WO1985000367A1

WO1985000367A1 - 11-halogene-prostane derivatives, process for obtaining them and utilization thereof as drugs

Info

Publication number: WO1985000367A1
Application number: PCT/DE1984/000139
Authority: WO
Inventors: Helmut VORBRÜGGEN; Norbert Schwarz; Olaf Loge; Claus-Steffen Stürzebecher; Walter Elger
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1983-07-08
Filing date: 1984-07-05
Publication date: 1985-01-31
Also published as: DE3325175A1; JPH0692362B2; JPS60501813A; EP0147461B1; US4870104A; DE3485436D1; EP0147461A1

Description

11-Halogen-prostanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel

Prostaglandin D₂ ist ein natürliches Prostaglandin, das in vielen Organen, vor allem aber im Gehirn vorkommt und eine Vielzahl von biologischen Wirkungen ausübt. Prostaglandin D₂ wie auch Analoga des PGD₂ (vergl. DOS 25 17 773 sind aber chemisch noch weniger stabil als die Prosta- glandine der E-Reihe.

Daher war es von Interesse, chemisch stabile Analoga der Prostaglandin D-Reihe mit gleicher oder ähnlicher biologischer Aktivität wie PGD₂ zu entwickeln. In der chemische Literatur sind einige chemisch stabile 11α- bzw. 11ß- Fluor- oder-Chlor-Derivate der 9α , 15α-Dihydroxy-5-cis- 13-trans-prostansäure beschrieben worden [E. Arroniz et al, Prostaglandins 16, 47 (1978)], aber abgesehen von relativ schwachen bronchodilatorischen Eigenschaften des 11α-Fluorderivates wurden in dieser Arbeit keine biologischen Daten diskutiert bzw. keine weiteren 11-Halogenprostansäureanaloga synthetisiert.

Wir haben nun gefunden, daß 11 -Fluor-,11 -Chlor- und 11 -Bromderivate der 9α, 15α-Dihydroxy-prostansäure sowie insbesondere modifizierte und dadurch metabolisch stabile Analoga dieser 11 -Halogenprostansäuren überraschenderweise interessante biologische Wirkungen besitzen, wobei die Strukturveränderungen das Ziel haben, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der biologischen Wirkungen zu steigern.

Die Erfindung betrifft 11-Halogen-prostanderivate der allgemeinen Formel I ( I ) ,

worin

X F, Cl oder Br,

R₁ den Rest CH₂OH oder mit R₂ in der

Bedeutung eines Wasserstoff atoras , eines Alkyl- , Cvcloalkyl- , Aryl- , Phenacyl oder heteroeycligeben Restes oder R₁ eine

-Gruppe, wobei R₈ eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten kann oder R₁ eine

Gruppe, wobei Y eine direkte Bindung oder eine durch eine C_{1 - 4}-Alkyl substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atocnen bedeuten kann oder R₁ eine -Gruppe,

eine -Gruppe oder eine -R₉-Gruppe,

worin R₉ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten kann oder R₁ den Rest - mit R₃ in der Bedeutung

eines Säurerestes oder des Restes R₂

A eine -CH₂-CH₂- oder cis-CH=CH-Gruppe, B eine -CH₂-CH₂-, oder trans--CH=CH- oder eine -C=C-Gruppe, W eine Äthylendioxymethylengruppe oder eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxymethylengruppe , wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,

D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder

D eine gerad- oder verzweigtkettige Älkylengruppe mit 1 - 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kann,

E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung , eine -CΞC-Bindung oder eine -CR₆=CR₇- Gruppe darstellt , wobei R₆ und R₇ sich unterscheiden und ein Wasserstoff atom , ein Chloratom oder eine Alkylgruppe bedeuten , R₄ eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxygruppe,

R₅ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Methoxyalkylgruppe, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe und falls R₂ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.

Die Halogenatome in 11 -Position der Formel I können sowohl α- als auch ß-ständig sein.

Als Alkylgruppen R₂ sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R₂ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen, Dialkylamino und Trialkylammonium, wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise, genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diäthylamino, Methoxy, Athoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R₂ sind solche mit 1 - 4 C-Atomen, wie zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Dirnethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R₂ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1 -Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atotmen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl in 3-Stellung oder Hydroxy in 4-Steilung.

Die Cycloalkylgruppe R₂ kann im Ring 3 - 10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.

Als heterocyclische Gruppen R₂ kommen 5- und 6gliedrige Heterocyclen infrage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2-Tetrazolyl u. a.

Als Säurerest R₃ kommen physiologisch verträgliche Säurereste infrage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1 - 15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatisehen und heteroeyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigte, ungesättigte und/ oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert. -Butylessigsäure, Cyclopropyl essigsaure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Arainoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatotnen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N- Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dib^'utylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure infrage.

Die Keto- und Hydroxygruppen in W und R₄ können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung, Veresterung sowie durch Ketalisierung, wobei auch die abgewandelte Hydroxygruppe in W α- oder ß-ständig sein kann.

Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethylsilyl-, tert.-Butyl-silyl- und Tribenzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R₃ genannt infrage, namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl. Als Alkylgruppen R₅ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1 - 10, insbesondere 1 - 6 C-Atomen, infrage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m- und p- Chlorbenzylgruppen.

Sind die Alkylgruppen R₅ Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom infrage.

Die Cycloalkylgruppe R₅ kann im Ring 3 - 10, vorzugsweise 3 - 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein . Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R₅ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1 -Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Ais heterocyclische Gruppen R₅ kommen 5- und ögliedrige Heterocyclen infrage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, u.a. Als Älkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1 - 10, insbesondere 1 - 5 C-Atomen, infrage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Difluormethylen, Äthylen, 1,2- Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,1 -Difluoräthylen, 1 -Fluoräthylen, 1 -Methyltetramethylen, 1 -Methyl-tri-methylen, 1 -Methylenäthylen, 1 -Methylen-tetramethylen.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.

Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 11 -Halogen-prostanderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

₃ mit den angegebenen Bedeutungen aufweist und

A, B, D, E, R₂, R₃ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben und freie OH-Gruppen in R₄ und W gegebenenfalls geschützt sind a) mit Triphenylphosphin/CCl₄ , C₂Cl₆, CBr₂. C1₄ oder CBr₄ direkt in die entsprechenden 11ß-Chlor oder

11 ß-Bromderivate überführt,

b) durch Reaktion mit einem gegebenenfalls halogenierten Alkyl- oder Arylsulfosäurechlorid oder -anhydrid und anschließende Umsetzung mit einem Halogenid zu den entsprechenden 11ß-Halogenverbindungen umsetzt oder

c) mit Diäthylazodicarboxylat / Triphenylphosphin / Zink-tosylat in Tetrahydrofuran in die entsprechenden 1 Iß-Tosyloxyderivate überführt und diese mit Fluorid-, Chlorid- oder Bromidsalzen zu den entsprechenden

11α-Halogenpropansäurederivaten umsetzt und gegebenenfalls anschließend die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet. (Vergl. W.C. Still et al, Tetrahedron Letters, 4461 (1982)]

Die Umsetzung von II mit Triphenylphosphin/CCl₄, C₂C1₆, CBr₄ oder C₂Br₂Cl₄ erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel in absolutem Acetonitril oder Pyridin als Lösungsmittel. Wegen des großen Raumbedarfs der dabei entstehenden O-Triphenylphosphoniumsalze reagiert bei 9α, 11α-Diolen selektiv zuerst die weniger gehinderte 11α-Hydroxylgruppe. Ein selektiver Schutz der 15α-Hydroxylgruppe gelingt durch Acylierung der Phenylborsaureester der 9α , 11 α-Hydroxylgruppen in 9α, 11 α, 15α-Trihydroxyprostansäureestern. Befinden sich Raum-beanspruchende Substituenten wie Methylgruppen in 15- oder insbesondere in 16-Stellung, so ist auch ein Schutz der 15-Hydroxylgruppe überflüssig, da selektiv zuerst nur die 11α-Hydroxylgruppe mit Triphenylphosphin/CCl₄ , C₂Cl₆, CBr₄ bzw. C₂Br₂Cl₄ reagiert. Dies gilt mit gewisser Einschränkung auch für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Triphenylphosphin / Azoester / Zn-Tosylat sowie mit aktivierten Sulfosäurederivaten. Diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise mit einem gegebenenfalls halogenierten Alkyl- oder Arylsulfosäurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart eines Amins, wie beispielsweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 ºC und +100 ºC durchgeführt. Die nucleophile Substitution der 11α- oder 11ß-Sulfonate mit einem ionischen Halogenid, wie vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid, CsF, Tetrabutylammoniumchlorid, LiCl, LiBr oder Tetrabutylammoniumbromid verläuft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid-, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0 ºC und 80 ºC.

Für die Synthese von 9α-Acyloxy- bzw. 9α, 15α-Di-Acyloxyderivaten, in denen eine oder beide Hydroxylgruppen selektiv geschützt sind, wird zweckmäßigerweise zuerst ausgehend von einem 11α-Tetrahydropyranyl-13-tert-butyldimethyl-silyläther-Corey-lacton nach DOS 31 07 100 mittels DIBAH-Reduktion, Wittig-Reduktion, CH₂N₂-Veresterung und O-Benzoylierung der 9-Hydroxylgruppe die obere Kette synthetisiert. Abspaltung der Silylgruppe mit einem Fluorid, Oxydation des 13-Alkohols zum 13-Aldehyd sowie Wittig-Reaktion mit substituierten IIorner-Wittig-Reagenzien führen dann zur Konstruktion der unteren Kette. Schließlich ergibt die Reduktion der 15-Ketogruppe mit NaBH. und anschließende EpimerenTrennung den 9α-benzoylierten 11α-Tetrahydropyranyl(THP)15α-alkohol. Im Falle von Substituenten in 16-Stellung, wie zum Beispiel der 16, 16-Dimethylanaloga, wird nun die 11α-THPGruppe mit Essigsäure-H₂O-THF abgespalten und der 9αBenzoyloxy-11α, 15α-dihydroxy-16, 16-dimethylprostansäuremethylester direkt mit Triphenylphosphin-Azoester-Zinktosylat umgesetzt zum 9α-Benzoyloxy-11ß-tosyloxy-15α- hydroxy-16, 16-dimethylprostansäuremethylester.

Falls die 15α-Hydroxylgruppe relativ ungehindert ist, muß diese Hydroxylgruppe ebenfalls benzoyliert werden zum 9α, 15α-Di-benzoyloxy-11α-THP-prostansäureraethylester, bevor selektiv die 11α-THP-Gruppe abgespalten und dann zu den entsprechenden 11ß-Halogen- oder 11ß-Tosyloxyderivaten umgesetzt werden kann.

Die Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R₁ in der Bedeutung einer -CHO oder -CH₂OH-Gruppe wird in einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Toluol usw. infrage. Die Reaktionstemperatur astreckt sich von -30° bis zum Siedepunkt des verwendenten Lösungsmittels, vorzugsweise von 0-30 º.C

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen

20 °C und 80 °C durchgeführt. Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze.

Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und

Bariumcarbonat . Die Umsetzung erfolgt bei -10 ºC bis

+70 ºC, vorzugsweise bei +25 ºC.

Die Einführung der Estergruppe für R₁, bei

welcher R₂ eine Alkylgruppe mit 1 - 10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-Verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1 -Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 3, Seiten 339 - 394 (1954)].

Die Einführung der Oxazolingruppe in 1 -Stellung erfolgt nach dem in DOS 31 15 997 beschriebenen Verfahren. Die Einführung der Estergruppe für R₁, bei

welcher R₂ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1 -Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, infrage- Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 ºC und +50 ºC, vorzugsweise bei 10 ºC, durchgeführt.

Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.

Die Hydrierung der 5, 6-Doppelbindung wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20 ºC, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10 % Palladium auf Kohle geeignet.

Werden sowohl die 5,6- als auch die 13, 14-Doρpelbindung hydriert, so arbeitet man bei höherer Temperatur vorzugsweise bei etwa 20 ºC.

Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R₂ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, das die stochiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther, Acetonitril oder Benzol, gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe für R₁ erfolgt

nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R₂ = H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chloraraeisensäureisobutylester, in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R₃ = H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30 °C und +60 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 30 °C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe

für R₁ besteht in der Umsetzung einer 1-Carbon¬

säure der allgemeinen Formel I (R₂ = H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III O = C = N - R₃ (III) ,

worin R₃ die obenangegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R₂ = H) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthylähter, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise bei 0 bis 30 ºC, vorgenommen werden.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so können auch diese OH-Gruppen reagieren, so daß man in diesen Fällen zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten ausgeht, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer geschützten Hydroxylgruppe in 15-Stellung und R₄ als freies Hydroxyl

(IV)

können beispielsweise hergestellt werden, indem man 9α, 11α, 15α-Trihydroxyprostansäureester IV mit Phenylborsäure umsetzt (T.I. Perun, I.R. Martin und R.S. Egan, J. Org. Chem. 39, 1490 (1974) und dann selektiv die 15-Hydroxylgruppe acyliert. Für W = Äthylendioxy ist IV durch Ketalisierung des 15-Keto-trans-Δ¹³-Systems (vergl . DOS 24 34 133) leicht zugänglich.

Im Vergleich zu PGD₂-Derivaten zeichnen sich die neuen 11 -Halogen-prostanglandine durch größere Stabilität aus.

Die neuen 11 -Halogen-prostanderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe hemmen die MagensäureSekretion, zeigen einen zytoprotektiven und ulcusheilenden Effekt und wirken damit den unerwünschten Folgen nichtsteroidaler Entzündungshemmstoffe (Prostaglandinsynthese - Inhibitoren) entgegen. Sie wirken außerdem an der Leber und auch an der Bauchspeicheldrüse zytoprotektiv.

Einige der genannten Verbindungen zeigen ausgesprochen antiproliferative Eigenschaften bzw. verhindern Metastasenbildung.

Einige der Verbindungen wirken blutdrucksenkend, regulierend bei Herzrhythmusstörungen und hemmend auf die Plättchenaggregation mit den sich daraus ergebenden Einsatzmöglichkeiten. Die neuen Prostaglandine können auch in Kombination zum Beispiel mit ß-Blockern und Diuretika verwendet werden.

Die neuen Prostaglandin-Derivate sind geeignet, nach einmaliger enteraler oder parenteraler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Kaninchen, Rindern, Pferden, Schweinen usw. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Derivate zur Cervixdilatation als Vorbereitung für diagnostische oder therapeutische Eingriffe.

Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemäßen antifertil wirksamen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine. Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken auch bronchospasmolytiseh. Außerdem bewirken sie eine AbSchwellung der Nasenschleimhaut»

Die neuen Prostaglandin-Analoga wirken stark luteolytisch, das heißt zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechende natürlichen Prostaglandinen.

Auch zur Auslösung von Aborten, insbesondere nach oraler oder intravaginaler Applikation, sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandinanaloga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.

Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen. Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (zum Beispiel vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.

Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Ärosollösungen hergestellt.

Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.

Für die vaginale Applikation sind zum Beispiel Zäpfchen geeignet und üblich.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der üblichen Hilfs- und TrägerStoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur ZyklusSteuerung, zur Einleitung einer Geburt öder zur Behandlung der Hypertonie dienen. Für diesen Zweck aber auch für die übrigen Anwendungen können die Präparate 0,01 - 5° mg der aktiven Verbindung enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begrenzung vorgenommen wird. Bei spiel 1

(5Z,13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-chlor-16,16-dimethyl-

5,13-prostadiensäure

a) 100 mg (0,25 mmol) ( 5Z , 13E)-9α, 11α, 15α-Trihydroxy16, 16-dimethyl-prostadiensäure-raethylester löste man in 20 ml absolutem Acetonitril-Pyridin (1:1), fügte 0,5 ml CCl₄ dazu und kühlte auf -8 ºC. Dann wurde eine Lösung von 0,262 g (1 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml Pyridin-Acetonitril (9:1) zugegeben und die Reaktionsmischung unter Rühren langsam auf 24 ºC erwärmt und noch 16 Stunden bei 24 ºC belassen. Nach Zugabe von 10 ml Toluol wurde abgedampft, der Rückstand in 30 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 25 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt und die wäßrige Lösung mit CH₂Cl₂ nachextrahiert. Nach Trocknen (Na₂SO₄) und Abdampfen löste man den Rückstand in 15 ml Toluol und Chromatograph!erte an 100 g Silicagel, wobei durch Elution mit Toluol-Essigester (9:1) 54 mg ( 52 %) 9α , 15α-Dihydroxy-1 1 ß-chlor-16 , 16-dimethyI-prostadiensäuremethylester erhalten wurden.

b) 54 mg des Methylesters wurden in 15 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 0,5 N KOH-Lösung bei 0 ºC versetzt und

72 Stunden bei 23 ºC gerührt, eingedampft, mit H₂O und fester Citronensäure versetzt und mit CH₂Cl₂ extrahiert, wobei 45,8 mg (88 %) hellbraunes öl der Titelverbindung, die dünnschichtchromatographisch einheitlich war, erhalten wurden.

IR (Film): 615, 950, 1065, 1205, 1360, 1380, 1710, 2920, 2960/cm^-1 Bei spiel 2

(5Z,13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-brom-16,16-diraethyl- 5, 13-prost adiensäure

100 mg (0,25 mmol) (5Z, 13E)-9α, 11 α, 15α-Trihydroxy-16, 16dimethyl-prostadiensäure-methylester setzte man analog zu Beispiel 1 in absolutem Acetonitril-Pyridin (1 : 1) mit Triphenylphosphin und C₂Br₂Cl₄ um, verseifte den Methylester und erhielt in ca. 30 % Gesamtausbeute die Titelverbindüng.

Beispiel 3

( 5Z , 13E )-9α, 15α-Dihydroxy-11α-chlor-16,16-dimethyl-

5, 13-prostadiensäure

a) 2,5 g (5 mmol) (5Z, 13E)-9α-Benzoy.loxy-11α, 15α-dihydroxy16, 16-dimethyl-5, 13-prostadiensäuremethylester in 100 ml absolutem Toluol wurden bei 24 °C mit 6,58 g (25 mmol) Triphenylphosphin und 1,2 g (3 mmol) ZinkTosylat versetzt und schließlich langsam während 25 Minuten 3,93 ml (25 mmol) Azodicarbonsäurediäthylester unter Rühren zugetropft. Darauf rührte man noch 1 Stunde bei 24 °C, setzte 100 ml H₂O zu und extrahierte zweimal mit 400 ml Äther, wusch mit gesättigter NaCl-Lösung neutral und trocknete die Lösung mit M₉SO₄. Nach Abdampfen wurde der Rückstand mit HexanÄther (4:1, dann 1:1) an einer Säule von 250 g Silicagel chromatographiert, wobei 1,733 g (53 % ) an (5Z, 13E)-9α-Benzoyloxy-11ß-tosyloxy-15-hydroxy-16, 16dimethyl-prostadiensäuremethylester erhalten wurden. b) Eine Lösung von 250 mg (0,38 mmol) der obigen

11 ß-Tosyloxyverbindung wurde in 11,3 ml absolutem DMF mit 161 mg getrocknetem Lithiumchlorid 4 Stunden unter Argon auf 65 ºC erhitzt, abgekühlt und mit 200 ml eiskalter gesättigter NaCl-Lösung versetzt. Nach Extraktion mit 400 ml Äther wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft und der Rückstand an 100 g Silikagel chromatographiert. Elution mit Hexa-Äther (1:1) lieferte 139,3 mg (70,5 %) der gewünschten 11α-Chlorverbindung.

c) Zur Verseifung wurden 128,8 mg der vorstehend beschriebenen Verbindung mit überschüssigem KOH in

5 ml H₂O/CH₃OH 3 Stunden bei 24 °C gerührt, abgedampft, mit wäßriger Citronensäure versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester ergab ca. 70 mg der Titelverbindung . IR (Film): 840, 975, 1365 , 1385 , 1407, 1455, 1710, 2870, 2940, 296O cm^-1

d) Der als Ausgangsmaterial für a) beschriebene (5Z,13E)- 9α, 15α-Dibenzoyloxy-11α-hydroxy-16, 16-dimethyl-5, 13- prostadiensäuremethylester wurde analog DOS 31 06 149 durch Horner-Wittig-Reaktion des (5E)-9α-Benzoyloxy11α-tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-formyl-13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20nor-5-prostensäuremethylesters mit 2-(1,1-Dimethylpentyl)-2-oxoäthanphosρhonsäuredimethylesters, NaBH₄ -Reduktion, 15-Eρiraerentrennung und Entfernung der 11α-Tetrahydropyranyloxy-Schutzgruppe mit Essigsäure-H₂O-THF dargestellt. Bei spie l 4

(5Z, 13E )-9α, 15α-Dihydroxy-11α-brom-16,16-dimethyl- 5,13-prostadiensäure

Analpg zur Vorschrift 3 b) wurde durch Umsetzung von (5Z,13E)-9α-Benzoyloxy-11ß-tosyloxy-15α-hydroxy-16, 16dimethylprostadiensäuremethylester mit wasserfreiem Lithiumbromid in absolutem DMF (5Z, 13E ) -9α-Benzoyloxy11 α-brom- 15α-hydroxy-16, 16-dimethyl-prostadiensäure- methylester dargestellt.

Vorsichtige Verseifung mit 3 - 4 Äquivalenten Lithiumhydroxyd in Methanol-H₂O (7 Stunden, 24 ºC), Ansäuern mit Citronensäure und Extraktion mit CH₂Cl₂ ergab nach Chromatographie an Silicagel reines (5Z,13E )-9α, 15αDihydroxy-11α-brom-16, 16-dimethylprostadiensäure.

Beispiel 5

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-fluor-16,16-dimethyl- 5, 13-prostadiensäure

1,34 g (2,05 mmol) (5Z, 13E )-9α-Benzoyloxy-11ß-tosyloxy15α-hydroxy-16, 16-dimethyl-5, 13-prostadiensäuremethylester wurden in 75 ml Aceton gelöst und mit 7,36 ml (7,4 mmol) einer Lösung von absolutem Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt und 96 Stunden bei 24 °C gerührt. Nach Aufarbeitung wurde mit Hexan-Äther (4:1, dann 1:1) an 150 g SiO₂ chromatographiert, wobei 154 mg (15 %) reiner (5Z, 13E)-9α-Benzoyloxy-11α-fluor-15α-bydroxy- 16,16-dimethyl-5,13-prostadiensäuremethylester isoliert wurden. b) Verseifung des nach Beispiel 5a) hergestellten Methylesters mit KOH/Methanol/H₂O (4 Stunden, 24 °C), Aufarbeitung und Chromatographie an SiO₂ mit Hexan-Essigester lieferte reine (5Z, 13E)-9α, 15α-Dihydroxy-11α-fluor-16, 16-dimethyl5, 13-prostadiensäure.

Beispiel 6

(5Z, 13E ) -9α-Hydroxy-11ß-chlor-15, 15-ethylendioxy-16- phenoxy-17, 18, 19,20-nor-5, 13-prostadiensäuremethylester

Zu einer Lösung von 0,8939 (2 mmol) (5Z, 13E)-9α, 11αDihydroxy-15, 15-ethylendioxy- 16-phenoxy-17, 18, 19 , 20nor-5, 13-prostadiensäuremethylester [vergl. W. Skuballa et al., J. Med. Chem. 21, 443 ( 1978)] und 0,97 ml (10 mmol) CCl₄ in 70 ml absolutem Acetonitril-Pyridin (1 : 1) wurde bei 24 ºC unter Rühren eine Lösung von 1,31 g (5 mmol) Triphenylphosphin in 35 ml absolutem Acetonitril-Pyridin (1 : 1) während 2 Stunden zugetropft und über Nacht bei 24 ºC gerührt. Nach Abdampfen unter Zusatz von Toluol wurde der Rückstand mit Toluol-Essigester an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei 0,53 g (57 %) der Titelverbindung erhalten wurden. IR (Film): 690, 755, 950, 980, 1050, 1080, 1174, 1440,

1455, 1495, 1590, 1600, 1735, 2890, 2950 cm^-1 Beispiel 7

(5Z, 13E)-9α, 15α-Dihydroxy-11ß-chlor-16-phenoxy-17,18,19,20- nor-5,13-prostadiensäure

a) 400 mg (1 mmol) (5Z, 13E )-9α-11ß-chlor- 15, 15-ethylendioxy- 16-phenoxy- 17, 18, 19, 20-nor-5, 13-prostadiensäuremethylester rührte man mit 3° mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 100 ml Methanol 24 Stunden bei 24 °C, fügte nochmals 30 mg p-Toluolsulfonsäure-Hydrat hinzu und rührte wieder 24 Stunden bei 24 ºC. Nach Abdampfen wurde der Rückstand mit CH₂Cl₂ und eiskalter NaHCO₃- Lösung geschüttelt, mit CH₂Cl₂ nachextrahiert und die CH₂Cl₂-Extrakte getrocknet (Na₂SO₄) und abgedampft, wobei 380 mg eines zähen öls erhalten wurden.

Nach Lösen in 60 ml Methanol reduzierte man durch langsame Zugabe von 90 mg NaBH₄ bei 0 ºC unter Rühren, neutralisierte schließlich mit wenig Essigsäure und dampfte ab. Nach Aufarbeitung mit CH₂Cl₂ und eiskalter NaHCO₃-Lösung wurden 360 mg Rohprodukte erhalten. Chromatographie an 100 g SiO₂ mit Toluol-Essigester (9:1) lieferte 123 mg reines 15α-Epimeres, 89 mg 15-Epimerengemisch und schließlich 128 rag reines 15ß-Epimeres.

b) Verseifung von 65 mg (0,15 mmol) des α-Epimeren mit 1 ml 0,5 N KOH in 20 ml Methanol (48 Stunden, 24 °C) ergab nach Abdampfen und Aufarbeitung mit Citronensäure/CH₂Cl₂ 35 mg (55,7 %) der Titelverbindüng. IR (Film): 695, 760, 975, 1040, 10-30, 1175, 1245, 1460, 1500, 1710, 2o70, 2930 cm^-1 Beispiel 8

(5Z, 13E)-11ß-Chlor-9α ,15α-dihydroxy-16,19-dimethyl- 5,13,18-prostatriensäure

342 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9, 15-Dibenzoyloxy-11 -hydroxy- 16, 19-dimethyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester wurden nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 5,63 ml des dort beschriebenen Gemisches sowie mit 298 mg Triphenylphosphin in 3,6 ml Acetonitril und 0,5 ml Pyridin (Zutropfzeit 1,5 Stunden) 19 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Essigester (5:1) erhielt man 323 mg der 11ß-Chlorverbindung.

IR (Film): 1737, 1720, 1601, 1584, 1491, 1272, 973, 712/cm. Zur Verseifung wurden 294 mg der vorstehend beschriebenen 11ß-Chlorverbindung mit 4,73 ml des in Beispiel 1 angegebenen Kaliumhydroxid/Wasser/Methanol-Gemisches 22,5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Reinigung durch SäulenChromatographie an Kieselgel mit Essigester als Fließmittel erhielt man 1l8 mg der Titelverbindung. IR (Film): 3400 (breit), 2730, 2650, 1709, 973/cm.

Beispiel 9

(5Z, 13E) -11ß-Fluor-9α,15α-dihydroxy-16,19-dimethyl- 5,13,18-prostatriensäuremethylester

Eine Lösung von 430 mg (5Z, 13E)-9α,15α-Dibenzoyloxy-11α- hydroxy-16, 19-dimethyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester in 0,7 ml Pyridin wurde bei 0 ºC unter Argon mit 273 mg p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 13 Stunden nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 0,4 ml Wasser versetzt, 2 Stunden nachgerührt, mit Äther verdünnt, mit Wasser zweimal mit je 10 ml kalter 5 %iger Schwefel- säure, mit 10 ml Wasser, mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 514 mg des 11α-Tosylats, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurden. IR (Film): 1737, 1713, 1601, 1584, 1492, 1363, 1273, 1173, 970, 910, 713/cm.

503 mg des vorstehend beschriebenen 11α-Tosylats wurden in 23,9 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur unter Argon mit einer Lösung von 2,39 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid in 5 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 1,75 Stunden tropfenweise versetzt. Man ließ 42 Stunden nachrühren, engte dann das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ein, versetzte mit 30 ml Wasser und extrahierte dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/25 - 33 % Äther als Fließmittel erhielt man 280 mg der gewünschten 11ß-Fluorverbindung im Gemisch mit der entsprechenden Δ ^{11 , 12}-Verbindung, von denen 221 mg der

Verseifung nach der Vorschrift in Beispiel 2 (20,5 mg Lithiumhydroxid, 4,8 ml Wasser/Methanol (1:2), 17,5 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur) unterworfen wurden. Da unter diesen Reaktionsbedingungen schon eine teilweise Methylester-Spaltung zu beobachten war, wurde eine Nachveresterung mit. äthischer Diazomethan-Lösung notwendig. Nach Abtrennung des polareren Olefins durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20 % Äther als Fließmittel erhielt man 10 mg der Titelverbindung. IR (Film): 3400 (breit), 1722, 976/cm. Beispiel 10

(5Z, 13E)-11ß-Chlor-9α,15α-dihydroxy-16,16,19-trimethyl- 5,13,18-prostatriensäure

316 mg (5Z,13E)-9α,15α-Dibenzoyloxy-11α-hydroxy-16,16,19- trimethyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester wurden nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 5,1 ml des dort beschriebenen Gemisches sowie mit 269 mg Triphenylphosphin in 3,3 ml Acetonitril und 0,36 ml Pyridin (Zutropfzeit 2 Stunden) 21 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Essigester (5:1) erhielt man 320 mg der 11ß-Chlorverbindung. IR (Film): 1735, 1720, 1601, 1584, 1490, 1271, 975, 712/cm .

Zur Verseifung wurden 305 mg der vorstehend beschriebenen 11ß-Chlorverbindung mit 9,6 ml des in Beispiel 1 angegebenen Kaliumhydroxid/Wasser/Methanol-Gemisches 28,5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/50 - 100 % Essigester als Fließmittel erhielt man 91 mg der TitelVerbindung. IR (Film): 3420 (breit), 2730, 2660, 1709, 976/cm.

Claims

Patentansnrüche

1.) 11-Halogen-prostanderivate der allgemeinen Formel I

(I) ,

den Rest CH₂OH oder mit R₂ in der

Bedeutung eines Wasserstoff atoms, eines Alkyl-, Cvcloalkyl-, Aryl-, Phenacyl oder heterocyclischen

Restes oder R₁ eine

Gruppe, wobei Y eine direkte Bindung oder eine durch eine C_1-4-Alkyl substituierte oder unsubstituiert Älkylengruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten kann oder R₁ eine -Gruppe,

eine - -Gruppe oder eine R₉-Gruppe,

worin R₉ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten kann oder R₁ den Rest mit R₃ in der Bedeutung

eines Säurerestes oder des Restes R₂

A eine -CH₂-CH₂- oder cis-CH=CH-Gruppe, B eine -CH₂-CH₂-, oder trans - CH=CH- oder eine -C=C-Gruppe, W eine Athylendioxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,

D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder

D eine gerad- oder verzweigtkettige Älkylengruppe mit 1 - 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein kann, E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -CΞC-Bindung oder eine -CR₆=CR₇- Gruppe darstellt, wobei R₆ und R₇ sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Alkylgruppe bedeuten,

R₄ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,

2.) Verfahren zur Herstellung von 11-Halogen-prostanderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

H ₃ mit den angegebenen Bedeutungen aufweist und

A, B, D, E, R₂, R₃ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben und freie OH-Gruppen in R₄ und W gegebenenfalls geschützt sind a) mit friphenylphosphin/CCl₄ , C₂Cl₆, CBr₂ Cl₄ oder CBr₄ direkt in die entsprechenden 11ß-Chlor- oder

11ß-Bromderivate überführt,

c) mit Diäthylazodicarboxylat / Triphenylphosphin / Zink-tosylat in Tetrahydrofuran in die entsprechenden 11ß-Tosyloxyderivate überführt und diese mit Fluorid-, Chlorid- oder Bromidsalzen zu den entsprechenden

11α-Halogenpropansäurederivaten umsetzt und gegebenenfalls anschließend die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.

3.) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und TrägerStoffen.

4.) (5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-chlor -16,16-dimethyl- 5,13-prostadiensäure.

5.) (5Z, 13E)-9α, 15α-Dihydroxy-11ß-brom -16,16-dimethyl- 5,13-prostadiensäure.

6.) (5Z, 13E)-9α, 15α-Dihydroxy-11α-fluor -16,16-dimethyl- 5,13-prostadiensäure.

7.) (5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-chlor-16,16-dimethyl- 5,13-prostadiensäure.

8.) (5Z, 13E)9-α,15α-Dihydroxy-11α-brom-16,16-dimethyl- 5,13-prostadiensäure.

9.) (5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-chlor -16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure.

10.) (5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-chlor-16,19- dimethyl-5,13,18-prostatriensäure.

11.) (5Z, 13E)-9α,15α--Dihydroxy-11ß-fluor-16,19- dimethyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester

12.) (5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-chlor-16,16,19-tr iιnethyl-5, 13,18-prostatriensäure

13.) (5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-fluor -16,16-dimethyl- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-fluor -16-phenoxy- 17,18,19,20-tetraπor-5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-brom -16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-fluor -16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-chlor -16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-brom -16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensäure. (5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-fluor -16-methyl- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15a-Dihydroxy-11ß-chlor-16-methyl- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-brom-16-methyl- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-fluor -16-methyl- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-chlor-16-methyl- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-brom-16-methyl- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α,16-difluor- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß,16-difluor- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-chlor-16-fluor- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-chlor-16-fluor- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-brom-16-fluor- 5,13-prostadiensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-brom-16-fluor- 5,13-prostadiensäure. ( 13E)-9α,15α -Dihydroxy-11a-fluor-16,16-diraethyl- 13-prostensäure.

(13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-fluor-16,16-dimethyl- 13-prostensäure.

(13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-chlor-16,16-dimethyl- 13-prostensäure.

( 31E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-chlor-16,16-dimethyl- 13-prostensäure.

(13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-brom-16,16-dimethyl- 13-prostensäure.

(13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-brom-16,16-dimethyl-13-prostensäure.

( 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-fluor-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure.

( 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-fluor-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure. ( 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-chlor-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure.

( 31E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-chlor-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure. ( 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-brom-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure. (13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-brom-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-13-prostensäure

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-fluor-16,19- dimethyl-5,13,18-prostatriensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11α-chlor-16,19- dimethyl-5,13,18-prostatriensäure.

(5Z, 13E)-9α, 15α-Dihydroxy-11α-brom-16,19- dimethyl-5,13,18-prostatriensäure.

(5Z, 13E)-9α,15α-Dihydroxy-11ß-brom-16,19- dimethyl-5,13,18-prostatriensäure.