WO1983000867A1 - 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation - Google Patents

5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
WO1983000867A1
WO1983000867A1 PCT/JP1981/000226 JP8100226W WO8300867A1 WO 1983000867 A1 WO1983000867 A1 WO 1983000867A1 JP 8100226 W JP8100226 W JP 8100226W WO 8300867 A1 WO8300867 A1 WO 8300867A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
acid
mmol
reaction
solution
Prior art date
Application number
PCT/JP1981/000226
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ltd. Takeda Chemical Industries
Hideaki Natsugari
Yoshihiro Matsushita
Kouichi Yoshioka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to PCT/JP1981/000226 priority Critical patent/WO1983000867A1/ja
Priority to EP82108210A priority patent/EP0074599A1/en
Priority to JP57157071A priority patent/JPS5849384A/ja
Publication of WO1983000867A1 publication Critical patent/WO1983000867A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention is to compete with a novel 3 ⁇ 45,6-cis-one-vanemu 3- ⁇ -bonic acid derivative having excellent antibacterial activity and ⁇ actamase inhibitory activity and its clay and its manufacturing method.
  • a compound having a basic skeleton represented by and having a 1-hide mouth key 1-methyl group at position 6 and a cis configuration at positions 5 and 6 was found in ⁇ , indicating that it has a strong antibacterial effect and a good lactamase effect (see, for example, JP-A-55-104296 and JP-A-56-5496). etc).
  • the 2-position lysine group of such a compound which is found in nature, has a 1-Hide P-key 1-methyl group at position 6 and a cis configuration at positions 5 and 6 Therefore, there has been a demand for the development of compounds having various substituents at the 2-position along with the stereoselective and one-synthesis method of these natural compounds.
  • the basic skeleton of the above-mentioned force-vanem compound should be called butter-2-ene to 7-oxo-1-azabicro [3,2,0].
  • Honshiki is water that may be protected at the 6th position of the above capepanem skeleton.
  • Rl is a hydrocarbon group or a heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a protective group for permanent M3 ⁇ 4
  • n is 0, 1 or 0, however showing a 2
  • H 1 is Asetamido E Ji or Asetamidoete - ⁇ or group a
  • E 2 are hydrogen atoms ⁇ a scan phon group
  • a is 5 - 6 cis Ichiriki represented by 0] indicating a 2 bar Bae Nemu one 3 - Ka carbon acid derivative and its been acceptable This is related to these fiber methods.
  • R 2 has the same meaning as described above, R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxy group, and X represents ⁇ which represents a functional group.
  • the alk is preferably a lower aki having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, eth, ⁇ -brovir, isobuchi, ⁇ -buty, isobuchi, sec-petit, and the like.
  • Tert-buty, n-bench, isopentyl, n-hex, isohexyl, etc. are used.
  • the staalkyl preferably has 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclobutyric, cyclobuty, clobench; 1 ⁇ chlorohexyl, chlorobutyradamantyl and the like.
  • Akeni is a straight-chain or branched low-alkane having 2 to 6 carbon atoms, for example, bu, ar, iso-pro.
  • 2-metali, 2-bute-, 3-bute-do are used.
  • a linear or branched low aki having 2 to 6 carbon atoms is preferred, such as ethyl, 1-but-2-buty.
  • cycloalkene examples include, for example, 1-clob — - ⁇ 1- ⁇ clobute-, 1-neck pliers, 2 -pi ⁇ -ente, 3-cyclopentene 1 -cyclohex-2-ek hex-,-3— Those having 3 to 8 carbon atoms, such as black hexene 1-hex hebuteni and 1,4-hexahexene, are used, and especially those having 4 to 6 carbon atoms are preferred.
  • Hue, ⁇ -Naphth, ⁇ -Naphth, Bihue, and Antry are used as the key, but Hue and Nahti are popular.
  • araki examples include Benzi, Fueneci, Fuebubi, and Naphchi Mechi.
  • the heterocyclic group is R 1, were example, if (I be O key de reduction) nitrogen atom, oxygen Omonbakako, 5-8 membered ring containing 1 to several ⁇ Te atom to sulfur atom 3 ⁇ 4 Dono Or a condensed ring thereof having a bond at a carbon atom, for example, 2- or 3-bi
  • OMPI 2-, 4-or 5-Birimiji-, Biperazi A 4-or 5-(1, 2, 3-thiadiazol ⁇ , 3-1 or 5-(1, 2, 4-thiaziazoli), 1 1,3,4 thiadiazoli, 1,2,5—thiadiazoli, 4 or 5— (1,2,3,3xoxadiazoli), 3 1 or 5— (1,2,4) 1 year old, 1,3, 4—Oxadiazoli, 1, 2, 5—Year old, 1, 2, 3—or 1,
  • hydrocarbon groups and heterocyclic groups represented by R 1 may have 1 to several ⁇ of identical or different substituents.
  • aki, arke, and aki are, for example, quake, quake-ary, a heterocyclic group, ⁇ death, Okiso, Ha Gen, ⁇ ⁇ Roh, human de carboxy, A Job, Lee Okishi 1 ⁇ 4 ⁇ O key, mosquitoes Pamoi Saiki, human civil ⁇ scan; 1 Honi Okishi, A key scan Hoeruoki ⁇ , ⁇ over scan Holoxy, Nito v Amiso, Carboxy, Aminocabo, Alkali caboet, Mekabuto, Akicho, Aminoalkylthio, Aaminokithio, Aralchithio, Ararylthio, Heterocycle, Fourth treatment It may be substituted for 1 to 3 times by ammonium or the like.
  • Specific alkyl groups include, for example, those of the formula
  • R 5 [In the formula, m is 0, 1, 2 or 3, and R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, an acryl, a cycloalkyl, an alkenyl, an alkyl ary, a complex A ring group, an alkoxy group, a or R 4 together with four oxo, and R 6 a hydrogen atom, an alkyl, a chloroalkyl, an aryl, a heterocyclic group, a halogen, an ano, a hydride pi-ki, a :?
  • IT, IT IT A Ai ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ⁇ ,, i, ⁇ ⁇ Key, Nitro, Amino, Caboxy, Acoxica, Amino, Uvaki, Avoca, Amika, Aamino, Aamino, Aamino, Araki Thio, heterocyclic thio, and quaternary ammonium. ] Can be given.
  • Aki, Akoki, Ake-, Ari-Ari-Aki-Ari, Aki-Ai, Ari-Ki-Ao, Ari-Chio, Ari Chio, Ara-Kichio, Aki Suho, Ali Hoe, Arakisu Hall, Toriha Genoa / ⁇ ki, Hydo3, Oxo, Chioxo, Halogen, , To, Amino, Anokapi, Power Box, A, A Shi O ⁇ The 3 ⁇ 4 ⁇ Amino, hydrate Kishia key lambda ⁇ , mosquitoes Boki A key, c 13 Genoa ⁇ key, mono- or di ⁇ key Aminoa key etc.
  • the akoki ⁇ is preferably a straight-chain or low yielding akoki having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoki ⁇ , ethoxy ⁇ , ⁇ -butoki, isopropoki ⁇ , n-butoki, Isobutoki, sec-butoki, tert-butoki, n-pliers, isopenchi, n
  • OMPI Hexyloxy and isohexyl are used.
  • halogen fluorine, chlorine, bromine and iodine are used.
  • quaternary ammonium group include viridinium and quinolinium.
  • ash group include, but are not limited to, ash, carb, aralkyl, aralkyl, heterocyclic group, acetyl, and the like.
  • alkyl, cycloalkyl, alkenyl, and V croquetry arylalkyl heterocyclic groups those described above can be used.
  • the Amino groups may be substituted or protected, force poke group, these if there is hydroxyl O
  • the substituents of the amino group include, but are not limited to, acryl, hydroxy, apiki, aryl, heterocyclic group, amidino group, amaminomethylene group, bamoy group, and sulfonic acid.
  • the core is used (here, ⁇ , ⁇ , ⁇ , aralkyl, ary, and heterocyclic groups are as described above).
  • Amino group is like this
  • any of biloridino, biperidino, moholino, and biperazino may form a cyclic amino group.
  • protecting group for the amino group those used for the purpose of synthesizing i8-lactam and peptide are conveniently employed.
  • the choice of the protecting group is not particularly limited in the present invention.
  • bales are used.
  • the selection of the bales is the same as the protecting groups of the amino group and the carboxyl group, and is not particularly limited.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
  • the protecting group for the hydroxyl group represented by R 2 for example, those described above and the like are used.
  • protecting groups that form an ether bond such as methyl methoxide and methyl thiomethy, are frequently used.
  • the protecting group of mosquitoes Bokishi groups represented by E 3, kimono, and the example each of the.
  • ⁇ -to-benzy, 0-etropenzil, and ⁇ -methoxybenzy are commonly used.
  • the leaving group to be X "C ⁇ may be any group as long as it can be substituted with an I ⁇ SCO) ⁇ -group (Rn is as defined above).
  • Rn is as defined above.
  • ⁇ 0, 1 or 2.
  • present object compound (I) is mosquito Boki group at the 3-position is we leave for include mosquito Boki group R 1, it may be used remain ⁇ but I 1> Pharmacology the method itself publicly known It is also possible to use it as permissible.
  • non-toxic cations such as sodium and potassium
  • basic amino acids such as agin, octyne, lysine, and histidine, for example, H-methyldamine, diethanamine, triethanolamine, and tris Hydroxymethylaminomethane A salt with any polyhydroxyalkylamine may be used.
  • R 1 contains a basic group _
  • salts with organic acids such as severe acids, tartaric acid, and methanesulfonate, such as salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, for example, aggin , Aspartic acid, glutamate, or any other amino acid may be used.
  • Compound (I) of Honguan Akira may exist in a racemic form (dl form) as in the case of the starting compound (I), but the racemic form is also included in Takaaki Honmei. It can be used as a medicine as it is or as a racemic form or as a d form or a single form.
  • the target product, 5, 6-cis Verpenem compound (I) or its clay is active against various Gram-positive and Gram-negative bacteria: an antibiotic with high potency And Gram-positive or Gram-negative bacteria can be defeated if Stabylococcus aureus, E. coli ', Talevzira-Bunoimo-I: safe as an antibacterial agent that can control infections caused by glands Used for
  • the antibacterial agent of the present invention is further added as a bactericide to animal feeders, for example, for preserving feed. For example, to destroy and inhibit the growth of harmful bacteria on medical gradients and dental equipment and for industrial use, such as water-based paints and paper mills
  • V / Ii Harmful in white water of As a fungicide that stops the growth of bacteria it can be used in aqueous compositions at a concentration in the range of 1 milion of solution per antibiotic 0 * 1-100 parts .
  • Object of the invention ⁇ (I) or its: 3 ⁇ 4 can be used alone or in combination with an active ingredient in a pond in any of a variety of * pharmaceutical preparations, for example, , Powders or solutions, suspensions or elixirs. These can be administered orally, intravenously or intramuscularly.
  • Tablets which can be used in baking can include the usual pharmaceutical agents such as binders such as sipbu, arabia gum, gelatin, sovito tragacanth or bolivine bilidone, filling tablets such as lactose, lactam, corn dust, Potassium sulfate, sobitol or glycine, lubricants such as madanesimium stearate, tac, polyethylene glycol, lyca, disintegrants such as potato flour or sodium radiaryl sulfate: ⁇ It may contain an available wetting agent. Tablets may be coated by methods well known in the art. The preparations can be aqueous or oily solutions, suspensions, lops, elixirs or dry forms which can be in any form or dissolved in a suitable solvent of water or foam before use. You may.
  • binders such as sipbu, arabia gum, gelatin, sovito tragacanth or bolivine bilidone
  • filling tablets such as lactose, lactam
  • Liquid preparations can be prepared by dissolving suspensions such as Sovito Syropbu, Methicellose, Glucose Z sugar syrup, Gelatin, Hydkishetti Sera, Carboki Methi Selo, and Aluminum stearate. Or hydrogenated: ⁇ Containing edible ingredients such as almond oil, fractionated oil, oily ester, bubilene glycol or ethiaco, and preservatives such as meth or butyl p-hydroxybenzoate or sorbin Can also be. Suppositories, cocoa if you fall down the usual suppository substrate ⁇
  • compositions may be presented in unit use form in a container supplemented with an ampoule or preservative.
  • the compositions may be in the form of suspensions, oils or emulsions in oily or aqueous vehicles, such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.
  • An auxiliary may be appropriately contained.
  • the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable vehicle, eg, sterile, pyrogen-free water, before use.
  • a suitable * form that is absorbed by the mucous membranes or bronchi of the nose and throat, such as powders, liquid sprays or inhalants, rosein, throat paint, and the like.
  • suitable * form that is absorbed by the mucous membranes or bronchi of the nose and throat
  • powders, liquid sprays or inhalants, rosein, throat paint, and the like for pharmaceutical administration to the eye or ear, they can be used as capsules in liquid or semi-solid form or as drops.
  • ointments, creams, lotions, paints, powders, and the like may be used as an external preparation by using an aqueous or hydrophilic base.
  • the carrier may contain other components such as a stabilizer, a binder, an antioxidant, a preservative, a lubricating agent, a suspending agent, a thickening agent or a fragrant agent.
  • the composition may contain an active ingredient of foam, which may provide antibacterial activity of a broad spectrum.
  • -For livestock may be studied as an intramammary preparation in a long-lasting or rapidly releasing matrix.
  • the compound (I) of the present invention can be used as a therapeutic agent for bacterial infections, for example, in respiratory tract infections, urinary tract infections, genital illness, biliary tract infections, intestinal infections, human infections in milk animals. Surgical infections Can be used for any treatment.
  • the daily dosage will be determined by the condition of the breather treated and the weight of the host, the mode and frequency of administration, the preferred method for common infections and the oral method for intestinal infections. To kill one day per day]? Once or it] 3 (in the above application, the patient's body weight per 1 active ingredient is from about 15 to 60. Suitable for adult humans is 1 day).
  • the activity is about 10 to about 200 ⁇ ], divided into 2 to 4 times a day, about 2 * 5 to about 100 ⁇ 1 ⁇ in a non-radical amount. It is appropriate to administer.
  • compositions containing compound (I) can be administered in several unit dosage forms for oral ingestion, for example, in solid or liquid form.
  • the composition of the liquid or solid unit U contains 0.5 to 99% of the active substance. The range is about 10 to 60%.
  • the composition generally contains from about 15 to about 150 active ingredients. However, it is generally ⁇ F3 ⁇ 4 to use a usage amount in the range of about 250 to 100 ⁇ .
  • Compound I) of the present invention or the compound thereof has a ⁇ -tataminase donation in addition to the above-mentioned uses, and thus may be used with lactam antibiotics.
  • (I) or a compound thereof can be produced by reacting a compound (I) or a compound thereof with a compound (I)].
  • Compound (I) may be used as it is, but it does not take part in the reaction.
  • the reaction may be performed as potassium earth metal loam.
  • the compound (I) or its mole is in an amount of 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles per mole of the compound (I) or its mole.
  • the reaction is performed in a solvent.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloromethane, aceto-tri-A ⁇ ⁇ D: tris, ethyne such as methoxyethane and tetrahydrofuran, and dimethylform.
  • Amide, dimethyl sulfoxide, hexamethiphosphoramide, and the like are preferably used.
  • a base favors the reaction.
  • bases include, for example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, sodium chemamide, sodium methoxide, triethyamine, isobu vyet Amin and Biridin are well-known.
  • the compound (I) is converted to, for example, an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt as described above, and the compound is reacted with the compound (1) or a salt thereof.
  • the amount of the group used depends on the type of the compound (1), (I) and the solvent used, and the reaction conditions of the pond! On the other hand, it is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles per mole of Compound (I).
  • the reaction is carried out at a temperature of from 150 to 40 X2, preferably from 130 to 20.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (I) or a salt thereof, the type of the compound (I) or a salt thereof, and the reaction temperature, but is 1 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the objective (I) obtained is a potato stage known per se, for example, by a method such as kai, liquid conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, recrystallization, fractionation, chromatography, etc.])
  • the reaction mixture is mixed with water and an organic solvent and water compatible with water, and the separated solvent layer is separated, washed with water, dried with a desiccant, and then dried. It can be obtained by distillation.
  • the compound (I) obtained as described above can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, preparative thin-layer talmatography, column chromatography, recrystallization and the like.
  • the protection can be removed if necessary.
  • a method for removing the protecting group depending on the type of the protecting group, a method using an acid, a method using a clay group, a method using hydrazine, a method using S%, an imino halogenating agent, and then an imino etherifying agent Can be carried out by appropriately selecting a common method for hydrolyzing as needed after f ⁇ S.
  • the type of the protecting group varies depending on the conditions of saturation, but examples of the acid include inorganic acids such as ⁇ , sulfuric acid, and V acid, formic acid, drunk, trisulfonic acid, and bromine.
  • Bubble of acetic acid such as on-, benzene-sulfonic acid, p-toluene-spon-y, etc., and energetic ions of 33 ⁇ 4S are used.
  • the method using a clay group varies depending on the type of protective group and the type of foam, but examples of the group include alkali metals such as sodium and potassium or alkaline earth metals such as potassium and magnesium.
  • Inorganic clays such as hydroxides and carbonates, metal oxides, organic amines, organic foams such as quaternary ammonium: ⁇ , etc .: ⁇ ⁇ ⁇ ION
  • 33 ⁇ 4 Resin is used.
  • a solvent used in the above method using an acid or a group
  • a hydrophilic organic solvent, water or a mixed solvent is used.
  • a metal such as zinc or a metal compound such as chromium dioxide or chromium ferrite, and an organic or metal such as severe acid, propionic acid or hydrochloric acid.
  • OMPI Organic Metal-Inorganic acid
  • a method of reducing in the presence of a metal catalyst for catalytic reduction examples include platinum wire, Platinum catalysts such as platinum sponge, platinum black, platinum oxide, and colloidal platinum; palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium sulfate, palladium barium carbonate, palladium carbon, palladium corrosion, palladium carbon dioxide, etc.
  • Platinum catalysts such as platinum sponge, platinum black, platinum oxide, and colloidal platinum
  • a metal compound such as iron and kuguchi and an inorganic acid of clay and an organic acid such as formic acid, vinegar and bubionic acid are used.
  • the method based on the element is usually carried out in a solvent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, viacoe, isobuvircoe, etc., and Hokushun et al. are frequently used.
  • water, acetone, and the like are frequently used, but when the acid is a liquid, the acid itself can be used as a solvent.
  • reaction temperature in the method using an acid, the method using a hydroxyl group, and the method using a reduction is generally around cooling to about "temperature.
  • hydrolysis is performed as necessary.
  • the imino halogenating agent to be used in the case of the method in which the protecting group is difficult to be used includes, for example, trichlorophosphate, phosphorus pentachloride, trichloride, oxynitride, plantation-thio,
  • the reaction temperature is not particularly limited, but usually is usually from room temperature to cooling, and the imino etherifying agent which acts on the reaction product obtained in this manner includes alcohols or Metal alkoxide granules are used, and alcohols such as methanol, ethanol, brovanol, isopropanol, n-butanol, and tert-butanol are used.
  • Le acids or ⁇ key part of the tolerant is main butoxy, Compounds substituted with an alkoxy group or the like, such as bukiboki, isobrovaki, or butoki, are used.
  • metal alkoxides sodium alkoxide, potassium amide, etc., which are introduced from Alcohol as described above, are used.
  • Alkali metal alkoxides and alkaline earth metal alkoxides such as calcium alkoxide and palma cocoide are used.
  • the protecting group is a residue of an organic carboxylic acid, and an amino group, a hydroxy group, a carboxy group, a carboxy group, a sulfonic acid group, etc., which are free from carbon bonded to the carbon group
  • the free amino group is converted into a thiocheleide group.
  • the reaction temperature is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the kind of the protecting group, the kind of the separation method, etc., but it is preferable to carry out the reaction under cooling and moderate heating.
  • the protective group of the carboxyl group in the target substance (I) into contact with a reducing agent in any case of a hapnoalkyl group, an araki group or a penzhydryl group.
  • the reducing agent used in this reaction is suitable when the protecting group for the carboxyl group is a halogenoalkyl group such as 2,2-dibumethyl or 2,2,2-triethyl alcohol.
  • the protecting group is a aralkyl group or a penzhydryl group such as, for example, benzyl, ⁇ -to ⁇ benzene, hydrogen and platinum oxide, platinum black, platinum sponge, palladium monocarbon, palladium
  • OMFI Contact metal such as black, palladium monosulfate, barium palladium monocarbonate, reduction-nickel, Raney-puke, urushibara-nickel, or a metal catalyst such as sodium sulfide or sodium sulfide. Suitable.
  • a metal catalyst such as sodium sulfide or sodium sulfide. Suitable.
  • removal by light irradiation is performed, and in the case of a p-methoxybenzyl group, removal by electrolytic reduction can be performed.
  • the reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is one that participates in the reaction: particularly, but not exclusively, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • a mixed solvent of water and an organic solvent such as fatty acids and fatty acids such as sulfuric acid is preferred.
  • the reaction temperature is usually from to about 40]
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 12 hours, depending on the type of the raw material compound and the reducing agent.
  • the protecting group of the amino group in (I) is, for example, a p-to- ⁇ -pentoxy-carb group, a 0-to-l-pentyl-carb group, a ⁇ -me
  • a toxicoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group it is removed by the reaction of removing the protecting group of the preceding 13 carboxyl groups.
  • the protecting group of the hydroxyl group in the object (I) is an acetoxy group or a lower aliphatic hydroxy group, it can be removed by treating with a base in an aqueous solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is a solvent used in a normal water splitting reaction, but water or water and alcohol such as methanol, ethanol, or tetrahydro sigma furan Mixed solvents with organic solvents, such as acetane, are preferred.
  • the group used is not particularly limited as long as it has an effect on the i3-lactam ring, but is performed using, for example, sodium carbonate, potassium carbonate such as sodium carbonate, or potassium carbonate. .
  • the reaction is carried out at room temperature for 0 ° C. Reaction time And it depends on the reaction temperature: usually 1 to 6 hours.
  • a protecting group for a hydroxyl group such as ert-butyldimethylsilicone is used, for example, a fluorinated tetramethyl group is used. It is treated with fluorine ions such as lithium fluoride or the like, but it is removed.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferable.
  • the reaction takes 10 to 18 hours near room temperature.
  • R 1 ′ is a group having a carboxy group
  • the derivative ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in the carboxy group may be converted to a carboxylic group, but this case is also included in the scope of the present invention. Is done.
  • the compound (I >>) obtained by removing the protecting group obtained as described above can be used in a conventional manner.
  • the compound (I) Since the compound (I) has a carboxyl group, it can be used together with the group to form a ring. Therefore, the compound (I) may be collected as a loam, and the compound obtained as a salt may be used as a free color or as a foam. Further, the compound (1) obtained by the isolation can be referred to as 3 ⁇ 4-As a method of freeing the compound (I) obtained as "" ⁇ 3 ⁇ 4, for example, a method using an acid or the like is used.
  • the acid used varies depending on the type of protecting group and other conditions, but if it is defeated as an acid, it can be used as a mechanical acid such as sulfuric acid, phosphoric acid, phosphoric acid, etc .; Saturated, acid-exchange resins are used, etc.
  • the solvent include hydrophilic organic soots such as acetone, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dioxane, and the like. When water or a mixed solvent is used, this method is generally performed at room temperature, but may be performed under cooling or warming. F ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ . ⁇ Generally, it is preferable to finish in a single hour.
  • the resulting free-colored compound (I :) can be isolated by known means as described above.
  • Gino group bets When the thus desired product obtained (I) has a ⁇ amino group ⁇ in a substituent represented by R 1 is an amide and the amino group, ureido, amidino, guaiacolsulfonate - is converted into Gino group bets is When the compound has a hydroxyl group, the hydroxyl group can be converted to an azoxy group, a halogen atom, or an azide group. Further, when n is 0 or 1, a sulfur atom can be oxidized. .
  • the reaction for converting an amino group into an amide group, a perido group, an amidino group or a guadino group can be achieved by various known methods.
  • the conversion reaction to the amide group can be carried out by immersing the amide group in a solvent under a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited, but tetrahalogenated hydrocarbons such as chloromethane and methylene chloride, and ethers such as tetrahydrofuran and oxane are preferred. If the usual amino compound is used as an oxidizing agent, it is not necessary to confidentially determine the activating agent.
  • fatty acid anhydrides such as benzoic anhydride and brobionic anhydride, acetyl chloride, Fatty acids and id derivatives, such as buguchibiyukurido, n-butyi9-bromide, isobutyribumid, and methoxalic P-lide.
  • This antihypertrophy is preferably carried out in the presence of a clay base, but the planting base used is triethylamine, pyridine or the like.
  • Organic bases or sodium sulphate, potassium lactate, etc. Limetal salts are preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably around 0 to 40.
  • the time required for the reaction depends on the type of the phosphating agent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 5 hours. ⁇ ⁇
  • the conversion reaction to a laid group is used in the conversion reaction of amide 3 ⁇ 4 ⁇
  • Substituted isocyanate The reaction is carried out by reacting the substituted isothiocyanates.
  • the substituted isocyanate for example, methyl isocyanate, ethyl isocyanate, phenyl isocyanate, p-bromo isocyanate and the like can be used.
  • Examples of g-isothio ⁇ anate include methyl isothio ⁇ anate
  • phenyl thioisothionate can be used.
  • the reaction is near 0 ⁇ and the reaction time is usually 0.5 to 5 hours.
  • the conversion to the amidino group is carried out by reacting with dioxane, T fi i ⁇ DMF, chloroform, acetone, acetate tri, a solvent such as water, for example, with an imide ester.
  • Imido c Examples of methyl esters include methylhomeimidate, ethomymidate, methyl vasimidate, methylacetoimidate, methyl fu-acetamidate, methyl N-methyl, and methyl! ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ can be used.
  • the reaction temperature is around 25 ⁇ from ⁇ 3 ⁇ 4 *, and the reaction temperature is usually 1 to 6 hours.
  • the conversion to the gua-dino group can be carried out in water, dimethylformamide, hexamethylenephosphoramide, etc. during the reaction, for example, 0-aki or 0-arylbusoidurea, or S-aki or S-arybusoidurea. It is performed by reacting with.
  • Examples of the pseudoureas include: 0-methylbusidourea, S-methylbusoidurea, 0-2,4-dichloromouth fubesidourea, S—: p-tropophane, nodothiourea, 0 - ⁇ , N— trimethylbusoid urea can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° to around 40 ° C, and the reaction time is usually from 1 to 24 hours.
  • the compound ( ⁇ ) thus obtained can be purified simply by a method known per se.
  • the reaction to convert water-shun group to azo group, halogen source: ', azide group is This can be achieved by various known methods.
  • the conversion to an alkoxy group can be carried out in the same manner as in the above-mentioned reaction for converting an amino group to an amide group.
  • Conversion to a halogen atom is achieved by halogenation in a conventional manner.
  • Suitable solvents used are, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • the reaction temperature is desirably around 0 to room temperature, and the reaction time is usually 15 minutes to 5 hours.
  • the conversion reaction to the azide group is achieved by reaction with hydrogen azide or diphenyl phosphate azide in the presence of phosphine-derived and azodicarboxylic acid diesters.
  • phosphine derivative to be used for example, triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine are preferable!
  • Azodicarboxylic acid diester for example, azodicarboxylic acid dimethyl ester, azodicarboxylic acid diester; U and the like are used.
  • Suitable solvents used are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene sulfide and chloroform, and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • the reaction temperature is preferably from 0.3 to 60, and the reaction time is preferably from 5 minutes to 5 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a method known per se.
  • the oxidation reaction of the sulfur atom can be performed by a method known per se.
  • mild oxidants that are practically non-toxic to the skeletal skeleton such as benzoic acid, ozone, phage sigma leiodide, hydrogen peroxide, sodium metaperoxide, and sodium hypochlorite: Go using sodium salt
  • ⁇ ⁇ It is. Particularly preferred are, for example, perbenzoic acid, m-chloromethylbenzoic acid and the like.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or the like under a high temperature condition of about 130 to 25 t !, and the reaction time is longer than that of the sulfoxide. Approximately 3 minutes to 3 hours, approximately 1 to 9 hours for phones.
  • the S-oxide can be isolated and purified by various known methods. In the case of smoke, however, it is likely that two diastereomeric isomers having different S-0 bonded zono positions will be formed. is there. These isomers can be separated by known methods such as column chromatography and recrystallization.
  • the compound (I) in this sponge can be produced, for example, by the method described in ⁇ or a method analogous thereto.
  • R 7 is a protecting group for a hydrogen atom or an amide group
  • R 8 is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 7 and R 8 are
  • R 9 represents a hydrocarbon group or a heterocyclic group
  • R 9 represents a hydrocarbon group or a heterocyclic group.
  • the protecting groups R 7 and R 8 can be selected in any way as long as they do not interfere with the reaction below, but are, for example, trimethylsilyl, t-butyldimethy ⁇ silyl, etc .; nosilyl groups or 2-tetrahydrovilla- And the E 8 kami equation
  • R 1C and H 11 are the same or different and represent a hydrocarbon group.
  • a protecting group as represented by As the hydrocarbons represented by E 10 and E 11 , those described above are used, and, for example, ⁇ lower radicals such as meth, eth, and isobrovi groups, and R 10 and R 11 number 3 carbon - be frequently used is that which it is joined by '6 Ken ⁇ Killen group. (Compounds in which both R 10 and H 11 of ⁇ are methyl groups have already been described in the literature.) (Bij, Christensen et al., Journal of Organic Chemistry, 45 Vol., 1 130 (1980)), 4-(2-Hydroxy
  • the first step is a step of fluorinating the 3-position of (V to obtain (VI).
  • a first mol of (V) is used in 1 to 3 moles of lithium.
  • Diisoprobamide, lithium isoprophic hexamine, sodium amide, lithium hydride ⁇ ⁇ tetrahydrofuran in the presence of a strong group 'dimethoxyethane, dimeth, dimethyl, formaldehyde Reaction with 1 mol / s of a swelling agent at a temperature of 178 to 0 in a solvent such as DM 1 ), ditinolesulfoxide (DMS 0) gives (VI).
  • N-S-substituted thioamides can be used.
  • a hydrocarbon group or a heterocyclic group as described in Ei above is used, and particularly, for example, a phenyl group, a lower alkyl group (substituted phenyl group such as methyl or ethyl group, a halogeno group, Bromo, etc.)
  • a substituted aryl group such as a substituted phenyl group, a 2-pyridyl / re group, a 2-benzylazothiazole group, a heterocyclic group, a methyl group, a dimethyl group, an isopropyl group, an n-propyl group.
  • (VI) can theoretically have two diastereomers with respect to the 3-substituent, which can be represented by the following formula:
  • the isomers can be isolated by column chromatography, recrystallization, or other procedures.]) Each can be used in the process reaction, but can be used in the mixture process without isolation. Things come too.
  • the second step is a step in which the 3-position of (VI :) is alkylated to give (VE).
  • the actual reaction in this step was carried out using the same substrate and solvent as used in the first step.
  • the temperature was from -78 to 0 ⁇ VI).
  • Treatment with 0 monoles of ketone gives ().
  • the third step is a step in which) is reduced to selectively obtain 3,4-substituted azetidinones.
  • the reducing agent there may be used, for example, an organic compound such as ⁇ ⁇ szig, a silver compound, and a silver compound.
  • an organic compound such as ⁇ ⁇ szig, a silver compound, and a silver compound.
  • R 12 represents a hydrocarbon group
  • an indirect tin compound as shown below.
  • the hydrocarbon group represented by R 12 those described in are used.
  • a lower radical having 1 to 6 carbon atoms such as a phenyl group or a lower alkyl group (eg, methyl or ethyl group), may be used.
  • triphenyltin hydride tri- ⁇ -butyltin hydride, diphenyltin zk hydride, di-n-butyltin hydride, triethyltin hydride, trimethyltin hydride, hydrogen hydride It is possible to use tri-n-butyltin, but it is preferable to use tri-hydro-soleszu and tri-n-butyltin hydride, and the reducing agent is (1) per mole of (1). Usually 1 mol to 10 mol, preferably 1.2 to 5 mol, is used.
  • This reaction is suitably carried out in the presence of a free-radical initiator such as 0.1 to 0.5 molar azobisisobutyritol or di-t-butyrate / one-year-old oxide.
  • a free-radical initiator such as 0.1 to 0.5 molar azobisisobutyritol or di-t-butyrate / one-year-old oxide.
  • light irradiation may be performed instead of using the free radical initiator.
  • the reaction may be carried out in a solvent which does not participate in the reaction, although the reducing agent itself may be used as a solvent.
  • ketones such as u-ketone, ketones such as u-ketone, ethers such as dioxane, tetrahydrobran, alcohols such as methanol, ethanol, and benzene.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene can be used as the solvent.
  • the reaction time varies depending on the type of the starting compound, the reaction temperature, and the amount of the reducing agent used, but is about 1 to 24 f_OPI. I have time.
  • the desired compound having the 3,4-cis configuration can be preferentially obtained, but this involves a small amount of a by-product of the compound having the 3, -trans configuration.
  • Isolation of (W from the reaction mixture is carried out according to a conventional method. For example, it is easy to isolate (W) by distilling off the solvent and subjecting the residue to recrystallization or column chromatography. Come.
  • the fourth step is C to protect the newly formed hydroxyl group with (Li) to obtain (: K).
  • a protecting group that forms an ether bond such as ⁇ ⁇ / 9-methoxy methoxy group, methoxy meth group, or meth thio meth group. Is preferred. Among them, for example, a -methoxethoxy methoxy group is preferred as a W) 0 protecting group.
  • the reaction of introducing a protecting group can be achieved by a known method. For example, in the case of the above-mentioned protecting group forming an ether bond, ⁇ -methoxymethoxymethyl chloride, methoximethlic chloride, methylthiomethy; Like a single lid.
  • the (K) obtained in this way can also be ()
  • the fifth step is a step of obtaining (X) by removing the protecting groups R 7 and R 8 of (K). If removal of the protecting Motoushi 7 and R 8 are divided row by applying various known deprotection methods, a compound ⁇ example (K) is the (derived from XVD, removal of the protecting group is acetate ⁇ It is carried out by hydrolysis in a solvent such as a solution at a temperature of 0 eC to 75 ° C for a reaction time of 5 minutes to 16 hours.
  • the sixth step is a step of converting the hydroxyethyl group of (X) into a carboxyshetyl group by an oxidation reaction to obtain (XI).
  • the oxidation reaction is-10 in a solvent such as acetone, aqueous THF, aqueous dioxane, etc.
  • the reaction can be carried out in a temperature range of C- to 40 ° C for 10 minutes to 24 hours, using various known oxidation systems such as dione's reagent, potassium permanganate, and silver oxide.
  • the transformation from (X) to cm) is, for example, DMSO, viridine, acetotril, dichloromethane In a solvent, DMSO-anhydride, chromic anhydride-pyri'zine, Cyclohexylcarbodimide-DMS Oxidation with any oxidizing agent at a temperature of about 0 to 40 ° C. Because it is obtained in this way, the conversion to (XU is achieved in substantially the same way as the conversion from (X) to (XI).
  • (XT) can also be obtained by directly subjecting (K) to an oxidation reaction (denoted as a step in the scheme).
  • K is a compound derived from (XVD)
  • (X) which is protected in the middle, is formed, and the acid ⁇ 1: reaction proceeds.
  • optically active (I) from optically active (V).
  • ⁇ optically active
  • the division can be performed by various known methods, for example, the crystallization method corresponds to Fractional crystallization of diastereomers formed by reaction with kinesin, quinone, pruned ephedrine, strychnine, morphine, etc.
  • the seventh step is a step of activating the carboxyl group of (XI), and then extending two carbon atoms to obtain (Xtt).
  • (XI) is reacted with, for example, THF or dimethoxetane in one or two solvents per mole of (XI), for example, 1,1'-carbo-one in any solvent.
  • diimidazo- one some 1, - carbo - bis (2-methylcarbamoyl-imidazo one :) how good reagent and 50 from 0 S C
  • R 3 is as defined above.
  • the reaction is carried out by inverting the magnesium salt of a malonic acid conductor represented by the formula 0 to 50 to 1 to 48 hours.
  • the eighth step is a step of azotizing (SI to (X3U).
  • Diazotization reactions include, for example, acetonitrile, dichloromethane, THF
  • carboxybenzenesulfo azide for example, carboxybenzenesulfo azide,: —toensulfo-azide, methanesulfol azide, which reacts with which azide]]?
  • the reaction temperature is from ⁇ 10 3 C to 40 r ⁇ , and the reaction time is usually from 1 to 48 hours.
  • R 2 is a -methoxyethoxymethy group, for example, black mouth, dichloro / 1 It is carried out in a solvent such as methane and THF, for example, by contacting titanium tetrachloride and zinc bromide with Ishun.
  • the amount of isocyanic acid used is 1 to 30 moles per m).
  • the reaction temperature is -10 ° C to 40 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 10 hours.
  • Step 10 is the step of cyclizing (: 5 ⁇ ) to obtain Q V).
  • the cyclization reaction is carried out by cyclizing in a solvent such as benzene, toluene, or any solvent such as copper sulfate, copper powder, rhodium acetate, or palladium-acetate! ?
  • the reaction temperature is from 5 O to 110 and the reaction time is from 1 to 5 hours].
  • the reaction is performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
  • the cyclization reaction should be carried out by irradiating ury) with light in a solvent such as benzene, THF, carbon tetraoxide, or getyl ether at 110 ° C to 40 ° C for 0.5 to 2 hours. Can be.
  • the first step is a step of activating (XV) with an activator to obtain (E); when X of ⁇ (ox) is a substituted sulfoki group, (XV is For example, anhydrous: —tonoreensulfonic acid, ⁇ —-trifluoro-sulfonic acid, 2,4-triisopropane anhydride; —phenylsulfone, methanesulfonic anhydride, toluenesulfone ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
  • OMPI The reaction is performed in the presence of a base. Usually, the reaction temperature is -2 to 40 V, and the reaction time is 0.5 to ⁇ hours.
  • a halogenating agent eg, chloroquinol chloride, (C 6 H 5 ) 3 PC3 ⁇ 4, CC 6 H 5 ; 3 PBr 0 , (C 6 H K 0j 3 P Br 2 .
  • X in (2) is a disubstituted phosphoryloxy group
  • the above-mentioned X is a substituted sulfoxy group.
  • a phosphorylating agent eg, diphenyl chloride, dimethyl chloride, jetiphosphoric acid chloride
  • a phosphorylating agent eg, diphenyl chloride, dimethyl chloride, jetiphosphoric acid chloride
  • the target compound ( ⁇ ) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a mixed solvent and water that are immiscible with the group are added to the reaction mixture, the mixed solvent layer is separated, washed with water, dried with a drying agent, and then the solvent is distilled off. Can be obtained by leaving.
  • ( ⁇ ) can be subjected to the next step reaction without performing the simple operation described above.
  • the starting material (E is not limited), and any starting material (2) suitable for the purpose of the present invention can be used.
  • OMPI It can be obtained as a colorless Zhong crystal (3.50 g) of a mixture of 3 ⁇ 4 and ((N MR spectra ⁇ A—B «about 2.4: 1).
  • OS based on unrecovered raw materials of 4,500,97,2% in total yield
  • KVK (100MHz, CDCls) ⁇ : 1.33, 140 (A3H, sx2, - ⁇ 2 ⁇ 2), ⁇ .56 (6 ⁇ , s, -CH 3 x2), 170 (lH, m,
  • IRV 3360, 3210, 2140, 1730, 1705, 1640
  • Cis-1 4-1 [S1 azo1 3-(4-1-benzene) 1-2-ox ybbi] -1 3-(1-hydrid 1-meth /) azetidine-2-
  • a solution of 0-g (2.1 mmol) of methylene chloride in a 42 W solution was added 1.45 W (13.2 mmol) of titanium tetrahide at 0 under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction mixture is stirred into a mixture of toothed potassium carbonate water (50 * and methylene chloride (5 at a temperature of 0 ° C and stirred *).
  • OMPI IR v- 1 3400, 3310, 2130, 1740, 1680
  • a solution of 1-one (benzene solvate 3 ⁇ 4 1 ⁇ 17 ⁇ (2.5 mmol) and um (I) acetate 6 in anhydrous benzene 125 1 is deoxygenated with nitrogen for 10 minutes. Is heated under a nitrogen atmosphere with a stirring force of s 7 78 ti for 45 minutes After cooling, the reaction mixture is filtered using a silica gel, and the solvent is distilled off under reduced pressure to give the title compound as a colorless foam ( 0.91 g, 100%).
  • the concentrated solution was subjected to column chromatography using amperlite XAD- 2 ( fi 20 , 5% EtOS), and fractions having an absorbance at 295 nm were collected with ⁇ V-svetat, and lyophilized to give a colorless powder (30 « As 9), the title compound is obtained.
  • the title was a mixture of 4-hydroxybenzyl ester 90 ⁇ ? (0.19 maol), sodium hydrogencarbonate 24 «(0.29 mmol), tetrahydrofuran 9" and water 9 ".
  • One-strength rubonic acid 41 topene diester
  • 6-cis-potassium 3-potassium rubonic acid derivative (I) has excellent antibacterial activity and -lactamase inhibitory activity, and is useful for humans and dogs, cats, cattle, cows, horses, mice, As a treatment for infectious diseases caused by gram-positive or negative bacteria in mammals, including as a preservative for animal feed, industrial water or as a disinfectant for sanitary equipment, plus / 9-lactam When used in combination with antibiotics], it is used as a decomposition inhibitor for the antibiotic.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細
5 , 6—シス一力 バぺネム一 3—力ルボン酸誘導体 よびその製造法
技 街 分 野'
本凳明は、優れた抗菌作用および^一ヲクタマーゼ阻害作用を有する 新規 ¾ 5 , 6—シス一力 バぺネムー 3—力 ボン酸誘導体またはその 埴ぉよびその製造法に鬨するものである。
背 景 技 術
従来、式
Figure imgf000003_0001
で表わされる基本骨格を有する力 バべネム化^で、 6位に 1 ーヒ ド 口キ ー 1一メチ ェチ 基を有し、 5 , 6位がシスの立体 ®置を有す る化合物が^から見い出され、強 抗菌 用 よ ¾い ラクタマ ーゼ ¾害 用を有することが示された（例えば特開昭 5 5 - 1 0 4 2 9 6 ，特開昭 5 6 - 5 4 9 6等）。
しかし、 天然から見い出される 6位に 1 ーヒ ド Pキ ー 1一メチ ェ チ 基を有しかつ 5 , 6位がシスの立体 ¾置を有するこのよう 化合物 の 2位置渙基は、 瘇めて S定されたものであったので、 これら天然化合 敉の立体選択的かつ一 合成法と共に 2位に種々の置換基を有する化 合物の開発が求められていた。
¾お、上記力 バぺネム化合 の基本骨袼は系統的命名法によれば、 7一ォキソ一 1 ーァザビ クロ 〔 3 ， 2 , 0 〕へブター 2—ェンと称す べきであるが、
6 6
- -,ϊ
0 2
, ΟΜΡΙ ヽ 簡羼化のために実験の部を除いてはべ-シリン化学で繁用されて るぺ ナム由来の上 13のごとき「力 バぺネム Jと命名するものとする。
発 明 の 開 示
本癸明は、上記のカ パぺネム骨格の 6位に保護されて てもよい水
で された 1一メチ ェチ 基を有し、 5 , 6位が^スの立体 12 置を有する新規 ¾式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rl は炭化水素基または複素環基を、 R2 は水素原子または永 m¾の保護基を、 nは 0， 1または 2を示す 0但し、 H1がァセタミド ェチ またはァセタミドエテ-〃基でかつ E2が水素原子ま はス ホ ン酸基を^^、 aは 2を示す 0 〕で表わされる 5 · 6—シス一力 バ ぺネム一 3—カ ボン酸誘導体 よびその 許容される壤、 ¾らぴ にこれらの纖法に関するものである。
本発明者等は、種々検討した結果、式
Figure imgf000004_0002
〔式中、 R2 は前記と同意義を、 R3 は水素原子またはカ ボキシ 基 の保護基を、 Xは説齄基を示す β 〕で表わされる化合物またはその壌と 式
Ris COnH ( 1 )
〔式中の IB号は前記と同意義〕で表わされる化合物を反応させると、式 o '
Figure imgf000005_0001
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる 5 , 6— ス一力 バぺネ ムー 3—力/^ 酸誘導体またはその氇が高収率で得られるとと、 得ら れた式（ I )で表わされる化^^が優れた抗菌活性および ーラクタマ ーゼ a害 用を有して るととを見 出し、 れらに基づいて本発明を 完成した。 即ち、 本発明は、
(1) 5 , 6—シス一力 バぺネム一 3—力 ボン酸誘導体（ I )または その
(2) 化^ ( I )またはその壎と化合物 ( I )を反応させることを特徵 とする、 S ， 6一、ンス一力ルバぺネム一 3一力 ボン酸誘導钵（ ID またはその翻製 庆
に関する。
前記式中、 R1 で示される炭化水素基としては、 たとえばア キ 、 クロア キ 、 ァ ケ- 、 シク ア 1^ケ= 、 ア キ 、 ァリー Λ\ァラ キ 基等が用いられる。 ことにおいて、 アルキ としては、 状または分枝拔の炭素数 1〜6の低級ァ キ がよく、 たとえばメ チ 、 ェチ 、 η—ブロビル、 ィソブ口ビ 、 η一ブチ 、 ィソブチ 、 sec—プチ 、 tert—ブチ 、 n—ベンチ 、 イソペンチル、 n—へキ ^ 、 イソへキシ ¾どが用いられる。 シタ ア キルとしては、 炭素 数 3〜8のものが好ましく、 たとえばシクロブ口ビ 、 シクロブチ 、 クロベン—チ；1^ クロへキシ 、 クロへブチ Λ ァダマンチル¾ど が用いられる。 ア ケニ としては、直鎖状または分枝伏の炭素数 2 ¾ いし 6の低扱ァルケ- よく、 たとえばビュ 、 ァリ 、 イソプロぺ
ΟΜΡΙ 2—メタリ 、 2—ブテ - 、 3—ブテ - ¾どが用いられる。 ア キ- としては、直鎖状または分枝状の炭素数 2 ¾ し 6の低鼓ァ キ -〃がよく、たとえばェチ- 、 1—ブ口ビ 2—ブ ビ -
¾どが用 られる。 シクロアルケ- としては、たとえば 1 ー クロブ ぺ -Α 1—^クロブテ - 、 1ー ク口ペンチ- 、 2— ク πぺ ンテエ 、 3ーシクロペンテ二 1—シクロへキセ 2ー ク へキセ - 、— 3— クロへキセ 1— ク へブテニ 、 1 , 4一 ク へキサジェ- 等の炭素数 3〜 8のものが用いられ、 と わけ炭 素数 4〜6のものが好まし 。 ァ 9ー としては、たとえばフエ- 、 β—ナフチ 、 β —ナフチ 、 ビフエ- 、アントリ ¾どが用 られ るが、 と]?わけフエ- 、 ナフチ ¾どが繁 される。ァラ キ とし ては、たとえばべンジ 、 フエネチ 、 フエ- ブ ビ 、 ナフチ メ チ どが られる。また、 R1 される複素環基としては、たと えば窒素原子（ォキ ド化されて てもよ ）、酸素慮子、 黄原子 ¾ どのへテ 原子を 1〜数傰含む 5〜 8員環またはその縮合環 どで炭素 原子に結 を有するものが用 られ、たとえば 2—または 3 -ビ
ν 2—または 3—フリ Λ\ 2—または 3—チェ- 、 2—または 3— ビ ジ 2—、 3—または 4ービ ジ 、 If一ォキ ドー 2—、 3—または 4一ピリジ 、 2—、 3—または 4ービベリジ- 、 2—、 3—または 4一ビラ- 、 2—、 3—または 4ーチォビラ- 、 ビラジ - 、 2—、 4一または 5—チアダリ 、 2—、 4一または 5 -ォキサ ゾリ 、 3—、 4一または 5—イソチアゾリ Λ\ 3—、 4一または 5— ィ、ノォキサゾリ 、 2—、 4一または 5—ィミダゾリ 、 3—、 4一ま たは 5—ビラダリ Α\ 3—または 4ービリダジ二 、 Ν—ォキ ドー 3 一または 4ービリダジ =Λ\ 2—、 4一または 5—ビリミジ - 、 Ν—
OMPI ォキ ドー 2—、 4一または 5—ビリミジ - 、 ビペラジ =A 4—ま たは 5—（ 1 , 2 , 3 -チアジアゾリ Λ 、 3一または 5—（ 1 , 2 , 4一チアジァゾリ ）、 1 , 3 , 4一チアジァゾリ 、 1 , 2 , 5—チ アジアゾリ 、 4一または 5—（ 1 , 2 . 3ーォキサジァゾリ ）、 3 一または 5 - ( 1 , 2 , 4一才キサジァゾリ Λ 、 1 , 3 , 4—ォキサ ジァゾリ 、 1 , 2 , 5—才キサジァゾリ 、 1 , 2 , 3—または 1 ,
2 , 4—ト リアゾリ Λ\ ： または 2 Η—テトラゾリ 、 ビリ ド〔 2 ,
3— d〕ビリミジ 、 ベンゾビラ- 、 1 · 8—， 1 , 5— , 1 , 6— ， 1 · 7—， 2 , 7—または 2 , 6一ナフチリジル、 キノ リ 、 チエノ 〔 2 · 3— b〕ビリジ どが繁用される。
これら R1 で示される炭化水素基、複素環基は、 1〜数儸の同一また は相異なる置換基を有していてもよい。 たとえば、 R1 で示される炭化 水素基の ¾かで、 ァ キ 、 ァルケ- ，ア キ ^は、たとえば ク ^ア キ 、 ^ク ァルケ- Λ\ ァリー 、複素環基、 ア コキ カ ボ - 、 ァシ 、 ォキソ、 ハ ゲン、 ^ァノ、 ヒ ド キシ、 ア コキ 、 リー ォキシ ¼ ァ ォキ 、 カ パモイ 才キ 、 ヒ ド キ^ス； 1 ホニ ォキシ、 ア キ ス ホエルオキ^、 ァ ー ス ホ-ルォキシ、 ニト νアミゾ、 カ ボキシ、 ァミノカ ボ- 、 アルキ チ才カ ボ エ 、 メ カブト、 ア キ チォ、 アミノア キルチオ、 ァ ァミノ ア キ チオ、 ァラルキ チオ、 ァリールチオ、 複素環チォ、第四扱ァ ンモニゥムなどによ 1〜3僳置換されていてもよい。 具体的に さ れたァ キル基としては、 たとえば式
R4
一 C一 (CH2)m-R6
R5 〔式中、 mは 0 , 1 ， 2または 3を、 R4 、 R5 は同一または異¾つて 水素原子、ア^キ 、 シクロア キ 、 ア ケ-ル、 了ウ キ A ァリ ー 、複素環基、ア コキ カ ボ- 、ア^ または R4と が一 緒に 4つてォキソを、 R6 は水素原子、 ア キル、 クロアルキ 、 ァ リー 、 複素環基、ハ ゲン、 ァノ、 ヒ ド πキシ、 ア :？キ 、 ァ IT 一 A i "キ^、 ァシ ォキ 、 力ルバ ィ ォキシ、 ヒ ドロキ ス ホ n ォキシ、 ア キ/ uス ホ -A^i "キ^、 ァリ一/! スルホ- 才キ 、 二 トロ、 ァミノ、 カ ボキシ、 ア コキシカ ボ- 、 アミノカ uボ ァ キ チォカ ボ- Λ\ ァ 、 メ カブト、 ア キ チォ、 ァミノ ア キ チォ、 ァ アミノア キ チオ、 ァラ キ チオ、 ァリー チォ、複素環チォ、第四级アンモ-ゥムを示す。 〕で表わされるもの等 も^ られる。 また、 R1 で示されるか、ある は前記ァ キ 、ア ケ ア キ- の g¾基として示される クロア キ 、 シク ア ルケ- 、 ァラ； キル、 ァリー As複素環基、第 4級アン ゥムの置 縫としては、えとえばア キ 、 ァ コキ 、 ア ケ - 、 ァリー Λ\ ァラ キ Λ\ メ 力ブト、 ァ；! ^キ^チォ、 ァリー チオ、 ァラ キ チ ォ、 ア キ ス ホ 、 ァリー ス ホエ 、 ァラ キ ス ホ -ル、 トリハ ゲノア/^キ 、 ヒド 3キ 、 ォキソ、 チォキソ、 ハロゲン、 =. ト 、 ァミノ、 ァノ カ パ¾ィ 、 力 ボキシ、 ァ 、 ァシ ォ キ ¾ ァ ァミノ、 ヒド キシア キ Λ^、 カ ボキ ア キ 、 ハ 13 ゲノア ^キ 、 モノまたはジァ キ ァミノァ キ ど^用いられる。 ここに て、 ァ コキ ^としては、直鎖状または分校伏の炭素数 1〜 6の低扱ア コキ が好ましく、たとえばメ トキ^、 エトキ^、 η—ブ ボキ 、 イソプロボキ ^、 n—ブトキ 、 イソブトキ 、 sec—ブト キ tert—ブトキ 、 n—ペンチ 才キシ、 イソペンチ 才キ 、 n
OMPI一 一へキシルォキ 、 イソへキ 才キ ¾どが用いられる。 ハロゲンと しては、 フッ素、 塩素、臭素、 ヨウ素が用いられる。 第 4級アンモ-ゥ ム基としては、 たとえばビリジ二ゥム、 キノ リニゥム どが用いられる。 ァシ 基としては、 たとえばホ ミ 、 アルキ カ ボ- 、 ァリー カ ボ- 、 ァラ キル力〃ボ 複素環基ァセチ〃 どのァシ 基 などが用いられ、 と]?わけ、 たとえばァセチ 、 プロビ才 -ル、 ： α—ブ チリ〃、 イソブチリ 、 η—ペンタノィル、 η一^ ^キサノィ 、 ベンゾ ィ/ u、 4ーヒド キ^ペンゾィ A\ 4ーメトキ ベンゾィ 、 フエ- ァセチ 、 4ーヒ ドロキシ 7ェ= ァセチ 、 4ーメ トキシフヱ二 ァ セチ 、 2—チェ二 カルボ- 、 2ーフリ カルボ- A、 2—， 4一 または 5—チアゾリ ァセチ 、 2—または 3—チェ =ルァセチ 、 2 一または 3—フ 〃ァセチ 、 2ーァミノー 4または 5—チアゾリ ァ セチ どが用いられる。 アルキ 、 シクロア キ 、 ァルケ- 、 V クロァ ケ- A ァリ一 Λ\ ァラ キ Λ\ 複素環基としては、前記のご ときものが用いられる。
前記 R1 で示される炭化水素基または複素環基の置換基中にァミノ基 がある場合には、そのァミノ基は置換または保護されていてもよく、 力 ポキ 基、 水酸基がある場合にはこれらも保護されていてもよ o ァミノ基の置換基としては、 ァシ Λ\ ア キ 、 ヒ ドロキシア キ 、 アプ キ 、 ァリ一 、複素環基、 アミジノ基、 ァミノメチレン基、 力 バモイ 基、 スルホン酸基、 ァ/ キ ス A J¾ - A«\ ァラ キ ス ホ ニ 、 ァリー ス ホ -ル、 ア コキ カ ボ - 、 ァラ キ 才キシ 力； 1ボ=〃、 ァリ一〃ォキ カ ボ-/ ¾どが用いられる（ここに ¾ てア^〃、 ア キ 、 ァ コキ^、 ァラルキル、 ァリー 、 複素環基は 前記のごときものが用いられる）。 アミノ基はこのよう
Figure imgf000009_0001
たとえばビロリジノ、 ビペリジノ、 モ ホリノ、 ビペラジノ ¾どの環状 ァミノ基を形成していてもよ 。 ァミノ基の係護基としては i8—ラクタ ムぉよびべプチド合成の分野でとの目的に用いられるものが便宜に採用 される。 たとえばフタロイル、 p—-トロベンゾィ 、 p— tert—ブチ ペンゾィ 、 p— tert—ブチ ペンゼンス ホ- 、 ベンゼンス ホ =■ 、 トルエンス ホ - 等の芳香娱ァシ 基、 たとえばホ^ミ^、 ァ セチ 、 ブ ΡΓビォ ノクロ 3ァセチ 、 ジク口 ァセチ 、 ト リ ク ？3ァセチ 、 メタンス ホ - 、 エタンス ホ- 、 ト リフ 1ォ ァセチ Α マレィル、 サクシ- 等の脂肪族ァ 〃基、たとえば、 メ ト キ カ ボ- ! 、 エトキ カ ボ二 、 t一ブトキシカ ボ = 、 イソ ブ ボキ カ ボ- 、 2一^ァノエトキ^カ ボ二 、 2 , 2 , 2 - ト リク pロェトキ カ ボ-ル、 2—ト リメチ V エトキ カ ボ = 、 ベン^ ォキシカ ボ- A 2—メチ ス ホ - エトキ カ ボ- 、 p—-ト ペンジ；^オキ^カ ボ
Figure imgf000010_0001
ρ—メ トキシペンジ； u ォキ カ ボニ 、 ジフエ = メチ キ カルボ- 、 メ トキ メチ ォキ カ ボ- Λ ァセチ メチ ォキ カ ボ - 、 イソボ 才キ カ ボエ 、 フエ- ォキ カ ボ のエステ 化された力 ボキ^ 基、 さらに、倒えば、 ト リチ 、 2—-トロフエ- チオ、 ペンヅ デン、 4ー=ドロべン リデン、 もしくはト リア キ リ 、 ベンジ 、 ρ—-トロペンジ 等のア^ 基は外のァミノ基の保護基が ¾ られる。該保護基の選 は本発明に ては、特に限定されるもの では 。 また、 カルボキシ 基の保護基としては、 ^一ラクタムおよ
C 接化学の分野で通常カ ボキ 基の保護基として使用し得るもの はすべて利用でき、たとえばメチ 、 ェチ 、 n—ブ ビ 、 イソブ π ビ 、 tert ーブチ 、 er 一アミ A\ ベンジ 、 p—-ト！？ペンジ
ΟΜΠ 、 0一-トロペンジ Λ\ ρ—メ トキシペンジ 、 ペンツヒ ドリー 、 フエナ 、 フエ ηル、 ρ —-ト crフエュ Λ メ トキシメチル、 ェトキ メチ Λ ペンジ ォキ メチ 、 ァセ トキ メチ 、 ビバロイ ォキ シメチ \ 2—メチ スルホ- ェチ 、 2—ト リメチ シリ ェチ 、 メチ チオメチ 、 ト リチル、 2 , 2 , 2— ト リクロ τιェチ 、 2 - 3 一ドエチル、 ト リメチルシリ 、 ジメチ シリ 、 ァセチ メチ 、 ρ 一-ト ペンゾィ メチ 、 ρ—メシルペンゾィルメチ 、 フタ〃イミ ドメチル、 ブロビォ二 ォキシメチル、 1 » 1—ジメチ /^ブ口ビ 、 3 ーメチルー 3—ブテ - 、 サクシンイ ミ ドメチ 、 3 ， 5—ジ tert一 ブチ ー 4ーヒドロキシベンジル、 メ ルメチ 、 ベンゼンス ホニル メチ 、 プヱニ チ才メチ 、 ジメチ アミノエチ>\ ビリジン一 1一 ォキサイ ドー 2—メチ 、 メチ ス/^フイ メチ 、 ビス （ p—メ ト キ フエ; =； )メチ 、 2一 ァノ一 1 , 1一ジメチ ェチ Λ ^のエス テ 残基、 、ンリル基 ¾どが用 られる。 さらに、水酸基の保護基として は、 ーラクタムおよび有機化学の分野で通常水酸基の保護基として使 用し得るものはすべて利用でき、 たとえばァセチ \ クロロアセチ
どのエステ； 1残基、 2 , 2 · 2—トリクロ 13エトキ^カルボ- 、 2— トリメチ リ ェトキ カ ボ- ど€>エステ 化されたカ ボキ シ 残基、 ert 一ブチル、 ベンジ 、 p—二トロペンジ 、 ト リチ 、 メ トキシメチ 、 メチ チオメチ 、 β—メ トキ ^エトキシメチ ¾ど のエーテ 残基、 ト リメチ シリ 、 tert —ブチ ジメチ ^リ
どの ^リ エーテ 残基、 2—テトラヒ ドロビラ-ル、 4ーメ トキシー 4ーテトラヒ ドロビラ-ル¾どのァセター 残基、 スルホン酸基 どが 用いられる。前記俵護基の選択は、本勞明に てはァミノ基、 カ ボ キ 基の保護基と同檨、特に限定されるものでは い„
OMPI 前記の式中、 R2 は水素原子または水酸基の保護基を示す。 R2で示 される水酸基の保護基としては、たとえば前記のごときもの等が用いら れる。 と！?わけ、 たとえば ーメ トキ エトキ^メチ Λ\ メ トキ^メチ 、 メチ チオメチ 基のよう ¾エーテル結合を 成する保護基 どが 繁用される。
前記の式中、 は水素原子またはカ ボキ 基の保護基を示す。
Ε3 で示されるカ ボキシ 基の保護基としては、たとえば前記のごと きもの等が られる。 と]?わけ、 たとえば ρ—-ト ベンジ 、 0— エトロペンジル、 ρ—メ トキ ベンジ ¾どが繁用される。
前 ΙΒ¾ ( Ι )中、 X "C^される脱蠤基としては、 I^S CO)^—基（R nは前記と同意義）で置換し得るものであれば如何 ¾るものでもよい。 たとえば Ρ一ト エンス ホ- ォキシ、 ト フエ = ス ホ- 才キ ρ—ブロ フエ スルホ 才キ 、 メタンス ホニ ォ キ 基 どのよう ¾置換スルホ- ォキシ基、 クロ 、 ブロム どのよ ぅ¾ハロゲン、 ジフエ-ルホスホリルォキ 、 ヅェチ ホスホリ ォキ シ基 どのようるジ置渙ホスホリルォキ 基 ¾どが用 られる。
前記の式中、 ηは 0 , 1または 2を示す。
本願目的化合物（ I )は、 3位のカ ボキ 基ある は R1 にカ ボキ 基が含まれて る場合、遊瞜のままで用いてもよいが、 自体公 知の方法によ 1>薬理上許容される氇 «にして用 ることもできる。 た とえばナト リウム、 カリウム等の無毒性カチオン、たとえばア ギ-ン、 オ -チン、 リジン、 ヒスチジン等の氇基性アミノ酸、たとえば H—メ チ ダ カミン、 ジエタノー ァミン、 トリエタノールァミン、 トリス ヒドロキ^メチ ァミノメタン ¾どのボリヒドロキシア キルァミン との塩を^成させて用いてもよい。 また、 R1 に ¾基性基が含まれて _
OMPI 1 る場合には、たとえば酷酸、 酒石酸、 メタンス ホン酸 どの有機酸と の塩、 たとえば塩酸、臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸るど無機酸との^、 た とえばァ ギ -ン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸 どの铰性アミノ駿 との どを^成さ《用いてもよい。
5 本莞明の化合物（ I )は、 原料化合物 ( I )と同様にラセミ体（ dl 体）で存在する場合があるが、そのラセミ体も本堯明に含まれる。 ラセ ミ侔そのままで、 あるいはラセミ体を分琮して d体または 1体として医 薬として使用することができる。
本願目的饬（ I )の具体例として、 たとえば次式で表わされる化^ 10 どがある。 .
is
20
't
25
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
目的物の 5 , 6—シス一力 バーぺネム化合物（ I )またはその埴は、 種々のグラム一陽性及びグラム一陰性細菌に対して活性: ¾価植ある抗生 物 であ Λ¾び家畜の医薬として利用され、 と]?わけグラム -陽性 またはグラム一陰性細菌倒えばスタブイロコッカス · オーレウス、 ェ エリヒア 'コリー、 タレブジーラ · ブノィモ-一: ¾どによって引起され る感染を ^理する抗菌剤として安全に使用される。 本発明の抗菌剤は、 更に、例えば飼料を防腐するために殺菌剤として動钕供耠飼钭に添加さ れる。 例えば、医斜及び歯科装置上の有害る細菌の生長を破かい及び阻 止するために及び工業用例えば水を基にしたペイント及びペーパーミ
一 ΟΜΗ
V/Ii の白水中に ける有害 ¾钿菌の生長を a止する殺菌剤として、溶液 1ミ リォン部当 抗生物質 0 * 1 - 1 0 0部の範囲の濃度で水性組成物に使 用することができる。
本発明の目的狳（ I )ま はその: ¾は、種々 *医薬製剤の何れかの製 剤において単独でまたは池の活性成分と祖合せて使用することができ、 とえば、カブセ 、锭剤、粉末または溶液、懸濁液またはエリキシ として使用し得る。 とれらは、経口的に、静脓内にまたは筋肉内に投与 することができる。
柽ロ投与に埒 る錠剤は、蝥通の 彤剤例えば結合剤例えばシ プブ、 ァラビヤゴム、 ゼラチン、 ソ ビトー Λ\ トラガントゴムまたはボリビ 二 ビ口リドン、充填翔例えばラクトース、瑭類、 とうもろこし瑕粉、 资酸カ ^ウム、 ソ ビトールまたはグリシン、潤滑剤例えばステアリ ン酸マダネシゥム、 タ ク、 ホ · υエチレング コー 、 リカ、 崩か 剤例えば馬餘薯殿粉またはナトリウムラゥリルサルフエ一トのよう: δ利 用し得る湿潤剤を含有し得る。錠剤は、当該技術によく知られている方 法によって被^る とができる。柽ロ ¾ ^製剤は、水性または油 ¾菘 mt.溶液、 ¾濁液、 ロップ、 エリキ ¾どの形態に ¾し得るまた は使用前に水または泡の適当 ¾溶媒に溶解する乾燥製 sであってもよい。
とのよう ¾液状製剤は、懸濁剤倒えばソ ビト一 シロプブ、 メチ セ ローズ、 グ コース Z糖類シロップ、 ゼラチン、 ヒド キシェチ セ^ ーズ、 カルボキ メチ セ ローズ、 ステアリ ン酸アルミ-ゥム ゲ ま は水素添: ¾可食 例えばアーモンド油、分溜ヤ 油、油状エス テ 、 ブ ビレングリコー またはエチ ア コー 、防腐剤例えばメ チ またはブ ビ p—ヒドロキ^べンゾエートまたはソルビン駿を含 有させるとともできる。 坐剤は、苷通の坐剤基質倒えばココア ^
O PI または他のグリセライドを用いることができる。
注射用組成物は、 アンブ または防腐剤を添加した容器の単位使用形 態で提供し得る。 該組成物は、 油拴または水性溶踩中の懸濁液、 溶狭ま たは乳濁液のよう ¾形態であってもよく、懸濁剤、安定剤及び（または )分散剤のよう ¾補助剤を適宜含有していてもよい。 また、 活性成分は、 使用前に適当 ¾溶媒例えば殺菌した発熱 物質を含有していな 水で再 構成する粉末彩態に ¾し得る。
また、鼻及びのどの粘膜または気管支耝檨によって吸収される適当 * 形態、たとえば粉末、液状スブレー又は吸入剤、 ロゼイ ン、 のどペイン ト¾どの^態に製剤化することもできる。 目または耳の医薬投与に対し ては、液状または半固体形態のカブセルとしてまたは滴下剤として使用 し得る。 さらに、軟膏、 クリーム、 ロー ョ ン、 ペイ ント、粉末 ¾どの よう ¾琼水性または親水性基剤を使用して外用剤としてもよい。
また、担体以外に、安定剤 結合剤、酸化防止剤、 防腐剤、漓滑剤、 懸濁剤、粘穉剤ま は凰味剤 ¾どのよう ¾他の成分を含有し得る。 更に、 組成物に泡の活性成分を含有せしめてよ D広いスぺクトルの抗菌活性を 与えるとともできる。 - 家畜に対しては、長く 用するまたは速やかに放出する基質中の乳腺 内製剤として勉方し得る。
本発明の化合物（ I )は、細菌感染治療剤として、 たとえば啼乳動物 の呼吸器感染症、尿路感染症、 化腠性疾息、 胆道感染症、腸内感染症、 人科感染症、外科感染症 どの治療に用いるととができる。その 1 日投与量は、処理される息者の状態及び宿主の体重、投与の方法及び頻 度、一般的感染に対して好適 ¾宑錢ロ的方法及び腸感染に対する経口的 方法によってきまってくる。一殺に、 1日当]?の经ロ的使用量 ί 当 1回またはそれ ]3(上の適用に て、患者の体重 1 当 活拴成分 約 1 5〜6 0 から ¾る。 大人の人間に対する好適 1日当]?の使用 量は、体重 l kg当]?活性 として約 1 0〜約 2 0 0 ^であ]?、毎日 2 〜4回に分けて 1回約 2 * 5〜約 1 0 0 ^ 1¾と¾る量を非径ロ的に投 与するのが適当である。
化合物（ I )を含む綴成物は、例えば固体または液体の経口的に摂取 できるよう ¾幾つかの単位使用形態で投与し得る。 液体または固体の単 位使 当 Uの组成 は活性物質 0 · 5〜 9 9 %を含有する。 ¾¾¾範囲 は、約 1 0〜6 0 %である。組成物は、一般に、活拴成分約 1 5〜； I 5 0 0 «を含有している。 しかし ¾がら、一般に、約 2 5 0〜1 0 0 0 ^ の範囲の使用量を使用することが ¾F¾である。
本発明の化合 I )またはその ¾は、上記のごとき用途のほかにも β— タタマ一ゼ匦寄怍用を有しているので ーラクタム抗生翁質と铧 用してもよ,レ とのよう ¾ ーラタタム系抗生物燹の例としては、たと えばペンジ ペニ リン、 フエノキ メチ ぺ- リ ン、 カ べニ リ ン、 アンビシリ ン、 ァモキ リ ン、 ス べ = y¾どのべ- リ ン ^■¾質が、またたとえばセファロリ ジン、 セファロチン、 セファゾ リン、 セファレキ ン、 セホキ チ y、 セファセ ト リ 、 セファマンド ー 、 セブメノキ ム、 セフスロジン、 セフ チアふ、 セフォタキ 5 ^ム、 セフアビリン、 セフチゾキシ Λ、 セフラジン、 セファログリシン ¾どの セファロスホ · uン系抗生 質 ¾どを用 るととができる。
本顯目的 の 5 , 6— ス一力 バぺネム一 3—力 ボン酸誇導侔
( I )またはその は、化合狳 ( I )またはその と化合物（置）を反 応させることによ]?製造できる。
化合物（ )の塩としては、前記（ I )の で述べたごときものが」
ΟΜΡΙ いられる。化合物 ( I )は遊鞣のままで用いてもよいが、反応に関与し い渲たとえば、 リチウム、 ナトリウム、 カリゥム ¾どのよう ¾ァ 力 リ金属塩、 力〃^ゥム、 マグネシウム どのよう ¾ァ カリ土類金属壌 4どとして反応に供してもよ 。 化合物（ I )またはその ¾ 1モルに対 し化合物 ( I )またはその ¾ 1〜1 0モ 好ましくは 1〜5モ を反 させる。 通常、反応は溶媒中で行るわれる。 溶踩としては、 たとえばジ クロ uメタン、 クロ口ホ ム等のハロゲン化炭化水素類、 ァセト-トリ A^<D:ト リ 類、 ヅメ トキシエタン、 テトラヒ ド フラン等のエーチ Λ ^頃、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキ^ド、 へキサメチ ホ スホロアミド等が好んで用いられる。塩基の添加は、 反応を有利に進め る。 とのよう 塩基としては、 たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム、 炭酸ナト リクム、 炭酸力リウム、水素化ナトリウム、水素化 カリウム、 ナト リケムァミ ド、 ナトリウムメ トキ ド、 トリェチ ァミ ン、 イソブ ビ ェチ ァミン、 ビリジン ¾どが好遺である。 また、 本反応では埴基を使用する代乡に化合物 ( I )をたとえば前記のごとき アルカリ金属塩、 ア カ 土類金属塩 ¾どに変換し、 とれを化合 （1 ) またはその塩と反応さ ^έτ:もよ 。 用いられる氇基の量は、用いられる 化合 ( 1 )、 ( I )および溶媒の種類、その池の反応条件によ！?異¾ るも、通常化合物（ I ) 1モ に对し 1〜1 0モ 好ましくは 1〜5 ルである。 反応温度は一 5 0わから 4 0 X2，好ましくは一 3 0わ〜 2 0 の範囲で行るわれる。 反応時間は化合物（ I )またはその塩の種類、 化合物（I )またはその の種類、 反 温度 ¾どによって異¾るが、 1 から 7 2時間好ましくは 1〜2 4時間である。得られる目的 （ I )は、 自体公知の芋段たとえば攘綰、液性変換、転溶、 溶媒抽出、 結晶化、再 結晶、分留、 クロマトグラフィなどによ])単離精製するととができる《
OMPI _ 、^一 W1PO 、- たとえば反応混合物に醉酸ェチ ¾どのよう ¾水と潙合し い有機溶剤 および水を: ¾え、有接溶剤層を分取して水で洗浄し、 乾燥剤で乾燥した 後、溶剤を留去することによって得るととができる。 とのようにして得 られた化合物（ I )は、必要 らば常法、たとえば分取用薄層タロマト グラフィー、 カラムクロマトグラフィー、再結晶法 ¾どによってさらに 精製することができる。
かぐして得られる目的齒（ I )が保護基を有する場合には、必要に応 じてその保 «を除去するととができる。 該保護基を除去する方法とし ては、そ o保護基の種類に応じて、 酸による方法、埴基による方法、 ヒ ドラジンによる方法、 S%による方法、 イミノハロゲン化剤、ついでィ ミノエーテ 化剤を f^Sさ 後必要に じて加水分解する方^の常 用€方法を適宜選揆して行うことができる。 とこで酸による方法の場合 には、保護基の種類その飽の条件によって異 るが、 酸として例えば 羧、硫酸、 Vン酸等の無機酸、 ギ酸、醉漦、 トリフ ォ 薛酸、 ブロ^ オン漦、 ベンゼンス ホン酸、 p—ト エンス ホン靉等の有接酸の泡、 雜イオン 3¾ S旨等が使用される。 埴基による方法 ^には、保護 基の種類その泡の条仵によって異 るが、氇基として^えばナトリウム、 力 ゥム等のァ カリ金属もしくは力 ゥム、 マグネシウム等のア 力 土類金属の水酸化饬、 炭酸塩等の無機埴基、金属ア コキサイド類、 有機ァミン類、第四级ァンモ-ゥム: ^等の有機 基の泡、： §基佳イオン
3¾樹脂等が使用される。上記酸または ¾基による方法の場合にお て 溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、 水または混合溶媒が使用され るととが多^ o 還元による方法による場合には、 保護基の種類その泡の 条件によ]?異 るが、例えば 亜 等の金属あるいは 2氇化クロム、 酵酸クロム等の金属化合物と、酷酸、 プロビオン酸、塩酸等の有機およ
( OMPI び無機酸等の酸を使用する方法、接触還元用金属触睬の存在下に還元す る方^が挙げられ、 ここで接触還元による方法で使用される敏踩とし ては、例えば白金線、 白金海綿、 白金黒、 酸化白金、 コロイド白金等の 白金触媒、パラジウム海綿、パラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラジゥ ム硫酸パリゥム、 パラジウム炭酸バリウム、 パラジウム炭素、 パラジゥ ム^リ力ゲ 、 コ イドバラジゥム等のパラジウム蝕媒、 還元-プケル、 酸化-ッケ〃、 ラネー-プケ 、 漆原ニッケ 等が挙げられる。 また金 属と酸による還元方法の場合に ては鉄、 ク口ム等の金属化合物と埴 ^の無機酸 よびギ酸、 酢黢、 ブ ビオン酸等の有機酸が使用される。 遝元による方法は通常溶媒中で行われ、 例えば接触還元による方法にお いてはメタノー 、 エタノール、 プロビ ア コー 、 イソブ ビルァ コー 等のア コール類、酷駿ェチ 等が繁用される。 また金属と酸 による方法においては水、 ァセ トン等が繁用されるが酸が液体のときは 酸自身を溶媒として使用するとともできる。 酸による方法、 ¾基による 方法、還元による方法における反応温度は、通常冷却下 いし ¾温程度 "Γίΐわれる。 また、 イミノハ ゲン化剤、ついでイミノエーテ 化剤を 作用させた後必要に応じて加水分解することによ]?保護基を ¾難する方 法の場合に いて使用されるィミノハロゲン化剤としては例えば 3塩化 憐、 5塩化燐、 3臬化裤、 ォキシ ¾化瞵、 植化チォ - 、 ホスゲン等が 用いられる。 この反応温度は特に限定される が、通常室温ないし冷却 下で行なわれることが多い。 このようにして得られる反応生成饬に作用 させるィミノエーテル化剤としては、 ア コー 類もしくは金属アルコ キサイ ド穎が用いられ、 ア コ一 としてメタノー 、 エタノール、 ブ ロバノール、 イソブロパノー 、 n—ブタノー 、 tert—ブタノー 等 のァ 力ノール類またはとれらのァ キ 部分がメ トキシ、 ブ ボキ 、 イソブロボキ 、 ブトキ 等のア コキ 基等で置換され た化合物が用いられ、金属ァ コキサイド類としては、上記の様 ¾アル コー から誇導されるナト リウムァ コキサイ ド、 力リゥムア コキサ イ ド等のアルカリ金属アルコキサイ ドぉよびカ ウムアルコキサイ ド、 パリゥムァ コキサイド等のアルカリ土類金属ア コキサイ ド どが用 られる。 また、 例えば、保護基が有機カ ボン酸の残基であ その力 ボ - 基に雜接した炭素に遊戆のァミノ基、 ヒドロキ 基、 メ カ ブト基、 カルボキ^ 基、 ス ホン酸基等の置換基がある場合にはこれ らの基の 接基効果をさらに高める 理を行って力 ボ- 基の反 ¾ を髙めて保護基を鋭齄すると好まし 結果が得られ、 有利である。その よう 場合の倒として、例えば上記のカ ボ-ル基に隣接した炭素上の ¾基が遊齄のァミノ基である場合につ て例示すると、その遊離のァ ミノ基をチオケレイド基に変渙した後脱ァシ 化する方^べブタィド 結合の分解方法に用 られて る公知の方法を適用して保護基を说離す る方法が挙げられる。 の反応の温度は特に限定されず、保護基の種類、 锐離方法等の種類に じて適宜選扱されるが、 冷却下 いし加温程度の 緩和 ¾条件で行うのが好ましい。
具体的には、 目的物（ I )におけるカ ボキ 基の保護基がハ pゲ ノア キル基、 ァラ キ 基、ペンズヒドリル基るどの場合は還元剤と 接触させる とによって達成される。 本反応に使用される還元剤として はカ ボキ 基の保護基が例えば 2 , 2—ジブ ムェチル、 2 , 2 , 2—トリク口 ェチ のよう ハロゲノアルキ 基である場合には および辭酸カ 適であ])、 保護基が例えばベンジ〃、 ρ—-ト τ ベンジ のよう ¾ァラルキ 基またはペンズヒドリ 基である場合には水素お よび酸化白金、 白金ブラック、 白金海綿、パラジウム一炭素、パラジゥ
OMFI ム ' ブラック、 パラジウム一硫酸パリゥム、 パラジウム一炭酸バリウム、 還元-ッケ 、 ラネー-プケ 、漆原-ッケ のよう 接 ¾元触媒ま たは硫化ナトリゥム若しくは硫化力リゥムのようなア 力リ金属 化物 適である。 また、 0—二トロべンジ 基の場合は光照射による除去 p—メトキシベンジ 基の場合は電解還元による除去を行 うととか きる。 反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては本反応 に関与し ¾ ものであ: 特に限定は ¾いが、 メタノール、 エタノール のよう ¾アルコー 類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのよう エー テル類、 酷酸のよう ¾脂舫酸およびとれらの有撐溶剤と水との混合溶剤 が好適である。 反応温度は通常は から 4 0付近であ]?、 反応時間は原 料化合物 よび還元剤の種類によって異 るが、通常は 5分間乃至 1 2 時間である。 お、 目的! ¾ ( I )に^るァミノ基の保護基が、 たとえ ば p ト σペンジ ォキ カ ボュ 基、 0一-ト口べン ル才キ カ ボ-ル基、 ρ—メ トキシべンジ ォキシカ ボ- 基、 ベンジ ォ キシカ ボ- 基るどである場合には、前 13カ ボキ^ 基の保護基除 去反応で除去される。 また、 目的钕（ I )における水酸基の保護基がァ セトキシのよう ¾：低級脂肪族ァシ ォキシ基である場合には、 水性溶剤 のもと塩基で処理するととによ 除去できる。 使用される溶剤としては 通常の ¾水分解反応に使用される溶剤であれば特に展定はないが、水あ るいは水とメタノー 、 エタノー のよう ¾ァ コー 類もしくはテト ラヒ ド σフラン、 ジ才キサンのよう ¾エーテ 類 ¾どの有機溶剤との混 合溶剤が好適である。 また使用される樘基としては i3—ラクタム環に影 響を与え ものであれぽ特 限定はないが、 たとえば炭酸ナト リウム、 炭酸力リウムのよう アル力リ金属炭鼓等を用いて行¾われる。 反応缰 度は 0 ¾ しは室温で行なわれる。 反応時間
Figure imgf000023_0001
び反応温度 どによって異¾る:^通常 1 ¾いし 6時間である。 また、水 酸基の保護基として ert—ブチ ジメチルシリ のよう ¾トリ但扱ァ キ 9 リ 基が用 られる場合には、 例えばフプ化テト
Figure imgf000024_0001
ブチ ァン ニゥムある はフプ化力リウム等のフッ素イオンと ½理するととによ]? 除去される。 使 ¾される溶剤としてはテトラヒド フラン、 ジォキサン のよう エーテ 類が好適である。 反応は室温財近で 1 0 し 1 8時 間 理するととによ]?行¾われる。
前記保護基の除去反応において、 R1 'がカ ボキシ 基を有する基の 場合にそのカルボキ ル基における誘導徉が力 ボキ 基に転じる場 合があるが、 もちろんこの場合もこの発明の範囲に包含される。
とのようにして得られる保護基の脱離された化合物（ I 》は常法によ ]?所望の ^くこともできる。
化合物（ I )は、 カ ボキ^ 基を有するので、一絞に、 基と佧用 して氇を琅成し得る。 したがって、化合物（ I )は、壌として採取され . ることもあ 、塩として得られたものを遊 g彩にしてもよくまた泡の としてもよ 。 さらに、遂離彤で得られた化合物（ 1 )を¾としてもよ -" ^ ¾として得られぇ化合 ( I )を遊離彩にする方法としては、たと えば、酸を用 る方法等が用いられる。 使用される酸は、保護基の種類、 その他の条件によって異るるが、酸として倒えば、 ¾酸、 硫酸、 リン酸 等の 機酸、 ギ漦、薛酸、 P — ト エンス ホン黢等の有機酸が繁用さ れる。その飽、酸佳イオン交換攆脂等が使用される。 また、 溶缂として は例えばァセトン、 テトラヒドロフラン、 メタノー 、 エタノー 、 ジ ォキサン等の親水 ¾有機溶煤、水または混合溶媒が使用されるととが多 本方法は、通常室温で行 ¾われるが、 冷却下 ¾いしお温下に行 っ てもよ 。 反応時閬は、羧および溶媒の種類、温度によって異¾るが、 f Οϊ.ίΡΙ 一般に単時間で終わるのが好ましい。 得られる遊離彩の化合物（ I ：)は、 前記のごとき公知の手段によ 単離することができる。
かくして得られる目的物（ I )が R1 で示される置換基中に遊齄のァ ミノ基を有する場合には、そのアミノ基をアミド、 ウレイド、 アミジノ、 グァ -ジノ基等に変換するととができ、 また水酸基を有する場合にはそ の水酸基をァ ォキ 基、ハロゲン原子、 アジド基に変換することも でき、 さらに、 nが 0または 1の場合には硫黄原子を酸化することもで きる。
アミノ基をアミド基、 ゥレイド基、 アミジノ基、 グァ -ジノ基に変換 する反応は公知の種々の方法によって達成される。 アミド基への変換反 応は溶剤の 下にァ ^ 化剤と接鱸させるととによって実施すること ができる。 使用される溶剤としては特に限定は が、 クロ口ホ ム、 メチレンク I リ ドのよう 4ハ ゲン化炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ヅォキサンのよう ¾エーテ 類が好適である。 使用されるア^ル化剤と しては通常のァミノ化合物をァ るものであれば特に匿定は ¾い せ、無水静酸、無水ブロビオン酸のよう ¾脂肪酸無水物、 ァセチ ク リ ド、 ブ口ビォユ ク口リ ド、 n—ブチ 9ルブロミ ド、 イソブチリ ブ ミド、 メ トキサリ ク Pリ ドのよう ¾脂肪酸ん，ィ ド誘導体をあげる ことができる。 本反広は埴基の存在下で好適に実¾されるが、使用され る植基としてはトリエチ アミン、 ビリジンのよう ¾有機塩基あるいは 薛酸ナト リウム、 薪酸力リウムのよう ¾脂肪酸ァ 力リ金属塩が好適で . ある。 反応温度は特に限定は ¾ が、 0¾»ら4 0付近が好適である。 反 応に要する時閭はァシ 化剤の種類および反応温專 どによって異¾る が、通常は 0 . 5から 5時間である。 ゥレイド基への変換反応はアミド ¾ ^の変換反応に使用されるよう ¾溶剤の存在下、 置換イソ ァネート、 置換イソチオシァネート類を反応させるととによって行 われる。 置換 イソ^ァネートとしては、たとえばメチ イソ ァネート、 ェチルイソ シァネート、 フエ- イソ ァネート、 p—ブロ フエ イソ ァネ ートなどが用 られる とができ、 g¾イソチオ^アネートとしてはた とえばメチ イソチオ^アネート、 フエ- チオイソチオ ァネート¾ どが用 られることができる。 反 湩度は 0^ ^ら 4 0 付近、反応時間 は通常 0 . 5から 5時間である。 アミジノ基への変換は、 ジォキサン、 T fi i^ D M F、 クロ ホ ム、 ァセトン、 ァセ ト-トリ 、水まどの 溶剤中、えとえばイミドエステル類と反応させるととによって行 4われ る。 イミド: cスチ としては、たとえばメチルホ ムイミデート、 ェチ ホ ムィミデート、 メチ Vァセトイミデート、 ェチ ァセトイミデー ト、 メチ フエ-ルァセトイミデート、 ェチ N—メチ Λ ^ホ ムイミ デート、 メチ ！ίーェチ ホ ムイミデート、 メチ 》—イソブ ビ ホ ムイミデート ¾どが用いられることができる。 反 ίδ温度は ο¾* ら 2 5 η付近、反 ίδ^Μは通常 1から 6時間である。 グァ -ジノ基への 変換は、水、 ジメチルホ ムアミド、へキサメチレンホスホロアミド¾ どの溶翔中、たとえば 0—ア キ または 0—ァリールブソィド尿素、 または S—ア キ または S—ァリー ブソィ ドチォ尿素類と反応させ る と よって行 ¾われる。 ブソイド尿素類としては、 0—メチ ブソ ィド尿素、 S—メチルブソィ ド尿素、 0— 2 , 4—ジクロ口フエ- ブ ソィド尿素、 S— : p—-トロフエ- プ、ノィ ドチォ尿素、 0 - Κ , N— トリメチルブソィド尿素 どが用 られることができる。 反応温度は 0° から 4 0 ¾付近、反 時間は通常 1から 2 4時間である。 かくして得ら れる化合钧 ( Ϊ )は自体公知の方法で単瘙精製することができる。
水駿基をァ ォキ 基、ハロゲン原: '、 アジド基に変換する反応は 公知の種々の方法によって達成される。 ァ ルォキ 基への変換反応は、 前記のァミノ基をァミド基へ変換する反応と同様にして実施するととが できる。 ハロゲン原子への変換は常法に つてハロゲン化する とによ つて達成される。 使用されるハロゲン化剤としては、 たとえばチォ- ク リ ド、 チォ： = ブ口ミ ド、 才キサリ ク I； ド、 四:^化炭素一ト リ フエ-ルホスフィ ン、 四臭化炭素一ト リフエ = ホスフィン どが用い られる。 使用される溶剤としては、 たとえばテトラヒ ドロフラン、 ジォ キサンのよう エーチ 類、 ベンゼン、 トルエンのよゥ¾芳香族炭化水 素類まどが好適である。 反応温度は 0 ¾いし室溫付近が望ましく、反 応時間は通常 1 5分間 いし 5時間である。 アジド基への変換反応は、 ホスフィン誘導偉およびァゾジ力 ボン酸ジエステ の存在下でアジ化 水素またはジフエ- リン酸アジドと反応させることによって達成され る。 使用されるホスフィン誘導体としては、 とえばトリフエ-ルホス フィン、 ト リー n—ブチ ホスブインが好適であ！）、 ァゾジ力 ボン酸 ジェステ としては、 たとえばァゾジ力 ボン酸ジメチ エステル、 ァ ゾジ力 ボン酸ジェチ エステ; U等が用 られる。 使用される溶剤とし ては、たとえば壤化メチレン、 クロ ホ ムのよう ハロゲン化炭化水 素類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテ 類等が好適で ある。 反応温度は 0 Τ3 ¾ し 6 0 、反応時間は 5分間 いし 5時間が 好適である。 かくして得られる化合物（ I )は自体公知の方法で単離精 製するととができる。
硫黄原子の酸化反 はそれ自体公知の方法によって行 うととができ る。 たとえば力ルバぺネム骨格に実質的に作^し い温和 ¾酸化剤、 とえば^息香酸、 オゾン、 フエ- ジク σロイオダィド、 過酸化水素、 メタ過ョード駿ナトリウム、 次亜： §素酸ナトリウム¾どを用いて行 ¾わ
Ο ΡΙ れる。 特にたとえば過安息香酸、 m—クロロ遏安息香酸 ¾どが好適であ る。 酸化剤を化^! ( I ) ( n » 0 )に対し、通常、 1当量用 た場合, ス ホキシド（ n « 1 )が得られ、 2当量ある はそれ 1¾上を用 場 合、 ス ホン（ n » 2 )が得られる。反応は通常たとえばジクロ メタ ン、 ク TX ホルム、四塩化炭素 ¾どの不活性溶媒中で、 一 3 0 ら 2 5 t!付近の溫度条件下に行 ¾われ、反応時間はスルホキ ドに対しては約 3分間から 3時間、ス ホンに対しては約 1から 9時間である。 S—酸 成物は公知の種々の方法で単離精製することができるが、ス ホキ ^ドの場合、 S— 0結合の囿位の異 る 2種類のジァステレオマー異拴 体が生成するととがある。 とれら異性体はカラムクロマトグラフィー、 再結晶 ¾どの公知の方法で分離することができる。
るお、本穎における化合 ( I )は、たとえ ίίΤ記のごとき方法ある はそれに準じた方法によ 1?製造する とができる。
一
Figure imgf000029_0001
〔式中、 R2、 R3は前記と同意義を、 R7 は水素原子またはアミ ド基の 保護基を、 R8 は水素原子または水酸基の保護基を、 または R7 と R8 が相互に結合して炭化水素基または複素環基を、 R9 は炭化水素基また は複素環基を示す。 〕
_ Ο ΡΙ WIFO 上記図式に従って述べると、 出癸物質としては文欷既知の 4 - ( 2 - ヒ ドロキシェチル )ァゼチジン一 2一オン （ビー * ジ一 · ク リステンセ ンら， ジャーナ ォブ 才ーガ=ック ケミス ト リ - ( Journal of Organic CHemis ry ) , 45卷， 1130頁（1980年 ） ） のァミド基および水羧基が保護された化合 ( V )が用 られる。 保護 基 R7 と R8は 下の反応を妨げさえし ければその選択に際し何ら制 1¾も いがたとえばト リメチ シリル , t一ブチ ジメチ^シリ ¾ど のオ ； ノシリ 基または 2 -テトラヒ ドロビラ-ルのよう 環伏エー テ であ]?、 さらに と E8カミ次式
Figure imgf000030_0001
CXVI)
〔式中、 R1C) , H11は同一または異つて炭化水素基を示す〕
て表わされるよう 保護基を形成すること よ 同時に結合することが できる。 E10 , E11で表わされる炭化水^しては、 前記 で述べた ごときものが用いられ、 と]?わけたとえばメチ ， ェチ ,イソブロビ 基のよう ¾低級ア キ 基、 さらに R10と R11が炭素数 3 -' 6健のァ キレン基で結合しているものが繁用されてもよ 。 （χ πのうち R10 および H11が共にメチル基の化合物はすでに文歃上記載されてお]? (ビ 一 . ジ— ， ク リステンセンら ， ジャーナル 才ブ 分ーガニック ケミ ス ト リ ー ， 45卷， 1 130頁（ 1980年） ） ， 4 - ( 2 -ヒ ドロキ
^ェチ ァゼチジン一 2—オンと 2 , 2—ジメ トキシプロパンとを三 フッ化ホウ素ェ—テラー ト ， p—ト エンス ホン酸 ¾どのよう ¾駿蝕 媒存在下に反応させて得られる。 他の（XVI)は上記反応で 2 , 2 -ジメ トキシプロパンの代 に、 ケト ン類（ ジェチ ケトン ， メチ ェチ ト ン , ジイ ソプロ ビ ケト ン , シクロプロパノ ン ， シクロブタノン ， シ クロペンタノ ン ， シク口へキサノン¾ど）を用いることによって容易に 得られる。
下の反応には（XVUを用いることが好適てある。
第 1工程は（ V の 3位をス フエ- 化して（ VI を得る工程であ 本工程の反応を実施するに当っては、 好適には（ V ) 1モルを 1〜3 モ 量のリチウムジィソプロビ ァミ ド ， リチウムイソプロビ シク口 へキシ ァミ ン ， ナト リ ウムアミド ，水素化力 リ ウム ¾どのよう 強力 基の存在下テトラヒ ドロフラン ' ジメ トキシエタン ,ェ 一テ ， ジメチ Vホルムァミ ド （ D M ί1 ) , ジ チノレスルホキ^ド （ D M S 0 )のような溶媒中、 一 7 8 から 0 までの温度で 1モ/ ス フエ-ル化剤と反応させると（VI を与える。 ス フエ- / 匕剤として はたとえば式（E9 s ) 2 のよう ジス フイド類，
式 E9 S - S 02 H9 のよう ¾置換チ才ス ホネート類，
式 S - N または R9 S— N、^Q) のよう
N - S換チォ ミド類を用いることができ ¾〔式中の B は前記と同意
R 9'としては、 前記 Ei て述べたごとき炭化水素基、 複素環基が用い られ、 と わけたとえばフエ- 基，低級アルキル基（ メチ ， ェチル 基 ど 置換フエ- 基，ハ ゲノ （クロ口 , ブロモなど）置換フエ二 ル基のよう ¾ァリ 一 基， 2—ピリ ジ/レ基 , 2一べンゾチアゾー 基の よう 複素環基， メチル基，ヱチ 基 ， イソプロビ 基， n -プロピル 基のよう ¾低級アルキル基 どが繁用されることができる。 （ VI )は 3 位置換基に関して 2種類のジァステレオマ -が理論上存在し得る。 これ f 一 O PI 一 ら異性侔はカラムクロマトグラフィー，再結晶法るどの操作によ])単離 でき、各々を ' 工程反応に用いることができるが、単離すること く混 合物のま ^ 工程反応に使用することもてきる。
第 2工程は（VI：)の 3位をアルキ/ ヒして（VE )を得る工程である。 本工程の反応を実鉋するに当っては、 第 1工程に用いたと同様の強氇 基，溶媒を用 、 - 7 8でから 0 ^までの温度で VI ) ίモ に対し 1 モ から 2 0モノレのケトンと処理すると（ )が得られる。 上の (V〕 →i YI )→i W )の変換反応は（ を単離することるぐ、 同一容器内 で（ V：)→ ( I )へ変換（上図中第 2'工程と表示）することも可能であ る。 この際は（V )を第 1工程に用いたと同様の強氇基，溶媒を用い、 一 7 8でから 0 =€までの温度で処理して、 （V ) 1モルに対し 1モ の スルフエ- 化剤を加え、 ^いで 1モ から 2 0モ. のァセトンを加え ることによ！） を得ることができる。強 基の使用量は（V ) 1乇 に対し 2 から 3モルが適当である。 得られる（ W )は 3位置換基 による 2種類のジァステレオマ-が理論上存在し得る。本反応ではこれ ら異性体を、 カラムクロマトグラフィー ，再結晶法 ¾どの操作によ]?単 離でき、各々を ' 工程反応に用いることができるが、単離することなく 混合物のま ても次工程反応に使用すること^できる。
第 3工程は )を還元して選^的に 3 ， 4一、ンス置換ァゼチジノン を得る工程である。
本工程の反応を実旌するに当っては、還元剤としてはたとえば有^ス ズィヒ ， -ッケ 化合物 . 7 銀化合物，亜^化合 どが用いられ、 好適には次式 E^S nH^ または R12S nH 3
〔式中、 R12は炭化水素基を示す〕
のよう 有接スズ化合物を用 ること よって行るわれる。 R12で表わ される炭化水素基としては、 で述べたごときものが用いられ、 と]? わけたとえばメチ ， ェチル， n一プロビル ， ィソプロビル , n一プチ ^ , ΐ一プチ； , η -ベンチノレなどの炭素数 1一 6個の低級ア キ たとえばフエ- 基，低級ア キル基（ メチル ， ェチ 基 ど）置換フ ェ二 /1/基が用いられることができる。 具体的には、 水素化トリフエ- スズ，水素化トリ - η—ブチ スズ ， zk素化ジフエ- スズ，水素化ジ 一 n—ブチ スズ，水素化ト リェチ スズ，水素化ト リ メチルスズ，水 素化 - n—ブチ スズが用いられるととができるが、 ¾かでもたとえば 水素化ト リ フエ -ソレスズ，水素化ト リ ー n -プチルスズるどが好まし 還元剤は ( 1 ) 1モルに対し通常 1モルから 1 0モ ，好ましくは 1.2 から 5モ が使用される。 本反応は 0. 1モ から 0, 5モ のァゾビスィ ソブチ口ュト リルあるいはジ- t一ブチ/ 一才キシドのよう 遊離基 開始剤の存在下で好適に実施される。 また遊離基開始剤を用 る代]?に 光照射を行 ¾つてもよい。 反応は還元剤自体を溶剤として使用してもよ いが、通常は反応に関与し い溶媒中で実施される。 たとえばァセ ト ン， メチ ェチ； uケ トンのようなケ ト ン類 ， ジ才キサン ， テ トラヒ ドロブラ ンのよう ェ—テ 類， メタノ ール ， エタノールのよう ア コ一ル類， ベンゼン ， ト エン ， キシレンのような芳香族炭化水素類 ¾どを溶媒と して使用することができる。 反応温度は通常 0でから 1 3 0 SC ,とくに 1 0 'Cから 1 0 0 =Cが好適であ]?、 必要るらば窆素あるいはア ゴンの よう ¾不活性ガスの雰囲気中で行うことがてきる。 反応時間は原料化合 物の键類，反応温度，還元剤の使^量 ¾どによって異るるが約 1〜2 4 f _O PI 時間てある。 本反応によって 3 , 4 -シス配置を有する目的化合物 を優先して得ることができるが、 少量の 3 ， - トランス配置を有する 化合 の副生を伴るう。 反応混合物から（ W の単離は常法に従って行 ¾われる。 たとえば溶媒を留去し、残留 を再結晶法ある はカラムク 口マトグラフィ - どに付すことによって容易に（^クを単離すること がてきる。
第 4工程は（儷 )で新たに形成された水酸基を保護し（： K )を得るェ Cある。
E2 .で表わされる保讓基は前記したごときものが用 られるが、 たと ぇぱ /9ーメ トキシ トキシメチ 基 , メ トキシメチ 基 , メチ チオメ チ 基のよう エーテ 結合を形成する保謹基 ¾どが好適てある。 これ らのうちとくにたとえば -メ トキシェ トキシメチ 基 ¾どは W ) 0 保護基として好ましい。 保護基の導入反応は公知の方法によって達成さ れるが、 たとえば上記のエーテル結合を?^成する俵護基の場合、 β—メ トキ^ェトキシメチ クロリ ド ， メ トキシメチ ク リ ド ， メチ チォ メチ; 1ク口リ ドのよう ¾ハロゲン化ァ/ Uキルをト リェチ ァミ ン ， ジィ プロビ ェチ ァミ ン ， ビリ ジン ， n—ブチ リチウム ，水素化ナト リ クム ¾どのような塩基の存在下、 ジクロルメタン ， クロ口ホ ム，四 氇化炭素， Τ Η ϊ1 ,エーテ ， ジメ トキシェタン ， ァセト：=：ト リ ， D M i1， D M S 0 どの溶媒中、 一 2 0 X：から 1 0 0てまでの温度で 0. 5 から 7 2時間（通：）と反応させることによって行るわれる。 ア キル化 剤および ¾基の使用量はそれらの種類，原料化合饬，溶媒，反応温度 どによって異 るが、 （ ） 1モルに対し 1モ から 2 0モ ，好適に は 1モル:^ら 5モルである。
このようにして得られる（K )はまた次式反応のように ( ）
Figure imgf000035_0001
(XVS)
〔式中の記号は前記と同意義〕
( ¾uから cxYa)を経て得ることもできる。 上式反応はまず（ w )の水 酸基を保護して cm)を得、 いで還元して（ κ )を得るものである。 ( s )から（x¾oへの変換は（ )から（ )への変換と実質的に同様 の方法によって達成される。 また ( VI)から（ ）への変換は（ vnか ら（ への変換と実質的に同様の方法によって達成される。
第 5工程は（ K )の保護基 R7 と R8 を除去し、 （ X )を得る工程で ある。 保護基丑7 と R8 の除去は種々の公知の脱保護法を適用すること によって行 われるが、たとえば（ K )が（XVDから誘導された化合饬 である場合、 保護基の除去は酢酸 ζΚ.溶液のような溶媒中で 0 eCから 7 5 °Cまでの温度で 5分間から 1 6時間までの反応時間ての駿加水分解によ 行 われる。
第 6工程は（ X )のヒドロキシェチ 基を酸化反応によってカ ボキ シェチル基に変換し、 （XIクを得る工程である。
酸化反応はァセ トン，水性 T H F ，水性ジ才キサンなどのよう ¾溶媒 中で - 1 0。C-から 4 0 ¾の温度範囲で 1 0分間から 2 4時間、 ジヨーン ズ試薬、 過マンガン錢カリウム、 酸化銀 どのような公知の種々の酸化 系を使用して実施することができる。 とくに（X )をァセトンるどのよ う 溶媒中て一 1 0 から 3 0 の温度て 1 0分間から 8時間、 ジョ- ンズ試薬を用"て酸化反応に付すのが好適である。
( X )から（XI )への変換反応に際しては、 （ X )を次式
O PI
W1PO
Figure imgf000036_0001
式中の記号は前記と同意義〕
とし、 次いで（XI)へ変換することもできる。 （ X )から cm)への変 挨はたとえば DM SO ， ビリ ジン ， ァセ ト =·ト リル， ジク口 メタン どのよう 溶媒中で DM S 0 -無水齚羧 ,無水クロム酸-ピリ'ジン ， シ クロへキシルカ〃ボジィミド— DMS 0るどのようる酸化剤で約 0 か ら 40°Cの温度で酸化することによ 行なわれる。 このようにして得ら れる から（XUへの変換は、 （X )から（XI〕への変換と実質的 に同様の方法によって達成される。
(XT )はまた、 （K )を直接酸化反応に付すことによつても得ること ができる（図式中、第 工程と表示）。 たとえば（K)が（XVDから誘 導された化合物である場合、 ァセトンるどのようる溶媒中でジヨーンズ 試薬を用いて- 10でから 30での温度て 10分間から 8時間酸化反応 に付すと（ S )が得られる。 本反応は中間に锐保護された ( X )が生成 し、 いで酸 {1：反応が進行したものである。
本出願の目的化合物である（ Iクは <i体， ^体， ^体のいづれをも包 含するものであ！?、光学活性の（ V )から光学活性の（ I )を製造する ことも出来るが、 体の場合は、 （ΧΓ)を用いて分割を行 うのが好適 である。 分割は公知の種々の方法で行 ¾うことができる。 たとえば、結 晶化法ある は を対応する光学活性を持つ、 たとえばキ--ネ， プル^ン · エフェドリ ン ， ス ト リキニーネ ，モルフィ ン¾どのァミ ンと の反応で形成させたジァステレオマー氇の分別結晶化法，クロマトグラ
ΟΜΡΙ フィ-等による 理的分離法によって分割される。
第 7工程は（ XI )のカ ボキシル基を活性化し、 次いで炭素原子 2個 を延長して（ Xtt を得る工程である。
本工程の反応を実施するに当っては、 まず（XI )をたとえば THF , ジメ トキシェタン ¾どの溶媒中、 （XI ) 1モ に対し 1から 2モ の、 たとえば 1 ， 1'-カ ボ- -ジイミダゾ一 ある は 1 ， -カルボ - ビス （ 2—メチ イミダゾ一 ：） どのよ 試薬と 0 SCから 50
で反応させてィミダゾライドとし、 次 でィミダゾライドを単離する ことるく、 （XI) 1モ に対し 1から 3モルの次式 .
( R30C0CH2 COO ) 2M ( K)
〔式中、 R3は前記と同意義を示す〕
で表わされるマロン酸誇導体のマグネシウム塩と 0 から 50 て1か ら 48時間反 15させることによって行るわれる。
第 8工程は（ SI を ァゾ化して（X3Uとする工程である。
ジァゾ化反応は、 たとえばァセ トニト リ ，ジクロ メタン ， THF
¾どのよう 溶媒中、 たとえばトリェチルァミン，ジェチ アミン，ビ リジンるどのようる塩基の存在下に（： 1モルに対し 1から 2モ/
たとえば Ρ一カルボキシベンゼンス ホ = アジド ， ： — ト エンスル ホ- アジド ，メタンス ホ-ルアジド どのアジドと反応させること によ]?行 われる。 反応温度は- 1 03Cから 40 r ·,反応時間は通常 1 から 48時間である。
第 9工程は CT)の保護基（ 32 )を除去し、 （ΧΙΌを得る工程てあ るが、保護基の除去を本工程で行 うことは必須では く、薬学的に許 容し得るものてあれば目的物（ I：)に残存していてもよく、 また、 必要 てあれば本工程以後の任意の工程で保護基を除去することもできる。 こ
/ OMPI ヽ のよう ¾保籙基の除去は種々の公知の脱保護法を適用することによって 行るわれるが、 ： R 2が -メトキシェトキシメチ 基てある場合、 たと えばクロ口ホ ム ， ジクロ /1 /メタン ， T H Fのような溶媒中で、 たとえ ば四塩化チタン，臭化亜鉛 どのよう イス駿と接蝕させることによ つて行るわれる。 イス酸の使用量は m) 1モ に対し 1から 3 0モ ノレ .反応温度は - 1 0 'Cから 4 0 °C ,反応時間は 5分間から 1 0時間で る。
第 1 0ェ程は（：5^)を環化して Q V)を得る工程である。
本環化反応は、 をたとえばベンゼン ， ト エン ， どの 溶媒中でたとえぱ硫酸銅，銅末，ロジウムァセテ ト ，パラジウム -ァ セテ-トるどのよう 触媒の存在下に環化させることによ！?行 われる。 反応温度は 5 O から 1 1 0 ，反応時間は 1から 5時間であ]?、 通常 窒素あるいはア ゴンのよう 不活性ガスの雰固気中て行 われる。 ま た本環化反応は ury)をたとえばベンゼン ， T H F ,四 ¾化炭素， ジェ チルエーテ どの溶媒中、 一 1 0 'Cから 4 0 °Cで 0. 5から 2時間，光 照射して行なうことができる。
第 1 1工程は（XV)を活性化剤で活性化し、 （E を得る工程であ; δο (丑）の Xが置換ス ホ - ォキ、ン基の場合、 (XV 1モ に対し 1 から 3モ のたとえば無水： —トノレエンス ホン酸，無水 ρ —-トロフ ェ - ス ホン酸 ,無水 2 , 4—ト リ イソプロビ; —フェニルスルホン 駿，無水メタンスルホン酸， 一トルエンス ホ =/uク口 リ ド ， ： —プ ロモフエ二 ス ホ- wクロリ ド どのようなス /1/ホ- 化剤を、 たと ばジクロ メタン ， ク口 ホ ム ， ァセ トニト リ ， ジメ トキシエタ ン ， T H: F ¾どのよう ¾溶媒中でたとえばトリェチ ァミ ン ， ジィソプ ビ ェチ ^ァミン ， ビリ ジン ， 4一ジメチ ァミノビリ ジンのような
OMPI 塩基の存在下に反応させて行るわれる。通常、 反応温度は- 2 でから 4 0 V ,反応時間は 0. 5から δ時間である。 （ Π の Xがハロゲンの場 合、 上記 Xが置換ス ホ- 才キシ基の場合の反応におけるス ホ-ノレ 化剤の代!?にハロゲン化剤（例、 才キザリ クロリ ド ，（C6H5 )3PC¾, CC6H5 ;3PBr0 , (C6 H K0j3 P Br2 . チ才- クロリ ド ど:）を用 て、 同様条件下に反応させ（XV)から（ 31 )へ変換できる。 （ 2 )の X がジ置換ホスホリルォキシ基の場合も、 上記 Xが置換ス〃ホ- ォキ
基の場合の反応におけるスルホ -ル化剤の代 にホスホリル化剤（例、 ジフエ二 ん駿ク口リ ド ， ジメチル ん駿ク口リ ド ， ジェチ ]?ん酸 クロリド どつを用 て、 同様条件下に反応させ（XV)から（ 3Γ )へ変 換できる。
反応終了後、本工程の目的化合物 ( π )は常法に従って反応混合物か ら採取される。 たとえば反応混合物に群黢ェチ ¾どのよう と混和 しな 有接溶剤お び水を加え、有接溶剤層を分取して水で洗净し、 乾 燥剤で乾燥した後、溶媒を留去することによって得ることができる。 ま た（ π )は上記の単難操作をせずにそのま ^次工程反応に付すこともで きる。
前記の例は出発原料（ E を限定するものては ¾く、本顧の目的に合 う原料化合物（ 2 ) ¾らば、 か るものでも使用することができる。
その具体的る例については、 後に参考例として示される。
O PI
、 j 発明を実施するための最良の形態
参考例/
7—フエ二 チオ一 8—ォキソ一 2 , 2—ジメチ ー 3—ォキサ一 1 ーァザビ ク 〔 4 , 2 , 0〕オクタン
ジイソブ Pビ〃ァミン 8. 82 ( 0. 063 mol)の無水チトラヒ ドロフラン 140"溶液に窒素雰囲気下、 一 78 で 1 5%n—ブチ リチウム Zへキサン 42" ( 0 · 067 mol)をかきまぜ ¾がら加える。 この溶液に 8—ォキソ一 2 · 2—ジメチ〃一 3—才キサー 1ーァザビシ ク 〔4 ， 2 , 0 〕オクタン 4. 65 g ( 0. 03 mol)の無水テトラ ヒド フラン 30»ί溶液を 20分髑に直ってかきまぜるがら: ¾える。 1 0分間後、 との混合物にジフエ- ジス フイ ド 6· 54 g ( 0. 0 3 aol)の無水チトヲ ド σプラン 3 溶液を内温一 73 下に保 つて 25分簡に Sつて滴下する。 との混合物を 1 0分間かきまぜた後、 館和湟化アン -ゥム水（ 150" )中に永冷下注ぎ、 チトラ tド フ ラン層を分取し、 ΖΚ を靡酸ェチ〃で抽出する。 有摟層を合わせ、 0. 5 N HaOH ,水 次 浄後、乾燥（ Na3S04)し溶媒を留去する。残 留物をィソブ ビ エーテ 一へキサンで鉛理すると標題化^?のト , ンス体が無色結晶（ 5. 72 S )として得られる。 結晶化母液を溴鑌し、 残留物を リカゲ を用 るカラムクロマトグラフィー（へキサンー酵 酸ェチ 4： 1 )に付すと、 さらに 1 · 33 g (合算収量 7 · 05 β , 89· 3%)の無色結晶が得られる。 融点 49一 51 3。
Figure imgf000040_0001
N M R (60MHz, CDC13) d Λ 1.20 , 169 ( ^3H , s χ2 ,
-CE3X2) , L9 (2H , m ,一 CH2_ ) , ( 1 H , a ,〉CE - N<) , 3.77 (2fl , o ,一 CH20—） , a95(lE, d , J
Figure imgf000040_0002
"¾>CHCO- ) , 7.1-7.5 ( 5Η , JB , arom. Η )
元素分析t C14H17N02S
計箕植： C 63.85 ; H 6. 51； N 5. 32
実測疸： C 64. 00； H 6. 43； N 5. 18
上記の追加のト
Figure imgf000041_0001
シス伴の結晶化母液を瀵縮して得られる油状 ( 0. 16 S )の N MRスペク ト は、 トランス体に由来する上記の吸収 のほかに、檩題化合物の ス体に由来する吸収（ CDC13中， ι54· 60 t J = 5 Hz , C(,H ) が観測された。
参考例 ·2
7一 ( 1一^ドロキシー 1一メチ〃ェチ〃 )一 7—フエュルチォー 8 一ォキソ一 2 ， 2ーヅメチル 3—ォキサ一 1ーァザビ ク口〔 4 , 2 , 0〕オクタン
(1) 7— 7ェ- チ 一 8—才キソー 2 , 2—ジメチ〃一 3—； ί·キサー 1ーァザビ ク 〔 4 , 2 , 0〕オクタン:^らの製法
ジイソブ"ビ ァミン 3· 1 6 ( 22. 5 mmol )の無水テトラど ドロフラン 8 溶液に窒素雰囲気下、 一 78¾で 1 5 n—ブチルリ チウム Zへキサン 1 5" ( 24· 0 mmol )をかきまぜながら加える。 との溶液にトランス一 7—フエ- チオ一 8 -才キソ一 2 , 2—ジメチ 一 3—ォキサ一 1ーァザビシク 〔 4 , 2 ， 0 ：)オクタン 3 · 95 g ( 1 5 mm ol )の無水テトラ ドロフラン 1 5 溶液を一 78わで加え 10分間かきまぜる。 次 で無水ァセトン 5 を加えて 3 0分間かきま ぜた後、 反応液を酷酸（ 4 W ) -水（ 1 50 W )中に内温 5 は下でか きまぜるがら加え、 有機層を分取する。 水層を酢酸ェチ で抽出した後、 有機層を合わせて、 水洗，乾燥（ Na2S04)し、溶媒を留去する。 残留 物をイソブロビ エーテ およびへキサンで処理すると標題化合物^ S
OMPI ¾体 ， の混合物（ N MRスぺク ト Λ ^ら A— B «約 2· 4： 1 )の 無色粽晶（ 3 · 50 g )として得られる。結晶化母液を濩縮し、残留物 を リカゲルを用いるカラムク マトグラフィー（へキサンー 駿ェチ Λ^= ： 1 . 1 ： 1 )に付すと出発 （回収， 0· 1 6 g ) よび標 題化^? (異拴体 ） 1 . O S (合算収量 4 · 5 08 , 9 7 · 2 %未回 収原料に基づく）が各々無色結晶として得られる。異性体 A ,ゑの混合 物の一部を リ力ゲ を用いるカラムク マトグラフィー（へキサン一 静酸ェチ〃》 4 ： 1 , 1 ： 1 )に付し、異栓体 ， を各々無色結晶と して得た。それらの物性は ¾下の通]?であつ: fee
異性体 （主雌体） ：
Figure imgf000042_0001
Γ R y ^^ca-1: 3470 , 1 725
K V K (100MHz, CDCls) δ ： 1.33 , 140 ( A3H , sx2 , -ΟΗ2 χ2 ), Ι.56 (6Η , s ,-CH3x2) , 170 ( lH , m ,
>C< ) , 30 (IS ,m ,〉C< ）， 3«7— 4.1 (3H， m ,>CH 一 Hく，一 CH20—）
元素分析值 C17fi23N03S
計算疸： G 63· 52; H 7· 21 J N 4. 36
実測值： σ 63. 49; fi 7.25| N 4.45
異性体 (副成績体） ：
1 88 - 1 89 ¾
I R V π -1： 3 4 3 0 , 1 7 2 0
N U R (100MHZ ,CDC13) δ ： 0L65 , L42 , L58， L68
3Η , s x4 f -CH3x4 ) , 1.75 (1 H， m ,>C<f ) , 2.92 ( 1 H , m ,>C<^ ) , 3·4— 3·8 (3fi , m ,>CH-N<,一 CH20—）
O PI 元素分析疸 C17H23N03S
計算值： C 63. 52； H 7. 21 J N 4. 36
実測楦： C 63. 35； fl 7. 13 ; N 4. 46
(2) 8—； キソー 2， 2—ジメチ ー 3—ォキサ一 1一アサ'ビ ク 〔 4 , 2 , 0 〕 < "クタンからの製法
ジィソブロビ ァミン 1. 74 ( 1 2 mmol )の無水テトラヒドロ フラン 28"溶液に窒素雰囲気下、 一 78 X3で 1 5%n -ブチ リチウ ムノへキサン 8. 4* ( 13 mmol )を加える。 との溶液に 8 -^キソ 一 2 , 2—ジメチ 一 3—ォキサ一 1ーァザビ クロ〔 4 , 2 , 0 〕ォ クタン 0 · 93 s ( 6 mmol )の無水テトラヒド フラン 6 "溶液を 10分間に：!：つてかきまぜ ¾がら加え、そのま ^ 5分間かきまぜる。 こ の混合物にジァェ- ジスルアイ ド 1 · 3 1 ( 6 mmol )の無水テ トチ tドロア ン 溶液を内温一 73わ以下に保って 1 5分間を要し て滴下し、 5分間かき束ぜた後、 さらに無水ァセトン 2 "を加えて 5分 間かきまぜる。. との反応混合物を飽和塩化アンモ-ゥム水（ 50 " )と 酷酸 -チ〃（ 30" )の混合液中に冷却下（一 1 0 ）、 かきまぜ ¾が ら徐々に加え、有機層を分取し、 水層を酷酸ェチ で抽出する。 有機曆 を合わせ、 0. 5 N NaOfl ,水で躓次洗浄後、 乾燥（Na2S04) し、 溶 媒を留去する。 残留物をへキサンで処理すると標題化^ 3 (異性体混合 物， H M Rスペク ト から約 20 ： 物）が無色結晶（ 1 · 36 g) として得られる。 結晶化母液を瀵鶴し、 残留物をシリカゲ を用いる力 ラムクロマトグラフィー（へキサンー醉酸ェチ - 4 ： 1 ， 1 ： 1 )に fH*とトランス一 7—フエ- チオ一 8—ォキソ一 2 , 2—ジメチ ー 3—ォキサ一 1 -ァザビ クロ〔 4 , 2 , 0〕オクタン 0. 04 g ,檁 題化合物の異性体見 0. 032 ,および異性体 0. 1 3 s
Figure imgf000043_0001
1. 52 β , 79. 0% )が各々無色結晶として得られる。
参考例
7—メチ ^チォ一 8一ォキソ一 2 , 2—ジメチルー 3— キサー 1一 ァザビシク 〔 4 , 2 ， 0〕オクタン
ジイソブロビ ァミン 0 · 25*^( 1· 4 mmol )の無水テトラ ド σフ，ン 5 W溶液に窒素雰囲気下、 一 78¾で 1 5 %η-ブチ リチウ ム Ζへキサン 1. 0W( 1. 6 mmol )をかきまぜながら加える。 この 溶液に一 で 8—才キソー 2 , 2—ジメチ ー 3一ォキサ一 1ーァ ザビシク σ〔4 , 2 , 0 〕才クタン 155*^ ( 1 ffimol )の無水テト , ヒドロフラン 溶液を加えて 1 0分間かきまぜる。 次いでジメチ ジス アイド 0· 1 を加ぇて1 5分間かきまぜ^後、反応液を飽和渲 化アンモ：ゥム水中に永冷下加えて齚酸ェチ /i>C抽出する。 抽 ffi液を水 洗後、乾燥 0i&2S04) し、 溶媒を留去する。残留物を リカゲ を用 る方テムグ マトグラ： 7ィー（^キサン一群酸ェチ〃- 3 ： 1 )に f すと標題化^ (異性体混合 ）が無色油状翁（ 1 40 , 70% )と して得られる。
I R V 1： 1 740
N MR (60MHz, CDC13) 8 ： L23 , L75 ( ^3H, 8 x2 , -CH3 2) , L8 (2H , m ,一 CH2 -） , 2.18 ( 3 H , s ,一 CH3) , 4- 3 (4H , m ,一 S— Cfi<，>CH - Nく，一 CH20—）
参考^ ¼
7—（ 1ーヒ ドロキ^ー 1ーメチ ェチ ）一 7—メチ〃チ ー 8— ォキソ一 2 ， 2 r>ジメチ ー 3—ォキサ一 1ーァザビ ク Π C 4 , 2 , 0 〕才クタン
ジイソブ ビ ァミン 0. 25« ( 1. 4 mrnol )の镲水テトラヒド
ΟΜΡΙ フラン 5 "溶液に窒素雰囲気下、 一 78 tで 1 5%n—ブチルリチウ ム/へキサン 1 · Oal ( 1. 6 mmol )をかきまぜるがら加える。 この 溶液に参考例 2で得た 7—メチ チオ一 8—ォキソ一 2 .2—ジメチ〃 一 3—ォキサ一 1ーァザビ^ク口〔 4 , 2 , 0 〕オクタン 1 4 0^ ( 0. 7 mmol )の無水テト，ヒド フラン 1 W溶液を一 78 で加えて 1 0分間かきまぜる。 次いで無水アセ トン 0 · を加えて 1 5分間か きまぜ 後、反応液を飽和 化ァンモユウム水中に氷冷下加えて酢 ¾ェ チルで抽出する。 抽出液を水洗後、乾燥（Na2S04) し、溶媒を留去す る。 残留物を^リ力ゲ を用いるカラムクロマトグヲフィー（へキサン -群酸ェチ〃- 3 : 1 )に付すと標題化合物の 2つの異性体（ A， 〉 が得られる。
異 体 ： 無色結晶 収量 95W ( 52. 8% )
: 9 5: 9 T tr
IR V ^^ Γ^ 34 1 0 , 1 72 0
Μ 11 R (60MEz,CDCl3) S ： L27 , 143 , 148 , L72 ( ^3 E , s x , -CH3x4 ) , 18 (2H # a ,一 CH2 -） , 2.35 (3H f a, 一 SCH3) , 3·7 - 4.0 (3fl , a f>CH-N<, -CH20- )
元素分析值 C12H21N03S
計算值： C 55. 57 J Η 8. 16 J K 5. 40
実測疸： C 55. 23； fi 8, 00 ; N 5. 49
異性体 ： 無色油状物 収量 1 0W( 5. Q%)
R max 34 5 0 , 1 74 0
N M R (60MH2,CDC13) δ ： L37 , L47. 1.63 , L80 ( 3 Η , Β Χ4.一 CH3x4 ) , L9 (2H , m ,一 CH2 -） , 2.23 ( 3 H , s , 一 SCH3 ) , 3.7-4.1 ( 3 H , ο , >CH-N< ,一 CH20— )
OMPI 参考例 J:
7—（ 2—ビリジ チ ;t )一 8—才キソー 2， 2—ジメチ〃一 3—才 キサー 1 ーァザビ^ク口〔 4 , 2 , 0 〕オクタン
ジイソブ ビ アミン 0· 56" ( 4. 0 m ol )の無水テトラ ド 口フラン 1 0 W溶液に窒素雰囲気下、 一 78 で 1 5%n—ブチ リチ ゥム Zへキサン 2. 7.* ( 4. 3 mmol )をかきまぜ がら加える。 と の溶液に 8—ォキソ一 2 , 2—ジメチ 一 3—才キサー 1ーァザビ ク -〔4 , 2 , 0 〕ォクタン3 1 0 （ 2. 0 mmol )の無水テトラ ϋド フラン 2 *溶液を加える。 次いでジ（ 2—ビリジ Λ ジス フィ ド 440^( 2· 0 mmol )の無水テトラヒドロフラン 2 溶液を加えて， 15分間かきまぜる。 反 iS液を 氇化アンモ-ゥム水中に永冷下注 ， 酷酸ェチ で抽出する。 抽出液を 1 N NaOH，水で頤次洗浄後、乾燥（ Na2S04) 踩を留去する。 物を リカゲ を用 るカラムク マトグラブィー（酵酸ェチ 一^ »キサン》 1 ： 2 )に付すと標題化^ ( ト，ンス体）が油伏物（ 3 96^, 74. 9% )として得られる。
I R V οΓ1·· 1 75 0
N «R (60MH2, CDC13) 0 ： 1 1 , L80 C^ 3E , s x2 ,
-CH3X2) , 2.0 ( 2 H , m ,一 CH2—） , a6 ( 1 fi . m ,>CH-K<) , 3.85 ( 2 H , m ,一 GH20 -） , 466 ( 1H , d t J = 2Hz ,>CH — CO— ) , 6.9-7.8 (4H , m , arom. H )
参考例
7—（ 1一 ϋドロキ ー 1一メチ； uェチ ）一 7—（ 2—ビリジ〃チ ォ）一 8—ォキソ一 2， 2—ジメチ ー 3—才キサー 1ーァザビ^ク口 〔4 , 2 , 0 〕オクタン
ジイソブロビ アミン 0 · 63 ( 4· 5 mmol )の無水テトラヒド
ΟΜΡΙ 口フラン 1 7 W溶液に窒素雰囲気下、 一 78 X3で 1 5% n—プチ リチ ゥム/へキサン 3« ( 4. 8 mmol )をかきまぜ ¾がら： ¾える。 この溶 液に 7—（ 2—ビリジ チオ）一 8—ォキソ一 2 , 2 -ジメチ - 3— ォキサ一 1ーァザビ^ク口〔 4 , 2 , 0 〕才クタン79 3^( 3. 0 a mol)の無水テトラヒド フ ン 4·溶液を一 78 X3で加え、 次いで無 水アセト ン 1. を加えて 30分間かきまぜる。 反応液を酷酸（ 0. 8 W )を含む水溶液（ 30· )中に氷冷下、 かきまぜ ¾がら加える。 混 合物に炭酸水素ナトリケムを加えて、 P H 7とし醉酸ェチ〃で抽出する。 抽出液を飽和食氇水で法浄後、乾燥（Na2S04 ) し溶媒を留去する。 残 留物を ^リ方ゲ を用 るカラムクロマトグラブィー（酷駿ェチ ーへ キサン《 1 : 2 , 2 ： 1 )に ^と標題化合物（異性体混合物）が淡黄 色結 ( 7 73^ , 80. 0% )として得られる。
航 124— 1 25 XT (分解）
ITR V
Figure imgf000047_0001
1 735
N M R (90MHz, CDC13) ： L30 , L4 , L64 , L70 (^0.9 H . S X , -CH3x ) , L39 , L41 , L49. L71 ( ^ 1H , s x4 , -CH3 4 ) , LO-1.8 ( 1 H f m ,> C <5 ) f L8-2.3 ( 1 丑， a , >C< ) , 3.72 ( 2H , a f -CH20 - ) , 4.15 ( 1 H , d d . J =l 0 , 5Hz ,>CH-N<) , 7-0-78 (3H , m , arom. fi ) , &3 ( 1 E , m , aroaL H )
元素分析值 C16H22N203S
計算疸： C 59. 60； H 6· & 7 ; Ν 8. 68
実測笛： C 59. 49； Η 7. 17 j N 8. 61
参考例ス
7—〔 1 一（ 2—メトキ ェトキ メ トキ ）一 1一メチ/ ェチ/ 1 〕 一 7—フエ-ルチオ一 8一才キソー 2 , 2—ジメチ 一 3—^キサー 1 ーァザビ ク 〔 4 , 2 , 0〕才クタン
7一〔 1ーヒ ドロキ ー 1ーメチ〃ェチ 〕一 8ーォキソ - 2 , 2一 ジメチ ー 3—才キサー 1ープザビ ク 〔 4 , 2 , 0〕オクタン（参 考例 ·2©{1)で得た異性侔^) 369« ( 1. 15 mmol )の¾化メチレ ン 6 "溶液にジイソプロビ ェチ〃ァミン 0 · 60" ( 3· 45 mmol )ぉよび 2—メ トキ ェトキシメチ クロリ ド 0 · 3 9e ( 3. 42m mol)を加え、 窒素雰囲気下室温で 5時間かきまぜる。 さらにジイソブ ビ ェチ ァミン 0 · 20*^ ( 1 · 1 5 mmol )および 2ーメ トキ ェトキ メチ ク リ ド 0. 1 3" ( 1 · 1 3 mmol )を ¾えて、 1 時間室温で静置後、反応液を水， 2%酷酸水 よび水で頤次法浄，乾燥 (Na2S04) §媒を留去する。残留物をシリカゲ を用いる力ヲムク eマトグ， 7ィー（ェチ /^エーテ 一へキサン《= 1 : 1 , 3 : 1 )に ft すと、 原料（回収） 13 および標題化合 264»?( 87. A% 未回収原斜に基づく、 無色油状物 )が得られる。
Figure imgf000048_0001
N MR (60H2,CDC13) δ： L40 (6Η , s , -CH3x2 ) , L51 , 1.62 ( 3Η, s x2 , - CH3x2 )，約 1·8 ( 2 Η , m , - CH2 -）， 3. 1 ( 3 fi , s ,一 OGH3) , a47- 3 (7Η , m ,〉CH-H<， 一 0CH2 - X3 ) , 4.83 (2H , s 一 0CE20 -）， 7.1 - 7.9 (5S , m , arom. H )
参考例
7—（ 1ーヒドロキ 一1 -メチ 工チ ）一 8 -ォキソー 2 , 2― ジメチ ー 3一ォキサ一 1ーァザビ クロ〔 4 , 2 , 0 〕オクタン
(1) 7—（ 1一 ドロキ ー 1ーメチ ェチ u ) - 7一フエ- チオ一 8—^キソー 2 ， 2一ジメチ 一 3—ォキサ一 1ーァザビ クロ〔 4 , 2 , 0 〕才クタン（異性体;^)と水素化トリ一 n—ブチ〃スズからの製 法
参考例 Jで得た異性体 A 1 6 0^( 0. 5 mmol ) ,ァゾビスイソブ チ口-ト リ 1 6^( 0. 1 amol ) よび水素化トリ n—ブチ スズ 0. 43 5 " ( 1. 6 mmol )のアセトン 5 "溶液を窒素雰囲気下、 1 6時間加熱還流する。 溶媒を留去し、残留 ¾を リカゲ を用いるカラ ムグロマトグラフィー（へキサン一群酸ェチ〃- 1 ： 1 )に付すと、標 題化"^の ス体 77^ ( 72. 2%〉およびトランス体 24^( 22 . 5 %)が各々無色結晶として得られる。
ス体： 融点 1 25— 1 27わ
IR V
Figure imgf000049_0001
： 3450 , 1720
N U R (60MHz tCDCl3) S ：, L30. L43 , L50 , 1·80 (各々 3fi , s , -CH3 4 ) 19 ( 2 Η , m ,一 CH2 -）， 3.27 ( Ifi , d, J«6H2 ,〉CJB— CO—）， 3.7-4.1 ( 3 H , m ,〉CH— N<， 一 CH20—）
質量分析 m/β ： 21 3 ( +)
元 析疸 CllHl9N03
計算镇： C 61. 94； H 8* 98 ; N 6. 57
突測疸： C 61. 68； H 8. 85 ! N 6. 73
トランス体： 融点 1 02一 1 04
I R
Figure imgf000049_0002
； 3450 , 1720
N M R (60MHz tCDCl3) S ： L30 , 137 , L43 ,： L77(各々 3Η , s x4 , -CH3x4 ) , L9 (2H , m ,一 CH2—） , 2.91 ( 1 E , d · J-2Hz ,〉Gfi - CO—) , 3·5— 4.1 (3Η , m
Figure imgf000049_0003
一 Cfl20 -）
元素分析但 CI;LH19NO3
計算值： C 61. 94 J H 8. 98； N 6. 57
実測铤： C 62. 07 ϊ H 8. 90； N 6. 52
(2) 7— ( 1ーヒ ド キ ー 1ーメチ /t チ )一 7—フエ- チ才ー 8—ォキソ一 2 , 2—ジメチ 一 3—^キサー 1ーァザビ^ク口〔 4 , 2 , 0 〕オクタン（異拴体 ）と水素化トリー a—ブチ〃スズからの製 法
参考例 2で得た異拴体 80^( 0. 25 mmol ) ,ァゾビスイソブ チ -トリ 8 W ( 0 · 0 5 mmol )および水素化トリー n—ブチ ス ズ 0· 22W( 0* 8 mmol )のアセトン 3 溶液を窒素雰囲気下、 5 時間加熱還流する。 溶媒を留去し、残留 を リ力ゲ を用いるカラム ク πマトグラフィー（へキサンー醉酸ェチル = 1 ： 1 )に付すと、標題 化合物の^ス体 3 TV( 70. 0% )およびトランス体 1 2W( 22. 6 % ).が各々無色結晶として得られる。
(3) 7一 ( 1一 tド txキシー 1一メチ; ェチ u)— 7一フエ二； 1チ才ー 8—ォキソ一 2 , 2一ジメチ 一 3—ォキサ一 1ーァザビ^ク口〔 4 , 2 , 0 〕オクタン（異性体 A， 混合物 )と水素化トリー n—プチ ス ズからの製法
参考例 2で得た異性体 および の混合 (比率約 3 · 4 : 1 ) 20 • 0 g ( 62 mmol ) , ァゾビスィソブチ口 -ト リ 2· 0 g ( 12 m mol)および水素化ト リー n—ブチ〃スズ 56. 4 »ί ( 21 0 mmol.) のァセトン 500 W溶液を窒素雰囲気下、 1 6時間加熱還流する。 溶媒 を留去し、残留 にクロ口ホ ム （ 1 0 )を加え、 不溶 ¾をセライ トを用いてろ別する。 ろ液を滇縮し、残留物をィソブロビ/ uエー
O FI 処 ¾すると標題化合物のシス体 8 · 1 3 gが無色結晶として得られる。 結晶化母欲を攘縮し、残留物を リ力ゲルを用いるカブムクロマトグラ フィ一（へキサンー齚酸ェチ 》 1 ： 1 )に付すと、 さらに ^ス体 1. 70s (合算収量 9 - 83 g ( 74. 1% ) )およびトランス体 2 · 6 1 S ( 1 9. 7%)が各々無色結晶として得られる。
(4) 7一 ( 1ーヒ ドロキ ー 1ーメチ ェチ )一 7一フエ = チ才ー 8—才キソー 2 , 2—ジメチ ー 3—ォキサ一 1ープザビ^ク口〔 4 , 2 , 0〕ォクタン（異性体 A , B混合物）と水素化トリフエニ スズか らの製法
参考例《2で得た異¾体 Aおよび Bの混合物（比率約 20 : 1 ) 1 50 W ( 0 · 46 mmol ) ,ァゾビスィソブチ -ト リ 1 5*^( 0· 09 mmol )および水素化トリフエ二 ズ 0 · 32 g ( 0. 92 mmol ) のァセ トン 4 溶液を窒素雰囲気下、 22時間加熱還流する。 溶媒を留 去し、残留物に少量のク ロホ /1 を加え、 不溶物をセライトを用 て . ろ別する。 ろ液を濱縮し、残留物を リカゲ を用 るカラムク マト グ フィー（へキサン一酷酸エチ 》 1 ： 1 )に付すと、 標題化合物の ス体 81^( 79. 7% )および ランス体 1 ( 1 6. 3% )が 各々無色結晶として得られる。
(5) 7—（ 1ーヒ ドロキ^ー 1ーメチ ェチ ）一 7—メチ チ;♦*一 8 一ォキソ一 2 , 2—ジメチ ー 3一ォキサ一 1ーァザビ ク口〔 4 ， 2
， 0〕オクタン（異性体 )と水素化トリー η -ブチルスズからの製法 参考例 で得た異性体 A 95^( 0 · 37 mmol ) ,ァゾビスイソブ チ口-トリ 1 1W ( 0. 07 mmol ) よび水素化トリ一 n—ブチ スズ 0. 32β ( 1. 2 mmol )のアセ ト ン 3 *溶液を窒素雰囲気下 1 7時間加熱還流する。 溶踩を留去し、残留钕を リ力ゲ^を用いるカラ OMPI ムクロマトグラフィー（へキサン一群酸ェチ 》 1 ： 1 )に付すと出発 原料（回収， 65«9) ，標題化合 ¾ίのシス体 1 68. 8%，未回 収 TOに基づく）およびトランス体 4W( 1 6· 2% ,未回収原料に基 づく）が各々無色結晶として得られる。
δ (6) 7一（ 1ーヒ ドロキ ー 1ーメチ ェチル）一 7—（ 2—ビリジ〃 チ才）ー8—ォキソ一 2 , 2—ヅメチ ー 3—才キサー 1ーァザビ^ク 〔4 , 2 , 0〕オクタンと水素化トリー n—ブチ スズからの製法 参考例 で得た 7—（ 1ーヒド -キ ー 1ーメチ〃ヱチ A — 7—（ 2—ビリジ チオ）一 8—ォキソ一 2 , 2—ジメチ ー 3—ォキサ一 10 一ァザビ 3 クロ〔4 , 2 , 0〕オクタン（異性体混合物 ) 500^( 1 . 55 mmol ) ,ァゾビスイソブチ口-トリ 5 ( 0 , 3 mmol ) および水素化トリー n -ブチ スズ 1 · 45 （5· 3 m ol )のァセ トン 13 W溶液を窒素雰囲気下、 16時間加熱還流する。 溶睬を留まし、 残留饬を リ力ゲ を用いるカラムク マトグラブィー（ベンゼンーァS セトン- : L0 : 1 , 5 : 1.)に付すと原料（一方の異性体； ¾¾162 一 164 （分解） ， 130« ) ,および標題化合物の ス体 143^ ( 67· 1 %，未回収 IS^に基づく ) , トランス体 4 19. 2% ,未回収原耔に基づく）が各々無色結晶として得られる。
上記 (2)から (6)で得られた化合物の物性疸 I Rおよび NM Rス0 ぺクト A は上 13(1}で得たもの <ΖΗΤれに^ ¾ tTto
参考例
ス一 7一〔 1一 ( 2ーメ トキ ェトキシメ トキシ )一 1ーメチ ェ チ 〕一 8—ォキソ一 2 , 2—ジメチ 一 3—ォキサ一： Iーァザビシク 〔 4 , 2 ， 0〕ォクタン
5 (1) シス一 7一（ 1ーヒ ドロキシー 1一メチ ェチル）一 8 2 , 2一ジメチ〃一 3一； ί·キサー 1一アサ 'ビ ク 〔 4 , 2 , 0〕ォク タンからの製法
ス一 7一（ 1ーヒド キ ー 1 ーメチ エヂ )一 8—ォキソ一 2 , 2—ジメチ ー 3一ォキサ一 1一ァザビ ^クロ 〔 4 , 2 , 0 〕才クタ ン 7 · 00 ( 3 3 mmol )の 化メチレン 1 30"溶液にジイソブ口 ビ 1ェチルァミン 1 8. 92舊 ( 1 09 mmol )と 2—メ トキ ^ェトキ ^メチ クロ リ ド 12， 40^ ( 1 09 mmol )を加え、 窒素雰囲気 下、室温で 21時間静置する。 反応液を水， 2%酢酸水，飽和炭酸水素 ナトリケム水， よび水で順次 ¾浄後、乾燥（Na2S04) し、溶媒を留 去すると標題化合物が淡黄色油状物として定量的に得られる。
I R σΤ1 : 1 750
N M R (60MHz , CDC13) ： 1.27 , 1.35 , L45. L65 (各々 3HT, e x · -CH3 ) Cat9 (2H f m , -CH2-) , 3·10 ( 1 ff， d , J^S z ,一 GHCO—）， 3.30 ( 3H , s , - 0CH3) , 3·3 - 3.9 ( 6 H , a , -CH20~x3〉， 4,78 ( 2H , s , -0CH20- ) (2) 7一〔 1一（ 2一メ トキ ェトキ メ トキ ）一： Iーメチ ェチ 〕一 7一フエ- チ太ー 8—才キソー 2 ， 2—ジメチ ー 3—ォキサ一 1ーァザビ^ク口（： 4 , 2 , 0 〕ォクタンからの製法
7—〔 1一（ 2—メ トキ ェトキシメ トキ ）一 1ーメチ ヱチル〕 一 7—フエ- チオ一 8—ォキソ一 2 , 2—ジメチ〃一 3—ォキサ一 1 ーァザビ クロ〔 4 , 2 , 0 〕オクタン 260» （ 0. 64 mmol ) , ァゾビスィ； ブチ口-ト リ 2 0· 1 3 mmol ) ,水素化ト リー nーブチ スズ 0. 58W ( 2. 1 8 mmol )およびアセ ト ン 5 溶液 を窒素雰囲気下、 1 7時間加熱還流する。 溶踩を留去し、残留物をシリ カゲ〃を用いるカラムクロマトグラフィー（へキサンー醉酸ェチ = 2
O PI
V IPO : 1 , 1 : 2 )に付すと檁題化 が、そのトランス異性体との混合物 ( ス ： トランス》約 78 ： 22 , ( N MRスぺク ト Λ^*ら判定） ；無 色油状物； 1 64 ）として得られる。
参考例 / a
ス一 4一 （ 2—ヒドロキ ェチ 〉一 3—〔 1一 ( 2ーメ トキ ェ トキ メ トキシ)一 1ーメチルェチ 〕ァゼチジン一 2一オン
ス一 7一〔 1一 ( 2—メ トキシェトキ^メ トキ )一 1一メチ〃ェ チ〃〕一 8—ォキソ一 2 , 2— ^メチ 一 3—ォキサ一 1ーァザビ^ク 〔 4 , 2 , 0〕オクタン 60 3^( 2 mmol )を^酸（ 2. 4" )と 水（ 1. 2 « の混合液に溶解し、室温で 8時間かきまぜる。 反応 に グ u 13ホ !ムを加えて溶媒を潦圧下に留去する。 残留物をェチ エーテ で処理すると標題化合 が無色結晶（ 345 ， 6 6. 0%)として 得られる。
I R V
Figure imgf000054_0001
： 3280 , 3200 , 1 720
N M R (90MHz , CDC13 ) ^ ： 136 , 1.50 ( 3Η f s x2 , -Cfi3x2 ) , 2.0-2.3 (2H , a , -CH2-Cfi20H ) , 2.6 ( 1 H , b f -0H) ( 3.28 (lH f d f J=6Hz ,>CHC0-) t 3.37(3 H , s , -OCH5 )， 3.4一 4.0 ( 7H , m ,一 CHgC^OH， >CHNH-, 一 0Cfi2CS20 -） , 483 (2Ht s ,一 0CH20 ) , 6.6 ( 1 H f b , — — )
元素分析值 C12H23N05
計算疸： C 55. 15 ; H 8. 87； N 5. 36
実測值： C 54. 75 ϊ E 9· 09 ; N 5. 54
参考例/ Z
^ス一 3—〔 1一 （ 2—メ トキ ェトキ メ トキ^)一 1 -メチ 工 チ〃〕一 4一（ 2ーォキソェチ ）ァゼチジン一 2—才ン
無水ビリジン 0 · 3 2 Wの氇化メチレン 6 W溶液に無水ク Pム酸 20 を加えて室渥で 1 5分間かきまぜる。 この混合物に ス一 4一 ( 2 ーヒ ド キ ヱチ ）一 3一〔 1一（ 2ーメ トキシエトキ メ トキ^) 一 1ーメチ ェチ 〕ァゼチジンー 2一オン 110W( 0* 42 mmol )の¾化メチレン 1 "溶液を加えて室温で 1 5分閬かきまぜる。 反応液 をセライトを用いてろ過し、 塩化メチレンで ¾净する。 ろ液を瀵編し、 残留 ¾を齚酸ェチ に溶解し、不溶部を再びセラィトを用いてろ別し、 ろ液を滇縮する β残留狳を リカゲ を用いるカラムクロマトグラフィ 一（醉酸ェチ Λ に付すと標題化合物が無色油状饬（ 7 0^ , 64 % ) として得られる。
ΣΚ V
Figure imgf000055_0001
： 3 2 8 0 , 1 7 5 0 , 1 7 2 0 ,
If MR (σθΜΗ^, CD CI 3 ) δ ： L33 , 151 ( *3Ε , s χ2 , -Cff3 x 2 ) , 3·38 ( 3 Η , s，一 OCH3 ) , 3.2一 4.3 ( 8 Η , m， 〉CHC0—,〉 CH— Νく，一 CH3C0—，一 CH20 χ2 ) , 485 ( 2Η , 8 ,一 0CH20—） , 6.4 C1H , b , -Nfi~) , ¾96 ( 1H , s , -CH0 )
参考例/ ·2
2 , 2— クロへキ ルー 8—才キソー 3—才キサー 1ーァザビ^ク 〔 4 ， 2 , 0〕オクタン
4一（ 2—ビ ドロキシェチ ）一 2—ァゼチジノン 2 · 0 g ( 1 7. 3 mmol )およびシクロへキサノン 2 · 5 g ( 2 5. 5 mmol )の無水 塩化メチレン 2 溶液に BF3 'Et20 ( 4 7 ) 0. 2« ( 1. 9 8 mmol )を加え、 25 で 90分間かきまぜる。 溶媒を留去し、残留 ¾ をシリカゲ〃を用いるカラムクロマトグラフィー（へキサン一^ ル《 1 ： 2 )に付すと標題化合 が無色結晶（ 1 · 8 S , 53. 3% ) として得られる。 融点 71— 72 X3
I R y HcT1： 1730
K M R (60MEz,CDCl3) 5 ： 138-2.40 ( 12fl , n .一 Cfi2x 6) , 2.63 (lH, ddf J-14 , 2Hz , C^H ) , aOl (IE, dd , J=»14, 5Hz , Cf7)H ) , a20-3.72 (1H , m , C E ) · 74 -a79 (2H, m f -C(4)H2-) 元素分析惙 σχ ιΗ17Ν02
計雜： C 67. 66； H 8. 78； N 7. 17
実測铤： C 67. 57 J H 8. 85 ϊ N 7. 06 参考 /
7一 7ェ- チオ一 2 , 2—スビ クロへキ ー 8—； ί"キソー 1 ーァザビ グ , 2， 0 〕オクタン
ヅィ y 7* 2ビ ATTミン 1 · 89irf ( 1 3. 5 mmol )の無水テトラ ド フラン 40 溶液に窒素雰囲気下、 一 78 で 1 5%n—ブチ リ チウムゾへキサン 9 W( 1 . 4 mmol )をかきまぜ ¾がら加える。 こ の溶液に 2 , 2一スビロ クロへキシ 一 8一ォキソ一 3—ォキサ一 1 ーァザビ クロ〔 4 , 2 , 0〕オクタン 1 · 76 g ( 9 mmol )の無水 テトラ tド フラン 1 溶液を滴下し、 10分間かきまぜる。 次いで の混合物にジフエ-ル ジス フイ ド 1· 96 g ( 9 mmol )の無水 テトラヒドロフラン 8 W溶液を内温一 70 ¾ 下に保って滴下し、 10 分間かきまぜる。 との混合物を铛和渲化ァンモ -ゥム水中に氷冷下加え、 テトラ ドロフラン層を分取し、水雇を酷酸ェチ Τ抽出する。有機曆 を合わせ、 0. 5 N NaOH ,水で顒次洗浄し、 ¾¾(Na2S04)後、 溶 媒を留去する。残留物をィソブロビ エーテ で処理すると標題化合 ¾
ΟΜΡΙ
lPO のトランス体が無色結晶（ 1. 42 S )として得られる。 結晶化母液を 濩縮し、残留物を リカゲ〃を用いるカラムクロマトグプフィー（へキ サン一齚酸工チ / - 4 ： 1 )に付すと、 さらにトランス体 0· 5 5 g
(合算収量 1· 97 s , 72. 2%〉 ，および標題化合 ¾3の ス体 0· 08 g ( 2. 9 % )が無色結晶として得られる。
" トラ ンス体： 1 3 3 - 1 34 tJ
I R ¾? -1 ： 1 73 0
N MR (901iflz,CDCl5) δ ： 0.8-2.4 ( 12 Η , m , -CH2-x6)
, 3·4 ( 1Η， m ,>CH-N<) , 3·77 (2H , m , -CH20- ) , Z.8 S
(IS, d , J = 2Kz ,一 s> CH-CO-) , 7.2-^7.6 ( 5H , m ,
a r ojiL. E)
元素分析篋 Ci7H21.N02S
計箄使： C 67. 30 i 6. 98 i li 4, 62
実測馑: C 67. 24 ? H 6· 77 ; N 4.. 37
ス体： 融点 1 34— 1 35 Π
Figure imgf000057_0001
K M R (90UHz , CDC13 ) δ ： L3-2.4 ( 12H , m ,一 CH2 - x 6)
, ^8-40 (3Η , a ,〉CH—H<，一 CH20 -） .4.60 ( 1 H , d ,
J = 5 Hz ,一 S〉CH CO - )， 7.2-7.5 ( 5H , m , aron fl )
元素分析値 C17H21N02S .
計算铤： C 67. 30 ; H 6. 98； N 4. 62
実測篚： C 66. 94 i fl 6. 98 ; H 4. 69
^例/
7— （ 1ーヒ ドロキ^ー 1ーメチ ェチ A — 7一フエ二〃チ才ー 2 , 2ースビロ ^クロへキシ ー 8—； ίキソー 1一アサビシク 〔 4 , 2
一 ΟΜΡΙ ― ィ' , 一 WIfO - 、 , 0〕 クタン
ジイソブ ビ アミン 0 · 83β ( 5· 9 mmol )の無水テトラヒ ド フラン 2 溶液に、 窒素雰囲気下、 一 78 で 1 5%n—プチ リ チウム Zへキサン 4*/ ( 6. 4 mmol )をかきまぜ がら加える。 この 溶液にトランス一 7一フエ-〃チォー 2 ， 2—スビロ^クロへキ^ 一 8—ォキソ一 1ーァザビ ク π〔4 , 2 , 0 〕才クタン 1 · 21 g ( 4. 0 mmol )の無水テトラ tドロフラン 9 W溶液を一 78 で加え、 1 5 分間かきまぜる。 次いで無水アセ トン 1· 5 Wを加えて 30分間かきま ぜた後、潙合物を飽和壤化ァン -ゥム水中に氷冷下加えてテト，ヒ ド 口プラン層を分取する。 水層を酴酸ェチ で抽出した後、 有機層を合わ ^、水 ，乾燥（na2so4) し、 溶搽を留去する。 残留物を リカゲ を用いるカラムク マトグラフィー（べキサンー醉酸ヱチ〃 - 4： 1 , 1： 1 )に ナと、原料（画収， 0 · 1 3 g )および標題化合物（異 性体混^ Γ) 1. 03 S ( 79. 8% ,未回収原料に基づく）が無色結 晶として得られる。
融点 98— l O Ot!
Figure imgf000058_0001
N M R (90MHz, CDC13) S ： 13-2.3 ( 18fl , m ,一 CH3x2 , 一 CH2二 x6 ) · a - .1 ( 3fi , m ,>CH-H<,一 CE20—） , 7.2- 7.7 ( 5 H , n , arouu H )
元素分析值 CS0H27N03S
計算值： C 66. 45 ; fl 7. 53 ; N 3. 87
実測值： C 66· 53 ; fi 7. 56 J F 4. 09
参考例 /ぶ
7一 ( 1ーヒド キ ー 1一 -2 , 2 -スビロ $ク
OMPI へキシ 一 8—； キソー 1ーァザビ^ク口〔4 , 2 , 0〕 クタン 参考例/ で得た 7—（ 1ーヒ ドロキ 一 1ーメチルェチ ）一 7— フエ- チオ一 2， 2—スビロ ク口へキ ー 8一才キソ一 1ーァザ ビ クロ〔4 , 2 , 0〕オクタン 870»^( 2· 4 mmol ) ,ァゾビス イソブチ口-ト リル 8 7«y ( 0 · 5 3 mmol )および水素化 n—ト リブ チ スズ 2. 1 0» ( 7. 9 mmol )のアセ ト ン 2 5 W溶液を窒素雰囲 気下、 14時間加熱還流する。 溶煤を留去し、残留物を リカゲルを用 るカラムク Pマトグラフィー（へキサン一酷酸ェチ - 1 : 1 )に付 すと檩題化^ 3の ス体 450W( 73· 8%) ·およびトランス体 1 20 W ( 1 9 · 7 % )が各々無色結晶として得られる。
^ス体 Γ 融点 1 53— 1 54わ
Γ R V
Figure imgf000059_0001
3 5 0 0 , 1 720
K M R (90MHz , CDCI3 ) & ： 1.27 , 1.47 3 H , s x 2 · 一 Cff3x 2〉 , L3 -a0 ( 12. Hi , m，一 Cfi2— x 6 ) , 3.18 ( 1 H , d · -5ffz ,〉CfiC0一） , 3.6-3.9 (3H , m，>CH— N<, 一 CflgO—)
元素分析値 C14S23N03
計算植： C 66. 37 ί Η 9. 15 ； Ν 5. 53
突測 it : C 65· 95 ; fi 9. 08 ； N 5. 50
トランス佯： 融点 83— 84 t!
I R v 一1： 3 5 0 0 , 1 7 1 0
N M R (90MHz ,CDC13) δ ： 127， 33 {^ ZE , s x2 , -CH3 2 ) , L3-2.4 ( 12H , m , -CH2 6 ) , 2.76 ( 1H , d, J«=2fiz ,>CHC0- ) , a5 ( 1 H , m f>CH-N<) , 8 ( 2H ,
Figure imgf000059_0002
元素分析值 C14H23N03
計算值： C 66. 37 } H 9. 15； N 5. 53
実測但： C 66. 37 J Η 9. 02 ί Ν 5. 65
参考例ノ
ス一 7一〔 1一（ 2—メ トキシェトキシメ トキ ）一 1ーメチ ェ チル〕一 2 ， 2—スビロ ^クロへキシ ー 8—才キソー 3—才キサー 1 ーァザビシク 〔 4 , 2 , 0〕オクタン
ス一 7一 ( 1一 tドロキ ー 1ーメチル工チ )— 2 # 2一スビロ ク へキ 一 8— キソー 3—ォキサ一 1ーァザビ クロ〔 4 , 2 , 0〕オクタン 380W( 1. 5 mmol )©氇化メチレン 8 W溶液にジ イソ 7* ビ ェチ〃ァミン 0· 86" ( 5 · 0 mmol )および 2—メ ト キ ェトキシメチ 1 タ リ ド 0 · 56 （ 5 · を加えて室温で
15時間静置する。 さらにジィソブロビ ェチ ァミン 0· 086 ( 0· 5 amol )および 2—メ トキ ェトキ メチ ク リ ド 0. 0 56 W ( 0 · 5 mmol )を加えて室温で 9時間諍置後、反応液を水， 2 %酵黢水，水で顋次洗狰し、乾燥 (Na2S04)後、 溶媒を留去すると標 題化合物が淡！ ^物として定量的に得られる。
I R V tea -1 ： 1 740
N ii R (60MHz, CDC13) δ ： 127 , L 7( ^3H , sx2f 一 CH3x2 ) , L2-2.7 (12Ε . m ,一 CH2— x6 ) , 3.13 ( 1H , d, Γ = 5珏 z ,— CH— CO—）， 3.32 ( 3 Η , s , -0CH3) , 3·4— 3·9 (7 Η , m , -CH20-x3，>CH - Η<) , 4·80 (2fi , s , -0Cfl20- ) 参考例/?:
ス一 4一力 ボキ^メチ 一 3—〔 1一 （ 2—メ トキ^ェトキ ^メ トキシ）一 1ーメチ ェチ /〕ァゼチジン一 2—； ン
ΟΜΡΙ (1) ^スー 4ー ドロキ ェチルー 3—〔 1一（ 2—メ トキシェトキ メ トキ ）一 1ーメチ ェチ/ » ァゼチジン一 2—オンからの製法
ス一 4ーヒ ドロキ ェチルー 3—〔 1一 （ 2 メ トキ ヱトキ メ トキ ）一 1ーメチ 工チ 〕ァゼチジン一 2—オン 260W( l m aol)のアセトン 1 Oirf 液に氷冷下、 ジヨーンズ試薬（無水ク ム黢 26. 7 gを濩硫酸 23 J ^と水 40 の混液に: »え、 水を加えて全量を 100 Wとして調製した溶液： ½下 (2)〜(4)では、 のように調製した試 薬を使用した） 1 · 5 を： ¾えて 3時間かきまぜる。 反応液にイソブロ パノー を えて 5分間かきまぜた後、塩化メチレンで希釈し、 セライ トを用いてろ過する。 ろ液を瀵縮し、残留物をク口口ホ ムに溶解後、 少量の飽和食 水で洗浄，乾燥（ a2S04) し、 溶媒を留去する。 残留 物をィソブ ビ エーテ で 理すると、標題化合物が無色結晶（ 2 1 0^ , 76. 4% )として得られる。融点 87— 89 t!
I R
Figure imgf000061_0001
350 0 - 280 0 . 1 765 , 1 730 KM R (90Mflz,CDCl3) δ ： L33 , L51 ( -«t3H , ax2.
-CH3x 2 ) .2.7-3.4 (3H , m ,一 CH2— CO— , >CH-C0- ) , ¾37 ( 3Ε, s f OCE3)， 3.4~a8 (4H , m ,— 0CH2CJH20—） · 4.0 ( 1 fi , n , >CH-NH- ) , 4.83 ( 2 H , - 0CH20—） ， 7.2 ( 1 H , to , -NH- ) , 6 ( 1 H , b , -CO OH )
元素分析煊 C12H21N06
計算值： C 52. 35； H 7. 69； N 5. 09
実測镇： C 52. 50； H 7. 48； N 5. 21
(2) ス一 3—〔 1一（ 2—メ トキ エトキ メ トキ ）一 1ーメチ ェチ 〕一 4一 （ 2—才キソヱチ〃）ァゼチジン一 2—オンからの製法 ス一 3一〔 1一（ 2—メ トキジェトキ メ トキシ）一 1—メチ〃ェ f OMPI , チ 〕一 4 - ( 2一 ^キソェチ ァゼチジン一 2—オン 40¾ 0. 15 mmol )のァセトン 1 W溶液に永冷下ジヨーンズ試薬 0 · 08 を 加えて 1 0分間かきまぜる。 反応液にイソブロパノー 0. 1 "を加え て 5分間かきまぜた後、 ¾化メチレンを加えてセライトを用いてろ過す る。 ろ液を濃縯して、残留 ¾を¾化メチレンに溶解し、少量の飽和食 水で 浄，乾燥 Ora2so4)する。 溶媒を留去し、 残留物をィ、ノブ ビ エーテルで 理すると、檩題化合钕が無色結晶（ 33 ^ , 80 % )と して得られる。
(3) ス一 7—〔1一（ 2—メ トキ エトキ メ トキ^)一： I一メチ〃 エヂ 〕一 8ーォキソ一 2 , 2一ジメチ〃一 3—才キサー 1一アサ 'ビ ^ クロ〔 4 , 2 · 0 〕オクタンからの製法
ス一 7一〔 1一 ( 2—メ トキ ェトキ メ トキ )一 1ーメチ ェ チ 〕一 8—才キソー 2 , 2一ジメチルー 3—；^キサー 1ーァザビ ク 〔 4 ， 2 , 0 〕オクタン 1 0* 0 g ( 3 3 mmol )のァセトン 330 W溶液に永冷下、 ジヨーンズ試薬 33 Wを加えて 4時間かきまぜる。 さ らにジヨーンズ試薬 6· を加えて 1. 5時間かきまぜた後、反応液 にイソブロパノー 1 6 を徐々に加えて 15分間かきまぜる。 反応液 を 化メチレン（ 150 で希釈した後、不溶節をセライトを用いて ろ别し、 ろ液を濃繽する。残留饬にクロ口ホ ム（ 200W)を加え、 瘛和食 水（ 8 で洗浄後、乾燥（N&2S04 ) し、 溶媒を留去すると、 標題化合物が無色結晶（ 7· 24 g , 80. 1%)として得られる。
(4) シス一 7—〔 1一 （ 2—メ トキシェトキ^メ トキシー 1ーメチ ェ チ ^〕 -2 , 2一スビロ クロへキ W— 8—ォキソ一 3—才キサー 1 ーァザビ^ク口〔 4 , 2 , 0 〕オクタンからの製法
ス一 7一〔 1一 （ 2ーメ トキシエトキシメ トキ^一 一メチ 1ェチ
f OMFI 〕一 2 , 2—スビロ ^クロへキ 一 8—才キソー 3—ォキサ一 1一 ァザビ ク 〔 4 , 2 , 0 〕ォクタン 51 0W( 1. 5 mmol )のァセ トン 1 5 W溶液に氷冷下、 ジヨーンズ試薬 2· 3 を加えて 3時間かき まぜる。 反応液にィソブロバノー 1 · 5·を加えて 5分間かきまぜた 後、塩化メチレンで希釈し、 セライ トを用いて不溶部をろ別する。 ろ液 を瀵縮後、残留 をク口口ホ ムに溶解し、少量の飽和食塩水で洗浄， 乾燥（Na2S04) する。 溶媒を留去し、残留物をイソプロビ エーテ で処理すると標題化合物が無色結晶（ 270^, 65· 6% )として得 られる。
上記 (2) 4)で得られた化合物の I Rおよび N M Rスぺクト は、上記 (1)で得t化^のそれらと合致した。
参考例/ ^
ス一 3—〔1一（ 2—メ トキ ^ェトキ ^メ トキ )一 1一メチ /^ェ チ Λ 〕一 4一〔3一 ( 4一 -トロべンジ ォキシカ ボ- A — 2—ォ キソブ口ビ 〕ァゼチヅンー 2—才ン
ス一 4一カ ボキ^メチ〃一 3—〔1一 （ 2—メ トキ エトキ^メ トキ ）一 1ーメチ ェチ 〕ァゼチジン一 2— ン 7· 78 g ( 28 mmol )©無水テトラヒドロフラン 230 W溶液に室温で 1 , f—力 ボ ジイミダゾー 6. 3 7 g ( 39 mmol )を加え、 6時間かきま ぜる。 との溶液にマ isン酸のモノー 4一-ト πペンジ/ 1エステ〃のマグ ネ 3 ゥム ¾14. 0 g ( 28 mmol )を加えて室温で 1 7時間かきまぜ る。 反応液に齚酸ェチ を加え、 希塩酸，水，齒和炭酸水素ナト リウム 水および水で顒次 净後、乾燥（Na2S04) し溶媒を留去する。残留物 を^リカゲ を用いる力ヲムク口マトグラフィー（齚酸ェチ Λ に付す と、檁題化合 ¾ίが淡黄色油状^ ( 1 0. 5 0 g , 8 2. 1 %)として得 一 C.i?I られる。
I R
Figure imgf000064_0001
： 3300 . 1760 - 1 720
NMR (60MHz, CDC13) δ ： 1.30 , L48 ( *3Η , s x2 , 一 CH3 x2 ) , 3.33(3H f s , -0CH3 ) , 3.63 (2H, s ,一 C0CH2 CO - )， 3·2 - 4.1 (3H , m:,>CHCO- ,〉CH GO - ) , 4.2 (1
Ε， ffl ,〉C且ー Nfi -） , 480 (2H , s ,一 OCH20 -） , 5.27 (2Η, s , -0CH2Ar ) , 6.52 ( 1Η , bs ,>ΝΗ ) t 7.53 (2H t d , J « 11 Η ζ , arosu Ε ) , & 20 (2H, d , J « 11 Η ζ , arom. Η ) 参考例 / ?,
ス一 4一〔 3—ジァゾ一 3一 ( 4一二ト ベンジル才キ^カ ボ二 ） 一 2—ォキソプ ビ 〕一 3—〔1一 （ 2—メ トキ ェトキ ^メト V )一 1ーメチ ェチ 〕ァゼチジン一 2—ォン
ス一 3—〔 1一 ( 2—メ トキ ェトキシ トキ )一 1ーメチ - チ 〕一 4一〔 3一 ( 一-ト口ペンジ ォキ カ ボ- )一 2ーォ キ yブロビ A ァゼチジン一 2—オン 1 0· 5 S ( 23·
Figure imgf000064_0002
の無 水ァセト-トリ 300 溶液に 0 で ρ—ト エンス ホ - ァジド 5. 48 S ( 2 Τ . 8 aaol )の無水ァセト -トリ 30 "溶液！:加え、 次 でトリェチ ァミン 11 · 6· ( 83. Ammcl を加える。 冷却を除 て室温で 30分間かきまぜた後、反応液に薛酸ェチ を: ¾え、館和食 塩水で 浄し、乾燥 (Na2S04) する。溶媒を留去し、残留物を リ力 ゲ を用 る力ラムタ マトグラフィー（醉酸ェチ )に付すと標題化 合 が無色結晶（ 9. 80 s , 88. 3%)として得られる。 敲点 9 7 - 99 ¾
I R V
Figure imgf000064_0003
： 3360 , 3210 , 2140 , 1730 , 1705 , 1640
ΟΜΡΙ N M R (90MH2,CDC13) S ： L37 , 1.53 ( ^r3H , s x2 , ~CH3x2 ) , 3.37 ( 3 fi , s ,一 OCH3) , 3.3-4.0 ( 6fl , m , >CHCO- ,一 CH2C0 ， 一 0CH2CH20—）， 4.2 ( 1 H , m ,
>CH-NH-)， 4.85 ( 2 H , s ,— 0CH20—） , 5·40 (2Η, β , -0CH2Ar ) , 6.33 ( 1 H , bs , -Nfl- ) , 7.57 ( 2 H , d , J «
11 Hz , arom. H ) , &27 (2H , d , J»l lHz , arom. H ) 元素分析值 C21H26N409
計算值： C 52. 71； H 5. 48 N 11. 71
実測值： C 52. 29 ; S 5. 36 ; N 11. 64
参考例《2
シス一 4一〔 Sージァゾ一 3— ( 4一 -ト べンジ ォキシカ ポ- ）一 2—ォキ yブ ビ 〕一 3—（ 1ーヒ ド キ ー 1ーメチ/ チ )ァゼチジンー 2—ォン
シス:一 4一〔 3ージァダー 3— ( 4一-ト べンジ 才キシ；r ボ- ）一 2ーォキソブロビ 〕一 3—〔 1一（ 2—メ トキシェトキ メ ト キシ)一 1ーメチ ェチ 〕ァゼチジン一 2— ン 0 g ( 2 · 1 m mol )の乾燥 化メチレン 42 W溶液に窒素雰囲気下、 0 で四埴化チ タン 1. 45W ( 1 3. 2 mmol )を加えて 1時間かきまぜる。 反応液 を齒和炭酸カリウム水（ 50* と塩化メチレン（ 5 混合液中に 內温 0 でかきまぜ *がら加える。 の混合物をセライトを用いてろ遏 し、塩化メチレン層を分取する。 水層を塩化メチレンで抽出した後、 有 接層を合わせ、 水，希氇酸，重曹水，水で頫次洗浄，乾燥（Na2S04) 媒を留去する。 残留饬をべンゼンで処理すると標題化合称がぺンゼ ン溶媒和饬の淡黄色結晶（ 0. 80 g . 81. 7% )として得られる。 点 9 013 (―且溶解後固化） ， 1 54 - 1 5 5。C (分解）
OMPI I R v 一1： 3400 , 3310 , 2130 , 1740 , 1680
N MR (90MHz, CDC13) 3 ： L30 , L51 ( 3Η , sx2 , -CH3 2 ) , 3.2-^7 (3fi ,m ,〉CHCO - ·一 CH2 - CO -）， 4.1 ( 1H， m f>CHNH~) , 5·36 (2S , β , -0CH2Ar ) , 6.2 ( 1 H , b ,>KH ) , 7.55(2H , dt J = 9fiz , arom. H ) , &27 ( 2 H , d , J»9H z , arom. H )
元素分析值 C17H18N407 -C6H6
計算 II·· G 58. 97； 旦 5. 16 i N 11. 96
実測值： C 58. 64； H 5. 23 ! H 11. 82
参考例 Z
5 ^ 6一 ス一 6— ( 1一 eドロキ^ー 1一メチ ェチ )一 1 ーァ ザビ ク ττ〔3 , 2 , 0 〕へブタン一 3 , 7—ジオン一 2一力 ボン酸 4一-卜 べン ： cステ
シス一 4一（I 3—ヅァゾー 3—（ 4一-ト ペン ；^オキ^カ ボ- 〃）一 2—ォキヅプ ビ — 3—（ 1ー ドロキジ一 1一メチ〃ェチ ル）ァゼチジン一 2一オン（ベンゼン溶媒和 ¾ 1 · 1 7 δ ( 2. 5 m mol) よび ウム（ I )ァセテ一ト 6 の無水ベンゼン 1 25« 懸濁液に 1 0分間窒素を通じて脱酸素する。 次いで混合液を窒素雰囲気 下、かきまぜる力 sら 7 8 tiで 4 5分間加熱する。 反応液を冷却後、セラ ィトを用いてろ過し、 溶媒を減圧下に留去すると標題化合物が無色泡状 物（ 0. 9 1 g , 1 0 0 % )として得られる。
I R ^^ΒΓ1： 3 5 0 0 , 1 7 8 0 1 7 2 0
N M R (90MHz, CDC13) 3： 1.28 , 1.53 ( 3fi , s x2 , — CH3x2 ) , L9 ( 1 H , b , -OH ) , 2.63 ( lE , dd , J = 19 ,
7Ez ,>C< ) , 3.67 (1 H , d , J«=6Hz ,>CHC0-) , 3.96 ( lH , dd , J«19 , 10Hi5 ,>C<„ ) , 4.25 ( 1 Η , m ,
〉CH - ΝΗ -）， 4.70 ( 1 Η , a ,〉NCHく 二）， 5.30 (2fl , AB¾ , J =l 6 , 13flz , -0CH2Ar ) , 7.55 (2H , d , J = 9Hz , arom. fi) , &27 (2H , d , J 9Hz , &roa« H )
本化合物をべンゼンで処理すると無色結晶（ 1Z3¾ のべンゼンを含 む)と ¾る。その物性 次の通 であった。 融点 5 5 - 6 0 （軟化）。
I R V
Figure imgf000067_0001
： 3 5 50 , 1 780 - 1 72 0
元素分析值 C17H18N207- 1X3C6H6
計算疸： C 58. 76 ； H 5. 19 j N 7. 21
実測值: C 58. 74 H 5. 17 j H 7. 02
次工程反応には、前記の溶媒を留去して得られる粗製の化合 ¾を使用 した。
実旌倒/
5 ...6一シス一 3一〔 2— ( 4—―ト口ペンジ ォキシカ; 1ボ -〃 ) アミノエチ チォ〕一 6— ( 1ー ドロキ — 1 ーメチ ェチ )一 7 一ォキソ一 1ーァザビ^ク τ»〔 3 , 2 , 0 〕へブトー 2—ェンー 2一力 ボン酸 4一 -トロペンジ エステ
5 , 6— ^スー 4一〔 3—ジァゾ一3— ( 4一二ト口ペンジ 才キ カ ボ-/ 1 )一 2—^"キソブ口ビル〕一 3— ( 1ーヒ ド taキ ー 1ーメ チ 1ェチ ）ァゼチジン一 2—オン（ベンゼン溶媒和^) 2 5 0^( 0. 52 mmol )から参考例 ·2 /の方法に従って調製した 5 ， 6—^スー 6 一（ 1 ーヒ ドロキ^— 1一メチ エヂ ）一 1ーァザビ^ク口〔 3 , 2 , 0〕へブタン一 3 ， 7—ジ才ン一 2—力 ボ 酸 4一-トロペンジ エステ/ uの無水ァセト-ト リル 2 5 W溶液に窒素雰囲気下 0 でジィ ソブロビ ェチ ァミン 0· 1 2W ( 0, 7 mmol )
Figure imgf000067_0002
フエ- リン酸クロ 9ド 0. 1 4W ( 0. 7 mmol )を加えて 90分間 かきまぜる。 との混合钕にジイソブロビルェチ〃ァミン 0· 20" (1· 1 mmol )および N— 4一-ト ベンジ ォキ カ ボ - ステアミ ン 250^( 1. 01&1101 )を：¾ぇ、 0 X3で 2時間かきまぜた後、 一 2 0 で 1 6時閬静置する。 反応液を醉酸ェチ で希釈し、永水中に加え て、有機曆を分取する。 有機層を水洗，乾燥（Na2S04)後、 溶媒を留 去し、残留物をフ ジール（ 1 00 -200メッ ュ）を用いるカラ ムク マ トグラフィー（ァセ ト ン一へキサン 1 ： 2 )に付すと標題化 合物（ 1 70 « )が淡黄色献物として得られる。
I R V jca"1： 340 0 , 1 770 , 1 71 0
UT "ηΒΐ(Ε ）： 264( 303 ) , 313 ( 165 ) IT M R (l00MHzrCDCl3) ^ ： L28 , L52 ( -*3Η , sx2 , -CH3 2) , a02 ( 3 H , m, S CH2¾く，〉 Cく ）， 3.46 ( 2E, m, -SCH2C¾!rH-) , 60 ( 1 E , d , J-6Hz ,〉C且 CO- ) , 4.0-4.4 ( 2H , a ,>CEN<,>C<g ) , 5.18 ( 2H , s , -0CH2Ar) , a36 (2S,ABq.f J=29, 14Hz f -OCH2Ar) , 7.48 (2H , d , J = 9Ha , arorn. H) , 7.65 ( 2H , d , J«9 Hz , arom. Ε)， 8·20 (4Η， <1， Γ»9Ηζ , aroau E )
実旌例《2
5 · 6— ス一 3—（ 2—アミノエチ チオ） 一6一（ 1ーヒ ド キ シ一 2—メチ ェチ )一 7—ォキソ一 1ーァザビ^ク 〔 3 , 2 , 0 〕へ 7*トー 2一ェンー 2一力ルボン酸
5 , 6 -シス一 3—〔 2— ( 4一 -ト ぺンジ 才キシカ ボニ ) アミノエチ チォ〕一 6—（ 1 ーヒ ドロキ^ー 1ーメチ ェチ ）一 7 一ォキソ一 1ーァザビシクロ 〔 3 , 2 , 0 〕へブト一 2—ェンー 2—力 f Ο ΡΙ ルボン酸 4— -トロペンジ エステ 1 40 W ( 0 · 23 mmol ) <D テトラヒド πフラン 28 W , p H 7 · 0 リ ン豉锾衝液 1 4 "および水
14* ^の混合液に 1 0%Pd—C 1 40^を加え、室温で常圧下、 2時間 水素添加する。 1 0%Pd-C 1 40^を追加してさらに 3 · 5時間水素 添加した後、触媒をろ別し、 少量の水で洗浄する。 ろ液と洗液を合わせ、 テトラヒド フランを滅 E に留去し、 水層を酷酸ェチ〃で洗浄後滅圧 下に濃縮する。 濃縮液をアンパーライ ト X A D— 2を用いるカラムクロ マトグラフイー fi20 , 5%EtOS)に付し、 ϋ Vスベタ ト で 295 nm に吸収をもつ分画を集めて、凍結乾燥すると無色粉末（ 30«9)と して標題化合 が得られる。
IR V 50
ϋ Υ λ
Figure imgf000069_0001
： 295 (219 )
N R (100MHz,D20) δ ： L32 , L45 ( 3Η , s χ2，一 Cfi3 x2 ) , 2.9 -3.3 (5H , m ,>C< , -SCH2CE2li<) , 76 ( 1
H， d , X«6fiz , >Cfi-CO- ) , 9 ( 1 H , a ,>C<^ )， 4.4
(1 H , m ,>CE-N<) .
実 ¾倒 2
S , 6 - ^ス一 3一 ( 2—ァセタミ ドエチ チオ )一 6— ( 1ーヒ ド 口キ^ー 1ーメチ ェチ A — 7—ォキソ一 1ーァザビ^ク 〔 3 , 2 , 0〕ヘプトー 2一ェンー 2一力 ン酸 4一-トロベンジルエステ
5 , 6 - ^スー 4一〔 3—ジァゾ一 3一 ( 4ー =ト口ペンジ 才キシ 力； 1ボ - )一 2ーォキソブロビ 〕 - 3 - ( 1 ーヒ ドロキ 一：！ ーメ チ〃ェチ〃）ァゼチジン一 2—オン（ベンゼン溶 ¾¾3物） 250^ ( 0· 52 mmol )から参考例《2 /の方法に徒って調製した 5 ， 6— ^スー 6 OM?I \ 一（ 1ーヒド キ^ー 1一メチ ェチ ）一 1ーァザビ ク口〔 3 , 2 , 0〕へブタン一 3， 7—ジオン一 2—力 ボン酸 4一二 ト ペンジ Λ スチ/ ^の無水ァセト-トリ〃2 溶液に窒素雰囲気下、 0 でジ イソブ ビ ェチ〃ァミン 0· 1 2βί( 0· 7 mmol )を加え、次いで ジフエ- リン酸ク ド 0 · 1 4W( 0. 7mmol〉を加えて 90分 間かきまぜる。 この潙^ Jに Ot!でジイソブ ビ ェチ ァミ ン 0. 1 3靂 ( 0· 75 mmol )および H—ァセチ スチアミン 90W( 0· 75 mmol )を加えて 2時間かきまぜた後、 さらにジイソプロビ -チ Λ^Τミン 0 · 1 3*^( 0 · 75 mmoi〉および Η—ァセチ ステアミ ン 90W( 0. T 5 mmol )を追如し、 4時間かきまぜる。 反 液を一 20¾で14時間静置後、静酸ェチ で希釈し、水法，乾燥（lia2S04〉 後、溶搽を留去する。残留 ¾7を少量の薛餒ェチ で 5¾理すると標題化合 物^!色結晶（ 11 として得られる。
185-18 TT3
IS ¾3°½a"1： 3380 , 1 760 , 1 700 , 1 650
λ ξί nm ( Ε J^)： 265(241 ) , 315(262) Κ HE (90MHz,DMSO-d6) »： LI 9 , L35 ( 3Η , sx2 ,
-Cfl3x2) * L82(3fi . s , CH5C0-> · 2.8-a4 (Sfi , m ,
>C<量， - S - Cfi2CH2Nく） · 59 ( Ifi , d · J = 6Hz ,〉CH - CO—）， 40 -4.3 ( 2 H , m . >CE-N<, >C< ) , 4.70 (lfi »e ，一 OH ) , 5.37 ( 2 H , ABq， J-21， 14Ez · -0CH2Ar ) , Z77 (2S , d , J-8H2 , aros E) , &10(lH, b , -HH-), a27(lfi , d, J = 8Hz , aroa. H )
元素分析值 C21H25N307S-½H20
計算植： C 53. 38 ϊ H 5· 55 ; H 8. 89
OMPI
WIPO 突測镇： C 53. 58； H 5. 43； H 8. 89
実施例
5 ， 6一シス一 3— ( 2一ァセタミ ドエチ チ； *■ )一 6—（ 1ーヒド キ ー 1ーメチ ェチ；》 )— 7一ォキソ， 1 —ァザビシクロ〔 3 , 2 , 0 〕へブト一 2—ヱンー 2—力 ボン酸 ナト リウム壌
(1) 5 , 6一 ス一 3一（ 2—ァセタミ ドエチ チォ）一 6一（ 1ーヒ ド キ ー 1ーメチ ェチ — 7—ォキソ一 1ーァザビ^ク口〔 3 * 2 , 0 へブト一 2一ェンー 2—力 ボン酸 ト ベンジ ： ス テ の Pd - Cを周いる接触還元による製法
5 , 6—シス一 3—（ 2—ァセタミドエチ チォ）一 6—（ 1ーヒド 口キ ー 1ーメヂ ェチ ）一 T一才キソー 1ーァザビ ク 3〔 3 ， 2 , 0〕へ 7*ト一 2—ェンー 2—カ ボン酸 4一 -ト ペンジルヱスチ Λ^73 V( 0^ 15 mmol )のテトラ εド フラン 1 4 W， Ρ Ε 7· 0 Vン酸接赚 7 および水 7 Wの混合液 1 0%Pd—C 1 0 を加え て室滬で常 £1F、 1時間水素添加する。 1 0%Pd - C 5 を追如し、 さらに 2時間水素添加した後、触煤をろ別し、少量の水で洗浄する。 ろ 液と洗液を合わせ、炭酸水素ナト リゥム 20 Wを加えた後、 テトラヒド フランを滅 ffiTに留去する。
Figure imgf000071_0001
減 ffTに濠 綰し、濱縮液をアンバーライト X A D— 2を用いるカラムク マトグラ 7ィー <fi20)に付す。 U Vスペクト で 298 に吸収をもつ分酉 を集め、凍結乾燥すると灰色粉末（ 50 として粗製の標題化合物が 得られる。 をさらにダイアイオン H P— 20 (三菱化成社製）を用 るカラムクロマトグラフィー（ H20， 5%EtOH )に付して精製する と標題化合物が無色粉末（ 30 W )として得られる。
I R V Jca"1 : 1 745 , 1 640
OMPI UT ¾ ¾Onm(El¾)： 298 (265 )
H M R (100MHZ,D2O ) δ： 133, 144 ( *3Η , s x2 ,
-CH3 2) , 2.02 (3Η , s，一 C0CH3) , 2.9 - .0 ( 6 fi , -S CH2CH2N<,一 CH2 -） , 74 ( 1H , d , J-6Ha ,〉CE - CO -） , 3 (lH,a.>CHH<)
(2) 5 , 6一 ス一 3一（ 2一アミノエチ チォ）一 6一 （ 1ーヒド キ ー 1一メチ ェチ ）一 7一ォキ、ノー 1ーァザビシク n 3 , 2 , 0〕ヘプトー 2—ェンー 2—力 ボン酸と無水薛黢との反応による製法
5 , 6一シス一 3一（ 2—アミノエチ チ^ ) _6一（ 1ーヒドロキ 一1ーメチ ェチ /u)一 7一オギソ一 1ーァザ シク 〔 3 , 2 , 0 〕へブト一 2—ェンー 2—力 ボン黢 12^の水 およびテト， eド フラン 4 W溶液に 0 で炭酸水素ナト ウム 8· 8 の水 2· 溶 液を え、
Figure imgf000072_0001
5· のテトラヒド フラン 1"溶欲を 加えて 20分間かきまぜる。反 ίΚ¾¾Γ瀵圧下に 2箱し、ダイアイオン Η Ρ-20 (三菱化或 を るカラムク マトグラフィー（ Η20， 5¾EtOE )に付す。 ϋ Tスぺクト で 298 naに极钗をもつ分酉を 集め、凍結乾燥すると無 末（ 12 ）として標題化合物が得られる 本品の ¾f拴值（ I Rスぺク ト ， スぺタト； は (2)で得たものの "^と合致し
実施例ぶ
5 , 6—シス一 3—〔 2—（ 4 , 6—ジメチ ビリ ミジ-ル )チォ〕 一 6—（ 1一 eドロキシー 1一メチ ェチ — 7—ォキ y— 1ーァザ ビシク 〔 3 , 2 ， 0〕へブト一 2—ェンー 2—力 ボン酸 4一 -ト 口べンジ エステ
5 , 6一 ス一 4一 3—ヅァゾ一 3—（ 4一二ト ベ
Figure imgf000072_0002
力 ボ二/ 1 )一 2一才キソブ口ビ 〕一 3— ( 1ーヒ ドロキ^ー 1ーメ チ ェチ ァゼチジン一 2—： *ン（ベンゼン溶媒和物） 94W( 0· 2nmol )から参考例 <2/の方法 徒って篛製した 5 , 6 - ス一 6— ( 2ーヒ ド口キシー 2—プロビ )一 1ーァザビ ク 〔 3 , 2 , 0〕 へブタン一 3 · 7ージオン一 2一力 ボン酸 4ー=トロべンジ エス テ の無水ァセト-トリ 8"溶液に窒素雰囲気下、 0 でジィソブロ ビ ェチ ァミン 0· 044 （ 0. 2 5 mmol )を加え次いでジフエ 二 リン酸ク リ ド 0· 052W ( 0. 25 mmol )を えて 90分間 か まぜる。 の混合物に 4 , 6— メチ 一 2—メ カブトビリ ミヅ ンのリチウム塩 116^ ( 0· 8 mmol )を加えて 0 ¾で 5時間かきま ぜ 後、 一 20 で 1 4時間静置する。 反 液を齚酸ェチ で希釈し、 永水中に えて、有摟層を分^する。 有接層を水淀，乾燥（Na2S04) 後、溶媒を留去し、残留物を 力ゲ を用 たカラムクロマトグラフ ィー（へキサン 醉鼓ェチ 》 1 : 1 )に付すと標題化^が無色結晶 (46 ）として得られる。
164 - 166 (分解〉
I R V 300 , 1 780 , 1 700
U T λ
Figure imgf000073_0001
: 263 (154) .320 (162 )
H M R (90MHz, CDC13) ： L27 , L51 ( ^3H, sx2 ,
-CH3 x 2 ) , L83 (lfi , s , 0H ) , 2.43 (6H , s , -CH3 2), 3.4 -a8 ( 1 H , m ,>C<|) , a65 ( 1 H , d , J=6Hz »>CE- CO -〉， 42-45(2fi , a ,〉C<^ ,>CH-N<) 40 (2H， A B q , J « 25 , 1 H z , -0CH2Ar ) , 6·80 ( 1 H , s， aroin. fl) , 7.69 (2H , d , J-9Hz , arom. H) , a25 ( 2H , d , J-9 H z , aros E )
O PI
WIPO 、、
、 元素分析值 C2Sfl24If406S
針算 β[ : C 57. 02； Η 4. 99； Ν 11· 56
突測疸： C 57. 14 J fi 4. 97 ; N 11. 73
実施例
5 , 6— ^スー 3— C 2— ( 4 , 6一ジメチ /^ピリ ミジ- ）チォ〕 一 6一 ( 1ーヒ ドロキ^ー 1一メチ ^ェチ )一 7— キソ一； Iーァザ ビ ク 〔 3 · 2 , 0〕ヘプトー 2—ェンー 2—方 ボン酸 ナトリク ム埴
標題力 Λ^*·ン酸の 4一-トロぺシジ〃エステ；^ 9 0 ^ ( 0, 2 mmol) の トラ tド 7ラン 1 8«ί.. ρ Η 7. 0 9ン酸緩赚 9 Wおよび水 9 Wの混合液に 1 0¾Pd-C 90^を加え、室温で常圧下、 60分間水素 添 する。 10¾Pd-C 9 を追加し、さらに 75分間水素添 した 後、被煤をろ別し、少量の水で 浄する。 ろ液と洗液を合わせ、 チトラ 11ド フランを 下に留去し、水層を酵漦ェチ で 浄後、 «庄下に 濃縮する。 濱綰欲をアンパーライト XAD— 2を用いる力，ムク マト グラフィー ( H20, S^EtOH ) K o Tスぺク ト A^C300 na に圾 ¾Xをも^^蓠を集め、凍結乾燥すると 色粉末（ 43 )として租 製の棲題化合物が得られる。本品を再ぴァンバーライト — 2を用 る方ラムク 1=マトグラフィー（ H20, 5%EtOE )にせして精製する と棲題化合物 3«色粉末（ 3 S ）として得られる。
I R V H es"*1： 17 50
Π Τ λ ¾0(Ε ； 300(338 )
N MR (lOOMHz.D20) S： 125 . L 2 (^T3 H , B X2 ·
-CH3 2 ) , 2.45 (6H , s , -CH3X2 ) , ai5 ( 1Η , dd , J =
17 , 10Ε2 ,〉Cく量） , ae8(lH , dd , J=17 , 9Hz , 〉C< ) , a76 ( 1H , d , J-6Hz ,〉CHCO- ) , 4.4 ( 1 H , >CHN<) t 7.12 ( 1 fi , s , aroau E )
元素分析值 C16H18K3Na04S.2fl20
計算铤： C 47. 17; fi 5. 44； N 10. 31； Na 5. 64 突測値： C 46. 82； H 5. 39； N 10. 09 J Na, 5· 60 実施^ス
5 , 6—シス一 3一（ 2ービリジ チオ）一 6—（ 1ーヒドロキシ 1ーメチル工チ； 1 )一 7一ォキソ一 1ーァザビシクロ 〔 3 , 2 , 0〕 ブト一 2—ェン一 2,—力ノレボン錢 4一-ト口べンジルエステ
5 · 6— ス一 4一〔 3—ジァゾ一 3一 （ 4一-ト べンジ ォキ カルボ- ）一 2—ォキソブロビ 〕一 3—（ 1ーヒドロキ ー 1ー チ〃ェチ ）ァゼチジン一 2一オン（ペンセ *ン溶媒和物） 234*^( 5 mmol )から参考例 /の方法に徒って調製した 5 , 6— ^スー 6 ( 1一 ϋド tキ 一 1ーメチ ェチ/ )— 1一アサ ·ビ クロ〔 3 , 2 0〕へブタンー 3 , 7ージオン一 2—カルボン酸 4一二ト口べンジ エステルの無水ァセト-トリ 20 W溶液に窒素雰囲気下、 013でジ ゾブロビ ェチ ァミン 0· 1 1 ( 0. 6 3 amol )を加え、次い ジフ工 -ル， ン酸ク リ ド 0· 1 3β ( 0· 63 mmol )を加えて 9 分間かきまぜる。 の混合 に 2—メ カブトビリジンのリチウム塩 17^( 1. O mmol )を加え、 0 で 2· 5時間かきまぜた後、 2 メ カブトピリジンのリチウム壌 59 W ( 0 · 5 mmol )を追加して らに 2時間かきまぜる。 反 IS液を薛酸ェチ で希^し、食塩水中に永 下加えて有機層を分取する。 有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ Na2S04 後、溶踩を留去し、残留饬をシリ力ゲルを用いるカラムタロマトグラ ィー（へキサンー酵酸ェチル )に付すと
Figure imgf000075_0001
( 94«¾ として得られる。
159-160¾
I R V 一1： 1 7 70
1J Υ λ ¾¾Hnm(E J¾)： 263 ( 293 ) , 320 ( 332 ) N UR (90MHz, CDC13) ^ ： 1.25 , 1.53 ( ^3Η · s χ2 ,
-CH3x2 ) ,a09 (lHt dd , J-17 , 9Hz ,〉C<|〉 , 3.58 ( Ifl , d , J«6Hz ,〉CH— CO—） , 3.95 ClH , dd f
8Hz ,>C<g) , 431 (IS, a t>CH-N<) , 5.37( 2fi . ABq , J-24 » 15Ha , -0CH2Ar ) , 7.14- & 65 (8H , m · aroxc. fi )
元素分柝 C22H21Hs06S
計算值： σ 58. 01 f Η 4. 64 ϊ Ν 9* 22
実港填 ί C 57. 54 ί S 4. 58 ί 9· 27
実 例
5 , 6—^スー 3— ( 2—ビリジルチォ）一 6—（ 1ー ド キシー 1一メチルェチ ）一 7ーォキソー 1ーァザビ ク 〔 3 ， 2 ， 0〕, ブト一 2—ヱンー 2—力ルボン觳 ナト リウム壌
檁題力 ボン酸の 4一-ト ペン エステ 90s? ( 0 · 20 a ol)のテト ヒド フラン 1 8· , p H 7. 0 リン 緩资液 およ 水 9 Wの混合液に 1 0%Pd— C 9 を如えて室温で常圧下、 1時間 水素添加する。 10 % Pd-G 90 ^を追加してさらに 1時間水素添加し た後、蝕煤をろ別し、少量の水で洗淨する。 ろ液と 液を合: ¾T、 テト ラヒドロフランを渎圧下に留去後、得られた水溶液を 羧ェチ で洗淨 し、 弑圧下に瀵續する。 淒縮液をァンバーライト X JL D— 2を用いる力 ラムク ΪΪマトグラフィー（ H20， 5¾Et0fi )に付し、 ϋ ΤΓスペク トル
_ C;-?I で 304 nm に吸収をもつ分画を集めて凍結乾燥すると標題化合物が無 色粉末（ 32 W )として得られる。
I R V
Figure imgf000077_0001
： 1 75 0
U Y g|0na (E}¾)： 304 (353 )
N M R (lOOMHz.DaO) 3： L20， L42 ( 3Η · s x2. -Cfl3
X2 ) , 2.70 ( 1 H , dd , J-l 7 » 10Hz ,>C<|)， 3·58 ( 1 H.dd, J»17 , 9Hz ,>C<g) . a71 ( 1H , d , J = 6Hz t 〉Cfi - CO—）， 4.30 ( 1 H , m，>CH - N<) , 7*4 - &5 (4fl , n , aroa. H )
実施例
5 , 6 - ス一 3— ( 2一ビリ ミジ- チオ）一 6一（ 1 ーヒド キ ー 1ーメチ ェ )一 7ーォキソ一 1ーァザビ ク 〔 3 , 2 , 0 〕へすト一 2— ン一 2一方 ボン酸 4一-ト ベン ェステ
S ,, 6一 ス:一 4一〔 3一ジァダ一 3一 ( 4一-トロべンジ ォキシ 力 /1ボニ )一 2一ォキヅブ ビ 〕一 3—（ 1ーヒ ドロキ ー 1ーメ チ ェチ ）ァゼチジン一 2— ン（ベンゼン溶煤和物 ) 23 ^ (0. 5 mmol )から参考倒 ·2ノの方法に後って調製した 5 , 6— ス一 6— ( 1ーヒドロキ 一 1一メチ ェチ ) - 1ーァザビ^ク口（ 3 ， 2 · 0〕へブタンー 3 ， 7—ジ^ン一 2—力 ボン酸 4一 -トロペンヅ エステルの無水ァセトニト リル 2 溶液に窒素雰囲気下、 0 でジィ ソブ口ビ チ アミン 0. 1 1W ( 0. 63 mmol )を加え、次いで ジフエ- リン酸クロリ ド 0. 13W( 0. 63 maol )を加えて 90 分間かきまぜる。 との混合物に 2—メ カブトビリミジンのリチウム埴 140 （ 1. 2 mmol )を加えて 0 で 4時間かきまぜる。 反応液を 酷酸ェチルで希 し、氷水中に加えて有機曆を分取する。 有機層を；
REACT OMPI ，乾燥（ N&2S04)後、 溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用 た力 ，ムクロマトグラフィー（へキサンー酵酸ヱチ - 1 ： 2 , 1 ： 3 )に と標題化合物が無色結晶（ 1 2 5 )として得られる。
融点 1 60 - 1 62 （分解）
I R -1:
ϋ Υ λ S|¾Hnm(E}¾) ： 262 ( 164 ) , 315 (165 )
H UR (90MEz, CDC13) S ： L24 , 150 ( ^3H , s x2 ,
-Cff3x2 ) .180 ( lfl , s , -OH) , a5~3.8 ( 1H , a ,
>C<| ) a63 d , J-6Hz ,〉CS— GO—） , 4.0-4.5 ( 2 H , a , >C<g , >CH-N<) , 5.39 (2fi , ABq , J«25 ,
14H¾ ,-0CE2Ar ) t 7.07(lH t t , J»5Hz , aroa. H ) , T.e5(2H d , J»9E» , arom. S )， &22 ( 2S , d , J-9
Kz arom* BL) , 8.58 ( 2 , d , J « 5 H a f arom. H )
元素分 Cz Ez0^ 06S
計算攛： C 55. 26； S 4. 42； N 12. 27
実測镇： C 55. 49； H 4. 49； » 12. 18
実翻ノ (2 ·
5 , 6— ス一 3—（ 2—ビリミヅ - チォ）一 6—（ 1ーヒドロキ ^一 1一メチ ェチ ）一 7ーォキソ一 1 ーァザビ ク σ〔3 , 2 , 0 〕へブト一 2一ェンー 2一方 ボン酸 ナト リウム
棲題力 ボン酸の 4一-ト べンジルエステ〃 1 2 ( 0. 27 m mol )のテトヲヒド フラン 2 5«^ , ρ Η 7 · 0 リン酸緩衝液 1 2 お よび水 1 2"の混合液に 1 0^Pd-C 1 22*ί?を加えて、 室温で常圧下、 1. 5時間水素添¾する。 触媒をろ別し、少量の水で洗浄後、ろ液と 液を^^、 テトラヒ ド σフヲンを渎 ΕΤに留去する。 得
Figure imgf000078_0001
を酵酸ェチ; Uで洗浄し、 滅圧下に ¾縮する 9 濃縮液をアンバーライト X A D— 2を用 るカラムク マトグラフィー（ H20, 5%EtOH )に付 して、 ϋ Vスペクトルで 295 nm に级収をもつ分酉を集めて凍結乾燥 すると標題化合 が無色粉末（ 62 ^ )として得られる。
1 750
U T λ SiSnm (Ε ¾)： 295 (336 )
Η II R (100MHZ,D20) d ： L26 , L42 ( 3fi , a x2 ,
-Cfl3x2 ) , 3.19 (lfl , dd , J =l 7 , 10 H z , >C<f ) , a68( lfl,dd,
Figure imgf000079_0001
9fl2 ,>C<g ) , a78(lH,df J =6 Ha ,〉CS - CO -） , 4.40 ( 1 H , m f>Cfl-N<) , 7.34 ( Ifi , t， KHz， arom. fl ) , &66 ( 2fl , d , J«5flz , aron H) 実施例/ Z
5 · 6一 ス一 3—〔 3—（ 6—メチ ビリダ - )チォ〕一 6一 ( 1一 tド τχキ ー 1ーメヂ ェチ/ u )— —ォキソ一 1ーァザビ^ク v 3 ♦ 2 , 0 〕へブト一 2一ェンー 2一力 ボン験 4 ~=トロベン ジ エステ
5 ， 6一^ズ一 4一〔 3—ジァゾ一 3— ( 4一二ト口ペンジ〃ォキ 力ルボ- )一 2—才キソブ口ビル〕一 3— ( 1ーヒ ドロキ ー 1ーメ チ ェチ/ u)ァゼチジン一 2—オン（ベ ゼン溶煤和物） 234^(0· 5 amol )から参考例 ·2 /の方法に钹つて調製した 5 , 6 -シス一 6— ( 1ーヒドロキ 一 1ーメチ /ΙΛ チ ) - 1一ァザビ ク 〔 3 , 2 ,
0〕へブタンー 3 ， 7—ジ才ン一 2—力 ボン酸 4一 -ト口べンジ エステ の無水ァセ トニト リ 20 "溶液に窒素雰囲気下、 0 tでジィ ソブロビ/ l tチルァミン 0 · 1 1 » ( 0. 63 mmol )を加え、次いで ジフエ-〃リン酸クロリ ド 0 · 1 3W( 0. 6 3 mmol )を； ¾えて 90 一 O PI
, "ν W/ΠHΟO 分間；^きまぜる。 との混合 に 3—メ カブト一 6—メチルビリダジン のリチウム塩 131^( 1 · Omnol )を加え、 OtJで 2時間かきまぜ た後、 3—メルカブト一 6— チ ビリダジンのリチウム埴 66«V(0. 5 mmol〉を追如してさらに 18時間かきまぜる。 反応液を醉酸ェチ で希釈し、食 水中に氷冷下加えて有機層を分取する。有機層を食塩水 で洗浄し、緩 0ia2S04)後、溶媒を留まし、残留物をェチ エーチ ルで 理すると標題化合物が淡黄色結晶（ 83 ）として得られる。 融点 187— 188t
R v
Figure imgf000080_0001
： 1750
UT λ ¾ ∞nm (E ¾)： 262 (294 ), 313(294) 元素分析值 CZZEZ 2H406S
計算疽： C 56. 16 ϊ H 4. 71 ί N 11. 91
実測傣 C 55. 71 J a 4. 90； H 11. 39
実麵,
5 * 6— ス一 3—〔 3—（ 6—メチ ビリダ - ）チォ〕一 6— ( 1ーヒド πキ^ー 1ーメチ ェチ ）一 7—ォキソ一 1ーァザビ ク 〔 3 ， 2 , 0〕へブト一 2—ェン一 2—力^ボン酸 ナト リウム壌 標題力 ボン酸の 4一-ト ベンジ エステ 8 ( 0 · 17» mol)のテトラヒドロ 7，ン 16* ,メタノー 4« p H 7. 0リン 腿衝液 10"および水 10"の潙合液に 10%Fd-C 8 を 3Dえて 室温で常圧下、 70分間水素添加する。 蝕媒をろ別し、少量の水で 浄 後、ろ液と を合: ^：、有機溶媒を減圧下に留去する。 得られた水溶 液を薛酸ェチ で ¾狰し、弒圧下に潦綰する。溴縮液をアンパーライト XAD— 2を いるカラムクロマトグラフィー（ H20, 5%EtOH )に 付し、 ϋ Vスペクトルで 296 nmに吸収をもつ分薺を集めて凍結乾燥 すると標題化合物が無色粉末（ 34 ^ )として得られる。
I R V -1： 1 750
ϋ V λ ¾|5nm(E}¾)： 296 (286 )
H M R (100 HztD2O ) δ ： 120 , 1 1 ( 3 H， s x2 ,
-CH3x2 ) , 2.67 (3H , 8 '一 Cfl3) f 2.72 (l fl, dd , J-17f
10Hz ,>C< ) , 3.61 (lH . d<i , J = 17 , 9Hz ,>C< ) , 174 ( 1H , d , J«6Hz ,>Cfl-C0~) , 4.35 ( 1 H , m ,〉CH - Nく） , 7.60 ( 1 H , d , J-8fiz , arouL fl ) , 7.81 ( 1 H , d , J* »8 H z t arom. H )
参考例《2
5 · 6— ス一 6—〔 1一（ 2—メ トキ ェトキ メ トキ ）一 1一 メチ ェチ ー 1—アサ'ビシク 〔 3 , 2 , 0 〕 ブタンー 3 , 7—ジ ォン一 2一カ ボン酸 一-ト べンジ Λ ^エステ
5 , 6— ス一 4一〔 3一ジァゾ一 3一（ 4一-ト べンジ ォキ カ ボ二 ! )一 2—ォキソブロビ 〕一 3—〔 1一（ 2—メ トキ ェト キ^メ トキ ）一 1ーメチ ェチ 〕ァゼチジン一 2—オン 320W( 0. 67 amol )およびロジウム （ I )アセテート 1 6 の無水べンゼ ン膙濁液に 10分間窒素を通じて脱酸素する。 次 で混合欲を窒素雰囲 気下、かきまぜ がら 78 で 50分間加熱する。 反応液を冷却後、セ ライトを用 てろ過し、溶缂を減圧下に留去すると標題化合物が淡紫色 献物（ 0. 30 g , 1 00% )として得られる。 -
Figure imgf000081_0001
K M R (60MHz, CDC13) d ： 1.30 , L51 3 fl , s x2 ,
-CH3X2 ) , 2.60 ( 1H , dd , J =l 8 , 7Hz ,>C< ) , 3.30 ( 3H , 8 , -0CH3) , 3.4 -a? ( 5H , a，〉CH— CO ,
Figure imgf000081_0002
0 -）， a8-4.4 (2H , m ,〉Cく ,>CH-K<) , 4.65 ( 1 H , a , >N - CHく 二）， 4·71 ( 2 S , s , -0Cfl20 - ) , 5.20 ( 2 Η , s , -0CH2-Ar ) , 7.42 (2Η , d , J-9Hz , aroo. Η ) , ai 0 (2 Η , d , J-=9 Hz , arom. Η )
本品は のま ^次工程の反応に使用した。
実施例
5 ， 6—シス 3一 ( 2—ァセタミ ドエチ チォ）一 6一〔 1一（ 2 ーメ トキ ェトキ メ トキ ）一 1ーメチルェチ 〕一 7一ォキソ一 1 一ァザビ ク 〔 3 , 2 , 0 〕へ 7*トー 2—ェンー 2—力 ボン酸 4 一-ト べンジ ス
参考例 で調製しぇ5 , 6—シス一 6—〔 1一（ 2—メ トキ^エト キ メ トキ ）一 1ーメチ ェチ 〕一 1ーァザビ クロ〔 3 , 2 , 0 〕へブタン一 3 , 7—ジ才ン一 2—力 ボン酸 一二ト口ペン ェ ステ 0. 30 g ( 0. 67 mmol )の無水ァセト -ト リル 25露溶液 に、窒素雰囲気下、 0 でジィ、ノブ ビ ェチ ァミン 0· 14 ( 0. 83 m ol )を加え、 次いでジフエ- リン酸ク リ ド 0 · 1 72 "( 0· 83 aaol )を加えて 75分間かきまぜる。 の混合物にジィ yブ itビ ェチ〃ァミン 0 · 0 amol )および N—ァセチ ステアミン 12 1. 0 mmol )を： &えて窒素雰囲^ 、 0 Ό で 2時間かきまぜ、 さらにジィ、ノブ口ビ ェチ; uアミン 0* 17 （ 1· 0 mmol )および N—ァセチ ステアミン 120 «^( 1 · 0 mmol ) を追: し 0¾で 17時間かきまぜる。 反応液を醉餒ェチ で希^し、永 水中にあけ 機層を分取する o 有锾層を水淀，乾燥（Na2S04)後、 溶媒を留去し、残留物を リ力ゲ を用いるカラムクロマトグラフィー
(薛酸ェチ ，薛酸ェチ^ーメタノー^ = 95 ： 5 )に ^と標題化合
O ?I 物が無色結晶（ 2 70 «ϊ として得られる。
融点 1 28 - 1 30
I R V ^J^caT1: 3310 , 1775 , 1700 , 1650
U V λ g OHnm (E ）： 265 (209 ) , 315 (239 ) N M R (60MHz f GDC13 ) d ： L35 , 1.52 ( ^3H , s x2 ,
-CH3x2 ) , 196 ( 3H , s ,一 C0Cfl3) , 2.8-^7 ( 1 OH , a , -SCH2Cfl2N<,>CH-C0-f>C<|， 0CH2C£C20 -）， 3·33 (3H , s , - OCH3 ) , 3·9 - 44 ( 2 H , in , >C< , >CH-N<), 4.77(2Η , s , -0CH20-) , 5.35 ( 2H , ABq f J = 20 , 14 Ez , -0CH2Ar ) , 6.2 ( 1 H , b . -NHC0- ) , 7.61 ( 2 H , d ,
J «9 H z , aronu H )， & 20 ( 2 H , d , J = 9 H z , arom. H ) 元素分析疸 C25fl33N309S
計算使: C 54. 44; H 6. 03 ί N 7. 61
実測值: C 54, 40 ; H 5. 78 J N 7. 61
実施例 ¼
5 , 6— ス一 3一（ 2—ァセタミ ドエチ チオ）ー6—〔1ー（ 2 ーメ トキ ェトキ メ トキ )一 1ーメチ ェチ 〕一 7—才キソー 1 一ァザビ ^ク！ 3〔 3 · 2 · 0 〕へブトー 2—ェンー 2—力 ボン酸 ナ トリクム
標題方 ボン酸の 4一-トロべンジルエステ〃 1 3 ( 0 · 2 m mol)および炭酸水素ナトリウム 40^のテトラヒドロフラ ン 1 3*お よび水 1 3"混合液に 1 0%Pd—C 1 30^を加えて室温で常圧下、 2 時閭水素添加する。 敏媒をろ'別し、少量の水で洗浄後、 ろ液と 液を合 ： ½、 滅圧下にテトラヒドロフランを留去する。 得られた水溶液を齚酸 ヱチルで洗浄後、 濃縮し、 ダイアイオン E P - 2 0 (三菱化成社製）を 用 るカラムク マトグラフィー（ H20, 5%EtOH， 10¾EtOH ) に付す。 ϋ ΤΓスベタト で 298 nmに吸収をもつ分爾を集めて凍結乾 燥すると標題化合物が無色粉末（ 90 W )として得られる。
I R V
Figure imgf000084_0001
： 1750 . 1640
ίί Τ λ I|¾Hnm (E Jg)： 298(212)
N UR (100MHz,D2O) δ ： 1.36 , L46 ( ^3Η , s χ2 ,
-CH3 2 ) , 2.01 ( 3 Η , β , -C0Cfis)， 2·8 - 3·9 ( 11 Η , a， -SCH2CH2N<.一 CH2-，>CHC0 -,一 0CSgCH20 -） , 3·38 (3 a, s ,一 0CH3) , 4.30 (lfi, m ,>CH-N<)， 4.83 (2H , β , 一 0CH20 - )
実旒 /ぶ
5 6一シス一 3—エトキ カルボ-ノレメチ/ uチォー 6— ( 1ーヒド Pキ ー 1一メチ/ t チ Λ — 7—ォキソ一 1ーァザビ クロ〔3 , 2 ， 0ュへ 7*トー 2一ェンー 2一カ ボン酸 4一二ト ベンジ A ス
5 ， 6一 ス一 4一〔 3—ジァゾ一 3 - ( 4 -—ト べンジ； 1ォキ カ ボ-ル)一 2—ォキヅブ ビ 〕一 3— ( 1ーヒド キ ー 1ーメ チ 工チ Λ )ァゼチジン一 2—オン（ペンゼン溶媒和物） 1 17·!? ( 0. 25 ffiaol )から参考例ュ /の方法に徒って調製した 5 , 6— ^スー 6 一（ 1ーヒ ド キシー 1一メチ ェチ ）一 1ーァザビ^ク口〔 3 , 2 , 0〕ヘプタン一 3 , 7ージオン一 2—力ルボン驗 4一 -ト ペンジ ェステ/ uの無水ァセトニト !J 1 溶液に窒素雰囲気下、 0わでジ ィソブロビ ェチ ァミン 0. 055W( 0. 31 mmol )を加え、次 でジフエ- リン酸クロリド 0 · 065" ( 0· 31 mmol )を加え て 90分間かきまぜる。 この混合 にジイソプロビルェチ ァミン—
O PI WIPO 064 «/ ( 0. 36 mol )を加え、 次いでェチ メ カブトプセテ ート 0, 041W ( 0. 36 mmol )を加えて 0 X3で 3時間かきまぜる < 反応液を醉酸ェチ で希釈し、 氷水中に加えて有機層を分取する。 有機 層を水洗、 乾燥（ ifa2S04 )後、溶媒を留去し、残留 をフ リジー ( 1 00— 200メッ ^ュ）を用いるカラムクロマトグラブィー（酴酸 ヱチ 一^ ^キサン 2 ： 3 )に付すと標題化合物が無色結晶（ 26^) として得られる。
融点 1 20 - 1 21 υ
I R V ^ csT1 ·· 1 770
UY X SixEna(E ¾)： 266(260) , 315(275 )
K M R (90 H^,CDC13) δ ： L28 ( 3 fl , t , J« 7.5 H z , -CH2 Cff3 ) ， L29 , L53 ( ^3 H , s x2 , -CE3 2 ) , L68 ( 1 H , s , -OH) , 3.09 (I S . X»17 , 9Hz ,>C<|) , 3.51- ,63 ( 3 fi， m: , >CH-CO- ,一 S— C^g— CO—）， 4.06— 4.38 ( 4H , m ,>Cfi-K<f>C<2 , -CSZ EZ ) , 5.37 (2H ,AB q 24 , 15Hz , -0CH2Ar ) , 7.68 ( 2 H , d , J -8 H 2 , arom. H) , 8»26 (2H，d， J 8Hz , arom. fi )
元素分析但 C21H24N208S
計算疽 C 54. 30； Η 5. 21； N 6. 03
実測惙： C 54. 05； H 5. 05 J N 5. 94
実施^/ ά
5 ， 6一 ス一 3—ェトキ 力/ ボニ メチ チ才ー 6— ( 1ーヒ ド キ^ー 1ーメチ ェチ )一 7—ォキソ一 1ーァザビシク 〔 3 · 2 , 0 〕へブト一 2—ェン一 2—力 ボン黢 ナト リウム渲
5 , 6 -シス一 3—ェトキ カ ボ- メチルチオ一 6一 ( 1ーヒ ド
ΟΜΡΙ キ ー 1ーメチルェチ Λ — 7一ォキソ一 1ーァザビ タ 〔 3 , 2 ， 0〕へブト一 2—ェンー 2一カ ボン酸 4一-卜口ペンジ〃エステ Λ^6 0. 1 3 miaol ) ，炭酸水素ナトリウム 1 6W( 0. 19 m mol) ,テト，ヒド フラン 6 および水 6"の混合液に 1 0¾Pd-C 60¾fを加え、室温で常圧下 2時間水素添加する。 触媒をろ別し、少量 の水で 浄後、 ろ液と洗液を合せ、 醉酸ェチ で洗浄する。 水曆を滅圧 下に濱綰し、溪縮液をアンバーライト XAD— 2を用いるカラムタロマ トグラフィ一（ SJSO， S^E OH〉に U Vスぺク ト で 296nm に吸収をもつ分面を集めて、凍結乾燥すると標題化合物が無色粉末（ 2 8 ）として得られる。
I R y 一1 ： 1750
UT λ 2lSna ^El¾) : 296 (256 )
ITER (90MHz .DgO ) S： L42(3H , t , J»7.5Hz， -CH2 CH3)， L43 , L53 ( «*3fl , sx2 >-CH3 2 ) , a20 (1H, q, J-1T, 9Hz ,>C<|) , a84(2H, s , - SC¾C0 -）， 3.86 ( 1H , d , J»6Hz ,〉CS - CO -） · 3.98-4.57 (2H , m, >CH-K<t>C< ) , 4.38 (2fi , q , -CH^Cfig )
実旌例/
5 , 6一シス一 3—べンジ チオ一 6— ( 1ーヒドロキ ー 1ーメチ ェチ; 1 )一 7—ォキソ一 1ーァザビ^ク H〔3 , 2 , 0〕へブト一 2 ーェン一 2一力 ボン酸 4一二ト口ペンジ/ ΙΛ ステ
5 , 6 -シス一 4一〔 3—ジァゾ一 3— ( 4一 -ト口べンジ 才キ 力； 1ボ - )一 2ーォキソブロビ 〕一 3一 ( 1ーヒドロキ ー 1ーメ チ ェチ A ァゼチジン一 2—オン（ベンゼン溶媒和 ) 23 ¾^( 0. 5 mmol )から参考例 ·2 /の方法に從つて調製した 5 , 6 -^スー 6—
OMPI
WIPO ( 1ーヒドロキシー 1ーメチ t tチ )一 1一ァザビ クロ 〔 3 , 2 , 0 ヘプタンー 3 , 7一ジオン一 2一カ ボン酸 4一二ト口ペンジル エステ の無水ァセ ト-ト リル 2 溶液に窒素雰囲気下、 O tJでジィ ソブロビ ェチ ァミ ン 0· 1 1»1 ( 0, 63 mmol )を： ftJえ、 次 で ジフエ- リン酸クロリド 0 · 1 3« ( 0. 63 m ol )を ¾Πえて 90 分間かきまぜる。 この混合物にジイソブロビ ェチ ァミン 0· 1 7" ( 0· 97 mmol )を加え、 次いでペンジ メルカブタン 0 · 1 1
( 0. 97 。 I)を: 60えて 0 で 24時間かきまぜる。 反応液を齚酸ェチ
で希釈し、氷水中に加えて有機層を分取する。 有機層を水洗，乾燥（ Na2S04)後、溶媒を留去し、残留物をフロリジー （ 1 00 - 200 メプシュ )を用 るカラムクロマトグラフィー（齚酸ェチ ーへキサン
»1 ： Z )に付すと標題化合物が無色結晶（ 96 ^ )として得られる。
航 180 18 I t!
I V J jcnT1:: 1 760
ϋ Τ λ 52Hnn (E g)： 265 ( 255 ) , 320 ( 312 )
N M R (60MHztCDCl3) 3 ： 1.20 · L49 ( *3fi , sx2 ,
-CH3x2) .167 ( 1Η t s ,一 OH ) f 2.96 (lH , q , J = 17 , 9 Hz ,〉C<|) , 3.58 ( 1H , d , J-6Hz ,〉CH-C0 -）， 4.13
(2H , β , -SCH2Ar) , 3.9-4.3 ( 2H , m ,>C<g ,>Gfi-N<) , 5.36 (2E , AB , J = 24 , 15Hz , -0CH2Ar ) , 7.28 ( 5H
, 8， arom. H )， 7.57 ( 2 H , d , J = 8 Hz , rom. H ) , &18 (2H t d f 7 = 8Hz g arom. fi)
元素分析疸 C24H24N206S
計算 H: C 61. 53； H 5. 16 J N 5. 98
実測値： C 61. 82； H 5. 09； N 5. 75
-¾ΐ3 REACT O PI
、^ v/i o ') 実施例/
5 , 6一 ス一 3—べンジ〃チォー 6一 ( 1ーヒ ド キシー 1ーメチ ji チ )一 7—ォキソ一 1ーァザビ ク 〔 3 , 2 · 0〕へブト一 2 一ェンー、カ ボン酸 ナト リウム:^
標題カ ボン酸の 4一-ト ベンジルエステ 90^? ( 0 · 1 9 m aol) ，炭酸水素ナト リウム 24« ( 0. 29 mmol ) ， テトラヒ ドロ フラン 9 " よび水 9 "の混合液に 1 0 % Pd— C 90 ^を加え、 室温で 常圧下、 2時間水素添加する。 触媒をろ别し、少量の水で洗浄後、 ろ液 と 液を合わせ、薛黢ェチ〃で洗浄する。 水層を滤圧下に淚缩し、 »縮 液をアンバーライト X A D— 2を用いるカラムク マトグ，アイ一（ fi20, 1 O^EtOH )に付す。 ϋ Vスぺクト〃で 300 noに吸収をも つ分爾を集めて凍結乾燥すると標題化合 ¾が無色粉末（ 30 ）として 得られる。
I R V IIlcaT1： 1 740
U V λ |gna (EJ¾)： 300(275 )
N M R (90MHz, D20).3 ： 1.39 , 1.51 ( 3H , s x2 ,一 CH3 x2) .3.17C1H, dd, J = 17 , lOfiz ,>C<|) , 3.78 ( 1 H , d , J - 6Hz ,〉CE - CO -） , 3.80-443 (2H , m ,>C<^ , >CH-N<) , 4.28 ( 2 fl , s , -CH2-Ar ) . Z60 (5H , β , aron fi )
実旛例/
5 , 6—シス一 3 - ( 3—ビリダジ-ルチオ）ー 6—（ 1ーヒドロキ 3 一 1ーメチ wェチ u)— 7ーォキ y— 1ーァザビ ク 〔3 , 2 , 0 〕へ *トー 2—ェ 一 2—力 ボン酸 4一二ト ペンジルエステ
5 ， 6一 ス一 4一〔 3—ヅァゾ一 3一（ 4一 -ト口ペンジ uォキ
O FI ヽ カルボ- /1 )一 2—ォキソブロビル〕一 3—（ 1ーヒ ドロキ ー 1ーメ チ; ェチ A ァゼチジン一 2—オン（ベンゼン溶媒和物） 23 (0· 5 mmol )から参考例 21の方法に従って調製した 5 , 6— ス一 6 - ( 1ーヒ ドロキ ー 1一メチ ^ェチ ）一 1ーァザビ クロ〔 3 · 2， 0〕へブタン一 3 , 7—ジオン一 2一力 ボン酸 4一二トロべンジル エステ/ uの無水ァセト-ト リ 2 溶液に窒素雰囲気下、 0X3でジィ ソブ口ビ ェチ ァミン 0 · 1 I MI { 0. 63 mmol )を加え、次 で ジフエ- Λ リン酸クロリ ド 0 · 13W( 0. 63 mmol )を加えて 90 分間かきまぜる 0 この混合物に 3—メルカブトビリダジンのリチウム¾ 118^( 1. Oamol )を加え、 0 で 2時間かきまぜた後、 3 -メ カブトビリダジンのリチウム埴 59 V ( 0. 5 mmol )を追加してさ らに 18時閬かきまぜる。 反応液を醉酸ェチ て希択し、食漥水中に永 冷下 えて有機庸を分取する。 有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ Na2 S04)後、 溶媒を留去し、残留物をェチ エーテ で ½理すると標題化 合物が淡橙色結晶（ 1 09 W )として得られる。
融点 1 59 - 160
I R V cfl—1 ： 1 750
ϋ V λ S|¾Hna(E ¾)： 264 (274 ) , 310 (222 )
実旅例
5 ， 6一 ス一 3一（ 3—ビリダジ-ルチオ）一 6—（ 1一 tドロキ シー 1ーメチルェチル)一 7—^キソー 1一ァザビ^ク口〔 3 , 2 , 0 〕へブト一 2—ェンー 2—力 ボン酸 ナトリウム氇
檩題カルボン駿の 4一-トロべンジルエステ 95 W ( 0 · 20 m mol )のテトラヒド フラン ， メタノール 5MI T p H 7. 0リン 酸緩衝液 12黡および水 12«/の潙合液に 10%Pd—C 95
Figure imgf000089_0001
常圧下室温で 90分閬水素添加する。 触媒をろ別し少量の水で洗浄後、 ろ液と洗液を合½、有機溶鍈を弒 S に留去する。 得られた水溶液を 薛酸ェチ で 浄し、铉 £Τに滾艟する。 濃縮液をァンパーライト X A D— 2を用いるカラムク マトグラフィー（ H20, 5%EtOH )に付し、 スぺク ト で 2 S 6 naに¾収をもつ分画を集めて凍 乾燥すると 標題化合物が無色粉末（ 3 1 *^ )として得られる。
I R V SlJcffl"1： 1750
UT ¾giSna<Ela)： 296 (276 )
K M R (90MHz,X>20) ^ ： 132 , L53 ( ^t3H , sx2 , -CES x2 ) , 2.90 ( lHf ddt J = 17 , 10Hz ,>C<|) , 3.71 ( 1 H dd , J = 17 , 9Hss ,>C< ) , 3.86 ( 1 H , d f J-6Hz , 〉Ca - CO- ) , 4.47 ( 1 H , m ,〉CS - Nく) , 7.76 -9.26 ( 3 E , m , &rom. H )
実麵 ·2 λ
5 , 6一 ス一 3—フエ二 チオ一 6— ( 1ーヒド Ρキ^ー 1ーメチ ェチ ）一 7一ォキソ一 1ーァザビ ク C 3 , 2 , 0〕へブト一 2 —ェン一 2一力ルボン酸 4一 =ト ペンジ エステル
5 , 6— ス一 4一〔 3—ジァゾ一 3—（ 4 -—ト ペンジルォキ 力 ボ- ）一 2—ォキソ *τ∑ビ 〕一 3— ( 1ーヒ ドロキ^ー 1ーメ チ /1ェチ ）ァゼチジン一 2—オン（ベンゼン溶媒称钕） 188^(0. 4 mmol )から参考例《2 /の方法に つて調製した 5 , 6 -シス一 6 - ( 1ーヒドロキ ー 1ーメチ/ ェチ )一 1一ァザビ ク口〔 3 , 2 ， 0〕へブタンー 3 ， 7—ジオン一 2一カ ボン 4 ト ペンヅ エステ の焦水ァセト-トリ/ 6"溶液に窒素雰囲気下、 0 でジィ Vブロビ ェチ ァミン 0· 08*ί ( 0. 45 mmol )を え、次 で ジフエ- リン豉ク -リド 0 · 0 93" ( 0. 4 5 mmol )を加えて 90分間かきまぜる。 との混合物にジィ、ノブ口ビルェチ ァミン 0 · 1 4al { 0. 8 mmol )およびチ才フエノー 0 · 0 82 *^ ( 0. 8 a mol)を加えて 0わで 3時間かきまぜ、次いで 1 6時間静置する。 反応 液を酔酸ェチ〃で希釈し、 冷水で ½净，乾燥（ Na2S04)後、溶媒を留 去する。残留物をシリカゲルを用 るカラムクロマトグラフィー（へキ サンー醉酸工チル《 2 ： 1 )に付すと標題化合物が無色結晶（ 1 0 0W) として得られる。
1 6 5 - 1 6 7¾ (分解）
IR V ¾?lca— 1： 3460 , 1770 , 1750 , 1690
ϋ Τ λ E OH no (Blg)： 265 (282 ) , 315 (333 )
N R (601ifiz,CDCl3) δ ： LI 2 , L48 ( *3H , sx2 ,
~Cfi3 2 ) , 39 (l fi , ld » J»16 , 8fiz ,>C<|) , 3.53 (1 H · d , J«6flz ,〉CHCO—）， Z.4-4.4 ( 2H , a ,>CHN<f >C< ) , 5. 1 (2H , AB¾, JT-22 , 14fiz , -0CH2Ar ) ， 7.4 ( 5 H , a f aroifi. H ) , 7.67(2H , d , J" = 9Hz , aron. fl) , 8· 22 ( 2 H， d , J" " 9 H z , aroau H )
元素分析值 C23H22N206S
計算疸： C 60. 78？ H 4. 88 ·» N 6. 16
突測疸： C 61. 24； fl 4* 87 ; N 6. 00
実細《2
5 · 6一 ス一 3—フエ-ルチオ一 6一 ( 1ーヒドロキシー 1 ーメチ A チ/ )— 7—ォキソ一 1ーァザビシク口〔 3 · 2 · 0 〕へブト一 2 一ェンー 2—力 Α*ボン酸 ナト リウム: i
標題カルボン酸の 4一-トロペンジ エステ 1 0
Figure imgf000091_0001
mol) ，炭酸水素ナトリウム 2 ( 0. 33 mmol ) ,チト，ヒ ド フラン 10*および水 1 0*の潙合液に 1 0%I»(1—C 1 0 を加え、 室温で常圧下、 1時間水素添加する。 1 0%Pd-C 1 00^を追加して さらに 1. 5時間水素添加した後、触媒.をろ别レ 少量の水で 浄する <： ろ液と洗液を合: ½、 テトラヒドロフランを滅 EE に留去後、得られた 水溶液を酷漦ェチ で洗浄し、 弒圧下に湲縮する。 潢縮液をアンバーラ イ ト X λ D— 2を用いるカラムクロマトグラフィー（ H20, S^E OH) に付し、 ϋ Vスぺク トルで 30 O nmに吸収をもつ分画を集めて凍結乾 燥すると標題化合物が無色粉末（ 35 ）として得られる。
I R V ΙζαΤ1： 1750
UT Xg|gnm(Ej¾)： 300 (329)
H H R (90MHz, οθ) δ： L25 , L50 ( 3Η , β χ2 · -CH3
Χ2 ) ,2.53( 1Η , dd , J-17 , ΙΟΗζ ,>C<|) , 3.60(1Η , dd , J-17 , 9Ηζ ,>C< ) , 3·75 (1丑， d ,J»6H2∑, >CH-CO-) , 425 ( IS , m ,>CH-N<) , 7.6 ( 5 H t m .aroaE) 実肺 .
5 , 6— ス一 3—〔2一 , N—ジメチ ァミノェチ A チォ〕 一 6—（ 1ーヒドロキ ー 1ーメチ； ^ェチ； — 7—才キソー 1ーァザ ビ^グ口〔 3 , 2 , 0 〕へブト一 2—ェンー 2—方 ボン酸 4一 -ト 口ペン ヱステ
5 , 6一 ス一 4一〔 3—ジァゾー 3—（ 4一 -ト ペンジ ォキ カ ボ-ル )一 2—才キソブロビ 〕一 3— ( 1ーヒ ドロキ 一 1ーメ チルェチル）ァゼチジン一 2—オン（ベンゼン溶媒和物） 234^(0. 51111101 )から参考例《2/の方法に徒って調製した5 , 6 -シス一 6 - ( 1ーヒド キシー 1ーメチ〃ェチ ）一 1一ァザビ クロ Γ 3 · 2 . 曹0 0〕へブタン一 3 , 7ージオン一 2—力^ボン酸 4一二トロペンジ エステ の無水ァセト-トリ 2 溶液に窒素雰囲気下、 0 でジィ yブロビ /1ェチ； ァミン 0. 1 lei ί 0. 6 3 mmol )を加え、次いで ジフエ二 リン黢クロリ ド 0 · 13» ( 0 · 63 mmol )を加えて 90 分間かきまぜる。 との混合物にジイソプロビルェチ ァミン 0· 35". ( 2. 0 mmol )および N , H—ジメチ ^ステアミン ¾酸塩 1 42^ ( 1. 0 mmol )を： ¾えて、 0 X3で 4時間かきまぜる。 反応液を齚酸ェ チ で希釈し、食塩水中に永冷下おえて有機層を分取する。 有機曆を水 ¾，乾燥（ Na2S04)後、溶媒を留去し、残留物を少量の酷駿ェチ で 処理すると標題化合物が無色結晶（ 84 W )として得られる。
1 48— 1 5013 (分解）
I R V
Figure imgf000093_0001
： 1 7 70
ϋ V ¾ Him (Ei )： 266(265 ) , 317.5 (291 )
NU R (60MHz, CDC13) δ ： L27 , L5, 2 3 Η , s x 2.
-Cfl5x2 ) , 2.26 (6H , s , -CH3x2 ) , 2.2-a3 ( 5 fi , m ,
>C<| ,一 S— CH2Cfi2— Nく） , 3.57 ( 1H , d , J«6Ha ,>Cfi- CO— ) , 40-4.4 (2H ,a ,>CH-N<,>C< ) , 5«33 ( 2H , ABq . J-23.14Hz , -0CH2Ar ) , 7.60 (2H f d , J = 8Hz ， rom. H) , &17 (2H , d, r 8Hz , arom. H )
元素分析值 C21H27N306S
計算笸： C 56. 11 ; fi 6. 05 J N 9. 35
実測镇： C 55. 62 ; H 5. 91 ; N 9. 52
実施例
5 , 6— ス一 3—〔 3 - ( 6—メ トキ ビリダジ - ）チォ〕一 6 一 ( 1ーヒ ド キシー 1ーメチルェチ/ u )— 7—ォキソ一 1ーァザビ OMPI . _ ' : ' ' 一 92 - ク , 2 , 0 へブト一 2—ェンー 2—力 ボン酸 4一二ト べ ン エステ
5， 6一 ス一 4一〔 3 -ジァゾ一 3—（ 4一-ト べンジ ォキ^^^^ )， 2—ォキソブ-ビ 〕一 3—（ 1ーヒド キシー 1ーメ チ ェチ ）ァゼチジン一 2—オン（ベンゼン溶媒和 ¾ 234^(0· 5 isffiol )から参考例 ·2/の方法に徒って調製した 5 ,€一 ス一 6— - ( 1一ヒドロキ ー 1ーメチ ェチ/ u)— 1ーァザビ ク口〔 3 , 2 ·
0〕へ 7*タン一 3 , 7—ジオン一 2一力ルボン酸 4一-トロべンジ エステルの無水ァセトニトリ 20 溶液に窒素雰囲気下、 0 でヅィ ソブ ビ ェチ アミン 0· 1 1* ( 0. 63 mnol )を加え、次いで ジ 7ェ - リン羧ク σリド 0· 13^( 0. 63 amol )を加えて 90 分閎かきま る。 の混合物に 6—メ トキ ー 3—メ カブトビリダジ ン リチウム植 164W( 1· l »mol )を: ¾え、 0 ¾で 2時間かきま ぜた後、 6ーメ トキ ー 3—メ カブトビリダジンのリチウム¾82^9 ( 0. 55aaol )を追加してさらに 18時間かきまぜる。 反 JS液を醉 酸ェチ で滅し、食 水中に永冷下 ftえて有接層を分取する。 有機屢 氇水で 浄し、 乾燥（ Na2S04 )後、溶搽を留去し、残留物をフ ジ一 （ 100-200メッシュ）を用 るカラムクロマトグラフィ 一（酷酸ェチルーへキサン- 3 ： 2 )に付すと標題化合物が 結晶 ( 46 ）として得られる。
点 169-171X3 XR V s -1： 1770
U λ Hna(E ） I 264(310) , 308(283) 実施倒 ·2 5 , 6— ^スー 3—（ 4ービリジルチオ）一 6— f 1ーヒドロキ ー 1ーメチ/ uェチ ）一 7—ォキソ一 1一ァザビ ^クロ 〔 3 , 2 · 0〕へ ブト一 2—ェンー 2一力 ボン酸 4一-トロペンジルエステ
5 * 6 - ス一 4一〔 3—ジァゾー 3一 ( 4一-ト口べンジル才キシ カルボ-/ u)— 2ーォキソブロビ 〕一 3—（ 1ーヒ ド キシー 1ーメ チ/ ェチ Λ ァゼチジン一 2—オン（ベンゼン溶媒和物） 47^( 0. 1 minol )から参考例《2 /の方法に従って調製した 5 · 6— ス一 6 - ( 1ーヒドロキ ー 1ーメチ ヱチル）一 1ーァザビ クロ C 3 , 2 , 0〕へブタンー 3 · 7ー オン一 2一カ ボン酸 4一-ト ペンジ エステ の無水ァセトニトリ 4 "溶液に窒素雰囲気下、 0 で イソ ブロビ ェチ アミン 0· 029β ( 0· 1 7 mmol )を加え、次いで ジフェ - リン酸クロリド 0· 036 ( 0. 1 7 mmol )を加えて 90分間かきまぜる。 この混合翁に 4一メ カブトビ ITジンのリチウム 埴 23 （ ( 2 maol )を加え、 0 ¾で 1時間かきまぜた後、 さらに 4一メ カブトビ ジンのリチウム ¾23^ ( 0. 2 mmol >を追加し て 5時間かきまぜる。反 液を酷酸ェチ で希釈し、永水中に： ¾えて有 機層を分取する。 有接曆を水洗、乾燥（ N&2S04〉後溶 ¾を留去し、残 留物をシリカゲ を用いる分取薄層ク マトグラフィー（酢酸ェチルー へキサン- 7： 3 )に付すと標題化合物が癍色結晶（ 9 ）として得ら れる β
航 1 75 - 1 78 （分解）
IR V gujolcBT1： 1760
ϋ Υ λ |iiHnm(E J¾)： 264 (318 ) .318 (172)
-BU SAL OMPI
、レ \Vi?0 ¾ y 、 TiO 一 g 4一 ■ - -- 実施例 26
5 . 6 -シス一 3—〔 2— ( N , N—ジメチ ァミノエチ^ )チォ：） 一 6—（ 1ーヒ ドロキシー 1ーメチ ェチル ー 7—ォキソ一 1ーァザ ビシクロ 〔 3.2.0 〕へブト一 2一ェンー 2—力 ボン酸
標題カノレボン酸の 4 -—ト口ペンジ〃エステ 9 O^C 0.20丽 ol ) のテトラヒドロフラン 18β ,水 98および！) Η 7.0 リン酸緩厨液 9 の混合液に 1 0 d-C 10 0«¾？を加え、 常圧下室温で 2時間水素添 加する。 触媒をろ別し、 少量の水で洗净後、 ろ^と ¾液を合わせ、 有接 溶媒を滅圧下に留去する。得られた水溶液を薛酸ェチ で洗淨し、減圧 下に濃縮する。 濃縮液をアンバーライト XA D— 2を用いるカラムクロ マトグラフィー （Η20, 5 Εΐ0Η )に付し、 UVスベタ ト で 294 nmに吸収をもつ分画を集めて凍結乾燥すると標題化合物が無色粉末 ( 17^ )として得られる。
IS ^lli -1 : 1750
UV λ¾0 nm ( E )： 294 ( 1 77 }
NMR ( 90MHz ,DZ 0 ) d 1Λ 2 , 1,,55 (各々 3 H , sx2 ,
-CH3x2) , 2.75 C 6H , s , -CH3 x2 ) , 3.1 9 ( 4 H , s
-SC¾CH2Nく ) , 3.2 lH.m,
d, J=6Hz , >CH-C0-} , 3.7- ,
Figure imgf000096_0001
4.45 ( 1 H , m , CH - Nく ：）
実賴 27
5 , 6— ^スー 3—〔 3—（ 6—メ トキシビリダジ-ル ）チォ〕一 6 一 （ 1ーヒ ドロキシー 1 ーメチ ェチル )一 7 ォキソ一 1ーァザビシ クロ 〔 3.2.0 〕ヘプトー 2—ェンー 2—力ルボン酸 ナト リ ゥム塩 檁題カルボン酸の 4 - -ト σベンジ ！ /エステ； 1 7 l^ O. Onmol)
OMPI のテトラヒ ドロフラン 15* ， メタノー 4 ，： H 7.0リ ン酸緩衝液 9 βおよび水 9 Wの混合液に 10 %pa-c 71»ダを加え、 常圧下室温 で 2時間水素添加する。 反応液に 10 %P -C 7 を追加して、 さ らに 1時間水素添加後、 触媒をろ別し、'少量の水で洗净する。 ろ液ど洗 液を合せ、 有铵溶媒を減圧下に留去する。 得られた水溶液を齚駿ヱチ^ で洗浄後、 減圧下に濃縮し、準縮液をァンバ-ライ ト： SAD - 2を用 るカラムクロマ トグラフィー （ H20 , 5SS EtOH)に付す。 スぺク トルで 294 nmに吸収をも 分画を集めて凍結乾燥すると標題化合物 が無色粉末（ 26 ^ )として得られる。
IE V cm 750
NMR ( 2 ,
-CH3 ) ,
3.68 , d ,
Figure imgf000097_0001
J = 6Hz , 〉CH— CO—つ , .21 ( 3 H , s , -0CH3 ) , 4.38 (lS,m, >CH-N< ) , r.39 ( 1H , a , J=8Hz . arom.
H ) , 7.93 C 1H t d , J = 8Hz ,arom. H)
参考例 23
7—（ 1ーヒ ドロキシ一 1ーメチ ェチ ） - 8—才キソー 2 , 2— ジメチ ー 3—才キサー 1一グザビシクロ Γ 4-2.0 〕 オクタン—
参考例 2で得た 7 -（ 1ーヒ ドロキシ— 1 -メチルェチル ）一 7 -フ ェ - チォー 8—ォキソ一 2 , 2—ジメチ 一 3一ォキサ一 ίーァザビ シクロ〔 4.2.0〕オクタン（異性体 A ) 3,14 C 9.76麵 ol) と K素化トリフエ-ノレスズ 7.02 （ 20.0腿 01 )のァセ トン 100 W 溶液を、 窒素雰囲気下、 高圧水銀ランプを用いて 6時間光照射する（内
OMPI ヽ 温 38¾- 42 ）。 析 ffiした沈殿をろ別後、 ろ液を濃縮し、残留物を
^リカゲ を用いるカラムクロマ トグラフィ一（へキサンー齚酸ェチル - 1 : 2 )に付すと標題化合物のシス体 1.5 679 { 7 b.B ¾ )および トランス体 0,363 ί C 1 7.5 )が各々無色結晶として得られる。各 々の 性値 点， IRおよび NM スぺク ト ；）は参考例 8(1)で得た もののそれに合致した。
f ΟΜΡΙ 、 産榮上の利甩可能性
5 ， 6一シス -力 バぺネムー 3 —力ルボン酸誘導体（ I )は、 優れ た抗菌活性および -ラクタマーゼ 害作用を有してお 、人 よび犬、 猫、 牛、 馬、 マウス、 モ モット等を含む哺乳動物のグラム -陽性また は陰性細菌'によって引起される感染症の治療剤として、 動物用飼料、 ェ 業用水の防腐剤としてあるいは衛生器具の消毒剤として、 さらに /9 -ラ クタム系抗生物質と併用することによ]?該抗生物質の分解防止剤として 利用される。
Ο ΡΙ

Claims

請 求 の 範 囲
式
Figure imgf000100_0001
〔式中、 E1 は炭化水素基または複素環基を、 R" は水素原子または水 酸基の保護基を、 nは 0 , 1または 2を示す。伹し、 R1 がァセタミド ェチルまたはァセタ ミドエテ- 基でかつ R2 が水素原子またはスルホ ン酸基を示す時、 ϋは 2を示す。 〕で表わされる 5 , 6 -シス -力 バ ベネム - 3 -カ ボン酸誘導体またはその塩。
2. 式
Figure imgf000100_0002
〔式中、 E2 は水素原子または水酸基の保護基を、 R3 は水素原子また はカ ボキシル基の保護基を、 ： は脱鹺基を示す。 〕で表わされる化合 物またはその塩と式
R^ CO ^nH
〔式中、 R1 は炭化水素基または複素環基を、 nは 0 ， 1または 2を示 す。 〕で表わされる化合物を反応させることを特锾とする、式 -RA
Figure imgf000100_0003
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる 5 ， 6 —シス -力 バぺネ ムー 3 -力 ボン酸誘導体またはその塩の製造法 c
ΟΜΡΙ
、 '、 ν ι ο
PCT/JP1981/000226 1981-09-09 1981-09-09 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation WO1983000867A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1981/000226 WO1983000867A1 (en) 1981-09-09 1981-09-09 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
EP82108210A EP0074599A1 (en) 1981-09-09 1982-09-07 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use
JP57157071A JPS5849384A (ja) 1981-09-09 1982-09-08 ５，６−シス−カルバペネム誘導体，その製造法及び用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1981/000226 WO1983000867A1 (en) 1981-09-09 1981-09-09 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1983000867A1 true WO1983000867A1 (en) 1983-03-17

Family

ID=13734293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1981/000226 WO1983000867A1 (en) 1981-09-09 1981-09-09 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS5849384A (ja)
WO (1) WO1983000867A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3312533A1 (de) * 1982-04-09 1983-10-13 Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008514A1 (en) * 1978-08-25 1980-03-05 Beecham Group Plc Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation
GB2047700A (en) * 1979-04-16 1980-12-03 Kowa Co Antibiotic and process for producing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008514A1 (en) * 1978-08-25 1980-03-05 Beecham Group Plc Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation
JPS5533494A (en) * 1978-08-25 1980-03-08 Beecham Group Ltd Betaalactum antibacterial*its manufacture and composition
GB2047700A (en) * 1979-04-16 1980-12-03 Kowa Co Antibiotic and process for producing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3312533A1 (de) * 1982-04-09 1983-10-13 Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. Carbapenem-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5849384A (ja) 1983-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2940836B2 (ja) ３位に脱離基を有する６−置換−４β−メチルー１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプター２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
JPS6135197B2 (ja)
JPH0440357B2 (ja)
DE2837264A1 (de) 7 beta -arylmalonamido-7 alpha -methoxy-3-thiadiazolylthio-1-oxadethiacephalosporine, ihre ester und salze, sowie verfahren zu deren herstellung
DE2824535B2 (de) Penkillansäure-l.l-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CA2507607C (fr) Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
US4262009A (en) 6- And 1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
NO870981L (no) Mellomprodukter.
JPS58174383A (ja) 抗生物質、その製法及びその使用法
CA1276014C (en) 2-heterocyclylthio penems
JPH0819135B2 (ja) 安定なオキサペネム‐３‐カルボン酸
FR2533568A1 (fr) Nouveaux antibiotiques de la classe des carbapenems, et leur application pharmaceutique
DE3317742C2 (ja)
DE3008316A1 (de) Penicillansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
WO1983000867A1 (en) 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation
JPS5921693A (ja) 抗菌性ペネム誘導体
EP0362622B1 (de) Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel
JPH0471913B2 (ja)
HU182663B (en) Process for preparing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-alkyl-penicillanate derivatives
JPS58189176A (ja) １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
DE2454109A1 (de) Neue cephalosporinderivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
JPS5946288A (ja) β−ラクタム誘導体の製造方法
CH633290A5 (en) Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
JPS58210061A (ja) １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Designated state(s): MC