WO1988007035A1 - Hydroxystyrene derivatives - Google Patents

Description

明 細 ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘導体 技術分野

本発明 は 、 抗ァ レ ルギー 作用 、 5 -リ ポ キ シ ゲナ ー ゼ阻 害作用 、 抗菌作用 、 チ ロ シ ン キ ナ 一 ゼ阻害作用 、 紫外線 吸収作用 ぉ ょ び逆転写酵素阻害作用 を有 し 、 ま た多 く の 有機化合物の 中 間体 と し て有用 な 新規化合物で ぁ る ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘導体 ま た は そ の塩、 な ら び に こ れを有 効成分 と す る 抗ァ レ ル ギ一剤、 5 -リ ポ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害 剤、 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ阻害剤、 紫外線吸収剤ぉ ょ び逆転写酵素阻害剤に 関す る 。 背景技術

本発明 に ょ る 化合物 は文献未記載の新規化合物で ぁ り 本発明者 ら に ょ り 初 め て合成 さ れた も の で ぁ る 。 発明 の 開示

本発明者 ら は、 本発明 の新規 ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘 _導 体が多 く の有機化合物の 中間体 と し て有用 で ぁ り ，、 かっ そ れ 自 体抗ァ レ ルギー 作用 、 5 -リ ポ キ シ ゲナ 一 ゼ阻害作 用 、 抗菌作用 、 チ ロ シ ン キ シ ナ ー ゼ阻害作用 、 紫外線吸 収作用 ぉ ょ び逆転写酵素阻害作用 を有す る こ と を見出 し 本発明 を完成 し た。 す な ゎ ち 、 本発明 は一般式（I) ：

R l ー R ³

H 0べ〇 ~ C H画 C (I) (式中、 R ¹ ぉ ょ び R ² カ 同一ま た は相異な る フ ェ ニ ル 基、 べ ン ジ ル基 ま た は フ ェ ネ チ ル基を示すか、 ま た は

R1 カ《 R⁵ 0- (式中、 K⁵ は水素原子、 炭素数 1 〜 5 の ァ ルキル基 ま た はべ ン ジ ル基を示す） で表ゎ さ れ る 基を 示 し がべ ン ジ ル基ま た は PhSCH₂基 （Ph は フ ェ ニ ノレ基 を示す、 以下同様） を示す と き は、 R³ と R⁴ と は たが ぃ に結 、

-C0 H

R⁶

(式中 X¹ は水素原

子、 ハ ロ ゲ ン原子、 メ チル基、 ェ チ ル基、 R⁷ 0- (式中、

R ⁷ は メ チ ル基ま た はェチル基を示す） で表ゎ さ れ る ァ ル コ キ シ ル基.、 ニ ト ロ 基、 ァ ミ ノ ス ノレ ホニ ル基ま た はァ ミ ノ 基を示 し 、 m¹ は 1 ま た は 2 を示す） で表ゎ さ れ る 基、 ピ リ ジ ノレ基、 フ リ ノレ基ま た は チ ェニル基を示 し 、

n¹ は 0 〜 3 の整数を示す） で表ゎ さ れる 基を示 し ；

R¹ ぉょ び R ² が同ーま た は相異な る フ ヱ ニ ル基、 べ ン ジ ル基 ま た は フ ェ ネ チ ル基を示すか、 ま た は R ¹ カ

R⁵ 0- (式中、 R⁵ は前記 と 同 じ ） で表ゎ さ れ る 基を示 し R ² カ べ ン ジ ル基を示す と き は、 β ³ は シ ァ ノ 基を示 し R は カ ノレ バ モ ィ ル基を示すか、 ま た は と R⁴ と は たがぃ に結合 し て -CO-Y-CH2C Η₂ - (式中、 Υ は酸素原子 ま た はー —を示す） で表ゎ さ れ る 基 ま た は -CO— Ν— ΝΗ— CO—

Ph

を示 し ； R ¹ ぉ ょ び E ² が同ー ま た は相異な る 炭素数 1 〜 3 の ァ ル キル基を示す と き は、 R³ と R⁴ と はたカ<い に結合 し て -C0-N-C-S-

NH(CH₂ ) 11! R⁶ (式中、 n¹ ぉ ょ び K⁶ は前記 と 同 じ ） で表ゎ さ れ る 基 を示す） で表ゎ さ れ る ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン誘導体 ま た は そ の 塩 に 関 す る 。

本発明 のー般式（I)で表ゎ さ れ る 化合物 は塩基 ま た は酸 と 塩を形成す る こ と が可能で ぁ り 、 本発明 の化合物の塩 と し て は本発明 の化合物 と 塩基 ま た は酸か ら 造塩可能な 任意の も のが対象 と な る 。 具体的 に は、 塩基 と の塩 と し て た と ぇ ば、 （1)金属塩、 と く に ァ ノレ カ リ 金属、 ァ ル カ リ 土類金属、 ァ ル ミ ニ ゥ 厶 と の 塩 、 （2) ァ ン モ ニ ゥ ム 塩 、 （3) ァ ミ ン 塩 、 と く に メ チ ノレ ァ ミ ン 、 ェ チ ル ァ ミ ン 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ピ ロ リ ジ ン 、 ピ ぺ リ ジ ン 乇 ノレ ホ リ ン 、 へ キ サ メ チ レ ン ィ ミ ン 、 ァ ニ リ ン 、 ピ リ ジ ン な ど と の塩がぁ げ ら れ、 酸 と の塩 と し て（1)無機酸、 と く に塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸、 炭酸な ど と の塩、 （2)有 機酸、 と く に ギ酸、 酢酸、 プ ロ ピ ォ ン 酸、 コ ハ ク 酸、 シ ュ ゥ 酸、 酒石酸、 マ レ ィ ン 酸、 乳酸、 安息香酸、 ァ ン ト ラ ニ ル 酸 、 サ リ チ ル 酸 な ど の カ ノレ ポ ン 酸 ； ρ— ト ル ェ ン ス ル ホ ン 酸.、 メ 夕 ン ス ル ホ ン 酸 な ど の ス ノレ ホ ン 酸 ； グ リ シ ン 、 メ チ ォ ニ ン 、 リ ジ ン な ど の ァ ミ ノ 酸な ど と の塩カ ぁ げ ら れ る 。

こ れ ら の塩を抗ァ レ ルギ ー 剤、 5 -リ ポ キ シ ゲ Φ ー ゼ阻 害剤、 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ阻害剤、 紫外線吸収剤 ま た は逆転写酵素阻害剤 と し て使用す る ばぁ ぃ に は薬理 学的 に許容 さ れ る も の を選ぶべ き で ぁ る 。

本発明 の 化合物の代表例 と し て 化合物（1)〜 （45)を R¹ R² 、 R³ ぉ ょ び R⁴ 、 な ら び に I？³ と と カ た が ぃ に結合 し て -C0-N-C-S- で表ゎ さ れ る 基で ぁ る

NH (CH₂ ) n¹ R⁶ と き は R^s ぉ ょ び n¹ を用 ぃ て第 1 表に示す。 ま た化合 物（1)〜 （45)の分子式、 分子量、 融点ぉ ょ び元素分析値を 第 1 表に併せて示す。 な ぉ化合物（1)〜 （45)を iH-NMR ぉ ょ び I Rで分析 し た結果を第 2 表に示す。

[以下余 白 ]

(次頁へ絞く ）

(前頁ょり続く ）

へ

(前頁ょり続く）

CDC /DMSO-de -l/l; 3.97(3H.s) 、 4.00(2H, KBr; 3400、 3170. 3060、 s)、 6.7〜7.6(llH.m)、 8.77(lH,d)、 9.2(1H, 1690、 1620、 1810、 1580 br)、 10.4(lH,dr) 4 CDC /DMSO-de -l/l;0.94(3H.t) 、 1.3〜1.9 KBr; 8160. 3130、 3060、 (4H,m)、 3.94(2H,s)、 4.00(2H.t)、 6.5〜7.5 3020、 2950、 1685、 1610 (12H.ni)、 8.9 (lH.br). 10.4(lH.br) 5 CDC /DMSO-de -1/1;7.3〜 8(12H,m)、 7.85 KBr;3500、 3475、 3300、 (2H.s) s 8.15(lH,s)、 9.25(lH.s) 3200、 2205、 1710、 1580 6 CDC /DMS0-d₆ -l/l;4.00(4H,s) 、 7.1〜7.3 KBr; 3棚、 8820v 2205、 (ΙΟΗ,ιπ)、 7.4(2H,br)、 7.57(2H,s)、 7.90(1H, 1660、 1565

s)、 9.5 (lH.br) 7 CDC /DMSO-de -l/l;2.93(2H.t-d)、 4.00(4H. Br;8360. 1720、 1645、 s)、 4.30(2H，t)、 7.0〜7.3(13H,ra)、 9.0 (lH.br) 1590 8 CDC /DMSO-de -1/1; 2.77 (2H, in)、 3.30(2H. KBr:3400、 3200、 2900、 ra)、 3.97(4H,s)、 6.8 -7.5(13H.m) 7.8(1H, 1685、 1640、 1600、 1580 br)、 8.8 (lH.br)

9 CDC XDMSO-de -l/l;7.0〜8.0(16H,m)、 8.48 KBr;3530、 3220、 3080、 (lH,s)、 8 . 53(lH，s)、 9 . 3(lH,far) 1720、 1660、 1620、 1570 0 CDC /DMSO-de -l/l;4.00(4H,s)、 7.0〜7.9 KBr;3150、 3060、 3020、 (16H.m) 、 8.3(lH,s) 、 8.S5(lH,s) 9.8 (lH.br) 1700、 1855、 1620、 1570 1 CDC ZDMS0~ds -l/l;1.43(3H.t)、 3.97(2H， Br; 3520 3380、 3170、 s)、 4.12(2H,q) 7.1〜7.3(6H,ra)、 7.43(2H, 2205、 1685、 1575 br)、 7.60(lH,d)、 8.00(lH,s)、 9.30 (lH.br)

2 2 CDC /DMSO-de -l/l;3.87(3H.s)、 3.93(2H, KBr;3500、 3370、 3170、 s)、 7.1〜 7·3(6Η,πι)、 7.40(2H,br)、 '.60(1H, 2200s 1665、 1570 d)、 7.98) (lH,s) 9.5 (lH.br)

CDC XDMSO-de -l/l;3.92(2H.s) 、 7.06(1H, KBr;3440. 3310、 3250、 d)、 7.1 〜7.3(5H,m) 、 7. (2H.br). 7.53(1H. 2210、 1660、 1590、 1570 d)、 7.87(lH,s)、 9.4(2H,br)

24 CDCi /DMSO-ds -l/l;3.90(2H,s) 、 7.1〜7.8 KBr;3480. 3170、 1710、

(12H.m) 、 8.38(lH,dd) 9.9 (2H.br) 難、 1600、 1570

2 5 CDC /DMSO-ds -l/l;4.75(2H,d)、 7.3〜7.7 KB 3570、 3200. 2850、

(18H,ni) 8.8(¹H,br) 9.84(lH,t) 1690、 1835、 1610、 1570

(次頁へ続く） (前頁ょり続く） (11) 6 CDC XDMSO-de -l/l ;4.00(4H.s)、 4.82(2H, KBr: 3300、 3200、 3010、 d) 7.1~7.3(18H.ni) 9.0(lH.br) s 9.78(lH,t) 2880、 1660、 1610、 1590

1570 7 CdCh /DMSO-de -l/l;4.13 (2H,s)、 4.72(2H, KBr; 3550、 3180、 2800、 s)、 6.37(2H,d)、 6.90(2H,s)、 7.2〜7.5(6H. 1660、 1620、 1580 ra)、 7.57(lH,d)、 9.8 (3H.br) 8 CDCib /DMSO-de -2/l ; L 0(3H.t)、 4.10(2H,

q)、 4.16(2H,s)、 4.70(2H,d)、 7.03〜7.73(15H,

n、 9.10〜9.60(lH,br)、 9.7 -10.0 (iH.br) 9 CDCi?3 /DMSO-de -i/l ; 0.97(3H.t)、 1.3〜2.0 KBr; 3520、 3200、 3050、 (4H.in) 4.03(2H,t) x 4.13(2H.s)、 4.72(2H.s)、 2950、 2880s 1680、 1615- 6.9 ~7.5(13H.m) 1595 0 CDCh /DMSO-de -l/l ; 1.02(3H,t)、 1.3〜1.9 KBr; 3520s 3200、 3020、 (4H,m)、 4.03(2H,s) 4.08(2H.t). 4.59(2H.s)、 2900、 2870、 1670、 1590 6.88(2H,s〉、 7.1 ~7.7(llH.ni) 8.0 (lH.br)

CDC /DMSO-de -l/l;4.17(2H,s)、 4.87(2H,s) KBr; 3500、 3200、 3060、 5.17(2H,s)、 6.9〜7.6 (16H,in)、 9.8(2H,br) 2770、 1680、 1630、 1610'

1590 2 CDC ; 1.30(12H,d)> 3.12(2H.m)、 7.10(2H,d)、

7.41 (2H.s)、 7.52(lH,br)、 7.90(lH,s)、

10.21(lH.br) - 3 CDC 3 /DMSO-ds -lO/l;1.20(12H,d)、 3.30(2H.

ra)、 4.70(2H,s)、 7.13(2H,s)、 7.30(5H,m〉、

7.56(lH,s)、 9.30〜9.80(lH,br〉 4 CDCis /DMSO-de -10/l; 1.23(12H.d)、 2.96(2H.

t)、 3.40(2H,in)、 3.80(2H,q)、 7.20〜7.40(7H,

m)、 7.53(lH.s)、 8.40〜8.70(lH,br)、

9.46(lH,t) 5 CDC ; 1.23(12H,d) s 3.36(2H.m). 4.76(2H,d)、

6.88〜7.50(6H,m)、 7.67(lH.s)、 7.90〜8.40

(lH.br)、 9.23〜9.66(lH，br) 6 CDC /DMSO-de -10/l ; 1.26(12H.d) 、 3.36 (2H.

Di)、 4.70(2H. s、 7.20(2H, s)、 7.33(4H, s)、

7.07(lH,s)、 8.00〜8.40(lH,br)、

9.10〜9.70(lH, br)

(次頁へ続く） (前頁ょり続く:) (12)

本発明 のー般弍（I)で表ゎ さ れ る 化合物を合成す る 方法 は 、 該化合物を ぅ る こ と がで き る 方法で ぁ れば と く に 限 定 さ れ る も の で は な く 、 かか る 合成法 の具体例 と し て は た と ぇ ばっ ぎの（a)、 (b)ぉ ょ び（ に 示す方法が ぁ げ ら れ る (a> 本発明 の一般式（I)で表ゎ さ れ る 化合物 はー般式（I)

(式中 、 R ⁸ ぉ ょ び R 9 は 同一 ま た は相異 な る 炭素数 1 〜 3 の ァ ノレ キ ル基、 フ ェ ニ ル基、 べ ン ジ ル 基 ま た は フ ェ ネ チ ル基を示すか、 ま た は R ⁸ は R¹¹ 0- (式中、 R¹¹ は 水素原子、 炭素数 1 〜 5 の ァ ノレ キ ル基 ま た は べ ン ジ ル基 を示す） で表ゎ さ れ る 基を示 し 、 は べ ン ジ ル 基 ま た は PhSCH₂基を示 し 、 ぉ ょ び R!O は水素原子、 炭素数 1 〜 3 の ァ ル キ ル基、 メ ト キ シ メ チ ル基、 メ ト キ シ ェ ト キ シ メ チ ル基な ど の ェー テ ル基を含 む ァ ノレ キ ル基、 べ ン ジ ル 基、 C0R ¹² (式中 、 R¹² は水素原子、 ま た は炭素数 1 〜 3 の ァ ル キ ル基を示す） で表ゎ さ れ る ァ シ ル基 ま た は ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ基、 t e r t - ブチ ル ジ メ チ ノレ シ リ ル 基 な ど の 卜 リ ァ ル キ ノレ シ リ ノレ基を 示す） で表ゎ さ れ る べ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド類 と 、 。^般式（I)

CH₂ (I)

14

(式中 、 I？¹³ は シ ァ ノ 基 、 R¹⁴ は カ ノレ バ モ ィ ル基 を示す か、 ま た は I？ ¹³ と R ¹⁴ と は た が ぃ に結合 し て

-C0-Y-CH₂C H2 -ぱ中 、 Y は酸素原子 ま た は _N(C0R¹⁵ )—

(式中 、 R ¹⁵ は水素原子 ま た は炭素数 1 〜 3 の ァ ル キ ル 基を示す） 、 -GO-

ま た はー CON SO 2 - を示す） で表ゎ さ れ る 化合物、

ま た はー般式 OV)

(式中 、 R^lb は <gr ) Dl2

(x² (式中、 X² は水素原子 ハ Π ゲ ン原子、 メ チ ル基、 ェチ ル基、 R¹⁷ 0- (式中 、

R¹ は メ チ ル基ま た はェチ ル基を示す） で表ゎ さ れる ァ ル コ キ シ ノレ基、 ニ 卜 ロ 基、 ァ ミ ノ ス ルホニ ル基ま た は ァ ミ ノ 基を示 し、 m^zは 1 ま た は 2 を示す） で表 さ れ る 基 ピ リ ジ ル基、 フ リ ル基ま た は チ ェニ ル基を示 し、 n² は

0 〜 3 の整数を示す） で表ゎ さ れ る 化合物 と を無触媒下 で、 ぁ る ぃ は酸ま た は塩基を触媒 と し て縮合す る こ と に ょ り 合成す る こ とがで き る

刖 触媒 と し て用 ぃ る 酸 と し て は、 硫酸、 べ ン ゼ ン ス ルホ ン酸、 P-ト ルェ ン ス ルホ ン酸な どの プ ロ ト ン酸類、 三フ ッ 化ホ ゥ 素な ど の ゾレ ィ ス酸類を ぁ げ る こ と がで き る 触媒 と し て用 ぃ る こ と がで き る 塩基 と し て は、 ァ ン モ ニ ァ ま た は そ の塩 ； ピぺ リ ジ ン、 ピ π リ ジ ン 、 モ ノ ェ タ ノ 一ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン、 モ ル ホ リ ン 、 1 , 8-T ザ ビ シ ク π [ 5. 4.0]ゥ ン デカ - 7 -ェ ン な どの有機塩基ま た は そ の 塩 ； 酢酸ナ ト リ ゥ ム 、 酢酸カ リ ゥ ム な どの有機酸ァ ル カ リ 金属塩.； 水酸化ナ ト リ ゥ 厶 、 水酸化カ リ ゥ ム な どの ァ ノレ カ リ 金属水酸化物 ； リ チ ゥ ム ジ ィ ソ プ ロ ピルァ ミ ド な どの ァ ル カ リ 金属ァ ミ ド ； ナ 卜 リ ゥ ム メ チ ラ 一 卜 、 カ リ ゥ ム ブチ ラ 一 ト な どの ァ ル カ リ 金厲 ァ ル コ ラ ー ト ； 水素 化ナ ト リ ゥ ム 、 水素化 カ リ ゥ ム な ど の ァ ノレ カ リ 金属水素 化物 な どがぁ げ ら れ る 。

な ぉ、 無触媒下、 ま た は使用 し た 触媒 に ょ り Κ 10 の ァ ル キ ル基、 ェー テ ル基を含む ァ ル キ ル基、 べ ン ジ ノレ基、 ァ シ ル基 ま た は ト リ ァ ル キ ル シ リ ル基が反応生成物内 に 残 っ て ぃ る ばぁ ぃ に は、 こ れ ら を脱離す る こ と に ょ り 目 的物を ぅ る こ と がで き る 。 こ れ ら の脱離法 と し て は、 10 が ァ ルキ ル基、 ェー テ ル基を 含む ァ ル キ ル基で ぁ る ばぁ ぃ に は、 塩化ァ ル ミ ニ ゥ ム 、 三臭化ホ ゥ 素な ど の ル ィ ス 酸類、 臭化水素、 ト リ ク ロ ロ 酢酸な ど の プ ロ ト ン 酸 類を用 ぃ る 開裂法、 ぁ る ぃ は そ の他の ェ一 テ ル開裂法 な どがぁ げ ら れ る 。 ま た R 10 カ《べ ン ジ ル基で ぁ る ばぁ ぃ に は、 前述の ェ一 テ ル開裂法 に 加ぇ てパ ラ ジ ゥ ム 炭素な ど の貴金属触媒を用 ぃ る 接触還元法 な ど に ょ り 脱離す る こ と がで き る 。 R 10 がァ シ ル基で ぁ る ばぁ ぃ に は、 水酸 化 ナ ト リ ゥ ム な どの ァ ル カ リ 金属水酸化物、 ぁ る ぃ は水酸 化バ リ ゥ 厶 な ど の ァ ル カ リ 土類金属水酸化物な ど の塩基 を用 ぃ て加水分解す る こ と に ょ り 脱離す る こ と がで き る β 10 が ト リ ァ ノレキ ノレ シ リ ノレ基で ぁ る ばぁ ぃ に は、 水、 メ タ ノ 一ル、 酸 ま た は フ ッ 素 ィ 才 ン な ど に ょ-り 脱離す る こ と カ《で き る 。 ま た Ν -ァ シ ル ラ ク タ ム を使用 し て反応 さ せ た ばぁ ぃ 、 そ の ァ シ ル基が生成物内 に残 っ て ぃ る と き に は水酸化ナ ト リ ゥ ム な ど の ァ ル カ リ 金属水酸化物 な ど の 塩基を用 ぃ て加水分解す る こ と に ょ り 脱離 さ せ、 目 的物 を ぅ る こ と がで き る 。

( ) ま た 、 本発明 の一般式（I)で表ゎ さ れ る 化合物 は 、 ィ ス タ 一 （ O . l s t e r )ら の方法 （へ ルべ テ ィ カ · キ ミ カ · ァ ク 夕 （Helv.Chim. Acta) 、 40. 1242(1957) ) 、 ホ 一 ゥ ィ 一 （ G . A . How i e ) ら の方法 （ ジ ャ 一ナ ル ♦ ォ ブ ♦ メ デ ィ シ ナ ルケ ミ ス ト リ 一 U . Med . Chem .〉、 1_7 , 840 ( 1974) ) ヮ ム ホ ッ フ （ H.¥amhoff)ら の方法 （ シ ン セ シ ス

(Synthesis) 、 331 ( 1976 ) )な ど に し たカ っ て、 ー般式 (V) ：

(式中、 R ぉ ょ び R¹³ は同ーま た は相異な る 炭素数 1 〜 3 の ァ ルキル基、 フ -ェ ニ ル基、 べ ン ジ ノレ基ま た は フ ェ ネ チ ル基を示すか、 ま た は E^1S は 0- (式中、 ⁰ は 水素原子、 炭素数 1 〜 5 の ァ ノレキル基ま た はべ ン ジ ノレ基 を示す） で表ゎ さ れ る基を示 し 、 E¹⁹ はべ ン ジ ル基 ま た は PhSCH₂基を示す） で表ゎ さ れ る べ ン ズァ ルデ ヒ ド と 、 —般式 OT) ：

(式中、 A rは ァ リ 一ル基 、 R-!¹ は シ ァ ノ 基、 R²² は カ ル バモ ィ ル基を示すか、 ま た は R²¹ と R²² は たがぃ に結合 し て -CO-Z-CH2C H2― (式中、 Ζ は酸素原子ま た は -ΝΗ -を 示す：） 、 -C0

ま た は一C0NH SOz - を示す） で表ゎ さ れ る ィ リ ド

ま た は一般式 (式中、

ノヽ ロ ゲ ン原子

般式 51

(式中、 R²⁵ ぉ ょ び R²⁶ は 同ー ま た は相異 な る 炭素数 1 〜 3 の ァ ノレ キ ノレ基、 フ ェ ニ ノレ基、 べ ン ジ ル基、 ま た は フ ュ ネ チ ル基を示すか、 ま た は R²⁵ は β ²⁸ 0- (式中 、 R²⁸ は水素原子、 炭素数 1 〜 5 の ァ ル キ ル基 ま た はべ ン ジ ル 基を示す） で表ゎ さ れ る 基を示 し 、 R ²⁶ は べ ン ジ ル基 ま た は PhSCH₂基を示 し 、 R²⁷ は )m⁴ (式中 、

X⁴ は水素原子 ノヽ ロ ゲ ン原子、 メ チ ル基、 ェ チル基、

R²⁹ 0- （式中 R 29 は メ チ ル基ま た はェチ ル基を示す） で表ゎ さ れ る ァ ル コ キ シル基、 ニ ト ロ 基、 ァ ミ ノ ス ルホ ニ ル基 ま た は ァ ミ ノ 基を示 し、 m⁴ は 1 ま た は 2 を示す） で表ゎ さ れ る 基、 ピ リ ジ ル基、 フ リ ノレ基ま た は チ ェニ ル 基を示 し 、 n⁴ は 0 〜 3 の整数を示す） で表ゎ さ れ る 化 合物 はォーマ 一 （ M. T.0MAR) ら の方法 （ァ ク タ * キ ミ カ

• ァ カ デ ミ カ · サ イ ェ ン テ ィ ァ ラ ム · ハ ン ガ リ カ （Acta.

Chi in . (Budapest) ) . 83. 359 (1974) ； ィ ン デ ィ ァ ン · ジ ャ ーナ ル · ォ ブ · ケ ミ ス 卜 リ 一 （Ind. J . C ein . ) .

20B 、 849 ( 1981 ) ' ) に し たカく っ て、 ー般式 © ：

31

(式中 R³⁰ ぉ ょ び R³¹ は同ーま た は相異な る 炭素数 1

〜 3 の ァ ルキ ル基、 フ ェ ニノレ基、 べ ン ジ ノレ基ま た は フ ェ ネ チ ル基を示すか、 ま た は は R³² 0- (式中、 R³² は 水素原子、 炭素数 1 〜 5 の ァ ノレキル基ま た はべ ン ジ ル基 を示す） で表ゎ さ れ る 基を示 し 、 R³¹ はべ ン ジ ル基ま た は PhSCH₂基を示す） で表ゎ さ れ る化合物か、 ま た は一般 式 (X) ：

(X)

N SR³⁵

(式中、 は同一ま た は相異な る 炭素数 1 〜 3 の ァ ニル基、 べ ン ジ ノレ基ま た は フ ェ ネ チル基 ま た は R³³ は R ,³3⁶6 0- （式中、 R 3⁰6 は 水素原子、 炭素数 1 〜 5 の ァ ル キ ル基 ま た はべ ン ジ ル基 を示す） で表ゎ さ れ る 基を示 し 、 R ³ は べ ン ジ ル基 ま た は PhSCH₂ 基を示 し 、 R³⁵ は炭素数 1 〜 3 の ァ ルキ ル基 を 示す） で表ゎ さ れ る 化合物 と 、 一般式 （XI) :

H₂ N (CH₂ ) n⁵ 37 (XI)

(式中 R³⁷ は )m^s (式中 、 X^s は水素原子 ハ ロ ゲ ン原子、 メ チ ル基、 ェ チ ル基、 R³⁸ 0- (式中 、

R³⁸ は メ チ ル基、 ェ チ ル基を示す） で表ゎ さ れる ァ ル コ キ シ ル基、 ニ ト ロ 基、 ァ ミ ノ ス ノレ ホ ニ ル基 ま た は ァ ミ ノ 基を示 し 、 m⁵ は 1 ま た は 2 を示す） で表ゎ さ れ る 基、 ピ リ ジ ル基、 フ リ ル基 ま た は チ ェニ ル基を示 し 、 ΙΊ⁵ は 0 〜 3 の整数を示す） で表ゎ さ れ る ァ ミ ン と を反応 さ せ る こ と に ょ り 合成す る こ と がで き る 。

本発明 の前記ー般式（I)で表ゎ さ れ る 新規 ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘導体 ま た は そ の塩 は、 多 く の有機化合物の 中 間 体 と し て有用 で ぁ り 、 ま た抗ァ レ ル ギ -剤、 5 -リ ポ キ シ ゲナ 一ゼ阻害剤、 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナーゼ阻害剤、 紫 外線吸収剤ぉ ょ び逆転写酵素阻害剤 と し て有用 で め る 。

し た が っ て前記 ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘導体 は そ の抗ァ レ ル ギ—作用 ょ り 、 抗ァ レ ル ギ一 剤な ど と し て の用 途が 期待で さ る 。 5 -リ ポ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害作用 ょ り 、 抗喘息 剤、 抗炎症剤、 乾癬治療剤、 腎炎治療剤、 心筋梗塞治療 剤、 心筋梗塞予防剤な ど と し て の用途が期待で き る 。 抗 菌作用 ょ り 、 抗菌剤 と し て の用 途が期待で き る 。 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ阻害作用 ょ り 、 抗喘息剤、 抗炎症剤、 制癌剤 発癌防止剤、 癌転移防止剤、 神経用剤な ど と し て の 用途 が期待で き る 。 紫外線吸収作用 よ り 、 日 光紅斑点の防止、 有機高分子材料の紫外線に ょ る 劣化防止な ど と し て の用 途が期待で き る 。 ま た逆転写酵素阻害作用 ょ り 、 ゥ ィ ル ス感染症洽療剤 と し て の用途が期待で き る 。

以下、 動物実験に ょ り 前記作用 にっ ぃ て詳 し く 述べる 。 な ぉ、 化合物番号は第 1 表ぉ ょ び第 2 表の化合物番号に 対応す る も の でぁ る 。

抗ァ レ ルギ一作用 は、 受動皮膚ァ ナ フ ィ ラ キ シ一

(passive cutaneous anaphy 1 ax i s > 以下 PCA と ぃ っ J 反 応 に対す る 抑制試験、 ァ ナ フ ィ ラ キ シー性気道反応に対 す る 抑制試験ぉょ び気道収縮反応 に対す る 抑制試験に ょ り 明 ら カ、 に し た。

(1) ラ ッ ト 同種 PCA 反応 に対す る 抑制作用

" 抗血清の作製は乇 タ （ 1. Mot a) の方法 （ ィ ム ノ ロ ジ一 (Immunology)、 7 、 681 ( 1964) ) 、 PCA 反応は丸山 ら の 方法 （ 日 本薬理学会誌、 11、 179 ( 1978 ) ) に準拠 し て行 な っ た。

抗血清の作製

生理食塩水に溶解 し た卵 白 ァ ル ブ ミ ン溶液 （ 2 rag Z ml ) を ゥ ィ ス タ 一系雄性ラ ッ ト （体重 200〜 '260 g ) の両大 腿部に 0.5ml Z 100 gr 体重の割合で筋肉 内注射 し 、 同時 (こ百 日 ぜ き 死菌 （Bordetella pertussis 、 2 x 10 個 / ml、 千葉県血清研究所） を 1 ml Zラ ッ ト 腹腔内投与 し た。 感作 12日 後、 ェーテル麻酔下で腹部後大動脈ょ り 採血 し、 血清を分離 し て -8 (TCで保存 し た。

PCA 反応

ゥ ィ ス 夕 一系雄性 ラ ヅ ト （体重 180〜 210 g ) を 1 群 4 匹 と し て用 ぃ た。 背部を除毛 し 、 生理食塩水で 32倍に 1) 希釈 し た抗血清を背部皮 内 の 4 ケ 所 に 0.05 mlずっ注射 し た。 48時間後、 生理食塩水 に溶解 し た抗原卵 白 ァ ル ブ ミ ン （ 2 nigノ ml ) と ェバ ン ス ブル一 （ 10 ng Z ml ) と の等 容量混液を 1 ml ラ ッ ト 尾静脈内注射 し 、 30分後ェ一 テ ル 麻酔下で放血致死 さ せ、 背部を は く 離 し た。 色素漏出 し た青染円 の 面積を測定 し 、 対照群 と 比較 し て抑制率 （ ％ ) を下記の式 に し た が っ て求め た。 そ の結果を第 3 表 に示 す。

A - B

抑制率 （％)- 100

A A : 対照群の青染円 の面積

B : 被検化合物群の青染円 の面積 '

被検化合物は 0.2% ッ ィ ー ン 80を含む 2.5% ァ ラ ビ ァ ゴム水溶液 に懸濁 し た も の を 0.5 ml 100 g 体重の割合 で抗原注射 1 時間前に経 ロ投与 し た。 対照群 に は溶媒の み を投与 し た。 な ぉ、 陽性対照薬の ト ラ ニ ラ ス ト は抗原 注射 30分前 に経 ロ投与 し た。 第 3 表 に ょ り 本発明 の 化合 物がす ぐ れた PCA 反応抑制作用 を示す こ と がゎ か る 。

[以下余 白 ]

)

3

合 物 番 投与量 （ iff] ι|

W市¹ 5

J申¾ K To ) n

ό 1 U n u 乙 Q

丄 n

0 L υ u L 9 1丄

3 3 1 0 A u 0 C Λ

U

3 4 1 0 0 4 8

3 5 1 0 0 4 3

3 7 1 0 0 2 1

3 9 1 0 0 6 5

4 1 1 0 0 2 5

卜 ラ ニ ラ ス b 3 0 0 4 0

(2) 能動感作モ ルモ ッ ト の ァ ナ フ ィ ラ キ シー性気道反応 に対す る 抑制作用

デプ リ ン （ John P. Devi in) の方法 （パルモ ナ リ 一 ♦ ァ ン ド · ァ ン テ ィ ァ レ ノレ ジ ッ ク · ド ラ ッ グス

L Pulmonary and Antiallergic Drugs) ( ジ ョ ン · ゥ ィ リ 一 · ァ ン ド · サ ン ズ John Wiley and Sons ) 社 155 ( 1985 )) に し たが っ て能動感作モ ル モ ッ ト を用 ぃ、 抗原 吸入 に ょ る ァ ナ フ ィ ラ キ シ一性 シ ョ ッ ク 死を観察 し た。 体重 250〜 35 Q g の雄性モ 7レ モ ッ ト の臀筋内 ぉ ょ び腹腔 内 に生理食塩水に溶解 し た卵 白 ァ ルブ ミ ン各 100 mg / kg を注射 し 、 3 日 後 さ ら に lOOmgrZkgを腹腔内投与 し て追 加免疫を行な っ た。 感作動物は 3 〜 4 週間後に実験に供 し た。

1 群 4 匹以上の感作乇ル モ ッ ト を用 ぃ、 前処置 と し て ヒ ス タ ミ ン依存性反応を抑ぇ る た め に ピ リ ラ ミ ン 1 mg Z kgを抗原吸入の 30分前に皮下注射 し 、 さ ら に 10分前に ヒ 3) ス 夕 ミ ン以外 に ょ る 反応を增強す る た め プ ロ プラ ノ ロ ー ル l mg Z kgを皮下注射 し た。 乇 ル モ ッ ト を容量約 5 の デ シ ケ 一 タ ー に 入れ、 0, 5%卵 白 ァ ル プ ミ ン水溶液を超音 波式噴霧吸入器 （ネ ブ ラ ィ ザ一） に ょ っ て ェァ ロ ゾール 化 し 、 5 分間吸入 さ せ た。 そ の後 ァ ナ フ ィ ラ キ シ一性 シ ョ ッ ク 死の有無を観察 し 、 90分以上生存 し た動物は防護 さ れた こ と と 判定 し た。 こ の反応で対照はすべて死亡 し た。 そ の結果を第 4 表に示す。 な ぉ、 本発明の化合物、 治療用抗喘息薬 （ ト ラ ニ ラ ス ト 、 テ ォ フ ィ リ ン ） は 、 抗 原吸入の 30分前に経 ロ 投与 し た。 第 4 表に ょ り 本発明 の 化合物がす ぐ れた ァ ナ フ ィ ラ キ シ一性気道反応抑制作用 を示す こ と が ゎ カ、 る 。

第 4 表

化 合 物 号 投与量 （ mgr / kg ) 防護効果 *

3 5 1 0 2 / 4

3 6 1 0 0 1 / 4

3 7 1 0 0 1 / 4

3 8 1 0 0 1 / 4

3 9 1 0 0 1 / 4

4 1 1 0 1 / 4

ト ラ ニ フ ス 卜 1 0 0 0 / 4 テォ フ ィ ン 3 0 2 / 4

3 ン 卜 ル 0 / 20

：生存匹数 Z供試匹数

(3) 能動感作モ ルモ ッ ト の気道収縮反応 に対す る 抑制作 用

ォ レ ン ジ （ Orange) と ム ー ァ （ Moore ) の方法 （ ジ ャ — ナ ノレ · 才 ブ ♦ ィ ム ノ ロ ジー （J . Immunology)、 —116、 392 ( 1976 ) ) に し たがぃ、 モ ノレモ ッ ト に生理食塩水に溶 解 し た卵 白 ァ ル プ ミ ン溶液 （ 2 mg / ml ) と フ ロ ィ ン ト 完 全ァ ジ ュ バ ン ト （デ ィ フ コ 社製） と の等容量混合ェマ ル ジ ョ ン を 1 ml Z匹 腹腔内 に 注射 し感作 し た。 感作 3 〜 4 週後に抗原抗体反応に基づ く 気道収縮反応を コ ン ッ ェ ッ ト ♦ レ ス ラ 一 （ Konzett R Ό s s 1 Θ r ) 法 （ ァ 一 キ ブ · フ ィ ァ · ェ ク ス ぺ リ メ ン テ レ ♦ パ ソ ロ ジ 一 ♦ ゥ ン ト フ ァ レマ ロ ジ、一 （Arch . Exp . Path . Pharmak . )、 195、 71 ( 1940 )) に準拠 し て測定 し た。 すな ゎ ち 、 感作モ ルモ ッ ト （ 1 群 5 匹） を ゥ レ タ ン （ 1.5 g / kg、 腹腔内投与） 麻酔下で気管カ ニ ュ ー を揷入 し人ェ呼吸を ほ ど こ し た。 さ ら に ガラ ミ ン （ l ragZkg、 静脈内投与） で 自 発呼吸を 停止 さ せた。 0.5%卵 白 ァ ル ブ ミ ン水溶液の 1 分間噴霧吸 入 （ネ ブラ ィ ザ一） に ょ り 気道収縮反応を惹起 さ せ、 こ の と き の気道圧を ト ラ ン ス ジ ュ 一サ一を介 し て記録 し た 被検化合物は抗原噴霧の 3 分前 に頸静脈内投与（ i . V . ) し た。 ま た は 2 時間前に経ロ投与 （p .0.) し た。 陽性対照薬 と し て喘息洽療薬の テォ フ ィ リ ンを用 ぃ た。

薬効評価は、 最大気道収縮反応 （％ ) を算出 し 、 対照 群 と 比較 し て抑制率 （％ ) を以下の式に し たが っ て求め て行な っ た。 そ の結果を第 5 表に示す。

A - B

抑制率 （％)- X 100

A

A ： 対照群の最大気道収縮反応

B ： 被検化合物投与群の最大気道収縮反応

第 5 表に ょ り 本発明の 化合物がす ぐれた気道収縮反応 抑制作用 を示す こ と がゎ か る 。 5)

1し ロ yj m J -r ¾it tfr キ 靄- ( / ] i ί·*f·!n r¾ ( ¾ ^

-¹ rtjy ノ

7 丄 ， v * 1丄

o 0 1

1 · V . 丄 A Q

Ϊ7 丄 ， 1

丄

1丄 1丄 丄 * ； 1丄 乙 丄 1 1

丄 y · υ · Q Λ u

1 0 1 Q 9 丄 厶 丄 》 V , 丄 O

9 D 丄 ， V » 1丄 u o O Q X · V · 9 乙 o

丄 * V * 9 9 R

3 7 i . V . 1 2 1

3 9 i . v . · 1 5 9

4 2 i， ν , 5 3 3

4 3 i . ν . 5 2 1

4 5 i . ν . 1 4 2 テ 才 フ ィ ン i . v . 1 3 1 本発明 の化合物に ょ る 5 -リ ポ キ シ ゲナ一 ゼ阻害作用 は ォ チ （ K .0 c h i ) ら の 5 -リ ポ キ シ ゲナ一 ゼ活性測定法 （ ジ ャ ー ナ ル '♦ ォ ブ · ノく ィ ォ ロ ジ カ ノレ · ケ ミ ス ト リ 一 （ J . Biol . Chem . ) 、 258、 5754 ( 1983 ) ) を参考 と し て測定 し た。

滅菌 し た 2 % カ ゼィ ン 溶液 （pII7) を 5 ml Z 100 g 体重 の割合でハ一 卜 レ 一系 モ ル モ ッ ト の腹腔内 に 注射 し 、 そ の 15時間後 に屠殺 し 、 腹腔浸出細胞を採取 し た。 浸出細 胞液中 に 混在 し た赤血球を 0.74 % ァ ン モ ニ ゥ ム を含 む 17mM ト リ ス 一塩酸塩 （ PI17.4)液で洗浄除去後、 钿胞を緩 街液 A ( lSOinM NaCi、 1 DIM EDTA、 25raMリ ン 酸 ナ ト リ ゥ ム 、 pH 7, 4)で洗浄 し た。 洗浄細胞を緩衝液 B (50m M リ ン 酸ナ ト リ ゥ ム 、 1 DIM EDTA、 0.1% ゼラ チ ン 、 pH 7.4) に懸濁 （ 10⁸ 個 Z ml ) し 、 超音波破壊 し た の ち 、 10 , 000 X g で 20分間冷却遠心分離 し た。 さ ら に そ の上清を

105 , 000 X g で 60分間冷却遠心分離 し 、 細胞質上澄液を 酵素源 と し た。

反応液を 0.2 ml と し 、 1 m M CaCl 2 、 1 ui M還元型 グル 夕 チ ォ ン （GSH) 、 2 DIM ATP 存在下で酵素液 と 被検化合 物 と を 30°C 5 分間 プ レ ィ ン キ ュ べ一 ト し た の ち 、 20 M C 1 - ¹⁴ C ] ァ ラ キ ド ン酸 （O . l ii Ci) を加 ぇ て 30 C 5 分 間反応 さ せた。 な ぉ被検化合物 は ぁ ら か じ め ェ タ ノ ール に溶解 し、 '反応液中 の ェ タ ノ 一ル終濃度か 2 % と な る ょ ぅ に し た。 対照群 と し て、 ェ 夕 ノ 一ルのみ を反応液中 に カ [] ぇ た。

ク ロ ロ ホ ル ム Z メ タ ノ 一 ル （ 2 Z 1 ： 容量比） 混液 2.5ml と 40πιΜク ェ ン酸 0.3 mlを加ぇ反応を止め、 こ の混 液を振盪抽 出 し 、 有機溶媒層を N₂ ガス気流下で蒸発乾 固 さ せ た 。 一定量の ク ロ ロ ホ ル ム Z メ 夕 ノ ー ル （ 2 Z 1 容量比） に溶解後、 シ リ カ ゲルプ レ一 ト （商品名 ：

Ki esel gel 60F254 、 メ ル ク 社製） に ス ポ ッ ト し 、 展開 液 （酢酸ェ チ ル Z水 Z 2 , 2 , 4-ト リ メ チ ルぺ ン タ ン Z酢酸 = 11/ 10/ 5 X 2 (容量比） の有機溶媒層） で生成物を 分離 し た。 生成物の放射活性の 位置は ラ ジ ォォ一 ト グラ フ ィ に ょ り 行な ぃ 、 5 -ヒ ド ロ キ シ酸

(5—hyd roxyei cひ satet raenoi c acid) (以下、 5— HETEと ぃ ぅ ） 相 当部分を か き 取 り 、 そ の放射能を液体 シ ン チ レー シ ョ ン カ ゥ ン タ 一で測定 し た „ 5-!lETEの 生成量を 5-リ ポ キ シ ゲナ 一 ゼ阻害活性 と し 、 対 照群 と 比較 し て 阻害率 （ ％ ) を下記の 式 に し たカく っ て求 め た 。

A - B

阻害率 （¾ = 1 0 0

A A _: 対照群の放射能値

B ： 被検化合物群の放射能値

第 6 表 に本発明 の 化合物の 5 -リ ポ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害作 用 を示す。 こ の結果か ら 本発明 に ょ る 化合物 は 5 -リ ポ キ シ ゲナ一 ゼを強 く 阻害す る こ と がゎか る 。

[以下余 白 ]

第 6 表

* ： 反応液中 の 被検化合物 の 濃度 本発明 の 化合物の グ ラ ム 陽性菌 に対す る 抗菌カ は 日 本 化学療法学会標準法 （ 日 本化学療法学会誌 ； 第 29卷， 76 頁 （ 1981 ) ) に準 じ た方法 に ょ り 測定 し た。 す な ゎ ち 、 グ ラ ム 陽性菌 に っ ぃ て は 、 ミ ュ 一 ラ 一 ヒ ン ト ン ♦ ブ ロ ス ( Muel ler Hinton broth) ( デ ィ フ コ （ Di fco) 社製） 培地で培養後、 同培地 に て菌数を約 1 ϋ ⁶ Z ml に 調製 し た も の を接種用菌液 と し た。 別 に ミ ュ ラ 一 ヒ ン ト ン * ァ 一 ガー （ Muel ler Hinton Agar) デ ィ フ コ （Di fco) 社製） 培地 に 、 被検化合物を 2 倍希釈で各濃度 に な る ょ ぅ に加 ぇ 、 寒天平扳培地を作製 し 、 こ れ に前記接種用菌液をニ ク ロ ー ム 線 ル一 プ （ 内径 1 mm前後） で 2 cm程度画線塗抹 し た。 以上の ょ ぅ に各被検菌 を塗抹 し た寒天平扳培地を 37。C で 〜 20時間培.養 し 、 被検菌 の発育を判定 し た。 最 小 ¾育阻止濃度 (minimal inhi bitor concentrat ions 以下 M I C と ぃ ぅ ） 値は完全 に 被検菌の 発育が阻止 さ れた 最低濃度を も っ て決定 し た。

ま た 、 抗酸性菌 に っ ぃ て は グ リ セ リ ン ♦ ブィ ョ ン 培地 で培養後、 同培地 に て菌数約 1 Q ⁶ ノ ml の接種用菌液を調 製 し 、 别 に被検化合物を添加 し た グ リ セ リ ン · ッ ァ ぺ ッ ク 寒天平扳培地を作製 し 、 こ れ に接種用菌液を画線塗抹 し た。 こ の抗酸性菌 を塗抹 し た寒天平扳培地を 37 °C で 40 〜 42時間培養 し 、 前記 と 同様 に M I C 値 を決定 し た。

そ の結果、 ミ ク ロ コ ッ カ ス · ノレ テ ァ （Micrococcus luteus) 1F0 13867 、 に対 し 化合物（1)、 （2)、 （4)、 01) . 09 , (1 、 、 （2( の M 1 C 値 は そ れ ぞれ 6 g ノ ml以下、 6 i g Z ml以下、 6 g Z ml以下、 12 g / ml、 60 ^ g ノ ml、 15 g Z ml以下、 50 ^ g Z ml、 50 ^ g ml以下を示 し 、 ノく チ ラ ス · サ フ' チ リ ス （Baci l l us subt i 1 i s) I F'O 3134に 対 し化合物（1)、 （2)、 （ΐι)、 9、 （leu 09. m . (4i)の MIC 値 は そ れぞれ 6 g ml以下、 6 ίί g Z ml以下、 6 g ml以下、 100 g Z ml、 15 ^ g Z ml以下、 ml、 50 ^ g / ml、 25 ii g / mlを示 し 、 ス タ フ ィ ロ コ ッ カ ス · ァ ゥ レ ゥ ス （Staphylococcus aureus) IFO 12732に対 しィ匕 合物（1)、 （2)、 （11)、 09、 m . (B、 2d、 （41)の MIC 値は そ れ ぞれ l /i g Z inl x 12 β g Z ml、 25 g Z ml、 60 ^ g Z ml、 15 ίί g Z ml以下、 lOO g ml、 100 g Z ml、 50 g Z mlを示 し 、 ミ コ ノく ク テ リ ゥ ム · ス メ グマ テ ス

(Mycobacterium smegmat i s) ATCC 607 に対 し化合物（1)、 09. (1Q 09 . (30)、 （31)、 （32)、 (33) (34)、 （35)、 (41)、 (42) . ' (43) . (44) . (45)の MIC 値 は そ れぞれ 6 fi g Z ml、 15 g Z ml以下、 15 g / ml以下、 6 n g / ml 以下、 15 ^ g / ml以下、 ' 6 β g Z ml以下、 6 g / ml £i 下、 6 n g Z ml以下、 15 g Z ml以下、 6 g ノ ml以下、 15 g Z ml、 25 g Z ml、 i5 ^ g / ml以下、 6 β g / ml 以下、 2 IX g Z ml、 6 [i g / mi以下を示 し 、 本発明 の化 合物は グラ ム 陽性菌ぉ ょ び抗酸性菌 に対 し て有用でぁ る こ と か 'ゎ か っ た。

本発明の 化合物に ょ る チ ロ シ ン キナーゼ阻害作用 は、 カ 一ぺ ン 夕 一 （ G . Carpenter)ま た は コ 一ェ ン （ S.Cohen) ら の チ ロ シ ン キ ナーゼ活性測定法 （ ザ · ジ ャ 一 ナ ル · ォ プ ♦ バ ィ ォ ロ ジ カ ノレ · ケ ミ ス ト リ 一 （ J . Biol . em . )、

254、 4884 ( 1979 ) ： ザ · ジ ャ ー ナ ル · ォ プ · ノく ィ ォ ロ ジ カ ノレ ♦ ケ ミ ス 卜 リ 一 (J .Biol . Chem . ) . ー 257、 1528 ( 1982 )) を参考 と し て測定 し た。

ヒ ト 癌細胞由来樹立株 (ATCC CKL 1555 )を牛胎児 血清 10容量％、 ス ト レ プ ト マ ィ シ ン （ 50 g / ml ) 、 ぺ ニ シ リ ン G ( 50国際単位 Z ml ) ぉ ょ び カ ナ マ ィ シ ン （ 50 μ g / ml ) を含有す る ダルべ ッ コ 変法 ィ ー グル培地 （ 日 水製薬㈱製） 中 、 37 で 5 % ( 0₂ 条件下で培養 し た。 ぇ ら れ た細胞を上記の コ ー ェ ン ま た は カ 一ぺ ン 夕 ー ら の方 法 に準 じ て処理 し 、 上皮細胞增殖因子受容体 ー チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ複合体を含有す る 膜標品 （以下、 膜標品 と 略記 す る ） を ぇ た。 こ の膜標品 を可溶化す る こ と な く 以下の 測定 に用 ぃ た。

N-2 -ハ ィ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ピ ぺ ラ ジ ノ -Ν '— 2 -ェ タ ン ス ル ホ ン酸緩街液 ( 20mMs pH7.4 ) 、 MnCl 2 (lmM) 、 牛血清 ァ ル ブ ミ ン （ 7.5 g ) 、 膜標品 （蛋 白 と し て 10 g ) に ジ メ チ ル ス ノレ ホ キ シ ド （以下、 DMS0と ぃ ぅ ） に溶解 し た試料を加ぇ 、 0 で 5 分間 ィ ン キ ュ べー シ ョ ン後、 上 皮細胞増殖因子 （以下、 EGF と 略記す る ） lOOng を加 ぇ 0 で で 15分間 ィ ン キ ュ べ一 シ ョ ン し た 。 っ ぃで

C r - ³² P 3 ATP( 3000 Ci/mmol 、 0.1 Ci) を添カ Π し 、 最終 70 £ と し 、 さ ら に 0 。Cで 15分 間の ィ ン キ ュ べ一 シ ョ ン 後、 反応液 50μ を ヮ ッ ト マ ン 3 MM 紙 （ ヮ ッ ト マ ン社製） に染み こ ま せ た の ち 、 た だ ち に 10重量％ ト リ ク ロ ロ 酢酸 ー 10 m Mピ ロ リ ン 酸ナ 卜 リ ゥ ム 水溶液で反応を停 止 し た。 ^紙を同液で充分 に 洗浄 し 、 っ ぃでェ 夕 ノ 一 ル で洗浄後、 乾燥 し 、 液体 シ ン チ レ 一 シ ョ ン · カ ゥ ン タ 一 を用 ぃ て 戸紙 に残存す る 放射能を測定 し 、 こ の 値を A と し た。 同時 に対照 と し て、 EGF を添カ Π し な ぃ反応、 被験 化合物を添加 し な ぃ反応、 ぉ ょ び EGF と 被験化合物 と を 添加 し な ぃ反応を行 な ぃ 、 同様の 測定を行 な ぃ 、 各 B 、 C ぉ ょ び D と し た。

チ ロ シ ン キ ナ 一 ゼ阻害率 は、 下記 の式 に ょ り 求 め た 。 (3E) 阻害率 （¾) = (C-D)-(A-B) _{x 10}Q

C-D 第 7 表に本発明 の 化合物の チ ロ シ ン キ ナ一ゼ阻害率を 示す。 こ の結果か ら 本発明 に ょ る 化合物はチ ロ シ ン キ ナ —ゼを強 く 阻害す る こ と がゎか る 。

[以下余白 ]

化合物 濃度 * 阻害率 化合物 濃度 阻害率 番 号 ( β Μ ) ( % ) 号 ( Μ ) ( % )

1 1 2 3 2 5 1 0 7 2

2 1 2 0 2 6 1 0 6 2

3 1 4 5 2 7 1 5 8

4 1 7 4 2 8 1 6 6

5 1 4 2 2 9 1 6 3

7 1 0 5 9 3 0 1 7 0

8 1 0 6 9 3 1 1 0 1

9 1 0 5 0 3 2 1 7 4

1 0 1 4 0 3 3 1 0 6 9

1 1 - 1 0 5 2 ■3 4 1 6 3

1 2 1 0 3 0 3 5 1 7 0

1 4 4 3 3 6 1 0 5 9

1 5 ₁ 1 0 0 3 7 1 0 8 3

1 6 1 0 0 3 8 1 0 8 5

1 7 2 5 3 9 1 0 4 3

1 8 1 8 7 4 0 1 0 2 1

1 9 7 4 4 1 1 0 7 0

2 0 4 6 4 2 1 8 5

2 1 9 8 •4 3 1 0 9 5

2 2 8 4 4 4 1 8 0

2 3 1 0 6 0 4 5 1 0 9 0

2 4 1 3 7 ：反応液中 の被検化合物の 濃度 ま た、 本発明 の 化合物 は紫外線吸収作用 を有す る が、 こ の作用 に ょ り 生体に ぉ け る 日 光紅斑 （一般に は 日 焼け と称 さ れる ） の防止、 有機高分子材料 （た と ぇ ばプ ラ ス チ ッ ク 、 ゴム 、 塗料な ど） な どの紫外線に ょ る 劣化防止 ぁ る ぃ は写真画像の紫外線に ょ る 変褪色防止な どを 目 的 と し た紫外線吸収剤 と し ての用途が期待 さ れ る 。

本発明 の 化合物の紫外線吸収ス ぺ ク ト ルを、 溶媒 と し て メ タ ノ ー ルを用 ぃ た通常の方法に ょ り 測定 し 、 乇 ル吸 光係数を算出 し た。 そ の結果を第 8 表に示す。 こ の結果 か ら 本発明 に ょ る 化合物はかな り 強 く 紫外線を吸収す る こ と カ《ゎカ、 る 。

[以下余白 ]

化合物番号 λ max (ηιπ) モ ル 吸光係数

2 5 7 1 . 8 7 X 1 0 ⁴

4

3 6 1 1 . 8 0 1 0 ⁴

2 7 1 2 . 0 4 X 1 0 ⁴

1 5

3 4 8 2 . 1 1 X 1 0 ⁴

2 4 9 1 . 5 1 X 1 0

1 6

3 4 7 2 . 4 0 X 1 0 ⁴

1 8 3 0 4 1 . 8 7 X 1 0 ⁴

モ ロ ニ ー ネ ズ ミ 白血病 ゥ ィ ノレ ス ( Moloney-Murine Leukemia Virus' 、 以下 M-MLV と 略禾尔す る ） 由来逆転写 醇素を用 ぃ て以下 に 明 ら か に し た。

本発明 の化合物を DMS0に 1 O OmM と な る ょ ぅ に溶解 し 、 っ ぃで該溶液を DMS0- 蒸留水混合液を用 ぃ て所定の濃度 に ま で希釈 し 、 被検化合物溶液 と し て使用 し た。 こ の と き DMS0の濃度 と し て は 10 % と な る ょ ぅ に、 ま た反応開始 時に ぉ け る DMS0の最終濃度が 1 % と な る ょ ぅ に DMS0- 蒸 留水の混合比を調節 し た。 こ の ょ ぅ に調製 し た披検化合 物溶液 と 、 50raMト リ ス塩酸緩街液 （ pH8.3)、 8inM Mg OH 2 30inM a CH . 50mMジ チォ ス レ ィ ト ー ル （和光純薬社製） 、 0.2 in M チ ミ ジ ン - 5 ' -ト リ フ ォ ス フ ェ ー ト （ フ ァ ノレマ シ ァ 社製） ぉ ょ び 8UZ ml M-MLV 由来逆転写酵素 （ フ ァ ル マ シ ァ社製） を含む溶液を 37°C、 30分間プ レ ィ ン キ ュ べ ー シ ョ ン し 、 っ ぃで、 10 ^ g Z ml ポ リ ァ デニ ン酸 （ ピ ー · ェ ル · バ ィ ォ ケ ミ カ ルズ社製） 、 0.01 U mlォ リ ゴデォキ シ チ ミ ジ ノレ酸 （ フ ァ ルマ シ ァ 社製） ぉ ょ び 10 C i Z ml

〔 メ チ ノレ - ³H 〕 チ ミ ジ ン -5 '-ト リ フ ォ ス フ ェ 一 ト （ ァ マ シ ャ ム · ジ ャ パ ン社製、 47CiZ fflmol) を加ぇ た も の を 反応液 と し 、 こ れを さ ら に 37で 、 30分間 ィ ンキ ュ べ ー シ ョ ン し た の ち 、 氷冷 し て反応を停止 さ せた。

デォ キ シ リ ボ核酸中 に取 り 込ま れた放射能は、 リ ン テ リ ル ら の方法 （ サ ィ ェ ン ス （ Science)第 170 巻、 第 447 〜 449 頁 （ 1967) ) に準 じ て行な っ た。 すな ゎ ち反応液 の一部を DE-81 ^紙 （ ヮ ッ ト マ ン社製） に浸み込ま せ、 っ ぎに 、 こ の ^紙を 5 重量％ N a 2H P (U 溶液で 3 回洗浄 し さ ら に蒸留水、 ェ タ ノ ー ルで順次洗浄後、 乾燥 し た。 こ の F紘上 に捕捉 さ れた画分 に含 ま れ る 放射能を液体 シ ン (3V) チ レ ー シ ョ ン カ ゥ ン タ ー を用 ぃ て計測 し 、 被検溶液群の 放射能値 と し た。 被検溶液の 代 り に 、 被検化合物を含 ま な ぃ DMS0- 蒸留水を用 ぃ て 、 前記 と 同様 な 操作を行な ぃ 計測 し 、 ぇ ら れた値を対照群の放射能値 と し た。 被検溶 液の M-MLV 逆転写酵素阻害率をっ ぎの 阻害率算出式 ょ り 求め た。

A - B

阻害率 （％ ) = X 1 0 0

A

A ： 対照群放射能値

B ： 被検溶液群放射能値

本発明の 化合物の M-MLV 由来逆転写酵素阻害活性の 代 表例 を第 9 表 に示す。 こ の結果カ、 ら 、 第 1 表で表ゎ さ れ る 化合物 は M-MLV 由来.逆転写酵素 に対 し 強ぃ 阻害活性を 示 し 、 逆転写酵素を も っ レ ト ロ ゥ ィ ル ス に 対 し て充分 な 生育阻害効果を発揮で き る こ と が期待 さ れ る 。

[以下余 白 ]

化合物番号 ( Μ) 阻害率 ( % )

1 1 9 6

2 1 9 5

5 1 0 8 7

6 1 0 9 8

7 1 9 8

8 1 9 8

9 1 7 3

10 1 0 '· 6 1

11 1 9 4

15 1 0 5 9

19 1 7 5

20 1 0 9 7

24 1 9 1

26 1 0 7 6

27 1 7 3

31 1 0 6 1

42 1 0 5 0

* ： 反応溶液中 の本発明 の 化合物の 濃度 (急性毒性）

ICR 系雌性マ ゥ ス （体重 23〜 26 g ) を用 ぃ 、 1 群 6 匹 と し た。 化合物（1)〜 5 )を 0.2 % ッ ィ ー ン 80を含む 2.5 % ァ ラ ビァ ゴ厶水溶液に懸濁 し た も の を 0.1 ml Z 10 g 体 重の割合で経 ロ投与 し た。 投与後 2 週間 に ゎ た り ー般症 状を観察 し て死亡例数 Z供試例数 を求め 、 5 ϋ %致死量 L D K ( nig / kg ) を推定 し た。 そ の 結果、 本発明 の 化合物 (1) 〜 （ 4 5 )は 5 0 0 rag Z kg投与で も 死亡例が観察 さ れず、 化 合物（1) 〜 （4 5 )の L D 50 は 5 0 0 mg kg以上で ぁ る と 推定 さ れ 低毒性で ぁ る こ と が ゎ カ、 っ た 。

(調剤ぉ ょ び投与量）

本発明 の抗ァ レ ルギー剤、 5 -リ ポ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害剤 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ阻害剤、 紫外線吸収剤 ま た は 逆転写酵素阻害剤の製剤 と し て は、 経 ロ 、 経腸 ま た は非 経 ロ 的投与 に ょ る 製剤の ぃずれを も 選ぶ こ と がで き る 。 具体的製剤 と し て は錠剤、 カ プセ ル剤、 細粒剤、 シ ロ ッ プ剤、 坐薬、 軟膏剤、 注射剤な ど を ぁ げ る こ と がで き る 本発明 に ょ る 抗ァ レ ルギ 一剤、 5 -リ ポ キ シ ゲナ 一 ゼ阻 害剤、 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ阻害剤、 紫外線吸収剤 ま た は逆転写酵素阻害剤の製剤の 担.体 と し て は 、 経 ロ 、 経腸、 そ の他非経 ロ 的 に投与す る た め に適 し た 有機ま た は無機の 固体 ま た は液体の 、 通常 は不活性な薬理学的 に 許容 さ れ る 担体材料が用 ぃ ら れ る 。 具体的 に は、 た と ぇ ば結晶性セ ル ロ 一 ス 、 ゼ ラ チ ン 、 乳糖、 澱粉、 ス テ ァ リ ン 酸マ グ-ネ シ ゥ ム 、 タ ル ク 、 植物性脂肪ぉ ょ び油脂、 動 物性脂肪ぉ ょ び油脂、 ガ ム な ら び に ポ リ ァ ル キ レ ン グ リ コ ー ルが ぁ る 。 製剤中 の担体 に対す る 本発明 の抗ァ レ ル ギ一 剤、 5 -リ ポ キ シ ゲナ ー ゼ阻害剤、 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ阻害剤、 紫外線吸収剤 ま た は逆転写酵素阻害剤 に有効成分 と し て含 ま れ る ー般式（I)で表ゎ さ れ る 本発明 の 化合物の割合 は 0 . 2 〜 1 0 Q % の 間で変ィヒ さ せ る こ と が で き る 。 ま た、 本発明 に ょ る 抗ァ レ ルギ一剤、 5 -リ ポ キ シ ゲナ

— ゼ阻害剤、 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナー ゼ阻害剤、 紫外線 吸収剤 ま た は逆転写酵素阻害剤 は、 こ れ と 両立性の他の 抗ァ レ ルギー剤、 5 -リ ボ キ シ ゲナ 一 ゼ阻害剤、 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ阻害剤、 紫外線吸収剤、 逆転写酵素阻 害剤、 そ の他の 医薬を含む こ と がで き る 。 こ の ばぁ ぃ本 発明 の抗ァ レ ルギ一剤、 5 -リ ポ キ シゲナ 一 ゼ阻害剤、 抗 菌剤、 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ阻害剤、 紫外線吸収剤ま た は逆 転写酵素阻害剤がそ の製剤中 の主成分でな く て も ょ ぃ こ と は ぃ ぅ ま で も な ぃ。

本発明 に ょ る 抗ァ レ ルギー剤、 5 -リ ポ キ シ ゲナ ー ゼ阻 害剤、 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナー ゼ阻害剤、 紫外線吸収剤 ま た は逆転写酵素阻害剤は、 一般に所望の作用が副作用 を伴 ぅ こ と な く 達成 さ れ る 投与量で投与 さ れ る 。

そ の具体的 な 値は医師の判断で決定 さ れ る べ き でぁ る が、 有効成分で ぁ る 本発明 の一般式（I)で表ゎ さ れる 化合 物 に換算 し て一般に成人 1 日 当 り 1 0 mg〜 1 0 g' 、 好 ま し く は 2 0 mg〜 5 g 程度で投与 さ れ る のが普通で ぁ ろ ぅ 。

な ぉ、 本発明 の抗ァ レ ルギー 剤、 5 -リ ポ キ シ ゲナ 一 ゼ 阻害剤、 抗菌剤、 チ ロ シ ン キ ナ 一 ゼ阻害剤、 紫外線吸収 剤 ま た は逆転写酵素阻害剤は有効成分と し ての一般式（I) の 化合物で l mg：〜 5 s 好ま し く は 3 rag〜 l g の単位の 薬学的製剤 と し て投与す る こ と がで き る 。

っ ぎに本発明を実施例を ぁ げて具体的 に説明す る が、 本発明は こ れ ら の実施例 に制限 さ れ る も の で は な ぃ。 実施例 1 (化合物（1)の合成）

3 , 5 -ジ フ ェ ニ ノレ - 4 - ヒ ド ロ キ シべ ン ズァ ル デ ヒ ド 1 . 3 7 g と ロ ー ダニ ン 0 . 8 2 g と をべ ン ゼ ン 1 0 0 ml に溶解 し 、 ピ ぺ リ ジ ン 0.1 mi と 酢酸 0.5 ml と を加ぇ 、 デ ィ 一 ン 一 ス タ ー ク 装置 を用 ぃ て、 生成す る 水を除去 し な が ら 5 時間加 熱還流 し た。 冷却後、 析 出結晶 を '？戸別 し 、 べ ン ゼ ン / ァ セ ト ン 混合溶媒ょ り 晶析 し 、 化合物（1)を 1.2 g (収率 62 % ) ぇ た。

ぇ ら れ た化合物（1)の 融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に 示す。 ま た 、 ぇ ら れた 化合物（1)の ¹ H- NMK ぉ ょ び 11？で分 析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 2 (化合物 (4)の 合成）

3 , 5 -ジ べ ン ジ ル - 4 - ヒ ド ロ キ シ べ ン ズァ ノレ デ ヒ ド 1.51 g- と ォ キ シ ィ ン ド 一 ノレ 0.67 g と を べ ン ゼ ン 70 ml に-溶解 し ピぺ リ ジ ン 0.1 ml と 酢酸 0.5 ml を加ぇ、 デ ィ 一 ン ー ス 夕 ー ク 装置を用 ぃ て、 生成す る 水を 除去 し な が ち 5 時間加 熱還流 し た。 冷却後、 減圧下溶媒'を留去 し 、 残渣を ク ロ ロ ホ ル 厶 200 ml に溶解 し 、 水洗、 硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥 し た。 減圧下 ク ロ ロ ホ ル ム を留去 し 、 残渣を ェ タ ノ ー ル ょ り 晶析 し 、 化合物（4)を 600 mg (収率 29 % ) ぇ た。

ぇ ら れた 化合物（4)の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に 示す。 ま た、 ぇ ら れた 化合物（4)の iH-NMR ぉ ょ び 1Rで分 析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 3 (化合物（5)の 合成） 'へ

3 , 5 -ジ べ ン ジ ノレ -.4- ヒ ド ロ キ シ べ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド 0.61 g と 2H-1.4— べ ン ゾ チ ァ ジ ン — 3 H)— ォ ン -1 , 1- ジ ォ キ シ ド 0.39 g と をべ ン ゼ ン 70 ml に溶解 し 、 ピぺ リ ジ ン 0.1 ml と 酢酸 0.5 ml を加 ぇ 、 デ ィ ー ン — ス 夕 ー ク 装置 を用 ぃ て 、 生成す る 水を除去 し な カ ら 5 時間加熱還流 し た。 冷 却後、 '减圧下溶媒を留去 し 、 残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （担体 ： シ リ カ ゲノレ ） に カ、 け、 ク ロ ロ ホ ノレ ム メ 夕 ノ 一 ノレ （ 98 Z 2： V/ V ) に て溶出 し た。 目 的 化合物を含 む画分を濃縮 し 、 残渣をべ ン ゼ ン ょ り 晶析 し 、 化合物（5) を 180 mg (収率 19% ) ぇ た。

ぇ ら れた化合物（5)の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表に 示す。 ま た、 ぇ ら れた 化合物（5)の ill-NMR ぉ ょ び IRで分 析 し た锆果を第 2 表に示す。

実施例 4 (化合物（7)の合成）

5 -フ ェ ニ ノレ チォ メ チ ノレ プ ロ ト カ テ キ ュ ァ ノレ デ ヒ ド 2.6 g 、 ロ 一 ダニ ン 1.33 g ぉ ょ び ピぺ リ ジ ン 0.1 ml と 酢酸

0.5 mlをべ ン ゼ ン 100 ml中 に加ぇ 、 デ ィ ー ン ー ス タ ー ク 装置を用 ぃ て、 生成す る 水を除去 し な が ら 5 時間加熱還 流 し た。 冷去 後、 析出結晶を ^取 し、 ェ 夕 ノ ー ルか ら 再 結晶 し て 化合物（7)を 2.78 g ( Jk率 74% ) ぇ た。

ぇ ら れた化合物（7)の 融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表に 示す。 ま た、 ぇ ら れた化合物（7)の ¹ H-NMR ぉ ょ び I Rで分 析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 5 (化合物（Π)の合成）

5 -フ ェ ニ ル チォ メ チ ノレ プ ロ ト カ テ キ ュ ァ ノレ デ ヒ ド 0.78 g と ォ キ シ ィ ン ド ー ル 0.4 g をべ ン ゼ ン 70 mlに 溶解 し 、 ビぺ リ ジ ン 0.1 ml と酢酸 0.5 mlを加ぇ、 デ ィ ー ン — ス 夕 ー ク 装置を用 ぃ 、 生成す'る 水を除去 し なが ら 5 時間加熱 還流 し た。 冷却後、 析出結晶を ^取 し 、 べ ン ゼ ンで洗ぃ べ ン ゼ ン Zァ セ ト ン混合溶媒ょ り 再結晶 し 、 化合物 (11)を l.O g (収率 90% ) ぇた。

ぇ ら れた 化合物（Π)の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に 示す。 ま た、 ぇ ら れた 化合物（11)の in-NMR ぉ ょ び I Rで分 析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 (化合物（I2)の 合成） 3 -べ ン ジ ノレ ォ キ シ -4— ヒ ド ロ キ シ — 5- フ ェ ニ ノレ チ 才 メ チ ル べ ン ズ ァ ゾレ デ ヒ ド 0.7 g: と ォ キ シ ィ ン ド 一 ノレ 0.27 g を上記実施例 1 と 同様の 方法で縮合 さ せ、 ぇ ら れ た残渣 を カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ 担 体 ： シ リ カ ゲ ノレ ） に か け 、 ク ロ ロ ホ ル ム メ 夕 ノ ー ル （ 98/ 2 : v/v ) 混合溶媒 に て溶出 し た。 目 的化合物を 含 む画分を減圧濃縮後、 ェ 夕 ノ ー ノレ ょ り 晶析 し 、 化合物 02)を 0.62 g (収率 66 % ) ぇ た o

ぇ ら れ た 化合物 02)の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に 示す。 ま た 、 ぇ ら れた化合物（12)の iH-NMK ぉ ょ び で分 析 し た 結果を第 2 表 に示す。

実施例 7 (化合物 15の合成）

3 , 5 -ジ フ ェ ニ ノレ - 4 - ヒ ド ロ キ シ べ ン ズ ァ ル デ ヒ ド 2.90 g " と α — シ ァ ノ ァ セ ト ァ ミ ド 840 mgを べ ン ゼ ン 200 ml に 溶 解 し 、 ピ ぺ リ ジ ン 0.1 ml と 酢 酸 0.5 ml を カ□ ぇ 、 デ ィ ー ン ー ス タ ー ク 装置 を用 ぃ て 、 生成す る 水を 除去 し な が ら 5 時間加熱還流 し た。 減圧下溶媒を留去後、 残渣を カ ラ ム ク π マ ト グ ラ フ ィ 一 （ 担 体 ： シ リ カ ゲ ノレ ） に カ、 け 、 ク ロ ロ ホ ル ム / メ 夕 ノ 一 ル （ 98Z 2： V/V ) 混合溶媒 に て溶 出 し た。 目 的 化合物を含 む画分を濃縮 し 、 残渣をべ ン ゼ ン ァ セ 卜 ン 混合溶媒 ょ り 晶析 し 、 化合物 09を 11. i 5 g

( 収 率 32 % ) ぇ た 。

ぇ ら れ た 化合物 09の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に 示す。 ま た 、 え ら れた 化合物 09の iH-NMR ぉ ょ び IRで分 析 し た結果を第 2 表 に示す。 '

実施例 8 ( 化合物（17)の 合成）

3 , 5 -ジ べ ン ジ ル - 4 - ヒ ド ロ キ シ べ ン ズ ァ ル デ ヒ ド 760 rag と ひ 一 ト リ フ ェ ニ ノレ ホ ス ホ ラ ニ リ デ ン - ァ -- 'ブ チ ロ ラ ク ト ン 1.04 g を ァ セ ト ニ ト リ ゾレ 50 ml 中 に加ぇ、 80でで一 晚加熱搅拌 し た。 冷却後、 析出锆晶を ^別 し 、 ェ タ ノ ー ルょ り 晶析 し、 化合物（17)を 450 g (収率 48 % ) ぇ た。

ぇ ら れ た 化合物（17)の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表に 示す。 ま た、 ぇ'ら れた化合物（17)の iH-NMR ぉ ょ び IRで分 析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 9 (化合物（18の合成）

水素ィヒナ ト リ ゥ ム Q .6 g を乾燥べ ン ゼ ン 5 Q ml に窒素雰 囲気下で懸濁 し 、 3， 5-ジべ ン ジ ノレ -4- メ ト キ シ メ ト キ シ べ ン ズァ ノレデ ヒ ド 1.73 g ぉ ょ び ァ セ チ ル ピ ロ リ ド ン

1.27 g をべ ン ゼ ン 2 Q ml に溶解 し た も の を滴下後、 50。C で —晚加熱撹拌 し た。 冷却後、 反応液を氷水中 に加ぇ、 ク ロ ロ ホ ル ム で抽 出 し 、 減圧下溶媒を留去 し た。 ぇ ら れた 残渣を乾燥塩化メ チ レ ン 50 ml に溶解 し 、 ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸 4 mlを加ぇ、 室温下 3 時間搅拌 し た。 減圧下溶媒を留 去 し 、 残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （担体 ： シ リ カ ゲ ノレ ） に カ、 け 、 ク ロ ロ ホ ノレ 厶 Z メ タ ノ ー ノレ （ 98 Z 2： Vゾ V ) 混合溶媒にて溶出 し た。 目 的化合物を含む画分を濃縮 し . 残渣をェ タ ノ ー ル ょ り 晶析 し 、 化合物 を 450 mg (収率 21 % ) ぇ た。

ぇ ら れた 化合物（1 の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表に 示す。 ま た、 ぇ ら れた 化合物（18の iH-NMR ぉ ょ び IRで分 析 し た結果を第 2 表に示す。 ·

実施例 10 (化合物（19の合成）

3 , 5 -ジ フ ェ ニ ノレ -4- ヒ ド ロ キ シ べ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド 1. S 7 g と 1-フ ェ ニ ノレ -3 , 5- ピ ラ ゾ リ ジ ン ジ ォ ン 0.88 g を べ ン ゼ ン 100 ml IZ溶解 し、 ピぺ リ ジ ン 0.1 ml と酢酸 0.5 mlを 加ぇ、 デ ィ 一 ン ー ス タ 一 ク 装置 を用 ぃて、 生成す る 水を 除去 し な が ら 5 時間加熱還流 し た。 冷却後、 析出 ロ B—H を f戸別 し 、 ェ タ ノ 一 ル ょ り 晶析 し 、 化合物 0 を B 00 mg (収 率 28 % ) ぇ た

ぇ ら れた 化合物（19)の融点ぉ ょ び元素分析値 を第 1 表 に 示す。 ま た 、 ぇ ら れた 化合物 の L H-NMK ぉ ょ び I Rで分 析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 11 (化合物 (29の 合成）

3 , 5 -ジ フ ェ ニ ル - 4 - ヒ ド ロ キ シ べ ン ズ ァ ル デ ヒ 1.37 S s ロ — ダニ ン 0.82 g: ぉ ょ び ピ ぺ リ ジ ン 0.1 ml ぉ ょ び酢 酸 0.5 ml をべ ン ゼ ン 100 ml 中 に 加 ぇ 、 デ ィ 一 ン 一 ス タ ー ク 装置 を用 ぃ て生成す る 水を 除去 し な が ら 5 時間加熱還 流 し た。 析 出結晶を ^取 し 、 乾燥後、 べ ン ジ ル ァ ミ ン 1.1 ml と と も に ェ タ ノ ー ル 50 ml Φ*で 5 時間加熱還流 し た 冷却後、 減圧下溶媒を留去 し 、 ぇ ら れた残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （担体 ： シ リ カ ゲ ル ） に カ、 け 、 ク π 口 ホ ル ム ノ メ 夕 ノ 一 ル （ 100 2： V / V )混合溶媒 に て溶出 し た 。 目 的化合物を含む画分を減圧濃縮後、 ェ タ ノ ー ル ょ り 晶折 し 、 化合物（29を 0.60 ff (収率 26% ) ぇ た。

ぇ ら れたィ匕合物 (29の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に 示す。 ま た、 ぇ ら れた 化合物（29の NMU ぉ ょ び 1Rで分 析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 12 ( 化合物 (29の合成）

3 , 5 -ジ べ ン ジ ノレ - 4— ヒ ド ロ キ シ べ ン ズ ァ ノレ デ ヒ 3.02 g 、 ロ ー ダニ ン 1.33 g ぉ ょ び ピぺ リ ジ ン 0.1 ml と 酢酸 0.5 ml を べ ン ゼ ン 100 ml 中 に加ぇ 、 デ ィ ー ン 一 ス タ 一 ク 装置 を 用 ぃ て生成す る 水を 除去 し な が ら 5 時間加熱還流 し た 。 折 出結晶 を '？戸取 し 、 乾燥後、 べ ン ジ ル ァ ミ ン 2.2 ml と と も に ェ タ ノ ー ル 100 ml 中 で 5 時間加熱還流 し た。 冷却後、 '减圧下溶媒を留去 し 、 ぇ ら れた残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （担体 ： シ リ カ ゲ ル ） に カ、 け 、 ク ロ ロ ホル ム Z メ タ ノ ー ル （ 100 / 2 ： v/v)混合溶媒にて溶出 し た。 目 的化合物を含む画分を減圧濃縮後、 ェ タ ノ ー ル ょ り 晶析 し 、 化合物（29を 2. Og (収率 41 % ) ぇ た。

ぇ ら れた化合物 (2Θの融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表に 示す。 ま た、 ぇ ら れた化合物（29の H- NMR ぉ ょ び IRで分 析 し た結巣を第 2 表に示す。

実施例 13 (化合物 ©の合成）

5 -フ ェ ニノレ チォ メ チ ル ェ チ ルパ、ニ リ ン と ロ ー ダニ ン と -か ら 上記 と 同様の縮合反応に ょ っ てぇ ら れた 5-(3- ェ ト キ シ -4- ヒ ド ロ キ シ -5- フ ェ ニ ル チ ォ メ チ ルべ ン ジ リ デ ン ）—ロ 一ダニ ン 4'VO 4 g と べ ン ジ ノレァ ミ ン 2.2 ml を ェ 夕 ノ — ル 100 ml 中 に加ぇ、 5 時間加熱還流 し た。 冷却後、 減 圧下溶媒留去 し 、 ぇ ら れた残渣をカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （担体 ： シ リ カ ゲル） にカ、 け、 ク ロ ロ ホ ルム にて溶 出 し た。 目 的 化合物を含む画分を減圧濃縮後、 ェ タ ノ ー ル ょ り 晶析 し、 化合物（2Sを 1.96g (収率 38% ) ぇ た。

ぇ ら れた化合物（28の融点ぉょ び元素分析値を第 1 表に 示す。 ま た、 ぇ ら れた化合物 fflの in-NMIi ぉ ょ び IRで分 析 し た锆果を第 2 表に示す。

実施例 14 (化合物 (3(1の合成）

3-n-プ チ ロ キ シ -4- ヒ ド ロ キ シ -5- べ ン ジ ルべ ン ズァ ルデ ヒ ド と ロ ー ダニ ン と カ、 ら 上記 と 同様の縮合反応に ょ っ て ぇ ら れた 5-(3— n- ブ チ ロ キ シ -4- ヒ ド ロ キ シ -5- べ ン ジ ノレべ ン ジ リ デ ン ） -ロ 一 ダニ ン 0.80 g と べ ン ジ ノレ ァ ミ ン 0.44ml と を ェ 夕 ノ ー ル 50 ml中 に加ぇ、 5 時間加熱還流 し た。 冷却後、 減圧下溶媒を留去 し 、 ぇ ら れた残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （担体 ： シ リ カ ゲノレ ） に カ、 け 、 ク ロ ロ ホ ル ム ノ メ タ ノ ー ル （10/ 1 ： v/v) 混合溶媒 に て溶 出 し た。 目 的化合物を含 む画分 を減圧濃縮後、 ェ タ ノ 一 ル ょ り 晶析 し 、 化合物（30)を 0.72 g (収率 76 % ) ぇ た。

ぇ ら れた 化合物 （ 30 )の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に示す。 ま た 、 ぇ ら れた 化合物 （30)の NMR ぉ ょ び IR で分折 し た結果を第 2 表 に示す。

実施例 15 (化合物 （ 33 )の合成）

5- (3 , 5- ジ ィ ソ プ ロ ピ ノレ - 4 - ヒ ド ロ キ シ べ ン ジ リ デ ン ） - ロ 一 ダニ ン 966 m g を ェ 夕 ノ ー ノレ 30 ml に 溶解 し 、 べ ン ジ ル ァ ミ ン 624 in g を加ぇ 、. 5 時間加熱還流 し た。 ェ タ ノ 一 ル を減圧留去 し 、 残渣を ク ロ ロ ホ ル ム に溶解 し 、 水洗後、 濃縮乾固 し た。 カ ラ 厶 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （担体 ： シ リ カ ゲル） に カ、 け、 ク ロ ロ ホ ノレ ム に て溶 出 し 、 目 的 化合物 を含む画分を分取 し 、 濃縮、 乾燥 し 、 化合物 （ 33 )を 660 _m g (収率 56 % ) ぇ た。

ぇ ら れた 化合物 （ 33 )の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に示す。 ま た 、 ぇ ら れ た 化合物 （33)の ¹H-NMR ぉ ょ び IR で分析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 16 (化合物 （34)の 合成）

5- (3 , 5- ジ ィ ソ プ ロ ピ ル -4— ヒ ド 口 キ シ べ ン ジ リ デ ン ） - ロ ー ダニ ン 986fflg を ェ タ ノ 一 ノレ 30 ml に溶解 し 、 フ ェ ネ チ ル ァ ミ ン 726 in g を加ぇ 、 12時間加熱還流 し た。 ェ タ ノ ー ルを減圧留去 し 、 残渣を ク ロ ロ ホ ル ム に溶解 し 、 水洗 後 カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （担体 ： シ リ カ ゲル） に カヽ け 、 ク ロ ロ ホ ル ム に て溶出 し 、 目 的化合物を含 む画分を 分取 し 、 濃縮、 乾燥 し 、 さ ら に べ ン ゼ ン ょ り 晶析 し 、 化 合物 （ 34 )を 600 m g ' (収率 68 % ) ぇ た 。 ぇ ら れた 化合物 （ 34)の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に示す。 ま た、 ぇ ら れた 化合物 （34)の 丄！！- ^^ ぉ ょ び IR で分析 し た锆果を第 2 表に示す。

実施例 17 (化合物（35)の合成）

5-(3 , 5- ジ ィ ソ プ ロ ピ ル—4- ヒ ド ロ キ シべ ン ジ リ デ ン ） ー -ロ ー ダニ ン 966 m g を ェ 夕 ノ 一 ル 30 ml に溶解 し 、 p -フ ル ォ ロ べ ン ジ ノレ ァ ミ ン 773 m g をカ B ぇ 、 7 時間加熱還流 し た 。 ェ タ ノ 一 ルを減圧留去 し 、 残渣を ク ロ ロ ホ ル ム に溶解 し 、 水洗後、 カ ラ ム グ ロ マ ト グラ フ ィ 一 （担体 ： シ リ カ ゲル） に か け、 ク ロ ロ ホ ルム にて溶出 し 、 目 的化合物を含む画 分を分取 し 、 濃縮、 乾燥 し 、 化合物 （35)を 660flig (収率 52 % ) ぇた。

ぇ ら れた化合物 （ 35 )の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に示す。 ま た、 ぇ ら れた化合物 （35)の LH-NMR ぉ ょ び I R で分析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 18 (化合物 （39)の 合成）

5-(3 , 5- ジ ィ ソ プ ロ ピル—4- ヒ ド ロ キ シ べ ン ジ リ デ ン ） ー ロ ー ダニ ン 966mg をェ 夕 ノ ー ル 30 ml に溶解 し、 p-メ チ ルべ ン ジ ルァ ミ ン 726 mg を加 ぇ、 12時間加熱還流 し た。 ェ タ ノ ー ルを減圧留去 し'、 残渣を ク ロ ロ ホ ルム に溶解 し 、 水洗後、 カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （担体 ： シ リ カ ゲル） にか け、 ク ロ ロ ホ ノレ ム にて溶出 し 、 目 的化合物を含む画 分を分取 し 、 濃縮、 乾燥 し 、 べ ン ゼ ン ょ り 晶析 し 、 化合 物 （39)を 900iiig (収率 30% ) ぇ た。

ぇ ら れた 化合物 （ 39 )の融点ぉ ょ び元素分折値を第 1 表 に示す。 ま た。 ぇ ら れた 化合物 （39)の iH-NMR ぉ ょ び IR で分析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 19 (化合物（41)の合成） 5- (3 , 5- ジ ィ ソ プ ロ ピ ノレ - 4 - ヒ ド ロ キ シ べ ン ジ リ デ ン ） - ロ 一 ダニ ン 966 in g を ェ タ ノ ー ル 30 ml に溶解 し 、 p -ァ ミ ノ ス ノレ ホ ニ ノレ べ ン ジ ル ァ ミ ン 塩酸塩 681 in g ぉ ょ び 卜 リ ェ チ ル ァ ミ ン 606 Di g をカ Bぇ 、 6 時間加熱還流 し た 。 ェ タ ノ ー ル を減圧留丟 し 、 残渣を ク ロ ロ ホ ル ム に溶解 し 、 水洗 後 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （担体 ： シ リ カ ゲノレ ） に カ、 け 、 ク ロ ロ ホ ル ム ノ ェ タ ノ 一 ノレ （ 9 / 1： V / V )混合溶媒 に て 溶出 し 、 目 的化合物を含む画分を分取 し 、 濃縮、 乾燥 し 、 化合物 （41〉を 400mg (収率 27% ) ぇ た。

ぇ ら れた化合物 （ 41 )の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に示す。 ま た 、 ぇ ら れ た 化合物 （4 の iH-NMR ぉ ょ び 1R で分析 し た結果を第 2 表 に示す。

実施例 20 ( 化合物 （42)の 合成）

5 - ( 3.5 "- ジ ィ ソ プ ロ ピ ノレ - 4— ヒ ド ロ キ シ べ ン ジ リ デ ン ） ― ロ 一 ダニ ン 1.61 g を ェ タ ノ ー ル 30 ml に溶解 し 、 p ァ ミ ノ べ ン ジ ルァ ミ ン 1 , 30 g をカ B ぇ 、 5 時間加熱還流 し た。 ェ タ ノ ー ルを減圧留去 し 、 残渣を ク ロ ロ ホ ル ム ょ り 晶析 し 、 化合物 （42)を 570mg (収率 ： 56% ) ぇ た。

ぇ ら れた化合物 （42)の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に示す。 ま た 、 ぇ ら れた 化合物 （42)の iH-ΝΜβ ぉ ょ び で分析 し た結果を第 2 表 に示す。

実施例 21 (化合物 （44)合成）

5- (3.5- ジ ィ ソ プ ロ ピ ノレ — 4 - ヒ ド ロ キ シ べ ン ジ リ デ ン ） - ロ 一 ダニ ン 966mg を ェ 夕 ノ 一 ノレ 30 ml に溶解 し 、 2 -ァ ミ ノ メ チ ル チォ フ ェ ン 707 in g を加 ぇ 、 3 時間加熱還流 し た。 ェ 夕 ノ ー ル を減圧留去 し 、 残渣を ク ロ ロ ホ ル 厶 に 溶解 し 、 水洗後、 カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （担体 ： シ リ カ ゲ ノレ ） に か け 、 ク ロ ロ ホ ル 厶 に て溶 出 し 、 目 的 化合'物を含 む画 分を分取 し 、 濃縮、 乾燥 し、 化合物 （44)を 300rag (収率 24 % ) ぇ た。

ぇ ら れた 化合物 （44)の 融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に示す。 ま た 、 ぇ られた化合物 （44)の iH-NME ぉ ょ び IB で分析 し た結果を第 2 表に示す。

実施例 22 (化合物（45)の合成）

5- (3 , 5- ジ ィ ソ プ ロ ピ ル - 4 - ヒ ド ロ キ シべ ン ジ リ デ ン ） - ロ 一 ダニ ン 966 in g を ェ 夕 ノ ー ノレ 30 mlに溶解 し 、 2 -ァ ミ ノ メ チ ル ピ リ ジ ン 648 nig を加ぇ、 4 時間加熱還流 し た。 ェ 夕 ノ ー ルを減圧留去 し 、 残渣を グロ ロ ホ ル ム に溶解 し 、 水洗後カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （担体 ： シ リ カ ゲノレ） に カ、 け、 ク ロ ロ ホ ノレム Zェ タ ノ 一 ル （ 20/1 ： v/v)混合溶 媒に て溶出 し 、 目 的化合物を含む菡分を分取 し 、 濃縮、 乾燥 し 、 化合物 （45)を 200rag (収率 17% ) ぇ た。

ぇ ら れた 化合物 （45)の融点ぉ ょ び元素分析値を第 1 表 に示す。 ま た、 ぇ ら れた化合物（45)の iH-NMR ぉ ょ び IR で分析 し た結果を第 2 表に示す。

Claims

請求の範囲

1. 般式（I)

(式中、 R ¹ ぉ ょ び R ² カ《同ーま た は相異な る フ ェ ニ ノレ基、 べ ン ジ ル基 ま た は フ ェ ネ チ ル基を示すか、 ま た は R 1 が R⁵ 0- ( 式中、 R^s は水素原子、 炭素 数 1 〜 5 の ァ ルキ ル基 ま た はべ ン ジ ル基を示す） で 表ゎ さ れ る 基を示 し R² がべ ン ジ ル基 ま た は PhSCH₂ 基を示す と き は、. R³ と R⁴ と は た が ぃ に結合 し て -C0NH-CS-S- 、 -C0NH S0₂ ー

ま ナ: は -C0-N-C-S- (式中 R⁶ は

NH (CH₂ ) n¹ R⁶

<¾Τ(Χ! )ra¹ (式中 、 X¹ は水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 メ チ ル基、 ェ チ ル基、 R⁷ 0- (式中、 R⁷ は メ チ ル基 ま た は ェ チ ル基を示す） で表ゎ さ れ る ァ ル コ キ シ ノレ基、 ニ 卜 ロ 基、 ァ ミ ノ ス ルホ ニ ル基 ま た は ァ ミ ノ 基を示 し 、 m¹ は 1 ま た は 2 を示す） で表ゎ さ れ る 基、 ピ リ ジ ル基、 フ リ ル基 ま た は チ ェニ ル基 を示 し 、 m は 0 〜 3 の 整数を示す ) で表ゎ さ れ る 基を示 し ； R ¹ ぉ ょ び R ² が同一ま た は相異 な る フ ェ ニ ノレ基、 べ ン ジ ル基 ま た は フ ェ ネ チ ル基 を示すか ま た は が R⁵ 0- (式中 、 I？⁵ は前記 と 同 じ ） で 表ゎ さ れ る 基を示 し R ² がべ ン ジ ル基を示す と き は 3 は シ ァ ノ 基を示 し β⁴ は カ ルバモ ィ ル基を示す か、 ま た は R³ と と は たが ぃ に結合 し て

-C0-Y-CH₂C Η₂ - (式中、 Υ は酸素原子 ま た は一ΝΗ—を す） で表ゎ さ れ る 基ま た はー CO— {J— NH— CO—を示 し ；

Ph

R 1 ぉ ょ び R ² が同一ま た は相異な る 炭素数 1 〜 3 の ァソレキル基を示す と き は、 E³ と R⁴ と は たが ぃ に結合 し て —CO— N-C— Sー （式中、 η'

NH (CHz ) n¹ R⁶

ぉ ょ び Β^δ は前記 と 同 じ ） で表ゎ さ れ る 基を示す） で表ゎ さ れ る ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン誘導体 ま た は そ の

R ¹ ぉ ょ び E ² が同ーま た は相異な る フ ェ ニ ル基 べ ン ジ ノレ基ま た は フ ェ ネ チ ル基でぁ る か、 ま た は

R¹ が R⁵ 0- (式中、 R⁵ は前記 と 同 じ ） で表ゎ さ れ る 基でぁ り R² がべ ン ジ ル基また は PhSCH2基でぁ り 、 R³ と R⁴ と カ たカ ぃ に結合 し てー CONH— CS— S— ー COM

〇vー COM S 02 - ま た は

〇

■C0-N-C-S- (式中、 n ぉ ょ び R⁶ は

I

NH(CH₂ )n R6

前記 と 同 じ ） で表ゎ さ れる 基で ぁ る請求項 1 記載の ヒ ド ロ キ シス チ レ ン誘導体 ま た は そ の塩。

R ¹ ぉ ょ び R² が同一ま た は相異な る フ ェ ニ ル基 べ ン ジ ノレ基ま た は フ ェ ネ チ ノレ基で ぁ る か、 ま た は

R¹ カ《 R⁵ 0- (式中、 R⁵ は前記 と 同 じ） で表ゎ さ れ る 基で ぁ り 、 R ² がべ ン ジ ル基でぁ り 、 R ³ カ シ ァ ノ 基で ぁ り 、 R⁴ カ《カ ノレ バ乇 ィ ル基で ぁ る か、 ま た は R³ と K⁴ と カ た カ《 ぃ に 結合 し て -CO-Y-CI C Η₂

- (式中、 Υ は前記 と 同 じ ） で表ゎ さ れ る 基 ま た は 剤そそそポのそシはレ

ー C。請請き口請前請のキのルのOのンヒ青 - N— NH— CO -で ぁ る 請求項 1 言己載の ヒ ド ロ キ

Ph シ ス チ レ ン 誘導体 ま た は そ の 塩。

4. 1? ¹ ぉ ょ び R ² が同ー ま た は相異な る 炭素数 1 〜

3 の ァ ノレ キ ル基で ぁ り 、 R³ と K⁴ と が た が ぃ に 結 合 し て -CO- N-C-S- (式中、 n ¹ ぉ ょ び R ⁶

記 と 同 じ ） で表ゎ さ れ る 基で ぁ る 請求項 1 記載 ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘導体 ま た は そ の塩。 求項 1 記載の ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘導体 ま た は 薬理.学的 に許容 さ れ る 塩を有効成分 と す る 抗ァ ギー 剤 0

求項 1 記載の ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘導体 ま た は 薬理学的 に許容 さ れ る 塩を有効成分 と す る 5 -リ シ ゲナ — ゼ阻害剤。

求項 1 言己載の ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン誘導体 ま た は 薬理学的 に許容 さ れ る 塩を有効成分 と す る 抗菌 求項 1 記載の ヒ ド ロ キ シ;ス チ レ ン誘導体 ま た は 薬理学的 に 許容 さ れ る 塩を有効成分 と す る チ ロ キ ナ ー ゼ阻害剤。

求項 1 記載の ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘導体 ま た は そ の薬理学的 に許容 さ れ る 塩を有効成分 と す る 紫外 線吸収剤。

10. 請求項 1 記載の ヒ ド ロ キ シ ス チ レ ン 誘導体 ま た は そ の薬理学的 に許容 さ れ る 塩を有効成分 と す る 逆転 写^酵素阻害剤。