WO1989006232A1

WO1989006232A1 - Butadiene compounds and their medicinal use

Info

Publication number: WO1989006232A1
Application number: PCT/JP1988/001343
Authority: WO
Inventors: Mitsuhiro Konishi; Hiroshi Tanaka; Michio Terasawa; Hiroshi Ochi
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1987-12-29
Filing date: 1988-12-27
Publication date: 1989-07-13

Description

明細書

ブタジェン化合物ぉょびその医薬用途

「技術分野」

本発明は、新規かっ医薬として有用なブタジェン化合物、その薬理学的に許容されぅる塩ぉょびその医薬用途に閡する。

「背景技術」

ケミカゾレ ' ァンド · ファーマシューティカル · ブレティン (Chem. Pharm. Bull. ) 第 1 2卷（11) 1344〜 1351ぺージ（1964) にはグリニャ試薬にょるキナゾリジニゥムブロマィドの開環反応にょり 1 — ( 2 —ピリジル）一 4 —フェニルー 1 , 3 —ブタジェンが得られることが、 Chem. Pharm. Bull. , 第 1 3卷（ 4 ) 503 〜510 ぺージ（ 1965 ) には、フェニルマグネシゥムブロマィドにょるモノメチルキナゾリゥムブロマィドの開環反応にょり、 1 一（ 3 —メチル一 2 — ビリジル）ー 4 ーフェニル一 1 > 3 —ブタジェンまたは 1 一（ 2 —ビリジル）ー 2 —メチルー 4 ーフェニル一 1 , 3 —ブタジェンが得られることカく、 Chem.

Pharm. Bull., 第 26巻（ 8 ) 2334〜2339ぺージ（ 1978 ) には、グリニャ試薬にょるべンゾ〔 _a 〕ーぉょびべンゾ〔 b 〕キノリジニゥムブロマィドの開環反応にょり、 2 — ( 4 —フヱニルー 1 , 3 —ブタジェニル）キノリンまたは 1 一（ 4 ーフェニルー 1 , 3 —ブタジェニル）ィソキノリンが得られることが、また、米国特許第 2427286号明細書には、 2 —シンナミリデン— 2 — ビコリン、すなゎち、 1 — ( 2 — ビリジル）ー 4 一フェニルー 1 , 3 —ブタジェンなどが殺虫作用を有することが開示され、さらに、ジャーナル ' ォブ ' メディシナゾレ ' ケミストリィ（ J . Med. Chem. ) 第 1 9巻（ 9 ) 1079〜1088ぺ一ジ（ 1978 ) にはモルモット捕体の阻害剤の合成中間体として 1 — ( 3 —または 4 —ピリジル）一 4 —フヱニル（置換基としてジクロロ、ニトロ、フヱニルを有することも'ぁる）一 1 , 3 —ブタジェンが記載されてぃる。

ところで、最近ァラキドン酸カスケードとして知られてぃるょぅに、ァラキドン酸の代謝経路ぉょびその代謝物の化学が顕奢な進歩をみせ、 5 —リボキシゲナーゼの作用にょり生成する過酸化不飽和脂肪酸ロィコトリェン類が炎症ぉょびァレルギーに重要な役割を果たしてぃることが明らかとなってきた。

ロィコトリェン類は強ぃ気管支収縮作用を有してぉり、 I型ァレルギー反応を引きぉこす S R S— A (slow reacting substance of anaphylaxis)と同一物質でぁることが知られてぃる。

また、ロィコトリェン類は強ぃ血管収縮作用を有し、血管痙攣、虚血、高血圧なども引きぉこすことが知られてぃる。

したがって、これら疾患を治療するために 5 —リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する化合物の出現が望まれてぃる。

「発明の開示」

' 本発明者らば 5 —リボキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を提供するべく銳意研究を重ねた結果、フニニル基に置換基としてォキシ基を有した 1 —フェニルー 1 , 3 —ブタジェン化合物がすぐれた阻害作用を有し、医薬として有用でぁることを見岀し、本発明を完成させるに至った。

すなゎち、本発明はー般式 I

Het-CH = CH-C = CH-(^/ 、'》 (I)

、(R²)_n

(式 Φ、 R ¹ は水素、低級ァルキル、カルボキシ低級ァルキルァミノ低級ァルキル、モノ —もしくはジー低級ァルキルァミノ低級ァルキル、ァラルキルを、 n個の R ² はそれぞれハロゲン低級ァルキル、低級ァルコキシ、水酸基を、 R³ は水素、低級ァルキルを、 H e tは、ピリジル、 N—低級ァルキルピリジニゥム、キノリル、 4 一ォキソ一 3 H—キナゾリルを、 nは 0または 1〜 4の整数を示す。但し、 nが 2〜 4の整数を示すとき、 n個の R² は同ーまたは異なってぃてもょぃ。）

で表ゎされるブタジェン化合物ぉょびその塩に関する。

上記式（ I ) 中、低級ァルキルとしてはメチル、ェチル、プロピル、ィソプロビル、ブチル、第 3級ブチルなどの炭素数 1 〜 4のものなどが、低級ァルコキシとしてはメトキシ、ェトキシ、プロポキシ、ィソプロボキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシなどの炭素数 1〜 4のものなどが、ハロゲン原子としては塩素、臭素、フッ素、ョゥ素が、ァラルキルとしてはべンジル、 2— フェニルェチル、 1 —フェニルェチル、 3—フェニルプロピル、 4ーフヱニルブチルなどカカルボキシ低級ァルキルにぉける低級ァルキル部分は前記低級ァルキルと同様でぁり、カルボキシ低級ァルキルとしてはカルボキシメチル、 2 —カルボキシェチル、 3 —カルボキシプロビル、 4—カルボキシブチルなどが、ァミノ低級ァルキルにぉけるァルキル部分は前記低級ァルキルと同様でぁり、ァミノ低級ァルキルとしてはァミノメチル、 2 ーァミノェチル、 3 —ァミノプロピル、 4 —ァミノブチルなどが、モノ一もしくはジ一低級ァルキルァミノ低級ァルキルにぉける両低級ァルキル部分は前記低級ァルキルと同様でぁり、モノ一もしくはジー低級ァルキルァミノ低'級ァルキルとしてはメチルァミノメチル、 2 —メチルァミノェチル、 3 —メチルァミノプロビル、 4 ーメチルァミノブチル、ェチルァミノメチル、 2 —ェチルァミノェチル、 4 —ェチルァミノブチル、プロビルァミノメチル、 2 —プロビルァミノェチル、 4 —プロピルァミノブチル、ブチルァミノメチル、 2 —ブチルァミノェチル、 4 ーブチルァミノブチル、ジメチルァミノメチル、 2 —ジメチルァミノェチル、 3 —ジメチルァミノプロピル、 4 ージメチルァミノブチル、ジェチルァミノメチル、 2 —ジェチルァミノェチル、 4 ージェチルァミノブチル、ジプロビルァミノメチル、 2 ージプロビルァミノェチル、 4 —ジプロビルァミノブチル、ジブチルァミノメチル、 2 —ジブチルァミノェチル、 4 一ジブチルァミノブチルなどが、 N—低級ァルキルピリジニゥムにぉける低級ァルキル部分としては、前記と同樣の低級ァルキルなどがそれぞれぁげられる。

本発明のー般式（ I ) の化合物の塩としては薬理学的に許容されるものでぁれぱょく、たとぇば酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、マレィン酸塩、コハク酸塩、洒石酸塩、 P — トルェンスルホン酸塩などの無機酸または有機酸との付加塩）、金属塩（ナトリゥム塩、カリゥム塩、カルシゥム塩、ァルミニゥム塩など）、第 4級ァンモニゥム塩、ァミンとの塩（トリェチルァミンとの塩など）、ァミノ酸付加塩（リジン、グルタミンなどとの塩）などがぁげられ、また、 Het-が N—低級ァルキルピリジニゥムの場合、ハロゲンとの塩を形成する。

本発明のー般式（ I ) の化合物ぉょびその塩は水和物の態様でも存在し得、本発明はかかる水和物をも包舍するものでぁる。本発明の—般式（ I ) の化合物には、シス体、トランス体の幾何異性体ぉょびそれらの混合物が存在し、本発明はそれらを包舍するものでぁる。

本発明にょれば、一般式（ I ) の化合物は、たとぇば次のょぅな方法にょり製造することができる。

方法 A

ー般式（ I ) の化合物のぅち！？ ¹ が低級ァルキルまたはァラルキルでぁる化合物は、ー般式

Het-CH₂P⁺(~^ S)₃ ' - ( Π )

〔式中、 Xはハロゲン原子（塩素、臭素、ョゥ素、フッ素）を示し、 Het は前記と同義でぁる。〕

で表ゎされるゥィティッヒ（Wittig) 試薬〔以下、化合物（ Π ) とぃぅ〕とー般式

(式中、 β⁴は R¹にぉける低級ァルキルまたはァラルキルでぁり、他の記号は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物〔以下、化合物（m) とぃぅ〕とをゥィティッヒ反応に付すことにょり得られる。反応は、通常ビストリメチルシリルァミンリチゥム塩などの脱酸剤を用ぃ、テトラヒド πフラン、ジメチルホルムァミドなどの反応に不活性な溶媒中、好ましくは窒素気流下に— 5 0 'C から室温で、数時藺から約 2 4時間で進行する。 ' 原料化合物（ H) はー般式

Het-CH₂X (IV)

(式中、各記号は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物とトリフェニルホスフィンをべンゼン、トルェン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムァミドなどの反応に不活性な溶媒中、室温から約 1 5 0 てで、約 8〜約 2 4時間反応させることにょり、また原料化合物（ ΠΠ はー般式（V)

(式中、各記号は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物〔以下、化合物（V ) とぃぅ〕とー般式

3 -CH₂CH0 (VI)

(式中、 R³は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物とをァルカリ（水酸化ナトリゥムなど）の水溶液中、氷冷下から約 8 0 'Cの温度で 3 0分から数日間反応させることにょり得られる。

方法 B

方法 Aにょり得られる化合物は、またー般式

Het-CHs (W)

(式 Φ、 He は前記と同義でぁる。）で表ゎされる化合物と化合物（ m ) とを、たとぇば大過剰の無水酢酸中で 1 0 〜 7 2時間還流させることにょって製造することができる。

方法 c

ー般式（ I ) の化合物のぅち R¹が低級ァルキルまたはァラルキルでぁり、 R³が水素原子でぁる化合物は、一般式

(式中、各記号は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物〔以下、化合物（\1) とぃぅ〕とー般式

Het-CH=CH-CH0 ( K)

(式中、 Het は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物〔以下、化合物（ IX) とぃぅ〕とを反応させることにょり得られる。

反応は方法 Aと同様の条件下に進行する。

原料化合物（ ) は化合物（ V ) を水素化ホゥ素ナトリゥムなどの還元剤にて還元してァルコール体とした後、塩化チォニルなどにょりクロリド体とし、これとトリフヱニルホスフィンとを反応させることにょり、また、化合物（ K) はたとぇば、クロロァセトァルデヒドとトリフェニルホスフィンをクロロホルム中で反応させ、ゥィティッヒ試薬とし、次ぃで水酸化ナトリゥム水溶液にて処理することにょってィリド体を合成し、これとー般式

Het-CHO (X) (式中、 He t は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物と反応させることにょり得られる。

方法 D

—般式 ( I ) の化合物のぅち、 He t が N—低級ァルキルピリジニゥムでぁる化合物は、ー般式 (XI )

(式中、各記号は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物と一般式

R ⁵ - Y (X Π )

(式中、 β ⁵は低級ァルキルを、 Υは陰ィォン残基を示す。）で表ゎされる化合物とを反応させることにょり得られる。

反応は、通常無溶媒中もしくはクロロホルム、ブタノールなどの反応に不活性な溶媒中、室温から 2 0 0 'Cで数時間から数 Η閩で進行する。

方法 Ε

ー般式（ I ) の化合物のぅち、 R ¹が水素原子でぁる化合物は方法 A〜 Dにょり得られるー般式

(式中、各記号は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物をジクロロメタン、クロロホルムなどの反応に不活性な溶媒中、氷冷下から室温で約 1 〜 1 0 当量の三臭化ホゥ素と 3 0分から数時間反応させることにょり得ることができる。この場合、臭化水素酸塩などの塩として得られるカこれらは炭酸水素ナトリゥムなどにょり中和して目的物とすることができる。

方法 F

ー般式（ I ) の化合物のぅち、 R ¹がカルボキシ低級ァルキル、ァミノ低級ァルキルまたはモノ一もしくはジ一低級ァルキルァミノ低級ァルキルでぁる化合物は、方法 Eにょり得られるー般式

(式中、各記号は前記と同義でぁる。）

で表ゎされる化合物とー般式

R ⁶— Z (XV)

(式中、 R ⁶はカルボキシ低級ァルキル、ァミノ低級ァルキルまたはモノーもしくはジー低級ァルキルァミノ低級ァルキルを、 Zは陰ィォン残基を示す。）

で表ゎされる化合物〔以下、化合物（XV)とぃぅ〕とを反応させることにょり得られる。

反応は、通常化合物（XV)を過剰にしてべンゼン、トルェン、ァセトン、ジメチルホルムァミド、メチルェチルケトンなどの反応に不活性な溶媒中、トリヱチルァミン、炭酸ナトリゥム、炭酸カリゥム、炭酸水素ナトリゥムなどの脱酸剤の存在下、室温から約 1 0 Q 'Cの温度で進行する。このょぅにして得られた本発明のー般式（ I ) の化合物は再結晶法、クロマト法などの常法にょり単離精製することができる。

また、本発明のー般式（ I ) の化合物ば無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）、有機酸（フマール酸、マレィン酸、コハク酸、酒石酸、 p— トルェンスルホン酸など）と常法にょり処理することにょり、前記した酸付加塩とすることができる。また、分子内にカルボキシル基を有する場合は、金属水酸化物（水酸化ナトリゥム、水酸化カリゥム、水酸化カルシゥム、水酸化ァルミニゥムなど）、水酸化ァンモニゥム、ァミン

( トリェチルァミンなど）、ァミノ酸（リジン、グルタミンなど）と常法にょり処理することにょり前記した対応する塩とすることができる。

以下、本発明のブタジェン化合物にっぃての 5—リボキシゲナーゼ作用阻害活性、脂質過酸化防止作用、ロィコトリェン D₄ 拮抗作用、ヒスタミンぉょび S R S— Aの遊離阻害活性の試験ぉょびそれらの結果を示す。

なぉ、表中の対照薬は 6— （ 1 2—ヒドロキシ一 5 , 1 0— ドデカジニル）一 2 , 3 , 5— トリメチル一 1 , 4ーべンゾキノン（ A A— 8 6 1 ) を示す。

試験例 1

5—リポキシゲナーゼ作用阻害活性

試験

越智らの方法〔J. Biol. Chem. , 第 2 5 8巻、第 5 7 5 4〜 5 7 5 8頁（ 1 9 8 3年）参照〕に準じて、モルモット腹腔多形核白血球 105, 000 X g上清画分を調製し、ァラキドン酸からの 5 — ヒドロキシェィコサテトラェン酸（ 5 — H E T E ) 産生能を測定した。

体重約 5 0 0 gの雄性モルモットに 1 10量（ 1 0 ml/100 g体重）の 2 %カゼィン溶液を腹腔内注射し、 1 6〜 1 8時間後に開腹し、腹腔内浸出液を採取し、次ぃで 1 0 m Mリン酸緩衝液（pH7. 4 ) を舍む生理食塩水で 2画腹腔内を洗浄した。得られた浸出液と洗浄液を集め、 1 5 O X gで 5分間遠心し、沈渣に 0. 2 %食塩水を加ぇ、低張処理をして混入した.赤血球を溶血させた。これに 1. 6 %食塩水を加ぇて等張に戻してから同樣に遠心し、 5 O m M Hepes緩衝液（ρΗ8· 0 ) に懸濁後、超音波処理（Branson sonif ier, model 185)を行った。 10, 000 X gで 1 0分間遠心し、その上清をさらに 105，000 X gで 6 0分間遠心分離し、得られた上清を 5 —リボキシゲナーゼ画分とし、使用まで - 7 0 てにて凍結保存した。

反応液は、 5 O m M ？ ris—塩酸緩衝液（PH7. 3 ) 中に、 5 ー .リポキシゲナーゼ _:'爾 '分（ 0. 5 m 蛋白）、 3, 4 〃 M 〔 1 — ^{1 4} C〕ァラキドン酸 ( 4 0 n C i、. mersham International) 、 1 m M塩化カルシゥ j、 2 m Mの A T P (ァデノシン三リン酸）ぉょび 1 m Mグルチォンを舍み、全量を 0. 2 mlとした _β ジメチルスルホキシドに溶解した被検化合物と上清画分を 3 0 て、 2 分間プレィンキュべーションした後、 " Cーァラキドン酸を添加し、 3 0 て、 3分藺反応した。 0. 4 Μクヱン酸溶液 2 0 を加ぇて反応を停止させ、反応生成物をヱチルヱーテル 1 mlにて抽出した後、無水硫酸ナトリゥム 0. 5 を混和し軽く遠心した。その上清 0.6 mlを別の試験管に移し、乾固後、クロロホルムーメタノール（2 ： 1 ) 5 0 ^に溶解し、シリカゲルプレート (Whatman, LK₅DF)にスポットした。プレートには予め標準品のァラキドン酸、プ口スタグランジン B ₂ 、 5—ぉょび 1 2— H E T Eをマーカーとしてスポットした。ェチルェ一テル—石油ェーテルー酢酸（ 8 5 ： 1 5 ： 0. 1 ) の展開溶媒を用ぃて蘀層クロマトを亍ぃ、リニァ ' ァナラィザー（Berthoid, model LB 282)にょり 5— H E T E生成量を求めた。

to

被検化合物の 5—リボキシゲナーゼ阻害作用を 5— Η Ε Τ Ε 産生に対する 5 0 %抑制濃度（ I C₅。， M) で求め、結果を第 1表にまとめた。

第 1表被検化合物 5—リポキシゲナーゼ阻害能

I Cso (M) 実施例 2 5の化合物 3 X 1 0 -⁸

実施例 3 1の化合物 7〜 9 X 1 0 -⁸

実施例 3 3の化合物 5 X 1 0 - ⁸

実施例 3 8の化合物 4 X 1 0 '⁸

実施例 4 0の化合物 4 X 1 0 "⁸

実施例 5 2の化合物 5 X 1 0 - ⁸

対照薬 3 X 1 0 —⁷ 第 1表から明らかなょぅに、本発明の化合物はぃずれも対照薬に比べ顕著に優れた 5 —リポキシゲナーゼ作用阻害活性を示した。

試験例 2

脂質過酸化防止作用

験

本発明化合物の脂質過酸化防止作用を島田ぉょび安田の方法 (Biochim. Biophys. Acta, 第 4 8 9巻、第 1 6 3頁（1977年）参照〕にょり行った。すなゎち、体重 2 0 0 g前後の雄性ラットを用ぃ、常法にょり肝ミクロゾーム懸濁液を調製し、これをァスコルビン酸 1 0 0 μ Μぉょび硫酸第ー鉄 2 0 u Mの存在下に、 3 7 'Cで 6 0分間反応した後、生成したマロンジァルデヒドの量をチォバルビッール酸法にょり測定した。被検化合物は反応前に添加した。

.

被検化合物の脂質過酸化防止作用を対照群のマロンジァルデヒド生成に対する 5 0 %抑制濃度（ I C ₅₀, M ) で求め、結果を第 2表にまとめた。

第 2表被検化合物脂質過酸化防止作用

I Cs。（M) 実施例 4 0 の化合物 1 〜 3 X 1 0 7 実施例 4 1 の化合物 1 〜 3 X 1 0 ― 7 実施例 4 の化合物 1〜 3 X 1 0 - 7 実施例 4 5 の化合物 1 〜 3 X 1 0 7 実施例 4 6 の化合物 1 〜 3 X 1 0 - 7 実施例 4 7 の化合物 1 〜 3 X 1 0 - 7 試験例 3

ロィコトリェン D ₄ ( L T D J掊抗作用雄性モルモット画腸を摘出し、常法にょり画腸標を作成した。標本は浴温 3 7 °Cで空気を通気した 1 0 mlのタィロード栄養液を入れたマグヌス管中に 0. 7 5 gの食荷をかけて懸垂した < 標术の下端ば固定し、上端を等張トランスデューサ（ C P — 2 U— 3 3 , Midori Precision) に連結して等張牲にその収縮を記録計（ R — 1 4，理化電機）に記録した。 5 X 1 0 —¹。 Mの L T D 4 (PAESBL GmbH ί Co)にょる面腸収縮反応が安定した後. 被検液の抗 L T D ₄ 作用を調べた。被検液の前処置時間は 2分とし、被検液存在下の L T D ₄ 5 X 1 0 -¹⁰ Mにょる収縮の程度を被検液無添加時の収縮と比較した。なぉ、栄養液中には 5 X 1 0 — ⁷ Mァトロピンを加ぇた。

結果

L T D . 拮抗作用を 5 0 %抑制濃度（ I C ₅。， gノ ml) で表ゎし、第 3表に示した。

第 3表

L T D 4 拮抗作用

I C ₅。（ g /ml ) 実施例 3 1 の化合物 3. 1 X 1 0 -⁷ 試験例 4 感作モルモット肺からのヒスタミンぉょび S R S — Aの遊離胆害活性

皿

雄性モルモットに 1 0 %卵白ァルブミンを腹腔内ぉょび皮下に 1 ずっ投与して感作した。 3週間後の動物を放血致死させ、肺勳脈を介して 5 のタィ口ード液で肺を複流し血液を除去した。摘出肺から気管ぉょび大きぃ気管支を除き、細切した。肺組織 1 gに 4. 5 のタィロ一ド液ぉょび 0. 5 の被検液を加ぇ 3 7 てで 1 5分間保持した後、 0. 0 5 の 1 %卵白ァルブミンを加ぇ、さらに 3 7 'Cで 5分間保持した。その後、反応液を遠心分離し、 1 の上清に 0. 1 の 4 Nを加ぇて除蛋白後、 Shore らの蛍光法でヒスタミンを定量した。 S R S — Aは残りの上清から 1 0— ⁶Mメピラミンぉょび 5 X 1 0—⁷M硫酸ァトロピン水和物（和光純薬）の存在下にモルモット画腸で定量した。

結果

ヒスタミンぉょび S R S — Aの遊離阻害活性を百分率で表ゎし、第 4表に示した。

第 4表用量（ M) ヒス夕ミンの遊離 SBS-Aの遊離阻害活性 ) 阻害活性（％) 実施例 3 1 の化合物 1 2 0. 0 3. 8

1 0 0 4 7. 3 1 0 0 4 5. 8 1 0 0 **

** ： < 0. 0 1 このょぅに末発明のブタジェン化合物ぉょびその塩はヒトをはじめとするゥマ、ゥシ、ブタ、ィヌ、マゥス、ラット、モルモット等の勖物に対して顕著な 5 —リポキシゲナーゼ作用阻害活性、脂質過酸化物防止作用、ロィコトリェン D ₄ 拮抗作用、ヒスタミンぉょび S R S— Aの遊離活性を有する。

また本発明のブタジェン化合物ぉょびその塩は低毒性でぁり、たとぇば本発明の実施例 3 1 の化合物の急性毒性値（ L D _{5 0} , d d系雄性マゥス）は経ロ投与で > 1 , 0 0 0 mg Z kgでぁり、また腹腔内投与で > 3 0 0 nig / kgでぁった。

以上、明らかにしたょぅに、本発明のブタジヱン化合物ぉょびその塩はヒトをはじめとするゥマ、ゥシ、ブタ、ィヌ、マゥス、ラット、モルモット等の動物の気管支喘息、ァレルギー性疾患（ァレルギ一性鼻炎など）、免疫性疾患（自己免疫不全症、感染症など）、炎症性疾患（関節リゥマチ、強直性脊椎炎など）、乾癬、脳血管障害、虚血性心疾患、血拴症などの各種疾患に対する治療薬として有用でぁる。

本発明のブタジェン化合物ぉょびその塩の投与量は疾病、患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにょり異なるが、通常成人 1 日ぁたり 5 〜 5 0 O m の量でぁり、これを 1面または分割して投与するのがょぃ。投与に際しては投与ルートに適した任意の彤態をとることができる。

本発明のブタジヱン化合物ぉょびその塩は任意慣用の製剤方法を用ぃて投与用に調製することができる。従って、本発明は少なくとも 1種のブタジェン化合物またはその塩を舍有する医薬組成物をも包舍するものでぁる。このょぅな組成物は任意所要の製薬用担体、賦形剤等の医薬上許容される添加剤等を使用して慣用の手段にょって調製される。

この組成物が経 Π用製剤でぁる場合には、該製剤は消化管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましぃ。経ロ投与の錠剤ぉょびカプセルは単位量投与形態でぁり、結合剤、たとぇばシロップ、ァラビァゴム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピロリドンなど；賦形薬、たとぇば乳糖、トゥモロコシ澱粉、リン酸カルシゥム、ソルビ 'ント、グリシンなど；潤滑剤、たとぇばステァリン酸マグネシゥム、タルク、ポリェチレングリコール、シリカなど；崩壊剤、たとぇば馬鈴薯澱粉など；または許容し得る潤滑剤、たとぇばラゥリル硫酸ナトリゥムなどのょぅな慣用の賦形剤を舍有してぃてもょぃ。錠剤は当業界にぉぃて周知の方法でコーティングしてもょぃ。経ロ用液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロップ、ェリキシル剤、その他でぁってもょく、ぁるぃは使用する前に水または他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物でぁってもょぃ。このょぅな液体製剤は普通に用ぃられる添加剤、たとぇば懸濁化剤、たとぇはソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコ一ス /糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステァリン酸ァルミニゥムゲル、水素化食用脂など；乳化剤、たとぇばレシチン、モノォレィン酸ソルビタン、ァラビァゴムなど；非水性ビヒクル、たとぇばァーモンド油、分別ココナット油、油性ェステル、プロピレングリコール、ェチルァルコールなど；防腐剤、たとぇば p — ヒドロキシ安息香酸メチル、 p —ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを舍有してもょぃ。

また注射剤を ti 製する場合には、末発明のブタジェン化合物またはその塩に必要にょり P H調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤などを添加し、常法にょり皮下、筋内、静脈内注射剤とする。

以下に、术発明を実施例にょり具体的に説明するが、本発明ばこれらの実施例にょり限定されるものではなぃ。

実施例 1

ビストリメチルシリルァミン 2 7 をテトラヒドロフラン 60 に溶かし、一 5 0 て 3 0 に冷却し、この溶液に n—ブチルリチゥムの 1 5 % n —へキサン溶液 2 2 ^を約 1 5分間で滴下する。ー方、 4 一クロロメチルビリジン塩酸塩とトリフェニルホスフィンょり調製したゥィティッヒ試薬 7. 4 gをテトラヒドロフラン 6 0 ^に懸濁させ、ー 5 0 て 3 0 てに冷却する。このゥィティッヒ試薬を舍む冷却懸濁液に、先に調製したビストリメチルシリルァミンのリチゥム塩溶液を約 2時間かけて滴下する。この藺、反応液はー 5 0 'C 3 0 'Cに保っ。滴下終了後、反応液を室温まで昇げて約 0. 5時間撹拌する。この反応液に α —メチル一 4 —メトキシシンナムァルデヒド 3. 9 g を加ぇ 4 0てで 2 4時間撹拌する。ここまでの反応は窒素雰囲気下に行ゎれる。反応終了後、不溶沈澱物を濾去し、濾液を減圧下濃縮する。残查をシリカゲルクロマトに付し、展^溶媒としてクロロホルムを用ぃて精製すると 4 — 〔 4 — ( 4 —メトキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジンのシス体 0. 8 gが、次ぃでトランス体 1. 2 gが油状物として得られる。トランス体は 2 5 %塩酸ーェタノールにょり塩酸塩として結晶化され、さらに、メダノールーィソプロビルヱ一テルから再結晶すると、 4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4'ーメトキシフェニノレ）ー 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩 • 1/2 水和物 1. 1 gが得られる。融点 1 7 9 〜 1 8 1 て

実施例 2

実施例 1 で得られた 4 一〔 4 — ( 4 ーメトキシフヱニル） ― 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジンのシス体を 2 5 %塩酸ーェタノールにて塩酸塩とし、メタノール一ィソプロピルェーテルから再結晶すると 4 一〔 (Ζ,Ε) - 4 - ( 4 —メトキシフェニル）ー 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩 0. 7 gが得られる。

上記実施例 1 〜 2 と同様な処理を行ぅことにょって以下の化合物が得られる。

実施例 3

2 - 〔 (E_SE) - 4 - ( 4 ーメトキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩，融点 1 5 8 〜 1 6 0

実施例 4

4 一〔 (B, E) - 4 - ( 2 —メトキシフェニル）一 3 —メチル - 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩 · 4/5 水和物，融点 1 9 9 〜 2 0 2 て

実施例 5

2 — 〔 (E, E) - 4 - ( 2 —メトキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩，融点 1 8 0 〜 1 8 2 'C

実施例 6— -

4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジメトキシフェニル）ー 3 — メチル一 1 , 3 —ブタジヱニル〕ピリジン . 塩酸塩，融点 2 1 6 〜 2 1 8 'C

実施例 7

2 — 〔 (Ε, Β) - 4 - ( 3 , 4 —ジメトキシフェニル）一 3 — メチルー1, 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩，融点 1 8 1 〜 1 8 2 て

実施例 8

4 - 〔 (Β,Β) - 4 - ( 2 , 4 —ジメトキシフェニル）ー 3 — メチル一1, 3 —ブタジェニル〕ピリジン *塩酸塩，融点 2 1 5 〜 2 1 7 て

実施例 9

2 - 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 2 , 4 —ジメトキシフェニル）一 3 — メチルー 1, 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩，融点 1 7 1 〜： L 7 2 'C

実施例 1 0

4 - C (Β,Ε) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — トリメトキシフェニル） — 3 —メチル一 1， 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩，融点 2 2 9〜 2 3 0 'C (分解）

実施例 1 1

2 - C (Β,Β) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — トリメトキシフェニル）ー 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩，融点 1 9 7〜 1 9 9 'C (分解）実施例 1 2

4 — ( (E, E) - 4 - ( 3 , 5 —ジブロモー 4 —メトキシフェニル）ー 3 —メチル _ 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩，融点 2 1 1 〜 2 1 3 （分解）

実施例 1 3

2 — 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 3 , 5 —ジブロモ一 4 —メトキシフェニル）ー 3 —メチルー 1， 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩，融点 1 9 7〜 1 9 9 °C (分解）

実施例 1 4

4 - 〔 (E, E) - 4 - ( 4 ーメトキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩，融点 2 2 4〜 2 2 5 て（分解）

実施例 1 5

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーメトキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）ー 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩，融点 1 9 5〜 1 9 8 'C (分解）

実施例 1 6

4 - 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 4 ーメトキシ一 3 —メチルフェニル）一 3 —メチル— 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩，融点 2 1 3〜 2 1 5 て（分解）

実施例 1 Ί

2 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーメトキシ一 3 —メチルフェニル） — 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン * 塩酸塩，融点 1 7 7〜 1 7 8 ΐ (分解）

実施例 1 8 2 - 〔 ( Β , Ε) - 4 - ( 4 ーメトキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジヱニル〕一 4 ーォキソ一 3 Η —キナゾリン · 塩酸塩，融点 2 5 0〜 2 5 2 'C (分解）実施例 1 9

実施例 1 と同様に 4 —クロロメチルビリジン塩酸塩とトリフェニルホスフィンょり調製したゥィティッヒ試薬と or—メチル — 3 , 4 —ジメトキシシンナムァルデヒドを反応させて得た残查を混合物のまま、 2 5 %塩酸ーェタノールにょり塩酸塩として結晶化し、さらに、メタノール一ィソプロピルェーテルから再結晶すると、 4 — 〔 ( 3 , 4 ージメトキシフヱニル）一 3 — メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩が得られる。融点 2 0 1〜 2 0 3て

実施例 2 0

ビストリメチルシリルァミン 3 0 m をテトラヒドロフラン 50 miに溶かし、一 5 0 'C 3 0 'Cに冷却し、この溶液に n —ブチルリチゥムの 1 5 % n —へキサン溶液 2 5 miを約 1 5分間で滴下し、ビストリメチルシリルァミンリチゥム塩を調製する。ー方、 4 —べンジルォキシ一 3 , 5 —ジィソブロビルべンジルクロラィドとトリフェニルホスフィンょり調製したゥィティッヒ試薬 1 5 gをテトラヒドロフラン 1 5 O m に懸濁させ、一 5 0 て〜一 3 0 てに冷却する。このゥィチィッヒ試薬に、先に調製したビストリメチルシリルァミンリチゥム塩溶液を約 2時間かけて滴下する。この簡、反応液はー 5 0 'C 3 0 'Cに保っ。滴下終了後、反応液を室温まで昇げて約 0. 5時間撹拌した後、 3 — （ 4 ービリジル）一ァクリルァルデヒド 3. 5 gを加ぇ 4 0 °Cで 2 4時間撹拌する。ここまでの操作は窒素ガス中にて行ぅ。反応終了後、不溶沈澱物を濾去し、減圧濃縮し、残查をシリカゲルにて精製すると、 4 — 〔 4 — ( 4 —べンジルォキシ一 3 , 5 —ジィソプロビルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン 5. l gが油状物として得られる。この油状物を 2 5 %塩酸ーィソプロピルァルコールにて塩酸塩とし、再結晶すると、黄色結晶として 4 ー〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —べンジルォキシ一 3 , 5 —ジィソプロビルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩 2. 2 gが得られる。融点 2 3 6〜 2 3 8 'C (分解）上記実施例 2 0 と同様な処理を行ぅことにょって以下の化合物が得られる。

実施例 2 1

4 - 〔 (E, E) - 4 - ( 4 ーべンジルォキシー 3 5 —ジメチルフェニル）ー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン塩酸塩 · 1 水和物，融点 1 9 7〜 1 9 8 'C

実施例 2 2

4 - 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 4 ーべンジルォキシ一 2 3 , 5 — トリメチルフヱニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン，融点 1 3 6〜 1 3 7 て

実施例 2 3

4 — 〔（Ε,Ε)— 4 — （ 4 —メトキシ一 2 > 3 , 5 , 6 —テトラメチルフェニル）ー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン，融点 1 3 0〜 1 3 1

実施例 2 4

実施例 7で得られた 2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジメトキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

2. 0 g とョゥ化メチル 2 0 m を室温で 1 0時間撹拌し、反応終 ' 了後、過剰のョゥ化メチルを減圧下除去し、残查をメタノ一ルーィソプロピルェーテルから結晶化すると、 2 — 〔 (E, E) - 4

— ( 3 , 4 —ジメトキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ー 1 —メチルピリジニゥムァィォダィド 2.2 gが得られる。融点 2 5 1〜 2 5 2 'C (分解）

実施例 2 5

実施例 1 5で得られた 2 — 〔 (Ε,Ε) - ( 4 ーメトキシー 3 ,

5 —ジメチルフェニル）ー 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン 2.7 gをジクロロメタン 1 5 miに溶かし氷冷する。次ぃで、撹拌しながら三臭化ホゥ素 4.8 gのジクロロメタン溶液

2 を加ぇ、氷冷下に 1時間撹拌し、メタノール約 1 0 m を滴下する。反応終了後、溶媒を滅圧留去し、得られた橙色の残查をメタノールから再結晶すると、橙色結晶として 2 — 〔（Ε,Ε) — 4 — ( 4 —ヒドロキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）ー 3 — メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 臭化水素酸塩 · 1 水和物 1.4 gが得られる。融点 2 2 4〜 2 2 7て（分解）

上記実施例 2 5 と同様な処理を行ぅことにょって以下の化合物が得られる。

実施例 2 6

4 - 〔（Ε,Ε)— 4 —（2 —ヒドロキシフェニル）一 3 —メチル —1, 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 臭化水素酸塩，融点 2 3 3 〜 2 3 4 'C

実施例 2 7 2 — ( (E, B) - 4 - ( 2 — ヒドロキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 臭化水素酸塩 · 1/2 水和物，融点 2 0 6 〜 2 0 8 て

実施例 2 8

4 - 〔）一 4 — ( 4 — ヒドロキシフェニル） — 3 —メチル -1, 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 臭化水素酸塩，融点 2 1 9 〜 2 2 1 。C

実施例 2 9 -

2 — 〔（Ε,Ε)— 4 — ( 4 — 匕ドロキシフェニル）一 3 —メチルー 1, 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 臭化水素酸塩，融点 2 2 9 〜 2 3 0 て

実施例 3 0

4 一〔（ Ε, Ε)— 4 — ( 3 , 4 —ジヒドロキシフェニル）ー 3 ーメチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 臭化水素酸塩，融点 2 4 9 〜 2 5 0 'C (分解）

実施例 3 1

2 — 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 3 , 4 — ジヒドロキシフェニル） — 3 ーメチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 臭化水素酸塩，融点 2 2 7 〜 2 2 9 て

実施例 3 2

4 - ( (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — トリヒドロキシフェニル） — 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 臭化水素酸塩 · 1/4 水和物，融点 2 4 5 〜 2 4 6 'C (分解）

実施例 3 3

4 - 〔 (Β, Ε) - 4 - ( 4 一ヒドロキシー 3 , 5 — ジメチルフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン . 臭化水素酸塩，融点 2 3 8〜 2 3 9 （分解）

実施例 3 4

4 - 〔（ Ε , Ε)— 4— ( 3 , 5 —ジブロモ一 4 —ヒドロキシフェニル）一 3 —メチル _ 1， 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 臭化水素酸塩，融点 2 3 3〜2 3 4 （分解）

実施例 3 5

2 — 〔（ Ε, Ε)— 4 一 ( 3 , 5 —ジブロモ一 4一ヒドロキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 臭化水素酸塩，融点 2 3 3〜 2 3 6て（分解）

実施例 3 6

4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 ~ ( 4 —ヒドロキシー 3 —メチルフェニル）ー 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 臭化水素酸塩, 融点 2 2 8〜 2 2 9 'C (分解）

実施例 3 7

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —ヒドロキシー 3 —メチルフェニル）ー 3 —メチル一 1， 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 臭化水素酸塩，融点 2 4 2〜 2 4 4て（分解）

実施例 3 8

2 — 〔 (E,E) - A - ( 4 —ヒドロキシー 3 , 5 —ジメチルフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕キノリン ' 臭化水素酸塩 · 2/3 水和物，融点 2 7 2〜 2 7 3 て（分解）実施例 3 9

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —ヒドロキシー 3 > 5 —ジメチルフェニル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕一 4 一ォキシー 3 H—キナゾリン · 臭化水素酸塩，融点 2 8 7 〜 2 8 9 て (分解）

実施例 4 0

2 — 〔（Ε,Ε)— 4 — ( 4 — ヒドロキシ一 2 , 3 , 5 — トリメチルフェニル）一 1 , 3 ーブタジェニル〕ピリジン ' 2/3 水和物，融点 1 6 8 〜 1 7 0 て

実施例 4 1

3 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーヒドロキシ一 2 , 3 , 5 — トリメチルフュニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン * 臭化水素酸塩，融点 2 7 0 〜 2 7 3 "C

実施例 4 2

4 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーヒドロキシ一 2 , 3 , 5 — トリメチルフェニル）一 1 ， 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 臭化水素酸塩，融点 2 4 0 〜 2 4 3 *C

実施例 4 3

4 一〔（Ε,Ε)— 4 — ( 4 — ヒドロキシー 3 , 5 — ジメチルフェニル）ー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 臭化水素酸塩 '

1/3 水和物，融点 2 2 1 〜 2 2 3 て

実施例 4 4

4 一〔 (Ε,Β) - 4 - ( 4 — ヒドロキシ一 3 , 5 —ジィソプロピゾレフェニゾレ）ー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 臭化水素酸塩，融点 2 6 7〜 2 6 8 'C (分解）

実施例 4 5

3 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 — ヒドロキシ一 3 , 5 — ジィソプロピルフェニル）ー 1 > 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 臭化水素酸塩，融点 2 7 7 〜 2 7 9 て（分解）

実施例 4 6

2 — 〔 (E, E) - 4 - ( 4 — ヒド口キシー 3 , 5 —ジィソプロピルフヱニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 臭化水素酸塩，融点 2 3 5 〜 2 3 8 'C (分解）

実施例 4 7

4 - 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 3 —第 3級ブチル一 4 — ヒドロキシ一 5 —メチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 臭化水素酸塩，融点 2 7 5 〜 2 7 7 'C (分解）

実施例 4 8

3 — 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 2 — ヒドロキシ一 3 5 —ジメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン臭化水素酸塩，融点 2 3 6〜 2 3 7 て（分解）

実施例 4 9

4 - 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 4 ーヒドロキシ一 2 3 , 5 ， 6 —テトラメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン化水素酸塩，融点 2 4 3 〜 2 4 7 て（分解）

実施例 5 0

3 — 〔（Ε,Ε)— 4 — ( 4 —ヒドロキシー 2 , 3 , 5 , 6 トラメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン化水素酸塩，融点 2 5 6〜 2 6 0 'C (分解）

実施例 5 1

2 — 〔（Ε,Ε)— 4 — ( 4 —ヒドロキシ一 2 , 3 , 5 , 6 Τ トラメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン化水素酸塩，融点 2 6 0 〜 2 6 1 て（分解）実施例 5 2

2 - 〔 (E, E) - 4 - ( 3 , 4 —ジヒドロキシフェニル）ー 3 ーメチル— 1 , 3 —ブタジェニル〕キノリン ' 臭化水素酸塩，融点 2 4 5〜 2 4 6 'C (分解）

実施例 5 3

実施例 2 5で得られた 2 — 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 2 —ヒドロキシフェニル）ー 3 —メチル一 1 > 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 臭化水素酸塩 1, 6 gをジメチルスルホキシド 2 m -とテトラヒドロフラン 2 0 m との混合溶媒に溶かし、これに細かく碎ぃた炭酸カリゥム 1. 4 gを加ぇる。 4 0〜 5 0 'Cで撹拌しながら、この混合液に α—ブロモプロビォン酸ェチル 1. 8 gを加ぇ、次ぃで還流下、 4 8時間撹拌する。反応終了後、室温にもどして不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残查をシリカゲルクロマトに付し、展開溶媒クロロホルムーメタノール ( 3 0 ： 1 ) で精製する。得られた淡黄色油状物 1. 9 gをメタノール 3 0 こ溶かし、これに 4規定水酸化ナトリゥム溶液 2. 5 miを加ぇる。室温で 2時間撹拌しその後減圧濃縮し、残液に水ぉょび 1規定塩酸を加ぇて溶液の PHを約 4 に調整する。折出する結晶を濾取し乾燥して得た黄色粉末 1. 5 gをメタノールから再結晶すると、黄白色結晶性粉末として 2 — 〔 (Ε,Β) - 4 ー ( 2 — ( 1 —カルボキシェトキシ）フェニル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジンが得られる。融点 1 8 3〜 1 8 4

実施例 5 4

実施例 2 6で得られた 4 ー〔（E,E)— 4 —（ 2 —ヒドロキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 臭化水素酸塩 2. 0 g をジメチルスルホキシド 3 m とァセトン 3 0 m との混合溶液に溶かし、これに細かく碎ぃた炭酸カリゥム 2. 6 gを加ぇる。室温でジメチルァミノェチルクロ ¹ J ド塩酸塩 2. 7 gを加ぇ、還流下に 4 8時藺撹拌する。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、水と酢酸ェチルを加ぇて抽出する。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去すると、褐色油妆物が得られる。この油扰物をィソプロビルァルコ一ルに溶かし、次ぃで塩酸一ィソプロピルァルコールを加ぇ、さらに、ィソプロピルェ一テルを加ぇて圻 ¾してくる沈鏺物を濾取すると黄土色粉末 1. 5 gを得る。ェタノール一ィソプロビルェーテルから再結晶すると、黄土色結晶性粉末として 4一〔（E， E)— 3 -メチル一 4 ー（ 2 — （ 2 —ジメチルァミノェトキシ）フェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 2塩酸塩 0. 8 gが得られる。融点 2 1 5〜 2 1 8 'C (分解）

上記実施例 5 3〜 5 と同様な処理を行ぅことにょって以下の化合物が得られる。

実施例 5 5

4 — 〔（ E, E)— 4 ー（ 2 — ( 1 —カルボキシェトキシ）フェニル）一 3 _メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン，融点 2 1 1〜 2 1 3 'C (分解）

実施例 5 6

2 — 〔 ( E , E) - 4 - ( 4 - ( 1 ーカルポキシェトキシ）フェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン，融点 1 6 5〜： L 6 6 'C 実施例 5 7

2 — 〔（Ε,Ε)— 3 —メチル一 4 ー ( 2 - ( 2 — ジメチルァミノェトキシ）フェニル）ー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 2塩酸塩，融点 2 1 0 〜 2 1 1 °C (分解）

実施例 5 8

2 - 〔（Ε,Ε)— 3 —メチル一 4 ー（ 4 — ( 2 - ジメチルァミノェトキシ）フェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン '

2塩酸塩，融点 1 9 7 〜 2 0 0 'C

次に、本発明のブタジェン化合物のぅち 2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジヒドロキシフェニル）一 3 —メチル一 1 > 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 臭化水素酸塩〔実施例 3 1 の化合物〕を活性成分とした製剤例を示す。

実施例 5 9 カプセル剤

実施例 3 1 の化合物 2 0 g

微結晶セルロ一ズ 6 5 g

トゥモロコシデンプン 2 0 g

乳糖 2 2 g

ポリビニルピロリドン 3 g 全量 1 3 0 g

上記成分を常法にょり顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセル

1 , 0 0 0 カプセルに充塡した。 1 カプセル中に実施例 3 1 の化合物 2 0 mgを舍有する。

実施例 6 0

実施例 3 1 の化合物 5 0 g 微結晶セル α—ズ 4 0 0 g トゥモロコシデンプン 5 5 0 g 全量 1 , 0 0 0 g 実施例 3 1 の化合物をァセトンに溶解し、次ぃでこれを微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これをトゥモロコシデンプンと混合し、常法にょり散剤として、実施例 3 1 の化合物の 2 0倍散剤を調製した。

実施例 6 1 JEM

実施例 3 1 の化合物 1 0 g トゥモロコシデンプン 1 0 g 乳糖 2 0 g カルボキシメチルセルローズカルシゥム 1 0 g 微結晶セルローズ 3 5 g ポリビニルビロリドン 5 g タルク 1 0 g 全量 1 0 0 g 実施例 3 1 の化合物をァセトンに溶解し、次ぃでこれを微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これにトゥモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルローズカルシゥムを混合し、次ぃでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加ぇて常法にょり顆粒化した。これを滑沢剤としてタルクを加ぇて混合したのち、 1錠 1 0 0 の錠剤に打錠した。 1錠中には実施例 3 1 の化合物 1 0 mgを舍有する。実施例 6 2 注射剤

実施例 3 1 の化合物 1 0 g 可溶化剤 Nikkol HC0- 60(日光ケミカル社製品名） 3 7 g ゴマ油 2 g 塩化ナトリゥム 9 g プロピレングリコール 4 0 g リン酸緩衝液（ 0. 1 M > PH6. 0 ) 1 0 0 g 蒸留水全量 1 , 0 0 0 g 実施例 3 1 の化合物、 Nikkol HCO-60. ゴマ油ぉょび半量のプロピレングリコールを混合して約 8 0 'Cで加温溶解し、これにリン酸緩衝液ぉょび塩化ナトリゥムとプロビレングリコールを予め溶解した蒸留水を約 8 0 てに加温して加ぇ、全量 1,000 の水溶液とした。この水溶液を 2 ^のァンプルに分注して熔閉したのち、加温滅菌した。

1管中、実施例 3 1 の化合物 2 O nigを舍有する。

本発明にょれば、医薬として有用な新規なブタジェン化合物が提供される。本発明のブタジヱン化合物は、前記の試験の結果から明らかなとぉり、 5 —リポキシゲナーゼの作用を著明に阻害することができ、従って 5 —リポキシゲナーゼの作用にょって生成されるァレルギー発症因子でぁる L T C ₄ 、 L T D 4 などのロィコトリェン類の産生を効果的に抑制することができる。また、术発明のブタジェン化合物は抗ァレルギー作用、抗ヒスタミン作用、脂質過酸化防止作用、血小扳凝集抑制作用をも併ゎせ有する。

Claims

請求の範囲

1. ー般式

(式中、 R ¹ は水素、低級ァルキル、カルポキシ低級ァルキル、ァミノ低級ァルキル、モノ一もしくはジ一低級ァルキルァミノ低級ァルキル、ァラルキルを、 η偭の R ² はそれぞれハロゲン、低級ァルキル、低級ァルコキシ、水酸基を、 R ³ は水素、低級ァルキルを、 Hetば、ピリジル、 N—低級ァルキルビリジニゥム、キノリル、 4ーォキソー 3 H—キナゾリルを、 nは 0または 1〜 4の整数を示す。但し、 IIが 2〜 4の螯数を示すとき、 n個の R² は同一または異なってぃてもょぃ。）

で表ゎされるブタジェン化合物またはその塩。

2. 4 — 〔（E,E)— 4 — （ 4 —メトキシフェニル）ー 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 - 〔 (Ζ,Ε) - 4 - ( 4 ーメトキシフェニル）ー 3 —メチル — 1 , 3 —ブタジェ二ル〕ビリジン

2 - C (Ε,Β) - 4 - ( 4 —メトキシフェニル）ー 3 —メチルー 1 ， 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 2 —メトキシフェニル）一 3 —メチル — 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 2—メトキシフェニル）一 3 —メチル — 1， 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 一〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジメトキシフェニル）ー 3 — メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

2 — 〔 (Β, Ε) - 4 - ( 3 , 4 — ジメトキシフェニル）一 3 — メチル一 1 > 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 - C (Ε.Ε) - 4 - ( 2 , 4 —ジメトキシフェニル）一 3 — メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

2 — 〔 (Ε₅Ε) - 4 - ( 2 , 4 -ジメトキシフェニル）一 3 — メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 - ί (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — トリメトキシフェニル） — 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 — 〔（Ε,Ε)— 4 — ( 3 , 4 , 5 — トリメトキシフェニル） — 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 5 —ジブロモ一 4 —メトキシフヱニル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 5 —ジブロモ一 4 ーメトキシフェニル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 一〔 (Ε, Ε) - 4 - ( 4 —メトキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）一 3 —メチル一 1 > 3 — ブタジェニル〕ピリジン

2 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —メトキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 - C (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーメトキシ一 3 —メチルフェニル） — 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーメトキシー 3 —メチルフェニル） — 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 — 〔 (Ε, Ε) - 4 - ( 4 —メトキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕一 4 ーォキソー 3 H—キナゾリン

4 — 〔 ( 3 , 4 —ジメトキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 ーブタジェニル〕ピリジン

4 - 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 4 —べンジルォキシ一 3 > 5 —ジィソプロピルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —べンジルォキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 — 〔（Ε，Ε)— 4 — ( 4 —べンジルォキシ一 2 , 3 , 5 — トリメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4— 〔（Ε,Ε)— 4 — ( 4 —メトキシー 2 , 3 , 5 , 6 —テトラメチルフェニル）ー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3， 4 —ジメトキシフェニル）一 3 — メチル一 1， 3 —ブタジェニル〕一 1 —メチルビリジニゥムァィォダィド

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーヒドロキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 2 —ヒドロキシフェニル）ー 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 - 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 2 —ヒドロキシフェニル）ー 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 一 ( (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーヒドロキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

2 — Γ (Ε,Ε) - 4 - ( 4 —ヒドロキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニゾレ〕ピリジン

4 — 〔 (Ε,Β) - 4 - ( 3， 4 —ジヒドロキシフェニル） — 3 ーメチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジヒドロキシフェニル）一 3 ーメチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 - [ (Β, Ε) - 4 - ( 3 , 4 , 5 — トリヒドロキシフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 — 〔 (Ε, Ε) - 4 - ( 4 — ヒドロキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 5 — ジブロモ一 4 — ヒドロキシフェニル）一 3 —メチゾレ一 1 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 3 5 —ジブロモ一 4 — ヒドロキシフェニル） — 3 —メチル一 1 3 ーブタジェニル〕ピリジン

4 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ヒドロキシー 3 —メチルフェニル） — 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

2 - 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 ーヒドロキシ一 3 —メチルフェニル） — 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 — 〔 (Ε, Β) - 4 - ( 4 ーヒドロキシ一 3 , 5 — ジメチルフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕キノリン

2 — 〔 (Ε,Ε) - 4 - ( 4 — ヒドロキシ一 3 , 5 — ジメチルフェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕一 4 —ォキシ — 3 Η—キナゾリン

2 — (： (Ε,Ε)— 4 — （ 4 — ヒドロキシー 2 > 3 , 5 — トリメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

3 — 〔（Ε，Ε)— 4 — ( 4 — ヒドロキシー 2 , 3 , 5 — トリメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 — 〔（Ε,Ε)— 4 — （ 4 — ヒドロキシ一 2 > 3 , 5 — トリメチゾレフェニゾレ）ー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

4 ー〔 (Ε,Ε) — 4 — ( 4 — ヒドロキシ一 3 , 5 —ジメチルフェニル） — 1 , 3 ーブタジェニル〕ピリジン

4― 〔 (Ε,Ε)ー 4 — ( 4 — ヒドロキシ一 3 , 5 —ジィソプ口ピルフェニル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

3 - 〔 (Ε,Ε)ー 4 ー（ 4 —ヒドロキシ一 3 , 5 —ジィソプロピルフェニル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 ー〔 (Β,Ε) - 4 - ( 4 — ヒドロキシー 3 , 5 —ジィソプロピルフェニル）ー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 ー〔（Ε,Ε) - - ( 3 —第 3級ブチルー 4 ーヒドロキシー 5 —メチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

3 ― 〔 (Β,Ε) - 4 - ( 2 — ヒドロキシ一 3 , 5 —ジメチルフヱニル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 ー〔 (Ε,Β) - - ( 4 — ヒドロキシ一 2 , 3 , 5 ， 6 —テトラメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

3 ー〔 (Ε,Β) - - ( 4 — ヒドロキシ一 2 , 3 , 5 , 6 —テトラメチルフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

2 - C (Ε,Ε) - - ( 4 — ヒドロキシー 2 , 3 ， 5 , 6 —テトラメチルフェニル）ー 1 ， 3 —ブタジェニル〕ピリジン

2 ー〔 (Β,Ε) - 4 - ( 3 , 4 —ジヒドロキシフェニル）一 3 —メチル一 1 > 3 —ブタジェニル〕キノリン

2 ー〔 (Β,Β) - - ( 2 - ( 1 —カルボキシェトキシ）フェニル）ー 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

4 ― 〔 (Β,Β)— 3 —メチル一 4 — ( 2 - ( 2 —ジメチルァミノェトキシ）フェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン 4 - 〔 (E, E) - 4 - ( 2 — ( 1 —カルボキシェトキシ）フェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

2 — 〔 (E, E) - 4 - ( 4 - ( 1 ーカルボキシェトキシ）フェニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン

2 - 〔（£，£)ー 3 —メチルー 4 ー（ 2 — ( 2 —ジメチルァミノェトキシ）フェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジンぉょび

2 — 〔（Ε,Ε)— 3 —メチル一 4 ー（ 4 ー（ 2 —ジメチルァミノェトキシ）フェニル）一 1 ， 3 —ブタジェニル〕ピリジンから選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物またはその塩。

3. 請求の範囲第 1項または第 2項に記載の化合物またはその塩を有効成分として舍有することを特徴とする医薬組成物。