WO1987004343A1 - Sustained-release preparation - Google Patents

Description

明 細

棚

発明の名称

徐 放 化 製 剤

技術分

本発明 は徐放化さ れた経皮投与用 医薬製剤 に 関 するち ので あ る 。 更に詳細 に は薬物 を含有す る層であ り か 皮 虜 に対す る粘着性を有せず 、 皮膚 に接 ) ¾せ し め て 用 い る 薬物靨か ら 主 と し て な る製剤で あ っ て 、 ヒ 卜 の皮膚 に粘 着 する こ と な く 、 接触するの みで薬物を ヒ 卜 の皮膚へ移 行す る よ う に し た 、 薬物の徐放化に 優れ、 副作用 を大巾 に 軽減 し た効果を有する経皮投与用徐放化製剤 に 関 する 背景技術

医薬品の開発に おいて は 、 優れた薬効をもつ新規なる 化合物 を 開発す る こ と と同 時に 、 こ れ ら 新規化学物 や 既 医薬品 と し て使用 さ れて い る化学物質のもつ効果を さ ら に 髙め る た め に剤型を変更 し た り 、 投与形態を最適 化する こ と が種々検討さ れて いる 。

例 えば、 医薬品 の体内 に お ける有効持続時間 のパ ラ メ 一 夕一でち あ る半減期の短い医薬品の持続時間を長 く す る と い 目 的か ら 、 医 ¾e。n ¾f 最小有効濃度以上、 最大安 全濂度以下の濃度、 即 ち 有効血中濃度域で薬効成分が長 時間 に 亘 つ て 人体ぺ吸収さ れる よ う ないわゆ る徐放化製 剤の 開発が活発に行なわ れて い 徐放化製剤 の一例 と し て 、 钦膂 ， スプ レ ー 塗布な ど の 経皮投与用製剤があ る 。 こ れ ら の製剤 は 目 分量で皮腐へ 塗る た め 、 投与量が一定せず 、 ま た 衣服等に钦膂な ど が 付着 し汚れる と い っ た 問題がある 。 さ ら に軟青中の薬物 は 、 钦膂中 の濃度 ， 塗布 し た厚み， 钦脅基材中で の薬物 の拡散速度， 皮膚での吸収速度等に支配さ れて ヒ 卜 の皮 虜 に吸収さ れる が 、 使用 時の不確定条件因子が多 く 、 有 効濃度や副作用 が問題 と なる 医薬品 に は適用 し に く い と い う 問題が あ る 。

かかる欠点の改善策 と し て 、 薬物 を粘着剤層中 に一定 量含有させ 、 一定 の大きさ に成型 し た テ ープ剤 ， 貼付剤 が あ る （ 特開昭 5 7 - 1 1 6 0 1 1号公報， 特開昭 5 8 - 1 3 4 0 2 0号 公報参照 ） 。

テ ー プ剤 ， 貼付剤を用 いる方法 に よ れば、 軟膏ゃスプ レ ー 塗布等の方法で起る多 く の問題点が解決でき る 。

しか し 、 テ ー プ剤 ， 貼付剤の場合、 皮膚へ薬物 を含有 し た製剤 を粘着さ せる た め 、 粘着 し た部位の皮膚が炎症 を起 こ す例がみ られる 。 ま た粘着さ れた テ ープ剤 ， 貼付 剤 を更新の た め剥 が した 時、 皮膚表面の角質層 に 損傷を 与え 、 引続き周一部位 に テ ー プ剤 ， 貼付剤 を粘着 する と 薬物の吸収速度が変わ る と い う 問題も ある 。

ま た 皮 ¾は水分の放出な ど代謝作用 と 関係 し て いる た め 、 貼付面積を極端に大き く す る の は避け ら れて い る 。 こ の為、 ヒ 卜 の皮膚か ら の吸収の惡ぃ薬物 は経皮投与型 に は向 かない と 考え ら れて い た 。

さ ら に 、 入浴時等に濡れる と 、 こ れ ら の テ ー プ剤 ， 貼 付剤 は剥 れや す く 、 一旦剥 れた も の は皮膚への粘着力 が ほ と ん ど な く 、 薬物 が多量 に残 っ て い る に も かかわ ら ず 再使用 で き ない と い う 問題もあ っ た 。

発明の 開示

本発明者は 、 かかる欠点に鑑みて 、 皮膚への障害が な く し かも薬物 の所望量が長期 間 に 亘 つ て 徐々 に 投与で き る徐放化製剤を得る こ と を 目 的 と し て 鋭意検討 し た 結果 薬物 を含有す る層 で あ り かつ 皮虜 に対す る粘着性を有せ ず 、 皮膚に接触せ し め て 用 いる薬物層 か ら 主 と し て な る 製剤で あ っ て 、 ヒ 卜 の皮廣に粘着す る こ と な く 、 接触 す る の みで薬物 を ヒ 卜 の皮庸内へ移行 す る よ う に し た 製剤 が こ れ ら の 目 的を達成 し 得る こ と を見出 し 、 本発明 に 到 達 し た も ので あ る 。

す なわ ち 、 本発明 は薬物 を含有する層で あ り かつ 皮虜 に対す る粘着性を有せず 、 皮 « に接触せ し め て 用 い る薬 物層 か ら 主 と し て な る経皮投与用 の徐放化製剤であ る 。 図面の 簡単な説明

第 1 図 は本発明 の徐放化製剤で 、 実施例 Ί で得 ら れる 製剤 の 断面図 の例示で あ る 。

…外周方向 に 貫通 し た多数の孔を有する中空繊維

2 …粘着剤層（1)

3 …裏 _打ち部材 （ ポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 フ ィ ル ム )

4 …粘着剤層（2)

5 …伸縮性を有す る テ ープ

6 …粘着剤層 (3)

第 2 図 は本発明 の徐放化製剤で実施例 2 で得 ら れる製 剤の 断面図 の例示で あ る 。

1 物を透過する膜

2 物 を含有 す る粘着剤層（1)

3 打ち 部材

4 粘着剤層 (2)

5 伸縮性を有する テー プ

6 粘着剤屬 (3)

第 3 図 は本発明 の徐放化製剤で実施例 3 で得 ら れる製 剤 の断面図の例示であ る 。 .

1 物 を含有する多孔性膜

2 粘着剤層 (1)

3 打ち部材

4 粘着剤層（2) - 5 伸縮性を有す るテ ー プ

6 粘着剤雇 (3)

発明 を実施する た めの最良の形態

本発明 の徐放化製剤 の一 番 目 の形状 と し て は中空部か ら外周方向 に貫通 し た多数の孔を有する 中空繊維 とそれ に 含有せ し め ら れた薬物 と か ら なる薬物層か ら 主 と し て な る徐放化製剤で あ る 。

こ こ で外周方向 に 貫通 し た 多数の孔を有す る中空繊維 と し て は 、 微細孔が中空織維表面全体に 散在 し 、 該微細 孔 は繊維軸方向 に 配列 し 且つ そ の少な く と も 1 部 は 中空 部 ま で連通 し て い る 中空繊維が好 ま し い 。

本発明の 中空繊維の横断面に お け る外形及び中空部の 形状 はいず れも任意で よ い α 例 えば外形及び中空部が い ず れも円 形の場合 、 外形及び中空部の いず れか一方が ほ ぼ円形で他方が異形の場 合、 外形及び中空部共に類似 ま た は宑類似の異形の場合等で あ っ て も よ い 。 ま た 、 外形 の大き さ につ い て は特 に 制 限する必要 はな い 。

本発明 の中空繊維の中空率は任意 で よ い が 、 特に 5 % 以上で あ る こ と が好 ま し く 、 ま た外周方向 に貫通 し た孔 の繊維横断面積 に 占 め る割合 は 、 中空部分を除い た 鐵維 横断面積の 0.001〜 70%が好 ま し く 、 特 に 0.01 〜 50% 更 に "！ 〜 50 % が好 ま し い 。

本発明 に あ っ て は 、 かかる中空繊維は鐵雑外径の 10倍 以上の適当 な長さ に 切 断 し て 使用 す るのが好 ま し い 。 10 倍以上に 切 断 し た場合 、 中空部分 に 充填さ れた薬物 の多 く が横断面か ら 放出 さ れる よ り も外周方向 に 貫通す る多 数の孔を通 し て 放出 さ れる よ う に な り 、 徐放化効果が髙 ま る の で好 ま し い 。 10倍以上で あ る と 、 人の皮膚 に 触れ た 時 、 刺 す よ う な刺激を与え る こ と が少ない ので好 ま し い α 本発明の 中空繊維は 、 特 に 、 鐵雑外径に対 し て は ほ と ん ど無眼に 長い形状 と な し 鎳物 ， 編物 ， 不織布等の形態 で用 い る 時、 良好な取扱い性 ， 皮膚に対す る良好な感触 ， 薬物の適度な徐放性 と な り 、 その特徴が最大限に発揮 さ れる ので好 ま し い 。

本発明 に用 い る 中空繊維の材質 と し て は 、 例 えばポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 ， ポ リ 塩化 ビ ニル ， ポ'リ 酢酸 ビ ニルな どのポ リ エステル ； ポ リ エ チ レ ン ， ポ リ プ ロ ピ レ ン な ど の ポ リ オ レ フ イ ン ； ナ イ ロ ン 6 , ナ イ ロ ン 6 6な ど のポ リ ア ミ ド ； ポ リ ウ レ タ ン ， 酢酸セル ロ ー ス ， ポ リ ア ク リ ロ ニ 卜 リ ル等、 任意の ものを選ぶ こ と ができ る 。 こ れ ら のなかであ ポ リ エステルが好 ま し く 、 特 に ポ リ ェチ' レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 が好 ま し い 。

本発明で用 い る 中空繊雑は 、 例 え ば、 特開昭 56 - 2061 2 号公報 ， 特開 昭 5 6 - 206 1 3号公報， 特開 昭 5 6 - 4342 0号公報 等 に記載さ れた方法 に よ っ て製造する こ と ができ る 。

本発明で は中空繊維は 、 材質や形態の異な る も の や中 空率の異なるも の を複数組み合せ て用 いる こ と もでき る 。

本発明 に お い て は 、 以上 に 説明 し た外周方向 に 貫通 し た 多数の孔を有す る中空繊維の 中空部分 （ 中空部及びノ 又 は孔の部分 ） に薬物 を含有せ し め た 中空繊維を用 い る 。 薬物 は 、 薬物単独で中空部分に存在 し て い て も よ く 、 あ るい は通常使用 さ れる公知の賦形剤 ， 溶解助剤 ， 拡散助 剤 ， 促進剤等 と共に存在 して い て も よ い 。 薬物 は任意の方法 に よ っ て 中空織維の 中空部分 に 充塡 す る こ と がで き る 。 例えば 、 薬物を溶解 し た 溶液中 へ 、 中空繊維を一旦浸漬 し た 後、 取出 し 溶媒を除去す る方法 あ る い は薬物 を 、 賦形剤 ， 溶解助剤 ， 拡散助剤 . 皮膚吸 収促進剤等 と 共 に 混合 し た 後 、 溶液状 ， 钦脔状等に し 、 こ れ に 中空繊雑を浸瀆、 若 し く は接触させ る方法等が用 い ら れる 。 中空繊維の中空部分へ の薬物又は薬物混合物 の浸入を助 ける た め に加熟 ， 加圧 ， 真空加圧， 超音波振 動等の 手段も用 い る こ と がで き る 。

薬物 を含有す る 中空繊維は 、 そ の ま ま 皮膚 に ま き つ け た り 、 あ る い は肌着の形状 と し て 使用 す る こ と がで き る 取扱性を改善する 目 的で 、 本発明 の徐放化製剤 は 、 中 空部か ら外周方向 に 貫通 し た 多数の孔を有す る中空繊維 とそ れに 含有せ し め ら れた薬物 と か ら な る薬物層 と こ れ を支え る支持体 と か ら なる徐放化製剤 と す る こ と がで き る 。

支持体 は 、 皮 ¾ に 接触する薬物層 の面 と は反対の面 に 取付け ら れる 。

支持体 と し て は 、 粘着性を有するテ ープ、 あ る い は非 粘着性の テ ー プで あ っ て 一部 に 皮廣 に粘着 さ せ る た め の 粘着剤層 を設け た テ ー プな ど が挙げ ら れる 。 テ ー プ は全 体も し く は一 部が伸縮性 ， 通気性を有す る もの が好 ま し い

特 に伸縮性を有 し非粘着性で且つ通気性の あ る テ ー プ が好 ま し い 丁 ―プの一部 に は 、 通常皮膚 に粘着さ せ る た め の粘着雇を設け る こ と がで き る 。 かかるテ ー プ は薬 物屬 を ヒ 卜 の瀾 囲 り ， 胸 囲 り , 足の 囲 り , 腕囲 り に 自 由 に取付け 、 取外 し がでさ る 。

かかる テ ー プを用 い た 製剤 の場合 、 つ の製剤 の使用 期 間 中 に ヒ 卜 は入浴 し た り 、 シ ャ ワ ー をあびた り す る が こ の 時は製剤 を外 し て お ぎ 、 再度取付け る こ とで製剤本 来の徐放化の 目 的を充分 に達成する こ と ができ る 。 好 ま し く は 、 全体若 し く は一部が伸縮性を有す る 、 粘着性か 非粘着性のテ ープ はゴム系 ， ウ レ タ ン系 ， ポ リ エ ステル 系等の公知 の織物 ， 編物 ， シ一 卜 状 ， フ ィ ル ム状の弾性 体を単独で用 い る か 、 他のポ リ エチ レ ン ， ポ リ プ ロ ピ レ ン ， ポ リ ェ ス テル , ポ リ ア ミ ド ， 綿等の織物 , 編物 ， 不 織布の中 に弾性体を組込む等の方法で製造する こ と がで きる 。 粘着性を付与 し た い場合は 、 こ の テ ー プ剤 の一面 に粘着剤 を含ま せれば よ い 。 ま た非粘着性の テ ープの一 部 に 、 皮虜 に粘着さ せ る た め の粘着層 を設け て ち よ い 。

こ こで用 いる粘着剤 と し て は 、 通常の感圧粘着剤 が用 い ら れる 。 例 えば シ リ コ ー ン ゴ ム ， ポ リ イ ソ プ レ ン ゴ ム ス チ レ ン 一 ブタ ジ ェ ン共重合ゴム ， ァ ク リ ルゴム ， 天然 ゴム等を 主成分 と す る ゴム系粘性組成物 ： ポ リ ビ ニル ァ ル コ ール ， ェ チ レ ン ー酢酸 ビ二ル共重合物の よ う な ビ ニ ル系粘性耝成物 ： シ リ コ ー ン系粘着剤 ， ポ リ ウ レ タ ン弾 性体， ポ リ エステル弾性体， ポ リ プ タ ジェ ン弾性体な ど を主成分 と す る粘性組成物 ： ア ク リ ル系樹脂等の 中 か ら 選択す る こ と がで き る 。

裏打ち 部材 と し て は 、 ポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 ' 酢酸セル ロ ー ス ， ェ チル セル ロ ー ス ， セ ロ ハ ン ， 齚酸 ビ 二ル ー 塩化 ビ ニル共重合体 ， ポ リ ア ミ ド ， ポ リ エ チ レ ン ポ リ 塩化 ビ ニ リ デ ン等のシ ー 卜 も し く は フ ィ ルム な ど が 挙げ ら れる 。

こ れ ら の粘着剤層 ， 裏打ち 部材等 は 、 必要 に応 じ て 二 層以上を設け て も よ い 。

本発明 の徐放化製剤の 2 番目 の形状 と し て は 、 薬物 を 含有 す る粘着剤層及び該層 の皮庸に 接す る面 に設け た薬 物 が透過 し得る非粘着性層か ら なる薬物層 と 、 こ れを支 え る 支持体か ら 主 と し て な る徐放化製剤で あ る 。

こ こ で用 いる粘着剤-と し て は 、 前記 し た と 同様の通常 の感圧粘着剤が用 い ら れる 。 例 えばシ リ コ ー ン ゴ ム ， ポ リ イ ソ プ レ ン ゴム ， ス チ レ ン 一 ブ タ ジ エ ン共重合ゴム ， ア ク リ ル ゴム ， 天然ゴム等を主成分 と す る ゴ ム系粘性組 成物 ： ポ リ ビ ニル アル コ ー ル ， エ チ レ ン — S酸 ビ ニル共 重合物 の よ う な ビ ニル系粘性組成物 ； シ リ コ ー ン系粘着 剤 ， ポ リ ウ レ タ ン弾性体 ， ポ リ エス テル弾性体， ポ リ ブ タ ジ ェ ン弾性体な ど を主成分 と す る粘性組成物 ； n — プ チル ァ ク リ レ ー 卜 ， n — プ チルメ タ ァ ク リ レ ー 卜 ， へキ シル ァ ク リ レ ー 卜 ， 2— ェ チルプ チル ァ ク リ レ ー 卜 ， 2 一 ェ チルへキ シル ァ ク リ レ ー 卜 ， 2— ェ チルへキ シルメ タ ァ ク リ レ ー 卜 な ど か ら ア ク リ ル系樹脂等の 中 か ら 選択 す る こ と がで ぎ る 。

本発明 に お い て は 、 粘着剤の中 へ薬物を任意の方法で 含有さ せ 、 さ ら に 該粘着剤が皮虜ぺ粘着 し な い よ う に 、 薬物 を透過する も ので 、 且つ 皮 ¾ に 粘着 し な い非粘着性 層 を 設け る 。

粘着剤 に薬物 を含有せ しめる方法 と し て は 、 例 え ぱメ タ ノ ー ル , ェ タ ノ ール， ア セ ト ン ， エ ー テルな ど の粘 着 剤溶液に薬物を溶解せ し め る方法 ： 薬物をメ タ ノ ー ル ， エ タ ノ ール ， ァ セ 卜 ン ， エ ー テルな ど の溶液に 溶解せ し め 、，該溶液中 へ粘着剤を浸賡する方法な ど が あ る 。

粘着剤層の厚さ は 、 通常 5〜 1 . 000ミ ク ロ ン 、 好 ま し く は 1 0〜 500 ^ ク ロンが好適で あ る 。

薬物 を透過 す る もので且つ 皮膚に粘着 し ない非粘着性 層 と し て は 、 例え ばエチ レ ン 一 酢酸 ビニル共重合膜， ポ リ ウ レ タ ン膜， ポ リ エチ レ ン多孔膜 ， 不織布 , 織編物等 が挙げ ら れる 。

非粘着性層の厚さ は 、 通常 0 . 1〜 300ミ ク ロ ン が好 ま し い 。

薬物 を含有さ せ た粘着剤 が皮虜への接着力 を有 し な い 场 ロ は 、 表面 を非粘着性層で覆 う 必要が は な く な る が 、 こ の場合でも 、 非粘着性層を設け .る こ と に よ っ て 、 薬物 の徐放化効果が更に 高ま る 。

か く し て得 ら れる薬物層 に支持体を設ける 。 支持体 と し て は 、 前記 し た如 き粘着性を有す る テ ー プ 、 あ る い は 非粘着性の テ ー プで あ っ て一部 に皮虞 に粘着 させ る た め の粘着剤層 を設け た テ ー プを周様 に 用 い る こ と が で き る 。

ま た薬物層 と支持体 と の 圜 に必要 に応 じ て 粘着剤層 ' 裏打ち 部材等を設け て も よ く 、 こ れ ら は前記 し た も の が 同様 に挙げ ら れる 。

本発明の徐放化製剤の 3 番目 の形状 と し て は 、 薬物 を 含有す る多孔質層及び多孔質層 が粘着性の場合に は該層 の皮膚に接す る面 に設け た 非粘着性層か ら な る薬物層 と 、 こ れを支え る支持体か ら 主 と し て な る徐放化製剤で あ る 。

多孔質層 と し て は 、 例 えば 0 . 00 1〜 5 0 ^ の孔径を有 す る ポ リ エ チ レ ン ， ポ リ プ ロ ピ レ ン等の ポ リ オ レ フ イ ン 系 ； ポ リ エ ステル ； ポ リ ア ミ ド ； ポ リ ウ レ タ ン ： ポ リ ビ 二ル アル コ ール ； セル ロ ー ス系 ； 醉酸セル ロ ー ス系 ； 塩化 ビ ニル ； フ ッ 素樹脂系等の フ ィ ルム ¾ し く は シ ー 卜 ， 不織 布 . 織 ♦ 編物状の ものが単独 に あ るい は組合せで使用 で さ る 。

こ れ ら の多孔質層 に薬物 を含有せ し め る に は 、 例 えば 薬物 を メ タ ノ ール ， エ タ ノ ー ル ， ア セ ト ン ， エ ー テルな ど の溶液 に 溶解せ し め 、 該溶液中 ぺ多孔質層を浸瀆す る 方法 ； 薬物 を通常使用 さ れる賦形剤 ， 溶解助剤 ， 拡散助 剤 ， 皮 J¾吸収促進剤等 と共 に 混合 し 、 次いで溶液状 ， 軟 膏状等 に し 、 こ れ に多孔質層 を浸瀵も し く は接触さ せ る 方法等があ る 。 薬物 を含有す る多孔質層が粘着性を有する場合 に は 、 前記 し た と 同様 に 、 該層 の皮膚 に接する面 に 、 薬物を透 過 し 得る非粘着性層を設ける 。 かかる非粘着性層 は 、 前 記 し た と 周様の も の が周様に使用 でき る 。

かかる多孔質層か ら なる薬物層 に設ける支持体 は 、 前 記 し た と周様の支持体を周様 に使用 す る こ と がで き る 。

更 に 、 薬物層 と支持体 と の間 に 必要 に応じ て裏打ち 部 材 ， 粘着剤層等を設け る こ と がで き る 。 かかる層 と し て は 、 刖 記 し た と周様のも のが挙げ ら れる 。

本発明 の徐放化製剤 と し て は 、 以上挙げた 3 つ の形状 の ち のが代表的 に 挙げ ら れる が 、 こ れ ら の 3 つ の形状を 組合せ て 用 い る こ と もできる 。 本発明 の製剤 の大き さ 即 ち 面積は 、 薬 ¾ の種類に よ っ て Ί 乃至 6 ^の間で任意 に変える こ と がで き 、 皮虜吸収の悪い薬物 も し く は有効 血中濂度の高い薬物 に あ っ て は面積を大き く す る こ と が で ぎ る

本発明で使用 さ れる薬物 と し て は例えば以下のも のが あ る 。

( 1 ) 二 卜 ロ グ リ セ リ ン ， 1 , 2 , 3—プ ロ パ ン 卜 リ オ一 ル モ ノ ニ 卜 レ ー 卜 ， 1 , 2 , 3—プ ロ パ ン 卜 リ オ ールジ ニ 卜 レ一 卜 及びこ れ ら のエ ス テル誘導体、 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド ， イ ソ ソ ルパ イ ド ー 5 — モ ノ 二 卜 レ ー 卜 ， 四硝酸 ぺ ン タ エ リ ス 卜 ール ， 塩酸パパべ リ ン ， ヘプ ロ ニ カ ー 卜 ， モルシ ド ミ ン ， ニ コ モ ー ル ， シ ン フ ィ プラ ー 卜 ， 塩酸ジルチアゼ ム ， シ ン ナ リ ジ ン ， ジ ピ リ ダ モ ー ル . 卜 ラ ビ ジル ， 塩酸 卜 リ メ タ ジ ジ ン ， カ ルポ ク ロ メ ン ' 乳酸プ レ ニ ラ ミ ン ， 塩酸 ジ ラゼ ー プ等の冠血管拡張剤 ：

( 2 ) ピ ン ド ロ ー ル ， ジソ ピ ラ ミ ド ， 塩酸ブプ ラ ノ ロ ール ， 卜 リ ク ロ ルメ チア ジ ド ， フ ロ セ ミ ド ， 塩酸ブラ ゾ シ ン ， 酒石酸メ 卜 プ ロ ロ ー ル ， 塩酸 カ ルテ オ ロ ー ル ' 塩酸 オ ク スプ レ ノ ー ル ， 塩酸プ ロ プラ ノ ロ ー ル等の抗 不整脈剤 も し く は狭心症剤 ：

( 3 ) 塩酸ェ カ ラジ ン ， 塩酸 ヒ ド ラ ジ ン等の血圧降'下 剤 ；

( ) メ チルジ ゴキシ ン ， 安息香酸ナ ト リ ウ ム カ フ ェ イ ン ， カ フ ェ イ ン ， 塩酸 ドパ ミ ン ， 塩酸 ドプ タ ミ ン ， 塩酸才 ク 卜 パ ミ ン ， ジプ ロ フ ィ リ ン ， ュ ビデ カ レ ノ ン ， ジ キ タ リ ス ， ジ ゴキシ ン等の強心剤 ；

( 5 ) 塩酸プ ロ 力 テ ロ ール ， 塩酸 ピルブテ ロ ール ， 塩 酸ク ロ フ エ ダ ノ ー ル ， 硫酸サルプタ モ ール ， 塩酸 卜 リ メ 卜 キ ノ ー ル ， メ シル酸 ヒ 卜 ルテ ロ ー ル， イ ソ プ ロ テ レ ノ ール ， ク ェ ン酸イ ソ ア ミ ニ ー ル ， 力 ルポ シ ス テ ィ ン ， リ ザベ ン ， テ オ フ ィ リ ン等の気管支喘息剤 ；

( 6 ) ク ロ 二 ジ ン ， ニ フ I ジ ピ ン ， 二 カ ルジ ピ ン ， ベ ラバ ミ ル等の抗高圧剤ち し く は カ ルシ ウ ム拮抗剤 ；

( 7 ) ア ス ピ リ ン . サ リ チル酸 ， サ リ チル酸メ チル ， サ リ チル酸ェ チル ， サ リ チル酸コ リ ン ， サ リ チル酸ナ ト リ ウ ム . サ リ チ 口 サ リ チル酸 ， サ リ チル ア ミ ド ， サ リ チル酸グ リ コ ール ， — メ ン 卜 ール ， ァ ミ ノ ピ リ ン ア ン チ ピ リ ン ， ク ロ フ エ ゾン ， ケ 卜 フ エ 二ルプタ ゾン カ ン フル ， ハ ツ 力 油 ， チモ ー ル , イ ソ プ ロ ピル ア ン チ ピ リ ン ， フ エ 二ルブ タ ゾ ン ， フ ェ プラゾ ン ， ニ コ チ ン 酸べ ン ジルエステル ， 卜 ゥ ガラ シ エ キス ， カ プサイ シ ン ， ァ セ 卜 ァ ミ ノ フ ェ ン ， 才 キ シ フ ェ ンブタ ゾン ， ぺ ン タ ゾシ ン . エ ブタ ゾシ ン ， ジ フ ルニサル . フ エ ナゾ ール ， メ ピ リ ゾ ール ， ピ ロ キ シ カ ム ， ベ ンジダ ミ ン ， フ エ ナ セ チ ン ， チ ア ラ ミ ド ， ブフ エ キサマ ッ ク ， フ ル フ エ ナ ム酸 ， フ ル フ エ ナム酸 ァル ミ ニ ゥ ム ， イ ン ド メ タ シ ン ， 塩酸 卜 ラマ ドー ル ， ィ ププ ロ フ エ ン ， アル ク

'口 フ エ ナ ッ ク ， ァ セ メ タ シ ン ， スル ピ リ ン , グ ア イ ァ' ズ レ ン ， ケ 卜 プ ロ フ I ン ， フル ビプ ロ フ エ ン ， ジ ク ロ フ ！： ナ ッ ク ナ 卜 リ ウ ム ， フ エ ノ プ ロ フ ェ ン ， ナプ ロ キ セ ン ， ク リ ダナ ク . ス リ ン ダ ッ ク ， イ ブプ 口フ ェ ン ， ベ ノ キ サプ ロ フ ェ ン—， イ ン ドプ フ ェ ン ， メ フ エ ナ ム酸 卜 ルメ チ ン ， メ チアジ ン酸 ， プ ロ チジ ン酸 , ク ェ ン酸 ペ リ ソ キサ ー ル ， プ ラ ノ ブ ロ フ ェ ン ， ゾ ン タ ール ， フ ェ ンプ フ ヱ ン ， フ I ン チアザ ッ ク ， チ アプ 口 フ ェ ン酸 塩酸チ ノ リ ジ ン ， ゾメ ピ ラ ッ ク , ピ メ プ ロ フ ェ ン ， ベ ンダザ ッ ク ， フ エ ノ プ ロ フ ェ ン カ ルシ ウ ム , プ レ ドニ ゾ ロ ン ， ア ム フ I ナ ッ ク並び に こ れ ら の誘導体等の消 炎鎮痛剤も し く は皮 ¾疾患用剤

8 ) リ ド カ イ ン ， ベ ンゾ カ イ ン ， ァ ミ ノ 安息香酸ェ チル ， 塩酸プ ロ 力 イ ン ， ジブ 力 イ ン ， プ ロ 力 イ ン等の 局所麻酔剤 ：

( 9 ) メ フ ルシ ド ， ペ ン フ ルチシ ド ， ブメ タ 二 ド ， ハ イ ド 口 チ ア ジ ド ， ベ ン ド 口 フ ルメ チ ア ジ ド ， レ セ ル ピ ン等の 降圧利尿剤 ：

( 1 0 ) メ タ カ ロ ン ， グルテ チ ミ ド ， フ ルラ ゼバ ム ， ブ ロ ム ヮ レ リ ル尿素 ， 塩酸 フ ルラゼパ ム ， ハ ロ キサゾ ラ ム ， 卜 リ アゾ ラ ム ， フ I ノ バル ビ タ ール ， 抱水 ク ロ ラ ール ， 二 メ タ ゼパ ム . エ ス タ ゾラ ム等の催眠鎮静剤 ； ( 1 1 ) レ ポ ドノ ， フ ル フ エ ナ ジ ン . フ ルタ ゾラ ム ， フ エ ノ バル ピ タ ール ， フ エ ノ ゾ ル ビ タ ールナ ト リ ウ ム ， メ チル フ エ ノ ノ ル ビ タ ー ル ， チ才 リ ダ ジ ン ， ジ ァゼ パ ム ， ベ ンズブ ロ マ ロ ン ， 塩酸 ク ロ カ ブラ ミ ン ， ク ロ チ ァゼバ ム ， ク ロ ルプ ロ マ ジ ン ， ノヽ ロ ペ リ ド ール ， 炭酸 リ チウ ム等の 中枢神経作用剤 ：

( 1 2 ) 3 — （ 2 —ア ミ ノ ブチル 〉 イ ン ド ール ァ セ テ一 卜 等の精神活力剤 ；

( 1 3 ) ェ ピネ フ リ ン ， 酢酸コ ルチゾ ン ，. 酢酸 ヒ ド ロ コ ルチゾ ン ， ヒ ド ロ コ ルチゾ ン ， プ レ ド ニゾ ロ ン ， コ ハ ク 酸 ヒ ド ロ コ ル チゾン ナ ト リ ウ ム ， 卜 リ ア ム シ ノ ロ ン ァ セ 卜 ニ ド ， 卜 リ ア ム シ ノ ン ジ ア セ テ ー ト ， デキサメ タ ゾ ン リ ン酸エ ス テル ， メ チルプ レ ド ニゾ ロ ン ， 酢酸 ダイ ク ロ リ ゾ ン ， 酢酸 メ チルプ レ ド ニゾ ロ ン ， フル 才 シ ノ ロ ン ァ セ 卜 ニ ド ， 酢酸デキサメ タ ゾ ン ， デキサメ タ ン ， デキサメ タ ゾ ン硫酸ナ ト リ ウ ム ， デキサメ タ ゾ ン リ ン酸 ナ 卜 リ ウ 厶 ， 酢酸パ ラ メ タ ゾ ン ， フル 才 ロ メ 卜 ロ ン ， エス テ ロ ン ， ベ タ メ タ ゾン リ ン酸ナ ト リ ウ ム ベ タ メ タ ゾ ン ， 吉草酸ベ タ メ タ ゾン ， ピパル酸 フ ルメ タ ゾ ン ， プ ロ ピ 才 ン酸べ ク ロ メ タ ゾ ン ， フル ド ロ キ シ コ ルチ ド ， 駱酸 ヒ ド ロ コ ルチゾ ン ， ジプ ロ ピ 才 ン酸べ タ メ タ ゾ ン ， プ ロ ピ 才 ン酸 ク ロ べ タ ゾール ， 吉草酸ジ フル コ ル 卜 ロ ン ， ハルシ ノ ニ ド ， 吉草酸プ レ ド ニゾ ロ ン ， 酪酸プ ロ ピ オ ン酸 ヒ ド ロ コ ルチゾン等の副腎皮質 ホルモ ン剤 ；

( 14) スル フ ア ジメ 卜 キ シ ン ， スル フ イソ キサゾ ール スルフ イ ソ ミ ジ ン の よ う なサル フ ァ '剤 ； 塩酸エ タ ンプ 卜 ール ， イ ソ 二 ア ジ ド ， パ ラ ア ミ ノ サルチル酸 カ ルシ ゥ ム等の抗結核剤 ：

U5 ) 塩酸ホ モ ク ロ ルシ ク リ ジ ン ， 塩酸ジ フ ェ ン ヒ ド ラ ミ ン ， ク ロ ル フ エ 二 ラ ミ ン ， ジ フ エ 二ルイ ミ ダゾ一 ル ， マ レ イ ン酸 ク ロ ルフ ヱ 二 ラ ミ ン ， グ リ チル レ チ ン 酸， 卜 ラ ニ ラ ス 卜 ， ケ 卜 チフ I ン等の抗 ヒ ス タ ミ ン剤 も し く は抗 ア レルギ ー剤 ；

( 16) 臭化 ピ リ ド ス チグ ミ ン等の重症筋無力症剤 ；

( 17) 塩酸二 力 ル、ジ ピ ン ， マ レ イ ン酸シネパジ ド ， ぺ ン 卜 キ シ フ ィ リ ン ， 酒石酸ィ フ ェ ンプ ロ ジル等の脳梗 塞後遺症剤 ；

( 18) ペニ シ リ ン ， テ ト ラサイ ク リ ン ， 才キシテ 卜 ラ サィ ク リ ン , ク 口 ロ テ 卜 ラ サ イ ク リ ン ， ク ロ ラ ム フ エ

~ コ一ル ， スルホ ン アマ ィ ド ， 塩酸 タ ラ ン ピ シ リ ン ， フ ラ ジ 才マ イ シ ン ， エ リ ス ロ マ イ シ ン ， 塩酸 テ 卜 ラサイ ク ¹リ ン ， 塩酸バ カ ン ピ シ リ ン ， フ ラ ジ オマ イ シ ン ， □ ィ Z1 マ イ シ ン ， セ フ ロ キサ ジ ン ， セ フ ァ ロ スポ リ ン , ァ ン ピ シ リ ン ， セ フ ラ ジ ン ， セ フ ァ レキ シ ン ， セ フ ァ ク ロ ル ， ネ 才 マ イ シ ン硫酸塩 ， パ シ 卜 ラ シ ン ， セ フ ァ ロ チ ン ナ 卜 リ ウ ム , 硫 カ ナマ イ シ ン ， ホス ホ マ ィ シ ン 力 ルシ ゥ ム ， ス 卜 レプ 卜 マ イ シ ン ， 硫酸ゲン タ マ イ シ ン ， 硫酸 フ ラ ジ 才マ イ シ ン ， グラ ミ シ ジ ン S S 力 マ イ シ ン ， リ ス チ ン等の抗生物質

1 9 ) ョ ゥ 素 ， ポ ビ ド ン ， ホ ウ酸 ， ホ ウ砂 ， 才 キ シ ド一ル , 過マ ンガ ン酸カ リ ゥ ム ， ェ タ ノ一ル ， ィ ソ プ ロ パ ノ一ル ， ホルマ U ン ， ク レゾ一ル . 塩酸ジマ ゾ一ル ， シ ッ カ ニ ン ， フ ェ ニル ョ ー ド ウ ンデシ ノ エ一 卜 ， ぺキサ ク □ □ フ ェ ン , ク レ 才ソ ー 卜 , レゾル シ ン ァ ク リ ノ 一ル ， 塩化メ チル ロ ザ リ ニ ン ， 塩化べ ン ゼ 卜 二 ゥ ム ， ラ ゥ リ ル硫酸ナ 卜 リ ウ ム ， 塩化第二水銀 ， メ ク 口 サ ー ル , マ キ ュ ロ ク 口 ム ， グルコ ン酸 ク ロ ルへ キ シ ン , 塩酸 アルキルポ リ ァ ミ ノ ェチルグ リ シ ン , 塩化 ベ ン ザル コ ニ ゥ ム , 二 卜 ロ フ ラゾン ， ナ イ ス タ チ ン ， ァ セ ス；!レ フ ァ ミ ン , ク □ 卜 リ マゾ ール ， スルフ ァ メ チ ゾ一ル ， 卜 ルナ フ テ ー 卜 , ぺ ン タ マ イ シ ン ， ァ 厶ホ テ リ シ ン B , ピ ロ一ルニ 卜 リ ン ， ゥ ンデシ レ ン酸 , ミ コ ナゾ ー ル ， 卜 リ コ マ イ シ ン ， パ リ 才 チ ン ， ハ ロ プ ロ ジ ン ， 塩酸 ジマゾール等の抗菌も し く は抗真菌剤 ：

( 2 0 ) モ ク タ ール， ク リ サ ロ ビ ン等の角質钦化剤 ；

( 2 1 ) プ リ ミ ド ン ， バルプ ロ 酸ナ 卜 リ ゥ ム ， 二 卜 ラゼ バ ム , メ プ ロ バ メ ー 卜 ， ク ロ ナゼパ 厶等の抗て ん かん 剤 ；

( 2 2 ) ブ レ オマ イ シ ン ， ア ク ラ シ ノ マ イ シ ン ， ア ド り ァ マ ィ シ ン ， カ ルモ フ ー ， ピポプ ロ マ ン ， メ レ フ ァ ラ ン ， 力 ルポ コ ン ， チ 才 イ ノ シ ン ， ク ェ ン酸 タ モキ シ フ 工 ン , ぺブ レ オマ イ シ ン ， テガ フ ー ル , 5 — フ ル 才 ロ ゥ ラシルお よ びその誘導体， マ イ 卜 マ イ シ ン等の抗悪 性腫瘍剤

( 2 3 ) プ ロ ゲステ ロ ン ， 力 プ ロ ン酸 ヒ ド ロ キ シプ ロ ゲ ス テ 口 ン , 酢酸 ヒ ド 口 キ シプ 口 ゲ ス テ 口 ン ， テ ス 卜 ス テ 口 ン ， ェナ ン 卜 酸テス 卜 ステ ロ ン ， 酢酸 ク ロ ルマ ジ ノ ン , メ チル テ ス 卜 ス テ ロ ン , ジ メ チス テ ロ ン ， ノ ル ェ チステ 口 ン ， メ ス 卜 ラ ノ ー ル ， エス 卜 リ 才 ー ル ， 安 酸 ェ ス 卜 リ オ ール , 卜 U プ ロ ピ オ ン酸ェ ス 卜 リ オ

-ル 草酸ェス 卜 ラジ 才 ー ル， カ ブ ロ ン酸ゲス 卜 ノ 口 ン , フ ル才 キ シ メ ス テ ロ ン ， 酢酸シプ ロ テ ロ ン ， ダ ナゾ一ル , メ ピ チ 才ス タ ン ， ェ ピ チ 才 ス タ ノ ー ル ， ジ ノ プ 口 ス 卜 卜 □ メ タ ン ， ジ ノ プ ロ ス 卜 ， メ シル酸ブ 口 モ ク リ プチン , ェ ス 卜 ラ ジ オ ー ル ， ェ チニルエ ス 卜 ラ ジ 才一ル ， ェ ス テ ロ ン等の性ホルモ ン剤 ； ( 24) 塩酸 ピ リ ジキ シ ン ， コ ノ マ ミ ド ， ニ コ チ ン 酸 ァ ¾ , パ ン テ チ ン ， パ ン 卜 テ ン酸 カ ルシ ウ ム ， フ ラ ビ ン ァ デニ ン ジ ヌ ク レ オ チ ド ， 葉酸 ， リ ン酸 ピ リ ド キサ 一ル , ァ ス コ ル ビ ン酸 , ビ タ ミ ン A , ビ タ ミ ン D , ビ タ Sン Ε , エ ル ゴ カ ル シ フ エ ロ ー ル ， ア ル フ ァ カ ノレ シ 一ル ， コ レ カ ノレシ フ エ ロ ー ル ， 1 , 25—ジ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 3 , 1,24-ジ ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D 3 , 才 ク 卜 チ ア ミ ン ， リ ボ フ ラ ビ ン ， リ ポ フ ラ ビ ン酪酸 エ ス テル等の ビ タ ミ ン剤 ；

( 25) 硫酸へ キソ プ レ ナ リ ン ， 硫酸サルプタ モ一ル , あぺ ん末 ， 塩酸ェチルモル ヒ ネ ， 塩酸 モル ヒ ネ ， 塩酸 あ ぺ ん アルカ ロ イ ド ， ク ェ ン酸フ ェ ン タ ニ ー ル , 塩酸 ぺ チ ジ ン ， リ ン酸 コ デイ ン ， リ ン酸ジ ヒ ド ロ コ ディ ン ビ ソ ルポ ン等の鎮咳去た ん剤 ；

( 26) 塩化 リ ゾチ ー ム及びそ の他の消炎酵素剤

( 27) ァ スパ ラ ギ ン 酸塩 ， 才 ロ チン酸 ， グル ク 口 ノ ラ ク 卜 ン ， チ才 ク 卜 酸 ァ ミ ド ， プ ロ 卜 ボル フ イ リ ン ナ 卜 リ ゥ ム等の盱臓疾患用 剤 ；

( 28) グル タ チ オ ン の よ う な解毒剤 ：

( 29) ィ ン シ ュ リ ン ， グ リ ベ ン ク ラ ミ ド ， グ リ ミ ジ ン ナ 卜 ¹リ ウ ム等の糖尿病治療剤 ；

( 30) ピ コ スル フ ァ ー 卜 ナ ト リ ウ ム ， ダ ン 卜 口 レ ン ナ 卜 U ゥ ム ， セ ン ノ シ ド A * Bカ ルシ ウ ム塩， 力 ス カ ラ サグラ ダ流 エ キ ス等の便秘治療剤 ： ( 31 ) ひ ー ぺ ニ シ ラ ミ ン ， べ ス タ チ ン ， レバ ミ ゾー ル プ ラ 卜 ニ ン等の免疫調節剤 ；

( 32 ) 力 リ ンダ シ リ ン ナ 卜 リ ウ ム , 力 ル フ エ シ リ ンナ 卜 U ゥ ム ， エ ノ キサシ ン ， セ フ ァ ド ロ キ シル , マ ンデ ル酸ぺキサ ミ ン , 二 卜 口 フ ラ ン 卜 ィ ン ， マ レ イ ン酸ェ ルゴメ 卜 リ ン ， マ レ イ ン酸メ チルェルゴメ 卜 U ン ， 硫 酸スパルティ ン ， ジ ノ プ ロ ス 卜 ， ジ ノ プ ロ ス 卜 口 メ タ ミ ン , ジ ノ プ ロ ス 卜 ン , ビマ リ シ ン ， 硝酸 ミ コ ナゾ一 ル , 硝酸ェコ ナゾ一ル , 卜 リ ベ ノ シ ド ， 塩酸フ ラボ キ サ一 卜 等の膀胱炎剤 ， 慢性膀胱炎剤 ち し く は尿道炎剤

( 33 ) マ レイ ン酸チモ ロ ール ， 力 タ リ ン等の 眼科用剤

( 34 ) ァ 'セ グル タ ミ アル ミ ニ ゥ ム ， 塩酸セ 卜 ラ キサ 一 卜 ， 塩酸 ピ レ ンゼ ピ ン ， シ メ チジ ン ， L—グル タ ミ ン ， ゲフ ァ ルナ一 卜 等の抗潰瘍剤

( 35 ) ク リ ノ フ ィ ブラ一 卜 ， エ ラス タ ー ゼ ， シ ン フ ィ プラ一 卜 ， フマル酸べ ン シ ク ラ ン , ニ セ リ 卜 ロ ー ル等 の動脈硬化用剤

( 36 ) スルフ ァ ジ ァ ジ ン銀 ， 硫酸ゲン タ マ イ シ ン ， ft 酸マ フ エ ニ ド等の化膿性疾患用剤 ；

( 37 ) ェキサラ シ ド の よ う な寄生性皮 ¾疾患用剤 。 こ れ ら の薬物 は一種又 は二種以上が適宜配合さ れて 用 い ら れる 。

薬物 と し て は 、 冠血管拡張剤 ， 抗不整脈剤 ， 狭心症剤 強心剤 , 血圧降下剤等が好適で あ り 、 特に冠血拡張剤 が 好適であ る 。 薬物 の使用量 は 、 用 いる薬物 の薬理作用 の 強さ ， 皮廣への吸収性な ど に よ つ て 適宜決定 さ れる 。

本発明の製剤 は 、 必要 に応 じ て吸収助剤 , 溶解助剤 ， 拡散助剤 ， 充填剤 な ど を含有 し て い て ち ょ い 。

吸収助剤又は拡散助剤 と し て は 、 例 えばラ ウ リ ル硫酸 ナ 卜 リ ウ ム ， ドデ シルベ ン ゼ ン スル フ ォ ン酸ナ 卜 リ ウ ム アルキルジ フ I ニルエ ー テルジ スル フ ォ ン酸ナ 卜 リ ウ ム ジ 才 ク チルスルホ コ ハ ク 酸塩 ， ポ リ オ キ シ アルキル フ エ ニルエ ー テルサルフ エ一 卜 ア ン モ ニ ゥ ム塩な どの界面 ¾5 性剤 ； エ タ ノ ール ， グ リ セ リ ン , ジ ェ チ レ ング リ コ ー ル プ ロ ピ レ ン グ リ コ ール ， ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル , 髙級 脂肪酸 アルコ ール'な ど の アルコ ール類 ； ジ メ チルスルホ キ シ ド及び アルキルメ チル誘導体 ； サ リ チル酸 ， 尿素 ， ジ メ チル ァ セ 卜 ア ミ ド ， ジ ェ チル 卜 ル ア ミ ド ， ジ メ チル ホルム ア ミ ド ， ジ 才 ク チル カ バ ケー 卜 ， ラ ノ リ ン , ァ ラ ン 卜 イ ン ， ス ク ア レ ン ， カ ー ポ ポ一ル^_， ジ イ ソ プ 口 ピル ア ジ ペ ー ト ， ピ ロ グル タ ミ ン酸ラ ウ リ ルェ ステル , ェ チ ル ラ ウ レ ー 卜 ， ニ コ チン酸メ チル ， ソ ル ビ 卜 ー ル及び ド デ シル ピ ロ リ ド ン ， メ チル ピ ロ リ ド ン の よ う な ピ □ り ド、 ン誘導体， 才 リ ー ブ油 ， ヒ マ シ油 ， 流動パ ラ フ ィ ン ， ヮ セ リ ン ， ゼ ラ チン ， ア ミ ノ 酸二 コ チン酸べ ン ジル , i - メ ン ト ール . カ ン フ ァ ー ， ドデシル ァ ザ シ ク ロ へプ タ ン

— 2 — オ ンな ど を用 い る こ と がで さる 。

充填剤 と し て は水 ， 酸化 チ タ ン ， 炭酸 力 ルシ ゥ ム ， 力 一ポ ンプラ ッ ク ， ベ ン ガ ラ ， 各種の染顔料， 流動パ ラ フ イ ン ， ワ セ リ ン ， 乳糖 ， 香料， 脱臭剤 ， ポ リ エ チ レ ン ， ポ リ プ ロ ピ レ ン ， ポ リ エ ステル ， ポ リ スチ レ ン等の合成 樹脂の粉末や成型物等を挙げる こ と がで き る 。

さ ら に ヒ アル ロ ン酸や ポ リ ア ク リ ル酸ソ ー ダの よ う な 高吸水性ポ リ マ'一を添加剤 と し て併用 し て お く と ヒ 卜 の 皮膚か ら 出 て く る汗等か ら の水分を吸湿 し 、 製剤の ヒ 卜 皮虜接触面が湿 っ た状態 と な り 、 薬物 の ヒ 卜 吸収が促進 されるので好 ま し い 。

以上 に詳述 し た如 く 、 本発明 の製剤 は、 皮 ¾ に粘着す る こ と な く 接触す る の みで薬物 を皮廣へ移行す る よ う に し'た も ので あ り 、 従来のテ ープ剤 ， 貼付剤が有する欠点 を大巾 に改善す る も のであ っ て 、 且つ薬物の徐放化効果 に お い て 、 著 し く 優れた製剤である 。

以下に 実施例 をあ げて 本発明 を 、 さ ら に詳細 に説明す る 。 実施例中の部 は重量部を示 し 、 実施例で使用 する中 空繊維， 粘着剤溶液は以下の方法で製造 し た 。

(1) 中空糸試料

テ レ フ タ ル酸 ジ メ チル 297部 、 エチ レ ング リ コ ー ル 265部 、 3 , 5— ジ （ カ ルポ メ 卜 キシ ） ベ ンゼ ンスルホ ン酸ナ 卜 リ ウ ム 53部 （ テ レ フ タ ル酸ジメ チル に対 し て " . 7モル％ 〉 、 群酸マ ン ガ ン 4 水塩 0 . 084部及び酢酸 ナ ト リ ウム 3 水塩 1 . 22 部を精留塔付ガ ラ ス フ ラ ス コ に入れ 、 常法に従 っ て エ ス テル交換反応を行ない 、 理 論量の メ タ ノ ールが留 出 し た 後反応生成物 を精留塔付 重縮合用 フ ラ ス コ に 入れ 、 安定剤 と し て 正 リ ン酸の 56 %水溶液 0.090部及び重縮合触媒 と し て 三酸化 ア ン チ モ ン 0.135部を加 え 、 温度 275 で 、 常圧下 20分 ， 30 m Hgの減圧下 15分反応さ せ た 。 最終内圧 は 0.38 應 Hg で あ り 、 得 ら れ fc共重合ポ リ マ ー の極眼粘度 は 0.405, 钦化点は 200°Cで あ っ た 。 反応終了後共重合ポ リ マ ー を常法 に 従い チ ッ プ化 し た 。

こ の共重合ポ リ マ ー の チ ッ プ 15部 と極限粘度 0.640 の ポ リ エ チ ン テ レ フ タ レ ー 卜 の チ ッ プ 85部 と を ナ ウ タ

♦ ミ キサ ー （ 細川鉄工所製 ） 中で 5 分間混合 し た後、 窒素気流中 に て 110 で 2 時間 、 更 に 150°Cで 7 時間 乾燥 し た後 、 二軸 の ス ク リ ウ式押 出機を用 い て 290で で溶融混練 し て チ ッ プ化 し た 。 こ の チ ッ プの極限粘度 は 0.520, 軟化点は 262°Cであ っ た 。

こ の チ ッ プを常法 に よ り 乾燥 し 、 紡糸 口 金 に 巾

0.05 卿 ， 径 0.6顧 で あ る円形ス リ ッ ト の 2 個所 が閉 じ た 円 弧状の 開 口 部を も つ もの を使用 し 、 常法 に 従 つ て 紡糸 し 、 外径 と 内径の 比が 2 ： 1 の 中空繊維 （ 中空 率 25% 〉 を作 っ た 。 こ の原糸 は 300デ ニ ー ル / 24フ ィ ラ メ ン 卜 で あ り 、 こ の原糸を用 い常法 に従 っ て 延伸倍 率 4.2倍で 延伸 し 、 71デニ ー ルノ 24フ ィ ラ メ ン ト のマ ルチフ イ ラ メ ン 卜 を得 た 。 こ のマルチ フ ィ ラ メ ン 卜 を メ リ ヤ ス編地 に な し 、 常法に よ り 精練 ， 乾燥後、 1 % の カ セ イ ソ ー ダ水溶液で沸騰温度 に て 2 時間処理 し て ァメレカ リ 減量率 15% , 吸水速度 （ J I S — L 1018に 準 じ た 測定法 に よ る ） 3 秒 ， 吸水率 80% の布帛を得た 。

得 ら れた 中空繊維は 、 該中空繊維表面全体に微細孔 が散在 し 、 該微細孔は鐵維方向 に 配列 し 、 且つ その少 な く と も 1 部 は中空部 ま で連通 し て いる 中空耱維であ つ た 。

尚 、 吸水率 は次の方法 に よ っ て 測定 し た 。 即 ち 、 布 帛 を乾燥 し て 得 ら れる試料を水中 に 30分以上浸漬 し た 後家庭用電気洗濯機の脱水機で 5 分間脱水する 。 乾燥 試料の重量 と 脱水後の試料の重量か ら下記式 よ り 求め た 。

脱水後の試料 乾燥試料 吸水率 ( % ) 乾燥試料重量

(2) 粘着剤溶液

2 — ェ チルへ キ シル ァ ク リ レ ー 卜 97.4部 ， メ タ ァ ク リ ル酸 2.5部 ， ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ール （ 重合度 14 ) ジ メ タ ク リ レ ー 卜 0.1部 ， 過酸化ベ ンゾィ ル 1.0部お よ び醉酸ェ チル 100部を還流冷 器， かき ま ぜ機を有 する 反応容器 に仕込み窒素雰囲気下 60°G で ゆ っ く り 撹 拌 し な が ら 9 時間重合を続け た 。 重合添加 率 は 99.9% で あ っ た 。

得 ら れた重合溶液に酢酸ェチル 500部を加えて 固形 分濃度を約 20% に 調節 し た 。 実施例 1

硝酸 イ ソ ソ ル ビ ド 50部を含む ア セ ト ン溶液 100部の は い っ た 容器へ中空糸試料 10部を浸瀆 し た 後 、 ひき 上 げ風乾 し た 。

一方、 粘着剤溶液を厚み 5 ^の ポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ一 卜 フ ィ ルムの上 に 塗布 ， 乾燥後の粘着層 の厚み が 10ίΖ と なる よ う に し た 。

該粘着雇の 上 に 、 先 に作 っ た硝酸イ ソ ソ ル ビ ド を 含 む中空糸試料を ひろ げて おき 、 中空糸試料表面を加圧 ロ ー ラ ー で軽 く 押 えて 粘着層 に 圧着 し た 。 '

得 ら れた ポ リ エチ レ テ レ フ タ レ ー 卜 フ ィ ルム を裏貼 り し た 硝酸イ ソ ソル ビ ド を含む中空糸試料を 5 CT! X 4 に裁断 し 、 体重 3.0½の ゥサギ の脱毛 し た背部 に 中 空糸 が ゥサ ギ の はだに 接す る よ う に 置き 、 上か ら 伸縮 性テ ー プで軽 く 押えた状態 （ こ の場合 、 第 1 図 に示 し た 如 き製剤 と な る ） と し 、 所定の時間 に 血液を採取 し 血中濃度を測定 し た 。 ま た 皮膚の状態 （ 皮虜刺激性 ） ち調 べ た 。

結果を第 Ί 表に 示す 。

尚 、 血中懑度の測定 は以下の方法 に よ っ て 行 っ た 。 即 ち 、 の採取血液 よ り 、 結晶を分離 し た 後、 の _η — へ キ サ ンで抽出 し 浪縮 し て 、 酢酸ェ チルを加 え て 100^ ϋ と し 、 G C — E C D に よ り 定量 し た 。 実施例 2

粘着剤溶液の 固形分 100部 に対 し 、 10部の硝酸イ ソ ソ ル ピ ド を含む粘着剤溶液を 、 厚み 5 ^ の ポ リ エ チ レ ンテ レ フ タ レ一 卜 フ ィ ルム （ 裏打ち 部材 ） の上 に塗布 し 、 乾燥後の粘着層の厚みが 50 と なる よ う に し た 。

該粘着層の片面に 、 厚み 40 のエ チ レ ン 一酢酸 ビニ ル共重合体 （ E V A ) か ら成る フ ィ ル ム （ 薬物 を透過 す る膜 ） を圧着 した 。 得 ら れた積層物を 5 X 4 に 裁断 し 、 体重 2.8 の ゥ サギの脱毛 し た 背部 に E V A 面が ゥサギの はだに 接する よ う に 置き上か ら 伸縮性の テ ープで軽 く 押え fc状態 （ こ の場合第 2図 に示 し た如 き製剤 と なる ） と し 、 所定の時間 に 血液を採取 し 、 血 中濃度を測定 し た 。 ま た 皮膚の状態 （ 皮膚刺激性 ） も 調 べた 。

結果を第 1 表に示す 。 実施例 3

平均孔径 0.1 を有する厚み 25 の ポ リ プ ロ ピ レ ン フ ィ ルム （ ポ リ プラ スチ ッ ク株式会社製ジ ユ ラ ガ ー ド 2500 ) 1000部 に硝酸イ ソ ソ ル ビ ド 25部を 含むア セ ト ン 溶液 50部を滴下 し た の ち 、 風乾 し て 硝酸イ ソ ソル ビ ド を含むポ リ プ ロ ピ レ ン フ ィ ルムを得た 。 一方 、 粘着剤溶液を厚み 5 のポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ一 卜 の上 に 塗布 ， 乾燥後の粘着層の厚みが と な る よ う に し た

¾¾ ¾5着層の上に 、 先 に 作 っ た 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド を 含むポ リ プ ロ ピ レ ン フ ィ ルム を ひろ げて お き 、 ポ リ プ ロ ピ レ ン フ ィ ル ムの上を加圧 ロ ー ラ ーで軽 く 押 え て粘 着層 に 圧着 し た

得 ら れた積層物を 8 CTI X 5 に裁断 し 、 体重 3 . 1 の ゥサギ の脱毛 し た 背部に ポ リ プ ロ ピ レ ン フ ィ ルム面 が ゥサギ の は だ に 接する よ う に 置き 、 上か ら 伸縮性テ 一プで軽 く 押 え た状態 （ こ の場合 、 第 3 図 に 示 し た 如 き製剤 と なる ） と し 、 所定 の時間 に 血液を 取 し 、 血 中濃度を測定 し た 。 ま た 皮廣の状態 （ 皮庸刺激性 ） も 調べた 。

結果を第 1 表 に示す 比較例 1

粘着剤溶液の 固形分 1 0 0部 に対 し て 、 1 0部の硝酸ィ ソ ソ ル ビ ド を含む粘着剤溶液を厚み 40 の エ チ レ ン 一 ft酸 ビ ニル共重合体か ら 成る フ ィ ル ムの上 に 塗布 し 、 乾燥後の厚みが と な る よ う に し た 。

—方 、 5 の ポ リ エ チ レ ン テ レ フ タ レ ー 卜 フ ィ ル ム の 上に粘着剤溶液を塗布 し 、 乾燥後の粘着層の厚みが 1 0 と なる よ う に し た 。 該 1 0 の粘着層の上に 、 先 に 作 っ た エ チ レ ン — 酢酸 ビ ニル共重合体 と 硝接イ ソ ソ ル ビ ド を含む粘着層か ら 成る積層物 （ I ) の エ チ レ ン 一 酢酸 ビ ニル共重合体 フ ィ ルム面が く る よ う に 置き 、 圧 着 し た 。 か く し て 得 ら れた積層物 （ I ) を 大 き さ 2 n x 4 に裁断 し 、 体重 2 . 6 の ゥサギ の脱毛 し た 背部 に硝酸イ ソ ソ ル ビ ドを含む面が く る よ う に 貼付 し 、 所 定時間 に 血液を採取 し 、 血中濃度を測定 し 皮膚の状態 を見た 。 結果を第 1 表に示す 。

ま た本製剤 に は 、 は だか ら剥 し た 時、 皮膚の角質層 の一部が付着 し て お り 、 再度使用 す る こ と はできなか つ た 。

第 1 表

硝酸イソソルビドの家兎血中濃度及び皮膚刺激性

(単位： rn id ) 貼 付 時 間 （hr)

1 3 6 12 24 48 72 皮謁刺激性 実施例 Ί 3.8 6.5 7.2 6.1 6.9 7.1 6.5 赤斑なし

2 4.2 4.8 5.2 4.7 4.9 4.1 3.6 n

3 4.6 5.1 4.6 4.5 3.3 2.5 2.8 n 比較例 Ί 6.1 6.2 6.4 5.9 3.7 1.8 0.6 貼付したフィ ルムの縁にあ たるはだに赤 斑あり 産業上の利用 可能性

本発明 は薬物 を含有す る層であ り かつ 皮 ¾ に対す る粘 着性を有せず 、 皮廣に 接触せ し め て 用 い る薬物層 か ら 主 と し て な る経皮投与用 の徐放化製剤 に 関 するも の で あ つ て 、 皮廣への 障害が な く 、 し かも薬物 の所望量が長期 間 に 亘 つ て徐々 に投与でき る と い う 効果が得 ら れる も ので あ る 。

従 つ て本発明の徐放化製劑 は各種疾患の治療 に 利用 す る こ と がで ぎ る 。

Claims

請 求 の 範 囲 . 薬物 を含有す る層で あ り かつ 皮膚 に対す る粘着性 を有せず 、 皮膚に接触せ し め て用 い る薬物層か ら 主 と し て な る経皮投与用徐放化製剤 。

2 . 薬物層が 、 中空部か ら外周方向 に貫通 し た多数の 孔を有す る中空繊維 と 、 そ れ に含有せ し め ら れた 薬 ¾か ら なる薬物層で ある請求の範囲第 ' I 項記載の徐 放化製剤 。

3 . 薬物層 と こ れを支える支持体 と か ら なる請求の範 囲第 2 項記載の徐放化製剤 。

4 . 支持体が 、 粘着性を'有する テ ープ、 あ るい は非粘 着性の テ ープで あ っ て 一部に皮膚 に粘着させ る た め の粘着剤層 を設けた テ ープであ る請求の範囲第 3 項 記載の徐放化製剤 。

5 . 薬物 が 、 冠血管拡張剤 ， 抗不整脈剤 ， 狭心症剤 ， 強心剤 、 ま た は血圧降下剤 で あ る請求の範囲第 1 項 〜第 4 項の いずれか Ί 項記載の徐放化製剤 。

6 . 薬物 を含有せ し めた粘着剤層及び該層の皮虜 に接 す る面 に設けた薬物 が透過 し得る非粘着性層か ら な る薬物層 と 、 こ れを支え る支持体か ら 主 と し て な る 徐放化製剤 。

7 . 支持体が 、 粘着性を有するテ ープ、 あ る い は非粘 着性の テ ー プで あ っ て一部に 皮膚に粘着さ せ る た め の 粘着剤層 を設け た テ ー プで あ る請求の範囲第 6 項 記載の徐放化製剤 。

薬物 が 、 冠血管拡張剤 ， 抗不整脈剤 ， 狭心症剤 ， 強心剤 ま た は血圧降下剤であ る請求の範囲第 6 項又 は第 7 項記載の徐放化製剤 。

薬物 を含有 す る多孔質層及び多孔質層が粘着性の α に は該雇の皮腐に接 する面に設け た非粘着性層 か ら なる薬物層 と 、 こ れを支え る 支持体か ら 主 と し て なる徐放化製剤 。

支持体が、 粘着性を有す る テ ー プ 、 あ るい は非粘 着性の テ ー プで あ つ て一部 に 皮廣に粘着さ せる た め の粘着剤層 を設け た テ ー プで あ る請求の範囲第 9 項 記載の徐放化製剤 。

薬物 が 、 冠血管拡張剤 ， 抗不整脈剤 ， 狭心症剤 ， 強心剤 ま た は血圧降下剤で あ る請求の範囲第 9 項又 は第 1 0項記載の徐放化製剤 。