WO1981001553A1 - Oxazolylacetic acid derivatives - Google Patents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Definitions
- the present invention relates to a novel and therapeutically valuable salic acetic acid derivative in the following general formula and salts thereof. Itoda
- ⁇ 1 represents a radical ( ⁇ sild ⁇ , tetra ⁇ , etc.) in a high-grade alkyl having 10 to 20 carbon atoms, ⁇ sil, octa T ), High-grade alkenyl groups (T-Senyl, U-T-P-N-I-L-D-T-T-N-I-L, U-T-S-T-N-I-L, etc.), Benzyl group or halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine) substituted pen group, X represents S or S, and R2 represents lower alkyl group.
- Examples of the salt of the compound of the general formula (I) include sodium salt, magnesium salt, calcium salt, aluminum salt, and ammonium salt. , 5 methyl salt, Inorganic salts such as trimethyl lanthanum salt, aluminum salt and linoleic acid salt, vanadium salt, and amino acid salt are produced.
- the compound of the general formula [I] of the present invention is produced, for example, by the following method.
- RX and R 2 have the same meanings as above, and is a lower alkyl group.
- This reaction uses a dehydrating agent such as linoleum pentoxide, linoleum pentachloride, linoleic acid dichloride, ionic chloride ⁇ , turquoise lime, concentrated sulfuric acid, etc., at room temperature. Or by heating, but if necessary, use of a dehydrating agent such as linoleum pentoxide, linoleum pentachloride, linoleic acid dichloride, ionic chloride ⁇ , turquoise lime, concentrated sulfuric acid, etc., at room temperature. Or by heating, but if necessary, use of a dehydrating agent such as linoleum pentoxide, linoleum pentachloride, linoleic acid dichloride, ionic chloride ⁇ , turquoise lime, concentrated sulfuric acid, etc., at room temperature. Or by heating, but if necessary, use of a dehydrating agent such as linoleum pentoxide, lino
- ⁇ ⁇ It may be carried out in a solvent such as holme, 1, 2-5-croft ethanol.
- a benzo-protecting group to be used for example, a halogen, a U-fluoroethyl, or a thiol
- Benzene, chlorobenzene, phthalyl, etc. and then dehydrated and closed. It is desirable to cyclize and then remove the protecting group.
- the starting compound of the formula ( ⁇ ) is prepared from asparatic acid by a known method, and the configuration of the asparatic acid is L,
- D can be any of D L
- This method is applied when 3 is a hydrogen atom in the general formula (I), and is a method for hydrolyzing a compound in which is a lower alkyl group. It features.
- This reaction can be carried out using either acid or alcohol, but is generally water or a water-soluble organic solvent (methanol).
- methanol water-soluble organic solvent
- This method is applied when 3 is a lower alkyl group in the general formula (I), and includes a compound in which 3 is hydrogen (a carboxylic acid). Or a reactive derivative thereof (e.g., acid chloride, acid anhydride, acid acid,
- the acetic acid derivative of the present invention and the salt thereof can be used in the present invention, as shown in the following pharmacological experiments. It has a medium lipid lowering effect, is low in toxicity and is excellent in safety, and is a medicament for the treatment of atherosclerosis with lipid metabolism disorder. It is also useful as an intermediate.
- test compound is orally administered to eight male Sprague Daw Ley rats per group fed on a diet containing 1% cholesterol for 5 days. All drug administrations 0.1
- Serum cholesterol and serum were used as a control group.
- Tri-recellide concentration is 100 da.
- Table 1 shows the percentage reduction in the drug-administered group.
- Table 2 shows the reduction rate in the drug administration group at this time.
- test compound was intraperitoneally or orally administered to 10 male mice in each group, and the LD was determined based on the mortality within 7 days after the administration. ( ⁇ /) Find the value.
- the compound (I) and the salts thereof of the present invention can be administered orally without causing any side effects to patients.
- a pharmaceutical composition admixed as appropriate and with conventional carriers or adjuvants. It can be safely administered as a medicament.
- the daily oral dose of the compound of the present invention to an adult is usually in the range of 100 to 10,000 ⁇ .
- the 200 tablets are prepared according to the following composition.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water, and cooled.
- the benzene layer is further washed with a dilute carbonate solution and brine, It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Without purifying the ter, it was dissolved in methanol 300, and a solution of sodium hydroxide 149 in water 80 mi was added at room temperature and stirred for 60 minutes. Then, the residue is concentrated under reduced pressure, and the residue is cooled and the precipitated solid is collected.Then, this is dissolved in a hot ethanol tank, and activated carbon is added to the furnace to remove the solid. This gives the title compound 25.99.
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Description
明 才 宁 サ ー ル 齚酸誘導体
技 術 分 野
本発 明は 、 新規かつ治療上価値あ る 下記一般式で表 わ さ れ る ォ 中 サ ー ル 酢酸誘導体お よ びそ の塩類に 関 する 。 糸田
発 明 の 開 示
R
上記式中、 ^1 は炭素数 1 0 〜 2 0 個の高級 ア ル 中 、 ル 基 （ τ シ ル ヽ ド τ ル、 テ 卜 ラ τ ル 、 へ 中 サ τ シ ル、 ォ ク タ T シ ル な ど ） 、 高級 ア ル ケ ニ ル 基 （ T セ ニ ル 、 卜 T ¾ ニ ル ヽ デ 卜 ラ T t ニ ル 、 Λ 中 サ τ ¾ ニ ル 、 ォ ク タ t ニ ル な ど ） 、 ベ ン ^ ル 基ま た は ハ ロ ゲ （ フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素 ） 置換 ペ ン ル 基 を 、 X は り， S ま た は を 、 R2 は低級 ア ル 中 ル 基 （ メ チ ル 、 ェ チ ル 、 フ° □ e ル 、 づ チ ル な ど ） 、 フ エ ニ ル基 ま た は Λ ロ ゲ ン 置換 フ エ ニ ル 基 を 、 3 は水素原子ま た は泜級 ア ル 中 ル 基 を示す。 一般式 （I ) の化合物の塩類 と し て は 、 ナ ト リ ウ 厶 塩、 マ ^ ネ ゥ 厶 塩、 カ ル シ ウ ム 塩、 ア ル ミ ニ ゥ 厶 塩、 ア ン e ニ ゥ 厶 塩、 5 メ チ ル ァ Ξ1 ン 塩、
ト リ メ チ ル ァ ン 塩、 ア ル 平 ニ ン 塩、 リ ^ ン 塩な ど の 無機塩、 ァ ≡1 ン 塩、 ア ミ ノ 酸塩が あ げ ら れる 。
本発明の一般式 〔 I ) の化合物は、 た と えば次に示す 方法に よ り 製造さ れる 。
方 法 1
こ の方法は 、 一般式 （ I ) に おい て 3 が低級 ア ル 中 ル基で あ る 場合に適用 さ れる も の で あ り 、 一般式
( 式中、 R X， R2 は 前記 と 同義で あ り 、 は低級 ア ル 中 ル 基で あ る 。 ）
で表わ さ れる 化合物を脱-氷閉環さ せ る こ と を 特徵 と す O
こ の反応は五酸化 リ ン 、 五塩化 リ ン 、 ォ 中 シ塩化 リ ン 、 チ ォ ニ ル ク □ ラ イ ド 、 ト ル ク 口 ラ イ ド 、 濃硫酸 な ど の脱水剤を用い、 室温で ま た は加熱する こ と に よ り 進行す る が、 必要に応 じ て ペ ン ぜ ン 、 ト ル エ ン 、 ク
□ □ ホ ル ム 、 1， 2 — 5 ク ロ 口 エ タ ； な ど の溶媒中 で実 施 し て も よ い。 一般式 （II ) に おい て X が で あ る 場 合に は 、 一般に、 通常用レ、 ら れる ァ Ξ ノ 保護基 （ ホ ル Ξ ル 、 卜 U フ ル ォ ロ ア t チ ル 、 卜 シ ル 、 ベ ン ^ ル ォ 中 シ カ ル ポ ニ ル 、 フ タ リ ル な ど ） で保護 し た後、 脱水閉
環さ せ、 つ いで保護基 を 除去する の が望ま し い。
式 （π ) の 原料化合物は ァ ス パ ラ 平 酸か ら 公知 の方 法で調製 さ れる が、 ァ ス パ ラ 平 / 酸の立体配置は L ，
D ま †こ は D L の いずれで も よ レ、 o
5 方 法 2
こ の方法は 、 一般式 ( I ) に お い て 3 が水素原子で あ る 場合に適用 さ れ る も の で あ り 、 が低級 ア ル 中 ル基で あ る 化合物を加水分解する こ と を特徵 と す る 。
こ の反応は酸ま た は ア ル カ リ の いずれを用いて も よ l o レヽが、 一般に は水ま た は水-溶性有機溶媒 （ メ タ ノ ー ル
エ タ ノ ー ル 、 ァ セ 卜 ン ヽ 5 ォ 中 サ ン 、 亍 卜 ラ t ド ロ フ ラ ン な ど ） ま た はそれ ら の 混合物中 、 希 ア ル カ リ 水溶 液 （ 水翳化 す ト リ ウ 厶 ま た は水酸化 カ リ ゥ 厶 ） に よ る の が好 ま し レ、 o
1 5 方 法 3
こ の方法は 、 一般式 （ I ) に お い て 3 が低級 ア ル チ ル基で あ る 場合に適用 さ れる も ので あ り 、 3 が水素 で あ る 化合物 （ カ ル ポ ン 酸 ） ま た は そ の反応性誘導体 〔 た と えば、 酸 ク ロ ラ イ ド 、 酸無水物、 酸 ア ^ ド 、 い
20 わ ゆ る 活性 エ ス 亍 〗し （ ^ 一 二 卜 口 フ エ ニ ル エ ス テ ル 、
ー t ド ロ 中 ス ク ィ Ξ ド エ ス テ ル な ど ） 〕 と 、 低級 ア ル カ ノ ー ル と を反応 さ せる こ と を 特徵 と す る 。
本発 明 の 才 中 サ ー ル 酢酸誘導体お よ びそ の塩は 、 以下の薬理実験に よ っ て示 さ れる よ う に 、 す ぐれた血 REAひ、 一 O PI 、 Υ、ΊΡΟ ^yノ
中脂質低下作用 を有 し 、 低毒性かつ安全性に おい て も す ぐれてい る も ので あっ て、 脂質代謝異常を伴 う ァ テ ロ ー 乙 性動脈硬化症の治療の た め の医薬 と し て、 ま た はそ の 中間体 と し で有用で あ る 。
薬理実験
(1) 試験化合物
化合物 ： 2 — （ 4 一 "— Λ 中 サ τ ル ォ 中 フ エ 二
' ' ル ） 一 5 - エ ト 中 ー 4 一 ォ 中 サ ー ル 酢 化合物 ·Β : 2 — （ 4 一 "一 へ 中 サ τ ル ァ Ξ ノ フ エ 二 ル ） 一 5 — エ ト 中 シ 一 4 — ォ 中 サ ー ル 酢 酸ナ ト リ ウ ム ,
化合物 C ： 2 — ( 4 — « — へ 中 サ デ ル ォ 中 シ フ エ 二 ル ） 一 5 — ( 4 — ク ロ ロ フ エ ノ 中 シ ） 一 4 — ォ 牛 サ 、 ー ル 酢酸
化合物 ！） ： 2 — 〔 4 — ( 4 ー ク □ □ ベ ン 2 ル ォ 中 シ ） — フ エ 二 ル 〕.一 5 — ェ 卜 中 シ ー 4 — ォ 中 サ ー ル酢酸
化合物 £ ： ク ロ フ ィ づ レ ー ト （ 比較化合物 ）
(2) 試験方法お よ び結果
(i) 1 % コ レ ス テ ロ ー ル を含む飼料で飼育 した 1 群 8 匹 の雄性 Spr ague 一 DawL e y ラ ッ ト に試験化合 物を 5 日 間経 口投与する 。 薬物投与は すべ て 0. 1
% ( ^ ^ ) の割合で薬物を混合 さ れた飼料の摂取
に よ っ て行い 、 投与終了後血清中 の コ レ ス テ ロ ー ル お よ び ト リ ^ リ セ ラ イ ド 濃度 を オ ー ト ア ナ ラ イ ザ 一 （ テ ク ニ コ ン · イ ン コ ー ポ し ィ テ ッ ド 製 ） を用レ、た標準操 作法に よ っ て測定 し た。 同一飼料 を摂取 さ せた薬物非
5 投与群 を 対照 と し 、 そ の 血清中 コ レ ス テ ロ ー ル お よ び
ト リ ^ リ セ ラ イ ド 濃度 を 1 0 0 ダ。 と し た と き 、 薬物投 与群に お け る 低下率 を第 1 表に示す。
l O
1 5
(ϋ) 試験方法（i)に お け る 1 。 コ レ ス テ ロ ー ル 含有飼
料 を通常市販の飼料に か えた他、 使用動物、 投与 方法、 期間、 薬物濃度、 コ レ ス テ ロ ー ル お よ び ト リ リ t ラ イ ド 測定法は 同一の条件で試験を 行つ
20 た。 こ の 際の薬物投与群に お け る 低下率を第 2 表
に示す。
く U :
2
- 低 下 率 ）
試験化合物
コレステロ一つし 卜リ ^リセライ ド
A 2 9 4 4
B 2 6 4 4
D 1 9 5 3
E 2 3 3 4
(iii) 1 群 1 0 匹の雄性 系 マ ウ ス に試験化合物を 腹腔内ま たは経 口投与 し 、 投与後 7 日 以内の致死 率か ら 、 L D 。 ( ^ / ） 値を 求 め た 、 果を第
3 ¾1 に す o
(iv) 0. 2 5 % コ レ ス テ ロ ー ル を含む飼料で飼育 し た 高脂血症赤毛ザ ル に試験化合物 ま た は B を 飼料 に 0. 7 % ( W/W ) の割合で混合 さ せて 1 5 日 間投 与 し た と こ ろ 、 対照群に比べて顕著な血中 コ レ ス テ 口 ー ル 低下作用 がみ ら れた。
一〇 :？ι
、 、 IPO
前記 し た実験も 含 め て様 々 な観点か ら みる と 、 本発 明の化合物 （ I ) お よ びそ の塩類は 、 患者に副作用 を も た ら す こ と な く 、 経 口 的に投与 さ れ う る 適宜お よ び常 套の担体ま た は補薬 と 混合 し てな る 医薬組成物の形で 脂質代謝異常 を伴 う ァ テ ロ 一 ム 性動脈硬化症の治療の た め の 医薬 と し て安全に投与さ れ う る 。
成人に対す る 本発明 の化合物の 1 日 あた り の経 口投 与量は 、 通常 1 0 0 〜 1, 0 0 0 ^の範囲で あ る 。
製 剤 例
2 0 0 錠剤は 、 次 の組成に よ り 調製 さ れる 。
化合物 2 0 0. 0 ^
ラ ク ト ー ス 3 5. 5 ^
.微結晶セ ル ロ ー ス \ 0. 0
で ん粉 3 0.0 ^
タ ル ク 3. 5 ^
ステアリ ン酸マ ネシゥ厶 1.0
2 8 0. 0
参考例 〔 原料化合物 （Π) の調製 〕
N 一 4 一 （ " 一 へ 中 サ τ シ ル ォ 中 ） ペ ィ ル ー 一 ァ ス パ ラ 平 ン 酸 ^ ェ チ ル エ ス テ ル
4 一 ( " ― Λ 中 サ τ シ ル ォ 中 シ ） 安息香酸 ク ロ ラ イ 1 6 ダ と ー ァ ス パ ラ 平 ン 酸 ^ ェ チ ル エ ス テ ル 9· 4 を 亍 ト ラ t ド ロ フ ラ ン 1 4 0 に溶か し 、 永冷 し て か き ま ぜ な が ら 、 ト リ ェ チ ル ァ ン 5.0 を 滴下す る。
氷冷下に 9 0 分か き ま ぜた後、 不溶物を 泸別 し 、 泸液 に氷 と 酢酸 I チ ル を 加 え る 。 有機層 を希塩酸、 希重 ソ ゥ 水、 水で順次洗い、 芒硝で乾燥 し て減圧濃縮する 。 残渣 を へ 中 サ ン か ら 再結晶する と 標題化合物 2 0. 3 9 が白色の 結晶 と し て得 ら れる 。 融点 6 8〜 6 9 °C 。
同様に し て次の化合物が得 ら れ る 。
\ 一 4 一 （ 4 一 ク ロ ロ ベ ン ^ ル ォ 牛 シ ） ベ ン イ ル - ー ァ ス パ ラ 平 ン 酸 ^ ェ チ ル エ ス テ ル 、 融点 9 1 . 5 〜 9 3 °C o
実施例 1
a ) ' 2 一 ( 4 一 n 一 へ 牛 サ τ シ ル ォ 中 フ エ ニ ル ） 一
5 — エ ト 中 シ ー 4 — ォ 中 サ ー ル 酢酸 ェ チ ル エ ス テ ル ―
N 一 4 - ( " 一 へ 中 サ デ ル 中 シ ） ベ ン イ ル ー 一 ァ ス パ ラ ギ ン 酸 ^ ェ チ ル エ ス テ ル 2 0· 3 を ト ル ェ 1 5 0 に溶か し、 ォ 牛 塩化 リ ン 1 0 を加 え て 7 5 分間還流加熱する 。 冷後、 混合物を氷 と 炭酸 力 リ ウ 厶 の 混合物中に注ぎ、 し ば ら く か き ま ぜ、 酢酸 ェ チ ル を加 え て振 と う 、 分液する 。 有機層を水洗、 芒硝 乾燥後、 減圧濃縮 し 、 得 ら れ る 残渣を Λ 中 サ ン か ら 再 結晶する と 標題化合物 2 0 が得 ら れ る 。 融点 4 4〜 4 5 °C o
） 2 — ( 4 — 《 — へ 中 サ τ Ξ ル ォ 牛 シ フ エ ニ ル ） 一 5 — エ ト 中 シ — 4 — ォ 中 サ ー ル酢酸 '、
2 - ( 4 一 《 — へ 中 サ T ル ォ 中 フ エ ニ ル ） - う 一 ェ 卜 中 ー 4 ー ォ 牛 サ ー ル酢酸 ェ チ ル エ ス テ ル
2 0 ダ を メ タ ノ ー ル 2 0 0 に溶か し 、 こ れを 室温で
か き ま ぜな が ら 、 水酸化 ナ ト リ ウ 厶 7. 6 ダ を 水 2 0 ml
5 に溶か し た溶液を加 え て 、 約 3. 5 時間か き ま ぜる 。 反
応混合物を 減圧濃縮、 残渣を 水に溶か し 、 冷却 し な が
ら 塩酸を 加 えて溶液 p H を 1 と する 。 析出する 固体
を泸取、 乾燥 し て メ タ ノ ー ル か ら 再結晶す る と 白色の
粉末状曰曰 と し て標題化合物 1 1 . 7 が得 ら れる 。 融点
l o 8 9 〜 9 1 。C o
a ) と 同様に し て以下の化合物が得 ら れる o
2 - 〔 4 一 （ 4 一 ク ロ 口 ペ ン ^ ル ォ 午 ) フ エ ニ ル 〕 - 5 - ェ 卜 中 シ ー 4 一 ォ 中 サ ー ル 酢酸 ェ チ ル エ ス テ
ル、 融点 9 6〜 9 7. 5 °C o
1 5 2 - ( 4 一 《 — ト' τ シ ル 才 中 フ エ ニ ル ) - 5 - ェ
卜 中 シ ー 4 一 才 午 サ 一 ル 齚酸 ェ チ ル エ ス テ ル 、 融点
4 8. 5 〜 4 9. 5 。C o
2 - （ 4 一 《 — テ 卜 ラ τ ル 才 チ シ フ エ ニ ル ） - う - ェ 卜 牛 ー 4 - ォ 牛 サ ー ル 酢酸 ェ チ ル エ ス テ ル 、
2 0 融点 4 し 5 〜 4 2. 5 °C 。
2 - ( 4 一 " ー ォ ク タ τ ル ォ 中 フ エ 二 ル ） - 5 - ェ 卜 中 シ ー 4 ー ォ 中 'サ ー ル 齚 酸 ェ チ ル エ ス テ ル ヽ
融点 5 4 °C o
2 一 ( 4 一 へ 宁 サ τ ル チ オ フ エ ニ ル ） 一
/Λ V IFO ノ
1 o
ト 中 - 4 — ォ 中 サ ー ル 酢酸 ェ チ ル エ ス テ ル b) と 同様に し て以下の化合物が得 ら れる 。
2 - C 4 - ( 4 一 ク ロ 口 ベ ^ ル 才 中 シ ） フ エ ニ ル〕 5 一 エ ト 中 シ — 4 - ォ 中 サ ー ル 齚酸、 融点 1 3 0
°C 0
2 - （ 4 一 " 一 ド τ シ ル ォ 中 シ フ エ ニ ル ） 一 5 — ェ 卜 午 シ ー 4 一 ォ 中 サ ー ル酢酸、 融点 8 6〜 8 7 °C 0
2 - ( 4 - « — テ 卜 ラ τ シ ル 才 中 シ フ エ ニ ル ） 一 う — ェ 卜 中 シ 一 4 一 才 牛 サ ー ル 酷酸、 融点 8 8· 5 〜
8 9 °C o
2 - C 4 - « — ォ ク タ τ ル ォ 中 / フ エ ニ ル ） 一 5 一 ェ 卜 中 一 4 - 才 中 サ ー ル酢酸、 融点 7 7〜 7 8 °C。
2 - ( 4 一 " 一 へ 中 サ τ シ ル チ オ フ エ ニ ル ） 一 5 — エ ト 中 シ — 4 一 ォ 中 サ ー ル酢酸
実施例 2 .
2 一 （ —4 一 " 一 へ 中 サ τ シ Jレ ア Ξ ノ フ エ 二 〗し ） 一 5 - エ ト 牛 一 4 一 ォ 中 サ ー ル酢酸ナ ト リ ウ 厶
4 一 ( " — へ 中 サ ^ シ ル ァ ミ ノ ） 安息香酸 4 6· 5 9 を ピ リ ^ ン 3 0 0 に懸濁 さ せ、 氷冷下に か き まぜな が ら ト リ フ ル ォ ロ 酢酸無水物 6 7.3 を 1 5 分を要 し て滴下す る 。 室温で 9 0 分攪拌後、 混合物を氷水中 に 注ぎ、 酢酸 I チ ル で抽出する 。 有機層 を 希塩酸、 つ い で水で洗い 、 芒硝乾燥後、 濃縮す る 。 得 ら れた油状の
^ 一 卜 リ フ ル 才 □ ァ t チ ル 体を精製す る こ と な く 、 こ れ に チ ォ ニ ル ク ロ ラ ィ ト' 1 0 0 ¾ と ぺ . 3 0 0 α を加 え て 1 1 0 分加熟： IS流 し 、 完全濃縮す る ο し し ¾： 参考例に記 し た方法に よ り L - ス Λ ラ 平 酸 ^ ェ チ ル エ ス テ ル 2 9. 2 9 と 反応 • 処理す る と 、 N - 4 - ( ΛΓ ー 卜 リ つ ル ォ ロ ァ セ チ ル ー i\r 一 „ 一 へ 中 サ τ ル ァ Ξ ノ ） ベ ン ^ ィ ル 〕 - L ー ァ ス パ ラ 平 ン 酸 エ チ ル エ ス テ ル 7 3 が油状残渣 と し て得 ら れ る 。 こ れ を 卜 ル ェ ン う 0 0 に溶か し 、 ォ 中 塩化 リ ン 4 0 を 加 えて 1 2 0 分還流加熱後、 氷 - 炭酸 力 リ ウ 厶 混合物中 に注ぎ、 ぺ E で抽出す る o ベ ン ゼ ン 層を さ ら に希 炭酸 力 リ 水溶液、 食塩水で洗浄 し 、 芒硝乾燥 し て減圧 濃縮す る 。 得 ら れた エ ス テ ル を精製せず、 メ タ ノ ー ル 3 0 0 に溶か し 、 水酸化 ナ 卜 リ ウ 厶 1 4 9 を水 8 0 miに溶か し た溶液を 室温で加え て 6 0 分攪拌後、 減圧 下に濃縮 し 、 残渣に冷求 を加えて析出す る 固体を ^取 する 。 こ れ を 熱時 ェ タ ノ 一 ル に.溶力 し 、 活性炭加 え て 炉取す る と 、 標題化合物 2 5. 9 9 が得 ら れる 。 融点
1 8 8. 5 〜 1 8 9. 5 °C o
実施例 3
2 - ( 4 一 " 一 へ 中 サ τ シ ル ォ 中 フ エ ニ ル ） 一 う 一 （ 4 ー ク ロ ロ フ エ ノ 中 シ ) — 4 — ォ 中 サ ー ル 酢酸
4 一 （ 《 — へ 中 サ τ ル ォ 中 シ ） 安息香酸 ク ロ ラ イ ド 1 9 と ー ァ ス パ ラ 手 ン 酸 3 - ェ チ ル エ ス テ ル 塩
YvlPO
酸塩 1 1.9 を 亍 ト ラ t ド ロ フ ラ ン 2 0 0 に溶か し 、 氷冷下か き まぜな が ら 、 こ れに ト リ ェ チ ル ァ Ξ ン 5 5 を滴下す る 。 滴下後、 そ の ま ま 1 3 0 分間か き ま ぜ、 反応混合物を希塩酸中に注ぎ、 醉酸 ェ チ ル で抽出する。 有機層 を 水洗 し て芒硝で乾燥後、 減圧濃縮する 。 得 ら れた \ - C 4 一 " 一 へ 牛 サ τ シ ル ォ 中 ぺ ： イ ル ) — — ァ ス パ ラ 平 ；/ 黢 3 — ェ チ ル エ ス テ ル （ 白色固体） を精製せずにその う ち 1 8· 1 取 り 、 こ れを群酸 ェ チ ル 2 0 0 に 溶 か し 、 こ れに ー ク □ □ フ エ ノ ー ル 9· 2 と ^ ク ロ へ 中 シ ル カ ル ポ 2 ィ Ξ ド 7· 4 を加 えて、 室温で 6 0 分か き まぜる 。 析出 し てレ、 る ^ シ ク □ Λ 中 シ ル ゥ し ァ を泸別 し 、 炉液を 濃縮 し て残渣 を真 空蒸留す る 。 初留 （ 過剰の ^ - ク ロ 口 フ エ ノ ー ル ） の みを 除き 、 残渣を ト ル エ 1 0 0 に溶か し 、 ォ 中 塩化 リ つ 1 5 を加 え て 2 1 0 分還流加熱す る 。 冷後、 混合物を 氷 - 炭酸ナ ト リ ゥ ム 中に注ぎ分解 し、 酢酸 ェ チ ル で抽出する 。 有機層 を 水洗 し て 、 芒硝乾燥 し 、 減 - 圧濃縮 し 、 得 ら れた残渣 を そ の ま ま ァ t ト ン 1 0 0 ^ に溶か し 、 水酸化 ナ ト リ ゥ 厶 3.0 の水溶液を加え て 室温で 3 0 分かき まぜ る 。 混合物を 減圧濃縮 し 、 残渣 に永水を 加えた上、 塩酸で酸性に す る 。 分離 した 固体 を泸取 し 、 乾燥後、 メ タ ノ ー ル で再結晶する 。 得 ら れ た結晶 を 泸取 し 、 さ ら に へ 中 サ ン で再結晶す る と 、 標 題化合物 6.0 ^ が白色微粉末状の 結晶 と し て得 ら れる 。
融点 7 6〜 7 7 °C。
上記実施例 と 同様に し て、 た と えば次の化合物が製 造さ れ る
2 一 〔 4 一 " 一 （ 9 — ォ ク タ x t ニ ル ） ォ 中 シ フ エ ニ ル 〕 - 5 — エ ト 午 シ ー 4 — ォ 午 サ ー ル酢酸、 融点
7 7 6.5 °C
2 — 4 一 （ 4 一 ク ロ ロ ベ ン ^ ル ァ ノ ） フ エ ル 〕 5 一 エ ト 牛 シ — 4 ー ォ 牛 サ ー ル 酢酸
2 一 〔 4 一 （ 4 一 ク ロ ロ ベ ン ^ 〗レ チ ォ ） フ エ ニ ル 〕
― 一 フ エ ノ 中 — 4 — ォ 中 サ ー ル 酢酸 本発明を 上述の 明細書お よ びそれに包含 さ れる 実施 例で十分に説 し た が、 本発明の精神 と 範囲に反す る こ と な く 種 々 に変更 . 修飾する こ と がで き る も ので あ る o
：-厶
WirO '
Claims
請 求 の 範 囲 一般式
( 式中、 ^1 は炭素数 1 0〜 2 0 個の高級 ア ル 中 ル 基、 高級 ア ル ケ ニ ル 基、 ベ 5 ル 基ま た は Λ □ ゲ 2/ 置換 ベ ン ^ ル 基 を 、 X ば 0 ， S ま †こ は N H を 、 R2 は低級 ア ル 中 ル 基、 フ エ ニ ル基 ま た は Λ ロ ゲ 置換 フ エ ニ ル 基を 、 は水素ま た は低級 ア ル 中 ル 基 を 一 Φ
不 τ 。 ） —一 -… で表わ さ れる ォ 牛 サ ー ル 酢酸誘導体ま た はそ の塩 2 — ( 4 — " 一 へ 中 サ τ シ ル ォ 牛 シ フ エ ニ ル ） 一 5 — ェ ト 中 シ ー ォ 中 サ ー ）レ 齚酸 ェ チ ル エ ス テ ル で あ る 請求の範囲第 1 項記載の化合物。
2 — （ 4 一 " 一 へ 牛 サ τ ル ォ 中 フ エ ニ ル ） 一 5 ー ェ ト 午 — 4 — ォ 中 サ V — ル 酢酸で あ る 請求の 範囲第 1 項記載の化合物。
2 — （ 4 一 " 一 へ 中 サ τ シ ル ァ Ξ ノ フ エ ニ ル ） 一 5 - エ ト 牛 シ — 4 一 ォ 中 サ ー ル 齚酸 ナ ト リ ゥ 厶 で あ る 請求の範囲第 1 項記載の化合物。
^
^ I
理激瓣fi^^¾,e< , †51z□□
JL卡^ HZZ ( 521
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Patent Citations (5)
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