WO1989007262A1 - Film-coated sensor - Google Patents

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WO1989007262A1
WO1989007262A1 PCT/JP1989/000085 JP8900085W WO8907262A1 WO 1989007262 A1 WO1989007262 A1 WO 1989007262A1 JP 8900085 W JP8900085 W JP 8900085W WO 8907262 A1 WO8907262 A1 WO 8907262A1
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electrode
sensor
film
oxygen
coated
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PCT/JP1989/000085
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Inventor
Shuichiro Yamaguchi
Naoto Uchida
Satoru Kasai
Takeshi Shimomura
Noboru Oyama
Original Assignee
Terumo Kabushiki Kaisha
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14542—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring blood gases
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61B5/1486—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase
    • A61B5/14865—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase invasive, e.g. introduced into the body by a catheter or needle or using implanted sensors
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    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements

Definitions

  • the present invention relates to a membrane-coated sensor, and more particularly to a solid-film type microscopic membrane-coated sensor used by being inserted into a living body.
  • BACKGROUND ART Conventionally, solid-film type film-coated sensors have been desired in the medical and food fields. Recently, polymer film directly on platinum electrode
  • a coated wire electrode (coated wire electrode) coated with a coated wire electrode has been proposed, but these sensors have a problem in durability.
  • the rate at which oxygen in the test solution reaches the internal sensitive electrode is rate-limiting.
  • This problem can be solved by reducing the thickness of the gas permeable membrane and increasing the area of the sensitive part of the sensor.However, it becomes more susceptible to the flow of the test liquid and causes drift. . Therefore, when measuring with a small amount of test liquid (1 ⁇ m order), the form of the sensor is oxygen. It is preferable that the area with the reduction function is extremely small (on the order of square microns).
  • Oxygen sensors that can easily undergo an oxygen reduction reaction, especially those that have a very small area from the point of view of eliminating coexisting substances, are preferred.
  • the oxygen gas permeation took time, and the response time (90% response) was 1 minute or more.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and to reduce the drift because the surface is even and the film coating is easy to control, and it is less affected by the flow of the test solution. ⁇ ⁇ ⁇ We will provide a small film-coated sensor.
  • a membrane-coated sensor comprises a thin tube, a conductive substrate connected to a lead wire at one end of the thin tube, and inscribed in the thin tube, and opening the thin tube.
  • the conductive substrate is made of carbon fiber, carbon rod, gold wire or metal oxide.
  • the solid coating film has a film that is sensitive to only a target gas or electrolyte from active substances in blood or a related biological fluid.
  • the present invention it is possible to provide a small-sized membrane coating sensor with a small amount of drift because the surface is uniform and the membrane coating is easy to control and is less affected by the flow of the test solution.
  • the film-covered sensor of the present invention can be mass-produced because the sensor characteristics are similar.
  • the residual current ixl O _ 4 (AZc m 2 ) can be fixed.
  • the response is as fast as about 3 seconds, enabling quick measurement.
  • Inexpensive carpon fiber can be used, so it is low cost.
  • FIG. 1A is a view showing a glass capillary of Example 1,
  • FIG. 1B is a diagram showing the structure of the carbon fiber electrode of Example 1,
  • FIG. 1C is a diagram showing the structure of the oxygen sensor of Example 1,
  • Fig. 2 is a diagram showing the change in current during potentiostatic electrolysis during the preparation of the electropolymerized film
  • FIGS. 3A to 3C show cyclic voltammograms of the oxidation-reduction reaction of the micro-carbon fiber electrode of Example 1, and FIG. 4 shows the results obtained when the area of the electrode sensitive part was changed.
  • FIG. 5 is a diagram plotting the relationship between the oxygen sensor ⁇ current density and the oxygen partial pressure of the oxygen sensor of Example 1, and FIG. 5 ⁇ is a diagram showing the drift on the electrode due to the influence of the flow of the oxygen sensor of Example 1;
  • FIG. 5B is a diagram showing the surface concentration and the electrode area of the oxygen sensor of Example 1,
  • FIG. 5C is a diagram showing the relationship between the peak current concentration and the potential sweep speed of the oxygen sensor of Example 1.
  • FIG. 6 is a schematic diagram of the structure of the oxygen sensor created in Example 2
  • FIG. 7 is a diagram showing the response of the oxygen sensor created in Example 2
  • FIG. 5C is a diagram showing the relationship between the peak current concentration and the potential sweep speed of the oxygen sensor of Example 1.
  • FIG. 8 is a diagram showing the response speed of the oxygen sensor created in Example 2,
  • FIG. 9 is a diagram showing the response speed of the oxygen sensor created in Comparative Example 1,
  • FIGS. 10A and 10B are diagrams showing the influence of the oxygen sensor liquid flow created in Example 2 and Comparative Example 1, respectively.
  • FIG. 11 is a schematic diagram showing the configuration of the enzyme sensors of Examples 4 and 5,
  • FIG. 12 is a graph showing the response of the enzyme to the enzyme reduction of the electrode coated with the enzyme reduction catalyst film of Example 3
  • FIG. 13 is a graph showing the change in glucose concentration of the glucose sensors of Examples 4 and 5.
  • FIG. 3 is a diagram showing a current response with respect to FIG. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • an oxygen sensor and an enzyme sensor using the same are represented as the membrane-coated sensors, but the present invention is similarly applied to other membrane-coated sensors.
  • the rod-shaped cross section of the carbon material including the carbon fiber material is reduced to 10 to 5 cm 2 or less, A small oxygen sensor directly coated with a responsive reduction film.
  • the sensitive part cross-sectional area (corresponding to 3-4 duty as a 6 ⁇ ⁇ the diameter of one carbon fiber) 1 X 1 0- 5 cm 2 or less, is preferred properly 2.
  • 83 X Measure with 10 to 17 cm 2 (equivalent to one carbon fiber).
  • conductive carbon is preferable, and examples thereof include base ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ plain, pyrroleic ⁇ , graphite, glassy carbon, and the like. Among them, those having a graphite crystal structure are particularly preferred.
  • a glass tube with a size of 3 mm and a length of 5 cm is stretched using a microelectrode manufacturing device, and two thin tubes 1 each consisting of the main body 1 b and the thin tube 1 a shown in Fig. 1A are manufactured. did.
  • Carbon fiber 2 (Vesfite: manufactured by Toho Rayon Co., Ltd.) is inserted into one of the capillary portions 1 a (extended portion) of the capillary tube 1, and Electron Pix 3 (as a permanent adhesive is inserted between the capillary and the capillary).
  • Electron Pix 3 as a permanent adhesive is inserted between the capillary and the capillary.
  • a silver paste 4 is injected from the other end as a conductive adhesive, and a lead wire 5 is further inserted to establish electrical continuity. Sealed and fixed.
  • the tip of the capillary was polished (0.5 ⁇ m polished paper PR1-24: manufactured by 3M) to complete the carbon fiber electrode 10.
  • FIG. 1B A schematic diagram of the carbon fiber electrode 10 is shown in FIG. 1B.
  • a glass tube was used as the thin tube 1.
  • the material is not limited to a glass tube, and polyvinyl chloride, polypropylene, polystyrene, and the like can be used.
  • the surface of the carbon fiber 2 of the carbon fiber electrode 10 was coated with an electrolytic polymer film 7 of mesotetra (.-aminophenyl) cobalt porphyrin (abbreviated as Co—TAPP) by the method described below.
  • Co—TAPP mesotetra (.-aminophenyl) cobalt porphyrin
  • the electrolytic polymerized membrane 7 uses a three-electrode cell having the carpon fiber electrode 10 as a working electrode, a commercially available Ag electrode as a reference electrode, and a platinum winding as a counter electrode.
  • the deposition was completed by electrolysis at a constant potential of .8 V (vs. Ag / AgC ⁇ ) for 60 seconds.
  • FIG. 1C shows a schematic diagram of the oxygen sensor manufactured in this area.
  • micro carbon fiber electrode shown in Fig. 1B of Example 1 was operated. Use a saturated sodium chloride calomel electrode for the electrode and reference electrode, and an electrode cell using a platinum mesh for the counter electrode.
  • the area of the carbon electrode is about 1 0 _ 5 cm 2 or less, preferably 2.
  • 83 X 1 0 "7 cm 2 (1 present Kabonfaiba equivalent) is preferred ⁇ Experimental example 2>
  • FIG. 5A shows the results when the flow rate was changed to 250 mN and 1200 mZ by changing the stirring speed of the stirrer for stirring the test solution.
  • the measurement was performed at room temperature under an oxygen concentration of 0 mm Hg (bubbling with N 2 ) in an electrolyte solution (phosphate buffer solution: PH 7.4). It was measured.
  • Yoi oxygen sensor prepared in Example 1 the electrode sensing portion area of 7. 85 X 1 0 "7 cm 2, 3. 1 4 X 1 0 _ 6 cm 2. 7. 85 X 1 0" 6 cm 2
  • the relationship between the peak current density of the voltammogram and the potential sweep rate ⁇ v 1/2 t (mV nosec) 1/2 ⁇ was examined. 'It is clear from Fig. 5C that the peak current is constant over a wide range and that it has sufficient characteristics as a microelectrode.
  • the measurement was carried out at room temperature in an oxygen-saturated (500 mmHg) electrolyte solution (phosphate mitigation solution PH7.4).
  • the main body 1b and the thin tube 1a were integrally manufactured.
  • insulating materials such as polyethylene tubing and enamel were used to cover and insulate the other parts than the both ends of the carbon fiber.
  • an electropolymerized film 7 and connecting the other end to a lead wire via a conductive adhesive 6 the body 1b and the thin tube 1a are separately formed and united. You can also.
  • the film-covered sensor of the embodiment described below has one filament of carbon fiber as a conductive substrate, and the surface thereof is coated with a cobalt-porphyrin polymer film having an oxygen reduction catalyst function by an electrolytic polymerization method.
  • An ultra-small oxygen sensor with a configuration. Measurement of a very small amount of sample on the order of ⁇ ⁇ m.
  • the outer diameter of the tip can be set to 10 to 50 / m in order to measure the oxygen concentration in the cells, the nervous system, and the like.
  • the use of carbon fiber of 10 m or less for the conductive substrate makes the response speed very fast, and 90% response can be achieved within one second of oxygen.
  • New paper 1 Concentration measurement is possible. In addition, it is hardly affected by pulsating flow.
  • FIG. 6 schematically shows the structure of the oxygen sensor produced in this example. The creation procedure is described below.
  • the thickness of the Co-TAPP film 16 was 0.5 ⁇ m.
  • the film thickness is preferably from 400 to 50 ⁇ , and particularly preferably from 1 to: L 0 ⁇ m. Below 400 A, the sensor characteristics are insufficient, and above 50 m, separation of the film occurs.
  • Example 6 The oxygen sensor prepared in Example 2 and a commercially available AgZAgC ⁇ electrode were immersed in a 50 mmoJi phosphate buffer solution (pH 7.4), and the oxygen sensor was applied to the Ag / AgC electrode. in contrast, applying a potential of over 0. 6 V to the sensor, the 0 2 concentration of the gas leading in the liquid varying Ete was measured current value flowing at that time. The results are plotted in Figure 7A. The voltage of -0.6 V was determined from the measurement result of voltage versus current shown in FIG. 7B.
  • Fig. 8 shows the graph. It responds immediately when liquid is added, and its response speed is very fast, 1-2 seconds.
  • the oxygen sensors prepared in Example 2 and Comparative Example 1 were immersed in a phosphate buffer together with the reference electrode, and were -0 with respect to the reference electrode.
  • the current value when a potential of 6 V was applied was compared between the case where the solution was stirred and the case where the solution was not stirred, and the susceptibility to the flow of the solution was evaluated.
  • the results are shown in Figures 10A and 10B.
  • the current value did not change with or without stirring in the area of FIG. 1 OA, but the sensor of Comparative Example 1 stirred in the area of FIG. 10B. In this case, the current increases, and when stirring is stopped, the current disappears but the current value decreases. From this result, it was confirmed that the sensor created in Example 2 was able to perform accurate measurement without being affected by the flow of the liquid.
  • a 90% response can be achieved within 1 second, resulting in a rapid response.
  • the oxygen sensor can measure the oxygen concentration without being affected by other dissolved chemical substances and without being affected by the flow of the liquid.
  • the electrode portion is minute, a minute amount of sample can be measured at a minute portion.
  • an ultra-small enzyme sensor uses one filament of carbon fiber. Ultra-compact, forming a thin film on minute parts using the electropolymerization method To offer. The response speed is 95% response within 3 seconds, and the sensor tip outer diameter is less than ⁇ (however, the sensitive part is less than 10 ⁇ m).
  • Examples of chemical species produced and consumed in the enzymatic reaction and consumed by electrode activity include O 2 , H 2 O 2 , and C 0 2 . 0 cobalt Bok porphyrin polymer membrane as the second reduction catalyst film, the oxidation catalyst layer of the H 2 0 2 poly (4, 4 '- biphenol) film, C0 as the second reduction catalyst Porichiofen Makunogin Reniumu A film made of, for example, is preferable, and an electrolytic polymerization method is preferable as the coating method.
  • FIG. 11 shows a schematic diagram of the configuration of the ultra-small enzyme sensor of this example.
  • the same reference numerals as those in FIG. 6 indicate the same constituent substances.
  • One end of the carbon fiber 11 is connected to the lead wire 12 using a conductive adhesive 13, and the tip is inserted into a finely stretched glass capillary 14. Then, perform electrical ecstasy. Next, a part of the tip of the capillary electrode was cut and polished to form a carbon disk electrode for a micro-enzyme sensor.
  • the three-electrode system using a potent electrode as a working electrode, a saturated sodium chloride calomel electrode (SSCE) as a reference electrode, and a platinum wire as a counter electrode, and a potentiostat were used.
  • an electrolytic polymerization film (oxygen reduction catalyst film) 16 was deposited. 1 mmo / £ mesometer as electrolyte ( 0 —Aminophenyl) Cobalt porphyrin (hereinafter abbreviated as Co—TAPP) and 0.1 moJ ZJl Acetonitrile containing sodium perchlorate, from 0V to 1.8V (vs. SS CE After sweeping the potential at 50 mV / sec until), constant potential electrolysis was performed at 1.8 V for 10 minutes, and the film thickness was 0. A 5 jm Co-TAPP polymer film was formed.
  • the electrode produced here catalyzes the electrolytic reduction reaction of dissolved oxygen, as shown in the cyclic portogram shown in FIG. That is, as compared with the carbon fiber electrode alone, an oxygen reduction reaction occurred at a potential of -500 to -600 mV, and a steady current was obtained even at a sweep speed of 50 mVZ seconds.
  • the surface of the electropolymerized membrane (oxygen reduction catalyst membrane) 16 was coated with the enzyme immobilized membrane 17 by the following method.
  • the oxygen reduction catalyst membrane electrode was placed in a solution of 100 mg / m 1 glucose * oxidase and 15% bovine serum albumin in a phosphate buffer solution of pH 8.0. Immersion about once
  • Ultrafine enzyme sensor of Example 4 (Kabonfaiba sectional: 7. 85 X 1 0 - 7 cm 2) and a working electrode, a saturated chloride diisocyanato Riumu saturated calomel electrode (SSCE) reference electrode and a platinum wire counter electrode
  • SSCE saturated chloride diisocyanato Riumu saturated calomel electrode
  • Fig. 13 shows a plot of the current response at this time with respect to the glucose concentration in the solution.
  • a linear range of current response was obtained when the glucose concentration was in the range of 0 to 105111 (1 £). At this time, the response time was 95% within 2 seconds, which was very fast.
  • the sample solution was measured using a 5 mM phosphate buffer solution (PH6.2) with gentle stirring at 25 ° C with a stirrer. Was.
  • a micro-enzyme sensor was fabricated in the same manner as in Example 4, then immersed in 5% cellulose acetate in dichloromethane three times, and dried repeatedly to form a glucose permeable membrane 18 (20 Mm). did.
  • the enzyme immobilized membrane preferably has a thickness of 400 A to 50 ⁇ , and particularly preferably 1 to 10 m. At 400 A or less, the enzyme is not fixed at + minutes, the life is shortened, and the response speed over 100 m is slow. You.
  • the in vivo living body can measure the basic concentration in the tissue, and (2) Of course, it can measure a very small sample of UL JI order. (3) In addition, since the sensor base is ultra-miniaturized, the response is as fast as about 3 seconds, enabling quick measurement.
  • Inexpensive carbon fiber, etc. can be used, so it is low cost.
  • a metal eg, gold
  • a metal oxide iridium oxide, zinc oxide: ITO
  • the membrane-coated sensor is represented by the oxygen sensor and the enzyme sensor in the present embodiment, but the present invention can be similarly applied to other membrane-coated sensors. It should be noted that modifications, substitutions, and changes of the present embodiment are possible without departing from the scope of the following claims.

Description

明 細 書 発 明 の 名 称 膜被覆センサ 技 術 分 野 本発明は膜被覆センサ、 特に生体内に挿入して使用される 固体膜型で微小な膜被覆センサに関するものでぁる。 背 景 技 術 従来から、 医用分野， 食品分野にぉぃて固体膜型の膜被覆 センサが望まれてぃる。 最近、 白金電極上に直接高分子膜
(例ぇばセルロ一ス膜） を被覆した被覆線電極 （coated wi re e l ect rode ) 型の膜被覆センサが上巿されてぃるが、 これら センサは耐久性に問題がぁる。
例ぇば、 固体膜型の酸素センサにっぃて見ると、 被検溶液中 の酸素が内部感応電極に到達する速度が律速となる。 そこで、 ガス透過膜の膜厚を小さくし、 センサの感応部分の面積を大き くすればこの問題の解決になるが、 被検液の流動の影響を受け 易くなり ド リフ 卜発生の原因となる。 従って、 少量の被検液 ( 1 μ のォーダ一） で測定する場合に、 センサの形態は酸素 還元機能を有する面積が極小 （平方ミクロンのォーダー） で ぁることが好ましぃ。 特に、 微小センサを直接生体中に揷入し て被還元物質が存在する溶液中の酸素分圧を連続的に測定する 場合には、 共存物質を排除して酸素のみが酸素還元膜で効率的 に酸素還元反応を受けることが出来る、 特に共存物質排除と ぃぅ点からも微小面積を有する酸素センサが好ましぃ。
又、 酸素センサのガス透過膜を更に酵素固定化膜で被覆した 酵素センサでは、 酸素ガスの透過に時間がかかり、 応答時間 ( 9 0 %応答） は 1分以上でぁった。
このょぅに最近益々、 表面が均一で固体膜被覆が制御し易 く、 ドリフ トが少なく応答の速ぃ微小の膜被覆センサの需要が 高まってぃる。
又、 血液成分中での測定では、 白金電極表面へのタンパク質 の付着などにょり、 正確な測定が不可能となる。 発 明 の 開 示 本発明の目的は、 上記従来技術の問題点を解決し、 表面が 均ーで膜被覆が制御し易く、 被検液の流動の影響を受けにくぃ ためドリフ 卜の少なぃ微小の膜被覆センサを提供することに ぁる。
又、 応答が速く溶存する被測定物質外の電極活性物の影響を 受けにくぃ膜被覆センサを提供することにぁる。 特に、 応答が 1 0秒以内の迅速な膜被覆センサを提供することにぁる。
新たな招紙 このょぅにして、 微小量サンプル （ 1 0 μ £以下） の測定ゃ 生体内ゃ組織内に直接に揷入して測定ができる膜被覆センサを 提供する。
この課題を解決するために、 本発明の膜被覆センサは、 細管 と、 該細管のー端側でリード線と接続され、 前記細管に内接す る導電性基体と、 前記細管の開ロする他端側の該導電性基体の 端面を所定の厚さで被覆する固体被覆膜とを備ぇる。
又、 導電性基体は、 炭素繊維， 炭素棒状物， 金線又は金属酸 化物でぁる。
又、 導電性基体の断面積は、 1 0 _ 5 c m 2 以下でぁる。
又、 固体被覆膜は、 血液又は関連生体液中の活性物から、 目 的とするガス又は電解質のみと感応する膜を有する。
本発明にょり、 表面が均ーで膜被覆が制御し易く、 披検液の 流動の影響を受けにくぃためド リフ 卜の少なぃ微小の膜被覆 センサを提供できる。
又、 応答が速く溶存する被測定物質外の電極活性物の影響を 受けにくぃ膜被覆センサを提供できる。 特に、 応答が 1 0秒 以内の迅速な膜被覆センサを提供できる。
このょぅにして、 微小量サンプル （ 1 0 μ ϋ以下） の測定ゃ 生体内ゃ組織内に直接に揷入して測定ができる膜被覆センサを. 提供できた。 更に、 本発明の膜被覆センサは、 センサ特性が ー様でぁるため大量生産が可能でぁる。
更に詳細には、 本発明を酸素センサに適用した場合、
( i )炭素電極の F e ( C N ) 4—の電気化学的挙動 （酸化 還元反応応答） は該電極感応部断面積 1 0 _5c m2 以下、 好ましくは 2. 83 X 1 0 _7 c m 2 でぁる時、 酸化還元波が 対称的で且っ電極表面積にょらず電流値がほぼ一定でぁる。
(ii) そして、 この炭素電極べース上に酸素ガス応答還元膜を 直接被覆した膜被覆酸素電極を使用した結果、 ド リフ トは ほとんど見られなぃ。
(Hi)酸素分圧対電流密度から算出される残余電流値は炭素 電極べース面積が小さくなるに従って大きくなるが、 断面積が
1 0 "5c m2 以下では残余電流 i x l O _4 (AZc m2 ) の ォ一ダーでー定でぁる。
(iv) 炭素電極上に酸素ガス応答還元膜を被覆する時の膜被覆 電解条件、 例として電解反応時間制御が、 電極感応部断面積
1 0 -5cm2 以上の場合は、 1 0秒以内と著しく短時間の制御 に限定されるが、 1 0 _5c m2 以下でぁれば 6 0秒以上の 長時間 （ 1分以上） にゎたって電解膜被覆制御が可能でぁる。
ー方、 酵素センサに適用した場合、 電極面積を超微小化した ものでぁるので、
( 1 ) 生体内ぁるぃは組織内の基本濃度測定が可能でぁり、
( 2 ) もちろん、 μ Jiォ一ダの微小量サンプルの測定ができ る。
(3 ) また、 センサ基体を超微小化したため、 応答が 3秒程度 と高速でぁり迅速な測定が可能でぁる。
( 4 ) 安価なカーポンファィバ等を用ぃることができるため 低コス卜でぁる。
新たな用紙 ( 5 ) 微小感応面積のため反応にょる濃度の変化を無視でき る。
( 6 ) また、 溶液の流動 ·流れの影響を無視できる。
尚、 他の目的 ♦効果は、 以下の図面を参照した実施例の説明 から明かとなる。 図面の簡単な説明 第 1 A図は実施例 1のガラスキャピラリを示す図、
第 1 B図は実施例 1のカーボンファィバ電極の構造を示す 図、
第 1 C図は実施例 1の酸素センサの構造を示す図、
第 2図は電解重合膜作成中の定電位電解の電流変化を示す 図、
第 3 A図〜第 3 C図は実施例 1の微小カ一ボンファィバ電極 の酸化還元反応のサィクリックボル夕モグラムを示す図、 第 4図は、 電極感応部面積を変化させた場合の、 実施例 1の 酸素センサ φ電流密度と酸素分圧との関係をプロットした図、 第 5 Α図は実施例 1の酸素センサの流動の影響にょる電極上 のド リフ 卜を示す図、
第 5 B図は実施例 1の酸素センサの表面濃度と電極面積を 示す図、
第 5 C図は実施例 1の酸素センサのピ一ク電流濃度と電位 掃引速度の関係を示す図、 ' 第 6図は実施例 2で作成した酸素センサの構造模式図、 第 7 Α図， 第 7 B図は実施例 2で作成した酸素センサの応答 を示す図、
第 8図は実施例 2で作成した酸素センサの応答速度を示す 図、
第 9図は比較例 1で作成した酸素センサの応答速度を示す 図、
第 1 0 A図， 第 1 0 B図は実施例 2及ぴ比較例 1で作成した 酸素センサの液の流動にょる影響を示す図、
第 1 1図は実施例 4、 5の酵素センサの構成を表ゎす模式 図、
第 1 2図は実施例 3の酵素還元触媒膜を被覆した電極の酵素 還元に対するサンクリヅクポルタンメ トリ応答を表ゎす図、 第 1 3図は実施例 4及び 5のグルコースセンサのグルコース 濃度変化に対する電流応答にっぃて示した図でぁる。 発明を実施するための最良の形態 以下、 添付図面を参照しながら、 本発明の実施例を説明す る。 本実施例では膜被覆センサとして酸素センサ及びこれを 使用する酵素センサで代表させるが、 他の膜被覆センサにぉぃ ても本発明が同様に適用される。
まず、 本実施例の酸素センサは、 炭素繊維材料を含む炭素 材料の棒状断面を 1 0 - 5 c m 2 以下にし、 さらに、 酸素ガス 応答還元膜を直接被覆した微小の酸素センサでぁる。 本実施例 では、 感応部断面積が 1 X 1 0-5c m2 以下 （炭素繊維 1本の 径を 6 μ πιと して 3〜 4本分に相当する） 、 好ま しく は 2. 83 X 1 0一7 c m2 (炭素繊維 1本相当） でぁる。
導電性基体としては、 導電性炭素が好適でぁり、 べーサル♦ プレーン · ピロリティヅク · ·グラファィ ト、 グラッシ一カーボ ン等がぁげられる。 この中でも、 特にグラファィ 卜結晶構造を 持っものが好ましぃ。
<実施例 1〉
(カーボンファィバ電極の作製法）
外怪 3 mm、 長さ 5 c mのガラス管を微小電極作製装置を 用ぃて延伸し、 第 1 A図に示す本体部 1 bと細管部 1 aとから 成る形状の細管 1を 2本作製した。 該細管 1の内の 1本の毛細 管部分 1 a (延伸部） にカーボンファィバ 2 (べスファィ 卜 ： 東邦レーョン社製） を揷入し、 毛細管とのすき間に絶緣性接着 剤としてェレク トロンヮヅクス 3 (宗電子ェ業社製） を充塡し て絶縁した。 他端から導電性接着剤として銀ぺ一ス卜 4を注入 し、 さらにリード線 5を挿入して導通を取り、 銀ぺース卜 4が 漏れなぃょぅに絶縁性接着材 6で端を封じ固定した。 さらに、 毛細管先端部を研磨 （ 0. 5 μ m研磨紙 P R 1 - 24 ： 3 M社 製） してカ一ボンファィバ電極 1 0を完成した。
当該カ一ボンファィバ電極 1 0の模式図を第 1 B図に示す。 ここでは、 細管 1 としてガラス管を用ぃたが、 絶縁性を有し 加熱ぁるぃは延伸にょ り毛細管が得られるものでぁれば、 ガラス管に限られるもので く、 ポリ塩化ビニル， ポリプロ ピレン， ポリスチレンなどを用ぃることもできる。
(微小酸素センサの作製）
以下に示す方法で、 上記のカ一ボンファィバ電極 1 0のカー ボンファィバ 2の表面を、 メソーテトラ （ 。一ァミノフェニ ル） コバル卜ポルフィリン （Co — TA P Pと略す） の電解 重合膜 7で被覆した。
電解重合膜 7は、 該カーポンファィバ電極 1 0を作用極、 市販の A gじ£電極を参照極、 白金巻線を対極とする 3 電極セルを用ぃ、 次の組成の電解液中で + 1 . 8 V (v s . A g /A g C ^ ) の定電位で 60秒間電解して被着を完成し た。
電解液組成 I mM Co -TAP P
Figure imgf000010_0001
溶媒 ァセトニトリル
この時の定電位電解の電流変化は第 2図で示され、 ー定電流 に収束する時間は凡そ 6 0秒、 比較としてカーボン繊維 2本 (断面積 5. 6 5 2 X 1 0 -7 c m 2 ) では 40秒、 5本 （断 面積 1. 4 1 3 X 1 0_6 c m2 ) では 20秒で電流値が一定と なり、 この順に薄膜が形成され、 膜制御時間も短くなる。
- このょぅ -に製造され 酸素センサの模式図を第 1 C図に示 す。
<実験例 1 >
実施例 1の第 1 B図に示す微小カ一ボンファィバ電極を作用 極、 基準極に飽和塩化ナ卜リゥムカロメル電極、 対極に白金網 を使用した電極セルを用ぃ、
次の電解液中で
20 mM F e (CN)6 3_
Figure imgf000011_0001
微小酸素電極表面上の F e (CN) 63 " と F e ( 'C N ) 6 4" の酸化還元反応のサィクリヅクボルタンメ 卜 リの測定をぉこ なった。
結果を第 3図 （ a ) に示す。 同時に、 カーボンファィバの 断面積が 1. 4 1 3 X 1 C 6c m— 2 ( 5本束） ， 2. 82 6 X 1 0 "5 c m 2 ( 1 0 0本束） の時のサィク リヅクボルタモ グラムを比較例として第 3 B図. 第 3 C図に示す。
この結果、 酸化還元電流値は第 3 A図ではほぼ一定になる が、 カーボンファィバの断面積が 1. . 4 1 3 X 1 0 c m 2 (カーポンファィバ 5束以上） では、 電位値変化と共に酸化 還元電流値が変化することが確認された。
したがって、 一定電流値を得ょぅとする場合には、 カーボン 電極の面積は凡そ 1 0 _5c m 2 以下、 好ましくは 2. 83 X 1 0 "7c m2 (カーボンファィバ 1本相当） が好適でぁる。 <実験例 2 >
実施例 1で作成した酸素センサを使用して、 電極感応部面積 を 2. 82 6 x l 0 -7c m2 〜2. 82 6 x l 0 "5c m2 と 変化させた場合の、 電流密度 （AZcm2 ) と酸素分圧 （mm H g ) の関係は、 表 1及びこの関係をプロヅ 卜した第 4図に 示される。 尚、 不活性ガスの N2 ガス使用して、 酸举分圧を 2 0 6 0 , 85 , 1 28 mm H gと換ぇて測定した。 この 電流密度と P 02 分圧の関係ょり残余電流を求めると表 1の 残余電流の欄のょぅになる。
Figure imgf000012_0001
この結果、 電極感応部の面積が 8. 4 7 8 X 1 0 -6c m2 ( 5束） 以下でぁる場合、 残余電流は 1 . 484 X 1 0 -4A/ c m2 〜 l . 7 7 0 X 1 0 -4AZc m2 の間に収束する。
<実験例 3〉
実験例 2と同様に本実施例の酸素センサを使用して、 電解質 溶液 （リン酸塩緩衝溶液 P H7.4)·で、 温度を 3 7 ± 0. 0 5。C に調節した酸素濃度 1 4 0 mm H g—定条件下で、 被検液の 流動の影響にょる電極上のドリフト （電流密度のバラヅキ） を 検討した。 被検溶液を攪拌する攪拌子の攪拌速度を変化させ て、 流量を 2 5 0 m ノ分並びに 1 2 0 0 m Z分に変化させ た場合の結果を第 5 A図に示す。
電極面積が 2. 82 6 X 1. CD—7 c m2 , 2. 8 2 6 x 1 0一6 c m 2 , 8 . 4 7 8 X 1 0 "6 c m 2 , 2 . 8 2 6 X 1 0 "5 c m2 と大きくなるに従って、 ドリフトが大きくなる傾向を示 す。 従って、 電極面積が 2. 82 6 X 1 0一7 c m2 (カーボン ファィバ 1本） 〜 2. 82 6 X 1 0 "6c m2 (カ一ボンファィ ノ 1 0本） の間、 好ま しく は、 2 . 8 2 6 X 1 0 "7 c m 2 (カーボンファィバ 1本） がドリフ卜が小さく本目的には良ぃ と思ゎれる。
このょぅに、 本実施例の酸素センサは、
(i ) 炭素電極の F e ( C N) 6 3_/ の電気化学的挙動 （酸化 還元反応応答） は該電極感応部断面積 1 0 _5c m2 以下、 好ま しくは 2. 8 3 X 1 0 -7c m2 でぁる時、 酸化還元波が対称的 で且っ電極表面積にょらず電流値がほぼー定でぁる。 1
(ii) そして、 この炭素電極べース上に酸素ガス応答還元膜を 直接被覆した膜被覆酸素電極を使用した結果、 ド リフ 卜は ほとんど見られなぃ。
(iii)酸素分圧対電流密度から算出される残余電流値は炭素 電極の断面積が小さくなるに従って大きくなるが、 断面積が
1 0 "5c m2 以下では残余電流 l X l O ^ iAZc m2 ) の ォーダ一で一定でぁる。
(iv) 炭素電極上に酸素ガス応答還元膜を被覆する時の膜被覆 電解条件、 例として電解反応時間制御が、 電極感応部断面積
1 0_5cm2 以上の場合は、 1 0秒以内と著しく短時間の制御 に限定されるが、 1 0 _5c m2 以下でぁれば 6 0秒以上の 長時間 （ Γ分以上） にゎたって電解膜被覆制御が可能でぁる。 <実験例 4〉
実施例 1で作成した酸奪センサを用ぃて、 電極感応部面積を 7. 85 X 1 0 ~7cm2 ， 7. 85 X 1 0 _6cm2 , 7. 85 X 1 0-5cm2 とした時の電極面積に対する、 電解重合膜 （C'o— TAP P膜） の表面濃度を測定した。
第 5図 （ b ) に示すょぅに、 7. 85 X 1 0 -6cm2 以上では 電極面積が大きくなるに従ぃ Co-TAPP の表面濃度が增加した が、 7 · 85 X 1 0-6cm2 以下では殆ど変化しなぃ。 このこと は、 センサ特性の一様化を容易とし、 膜被覆センサの大量生産 を可能にする。
尚、 測定は、 室温、 電解質溶液 （リン酸塩緩衝溶液： P H 7. 4) 中で酸素濃度 0 mm Hg ( N 2 でバブリング） の下で 測定した。
<実験例 5 >
実施例 1で作成した酸素センサを用ぃ、 電極感応部面積を 7. 85 X 1 0 "7cm2 , 3. 1 4 X 1 0 _6cm2 . 7. 85 X 1 0 "6cm2 とした時のボルタモグラムのピーク電流の密度と 電位掃引速度 {v 1/2t ( mV ノ秒） 1/2}の関係を調べた。' 第 5 C図から明らかなょぅに、 広ぃ範囲でピーク電流は一定 となり、 微小電極として十分な特徵を有することが解る。
尚、 測定は、 室温、 酸素飽和 （ 500mmHg) した電解質溶液 (リン酸塩緩衛溶液 PH7. 4) 中で行った。
又、 本実施例では、 本体部 1 bと細管部 1 aとを一体化させ て作製し'たが、 ポリフヅ化ェチレンチューブ， ェナメルなどの 絶緣材でカーポンファィバーの両端部以外を被覆絶縁し、 ー端 を電解重合膜 7で被覆し、 他端を導電性接着剤 6を介してリー ド線に接続することにょり、 本体部 1 bと細管部 1 aとを別々 に作成して合体することもできる。
次に説明する実施例の膜被覆センサは、 カーボンファィバの フィラメン 卜 1本を導電性基体とし、 この表面に電解重合法を 用ぃて酸素還元触媒機能をもっコバルトーポルフィ リン重合体 膜を被覆した構成の超微少酸素センサでぁる。 μ £ォ一ダの 微少量のサンプル測定ゃ細胞内、 神経系等の酸素濃度を測定 するために、 先端外径を 1 0〜50 / mにすることが可能でぁ る。 導電性基体に 1 0 m以下のカーボンファィバを用ぃる ため応答速度が非常に速くなり、 90 %応答が 1秒以内の酸素
新たな用紙 1 濃度測定が可能でぁる。 また、 脈流の影響をほとんど受けな ぃ。
<実施例 2 >
本実施例で作成した酸素センサの構造を第 6図に模式的に 示した。 以下にその作成手順を述べる。
( 1 ) カーボンファィバ 1 1 (ュニォンカーバィ 卜社製、 1 0 μ m ) の一端に導線 1 2を導電性接着剤 1 にょり接続す る。 該ファィバを、 ガラスキャピラリ 1 4中に入れ、 まゎりを ェポキシ系接着剤 1 5にょり絶縁して電極を完成する。
( 2 ) 当該電極を作用極、 市販の A gZA g C £電極を基準極 白金巻線を対極とする 3電極セルを用ぃ、 以下の電解液中で メソーテトラ （ 。ーァミノフェニル） コバル卜ポルフィ リ ン ( C o - TA P P) の電解酸化重合を行なぅ。
電解液 rmmoJlZA C o -TA P P
Figure imgf000016_0001
溶媒 ァセ卜ニ卜リル
上記電解液中で 0から + 1 . 8 V (vsS S C E ) まで 50 mVZs' e cで電位掃引した後、 + 1 . 8 Vで 1 0分間定電位 電解を行なぃ、 〇 0—丁 ？？膜 1 6の被着を完了する。
このときの Co-TAPP 膜 1 6の膜厚は 0. 5 μ mでぁった。 膜厚は 4 0 0 Α〜5 0 μ ηιが好ましく、 特に 1〜： L 0 μ mが 好ましぃ。 4 0 0 A以下ではセンサ特性が不充分でぁり、 5 0 m以上では膜の剝離が生じゃすぃ。
<実験例 6 > 実施例 2で作成した酸素センサ及び、 巿販の A gZA g C ^ 電極を 50 mmoJiノ£のリン酸塩緩衝液 （ p H 7. 4 ) 中に 浸漬し、 A g/A g C 電極に対して、 該センサにー 0. 6 V の電位をかけ、 該液中に通じるガスの 02 濃度を変ぇて、 その 時流れる電流値を測定した。 その結果を第 7 A図にプロッ卜し た。 尚、 ー 0. 6 Vの電圧は、 第 7 B図に示す電圧対電流の 測定結果から決定した。
酸素濃度 （P 02 ) と電流値との間には、 広ぃ範囲にゎたっ て良ぃ直線関係が成り立ち、 酸素センサとして作用することが 見ぃ出された。
<実験例 7 >
実験例 6と同様の方法で、 酸素濃度ー定の溶液中で測定を 行なぃ、 そこに酸素ガスで飽和させた溶液を加ぇて、 電流値の 変化を調べた。 そのグラフを第 8図に示す。 液を加ぇると即座 に応答し、 その応答速度は 1〜2秒と、 非常に速ぃことがゎか る。
<比較例 1 >
直怪 0. 1議のカーボン電極を用ぃ、 実施例 2と同様の方法 で C o—T A P P膜を電極表面に被覆し （膜厚 0. 5 μιη) 、 大面積の酸素センサを作成した。 ·
<実験例 8 >
比較例 1のセンサを実施例 2で作成したセンサと比較するた め、 実験例 6と同様の測定をぉこなった。 その結果を第 9図に 示す。 電流の立ち上がりが遅く、 応答するのに 5〜 1 0秒 かかってぃることがゎかる。
<実験例 9 >
実施例 2及び比較例 1で作成した酸素センサを、 基準電極と 共にリン酸塩緩衝液に浸漬し、 基準極に対してー 0 。 6 Vの 電位をかけた時の電流値を、 溶液を攪拌した場合と攪拌しなぃ 場合とで比較し、 液の流動の影響の受けゃすさを評価した。 その結果を第 1 0 A図， 第 1 0 B図に示す。 実施例 2の酸素 センサでは、 第 1 O A図のょぅに攪拌じてもしなくても電流値 に変化はなぃが、 比較例 1のセンサは、 第 1 0 B図のょぅに 攪拌した場合には電流がゅれ、 攪拌を止めた時には、 ゅれは なくなるが電流値が減少することがゎかる。 この結果から、 実施例 2で作成したセンサは、 液の流動の影響を受けず、 正確な測定ができることが確認された。
以上詳述したょぅに、 カーボンファィパの断面とぃぅ微小 面積の電極を用ぃ、 その上を酸素還元機能膜で被覆することに ょって 9 0 %応答が 1秒以内とぃぅ速ぃ酸素センサが得られる とぃぅ効果がぁる。 また、 当該酸素センサは、 溶存する他の 化学物質の影響を受けず、 また、'液の流動の影響も受けずに 酸素濃度が測定できる。 また、 電極部分が微小なため、 微小量 のサンプルぁるぃは微小部位での測定が可能でぁる。
次に示す実施例では、 微小化と高速応答を実現し、 生体内 (組織内） ゃ微小量サンプル中の基質濃度を測定するため、 超微小型酵素センサをカーボンファィバのフィラメン卜 1本を 用ぃて超小型化し、 電解重合法を用ぃて微小部分に薄膜を形成 することにょり提供する。 応答速度は 95%応答は 3秒以内で ぁり、 センサ先端外径 Ι Ο Ο μ πι以下のもの （但し感応部は 1 0 μ m以下） ·を提供する。
酵素反応に関与して生成 *消費される化学種で電極活性で ぁるものの例としては、 02, H202, C02 などがぁる。 02の還元 触媒膜としてはコバル卜ポルフィリン重合体膜が、 H202の酸化 触媒膜としてはポリ （4, 4' —ビフェノール） 膜が、 C02 の 還元触媒としてはポリチォフェン膜ノ銀 レニゥムから成る膜 などが好ましく、 これらの被覆方法としては電解重合法が好ま しぃ。
<実施例 3〉
第 1 1図に本実施例の超微小酵素センサの構成模式図を示 す。 図中、 第 6図と同じ参照番号は同ー構成物質を示す。 カーボンファィバ 1 1 の一端を導電性接着剤 1 3を用ぃて リード線 1 2に接続し、 先端部を細かく引き伸したガラス キャピラリ 1 4に揷入したのち絶緑性接着剤 1 5を充鎮して 電気的絶緑を行ぅ。 次にこのキャピラリ電極の先端の一部を 切断し、 研磨して超微小酵素センサ用の炭素ディスク電極を 作成した。
. この超微小ディスク電極を作用電極， 飽和塩化ナ卜 リゥム カロメル電極 （ S S C E) を基準電極， 白金線を対向電極とし た 3電極式とポテンシォスタッ卜を用ぃ、 以下に示す電解条件 下げ電解を行ぃ、 電解重合膜 （酸素還元触媒膜） 1 6の被着 形成をした。 電解液と して、 1 mmo / £のメソ一テ 卜ラ ( 0—ァミノフェニル） コバル卜ポルフィ リン （以下 C o— TAP Pと略す） と 0. 1 moJ ZJl過塩素酸ナ卜リゥムを含む ァセ卜ニトリルを用ぃ、 0Vから 1. 8V (対 S S CE) まで 50 mV/s e cで電位掃引したのち、 1. 8 Vで 1 0分間定 電位電解を行ぃ、 膜厚 0。 5 j mの C o—T A P P重合体膜を 形成した。
く実験例 1 0 >
このょぅに作製をした電極は、 溶存酸素の電解還元反応を 触媒することが、 第 1 2図に示すサィクリックポルタモグラム からゎかる。 即ちカーボンファィバ電極のみに比較して、 ー 5 00〜ー 600 mV電位で酸素還元反応が生起し、 50 mVZ秒の掃引速度でも定常電流は得られた。
またこの電極を用ぃ、 電解電位をー 0. 6 V (v s . S S C E ) 保って溶存酸素濃度を P 02 = 1 5 OmniHgから 300 mmHgまで変化したときの応答時間は 1秒以内と、 超微小酵素 センサ用電極として十分な特徵を示すことが分った。 この酸素 還元触媒膜電極は、 高速応答の酸素センサとして機能すること がゎかる。 ' <実施例 4〉
次に電解重合膜 （酸素還元触媒膜） 1 6の表面に下記の方法 で酵素固定化膜 1 7を被覆した。
P H 8. 0のリン酸塩緩衛衝溶液中にグルコース * ォキシ ダーゼを 1 00 m g/m 1 , 牛血清ァルブミンを 1 5 %重量の 割合で溶解した溶液中に、 酸素還元触媒膜電極を 5回程度浸漬
新たな用紙 し乾燥したのち、 5 0 %グルタルァ デヒ 卜溶液のグルタル ァルデヒ ド蒸気中で 1 2時間架撟反応を生起し、 2 0 %グリ シン溶液で洗浄した。
' このょぅにして、 グルコースォキシダーゼ固定化膜を形成し て （膜厚 20 μιη) 、 超微小酵素センサを作製した。
く実験例 1 1 >
実施例 4の超微小酵素センサ （カーボンファィバ断面 ： 7. 85 X 1 0 -7cm2 ) を作用電極とし、 飽和塩化ナト リゥム 飽和カロメル電極 （S S C E) を基準電極、 白金線を対向電極 とする 3電極式セルで一 0. 6 V vs S S C Eで定電位電解 した。 このときの電流応答を溶液中のグルコース濃度に対して のプロッ卜を第 1 3図に示した。 グルコ一ス濃度が 0〜 1 05 111 ノ(1 £の範囲で、 電流応答の直線領域が得られた。 また、 このときの応答時間は 95 %応答が 2秒以内でぁり、 非常に 高速応答をしてぃることが分った。 試料溶液は、 5 mMリン酸 塩緩衝溶液（PH6.2) を用ぃ、 2 5°Cでスターラで緩ゃかに攪拌' して測定を行った。
<実施例 5 >
実施例 4と同様にして超微小酵素センサを作製したのち、 5 %酢酸セルロールのジクロロメタン溶液中に 3回浸漬 .乾燥 をく り返して、 グルコース透過膜 1 8 ( 2 0 M m ) を形成し た。 尚、 酵素固定化膜は 400 A〜50 μιηが好ましく、 1〜 1 0 mが特に好ましぃ。 400 A以下では酵素を+分に固定 せず寿命が短くなり、 1 0 0 mを越ぇる応答速度が遅くな る。
<実験例 1 2 >
実施例 5の超微小酵素センサを実験例 9と同様にしてグル コース濃度に対する電流応答を調べた結果、 電流の直線領域が
0〜2 4 0 m g Z d ilの範囲まで広大することが分った。 この ときの応答時間は 9 5 %応答が 3秒以内でぁり、 グルコース透 過膜にょる応答遅れが小さぃことが分った。
以上詳述したょぅに、 本実施例の酵素センサにぉぃては、 電極面積が超微小化したものでぁるので、
( 1 ) 生体内ぁるぃは組織内の基本濃度測定が可能でぁり、 ( 2 ) もちろん UL JIォーダの微小量サンプルの測定ができる。 ( 3 ) また、 センサ基体を超微小化したため、 応答が 3秒程度 と高速でぁり迅速な測定が可能でぁる。
( 4 ) 安価なカ一ボンファィ.バ等を用ぃることができるため 低コス卜でぁる。
( 5 ) 微小感応面積のため反応にょる濃度の変化を無視でき る。
( 6 ) また、 溶液の流動♦流れの影響を無視できる。
尚、 導電性基体としては、 細型炭素材料の他、 金属 （例ぇば 金） ゃ金属酸化物 （ィリジムォキサィ ド、 ィンジゥ厶酸化錫： I T O ) を使用してもょぃ。
更に、 実施例の櫚の最初でも述べた如く、 本実施例では酸素 センサ及び酵素センサで膜被覆センサを代表させたが、 他の 膜被覆センサにぉぃても本発明を同様に適用できる。 尚、 以下の請求の範囲を離れることなく、 本実施例の変形 置換 ·変更が可能でぁる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 - 細管と、
該細管の一端側でリード線と接続され、 前記細管に内接する 導電性基体と、
前記細管の閧ロする他端側の該導電性基体の端面を所定の 厚さで被覆する固体被覆膜とを備ぇることを特徵とする膜被覆 センサ。
2 . 導電性基体は、 炭素繊維, 炭素棒状物， 金線又は金属 酸化物でぁることを特徵とする請求項第 1項記載の膜被覆 センサ。
3 . 導電性基体の断面積は、 1 0 _ 5 c m 2 以下でぁることを 特徵とする請求項第 1項記載の膜被覆センサ。
4 . 固体被覆膜は、 血液又は関連生体液中の活性物から、 目的とするガス又は電解質のみと感応する膜を有することを 特徵とする請求項第 1項記載の膜被覆センサ。
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