WO1986001081A1

WO1986001081A1 - Method of and apparatus for freezing food

Info

Publication number: WO1986001081A1
Application number: PCT/JP1985/000436
Authority: WO
Inventors: Takayuki Usui
Original assignee: Mitsui & Co., Ltd
Priority date: 1984-08-03
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1986-02-27
Also published as: US4719760A; AU4637285A; KR860700208A; EP0194313A4; KR890004904B1; AU587393B2; EP0194313A1

Description

明糊眷発明の名称

新規 1 , 4ージヒドロビリジン一 3 , 5 —ジカルポン酸ヱステル誘導体

技術分野

本発明は新規 ¾ 1 , 4 ージヒドロビリジンー 3 ， 5 — ジカルボン醭ヱステル誘導体、更に詳細には、 Λの一敉式

〔式中、 Rはイミダゾリル基又はピリジル基を、は水素原子、ハロゲン原子、 - トロ基又はトリフルォロメチル基を、 R₂は低級アルキル基を、 Xは CH又は N を、 Aは低級アルキレン基、 ~(^~ B— Bは低級ァルキレン基又は 0— 低級アルキレン基、

-C = CH- 0 - CH₂- は水素原子又は低級アルキル基又は一一 (HH〇>~CH₂— を、 m は 1 〜 3 の数を、 n は 1 又は ² を示す〕

で表わされる 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸エステル誘導体に関する ₀

背景技術

従来、 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 ， 5 — ジカルボン酸の誘導体が血管拡張作用等の薬理作用を有することが知られてお、これまでにも種々の化合物が合成され、その案理作用の検討が行われている o 例えば二フエジピン〔パテール，ダブリュー. 等 Vater ， W. et al ) ，アルツナイミクテルフォルシユンク Arzne im . For sch , 2 2 , 1 1 9 7 2 ) 〕、二カルジビン〔タケナカ，テ一. 等（ Takenaka , T. et al J , アルツナイミッテルフォルシユンク Arzne im.

Forsch ) , 2 6 ， 2 1 7 2 ( 1 9 7 6 ) 〕等力；すでに医桨品として上市されている o

しかし、これらは必ずしも満足し得るものでなく、更に薬効の優れた誘導体の開発が望まれていた。

発明の開示

かかる実状において、本発明者は鋭意研究を行った結果、上記一般式 U) で表わされる新規 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン教エステル誘導体が優れた案効を有することを見出した o

すわち、本発明の化合物 lj は、血管拡張作用、血流増加作用、血小板粱集抑制作用、トロンボキサン

A₂生成阻害作用等を有し、血管拡張剤、降圧剤、抗血栓剤及び抗動脈硬化剤等の医案品として有用な化合物である。特に、本発明化合物 U) は、冠血流增加作用とトロンボキサン ₂生成阻害作用を併有するため、動脈硬化症の治療集として特に有利である o 更に、前記の - フエジビン及び - カルジビンと比較して、本発明化合物 U) は、冠動脈及び椎骨動脈血流に対する増加作用の持铳時間が長く、心拍数增加作用が弱い等の特徴を有する o

発明を実施するための最良の形態

本発明化合物（J) は、例えば以下に示す法 A D のいずれかの： 5法によって製造することができる o

法 A ：

ンシュピリジン合成法〔 Han tz sch Py r id ine Syn - tnesis , エー. ンシュ A. Han tzsch ) , アンナ一レンデノレへミー Anna lea de r Chemie 2 ι 5 , 1 7 2 1 8 8 2 ) 〕又はその変法を応用し、下記の反応式に従って本発明化合物 U) が製造される ₀ 尚式中の符号は前記と同じ意味を有する ο

Α — 1 ； 2

Cli I)

υ υ o

十 CH 3 CCH₂ COeCH₂ j_mOC一 A H + J H₃ ~~► cn + (W) i L - Y

(ΈΚ)

V- 0 ^w( ^ZHD^ 003 - D-0D^EH3

II II

0 HO

u

ί 9 - V

(Κ) + ί S - V

^ZHOOO- 0-OD^eHD

II

HO cn 并（AD + x i - Y

(ID

ί ε - y

CI") ― H- Y~ OC C ²H0')OO3H3= ^εΗΟ + + (ID o

i Z - Ύ

— f — £W0/S8df/l3d 18010/98 OM 上記 A — l'〜 A — 7 の製法のうち、 A — 1 はハンシュピリジン合成法であ、 A — 2 〜A — 7 はその変法である o

A— 1 〜A — 7 の反応は、溶媒中あるいは無溶媒で 3 0 〜： 1 8 0 C、好ましくは 5 0 〜： 1 3 0 C にて、 2 〜 2 4 時間加熱することによ行なわれる o 溶媒としては、エタノール、ブロンくノール、イソブロノール、 n - ブタノール等の低級アルコール類、クロ口ホルム、ジクロルェタン、トリクロルェタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ピリジン等が使用できる o

方法 B ：

(JO 化合物 J と化合物 O を反応させることによ本発明化合物 I が製造される o 本反応は、例えば不活性容媒中、化合物 U に N , - カルボニルジイミダゾールを反応させた後、化合物 0 を反 Σδさせることによって行われる ο この際、反応促進剤として、 1 ,

8 - ジァザビシクロ〔 5 . 4 . 0 〕 - 7 - ゥンデセン

( 以下 D B U と称する）、ナトリウムアルコラート、ィミダゾ一ル · アル力リ金属塩等を使用することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ ί " キサン、クロ口ホルム、メチレンクロリド、 Ν ，Ν - ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等カ S 用いられる ο 反 ΪΕは室温し加温下、 1 〜 2 4時間攪拌することによ進行し、化合物 U) を与える ο

また、化合物 0 を常法に従って、靉ハライドに導き、これに化合物 0 を反応させることによつても化合物が得られる ο

尚、出発原料である化合物（J は、すでに公知の化合物であ ]? 〔ケミカルアンドファーマシューティカルブレチン Chem. Pharm. Bui 1. ) , 2 7 ， 1 4 2 6 ( 1 9 7 9 ) 〕、の ¾法によって製造することがでさる o

法 c：

0

n 化合物 xi と化合物 οαυを反応させることによ、本発明化合物が製造される ο 本反応は、例えば不活性溶媒中、ジシクロへキシルカルボジイミド〔 DCC ) 等の脱水剤の存在下行われる o この際、反 Ϊ 促進剤と' して， 4 - ジメチルアミノビリジン、 4 - ピロリジノビリジン等を使用することもできる o また、化合物 (ΧΠ)に N , Ν' - 力ルポ -ルジイミダゾ一ルを反応させて得られるイミダゾリド体に、化合物を反 ί5させることもできる ο かくするとき、それぞれ化合物 U〕が得られる o

尚、本 ¾法 C の原料化合物（X は、前記 A — ι 〜 Α 一 7 の： 5 法に準じて製造されるか、又は化合物 UX)と式 HO- tCH₂)_mOH の化合物を前記法 C と同様にして反させることによって製造される o

方法 D ：

化合物 XI) と式 K Hで示されるィミダゾ一ル又はピリジンを反させることによ、本発明化合物 1) が製造される。イミダゾールはアルカリ金属塩として用いるのが好ましく、またピリジンは、例えばブロムピリジンに η - ブチルリチウムを一 3 5 C で反させて得られるピリジルリチウム又は同様にして得られるビリジルアルキルリチウム等として用いるのが好ましい。

反応は不活性溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン中、一 8 0 3 0 C の温度で数分いし 1 時間行うことによって有利に進行する o

尚、本： S法 D の原料化合物 CXI) は、 ①前記 A — ι 〜

A — 7 の： 5法に準じるか、 ②化合物〔IX〕に式

0

II

HO-CCH ₂ ;_mOC-A-Ha^ で示される化合物を 5法 B と同様にして反 ίδさせるか、又は③化合物に式

HOCO-A-Ha^ で示される化合物を方法 C と同様にして反応させることによリ製造される o

また、上記法 B 〜 D において、化合物〔1)0 、化合物 xi 、又は化合物 xi〕の Ν -保護化合物を用いて、 ' ' これらの反応を行なつた後に該保護基を脱維せしめることによつても本発明化合物 U ) が得られる o ここで当該 N -保護基としては、例えばメトキシメチル基、エトキンメチル基等を使用することができ、これらは反応終了後加水分解等によ容易に脱離することがで

¾ る o

このようにして得られる（I 式の化合物は、常法に従って塩酸、臭化水素酸、リン鼓、硫级、シユウ覼、酢酸、クェン漦、マレイン漦、酒石酸等の無機又は有機酸塩に導くことができる o 本発明の代表的化合物の案理効杲を示せばのとおである o 体重 3 5 〜 4 0 の d d Y系雄性マウヌを用い、本発明化合物を径ロ投与し、 1 時間後にクェン黢採血する。 P R Pを分維し、コラーゲン添加による凝集をァグレゴメーターによ観察し、 ⁵ 分後の反 f5液中のト口ンボキサン β₂ トロンボキサン Α₂の安定代謝物 ) の生成量を K I Α法によ測定した o 結果は、トロンボキサン B₂ TXB₂ 生成抑制率をもって第 1 表に示す o

第 1 表に示すとお、本発明化合物は極めて強いト口ンボキサン Α₂生成阻害作用を有するまた、本発明化合物は冠動脈及び椎骨動脈の血流量増加作用をも有するが、その持耪埒間が長いという特徵を有する o 更に、冠動脈血流量 ¾増加せしめるにもかかわらず、心拍数増加作用が弱いという特徵をも有する o

本発明化合物のこれらの作用は、本発明化合物が血管拡張剤として有用であるばかりで < 、動脈硬化症の治療案としても有用であることを示してる o

本発明化合物を医藥組成物とする場合には、液状若しくは固形の担体又は希釈剤を用いてもよい。これらの担体としては、医藥組成物の製造にいて公知の賦形剤、結合剤、滑沢剤、乳化剤等が挙げられる O 担体又は希釈剤の例としては、パ-レイショデンプン、小麦デンプン、コーンスターチ及び米デンプン等のデンプン類 ; ラクトース、シュクロース、グルコース、マン二トール及びソルビトール等の糖類；結晶セル口ース、カルボキシセル口一スカルシウム及び置禊分の少ぃヒドロキシブ口ピルセルロース類；リン該カリゥム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム及びタルク等の無機物；ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、力ルボキシメチルセルロースナトリウ厶、ホ" リビニルビ口リドン及びヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；脂肪级モノグリセリド、ソルビタン脂肪漦エステル、シュクロース及びボリグリセロ一ル腈肪漦エステル等の多価アルコールエステル系陰イオン界面活性剤；及びポリ才キシヱチレン系陰ィオン界面活性剤等が挙げられる o これらの医薬組成,物は、座剤、粉末、顆粒、錠剤、舌下錠、液剤、注射剤、懸濁剤等の製案学上公知のいかる投与形態とすることもできる。

本発明化合物の医案組成物は、径ロ的、あるいは径静脈、舌下若しくは経直腸等の非径ロ的のいずれの径路で投与されてもよ o しかし、長期投与する場合には、径口が好ましい o

投与量は、必要に ί5 じて変更され得るが、例えば、本発明化合物 U は、約 1 〜 5 0 0 Zbodyノ日投与され得るが、好まし〈は 5 ϋ 〜 2 0 0 wq/ body Z日である o 本発明化合物は、急性毒性値 LD₅₍₎ が、径口投与の場合約 3 ϋ 0 Ζ ^ ラット）であ、静脈内投与の場合 3 0 〜 5 0 Πψ / kg. 〔ラット）でぁ、極めて低毒性である。

〔実施例〕

に実施例を挙げて説明する o

実施例 1

2 , 6 一ジメチルー 4 ― 3 —二卜口フエニル J 一 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン教 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 6 — 〔 1 一イミダゾリル ) 一へキサノィル才キシ〕一ェチル〕一エステル

1) 6 一ブロムへキサン酸 1 7 ϋ δ ^ の無水 ΪΝ , J ' —ジメチルホルムアミド溶液に、 I , 1ST — カルボ二ルジィミダゾール ² 0 ϋ ^を加え室温で ⁷ 5 分間攪拌する。で、 1 ーメトキシメチルー 2 , 6 一ジメチルー 4 — 3 一二トロフエニル ) — 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 ージカルボン酸 3 — メチルエステル

5 一〔ヒドロキシェチル）エステル 3 2 3 の無水 N , N'—ジメチルホルムアミド溶液および 5 0 ¾ί水素化ナトリウム 7 4 >ψの無水 , Γ^ ージメチルホルムアミドケン濁液にィミダゾール 1 1 6 ^を加えて調製した溶液を加え、室温で 1 9 時間攪拌する ο

反応終了後、飽和塩化アンモニゥム水溶液 5 0 を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和炭覼水素ナトリゥム水溶液、鍺和食塩水で順洗浄後乾燥する ο

溶媒を留去して得られる残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると、淡黄色油状物として、 1 ーメトキシメチルー 2 , 6 —ジメチルー

4 — 3 一二トロフエ - ル — 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン黎 3 — メチルエステル

5 一〔 2 〔 6 - C 1 — ィミダゾリル）キサノィル才キシ〕一ェチル〕一エステル 2 6 1 ιφ 収率 58.1 Κ> ) が得られる ο

I 値： V ^{i l £m} cm—¹

max

2 9 3 6 ， 1 7 3 5 , 1 6 9 5 , 1 6 4 0 , 1 5 2 6 , 1 3 4 8 , 1 2 1 2 , 1 1 5 5 , 1 0 7 0 , 7 5 0 Ν Μ ΪΗ直： <3 (

；

1- 1 - 1.9 2 ( 6Η , m , 一 CD 3 2.24 2H, t， J = 7Hz , -CH₂COO )

2.5 ϋ e 6H, s , — CH₃ X 2 )

3.28 C 3H， s , -OCH₃

3.66 C 3H, s , —COO )

3.90 2H, t ， J )

4.2 6 H, s， -COOCH₂CH₂.OCO- ) 4.76 2H, s , )N-CH₂0- 5.1 2 C lH, s， C₄^l

2) 得られた 1 — メトキシメチル体 3 4 4 fl¾>をテトラヒドロフランに溶解し、 6 JN —塩敷 1. 2 を加え、室温て ³. 5 時間攪拌する o 反応後溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ¾加えてアル力リ性とした後、クロ a ホルムで抽出する o クロ口ホルム層を分取し、水洗、乾煉後、溶媒を留去して得られる残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると、淡黄色粘稠性油状物として、 2 , 6 —ジメチルー

4 — 3 一二トロフエニル ) 一 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン级 3 — メチルエステル

5 — 〔 2 - β - 1 —ィミダゾリル）一へキサノィル才キシ〕一ェチル〕一エステル 2 1 1 αφ ( 率 66.3 ^ ) が得られる o

I R値 ί v . cm.

,^1S max

350 » ,3321 , 3173 ,2935 , 1734 , 1-691 , 1642 , 1523 , 1502 , 1346 .1208 , 1112 , 745

JN M It値： δ CDC^ ₃) l.i 0—1.90 C 6H, m, - fI HCri₂ ) ₃―)

2.27 ( 2H, t, J=6.6Hz , -CH₂COO；

2.34 , 2.38 3 HX2 , S X2 , -CH₃ X2 ；

3.66 · (. 3H , s ， -CUOCH 3

4.28 c 4H , s , -C(JOCri₂CH₂OCO -；

5. l 2 iH, s , C₄-H )

6.96 , 7.08 lHx2. s X 2 ,

7.52 i. lii, s

M0₂

7.68 C lH , broad d , J=8riz , [(jj 8.0 2 i lH , broad d , J

8.1 5 (. lH , broad s ,

実施例 2

2 , 6 — ジメチノレー 4一 3 —二ト口フエ二ソレリ一 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸

3 一ェチルエステル 5 一〔 2 — 〔 4 一〔 2 — 〔 1 一イミダゾリル）一エトキン〕一べンゾィル才キシ〕一ェチル Ί 一エステル：

4 一〔 2 — C 1 —イミタ' ゾリル一エトキン〕一安麽、香级 3 D の無水 N ， Ν —ジメチルホルムアミド溶液に、 , —カルボニルジイミダゾール 3 3 4 を加え、室温で 1 ϋ 0 分間攪拌する。

次で、 2 , 6 —ジメチル一 4 一 3 —二トロフエニル ) 一 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン教 3 —ェチルエステル 5 — 2 — ヒドロキシェチル）エステル 6 5 6 および 1 ， 8 — ジァザビシクロ一〔 5 . 4 . 0 〕ー 7 —ゥンデセン D B U ) 2 3 6 /^の無水 Ν , Ν —ジメチルホルムアミド溶液を加え、 1 3 時間攪拌する ο

反 ίϊϊ、後、飽和塩化了ンモニゥム水溶液 1 0 021^ ¾加え、酢酸ェチルで抽出する ₀ 酢酸ェチル層 ¾分取し、飽和食塩水で洗浄し乾墚後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトダラフィーを用いて精製すると、黄色無晶形粉末として、 2 ， 6 —ジメチルー 4 一 3 —ュトロフエニル一 1 , 4 一ジヒドロビリジン一 3 ， 5 — ジカルボン酸 3 —ェチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 一〔 2 — （ 1 一イミダゾリル）一ェトキシ〕 ^ ンゾィル；キシ〕ーェチル〕一エステル 7 5 L収率 9 6. 2 ) が得られる ο

KBr - ϋ値： V cm.

max

3351 , 2917 , 169 645 , 160 , 1522 ,

1347 , 1250 , 1208 , 1003 ,766

N M R値： δ 〔 CDC ₃ )

2.16 3Η , t , J=6Hz , -CH₂CH₃

2.32 , 2.36 3HX2 , SX2 ， — CH₃ X2 )

4.06 2H, q , J=6Hz , -COOCH₂CH₃ )

4.20 -4.60 8 H ,m , -CUOCH₂CH₂OUC- ,

5.10 iH,s , C₄一 H

7.10 C 2H, s , -M I ) H

7.66 t lH, S ，-

7.88 2H , d , J 0一 )

8.10 lH, t , J=2Hz , orゝ H 実施例 3

2 , 6 —ジメチルー 4 一 3 — - トロフエニル）一 1 ， 4 — ジヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン鼓 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 一 1 一イミダゾリルメチル J 一べンゾィルォキシ〕一ェチル〕一ェステル：

1； 3 ーメトキシカルボ二ルー 1 ーメトキシメチル一 2 , 6 一ジメチノレ一 4 ― 3 一二トロフエニノレ一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 5 — カルボン酸 3 4 0 の無水 , Ν —ジメチルホルムアミド溶液に、 JN , ]ψ—力ルボニルジイミダゾ一ル 2 2 0 を力 Πえ室温で 7 ϋ分間攪拌する。いで、 4 一〔 1 一イミダゾリルメチル —安、香酸ヒドロキシェチルエステル 4 5 0 Ι ^ ∑ び D B U 1 5 0 /^ の無水， Ν —ジメチルホルムアミド溶液を加え 1 6 時間攙拌する ο 反応終了後、飽和塩化アンモ - ゥム水溶液 8 ϋ を加え、酢 ¾ ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、乾镍し、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、淡黄色粘稠性油状物として、 1 ーメトキシメチルー 2 , 6— ジメチルー 4 一 _ 3 — - 卜口フエ - ル ) 一 I ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 — メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 — l 一イミダゾリルメチル）一べンゾィル才キシ〕一ェチル〕一エステル 437 ^ 収率 8 0. 0 ）が得られる o

^ iq · f 1

R値 cm

max

3556 , 3349 , 3102 , 2938 ,1717 , 1699 ,

637 , 1582 , 1347 , 1272 ,1209 , 56

1 064 , 740

N M II値： δ {

；

2.5 ϋ , 2.54 3 HX 2 ， SX 2 ， — CH₃ X2 )

3.32 C 3H , S , -OCH3；

3.66 C 3H , s , -CUOCH 3 )

4.30 -4.70 〔 4H , m，一C0UQl₂Ql。0O(J—

4.82 C 2H, s , J — CH。-0

5.18 (. lH, s , C₄- J

5.20 2H, s , -CH₂-i

\

H

7.6 1 lH , s , -N

2) 得られた 1 ーメトキシメチル体 2 4 5 Wを用い、実旛例 1 一（²)と同様にして加水分解処理し脱保護すると、黄色無晶形粉末として、 2 , 6 —ジメチルー 4 一 C 3 —ニトロフエニル）一 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 — メチルエステル 5 —

2 - 一ィミダゾリルメチル） ^ ンゾィル才キシ〕ーェチル〕一エステル 2 0 8 〔収率 9 1. 6 ）が得られる。

KBr

I R値：〜- V cm

max

3319 , 29 18 ，1722 , 1688 ,1523 ,1348 1270 , 1209 , 1090 , 1015 , 747

N M K IS ： δ じ DC 3

2.34 ， 2.38 C 3 tlx 2 ， S X2 , — CH₃X2 )

3.62 3H , S , -COOGH₃ )

4.2 ϋ -4.60 C 4Η , m , -COOCH₂CH₂OO -) 5.10 C iri , s , C₄-H

5.2 C 2H , s， — 一] ]

6.24 lH, broad s， NH )

8.06 lH , broad s ,

½ ^} 実施例 4

2 , 6 一ジメチルー 4 一 2 ービリジル）一 1 ,4一ジヒドロビリジン一 3 ， 5 —ジカルボン教 3 — メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 〔 4 一〔 1 — イミダゾリルメチル一フエニル〕ーァクリロイル才キシ〕一ェチル Ί エステ ' ル：

4 - C 1 — イミタ' ゾリルメチル〕桂皮哉 2 0 0 /¾？の無水 J ， Ν —ジメチルホルムアミド容液に、 Ν , Ν' - カルボニルジイミダゾール 2 1 3 を力 ϋえ》室温で 80 分間攪拌する ο

次いで、 2 , 6 —ジメチル一 4 一（ 2 —ピリジル J - 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 —ジカルボン 3 一メチルエステル 5 — （ 2 ーヒドロキシェチル一エステル 3 4 9 0 ^及び D B U 1 4 7 の無水 JN , N ージメチルホルムアミド溶液を加え、 1 3 時閫攪拌する o 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 7 0 me を加えた後、酢教ェチルで抽出する o 酢漦ェチル層 ¾ 飽和食塩水で洗浄後乾澡し、溶媒を留去して得られる残留物をシリ力ゲルカラ厶クロマ卜グラフィ一を用いて精製すると、クロ口ホルム一メタノール〔 5 0対 2 ) から黄色無晶形粉末として、 2 , 6 —ジメチルー 4 一 2 —ピリジル一 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 —ジカルホ，ン酸 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 〔 4 ー（ 1 一イミダゾリルメチル）一フエニル〕一ァクリロイルォキシ〕ーェチル〕エステル 2 7 2 ΐαρ- (収率 5 7. 2 ）が得られる o

R値： ^K3t cm'

max

33 32 , 2940 , 1689 , 1 63 5 ,1 498 , 1 306

209 , 4 , 750

N R値： δ eCDC^ 3

2.2 4 , 2.2 8 3ΗΧ2 , S X2 , -CH₃X2 )

3.60 ( 3H, S , -COOCH3

4.20 -4.50 C 4H , m, — COOCtUOi₂(XXJ—）

厂] N

5.20 2H, s，一 CH₂—：、 I )

5.24 C lH, s ， C₄-H

H

8.52 C lH， broad d， J =4.8 Hz， | 〇 I — )

8.98 lH , broad s , NH ) 実施例 5

2 , 6 一ジメチルー 4 一（ 2 —ピリジル）ジヒドロビリジン一 3 , 5 —ジカルボン 3 — メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — ( イミダゾリル）一 3 一〔 4 一（_ 1 一イミダゾリルメチル）フエ - ル〕ーブ π ピオ - ル才キシ〕ェチル〕ヱヌテル：

実施例 4 でカラムクロマトグラフィ一によ ]?精製する際、クロ口ホルム一メタノール 1 0 対 1 ) を用いると、黄色粘稠性油状物として標記化合物 4 9

率 ⁹. 2 ）が得られる o

R値： v

326 θ , 2943 , 1 735 , 1685 , 1500 , 1 431 ， 1 213 , 1 1 1 , 749

Ν Μ It値： d )

2.24 , 2.26 i 3H X 2 , S X 2 , — CH₃ X2 )

3.20 C 2H , d , J =8Hz , CHCH CUO一

3.6 2 3H, S , -CU0CH₃ )

4.0 5 -4.3 5 4H , m , -CUOCH₂CH₂UOC-；

5.22 lH じ ₄一 H J)

,"1

5.76 C lH, t , J=8Hz , -CH₂-CH -

6,94 ,6.98 C lHX2 , broad SX2 , J

8.5 2 lH ， b road d ,

実施例 6

2 , 6 —ジメチルー 4 一〔 3 —二トロフエニル ) 一

1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン酸

3 ーェチノレエステル 5 ― Γ 3 一「 4— Γ 2 — 1 — ィミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブロピルエステル：

2 , 6 —ジメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4 一

3 一二トロフエニル一 1 , 4 ージヒドロピリ. ジン一

5 一力ルボン 1 ϋ の無水 , — ジメチルホルムアミドー塩化メチレン 1 6 JS 一 5 2 2^混合容液に、食塩一氷冷却下、内温 — 5 C以下に保ちながら、塩化チ才ニル ². を滴下したのち、 1時間、攪拌した。ついで、内温一 5 C以下で、 4 - C 2 - C 1 ーィミダゾリルェトキシ〕安息香鲅 3 — ヒドロキシプロピルエステル ⁷. ^{5 4} ^ を加えたのち、 1 時閫、攪拌する。反 ^混合物に氷水を加え、ついで、炭鈸ナトリゥム水溶液を加え、アルカリ性としたのち、クロ口ホルムで抽出した。ク口口ホルム觸 ¾水洗したのち、溶媒を留去して得られる残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、黄色粉末として 2 , 6 一ジメチルー 4 — (. 3 一二トロフエニル ) ~ 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 ージカルボン级 3 一ェチルエステル 5 — 〔 3 — 〔 4 一〔 2 — 1 一イミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブロビル〕エステル 1 6 ^ (収率 9 0 を得た o

分子式 C₃₂H₃₄N₄0₉

黄色粉末

R KB

era

3319 , 2934 , 1689 , 1522 , 1348 , 1272 , 1209 , 1166 ,1096 ，767

IN M C CDC a <δ ：

2.06 C 2tl, quin , J=6Hz , -CH₂CH₂CH₂- f

2.34 C 6H , s , 一 Chl₃ X2

• - 4.07および 1 ϋ lHX2 , quin X 2 , J=7Hz，

— Cri₂CH₃ )

4.15 -4.4 ϋ 8H , m , -CUOCH ₂CH ₂ CH₂OUC -^) - およひ一。 Ν」' )

5.08 { lH, s , C₄ -H

6.40 lH, broad s， ) tl )

6.85 c 2H, d , J oo

7.05および 7. ϋ 8 C lHX2

_V 0₂

7.36 lH, t， J =8 Hz , -< )

、旦

7.6 lH, s , -N J ；

7.93 C 2H, d , J =9 Hz , -O -<θ)- COO )

H

H NO ₂ -

8.12 C lH, t , J =2Hz , -fe ) この遊離 ^基を塩化水素一エタノールよ、 ^酸塩としたのち、エタノールよ ]?再結晶する、 mp 1 4 7

— 1 4 ⁹ の淡黄色板状晶として、 2 , 6 —ジメチル一

4 一 3 — 二トロフエ - ル一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン 3 — ェチソレエステル

5 — 〔 3 — 〔 4 — 2 — （_ 1 一イミダゾリルェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕プロピル〕エステル塩塩得た o

分子式（J₃₂ri_{34 4}0₉ *HC^ 淡黄色板状晶 mp l 47— 149 C

KB

cm

3393 , 3063 , 1705 , 1523 , 1 86 , 1350 1270 ， 1 20丄， 1168 , 768

M R C C δ ：

1.22 C 3H, t , J = 7 Hz , -CH₂CH₃ 2.08 C 2H, broad quin , J ==5 Hz，■

— CH ₂CH₂ CH₂― )

2.32 ^iC^ 2.39 3HX2 , SX2， -CH₃X2 ) 4.05 よび 4.07 C lHX2 , quinX2 ,J=7Hz ,

— CH₂CH₃ )

4.40 -4.60 C 2H , broad m , -OCH₂CH₂— )

4.75 -4.85 C 2H, broad m , 一 0CH₂ChLN 」）

5.0 l C lH, s , C ₄ -H

6.66 e lH, s , ^NH ；

7.38 2H

9.67 C lH, s , — N 実施例 7 〜 2 2

実施例 1 〜 6 と同様にして、以下の化合物を製造した o

実施例 7

2 . 6 ージメチルー 4 一〔 3 — 二トロフエ二ノレ）一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 1 1 — (_ 1 ーィミダゾリルゥンデカノィル才キシ〕ェチル〕エステル分子式じ ₃₂Η_{42 4}ϋ₈

淡黄色粘稠性油状物

a値 cm

max

3 5 07 , 332 1 , 3 18 0 , 29 24 , 1 734 , 1 700 ,

648 ， 1 523 , 1 502 , 1 34 4 ,

75 1

N M ii値： ό . CL)C^₃ )

1.00一: .94 16H, broad m , ~ CH₂； ₈- ) 2.26 C 2H, t , J =6.6Hz , -CH₂COO- )

2, 35および 2.37 3HX2 , sX2 , -CH₃X2 3.65 ( 3H , s , -COOCHg ) 3.96 C 2H , t , J =6.6Hz , -CH₂N J

4.26 C 4H, s , -COOQI₂CH₂OOC- )

5.12 lH, s， C₄^i )

6.96 , 7.08 C lHX2 , SX2 ,

7. l 6 lH , broad s， )NH )

NO,

—尸 N

7.52 い H, s -N I

7.68 C lH, broad d , J

8.02 (. iH， broad d , J

8.1 4 C lH , broad s， |Q

、H 実施例 8

2 , 6 ージメチノレー 4 一 3 —ニトロフエ二ノレ J 一

1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 —ジカルボン酸

3 一メチルエステノレ 5 — 2 一〔 3 — 〔 4 一（_ 1 ― ィミタ ' ブリルメチルリフエニル〕ァクリロイル才キシ〕ェチル〕エステノレ

分子式 C_{3 1}H_{3 () 4}D₈ 黄色無晶形粉末

I B値： ^ cm-¹

ma

3393 ,2940 ,1695 , 1635 ，1523 , 1347 ， 1211 , 1115 ,7 7 N M II値： 3 CDC ₃ )

2.3 および 2.36 C 3HX2 , s X2 , -CH,X 2 )

3.6 u C 3Η, s , -COOCH₃ )

4,18 -4.5 o C 4H, broad m , -COUCH ₂CH₂OOC

5.08 C lH , s , C₄— H =N

5.14 C 2H, s , -CH₂N I

6.32 lH, d , J = i5Hz， — CH:CHィ 0 ~

6.64 lH， broad s， H )

/= N 尸 N

6.90 C lH, s -N or -iN

•H

H

7.88 lH, broad d， J

8.06 lH， broad s， θλ )

H

施例 9

2 ， 6 —ジメチルー 4 一〔 3 一 - ト口フエ ■= ル ) 一， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 ージカルボン鼓ーメチノレエステノレ 5 一〔 2 ー〔 3 — （_ 1 ーィミダゾリ）ル一 3 — 〔 4 — (. 1 一イミダゾリルメチルフェニル〕プロピ才ニル； ί" キシ〕ェチル〕エステル分子式 C₃₄H₃₄N₆0₈

黄色無晶形玢末

I R値： y ^KBr cm-¹

|^1& max

3327 , 2940 , 1734 , 1687 ,1652 , 1522 , 1348 , 1210 , 1 115 , 746

Ν Μ R値： δ CDC )

2.26および 2.34 C 3HX2 , S X2 , — CH。X2 )

3.16 2H , t , J=8Hz , Ύ -CH-CH₂- )

3.62 3H, s , -CtX)CH₃ )

4.0 o -4.30 C 4 H , broad m, -CCX)CH₂CH₂OOC- ) 5.07 lH, s , C₄-H

5.1 ϋ C 2H, s，；

ヽ

I

5.7 2 lH, t , J=8Hz , 一 CH—じ H₂— 一- =i

6.90 2H, s， - or — JN

H ^

7.94 {. lH, broad d ,

MO,

8.08 lH , b road s， Q

H 実施例 1 ϋ

2 , 6 —ジメチルー 4 一 3 —二トロフエニル）一 I , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 — メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 一〔 6 — （ 1 一ィミダゾリルへキシルォキシ〕ベンゾィルォキシ〕ェチル ] エステノレ

分子式 C₃₄H₃₈N₄0₉

黄色無晶形粉末

R値： KBr CM

max

3330 , 2921 , 1695 , 1640 , 1523 ,1346 ,

1 271 , 1 206 , 1090 , 101 5 ,75 1

N M R値： δ

)

1.20 -1.95 8H , m , -(CH ) _A- )

2.34および 2.36 (. 3HX2 , S X2 , -CH₃X 2 3.60 3H, s , -COUCH 3

3.80 -4.1 o C 4H , m , -OCH₂- CH₂ ) ₄ -CH₂ -N

4.2 u -4.6 ϋ 4H , m , -CUOCH₂CH₂UOC - ) 5.10 lH , s , C. -H；

6.92 ,7.06 lHX2 ， SX2 ，

0₂

7.86 lri， broad d , )

Νϋ₂

8.10 lH, broad s , Q

H 実施例 i 1 ' )

2 , 6 一ジメチル一 4 ― 3 一二トロフエニル） ―

1 ，ージヒドロビリジン一 3 ， 5 ージカルボン酸

3 一メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 2 —メチルー 3 —

〔 ― 3 — ピリジルメチル ) フエ -ル〕ァクリロイル才キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C_{3 4}H₃₃iN₃O_e 黄色無晶形粉末

I R値： V ^Bi cm'¹

max

333 5 , 293 9 , 1 699 , 1 644 , 1 5 25 , 1347 , 1208 , 1 1 1 3 , 10 93 , 746

Ν Μ R値： δ tCDC^₃

2.08 C 3Η , d , J=iHz , — C= )

2.3 6および 2.38 ( 3HX2 ， S X2 , — CH_aX 2 ) 3.60 C 3H , s , -COUCH a )

4.20 -4.5 2 C 4H , broad m, - COUCH ₂ CH ₂ OOC - ； 5.14 iH, s , C₄-H ；

6.24 い H, broad s，

7.9 6 lH , broad d ,

8.1 2 C lH, broad s ,

8.44 -8.60 C 2H, broad m )

実施例 1 2

2 ， 6 —ジメチルー 4 一〔 2 —二トロフエ二ルクー 1 , 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン鹱 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 2 —メチルー 3 — 〔 4 — 3 — ビリジルメチル）フエニル〕ァクリロイル才キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C₃₄H₃₃N₃0₈ 黄色無晶形粉末

R値 KB

cm

max

3397 ,1699 , 1630 , 1527 ,1490 , 1350 ，

1207 , 1 106 , 750 , 710 M ft値： S {CDC^₃ )

2.03 3H , d , J =1.5Hz , -C= )

2.29および 2.36 t 3HX2 , S X2 ， -CH₃X 2 )

3.53 C 3H , s , -COOCH a )

-iN

4.0 4H, s , -CH 2—く〇;

4.20 -4.45 C 4H, broad m , -COOCH ₂CH₂OUC 5.79 lH , s , C₄ -H )

6.59 lH, broad s， )NH )

^H>1

8.42 -8.55 2H, broad m,ベ〇ー H ) 実施例 1 3

2 , 6 — ジメチル一 4 一（ 2 —- トロエ - ル一 1 ， 4 ージヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン 3 — メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 4 一〔 2 — 1 一ィミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C_{3 (}}H₃。iN₄0₉ 黄色無晶形粉末

TJ - , KB CM

max

3330 , 2942 , 1694 , 1604 , 1526 , 1353 , 1271 , 1248 , 1209 ,1104 , 767

N M R値： δ (CDC )

2.29ぉょび2'34 3HX2 , S X2 , -CH₃X2 ) 3.55 C 3H , S , -C(X)CH₃ )

4.25 -4.45 8H , m , -COOCH CH₂OOC および

-OCH₂CH₂JN )

5.77 lH, s , C.-H ； 6.32 lH, broad s , ； NH )

6.84 C 2H , )

7.05および 7.08〔

7.6

7.87

実施例 1 4

2 ， 6 一ジメチルー 4 一し 2 —フルオルフェニル）一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン肇 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 —〔 3 — 〔 4 一（ 1 一イミダゾリルメチル）フエニル〕ァクリロイル才キシ〕ェチルエステル

分子式 C₃₁H₃。PN₃0_e

淡黄色無晶形粉末

I R値： v^KBr cm'¹

max

3402 ,2939 , 1692 , 1635 ,1490 ,1305 , 1210 , 111 , 756

Ν Μ R値： δ CDC

2.32および 2.34 C 3HX2 , sX2 , — CH。X2 )

3.56 C 3H , s , -COOCH 3 )

4. l 0—4.50 C 4H , broad m, -CUOCH₂ H.₂00 - )

5.16 C 2H, s，

5.28 C lH, s , C₄ -H )

6.38 C lH, d , J =i 6Hz . -CH=CH-<0>-

6.39 C lH, broad s，； iH

6.95 ,7.14 lHX2 , S X2 , — N I

7.64 lH , d , J=i6Hz , -CH=CH-<^(j - 実施,例 1 5

2 ， 6 —ジメチルー 4 一〔 2 ， 3 —ジクロノレフェニル ) — 1 , 4 一ジヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン教 3 —メチルエステル 5 —〔 2 — 〔 3 — 〔 4 一 C 1 ーィミダゾリルメチル〕フエニル〕アタリロイル才キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C_{3 1}H₂₉G^₂N₃0s

淡黄色無晶形粉末

I R値 = V cm'¹

|^|& max

3406 , 2917 , 1693 , 1635 , 1496 , 1304 , 1274 , 1207 , 1134 ,750

N M II値： 3 CDC^,

2.26および 2.32 3HX2 , SX2 ,— CH,X2 ) ' 3.56 3H， s ， -CUOCH.

4.20 -4.5 ϋ 4Η, b. πι , -COOCH₂CH₂OOC- )

5.16 C 2H

5.48 C iH， s ， C₄-H

6.64 lH , broad s, )N . )

実施例 1 6 2 , 6 —ジメチルー 4 一〔 2 , 3 —ジクロルフエ - ル）一 1 ， 4 —ジヒドロビリジン一 3 , 5 — ジカルボン 3 一メチルエステル 5 一〔 2 — 〔 4 一〔 2 — 1 ーィミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕 • チル〕エス于ノレ

分子式 C₃。H₂₉C^₂N₃0₇

無色無晶形粉末

値 - cm—

m一a'

3405 , 2938 , 1693 , 1644 ,1623 , 1505 ，

1418 , 1303 , 1 247 , 1208 ,1 134 , 1050 ， 770

N M R値： δ

2.28 C 6H , s , — CH₃X2 )

3.56 3H , s , -CUOCHa

4.20 -4.50 8H , m , -COUCH ₂CH₂UOC- and 尸 i

-UCH ―₂Cri一₂ 、一 . i

I

5.48 lH, s C₄-H

6.36 C lH, broad s， ] H

7.90 c 2ri , d, J =9 z -θ)-υ 実施例 1 7 ,

2 , 6 —ジメチルー 4 一〔 2 ， 3 —ジクロル 'フエ - ル）一 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 —ジカルボン醵 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 1 ーイミダゾリルー 3 — 〔 4 - C 1 一イミダゾリルメチノレフエニル〕プロピオ二ル；^ キシ〕ヱチル〕エステノレ無色無晶形粉末

I ϋ値： max

3261 , 2942 , 1734 , 688 , 1640 , 1499

137 6 209 , 1109 ，750 N M R値 δ C CDC^₃ 2.3 ϋ C 6H, s， — CH₃X 2 )

ヽ

iN

3.16 2H, d , J=8Hz , -CH-CH₂

3.58 3H , s , -CUOOi, )

4.u 0 -4.34 4H, broad m , - CUOCH , CH ₂ OOC - ) 尸 N

5.1 2 2H, s， -CH₂JN

5.44 e lH, s， C₄-H

ヽ z

5.64 C iH , t , J=8Hz , -CH - 尸 N =

6.92 C 2H , broad s, - J 二 | or -M | X2

H H

\

-N

7.56 t 2H, broad s , -N I X2 ；

8.08 lH, broad s , )NH ) 実施例 1 8

2 , 6 ージメチル一 4 ― 3 —ニトロフエニル）一

1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 —ジカルボン

3 —ェチルヱヌテル 5 — 〔 3 一〔 3 一〔 4 一 1 一ィミダゾリルメチル ) フエニル〕ァクリロイル ^ キシ〕プロビル 1 エステル分子式 C₃₃H_{34 4}0₈ 黄色無晶形粉末

. Br

cm'

l^l& max

3323 ， 292 693 , 1635 , 1 523 , 1347 ,

1206 , 1 114 ,744

M ϋ値： )

1.23 e 3H, t ,J=6Hz , 一 CH₂CH

1.8 ϋ—2.1 o 2H , m , -CH₂CH₂ ri₂- )

2.33 よび 2.36 3flX2 , SX2 , —CidUX2 )

3.9 ϋ -4.3 ϋ 6H, m , COUCH 2 CH 3 および一じ 0UCH。CH₂(¾00じ一：） 5.1 ϋ lH , s , C₄-H )

6.20 C lH , broad s , )NH ) 6.38 { 1Ά d，

6.90 lH , s ,

8.0 ϋ C ΐΗ , b. d

8.13 lH, bro

実施例 1 9

2 ， 6 — ジメチノレー 4 _ 2 —二トロフエニル ) 一 1 ， 4 —ジヒドロピリジン一 3 ， 5 —ジカルボン级 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 〔 4 一（_ 1 一ィミダゾリルメチル ) フエニル〕ァクリロイル才キシ〕ェチノレ Ί エステノレ

分子式 C_{3 1}H₃Qi ₄(J₈ "

黄色無晶形粉末

_{Ώ <s} . KBr

cm

1^Κ· max

3333 , 2940 ,1694 , 1636 , 1526 , 1307 ,

1 208 , 1110 , 782

M R値： δ CDC^₃；

2.30および 2.37 (_ 3HX2 ， S X2 , — CH₃X 2

3.53 C 3H, s . COUCH 3

4.2 o -4.40 C 4H , m , —OJOCH^ Hク UOじ一

5.16 C 2H, s， -CH M^J 5.79 lH, s , C₄-H

6.10 lH, broad s， )jNH ；

6.92 , 7. l l ( lHx 2 , b road s x 2 ,

実施例 2 0

2 , 6 — ジメチルー 4 — 2 — トリフル才ルメチルフエニル J 一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン酸 3 —メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 — 〔 - 1 ーィミダゾリルメチル ) フエニル〕ァクリロイル； ?i - キシ〕ェチル Ί エステノレ

分十式レ_{3 2}^!₃0 1、306

渙黄色無晶形粉末

I R値： V n"¹

ma

3332 , 2939 , 1695 ， 1635 , 1497 , 1307 ,

209 , 2 , 76

JN Μ ϋ値： δ

)

2·30および 2.34〔 3flX2 ， sX2， — X 2 )

3.56 3H , s , -COUCH 3 )

4.00 -4.50 4H, m , -CUOCri₂Cri OOC-

5.20 2H . s， -CH₂l I

5.62 lH， broad s， C₄-H ；

6.38 lH, broad s， ) H 6.40 C lH, d , J = i6Hz , -CH=CH-<0>- )

尸 N

6.98 lH , broad s , or — N J

実施例 2 1

2 , 6 —ジメチノレ一 4 — 3 — 二トロフエ二ノレ）一

1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 —ェチノレエステル 5 — 〔 2 — し 3 — 1 一イミダゾリル）一 3 — 〔 4 - 1 ーィミダゾリルメチル）フェニル〕ブロピオ - ル才キシ〕ェチル〕エステル

分子式 C₃₆H₃₈iN₆0₈

黄色粘槻性油状物

max

3268 , 2970 , 1732 , 1685 , 1522 , 1348 ,

1 20 13 , 750 N M iM直 ο

)

2.22 C 3Η , t , J =7riz -CH₂CH₃ ) 1.84 2H, broad t , J =6 iz ,

- COOCH ₂ CH 2 CH₂00C- )

3.22 2H_t d , J =8Hz , -CH-CH₂CUU一

3.70 -4.3 ϋ 6H , m , -CH₂CH₃ および

一 αχχ: 2し Ή₂ υοじ— )

5.10 lH , s， C₄-H ) /= N

5.1 6 2H, S , 一

ノ

N

5.78 iH, t , J=8Hz , -CH₂CH-

6.96および 7.0 U ( lHX 2 , S X 2 , o

-iN X2

H

8.02 lH , broad d, J

8.10 lH, broad s , NH )

8.18 lH, broad s IQ

H 実施例 2 2

2 , 6 一ジメチルー 4 ― 2 一トリフルオルメチルフエニル》ー 1 , 4 — ジヒドロピリジン一 3 ， 5 ージカルボン级 3 一メチルエステル 5 — 〔 2 — 〔 3 —

C 1 一イミダゾリル）一 3 — 〔 4 — 1 — イミタ，ゾリルメチノレ ) フエ二ル〕フロピ才ニルォキシ〕ェチノレ〕エステノレ

分子式 c₃₅ri₃₄F₃i ₅o₆

淡黄色無晶形粉末

KB

H値 CM

max

3 366 , 1 734 , 1690 , 140 7 , 1 308 , 1 21 0 ,

1112 , 76 N M R値： δ

)

2.30 6H, S , 一 CH₃X2 )

I

3.14 C 2H , d , J =8Hz . 一 CH CO(J— )

3.58 C 3H , S , — COU )

3.90 -4.40 H , m , -CUOCH₂CH₂OOC- )

5.14 e 2H, S -CH₂iN

5.58 lH, broad s , C₄-H )

N

5.74 lH, t， J =8Hz _} -Oi₂CH- N

6.94 2H， broad s, - or

/=N 一

一 I、一 I X2 )

実施例 2 3

2 , 6 一ジメチルー 4 一 3 — ニトロフエニル ― 1 ， 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカノレボン教 3 —ェチルエステル 5 — 〔 3 — 〔 4 一〔 2 ― 1 — ィミダゾリルリエトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブ α ビノレ〕エステル：

(1) 4 - 2 - 1 一イミタ' ゾリルリエトキン〕安息香敏 3 ーヒドロキシフ ' 口ビルエステル 1 0 ^ のクロ口ホルム ³ 0 ϋ 溶液にジケテン ⁴. 1 ' を室温で滴下したのち、さらに 1 8 時間、攪拌した ο 反応混合物を減圧濃縮して得られる残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィーを用いて精製すると、 mp 4 9. 5° — 5 1- ⁵° の無色結晶としてァセト酢漦 3 - C 4 一〔 2 — 〔ィミダゾリルエトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブ口ビルエステル 1 0. 1 （収率 7 8 ）を得た。

KB]

R cm

max

3410 , 1700 , 1275 , 1250 ,1170

N M R ( CDC リ δ ：

2.12 C 2H , quin. , J=6.2Hz , -CH₂CH₂CH₂- )

υ It

3.47

4.27 C 2H , J=5Hz . -OCH₂- ；

O

4.32 C 2H, t ,

, CH₃f; CH₂ COUCti₂-)

4.37 2H, t , J =5iiz -Οί,Ν

4.38 2H j

— αι₂υυじ o〉一 )

7.05および 7.08 1HX2 , tX2 , J

7.60 lH， broad s， -N I

ϋ、

7.98 C 2H, d , J =8.9 Hz , -UUC-<0)- ) (2) 得られたァセトエステル体 ⁵ ^ のベンゼン 50 溶液に 3 —二トロべンズアルデヒド 2. 1 ^ 及びピぺリジン 0. 5 si を加え、 Dean - Stark水分雜器を取つけたのち、 2 時間、還流した ₀ 反応混合物に醉酸ェチルを加えたのち、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥した o 溶媒を留去して得られる残留物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製すると、 β体と Z 体との混合物として、 2 — 3 —二トロべンジリデンクァセト酢 3 — 〔 4 一〔 2 — 1 一イミダゾリル）エトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブロピルエステル 5. 7 収率

8 4 を得た o

このべンジリデン体 7. 3 4 のイソプロパノール 25 ^溶液に 3 —ァミノクロトン酸ェチルエステル 2 ¾ 加え、 8 5 C で 3 時間、攪拌、還流した。冷後、反応混合物を減圧下澳縮して得られる残留物 ¾ シリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると黄色粉末として 2 , 6 —ジメチルー 4 — 〔 3 — ニトロフエ二ル一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 ， 5 — ジカルボン敷 3 — ェチルエステル 5 — 〔 3 — 〔 4 ー〔 2 —

C 1 ーィミダゾリル j エトキン〕ベンゾィル才キシ〕プロビル〕エステル〔実施例 ⁶ の化合物） 7. 1 9 f { 収率 8 0 ) を得た o

実施例 2 4

実施例 2 3 (2)で得られた 2 — ( 3 一二ト口べンジリデン J ァセト酢酸 3 — f 4 一〔 2 — 〔 1 —イミダゾリル）エトキシ〕ベンゾィル才キシ〕プピルエステル 3 8 2 のイソブロパノール 4 班溶液にァセト酔教ェチルエステル 0. 1 1 及び癱アンモニア水 0. 0 6 Β ^を加えたのち、 8 0 Cで ³. 5 時間、攪拌した ο 冷後、反混合物を減圧濃縮して得られる残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると、黄色粉末として実施例 6 の化合物 1 2 7 驭率 ² 7 ¾6 を得た ο

実施例 2 5

実施例 2 3 (1)で得られたァセト酢缀 3 - C 4 一〔 2 - 1 — ィミダゾリル）ェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕ブロピルエステル 1 8 6 /^ のイソブロノノール 2 »1 容液に 3 —二トロべンズ了ルデヒド 7 6 及び 3 ーァミノクロトン酸ェチル 0· ϋ 7 /^ を力!]え、 8 5 C で、 4. 5 時間、攪拌、還流した ο 冷後、反応混合物を滅 Ε 濃縮して得られた残留物をシリ力ゲル力ラ厶クロマトグラフィ一を用いて精製すると、黄色粉末として実施例 6 の化合物 2 6 収率 8 5 得た o

実施例 2 6

実施例 2 3 (1)で得られたァセト酢鲠 3 - C ー〔 2 - 1 ーィミダゾリルェトキシ〕ベンゾィル才キシ〕プロピルエステル 3 0 9 のエタノール 3 m 溶液に 3 — - トロベンズアルデヒド 1 3 9 、ァセト酢敷ェチルエステル 0. 1 2 HI 及び漠アンモニア水 0. 0 7 5 ί ^ を加え、 8 0 C で 5 時間、攪拌、還流したのち、識アンモ - ァ水 0· 0 ⁵ ？ ^を追加し、さらに、 1 時間、攪拌、還流した。冷後、反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物 ¾ シリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製すると、黄色粉末として実施例 6 の化合物 2 9 2 Β¾> (収率 5 7 ）を得た ο

以上

Claims

請求の範囲

1. の一般式 U)

i

〔式中、 Rはイミダゾリル基又はピリジル基を、は水素原子、ハ α ゲン原子、二ト口基又はトリフルメチル基を、 H₂は低級アルキル基を、 Xはじ H又は N を、 Aは低級アルキレン基、〇〉一 Β- Βは低級了ルキレン基又はり一低級アルキレン基）、

- = -(ij-cii₂- ( ϋ₄は水素原子又は低級アルキル基）又はを、 mは ι 〜 3 の数を

n は 1 又は 2 を示す〕

で表わされる 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3 , 5 —ジカルボン酸エステル誘導体 _Ω