UA79293C2

UA79293C2 - 4-(7'-halo-2-quino (xa-) linyloxy)phenoxy propionic acid derivatives as antineoplastic agents

Info

Publication number: UA79293C2
Application number: UAA200500921A
Authority: UA
Inventors: Jerome P Horwitz; Thomas H Corbett; Eduardo Palomino; Lisa Polin; Stuart T Hazeldine
Original assignee: Univ Wayne State
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2003-03-07
Publication date: 2007-06-11
Also published as: US20040132618A1; SG145570A1; MXPA05000233A; BR0311491A; EA009679B1; GEP20074058B; US7109341B2; IL164555A0; US20090076073A1; CN1688547A; NO20050573L; ZA200408191B; US7585863B2; CA2491612C; PL373624A1; NZ535887A; CA2491612A1; EA200500095A1; JP2005532397A; EP1539699A1

Description

Опис винаходу

Винахід, що описаний тут, було зроблено при частковій урядовій підтримці у виді гранта МСІ-МІН МоСАВ82341, 2 який видано Національним інститутом ракових захворювань. Уряд Сполучених Штатів має певні права в даному винаході.

Дана заявка підтверджує пріоритет попередньої патентної заявки США МобоО/393,858, що зареєстрована 3.07.2002, і включена в дану заявку у вигляді посилання.

У патентах США МоМо5,364,831 і 6,197,728 описані гербіцидні сполуки формули:

Ех | " й де Х являє собою атом галогену;

К включає -СКБОВ, де В являє собою різні заміщені алкокси-радикали, -53К З радикали і ММН"-радикали, при цьому К7 являє собою групи С /4.4-алкоксикарбонілалкіл, гідроксиалкіл, феніл, С. .4-алкоксиалкіл чи ді-

С, у-алкіламіно.

У патенті США Мо4,629,493 описані гербіцидні сполуки формули: ще м я

Ь о де

А являє собою СН або М; со зо Х являє собою галоген; п--0, 1 або 2;

В являє собою водень або нижчий алкіл; і Ге)

В2 являє собою -ОН, -О-алкіл, -ОМ (неорганічну або органічну сіль), с -МАЗВ, де ВЗ і В7, відповідно, являють собою водневий атом або нижчий алкіл.

Одна з цих сполук у даний час серійно випускається для боротьби з однорічними і багаторічними о трав'янистими бур'янами широколистих культур. Ця сполука має наступну формулу: ча

С | що. - . т С 7, - й - ве сс Яни, « ча М т с "з Согрей еї. аї, Іпмевіїдайопа! Мем ЮОгидв, 16, 129-139 (1998), провели оцінку серії хіноксалінових сполук " на активність проти твердих пухлин у мишей. Наступна сполука и и, - ДІ Ї

По) . йе на (се) 20 (далі позначена ХК469) була описана як та, що має широкий спектр дії проти трансплантованих пухлин мишей. Ця сполука також була описана як та, що має відносно низьку ефективність і декілька небажаних с» побічних ефектів, у тому числі токсичність іп мімо, що включає, наприклад, паралітичну непрохідність кишечнику, ушкодження епітелію ШКТ (шлунково-кишкового тракту), мозкову токсичність, нервово-м'язову токсичність і утрату ваги. 29 На?геїаїпе еї аї, 9. Мед. Спет., 2001, 44, 1758-1776, описують протипухлинні сполуки формули: о во ; Ге а "7 и ве де, наприклад,

М/ може являти собою Н або СІ;

Х може являти собою Н, СІ, Е або МО»;

МУ може являти собою Н, РЕ, СІ, Вг, І, метокси або Муз; 7 може являти собою Н, СІ або метокси; і

К може являти собою ОН, алкокси або МЕ'К", де К' і К" являють собою Н, метил, МН »5 або ОН, див. табл. 5 зазначеної публікації.

На?леїдіпе еї а. (У. Мед. Спет., 2002, 45, 3130)| описують біоіїзостери і когенери протипухлинної сполуки (ХК469).

У попередній заявці що знаходиться на одночасному розгляді, США, серійний Моб0/309,144, що /о зареєстрована 7.07.2001, у даний час заявка РСТ/О5ЗО2/24442, за назвою "Протипухлинні засоби", описана сполука формули: ши а чі ; ; пн де

У являє собою ЕК, СІ, Вг, метил або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.

У даний час існує необхідність у нових протипухлинних засобах.

Даний винахід стосується сполук, що є ефективними протипухлинними засобами. Відповідно, сполуками за винаходом є сполуки формули (1): " ДГ, с В о б со де Фо

А являє собою СН або М;

Х являє собою ЕК, СІ або Вг; ес!

М являє собою водень, гідрокси або (С.-С7)алкокси; і 7 являє собою амінокислоту або гетероцикл; Ф або їх фармацевтично прийнятна сіль. -

Деякі варіанти здійснення винаходу відносяться також до сполук за винаходом, що мають формулу (І), що зазначена вище: де

А являє собою СН; «

Х являє собою ЕК, СІ або Вг; - с М являє собою гідрокси або (С.-С7)алкокси; і ч 7 являє собою -МКаРь; ,» де Ка і Кь незалежно один від одного являють собою водень, (С 4-СУ)алкіл, (С4і-С7)алканоїл, арил, арил(С.-С7)алкіл, або Ка і Ку разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу; -і або їх фармацевтично прийнятна сіль. с Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються також сполук за винаходом, що мають формулу (І), що зазначена вище: ко де с 50 А являє собою СН;

Х являє собою ЕК, СІ або Вг; (45) М являє собою водень, гідрокси, або (С4-С7)алкокси; і 7 являє собою -МКаРь; де Ка і Кь незалежно один від одного являють собою (С 4-С7)алканоїл, арил, арил(С.--С7)алкіл, або Ка і КЬ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепіновую або 1,5-бензодіазепінову групу; о або їх фармацевтично прийнятна сіль. ко Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються також сполук за винаходом, що мають формулу (І), що зазначена вище: 60 де

А являє собою М;

Х являє собою ЕК, СІ або Вг;

У являє собою гідрокси; і 7 являє собою -МКаРь; 65 де Ка і Кь незалежно один від одного являють собою водень, (С п 4-СУ)алкіл, (С4--СУ)алканоїл, арил, арил(С.-С7)алкіл, або Ка і Ку разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову,

піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепіновую групу; або їх фармацевтично прийнятна сіль.

Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються також сполук за винаходом, що мають формулу (І), що зазначена вище: де

А являє собою М;

Х являє собою ЕК, СІ або Вг;

У являє собою водень, гідрокси або (С.4-С7)алкокси; і 70 7 являє собою -МКаРь,; де Ка і Кь незалежно один від одного являють собою (С 1-С7)алканоїл, арил, арил(С.-С7)алкіл, або Ка і КЬ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазетнову групу; або їх фармацевтично прийнятна сіль.

Винахід також стосується терапевтичного способу інгібування росту пухлинних кліток у ссавців, який передбачає введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за винаходом.

Винахід також стосується терапевтичного способу лікування рака у ссавців, який передбачає введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за винаходом.

Винахід також стосується терапевтичного способу лікування рака у ссавців, який передбачає спільне го введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості суміші двох чи більш сполук за винаходом, наприклад, попередника сполуки формули (1).

Винахід також стосується використання сполуки за винаходом в медичній терапії.

Винахід також стосується використання сполуки за винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування раку у ссавців. сч

Автори виявили, що сполуки формули (І) за винаходом, а також продукти попередників сполук формули (І) за винаходом, що метаболізуються іп мімо, застосовані окремо або в комбінації, можуть бути корисними в якості і) протипухлинних засобів і засобів для лікування раку.

Перелічені далі терміни, якщо не зазначено інше, означають наступне: "Галоген' означає фтор, хлор, бром або йод. "Алкіл", "алкокси" і. т.п. означає нерозгалужені і со зо розгалужені групи; але посилання на конкретний радикал, наприклад, "пропіл", означає тільки нерозгалужений радикал, а розгалужений ізомер, такий як "ізопропіл", буде згаданий окремо. Якщо алкіл може бути частково ме) ненасиченим, цей алкільний ланцюг може мати одну чи більш (наприклад, 1, 2, З або 4) подвійних або потрійних с зв'язків у ланцюзі.

Термін "арил" означає фенільний радикал або орто-злитий біциклічний карбоциклічний радикал, що містить Ме 79-10 кільцевих атомів, у якому щонайменше одне кільце є ароматичним. М

Термін "арилалкіл" або "арил(Сі-С7)алкіл" відноситься до групи формули арил(С --С7)алкіл-, де арил і (С41-С7)алкіл мають значення, що викладено вище.

Термін "амінокислота" означає залишки природних амінокислот (наприклад, Аа, Агд, Авзп, Авр, Сув, СІМ,

СіІп, Су, Нів, НУїЇ, Нур, Пе, Геи, Гуз, Меї, Рпе, Рго, Зег, Тпг, Тгр, Туг, і МаЇ) у О- або І-формі, а також « Неприродних амінокислот (наприклад, таурину, фосфосерину, фосфотреоніну, фосфотирозину, гідроксипроліну, Ше) с гама-карбоксиглутамату, гіпурової кислоти, октагідроіндол-2-карбонової кислоти, статину, . 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонової кислоти, пеніциламіну, орнітину, цитруліну, о-метил-аланіну, «» пара-бензоїлфенілаланіну, фенілгліцину, пропаргілгліцину, саркозину і терт-бутилгліцину). Цей термін також включає природні і неприродні амінокислоти, що містять звичайну амінозахисну групу (наприклад, ацетил або бензилоксикарбоніл), а також природні і неприродні амінокислоти, що захищені на карбокси-закінченнях -і (наприклад, такими групами, як (С 4-С7)алкіл, феніл, бензиловий ефір або амід; або такими як о-метилбензиламід). Інші придатні аміно- і карбокси- захисні групи також відомі фахівцям |див., наприклад, ї-о Т.М. Сгеепе, Ргоїесііпд Сгоцрзе Іп Огдапіс Зупіпевів; ММПеу: Мем/ ХогК, 1981, і посилання, що приведеш тамі. ко Амінокислоти можуть бути з'єднані з іншою частиною сполуки формули (І) через карбокси-закінчення, с 50 аміно-закінчення або через будь-яке інше зручне місце приєднання, наприклад, через сірку цистеїну. Найбільш переважною амінокислотою є таурин (Н2М-(СН»)»-5О3Н) (або його солі), який приєднаний ковалентним зв'язком сю з боку його М-закінчення до карбонілу сполуки формули (1).

Термін "гетероцикл" означає 7-радикал, який приєднаний або зчеплений з вуглецевим атомом карбонілу через кільцевий азотний атом моноциклічної, злитої біциклічної або з'єднаної мостиковим зв'язком біциклічної насиченої або ненасиченої кільцевої системи, що містить п'ять або дванадцять кільцевих атомів, у тому числі о вуглецевих і 1-4 гетероатома, які незалежно один від одного обрані із групи, що включає непероксидний кисень, сірку і, щонайменше, один М(Х), де Х відсутня або являє собою Н, О, (С 4-С/)алкіл, феніл або бензил. Переважні іме) гетероцикли можуть бути, наприклад, піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, 1,3-бензодіазепіновою, 1,4-бензодіазепіновою або 1,5-бензодіазепіновою групами. 60 "Виділена" сполука означає сполуку, яка виділена із середовища, у якому вона може бути присутня при нормальних умовах. Наприклад, сполука може бути виділена з навколишнього середовища з одержанням виділеної сполуки.

Вираз "частково ненасичений", наприклад, (С4і-С7)алкіл, що може бути частково ненасиченим, означає, що зазначений замісник має одну або більш ненасичених зв'язків, наприклад, один або більш подвійних зв'язків, 65 один або більш потрійних зв'язків, або обидва ці зв'язки. "ОСчищена" сполука означає сполуку, яка у даній кількості речовини має концентрацію, щонайменше, 50965,

бою, 70905, 8095, 9090 і проміжні значення концентрацій. Наприклад, виділена сполука може мати концентрацію 5195, 5295, 5390, 5490 і т.п. Переважно, сполука має концентрацію 9090-9595 і проміжні значення. Більш переважно, сполука має концентрацію 9595-9995 і проміжні значення. Ще більш переважно, сполука має

Концентрацію 99965-99,99о і проміжні значення. Найбільше переважно, сполука має концентрацію більш 99,990 даної кількості. "Можливий" або "можливо" означає, що подія або стан, які описуються, не обов'язково повинні мати місце, і що опис містить випадки, коли подія або стан мають місце, і випадки, коли вони не мають місце. Наприклад, "можливо заміщений" означає, що зазначений замісник може бути присутнім, а може не бути присутнім, і що опис 7/0 Містить випадки, коли зазначений замісник присутній, і випадки, коли зазначений замісник не присутній.

Вирази "включаючи", "наприклад", "такі як" і т.п. використовуються з ілюстративною метою і не обмежують область винаходу.

Іменники в однині в даній заявці варто розцінювати як "цонайменше один" або "один чи більш", у тому числі у формулі винаходу, якщо не зазначене інше.

Фахівцям буде зрозуміло, що сполуки за винаходом, які мають хіральний центр, можуть існувати в оптично активних і рацемічних формах і можуть бути виділені в цих формах. Деякі сполуки можуть виявляти поліморфізм.

Варто розуміти, що даний винахід містить всі рацемічні, оптично активні, поліморфні або стереоізомерні форми, або їх суміші, сполук за винаходом, які мають корисні властивості, що описані тут, тому що в науці добре відомі способи одержання оптично активних форм (наприклад, шляхом виділення рацемічної форми різними способами перекристалізації, шляхом синтезу цільової сполуки з оптично активних вихідних матеріалів, шляхом хірального синтезу, або шляхом хроматографічного поділу з використанням хіральної нерухомої фази) і способи виявлення, наприклад, протипухлинної активності, гербіцидної активності або іншої терапевтичної активності з використанням стандартних тестів, що описані тут або з використанням інших подібних тестів, що добре відомі у науці. сч

Специфічні і переважні значення радикалів, замісників і діапазонів, що перелічені нижче, приведені лише для ілюстрації і не виключають інших зазначених значень або інших значень у межах зазначених діапазонів для і) радикалів і замісників. Сполуки за винаходом містять сполуки формули (І), що охоплюють будь-яку комбінацію значень, специфічні значення, більш специфічні значення і переважні значення, які описані тут.

Зокрема, (Сі-С7)алкіл може являти собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, со зр пентил, З-пентил, гексил або гептил; (С4-С7)алкокси може являти собою метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентокси, З-пентокси, гексилокси, 1-метилгексилокси або гептилокси; Ме (Сі-С7)алканоїл може являти собою ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, 4-метилпентаноїл, гексаноїл або с гептаноїл; арил може являти собою феніл, інденіл або нафтил.

Якщо (С.4-С7)алкіл є ненасиченим або частково ненасиченим, він може, зокрема, являти собою вініл, аліл, Ме 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 1,3-бутадієніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, М 4-пентеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 5-гексен-1-иніл, 2-гексиніл,

З-гексиніл, 4-гексиніл або 5-гексиніл.

Специфічним значенням для Х є Е, СІ або Вг. «

Іншим специфічним значенням для Х є СІ. з с Іншим специфічним значенням для Х є Вг.

Специфічним значенням для У є водень, гідрокси або (С.-С7)алкокси. ;» Іншим специфічним значенням для У є водень (-Н).

Іншим специфічним значенням для У є гідрокси (-ОН).

Іншим специфічним значенням для У є (С 4-С7)алкокси. -І Іншим специфічним значенням для У є метокси (-ОМе).

Специфічним значенням для 72 є -МКакКь. і, Іншим специфічним значенням для 72 є -МН». ко Іншим специфічним значенням для 2 є -МНОН 3.

Іншим специфічним значенням для 2 є -МЩ(СН 3)2 і, Іншим специфічним значенням для 72 є піролідиновий радикал. 4) Іншим специфічним значенням для 72 є піперидиновий радикал.

Іншим специфічним значенням для 7 є морфоліновий радикал.

Іншим специфічним значенням для 7 є 1,3-бензодіазепіновий радикал.

Іншим специфічним значенням для 7 є 1,4-бензодіазепіновий радикал.

Іншим специфічним значенням для 7 є 1,5-бензодіазепіновий радикал.

Ф) Іншим специфічним значенням для 2 є амінокислота. ка Іншим специфічним значенням для 7 є альфа-амінокислота.

Іншим специфічним значенням для 7 є амінокислота, що містить альфа-вуглецевий атом, що має неводневий бо Замісник у (О)-конфігурації.

Іншим специфічним значенням для 7 є амінокислота, що містить альфа-вуглецевий атом, що має неводневий замісник у (0)-конфігурації.

Іншим специфічним значенням для 2 є -МН-(СН»)»-5О3Н.

Іншим специфічним значенням для 2 є -МН-СНо-СО5Н. 65 Іншим специфічним значенням для 7 є -МН-СН(СН»з)-СО5Н.

Специфічна група сполук формули (І) містить сполуки, в яких вуглець, що несе метальну групу, знаходиться в (0)-конфігурації.

Преважна група сполук формули (І) містить сполуки, в яких вуглець, що несе метальну групу, знаходиться в (О)-конфігурації.

Преважні сполуки за винаходом містять, зокрема: 2-4-(7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси)пропіонметиламід; 2-14-((7-хлор-2-хінолініл)уокси)фенокси)пропіонметиламід; (2-(4-(7-хлор-2-хіноксалініл)уокси)фенокси)пропіоніламіноетансульфонова кислота; (2-(4-(7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси)пропіоніламіноетансульфонова кислота; 70 12-4-(7-бром-хінолін-2-ілокси)фенокси)пропіоніламінодоцтова кислота; 12--4-(7-хлор-хіноксалін-2-ілокси)фенокси)пропіоніламінодоцтова кислота; (Кк) (2-(4-(7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси)пропіоніламіноетансульфонова кислота; (Кк) 42-І4-(7-бром-хінолін-2-ілокси)фенокси|протоніламіноюцтова кислота; і (Кк) 0 42-14-(7-хлор-хіноксалін-2-ілокси)фенокси)пропіоніламінодоцтова кислота; або їх фармацевтично /5 прийнятні солі.

Переважні сполуки за винаходом містять, наприклад, сполуки формули: де

Х являє собою СІ, с

М являє собою водень або (С4-С7)алкокси, а 7 являє собою -МКаРь або амінокислоту; і і) сполука за винаходом формули: і І

Ж, їй ий у не Х " ' Я Ге) ч- де

Х являє собою СІ або Ву",

М являє собою водень (С.4-С7)алкокси, а 7 являє собою -МКаКь або амінокислоту; « дю або їх фармацевтично прийнятні солі. -о

Більш переважно, сполуки за винаходом містять сполуки формули: с

І їм І Що. а й й , во г с. Н -І й 3 що ; -- ий о де

Х являє собою СІ або Ву", ісе) У являє собою водень або метокси, а 4) 7 являє собою амінокислоту; або їх фармацевтично прийнятні солі.

Найбільш переважно, сполуки за винаходом містять сполуки формули:

Кі . о г м нів бо Ї й | : де

Х являє собою СІ або Ву",

У являє собою водень або метокси, 65 7 являє собою амінокислоту у вигляді відповідного (1І)-енантіомеру (енантіомерів); або їх фармацевтично прийнятні солі.

Винахід також стосується терапевтичного способу лікування раку у ссавців, що передбачає введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за винаходом, наприклад, сполуки формули (І), У якій 7 являє собою таурин або гліцин. Інший спосіб лікування за винаходом передбачає спільне введення різних бполук формули (І) за винаходом, наприклад, суміші двох чи більш сполук формули (1).

У випадках, коли сполуки є досить основними або кислотними для утворення стабільних нетоксичних солей з кислотами або основами, може бути доцільним введення сполуки у вигляді солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей містять солі, які отримані реакцією з органічними кислотами, що утворюють фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, 70 аскорбат, о-кетоглутарат і 0-гліцерофосфат. Можуть бути також утворені прийнятні неорганічні солі, наприклад, гідрохлорид, сульфат, нітрат, бікарбонат і карбонат.

Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані з використанням стандартних методик, які добре відомі у науці, наприклад, реакцією досить основної сполуки, такої як амін, із придатною кислотою, що утворює фізіологічно прийнятний аніон. Можуть бути також отримані солі лужних металів (наприклад, натрію, калію чи 75 літію) або лужноземельних металів (наприклад, кальцію) з карбоновими кислотами.

Сполуки формули (І) можуть застосовуватися в складі фармацевтичних композицій і вводитися ссавцю, такому як людина, у різних формах, адаптованих до обраного способу введення, тобто, пероральному чи парентеральному, зокрема, внутрішньовенному, внутрішньом'язовому, місцевому або підшкірному.

Таким чином, описані сполуки можуть вводитися системно, наприклад, перорально, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, таким як інертний розчинник або засвоюваний харчовий носій. Вони можуть бути уміщені у тверді чи м'які желатинові капсули, можуть бути спресовані в таблетки або можуть вводитися безпосередньо з їжею, що приймається пацієнтом. Для перорального терапевтичного застосування активна сполука може бути змішана з одним або більш наповнювачем і використана у формі ковтальних таблеток, букальних таблеток, жувальних таблеток, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, пігулок і т.п. Такі композиції су | препарати повинні містити, щонайменше, 0,190 активної сполуки. Процентний склад композицій і препаратів, безумовно, може варіюватися і переважно може складати від 72 до «609оваг. даної одиничної лікарської форми. о

Кількість активної сполуки в таких терапевтично корисних композиціях повинна забезпечувати ефективний дозуючий рівень.

Таблетки, пастилки, пігулки, капсули і т.п. можуть також містити наступні компоненти: зв'язуючи речовини, со зо такі як трагакантова камедь, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль желатин; наповнювачі, такі як дикальція фосфат; розпушувачі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота і т.п.; мастильні Ме. речовини, такі як стеарат магнію; і підслащувачи, такі як сахароза, фруктоза, лактоза або аспартам; або с ароматизатори, такі як перцева м'ята, гаультерієва олія або вишневий ароматизатор. Якщо одинична лікарська форма являє собою капсулу, вона може містити, крім речовин, що перелічені вище, рідкий носій, наприклад, іа

Зз5 рослинну олію або поліетиленгліколь. Можуть також бути присутніми різні інші речовини, наприклад, для ї- покриття або іншої модифікації фізичної форми твердого лікарського препарату. Наприклад, таблетки, пігулки чи капсули можуть мати покриття з желатину, воску, шелаку чи цукру і т.п. Сироп або еліксир може містити активну сполуку, сахарозу або фруктозу в якості підслащувача, метил- і пропілларабени як консерванти, барвник і ароматизатор, наприклад, вишневий або апельсиновий. Безумовно, будь-яка речовина, що використована для «

Виготовлення лікарської форми, повинна бути фармацевтично прийнятною і по суті нетоксичною у 8 с використованих кількостях. Крім того, активна сполука може бути введена до складу препаратів і пристроїв . уповільненого вивільнення. "» Активна сполука може також вводитися внутрішньовенно або інтраперитонеально шляхом вливання або ін'єкції. Розчини активної сполуки або її солей можуть бути виготовлені на воді, можливо, у суміші з

Нетоксичною поверхнево-активною речовиною. Можуть бути також виготовлені дисперсії в гліцерині, рідких -і поліетиленгліколях, триацетат і їх сумішах, а також в оліях. У звичайних умовах збереження і використання ці препарати містять консервант, що запобігає росту мікроорганізмів. о Лікарські форми, що призначені для ін'єкцій або вливань, можуть містити стерильні водяні розчини чи ка дисперсії, або стерильні порошки, що мають активний інгредієнт, і які адаптовані для екстемпорального 5р виготовлення стерильних розчинів чи дисперсій для ін'єкцій або вливань, можливо, інкапсульовані в ліпосомах. о В усіх випадках кінцева лікарська форма повинна бути стерильною, текучою і стабільною в умовах виготовлення

ГК) і збереження. Рідкий носій може являти собою розчинник або рідке дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, рідкі поліетиленгліколі і т.п.), рослинні олії, нетоксичні ефіри гліцерину і їх придатні суміші. Відповідна плинність може підтримуватися, наприклад, шляхом утворення ліпосом, шляхом підтримки необхідного розміру часток у випадку дисперсії або шляхом використання поверхнево-активних речовин. Запобігання впливу мікроорганізмів може здійснюватися за іФ) допомогою різних антибактеріальних і фунгіцидних засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, ко сорбінової кислоти, тімеросалу і т.п. У багатьох випадках є переважним використання ізотонічних засобів, наприклад, цукрів, буферів або хлориду натрію. Пролонговане усмоктування ін'єкційних композицій може бо здійснюватися шляхом використання в цих композиціях засобів, що сповільнюють усмоктування, наприклад, моностеарата алюмінія і желатину.

Стерильні ін'єкційні розчини готують шляхом введення активної сполуки в необхідній кількості у відповідний розчинник, разом з різними іншими інгредієнтами, які зазначені вище, у міру необхідності, з наступною фільтраційною стерилізацією. 65 У випадку стерильних порошків для готування стерильних ін'єкційних розчинів, переважними способами готування є вакуумне сушіння і сублімоване сушіння, у результаті яких одержують порошок активного інгредієнта разом з додатковим бажаним інгредієнтом, який є присутнім в стерильно-фільтрованих розчинах, що описані вище.

У випадку місцевого застосування описані сполуки можуть наноситися в чистому вигляді, тобто, якщо вони являють собою рідини. Однак у цілому переважно нанесення їх на шкіру у виді композицій або складів, у комбінації з дерматологічно прийнятним носієм, що може бути твердим чи рідким.

Придатні тверді носії містять мілкодисперсні тверді речовини, такі як тальк, глину, мікрокристалічну целюлозу, кремнезем, глинозем і т.п. Придатні рідкі носії містять воду, диметилсульфоксид (ОМ5О), спирти, гліколі або водоспиртові/водогліколеві суміші, у яких описані сполуки можуть бути розчинені або дисперговані /о в ефективних кількостях, можливо, за допомогою нетоксичних поверхнево-активних речовин. Допоміжні добавки, такі як ароматизатори і додаткові протимікробні засоби, можуть бути додані для оптимізації властивостей композиції для даного застосування. Отримані рідкі композиції можуть наноситися з поглинаючих прокладок, використовуватися для просочення бинтів і інших пов'язок або розпорошуватися на уражену область з використанням пульверизаторів або аерозольних розпилювачів.

Також у складі рідких носіїв можуть бути використані загусники, такі як синтетичні полімери, жирні кислоти, солі та ефіри жирних кислот, жирні спирти, модифіковані целюлози або модифіковані мінеральні речовини, для утворення паст, гелів, мазей, мил і т.п., що легко намазуються, для нанесення безпосередньо на шкіру пацієнта.

Приклади придатних дерматологічних композицій, що можуть бути використані для нанесення сполук формули (І) на шкіру, відомі у фармацевтиці; наприклад, дивись асадцеї еї а!. |патент США Мо4,608,3921, Сепа (патент США Мо4,992,4781|, Зтйй еї а. (патент США Мо4,559,157|, і М/огіатап (патент США Мо4,820,5081.

Відповідні дози сполук формули (І) можуть бути визначені шляхом порівняння їх активності іп мікго і іп мімо у модельних тварин. Способи екстраполяції ефективних доз у мишей і інших тварин на людей відомі в науці; наприклад, див. патент США Мо4,938,949. с

Кількість сполуки, її активної солі або її похідного, яка необхідна для використання у лікуванні, буде змінюватися не тільки в залежності від конкретної обраної солі, але і від способу застосування, природи і) захворювання, що підлягає лікуванню, а також віку і стану пацієнта, і, в остаточному підсумку, буде визначатися лікарем-куратором.

Сполуку краще застосовують у вигляді одиничної лікарської форми; наприклад, що містить 5-100Омг/м 2, со переважно 10-750мг/м2, найбільше переважно, 50-500мг/м2 активного інгредієнта на одиничну лікарську форму.

Обрана доза може бути представлена у вигляді однократної дози або у вигляді розділеної загальної дози, що Ф повторюється Через визначені інтервали часу, наприклад, два, три, чотири або більш субдози у день. Сама Ге! субдоза може бути також розділена, наприклад, на ряд окремих прийомів, які вільно розподілені у часі.

Сполуки за винаходом є діючими протипухлинними засобами і мають високу ефективність і/або знижену Ф токсичність в порівнянні з ХК469. Переважно, сполуки за винаходом більш ефективні і менш токсичні, чим ХК469 | Їч« (К), і/або не попадають у потенційне місце катаболічної стадії метаболізму, що характерно для ХКА69, тобто, мають метаболічний профіль, який відмінний від ХК469.

Даний винахід відноситься до терапевтичних способів лікування рака у ссавців, які передбачають введення « ссавцю, що страждає раком, ефективної кількості сполуки або композиції за винаходом. Термін "ссавці" означає приматів, людей, гризунів, собачих, котячих, велику рогату худобу, овець, коней, свиней, кіз і т.д. Термін - с "рак" охоплює будь-який тип злоякісних новоутворень, наприклад, рак товстої кишки, рак молочної залози, ч меланому і лейкоз, і що в цілому відрізняється небажаною проліферацією клітин, наприклад, нерегульованим ,» ростом, відсутністю диференціації, локальною тканинною інвазією і метастазами.

Здатність сполуки за винаходом до лікування раку може бути визначена з використанням аналітичних методик, які добре відомі у науці. Наприклад, розробка програм лікування, оцінка токсичності, аналіз даних, -і кількісна оцінка убивання пухлинних клітин і біологічної значимості скринінгу з використанням пухлин, що с трансплантуються, описані в літературі. Крім того, здатність сполуки за винаходом до лікування раку може бути визначена з використанням тестів, які описані нижче. ко Для оцінки сполук за винаходом і відомих протипухлинних сполук використовували наступні загальні с 50 методики:

У дослідженнях використовували аденокарциному-0О3 проток підшлункової залози, аденокарциному-16/С сю молочної залози, аденокарциному-17/Адг молочної залози і людську меланому ОХ. Пухлини підтримували у вихідному штамі мишей (С57В1/6 для пухлин підшлункової залози 03 і Сз3Н для пухлин молочної залози). Мишей

ВаївБ/с СІЮ (що дефіцитні на В- і Т-клітини) використовували для підтримки пухлин і іспитів по хіміотерапії людської меланоми ОХ. Пухлини трансплантували у відповідний гібрид ЕР (В8602Е1-С5781/6 самки хОвВА/2 о самці) або у вихідний штам для хіміотерапевтичних іспитів. Індивідуальні значення ваги тіла мишей для кожного досліду відрізнялися в межах 5г, а усі миші на початку лікування важили більш 17г. Миші одержували їжу і воду іме) без обмежень.

Тварин групували, імплантували підшкірно 30-ббмг фрагментів пухлин за допомогою троакара 12 калібру в 60 день 0, і знову групували шляхом невиборчого розподілу на різні групи лікування і контрольні групи. На ранній стадії лікування хіміотерапію починали протягом 1-3 днів після імплантації пухлини, коли кількість клітин була відносно мала (107-108), Для дослідження більш пізніх стадій або стадій прогресування пухлинам давали вирости протягом 5 або більш днів до початку лікування. Пухлини вимірювали кронциркулем двічі в тиждень.

Мишей умертвляли, коли вага пухлини досягала 1500Омг. Вагу пухлини оцінювали на основі двомірних вимірів: бо Вага пухлини (у мг) - (а х 2/2,

де а і б являють собою довжину і ширину пухлини (мм), відповідно.

Кінцеві крапки для оцінки протипухлинної активності стосовно твердих пухлин а) Уповільнення росту пухлини (величина Т-С), де Т - середній час (у днях), необхідне для досягнення пухлинами в групі лікування попередньо заданої величини (наприклад, 1000мг), а С - середній час (у днях), необхідне для досягнення пухлинами в контрольній групі того ж розміру. Миші, що вижили, зі зниклими пухлинами були виключені з цих розрахунків (для випадків вилікування складена окрема таблиця). Ця величина являє собою важливий критерій протипухлинної активності, тому що вона дає можливість кількісної оцінки убивання пухлинних клітин. 70 Б) Розрахунок вбивання пухлинних клітин для пухлин, що підшкірно (С) зростають. Логарифм убивання клітин розраховували по наступній формулі:

Іод1о загального убивання клітин (у масі) - (величина Т-С у днях) / (3,32) (Та), де Т-С - уповільнення росту пухлини, як описано вище, а Та - час подвоєння обсягу пухлини (у днях), що оцінено по оптимально підігнаній прямій на логарифмічному графіку експонентного росту пухлин у контрольній 7/5 "Трупі (У діапазоні від 100 до 800мг). Перевід величин Т-С у десятковий логарифм убивання клітин можливий завдяки тому, що Та пухлин, які відновили ріст після лікування (позначається Кх) наближається до значень Та пухлин у необроблених контрольних мишей.

У деяких випадках, як для даних оцінки іп мімо за минулий період, так і для даних, які представлені у даному винаході, важливе порівняння логарифмічних величин убивання у дослідженнях, що істотно відрізняються за методикою. З цією метою була складена таблиця активності, яка приведена нижче. Слід зазначити, що потрібен рейтинг активності в діапазоні від -- до ж-я, для того щоб викликати часткову регресію (РК) або повну регресію (СК) більшості трансплантованих твердих пухлин мишей масою 100-30Омг.

Таким чином, сполука з рейтингом активності - або ї-- не може розглядатися як активна за звичайними клінічними критеріями. РК являє собою зниження маси пухлини менш чим на 5095 від розміру до лікування. СК с ов являє собою зниження маси пухлини до величини менш ніж розмір, що пальпується, (тобто, зниження до найменшої маси, що виявляється). і)

Переклад десяткового логарифму убивання клітин в оцінку активності со зо Зх, нау уйннини Гринсї) Ф ниж Али пис ОН (о) й й 11 ро от і « - Виміри в групах лікування та в контрольних групах проводили, коли розмір пухлин у контрольній групі ,» досягав приблизно 700-1200мг (середнє значення в групі). Величина Т/С в відсотках є показником протипухлинної ефективності: Т/С-095 означає відсутність пухлинного росту. Т/С-10095 означає відсутність протипухлинної активності, тобто, оброблені і контрольні пухлини росли однаково. Величина Т/С«4290 -і розглядається як істотна протипухлинна активність за критеріями Огад ЕмаЇцайоп Вгапсп ої (Ше Оімівіоп ої с Сапсег Тгеаїтепі (МС) (підрозділ оцінки лікарських засобів відділу лікування рака Національного інституту ракових захворювань). Величина Т/С «1095 розглядається як дуже істотна протипухлинна активність, і цей іме) рівень використовується МСІ для підтвердження успішності клінічних іспитів у випадку відповідності вимогам с 50 токсичності, складу і деяким іншим вимогам (так звана активність рівня ЮОМ-2). Найнижче значення утрати ваги тіла (середнє або групове) більш 2095 або рівень смертності від ліків більш 2095 розглядається в більшості сю іспитів одиночних лікувальних курсів, як показник надмірно токсичної дози.

Виготовлення лікарських препаратів для ін'єкцій мишам

Сполуки у вигляді їх натрієвих солей готували в 195 розчині бікарбонату натрію, у воді або в буферизованому фосфатно-сольовому розчині (РВ5), з доведенням рН до 7,0-7,5 соляною кислотою, і вводили о внутрівенно (ІМ) або перорально (РО), в об'ємі 0,2мл на ін'єкцію.

Амідна сполука - дані іп-мімо тесту ко Далі приведені характеристики для сполук, що отримані за винаходом (Таблиця А), у порівнянні з ХК4А69 (Таблиці 1-10). 60 Таблиця 1. Ці дані містять порівняння активності ХК469 і сполуки 14а стосовно аденокарциноми підшлункової залози 03 ранньої стадії у самців мишей ВО».

Клітка 5: сполуку 14а вводили ІМ при дозі 12Омг/кг/ін'єкцію, 1 раз у день у дні 3-6, 9-11 і два рази в день у дні 7-8 до загальної дози 132Омг/кг. Утрата ваги склала -0,8г (-3,695). Токсичність при цій дозі не була досягнута. Сполука 14а виявилась активною і забезпечила Т/С-7,395 і логарифм убивання клітин 1,9 65 (рейтинг активності -Н-). Це була вища нетоксична доза (НТМО).

Клітка 6: Сполуку 14а вводили ІМ при дозі бОмг/кг/ін'єкцію, 1 раз у день у дні 3-6, 9-11 і два рази в день у дні 7-8 до загальної дози ббОмг/кг. Утрата ваги склала -0,4г (-1,895), а смерть від ліків - 0/5. Ця доза показала мінімальну активність і забезпечила Т/С-4095 і логарифм убивання клітин 0,7 (рейтинг активності в.

Клітка 7: Сполуку 14а вводили ІМ при дозі ЗОмг/кг, 17 раз у день у дні 3-6, 9-11 і два рази в день у дні 7-8 до загальної дози ЗЗОмг/кг. Утрата ваги склала 0,4г (-1,895), летальних результатів не було. Ця доза виявилася неактивною і показала Т/С-7495 і логарифм убивання клітин 0,3 (рейтинг активності негативний (-)).

Клітка 8: Сполуку ХК469 вводили ІМ при дозі бОмг/кг один раз у день у дні 3-5 до загальної дози 18Омг/кг.

Лікування припинили завчасно через поганий стан мишей і утрати ваги -3,бг (-15,595), при нижчому значенні в /о день 8. Смертей від ліків не було, і миші відновили вагу на 13-й день. Відомо, що МТО (максимальна припустима доза) для ХК469 складає 450-48Омг/кг ІМ. Проте, дана субоптимальна доза 18Омг/кг була активною і забезпечила

Т/С-1196 і логарифм убивання клітин 1,43 (рейтинг активності --).

Таблиця 2. Ці дані містять порівняння активності ХК469 і сполуки 1465 стосовно аденокарциноми проток підшлункової залози 03 ранньої стадії.

Сполуку 146, моно-метиламід ХК469, оцінювали стосовно аденокарциноми проток підшлункової залози 03 ранньої стадії. Слід зазначити, що ця сполука була нерозчинною у воді, і тому її вводили перорально.

Клітка 2: Контрольний досвід ХК469: ХК469 вводили ІМ один раз у день у дні 3-6, 10 до загальної дози

ЗООмг/кг. Це викликало утрату ваги тіла -1595; нижче значення - день 8, повне відновлення - день 12 (приблизно). Ця доза виявилася високоактивною (1/5 вилікувань, логарифм убивання серед тих, що не вилікувались, 3,3, рейтинг активності нт).

Клітка 3: 146 вводили РО при разовій дозі 15Омг/кг два рази в день на 3-й день. Дозу збільшили до 25Омг/кг два рази в день у дні 4-7 до загальної дози 2300Омг/кг. Це привело до утрати ваги -996, нижче значення - день 8, повне відновлення на 10-й день. Ця доза виявилася помірно активною (Т/С-3995, логарифм убивання 0,8, рейтинг активності тк). сч

Клітки 4 і 5: Лікування припинили завчасно для економії сполуки.

Таблиця 3. Ці дані містять порівняння активності ХК469 і сполуки 14с стосовно аденокарциноми молочної і) залози (М17/Ааг), що має мультилікарську стійкість.

Сполука 14с (диметиламідне похідне 8-метокси-ХК469) виявилася активною (Клітка 5).

Клітка 1 (контрольний дослід без лікування); Час до 100Омг-8,5 днів (Та 1,1 день). Ріст пухлини со зо відповідав очікуваному.

Клітка 2 (негативний контрольний дослід): Адріаміцин вводили один раз у день ІМ дозою 7,5мг/кг/ін'єкцію в (22) дні 1, 7 до загальної дози 15мг/кг. Відомо, що ця доза є максимально припустимої. Сполука виявилася с неактивною (Т/С-90905).

Клітка 4: ХК469 вводили один раз у день ІМ дозою 5бмг/кг/ін'єкцію в дні 1-5 і 10 до загальної дози Ме)

Зв ЗЗбмг/кг. Доза виявилася дуже активною: Т/С-9905, логарифм убивання 4,2, рейтинг активності ек, ч-

Клітка 5: Сполука 14з являє собою диметиламід карбонової кислоти сполуки 13а. Сполуку 14с вводили РО один раз у день 145мг/кг у дні 1-3 і 7-9 до загальної дози 87Омг/кг. Токсичність не була досягнута. Ця доза виявилася активною (Т/С-2095; логарифм убивання 1,5; рейтинг активності їж). Варто звернути увагу на даний план лікування. Якщо повинна була відбутися адаптація до препарату, то вона відбулася б саме при такій схемі «

Лікування. Тоді можна було б очікувати істотного зниження протипухлинної активності (у порівнянні з 13а при з с короткій, високодозній схемі лікування). Крім того, можна було очікувати, що наступні, більш низькі дози будуть, по суті, неактивними при такій схемі. У дійсності, активність не знизилася, і наступні, більш низькі з дози були усе ще активними. У короткому викладі, дозоїінтенсивна схема (два рази в день, дні 1-3), 1За (внутрішньовенне введення) показала Т/С-7905 і логарифм убивання 1,5 при загальній дозі 162мг/кг (що в точності

Відповідає логарифму убивання для 14с при 87Омг/кг РО). -І Клітка 6:14с вводили РО один раз у день ООмг/кг у дні 1-3 і 7-9 до загальної дози 54Омг/кг. Ця доза виявилася активною: Т/С-3195; логарифм убивання 1,4, рейтинг активності вк, ісе) Клітка 7:14с вводили РО один раз у день 55,8мг/кг у дні 1-3 ії 7-9 до загальної дози 334,8мг/кг. Ця доза ко виявилася активною: Т/С-3195; логарифм убивання 1,0, рейтинг активності к.

Клітка 8:14с вводили РО один раз у день 34,бмг/кг у дні 1-3 і 145мг/кг у дні 7-9 до загальної дози і, 538,вмг/кг, що відповідає загальній дозі в Клітці 6. Ця доза виявилася помірно активною (логарифм убивання 4) 0,9, рейтинг активності ж). Якщо адаптації до препарату не було, то логарифм убивання повинен був бути таким же, як у Клітці 6. Активність була зниженою (у порівнянні з Кліткою 6), але той факт, що активність була присутня, очевидно, означає, що істотної адаптації не було.

Таблиця 4: Ці дані містять порівняння активності ХК469 і сполуки 14е (диметиламід 115) стосовно аденокарциноми підшлункової залози (РОЗ). Сполука 14е виявилася активною (Клітка 2) і справила поліпшення в

Ф) порівнянні з ХК469 (Клітка 5). Потреба в більш високій дозі для сполуки 14е можна вважати недоліком у ка порівнянні із сполукою 116 (Клітка 14).

Даний дослід було заплановано для окремої оцінки сполук 116, 14е і ХК469 (К-енантіомер). 60 Клітка 1 (контрольний дослід без лікування): Час до 100Омг-12,5 днів (Та 2,0 дні). Це була сублінія

Рапс-0О3, яка швидко росла. Вона гірше піддається лікуванню, чим попередні лінії, які ростуть повільніше.

Поводження і ріст відповідали очікуваним.

Клітка 2: Сполуку 14е вводили РО разовою дозою 12Омг/кг два рази в день, у дні 3-9 до загальної дози 168Омг/кг. Очевидної токсичності не було, і миші набрали вагу. Ця доза (хоча і дуже велика) виявилася дуже б5 активною (Т/С-8,3905, логарифм вбивання 2,5, рейтинг активності ж).

Клітка 3: Сполуку 14е вводили РО разовою дозою бОмг/кг два рази в день, у дні 3-9 до загальної дози

84Омг/кг. Ця доза виявилася майже настільки ж активної, як і наступна більш висока доза. Той факт, що наступна більш низька доза (Клітка 4) була майже неактивною, показує, що вища доза (Клітка 2) погано всмоктувалася з шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Це часто відбувається при дуже великих дозах сполук, які не розчиняються у воді. Однак, доза, що використована в Клітці З, теж була дуже великою (загальна доза 840мг/кг). Хоча вона і показала певну активність (логарифм вбивання 2,2), вона не перевершила сполуку 116.

Клітка 4: Сполуку 14е вводили РО при разовій дозі ЗОмг/кг два рази в день, у дні 3-9 до загальної дози 42Омг/кг. Ця доза виявилася мінімально активною по показнику Т/С і неактивною по логарифму вбивання.

Клітка 5: ХК469 (К) вводили ІМ один раз у день дозою 57мг/кг/ін'єкцію, у дні 3-9 до загальної дози 7/0 З9Змг/кг. Це встановлена адекватна доза при такій схемі. Вона показала втрату ваги -6,796, при нижчому значенні на 8-й день, повне відновлення на 11-й день. Доза виявилася активною (Т/С-4,195, логарифм вбивання 1,7, рейтинг активності жк).

Клітка 6: ХК469 (К) вводили ІМ один раз у день дозою ЗВмг/кг/ін'єкцію, у дні 3-9 до загальної дози 266бмг/кг. Доза була активною (Т/С-8,395, логарифм вбивання 1,4, рейтинг активності жк).

Клітка 14: Сполуку 115 (рацемічну) вводили ІМ один раз у день дозою 48мг/кг/ін'єкцію в дні 3-9 до загальної дози ЗЗбмг/кг. Це привело до втрати ваги -8,995 (нижче значення - день 11). На жаль, мишей не зважували в дні 12, 13, 14,15, 16, а на 17-й день приріст ваги складав більш грама на мишу в порівнянні з вагою до лікування. Це можна розглядати як повне відновлення ваги приблизно на 15 день. Доза виявилася активною (Т/С-095, логарифм вбивання 2,6, рейтинг активності ї-к). Це більш висока активність у порівнянні з

ХКАбЗ і декілька більш висока активність у порівнянні із сполукою 14е. Слід зазначити, що сполука 1165 вимагає більш низької дози, чим ХК469.

Таблиця 5. Ці дані містять порівняння активності ХК469 (К) і рацемічної сполуки 147 стосовно аденокарциноми підшлункової залози (РОЗ). Сполука 14 (Клітка 3) показала активність, подібну до активності

ХКа69 (РК) (Клітка 2). Таким чином, сполука 14ї виявилась такою, що краще переноситься при використованій сч об дозі, ії не призвела до утрати ваги або іншим негативним симптомам. Однак токсичність не була досягнута, і потреба в більш високій дозі показує, що рацемічна суміш, яку випробовули в даному експерименті, володіє і) лише напівактивністю, у той час як З-форма виявилась неактивною (див. Таблицю 6 нижче).

Клітка 2: ХК469 (К) вводили ІМ один раз у день дозою 45мг/кг/ін'єкцію в дні 3-10 до загальної дози

Збомг/кг. Утрата ваги склала 795, нижче значення наступило на 11 день, а повне відновлення на 14 день. Ця доза со

Зо виявилася активною і забезпечила Т/С-2195 і логарифм убивання клітин 1,84 (рейтинг активності жк).

Клітка З: Сполуку 14ї вводили ІМ у дні 3-8 при наступних дозах: бОмг/кг/ін'єкцію (один раз у день - дні ме) 3-5, два рази в день - день б), 8Омг/кг (два рази в день - день 7, один раз у день - день 8). Потім для с деяких мишей спосіб введення змінили на ЗС (підшкірний) через ушкодження хвостової вени. Іншу частину лікування проводили за наступним способом: 8Омг/кг/ін'єкцію (один раз у день ЗС - дні 9-11, при цьому З миші Ме зв одержали ІМ ін'єкцію в день 11). Кінцева загальна доза склала /8Омг/кг. Утрати ваги не було. Ця доза М виявилася активною (Т/С-1095, логарифм убивання клітин - 1,67, рейтинг активності жк).

Таблиця 6. Ці дані стосуються порівняння активності ХК469 (К) і кожного з К- і З-енантіомерів сполуки 14 стосовно людської меланоми (ОХ) у мишей ЗСІЮ.

З-енантіомер сполуки 14ї виявився неактивним (Клітка 3) і не показав істотної токсичності, крім легкого « Короткочасного порушення в останній день ін'єкцій. Сполука 147 (К) (Клітка 2) являє собою активну форму, ії з с активність порівняна з активністю ХК4А69 (К) (Клітка 4). К-форма показала деяку токсичність, ознаками якої були утрата ваги (-13,590) і побіління лап (ознака лейкопенії), що пройшло протягом 4 днів після настання. ;» Однак найбільше цікаво те, що обоє енантіомери 14ї виявилися як ті, що краще переносяться, чим цього можна було очікувати. Показово також порівняння відповідних загальних доз ХК469 і сполуки 14ї, яке приведено в

Табл. 5 для цього експерименту. Слід зазначити, що миші 5СІЮ переносили більш високу дозу сполуки 147 у -і порівнянні з ХК469. Відомо, що миші ЗСІЮО переносять близько 40-5095 звичайної мишачої максимально припустимої дози (МТО) ХК469. ісе) Клітка 2: Сполуку 147 (К) вводили ІМ, один раз у день у дні 1-6 і два рази в день у 7-й день до загальної ко дози 700Омг/кг. Ця доза показала мінімальну протипухлинної активність (Т/С-4795, логарифм убивання - 0,8).

Утрата ваги склала -2,8г (-13,5950; нижче значення на 13-й день) і відсутність смертей від ліків. У день 14 і, було відзначене побіління лап у мишей (ознака лейкопенії). Ці симптоми пройшли на 18-й день. 4) Клітка 3: Сполуку 147 (5) вводили ІМ, один раз у день у дні 1-6, два рази в день на 7-й день до загальної дози 7О0мг/кг. Ця доза показала мінімальну протипухлинну активність (Т/С-7195, логарифм убивання - 0,3).

Симптоми, що є присутніми при використанні К-енантіомера (див. вище), не виявлялися при введенні 5-форми ов препарату. Миші, що одержували з-енантіомер, набрали вагу в ході лікування (ї2,095 на 8-й день) і показали помірне збудження / гіперактивну поведінку в останній день лікування. (Ф. ХКа4бО (КК) вводили ІМ, один раз у день у дні 1-7 до загальної дози 175мг/кг. Ця доза показала ка протипухлинну активність (Т/С-3495, логарифм убивання 0,8). Відомо, що миші 5СІО переносять приблизно 5090 звичайної мишачої МТО (ЗбОомг/кг). во Таблиця 7. Ці дані містять порівняння активності рацемічної сполуки 149, сполуки ХК469 (К) і 2-(4-(7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси) пропіонової кислоти сполуки 11з (К), стосовно аденокарциноми молочної залози 16/С ранньої стадії. Подовжений курс ін'єкцій (через день х7/ ін'єкцій) міг би забезпечити краще порівняння за рахунок запобігання надлишкової утрати ваги. Цю оцінку повторювали на основі подовженого курсу ін'єкцій з використанням К-форми сполуки 149 для підтвердження її енантіомерній активності і 65 порівнювали із сполукою 113 (К), див. Табл. 9 нижче. Проте, рацемічна сполука 149 виявилася активною і забезпечила одержання 1/5 (2095) тварин без пухлин (день 161). Потім тваринам знову імплантували Матб/сС/71.

Пухлинні імплантати росли успішно, що показує відсутність участі імунологічних факторів у попереднім лікуванні. Слід зазначити, що рацемічна сполука 149 виявилася переносимою при подвоєній дозі (помірна утрата ваги -1195), що показує, що або К-, або 5-енантіомер є інертним, як було у випадку 14ї, тауринового похідного ХКабо.

Рацемічна сполука 14д: сполуку вводили два рази в день дозою бОмг/кг ІМ, у дні 1-5, з 4-годинним інтервалом між ін'єкціями. Ін'єкції припинили через ушкодження хвостової вени. Утрата ваги склала 1195 (нижче значення на 4-й день), з повним відновленням на 10-й день (час відновлення хазяїна б днів). Такий курс лікування виявився активним (Т/С-1495, логарифм убивання клітин -0,9, рейтинг активності ж). У однієї миші /о зникла пухлина, і цей стан зберігся до 161-го дня. Тварині знову імплантували Мат16/С/71 для підтвердження того, що це було вилікування. Пухлинні імплантати росли успішно, що показує відсутність участі імунологічних факторів у попередньому вилікуванні.

Сполука ХК469 (К): сполуку вводили дозою 5Омг/кг/ін'єкцію ЇМ один раз у день у дні 1-5 до загальної дози 25Омг/кг. Ін'єкції припинили через утрату ваги і поганий зовнішній вигляд тварин (утрата ваги -15,395 на 6-й /5 День, кошлатий вигляд). У тварин почалася діарея (замічена на 7-й день), і вага продовжувала падати (нижче значення утрати ваги -21,295 на 7-й день). Відновлення ваги почалося на 8-й день, а значення, що відповідає вазі до початку ін'єкцій, було досягнуто на 12-й день. Хоча смертельних результатів не було, цю дозу можна вважати токсичною через надлишкову утрату ваги (22095). Штам СзН не є надзвичайно витривалим, і звичайна

МТО складає 360-45Омг/кг. Проте, сполука ХК469 була активною (Т/С-495, логарифм убивання клітин -1,6, рейтинг активності жк).

Сполука 11с (К): цю сполуку вводили один раз у день дозою 48мг/кг/ін'єкцію ІМ у дні 1-5 до загальної дози 24Омг/кг. Ін'єкції припинили через утрату ваги і поганий зовнішній вигляд тварин (утрата ваги -17,595 на 6-й день і кошлатий вигляд). Вага продовжувала падати, і у деяких тварин була відмічена діарея на 8-й і 9-й день.

Одна тварина вмерла на 10-й день, і результат розтину підтвердив смерть від ліків (діарея в момент смерті, сч розм'якшення стінок ШКТ, зменшена печінка і селезінка). Дану дозу можна вважати токсичною через надлишкову утрату ваги (нижче значення -29,495 на 9-й день), хоча миші, що вижили, відновили вагу до значення, що о відповідає вазі до початку ін'єкцій, на 13-й день. Сполука 113 виявилася активною при цій токсичній дозі (Т/с 095, логарифм убивання клітин - 1,8, рейтинг активності жк).

Інші сполуки оцінювали іп мімо, як описано нижче і показано в Таблицях 8-10. со зо Таблиця 8. К-енантіомери сполуки 11с, сполуки ХК469 і сполуки 14ї оцінювали окремо, на основі подовженого курсу ін'єкцій, стосовно мишачої аденокарциноми молочної залози 16/С ранньої стадії. Цей дослід ме) підтверджує активність К-компонента 14ї. Слід зазначити, сходні риси активності 11с (К) (Клітка 2), ХК469 (Кк) с (Клітка 3), і 147 (К) (Клітка 4), крім необхідності в більш високій дозі для 14ї. К-енантіомери виявили по суті еквівалентну активність і забезпечили логарифм убивання клітин 24,0 (рейтинг активності ж----я) при Ме

Зв подовженому курсі періодичних ін'єкцій. Усі три засоби добре переносилися, при цьому для ХК469 була М відзначена помірна утрата ваги (-7,4905). 147 ї 11с (К) показали меншу утрату ваги (-3,0905 і -4,395, відповідно).

При всіх значеннях утрати ваги повне відновлення наступило протягом 2-4 днів з моменту нижчого значення, що означає швидке відновлення хазяїна. 11с (КК): Тварини в Клітці 2 одержували ін'єкції бОмг/кг/ін'єкцію через день, починаючи в день 1, до «

Загальної дози 480мг/кг. При цьому подовженому графіку сполука 11с (К) виявилася добре переносимою, і ніяких пе) с несприятливих ефектів відзначено не було. Утрата ваги була помірною -1,14г (-4,3965); нижче значення наступило на 14-й день, при повному відновленні на 17-й день. Ця доза виявилася високо активною (Т/С 095, логарифм ;» убивання клітин 4,8, рейтинг активності -----), але вилікувань не було.

ХК469 (К): Тварини в Клітці З одержували ін'єкції бОмг/кг/н'єкцію через день, усього 8 ін'єкцій, починаючи з 1-го дня, до загальної дози 480мг/кг. При цьому подовженому графіку сполука ХК469 (К) також була -і добре переносимою і призвела до утрати ваги -2,0г (7,496); нижче значення наступило на 17-й день, при повному відновленні ваги на 20-й день. Сполука ХК469 (К) при такій схемі виявилася високо активною (Т/С-095, логарифм і, убивання клітин - 5,4, рейтинг активності І І І ї). Вилікувань не було. ко 1471 (Кк): Тварини в Клітці 4 одержували дози з таким збільшенням: 8Омг/кг/ін'єкцію (1-й день), 1ООмг/кг (3-й день), 12Омг/кг (4-й день), 1бОмг/кг (5-й день), 20Омг/кг (дні 7, 9) ії 25Омг/кг (дні 11, 13, 15) до і, загальної дози 16бОмг/кг. Сполука 147 (К) виявилася добре переносимою при таких дозах і графіку введення і с» призвела до помірної утрати ваги -0,8г (-3,0965). Нижче значення утрати ваги наступило на 14-й день, при повному відновленні на 16-й день. К-енантіомер сполуки 14ї виявився високо активним (Т/С-095, логарифм убивання клітин - 4,2, рейтинг активності ї--). Ніяких негативних симптомів після ін'єкції сполуки 147 (Кк) в Відзначено не було і вилікувань також не було.

Тварини в Клітці 5 одержували дози з таким збільшенням: 5Омг/кг/ін'єкцію (1-й день), б5мг/кг (3-й день), (Ф. 7Б5мг/кг (4-й день), 1ООмг/кг (5-й день) і 125мг/кг (дні б, 7, 9) до загальної дози бб5бмг/кг. На цьому ка ін'єкції припинили для економії лікарського препарату. Ця, більш низька, доза 14ї (К) також була активною (7/С-1495, логарифм убивання клітин 1,8, рейтинг активності жк). во Таблиця 9. Дана оцінка підтвердила активність К-енантіомеру сполуки 1449. Оцінці 149 (К) перешкоджала нижня межа розчинності цієї сполуки при М )уведенні тому в даному випадку застосували І!/Р (інтраперитонеальні) ін'єкції. За винятком необхідності в більш високій дозі для 14949 (К), ця сполука показала ефективність (Клітка З, рейтинг активності їж), яка еквівалентна ефективності вихідної сполуки (11с (К)) (Клітка 5, рейтинг активності 1-5), при такому способі введення і короткому інтенсивному графіку лікування. 65 К-енантіомери 149 і 11с вводили ІР щодня проти аденокарциноми підшлункової залози 03 ранньої стадії.

ІР-введення використовували по двох причинах. По-перше, К-форма 149 має межу розчинності 25мг/кг

(О,2мл/ін'єкцію). Це близько 4095 дози, що вводиться ІМ для рацемічної суміші (бОмг/кг, див. Табл. 7). Низька розчинність К-форми робить ІМ-ін'єкцію технічно неприйнятним способом введення через надмірну кількість ін'єкцій, що необхідні для доставки адекватної загальної дози. По-друге, хоча ця лікарська серія активна при пероральному введенні, РО-спосіб у даному експерименті не використовували через можливість розщеплення амідного зв'язку сильними шлунковими кислотами. По тій же причині 149 (К) готували без кислоти або основи, щоб мінімізувати можливість розщеплення з відновленням вихідної сполуки (11с (К)). 14д (Кк): Тваринам в Клітці 2 вводили це сполуку ІР дозою 75мг/кг/ін'єкцію два рази в день (2х день) у дні 3-5 до загальної дози 45Омг/кг. Був відзначений збільшений об'єм сечовипускання і змарнілий вигляд тварин, що 7/0 означає можливий діуретичний ефект препарату. Доза виявилася токсичною, при цьому відбулася одна смерть від ліків на 10-й день. Результати розтину показали нормальний розмір шлунка і рідке заповнення верхнього і нижнього відділів ШКТ (діарея). Середнє значення утрати ваги 23,495 було досягнуто на 9-й день, а інші тварини, що вижили, відновили вагу до вихідного доін'єкціонного значення на 17-й день. Хоча ця доза виявилася токсичною, сполука 149 (К) була активною (Т/С-095, логарифм убивання клітин - 1,52, рейтинг активності жк). 75 Оглядаючись назад, тепер можна сказати, що подовжений графік ін'єкцій через день краще б переносився.

Тваринам в Клітці З вводили цю сполуку ІР дозою 45мг/кг/ін'єкцію два рази в день у дні 3-7 до загальної дози 45Омг/кг. Потім ін'єкції припинили, оскільки у цих тварин також виявилися ознаки діуретичного ефекту.

Середнє значення утрати ваги 6,795 було досягнуто на 9-й день, а повне відновлення ваги на 12-й день. Ця доза виявилася активною при такому графіку введення і забезпечила Т/С-12,690, логарифм убивання клітин - 1,72, рейтинг активності кк. 11с (Кк): Тваринам в Клітці 4 вводили цю сполуку ІР при таких дозах: Б5Омг/кг/ін'єкцію в дні 3-5, 7 і бОмг/кг/ін'єкцію в день б до загальної дози 2бОмг/кг. Ін'єкції припинили через утрату ваги (нижче значення -16,7956 при повному відновленні на 17-й день) і поганого зовнішнього вигляду тварин (кошлатий, зщулений вигляд, великий обсяг сечовипускання). Одна смерть від ліків відбулися на 11-й день. Результати розтину с ов показали нормальну селезінку, рідке заповнення верхнього і нижнього відділів ПІКТ і побіління лап.

Оглядаючись назад, тепер можна сказати, що подовжений графік ін'єкцій через день краще б переносився. о

Тваринам в Клітці 5 вводили цю сполуку ЗОмг/кг/ін'єкцію (дні 3-5, 7) і З37,бмг/кг/ін'єкцію (день б) до загальної дози 157,5мг/кг. При цій дозі не було утрати ваги або зовнішніх ознак виснаження. Доза виявилася активною (Т/С-2695, логарифм убивання клітин - 1,58, рейтинг активності --). со

Таблиця 10. К-енантіомери 14пП (К), 14ї (К), 11з (К) і ХК469 (К) оцінювали на основі подовжених графіків ін'єкцій стосовно аденокарциноми підшлункової залози 03 ранньої стадії. Низька водорозчинність сполуки 14п Ме. (К) (даний експеримент) і випробуваної раніше сполуки 149 (К) (див. Табл. 9), не дає можливості ММ-введення з. су технічних причин (занадто багато ін'єкцій). Пероральний (РО) спосіб введення, що є кращим альтернативним способом для цієї серії лікарських засобів, був визнаний за непридатний через можливе розщеплення амідних іа

Зв ЗВ'ЯЗКІВ 14Н ї 14ї (К) у кислотному середовищі шлунка. Таким чином, у даному тесті всі сполуки спочатку ї- вводили ІР, з метою виявлення прийнятного альтернативного способу введення. Однак після першої ІР ін'єкції сполуки 14ї (К) була відзначена поява тривалих больових відчуттів. Оскільки дана сполука зберігає гарну водорозчинність, для наступних ін'єкцій спосіб введення змінили на ІМ (Клітка 4). При загальній дозі 455мг/кг, що вводиться відповідно до подовженого графіка, 14їі (К) показала Т/С-1095, логарифм убивання 1,6 « (рейтинг активності її), що підтверджує активність К-форми цієї сполуки. З огляду на помірну утрату ваги, 8 с можна припустити, що можуть бути введені і більш високі дози (очевидно, з більшою ефективністю). й Однак 14ї (К) вимагає більш високої дози, чим вихідна сполука, ХК469 (К). Тваринам в Клітці 7 вводили «» ХКа69 (К) до загальної дози ЗБОмг/кг, шляхом ІР ін'єкцій по тому ж графіку, і одержали 595 Т/С, логарифм убивання 2,2, що відповідає рейтингу активності жк, 14п (Кк): Ін'єкції ІР також викликали больові відчуття. На відміну від 14і (К), дана сполука має набагато -і більш низьку водорозчинність. Таким чином, для досягнення адекватної загальної дози, для наступних ін'єкцій спосіб введення був змінений на ЗС (підшкірний) (ЗС у задній частині шиї, пухлини були імплантовані 5С із о двох сторін, на боках миші, у середній частині між передніми і задніми лапами). При подовженому графіку ка ін'єкцій до загальної дози б15мг/кг сполука 141 (К) показала Т/С-395, логарифм убивання 1,9 (рейтинг 50о активності їж), що підтверджує активність К-форми сполуки. Однак сполука 141 (К) виявилася менш активною і іс, вимагала більшої загальної дози, чим вихідна сполука 11з (К) (загальна доза 40Омг/кг), що вводиться ІР по се» такому ж графіку тваринам в Клітці 11 (Т/С-095, логарифм убивання 3,3, 1/5 вилікування від пухлини на 148-й день). Цій тварині знову імплантували пухлину РОЗ/142. Імплантати росли успішно, що показує відсутність участі імунологічних факторів у попереднім вилікуванні. 14ї (К): Клітка 2: дозу 135мг/кг ввели ІР тільки в день 3. Більше ін'єкцій не було через тривалу больову реакцію, що спричинена таким способом введення і дозою. Миші витягали задні кінцівки і розпластувалися на іФ) період до 71 години після ін'єкції - класична больова реакція. Спостерігалася виражена утрата ваги -1,6бг ко (-6,7965) у 7-й день (нижче значення) з повним відновленням на 9-й день. Незважаючи на низьку загальну дозу, що введена таким чином, сполука 14ї (К) при ІР-введенні виявилася активною і забезпечила Т/С-1095 і логарифм бо Убивання клітин 1,1 (рейтинг активності ж).

Клітка З: дозу 8Омг/кг вводили ІР тільки в 3-й день. Як і для тварин у Клітці 2, після цього ін'єкції припинили через тривалу больову реакцію (протягом години). На 4-й день відбулася одна смерть від ін'єкції (запалення верхнього відділу ШКТ, що виявили при розтині). Незважаючи на низьку введену дозу, 14 (К) у цій групі також виявилося активним, хоча і дуже помірковано (Т/С-37905, логарифм убивання 0,7, рейтинг активності б507).

Клітка 4: первісна доза 5Омг/кг ІР, що введена на 3-й день, не викликала ніяких негативних реакцій після ін'єкції. Спосіб введення змінили на ІМ через істотні больові відчуття, що були викликані більш високими дозами, і ін'єкції продовжували через день (загальною кількістю 7) до 15-го дня до загальної дози 455мг/кг.

Помірна утрата ваги до нижчого значення -0,8г (-3,495) відбулася на 7-й день, з повним відновленням на 11-й день (приріст ваги під час лікування). Ця доза виявилася помірно активною (Т/С-895, логарифм убивання 1,6, рейтинг активності ж). З огляду на помірну утрату ваги, можна припустити, що можуть бути введеш істотно більш високі дози цієї речовини (очевидно, з більшою ефективністю).

ХКабО (К): Клітка 5: 5С ін'єкції 8Омг/кг/н'єкцію вводили в дні 3-5 до загальної дози 24Омг/кг. Ін'єкції припинили через істотну утрату ваги -16,795 (нижче значення наступило на 9-й день, повне відновлення на 14-й 70 день). Одна смерть від ліків відбулася на 10-й день (розтин: діарея, рідке заповнення збудженого ШКТ, що показує епітеліальне ушкодження ШКТ). Цей спосіб і графік введення вибрали для визначення того, чи є сполука

ХКа69 (і дана серія) активною при ЗС-введенні. Оглядаючись назад, тепер можна сказати, що більш низька доза, що вводиться за графіком, краще б переносилась. Проте, сполука ХК469 (хоча і при дозі 020 по цьому графіку) при 5С-введенні виявилася активною і забезпечила Т/С-995 і логарифм убивання 1,6, рейтинг активності вк,

Клітка 6: ІР ін'єкції 8Омг/кг/н'єкцію вводили в дні З і 5. Були відзначені спорадичні витягування задніх кінцівок (минаючий біль), що продовжувались 1-2 хвилини після ін'єкції. У дні 7 і 9 миші не одержували ін'єкцій через поганий зовнішній вигляд і перенесену утрату ваги (-11,695, нижче значення на 9-й день). Повне відновлення відбулося на 11-й день, і ін'єкції відновили в дні 11 і 13 до загальної дози 320мг/кг. Сполука

ХК469 виявилась дуже активною при ІР способі введення по цьому графіку (Т/С-595, логарифм убивання клітин 2,0, рейтинг активності ж).

Клітка 7: ІР ін'єкції 5Омг/кг/н'єкцію вводили через день х7 ін'єкцій, починаючи з 3-го дня, до загальної дози

ЗБОмг/кг. Ця доза виявилася добре переносимою, без негативних симптомів після ін'єкції. Нижче значення утрати ваги -0,8г (-3,095) наступило на 8-й день, а повне відновлення - на 11-й день (приріст ваги під час лікування). Сполука ХК469 виявилася дуже активною при ІР способі введення по цьому подовженому с періодичному графіку і забезпечило Т/С-595 і логарифм убивання 2,2 (рейтинг активності кт). 14п (Кк): Клітка 8: Первісну дозу 135мг/кг вводили ІР у 3-й день. Була відзначена минаюча набряклість і о больова реакція після ін'єкції, тому наступні ін'єкції вводили ЗС. 14п (К) вводили ЗС у дні 5 і 7 (135мг/кг), при цьому ніяких реакцій після ін'єкції не було відзначено. На 9-й день зробили перерву в ін'єкціях через злегка кошлатий вигляд тварин і утрату ваги (нижче значення на 9-й день) -2,8г (-11,695). Хоча до 20-го дня со зо Миші не відновили цілком своєї початкової ваги, вони стабільно набирали вагу і їх зовнішній вигляд поліпшувався, починаючи з 11-го дня, тому лікування відновили з 11-го дня (5Омг/кг) і продовжували в дні 13 і Ме 15 (вОмг/кг) до загальної дози 6б15мг/кг. Сполука 14п (К) при цій дозі виявилася активною і забезпечила Т/С-390 Га і логарифм убивання клітин 1,9 (рейтинг активності -к).

Клітка 9: ІР ін'єкції при дозі 8Омг/кг/ін'єкцію вводили в дні З, 5 і 7. Були відзначені спорадичні б»

Зз5 Витягування задніх кінцівок (минаючий біль), що продовжувався 1-2 хвилини після ін'єкції. На 9-й день зробили ї- перерву в ін'єкціях через кошлатий вигляд мишей і утрату ваги (нижче значення -13,395 на 10-й день). Хоча до 20-го дня миші не відновили цілком своєї початкової ваги, вони стабільно набирали вагу і їхній зовнішній вигляд поліпшувався, починаючи з 11-го дня, тому ін'єкції відновили в дні 11, 13 ії 15 до загальної дози 48Омг/кг. Сполука 14п (К) також виявилася дуже активною при цій дозі і забезпечила Т/С-695 і логарифм « 70 Уубивання клітин 1,7 (рейтинг активності -к). 8 с Клітка 10: ІР ін'єкції при дозі 5Омг/кг/ін'єкцію вводили через день х7 ін'єкцій, починаючи з 3-го дня, до є загальної дози З5Омг/кг. Ця доза виявилася добре переносимою, без негативних симптомів після ін'єкції. Утрата "» ваги була помірної, нижче значення -1,бг (-6,695) на 8-й день, повне відновлення на 15-й день (приріст ваги під час лікування). Сполука 141 (К) виявилася помірно активною при ІР введенні з використанням такого періодичного графіка, і забезпечила Т/С-16,595 і логарифм убивання 1,0 (рейтинг активності жк). -І 113 (К): Клітка 11: ІР ін'єкції при дозі 8Омг/кг/н'єкцію вводили в дні З і 5. Були відзначені спорадичні витягування задніх кінцівок (минаючий біль), що продовжувалось 1-2 хвилини після ін'єкції. У дні 7 і 9 шо зробили перерву в ін'єкціях через кошлатий вигляд мишей і вираженої утрати ваги -1895 (нижче значення на 9-й ко день). Хоча до 16-го дня миші не відновили цілком своя початкової ваги, вони стабільно набирали вагу і їх зовнішній вигляд поліпшувався, починаючи з 11-го дня, тому ін'єкції відновили в дні 11,13 і 15 до загальної шо дози 400Омг/кг. Хоча перенесена утрата ваги у мишей даної групи лікування означає майже І 010 дозу (при 2090 с» утрати ваги тіла доза вважається надзвичайно токсичною по стандартах МС), сполука Іе (К) виявилася високо активною при ІР введенні і забезпечила Т/С-095 і логарифм убивання клітин 3.3 (рейтинг активності не). В однієї миші зникла пухлина, і цей стан зберігся до 148-го дня, коли тварині знову імплантували РОЗ/142.

Пухлинні імплантати росли успішно, що показує відсутність участі імунологічних факторів у попереднім вилікуванні. іФ) Клітка 12: ІР ін'єкції при дозі 5Омг/кг/ін'єкіцю вводили через день х7 ін'єкцій, починаючи з 3-го дня, до іме) загальної дози З5Омг/кг. Ця доза виявилася добре переносимою, без негативних симптомів після ін'єкції. Утрата ваги була помірною, нижче значення -0,8г (-3,295) наступило на 8-й день, повне відновлення на 11-й день 60 «приріст ваги під час лікування). Сполука 11с (К) виявилася активною при ІР способі введення з використанням такого подовженого періодичного графіка, і забезпечила Т/С-395 і логарифм убивання 1.4 (рейтинг активності

У.

Загальні методики виготовлення

Виготовлення 44-((7-Заміщених-2-хінолініл)уокси)фенокси)сполук пропіонової кислоти (Схеми І-ІІ) 65 Як показано на Схемі І одноетапне виготовлення транс-З-етоксиакрилоїлхлориду (3) шляхом реакції етилвінілового ефіра (1) і оксалілхлорида (2), з наступним декарбоксилюванням, що описано в Тіеїге еї аї.,

зупіневів, 1079-1080 (1993).

Си . . ; - . й . 70 й В шт. . . ож шин м ; жна пл . ч -7 що

АХ | чи - : ї-а с ; (о) /воє о що "мк Ф

Амідування метазаміщених анілінів (44а-е) сполукою З, тобто, перетворення в 5а-і, було моделюване на Ге основі методики, що описана Сатрреї і Кобрегіз (патент США Мо4,710,507), для виготовлення б трансо-М(4-бром-3-метилфеніл)-З-етоксипропенаміду. Циклізацію останнього в суміш 5- (7а-е) і 7-заміщених хінолін-2-олов (ба-е) проводили в концентрованій сірчаній або в соляній кислотах |Сатрреїй! і Кобрегів). Цю - суміш, у свою чергу, перетворювали у відповідні похідні 2-хлорхіноліну (8а-е) і (да-е), шляхом нагрівання зі зворотним холодильником із хлороксидом фосфору І|Сатррбеї! і Кобегів). Більшість 7-заміщених похідних (8а-е) відокремлювали від регіоїзомеру (Уда-ез фракціонованою кристалізацією. Із залишку додатково отримували « сполуку 8а-с колоночною хроматографією на силікагелі. Як показано на Схемі ІЇ, 2-хлорхіноліни ва-е з'єднували 3 2-(4-гідроксифенокси)пропіоновою кислотою (20) з використанням Ман або К 52СбО3 у ОМЕ - с (М,М-диметилформамід) зі зворотним холодильником з наступним підкисленням для отримання кислот (21а-е) з ч використанням наступної методики. До розчину 7-заміщеного-2-хлорхіноліну і 2-(4-гідроксифенокси)пропіонової є» кислоти (1 зкв.), які розчинені у ОМЕ (5мл/ммоль), додали порціями 6095 Ма (З зкв.) і суміш обережно нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження суміш концентрували з одержанням твердої речовини, до якої додали воду, і розчин профільтрували через целіт, потім промили водою. Фільтрат -і екстрагували ефіром, водяний шар підкисляли 1М НС до рН 3-4. с 2-(4-гідроксифенокси)пропіонову кислоту (1 зкв.), яка розчинена в ОМЕ (5мл/ммоль), додали порціями бОбо Ма (3 зкв.), і суміш обережно нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження Її ко концентрували з отриманням твердої речовини, до якої додали воду і розчин профільтрували через целіт, а со 50 потім промили водою. Фільтрат екстрагували ефіром, водяний шар підкисляли ІМ НС до рНЗ-4. Після охолодження тверду речовину зібрали, висушили, розчинили в АсОЕїЇ і профільтрували через силікагель. сю Фільтрат концентрували до зменьшення об'єму, тверду речовину зібрали і перекристалізували із АСОЕгептана з отриманням сполук пропіонової кислоти (11а-ї. В альтернативі реакція може бути проведена з використанням КьСо» (2,5 зкв.) замість Ман, але час реакції при цьому звичайно збільшується, наприклад, до 12 годин. Ці кислоти можуть бути також перетворені в їх солі з металами (12а-е) шляхом реакцій з гідроксидами металів.

Ф) іме) 60 б5

Сил ї. і о жі ще да, мо. ку річаетия х « І

Бейккц нь ока

Сполука ХК469, що має один стереогенний центр у положенні С-2 пропіонової кислоти, звичайно одержують сч у формі рацемічної суміші. БК-(ї)-форми 115 ії 11с одержували шляхом етерифікації 29 к-(Сн-2-(4-гідроксифенокси)пропіонової кислоти, яка серійно випускається, з 860 і 8с. Хіральна НРІС о (високоефективна рідинна хроматографія) К-форми 116 і 11с показала, що ці сполуки були отримані з чистотою 29995 ее (енантіомерний надлишок). НРІС-поділ рацемічних сполук 116 і 11с проводили з використанням колонки АБТЕС СпПігобіоїйс Т250 х4,бмм, 65956 НьО, 3596 СНзОН, 20ММ МНАМО»з при Імл/хв., с виявлення при 25Онм. Ту саму колонку, систему розчинників і спектральні параметри використовували для й ій й визначення енантіомерної чистоти (К-)-115 і (К-)-11с. (о)

Далі винахід буде описано за допомогою наступних не обмежуючих прикладів: сч

Виготовлення т14-((7-заміщених-2-хінолініл)окси)фенокси) пропіонамідних сполук (А-СН) і 14-(7-заміщених-2-хіноксалініл)окси)-фенокси) пропіонамідних сполук (А-М) (Схема ПП) (о)

Далі іде опис перетворення однієї з 2-14-((7-бром і 7-хлор-2-хінолініл)уокси)фенокси) сполук пропіонової М кислоти у відповідні моно- і дізаміщені пропіонамідні похідні. Сполуку формули 14 отримували з відповідних сполук формули 13За-а з використанням реакційних умов, як описано нижче. Позначення конкретних замісників Х,

У, А, 7, Ка і КЬ у кінцевих сполук формули 14а-і представлені в табл. А.

У результаті реакції 2-14-(7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси) пропіонової кислоти 11с (А-СН) (Схема І) з « 20 тіонілхлоридом отримали проміжні хлорангідриди, що після обробки метиламіном у ТНЕ (тетрагідрофурані) -в перетворилися в монометиламід 144 (Табл. А) з гарним виходом. Подібним чином, у результаті реакції с хлорангідриду сполуки Б (Х-СІ, М-Н, А-СН) у ТНЕ (тетрагідрофурані) з диметиламіном отримали :з» М,М'-диметиламід 14е (Табл. А).

Обробкою хлорангідридів (К5)-, (Кж)- або (5-)- сполук ХК469 (А-М) і сполук 11с (А-СН), відповідно, амінокислотою таурином (МН2СН2СН2ЗОЗН) у ТНЕ і в присутності М Маон отримали відповідні (К5)-, (К)- -1 або (5-)-утауринові сполуки с гарним виходом у формі натрієвої солі (147 ії 149) з гарним виходом. Ті ж реакції з амінокислотою гліцином (МНьСНЬСО»Н) дозволяють отримати М-амінокислотні похідні (14Н і 14Її, се) Табл. А). іме) со 50 сю»

Ф) іме) 60 б5

Ста ш о «КА суч ря ще ' ! , ; З і ! и Ше см

Ге)

Шк ВН ПИЛЬНО ПОН

І ій - Ге») рр с т; й. Ї т . Р ие « тик спіщтні, в) с 45 .

Ш- й ми. МНК и Те М о що ЖАХ. МДОЩЬ ТЕ с» і (Ф) 65 гине нн чат чьочаччч йтндлятицтича чн та Тс "Повний А. іт, п отри з раль ПЕ... нале й ' , й й ій і ж Тік: : . с

Я кисле н - с ах лисини во Ф сіль тиру сч (Е : СИ. Мина хе о й їй : х ів Ж : | ші с Приклад 1 ч 2-4-(7-Бром-2-хінолініл)уокси)фенокси)пропіонметиламід (144) ,» Суміш 2-4А-((7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси) пропіонової кислоти 11с (0,20г, О0,52ммоль) і 5ОСІЬ (0,40мл,

О,6бг, 5,4ммоль) нагрівали протягом 1 години, потім шляхом випарювання отримали жовтувату тверду речовину.

Цю речовину розчинили в ТНЕ (1Омл); додали метиламін (2М у ТНЕ), поки суміш не стала основною, і шляхом -і випарювання отримали жовтувату тверду речовину. Додали воду (1Омл) і насичений Мансо з до рнНВ і с екстрагували суміш АсОЕїЇ (2х25мл). Об'єднані екстракти промили насиченим Масі (1Омл) і після сушіння (М950)4) профільтрували через силікагель і шляхом випарювання отримали брудно-білу тверду речовину. Цю іме) речовину перекристалізували з ЕЮН-гептаном з отриманням зазначеної сполуки 144 (0,20г, 9590) у вигляді білих о 50 кристалів; т. пл. 150-151; "Н ЯМР (400 МН, СОСІз) 5 8.06 (а, 9У-8.8 Но, 1Н), 7.93 (д, 9- 1.6 Но, 1Н), 7.59 (04, 2-9.2 Но, 1Н), 7.48 (да, 9-84, 1.6 Нл, 1), 7.19-7.14 (т, 2Н), 7.07 (а, 2-8.8 Но, 1Н), 6.97-6.91 (т, с» 2Н), 6.56 (рв, 1Н), 4.68 (д, 9У-6.4 Не, 1Н), 2.87 (д, 9-5.2 Но, ЗН), 1.60 (а, 9-64 Но, ЗН). "ЗС ЯМР (100 МН2, СОСІ»з) 5 173.0, 162.6, 154.2, 148.0, 147.3, 139,8, 130.4, 128.8, 128.4, 124.4, 124.2, 123.1, 116.5, 113.3, 75.9, 26.2, 19.1. М5 (ЕЇ) т/2 (90) 400 (Мк, 33), 342 (40), 328 (6), 316 (22), 298 (7), 206 (17), 189 (5), 149 (6), 137 (18), 127 (17), 121 (10), 109 (9), 95 (16), 86 (20), 81 (51), 69 (100), 57 (19), 55 (21), 45 (7). НЕМ5

ГФ) (мас-спектроскопія високої здатності розділення) (ЕЇ) (електронна іонізація,) т/2 400.0426 (розрахунок для г С19Н.47М2Вігз 400.0423).

Приклад 2 2--4-(7-Хлор-2-хінолініл)уокси)фенокси) пропіондиметиламід (14е) бо Суміш 2-14-І(7-хлор-2-хінолініл)уокси|фенокси) пропіонової кислоти 1Зс (0,45г, 1,3ммоль) і ОСІ» (0,48мл,

О,78г, б6,бммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом год. Після охолодження розчин випарили при зниженому тиску з отриманням жовтої рідини, яку розчинили в ТНЕ (15мл). Додали диметиламін (2М у ТНЕ), поки суміш не стала основною, і шляхом випарювання отримали світло-коричневу тверду речовину. Додали воду ря (15мл) і насичений МанНнсСОз до рН 8, суміш екстрагували АсОЕЇ (2х25мл). Об'єднані екстракти промили насиченим Масі (2х1Омл) і після сушіння (Ма95О у) шляхом випарювання отримали жовту рідину. Цю рідину очистили колоночною флеш-хроматографією (1:4 гексани"АсОЕЮ (І-О,44 (1:4 гексани: АСОЕЮ) з отриманням білої твердої речовини, що кристалізували з ЕЮН-гептаном з отриманням зазначеної сполуки 14е (0,42г, 8790) у вигляді брудно-білої твердої речовини, т.пл. 148-1509С; ІН яЯМР (400 МН2, СОСІз) 5 8.05 (а, 9-92 НІ, 1Н), 507.15 (0, 9-24 Но, 1Н), 7.65 (а, 90-92 Нл, 1Н), 7.34 (аа, 9-88, 2.4 НН, 1Н), 7.17-7.11 (т, 2Н), 7.03 (а, 4-8.0 Н2, 1Н), 6.96-6.90 (т, 2Н), 4.96 (д, 9У-6.4 Но, 1Н), 3.14 (з, ЗН), 2.97 (в, ЗН), 1.62 (4, /- 7.2 Но, ЗН). С ЯМР (100 МН, СОСІ3) 5 171.3, 162.8, 154.6, 147.6, 147.2, 139,6, 135.9, 128.7, 127.2, 125.8, 124.1, 122.9, 115.9, 113.0, 74.5, 36.8, 36.6, 17.9. ІК (інфрачервона спектроскопія) (КВг) 1650, 1605, 1590, 1570, 1485, 1435, 1420, 1410, 1395, 1370, 1365, 1340, 1295, 1280, 1250, 1225, 1190, 1160, 1140, 1115, 1100, 1080, 1065, 70 1030, 1005, 990, 960, 940, 875, 850, 825, 805, 790, 770, 730, 625, 605, 505, 480, 450, З360см"". М (ЕЇ) т/2 (95) 370 (М, 30), 298 (48), 270 (21), 254 (15), 236 (3), 220 (3), 191 (8), 135 (3), 127 (11), 105 (3), 100 (100), 91 (4), 72 (47), 69 (6), 57 (6), 55 (8), 44 (6), 28 (15). Аналогічний розрахунок для СооНіоМ»оСіз: С, 64.78; Н, 5.16; М, 7.55. Виявлено: С, 64.55; Н, 5.15; М, 7.47.

Приклад З

Натрію (2-(4-(7-хлор-2-хіноксалініл)уокси)фенокси)пропіоніламіно-етансульфонат (141)

Суміш (ХК469) (0,49г, 14ммоль) і ОСІ» (0,52мл, 0,85г, 7,1ммоль) нагрівали протягом 1 години, а потім шляхом випарювання отримали жовту рідину, яку розчинили в ТНЕ (1,5мл). Отриманий розчин і 1М Маон (1,бмл, 1,6ммоль) додали по краплях з рівномірною швидкістю до розчину натрію р-аміноетилсульфонату (таурину) (0,17г, 1,3ммоль) у ТМ Маон (1,4мл, 1,4ммоль) при 02С. Після перемішування протягом 0,5 години при кімнатній температурі суміш розбавили водою (1Омл) і додали ІМ Н»зО) до рНЗ. Суміш промили ефіром (2х25мл) і у водяний шар додали ІМ Масон до рн 7, а потім випарили і висушили з отриманням жовтуватої твердої речовини.

Цю речовину розтерли з гарячим СН ЗОН, нерозчинний матеріал відфільтрували, фільтрат випарили і перекристалізували з СНЗОН-ЕЮН з отриманням зазначеної сполуки 147; (0,47г, 7490) у вигляді білих ре кристалів, т. пл. 250-2522с; "Н ЯМР (400 МН2, СОЗО0) 5 8.68 (в, 1Н), 7.99 (а, 9-8.8 Но, 1Н), 7.71 (й, 9-1.6 с

Ня, тн), 7.61 (а, 9-8.8 НІ, 1), 7.21 (а, 9-92 Но, 2Н), 7.06 (а, 90-88 Но, 2Н), 4.72 (а, 9-64 Н?, 1Н), о 3.74-3.58 (т, 2Н), 3.03-2. 88 (т, 2Н), 1.57 (а, 9-6.8 Но, ЗН). ІК (КВг) 3260, 1650, 1565, 1550, 1500, 1485, 1440, 1395, 1370, 1330, 1290, 1260, 1230, 1195, 1140, 1105, 1090, 1055, 1000, 915, 835, 820, 805, 770, 695, 665, 635, 610, 530, 500, 430 см"!;. М5 (ЕЇ, негативний іон) т/з2 (95) 450 (Ма, 100), 343 (3). со

Розподіл хіральною НРІ С (5-енантіомер 19,6 хвилин, К-енантіомер 23,2 хвилини) з використанням колонки

Кедів (К,К)-М/пеїКк-О1 250Х4 бмм, 7590 гексани, 2595 2-РТОН, 15мММ АсоОМН, при 1,5мл/хв, виявлення при 245нм. б»

Ту ж серію реакцій проводили зі сполукою ХК469 (Кк) або (5-) для отримання відповідного енантіомера Ге сполуки 14; (Кж) т. пл.250-2529С, |(41р-20.29 (с-0.50, НьО); або (5-) 251-2532С, |410--20.09 (с-0.50, НьО).

Приклад 4 б

А. Рацемічна. Натрію (2-(4-(7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси)пропіоніламіно-етансульфонат (149) ї-

Суміш сполуки 11с (Х-7-Вг; А-СН) (яку отримали відповідно до У. Мей Спет. 2002, 45, 3130, 3135, див. сполуку 114) (0,23г, О,59ммоль) і ОСІ» (0,45мл, 0,73г, б,2ммоль) нагрівали протягом 1 години, а потім шляхом випарювання отримали жовту тверду речовину, яку розчинили в ТНЕ (2,0мл). Цей розчин і 1М Маон (0,7мл, «

О,7ммоль) додали по краплях до розчину таурину (0,07г, О0,55ммоль) у 1М Маон (0,бмл, 0,бммоль) при 0290.

Після перемішування протягом 0,5 години при кімнатній температурі суміш розбавили водою (5мл) і додали - с 1М Н»БО, до рНЗ. Суміш промили ефіром (2х10мл), у водяний шар додали 1М Маон до рн, потім випарили і ч висушили з отриманням зазначеної сполуки 149 у вигляді брудно-білої твердої речовини. Цю речовину змішали з » гарячим СНЗОН, нерозчинний матеріал відфільтрували, а фільтрат випарили і перекристалізували з СНЗОН з отриманням зазначеної сполуки (0,21г, 7595) у вигляді брудно-білих кристалів. Т.пл. 231-233 «С; "Н ЯМР (400

МнН2, сО3О0) 5 8.26 (а, 90-92 Но, 1Н), 7.87 (9, 9-1.6 Но, 1Н), 7.76 (9, 9-8.0 Но, 1Н), 7.55 (а4, У-8.8, 1.6 7 Ня, 1), 7.18-7.10 (т, ЗН), 7.08-7.02 (т, 2Н), 4.72 (а, 9-64 Нл7, 1Н), 3.71-3.60 (т, 2Н), 3.04-2.90 (т, 2Н),

Те) 1.57 (а, 9- 7.6 Н2, ЗН).

В. (Н)-енантіомер. Натрію (2-(4-(7-бром-2-хінолініл)'окси)фенокси)пропіоніламіно-етансульфонат 4149 (К)) де Виготовили за методикою, яка описана вище (А. Рацемічна), з тим виключенням, що сполуку 11с отримали (Те) 20 шляхом етерифікації вс і 11-(-3-2-(4-гідроксифенокси) пропіонової кислоти 10, що випускається серійно. (К)-енантіомер: т.пл.251-2532С, (410-20.092 (с-0.25, СНЗОН). Розподіл хіральною НРІС (5-енантіомер 21,8 с» хвилин, К-енантіомер 25,7 хвилин) з використанням колонки Кедіз (К,К)-М/пеіКк-О1 250х4 бмм, 75905 гексани, 2590 2-РгОН, 15ММ АсоМН, при 1,5мл/хв, виявлення при 23Онм.

Приклад 5 59 А. Рацемічна. 12-І4-(7-бром-хінолін-2-ілокси)-фенокси|-пропіоніламіноюцтова кислота (14й)

ГФ) Виготовили за методикою Приклада 4 з тим виключенням, що розчин гліцину замінили розчином таурину для т отримання сполуки формули, що відповідає 14П, де КУН, тобто, 2--МНОНЬСО»Н, т.пл.157-1599С або її солей.

В. (К)-енантіомер. 42-І4-(7-бром-хінолін-2-ілокси)-фенокси|-пропіоніл-аміноюцтова кислота (14пП (К)). во Виготовили за методикою, яка описана вище (А. Рацемічна), з тим виключенням, що сполуку 11с отримали шляхом етерифікації вс і К-()-2-(4-гідроксифенокси)пропіонової кислоти 10, що випускається серійно. (К)-енантіомер: т.пл.172-1749С, (б|р--8.62 (с-0.50, СНЗОН). Розподіл хіральною НРІС (5-енантіомер 24,0 хвилин, К-енантіомер 29,0 хвилин) з використанням колонки Кедіз (К,К)-М/пеіКк-О1 250х4 бмм, 65905 гексани, 3590 2-РгОН, 15м АсоОМнН, при Тмл/хв., виявлення при 22Онм. 65 Приклад 6

А. Рацемічна. 42-14-(7-Хлор-хіноксалін-2-ілокси)-фенокси)пропіоніламінодюцтова кислота (141).

Виготовили за методикою Приклада З з тим виключенням, що розчин гліцину замінили розчином таурину для одержання сполуки формули, що відповідає 14ї, де К-Н, тобто, 2--МНОСНЬСО»5Н, т.пл.188-1902С або її солей.

В. (К)-енантіомер. 1214-(7-хлор-хіноксалін-2-ілокси)-фенокси)пропіоніламіноюцтова кислота (14 (К)).

Виготовили за методикою, що описана вище (А. Рацемічна), з тим виключенням, що ХК469 отримали шляхом етерифікації К-(1)-2-(4-гідроксифенокси)пропіонової кислоти 10, що випускається серійно. (К)-енантіомер: т.пл.190-1922С, (9|р--19.092 (с-0.50, 0,1М Маон). Розподіл хіральною НРІС (5-енантіомер 21,7 хвилин, К-енантіомер 26,7 хвилин) з використанням колонки Кедіз (К,К)-МУпеїКк-О1 250Х4,бмм, 6590 гексани, 3596 2-РГОН, 15мММ АсоОМнН, при Тмл/хв., виявлення при 24Онм.

Приклад 7

Далі представлені зразки фармацевтичних лікарських форм, що містять сполуку формули І ("Сполука Х") для терапевтичного або профілактичного використання у людей. т мій жа зані ; є ; 20 .

Вікуйстикащннкст 2; сі

Я пани й о . І -, . я І і зо Кн вата Ф зо й " т (22) з ЗВ Тавлитки шіпічитку щі то Жкровриельнінна зросло лад - с І - 2 Краща зо 45 . 2 . . . . - Натрію тракмиих тіж. | го й ' й ік І . ко Суварит маткішу я со І со Ше

Ф) іме) 60 б5 даю що щ й 1. 4651 дир мисцію Ва | в фо лчаннй дів іван задо

Пепсі я фон сційі по о смак фісфкетитю Ст з Мищкнкійа я ій слу пиреувідь лих лики що 72-25 сч

Віда кри іс «ішах ширієнкдь і мя Ф (ває жа пз па я " , тм - япібтужи Ж у орні пінкикії хисжути) пе « - со КОплосномийфефртнюрю за и"? Де кійжннй фобфах пачок 1 4? Пайка КО жк. о сийльміж литво дик плід рі дл то Вадліди і'щій співи тріо др ї м со 50

Фе» о ко бо 65 ія "Сіпілуюа " 200 в 70

Склади, що приведені вище можуть бути отримані звичайними способами, які відомі у фармацевтичній технології.

Усі публікації, патенти і патентні документи включені в дану заявку у вигляді посилання, так якби кожний з них був включений у дану заявку у вигляді посилання. Винахід описаний на прикладах різних специфічних і кращих варіантів здійснення і методик. Однак варто розуміти, що в межах області винаходу може бути зроблено сч безліч змін і модифікацій. о

Claims

Формула винаходу со

1. Сполука формули (1): А (0, Ф оч н с Ф тя за Ж М со ром М сн, « де А являє собою СН або М; - с Х являє собою ЕК, СІ або Вг; ч М являє собою водень, гідрокси або (С.-С7)алкокси; і є» 7 являє собою з'єднану через атом азоту А- або В-амінокислоту, з'єднану через атом азоту А- або В-аміносульфонову кислоту або гетероцикл, причому гетероцикл зчіплюється з вуглецевим атомом карбонілу, до якого приєднується 7 через атом азоту моноциклічної, злитої біциклічної або з'єднаної місточковим зв'язком -і біциклічної насиченої або ненасиченої гетероциклічної кільцевої системи, що містить 5-12 кільцевих атомів, що с може додатково містити 1-4 гетероатоми, які вибрані із групи, що включає непероксидний кисень, сірку або азот, причому гетероциклічна система може бути незаміщеною або заміщеною; ко або її фармацевтично прийнятна сіль. со 50

2. Сполука за п. 1, в якій ХУ являє собою Н.

3. Сполука за п. 1, в якій М являє собою -ОН. (45)

4. Сполука за п. 1, в якій Х являє собою -ОМе.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій Х являє собою -СІ.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій Х являє собою -Вг.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій 7 являє собою амінокислоту.

о 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій 7 являє собою -МН-(СН»)»-ЗОЗН.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій 7 являє собою -МН-СНь-СО5Н. іме)

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій 7 являє собою -МН-СН(СН»)-СО5Н.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій 7 являє собою з'єднану з азотом піролідинову, піперидинову, бо морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу.

12. Сполука формули (1): б5

А (0 -- Н ; и х М со о-с--с(с037 у б сн, де А являє собою СН; Х являє собою ЕК, СІ або Вг; М являє собою гідрокси або (С.-С7)алкокси; і 7 являє собою -МКакь; де Ка і Кь незалежно один від одного являють собою водень, (С п 4-СУ)алкіл, (С4--СУ)алканоїл, арил, арил(С.--С7)алкіл, або де КА. і Ку разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

13. Сполука за п. 12, в якій Х являє собою -ОН.

14. Сполука за п. 12, в якій Х являє собою -ОМе.

15. Сполука за будь-яким з пп. 12-14, в якій Х являє собою -СІ.

16. Сполука за будь-яким з пп. 12-14, в якій Х являє собою -Вг.

17. Сполука за будь-яким з пп. 12-16, в якій 7 являє собою -МК аКь, де Ка та Ку кожен незалежно один від одного являють собою водень, (С.4-С7)алкіл, (С4-С7)алканоїл, арил або арил(С.--С7)алкіл.

18. Сполука за будь-яким з пп. 12-16, в якій 7 являє собою -МН». с

19. Сполука за будь-яким з пп. 12-16, в якій 7 являє собою -МНОН з. о

20. Сполука за будь-яким з пп. 12-16, в якій 7 являє собою з'єднану з азотом 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу.

21.Сполука формули (1):

А .() Ге) -- НН Ф ; | ч х М со о-с--с(с037 Ф ч | - сн, де А являє собою СН; « дю Х являє собою ЕК, СІ або Вг; -о М являє собою водень, гідрокси або (С.-С7)алкокси; і 7 являє собою -МКакь; с Ка і Кь незалежно один від одного являють собою водень, (Со 4-С7)алкіл, (Сі-С7)алканоїл, арил, :з» арил(С.-С7)алкіл, або де Ка. і Ку разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу; або її фармацевтично прийнятна сіль. - 395

22. Сполука за п. 21, в якій Ка і Ку незалежно один від одного являють собою (С 4-С7У)алканоїл, арил, арил(С.-С7)алкіл, або де Ка. і Ку разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, (Се) піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу. юю

23. Сполука за п. 21 або 22, в якій Х являє собою Н.

24. Сполука за п. 21 або 22, в якій Х являє собою -ОН. (се) 50

25. Сполука за п. 21 або 22, в якій Х являє собою -ОМе. со

26. Сполука за будь-яким з пп. 21-25, в якій Х являє собою -СІ.

27. Сполука за будь-яким з пп. 21-25, в якій Х являє собою -Вг.

28. Сполука за будь-яким з пп. 21-27, в якій 7 являє собою -МК аКь, де Ка та Кь кожен незалежно один від одного являють собою водень, (С.4-С7)алкіл, (С4-С7)алканоїл, арил або арил(С.--С7)алкіл.

29. Сполука за будь-яким з пп. 21-27, в якій 7 являє собою з'єднану з азотом піролідинову, піперидинову ГФ) чи морфолінову групу. 7

30. Сполука за будь-яким з пп. 21-27, в якій 7 являє собою з'єднану з азотом 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу. во

31. Сполука формули (1): б5

А що) -- Н ; я х М со о-с--с(с037 у б сн, де А являє собою М; Х являє собою ЕК, СІ або Вг; М являє собою гідрокси; і 7 являє собою -МКаРь; де Ка і Кь незалежно один від одного являють собою водень, (С п 4-СУ)алкіл, (С4--СУ)алканоїл, арил, арил(С.-С7)алкіл, або де Ка. і Ку разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

32. Сполука за п. ЗО, в якій Ка і Кь незалежно один від одного являють собою водень, (С 4-С7)алкіл,

(С.-СУ)алканоїл, арил, арил(С.і-С7)алкіл або Ка і Кь разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову групу.

33. Сполука за п. 31 або 32, в якій Х являє собою -СІ.

34. Сполука за п. 31 або 32, в якій Х являє собою -Вг.

35. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій 7 являє собою -МЕ аКь, де Ка та Ку кожен незалежно один від СМ одного являють собою водень, (С4-С7)алкіл, (С4-С7)алканоїл, арил або арил(С--С7)алкіл. о

36. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій 7 являє собою -МН».

37. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій 7 являє собою -МНОН»з.

38. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій 7 являє собою -М(СН3)».

39. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій 7 являє собою з'єднану з азотом піролідинову, піперидинову со чи морфолінову групу. Фо

40. Сполука за будь-яким з пп. 31-34, в якій 7 являє собою з'єднану з азотом 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу. с

41. Сполука формули (1): Фо ЩО) Ах НН - Я х М со о-с--с(с037 « ч | ші - сн к З и? де А являє собою М; Х являє собою ЕК, СІ або Вг; - 395 М являє собою водень, гідрокси або (С.-С7)алкокси; і 7 являє собою -МКакь; де Ка і Ку незалежно один від одного являють собою (С 1-С7)алканоїл, арил, арил(С.-СУ)алкіл, або де Ка і Кь (Се) разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, юю 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу; або її фармацевтично прийнятна сіль. (се) 50

42. Сполука за п. 41, в якій М являє собою Н. со

43. Сполука за п. 41, в якій М являє собою -ОН.

44. Сполука за п. 41, в якій Х являє собою -ОМе.

45. Сполука за будь-яким з пп. 41-44, в якій Х являє собою -СІ.

46. Сполука за будь-яким з пп. 41-44, в якій Х являє собою -Вг. 59

47. Сполука за будь-яким з пп. 41-46, в якій К 4 і Ку незалежно один від одного являють собою ГФ) (С4-С7)алканоїл, арил або арил(Сі-С7)алкіл. 7

48. Сполука за будь-яким з пп. 41-46, в якій К а і Кь разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинову, піперидинову, морфолінову, 1,3-бензодіазепінову, 1,4-бензодіазепінову або 1,5-бензодіазепінову групу. бо

49. Сполуки 2-4-(7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси)пропіонметиламід; 2-ї4-(7-хлор-2-хінолініл)'окси)фенокси)пропіондиметиламід; (2-(4-(7-хлор-2-хіноксалініл)уокси)фенокси)пропіоніламіно етансульфонова кислота; (2-(4-(7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси)пропіоніламіно етансульфонова кислота; бо 12-4-(7-бром-хінолін-2-ілокси)фенокси)пропіоніламінодоцтова кислота;

12--4-(7-хлор-хіноксалін-2-ілокси)фенокси)пропіоніламінодоцтова кислота; (КХ2-(4-(7-бром-2-хінолініл)уокси)фенокси)пропіоніламіно етансульфонова кислота; (К2-І4-(7-бромхінолін-2-ілокси)фенокси|пропіоніламінодоцтова кислота або (КХ2-14-(7-хлорхіноксалін-2-ілокси)фенокси)пропіоніламіноююцтова кислота; або їх фармацевтично прийнятні солі.

50. Сполука за будь-яким з пп. 1-49, що являє собою (К)-енантіомер.

51. Сполука за будь-яким з пп. 1-49, що являє собою (5)-енантіомер. 70

52. Сполука за будь-яким з пп. 1-51, при цьому сполуку виділяють і очищають.

53. Сполука за п. 52, при цьому сполука являє собою тверду речовину.

54. Сполука за п. 52, при цьому сполука являє собою кристалічну тверду речовину.

55. Сполука за п. 1, в якій А являє собою СН.

56. Сполука за п. 7 або 11, в якій А являє собою М.

57. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-56 і фармацевтично прийнятний розчинник або носій.

58. Фармацевтична композиція за п. 57, виготовлена у вигляді одиничної лікарської форми.

59. Фармацевтична композиція за п. 58, при цьому одинична лікарська форма сформована для перорального застосування.

60. Фармацевтична композиція за п. 58, при цьому одинична лікарська форма сформована для застосування шляхом ін'єкцій.

61. Сполука за будь-яким з пп. 1-56 для використання в медичній терапії.

62. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-56 для виготовлення лікарського засобу для лікування раку у ссавців. сч

63. Терапевтичний спосіб лікування раку у ссавців, що включає введення ссавцю, який потребує такої терапії, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-56. і)

64. Терапевтичний спосіб лікування раку у ссавців, що включає введення ссавцю, який потребує такої терапії, ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 57-60.

65. Терапевтичний спосіб лікування раку у ссавців, що включає спільне введення ссавцю, який потребує со зо такої терапії, ефективної кількості суміші двох або більше сполук за будь-яким з пп. 1-56.

66. Терапевтичний спосіб лікування раку у ссавців, що включає спільне введення ссавцю, який потребує ме) такої терапії, ефективної кількості суміші двох або більше фармацевтичних композицій за будь-яким з пп. 57-60. с (о) і - -

с

І.Й и? -І се) іме) Фо сю» іме) 60 б5