MXPA05000233A - Derivados de acido a-7'-halo-2-quino (xa-))liniloxi-fenoxi-propionico en la forma de agentes antineoplasticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (1) en donde A, X, Y, y Z son tal y como se definieron en la descripcion. Los compuestos son agentes antitumores activos. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la formula anterior o una sal del mismo, intermediarios utiles para la preparacion de un compuesto de la formula anterior, y metodos terapeuticos que comprenden la administracion de un compuesto de la formula anterior o una sal del mismo a un mamifero que necesita dicho tratamiento.

Description

DERIVADOS DE ACIDO A-7'-HALO-2-QUINO (XA-)UNILOXI!FENOXI-PROPIÓNICO EN LA FORMA DE AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS Fondos Gubernamentales La presente invención se elaboró en parte con soporte gubernamental bajo el Número de Concesión NCI-NIH CA82341 otorgado por el Instituto Nacional de Cáncer. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en la presente invención. Referencia Cruzada con Solicitud Relacionada La presente solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 60/393,858, presentada el 3 de julio del 2002, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Antecedentes del Invento Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,364,831 y 6,197,728 describen compuestos herbicidas de la fórmula: en donde X representa un átomo de halógeno; R incluye -C( = 0)R en donde R representa varios radicales alcoxi substituidos, radicales -SR3 y radicales -NHR4, en donde R4 es un grupo C1-4 alcoxicarbonilalquilo, hidroxiaiquilo, fenilo, Ci-4 alcoxialquilo ó di-Ci_4 alquilamino. La Patente Norteamericana No. 4,629,493 describe compuestos herbicidas de la fórmula: en donde A es -CH- ó -N-; X es halógeno; n es 0, 1, ó 2; R1 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y R2 es -OH; -realquilo, -OM(sal orgánica o inorgánica), -NR3R4 en donde R3 y R4 representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior. Uno de estos compuestos se vende normalmente en el mercado para el control de malezas de pasto anual o perineal en cosechas de hojas anchas. Este compuesto tiene la siguiente fórmula: Corbett y Asociados, I nvestigational New Druas. 16, 129-139 (1998), evaluaron una serie de compuestos de quinoxalina para actividad contra tumores sólidos en ratones. El siguiente compuesto: (en lo sucesivo referido como XK469), se reportó por tener una amplia actividad contra tumores de ratón transplantables. El compuesto también se reportó por tener una potencia relativamente baja, y producir diversos efectos secundarios no deseables, incluyendo toxicidad in vivo, por ejemplo, ¡leus paralítico, daño epitelial-GI, toxicidad de médula, toxicidad neuromuscular y pérdida de peso. Hazeldine y Asociados, J. Med. Chem.. 2001, 44, 1758-1776, describen compuestos antitumor de la fórmula: en donde, por ejemplo, W puede ser H ó Cl; X puede ser H, Cl, F, ó N02; Y puede ser H, F, Cl, Br, I, metoxi ó -N3; Z puede ser H, Cl, ó metoxi; y R puede ser OH, alcoxi, ó NR'R", en donde R' y R" son H, metilo, NH2 u OH, ver la Tabla 5 de dicha publicación. Hazeldine y Asociados, J. Med. Chem.. 2002, 45, 3130, describen compuestos de bioisostero y cogénero del compuesto antitumor (XK469). La Solicitud Provisional Norteamericana también pendiente Serie No. 60/309,144, presentada el 7 de julio del 2001, ahora la Solicitud PCT/US02/24442, titulada "Agentes antitumor" describe un compuesto de la fórmula: en donde Y es F, Cl, Br, metilo o metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Existe actualmente una necesidad de agentes antitumor. Sumario del Invento La presente invención proporciona compuestos que son agentes antitumor efectivos. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (l): en donde: A es CH ó N; X es F, Cl, ó Br; Y es hidrógeno, hidroxi, ó (Ci-C7)alcoxi; y Z es un aminoácido, o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas modalidades, también se proporcionan compuestos de la presente invención, los cuales son compuestos de la fórmula (I) anterior: en donde: A es CH; X es F, Cl, ó Br; Y es hidroxi, o (Ci-C7)alcox¡; y Z es -NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, (C^-CT alquilo, (C1-C7)alcanoílo, arilo, aril(C1-C7)alquilo, o en donde Ra y b junto con el nitrógeno al cual están adheridos son un pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1 ,4-benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas modalidades, también se proporcionan compuestos de la presente invención, los cuales son compuestos de la fórmula (I) anterior: en donde: A es CH; X es F, Cl, ó Br; Y es hidrógeno, hidroxi, ó (Ci-C7)alcoxi; y Z es -NRaRt>; en donde Ra y Rb son independientemente (Cr C7)alcanoílo, arilo, aril(Ci-C7)alquilo, o en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están adheridos son un pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1 ,4-benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, también se proporcionan compuestos de la presente invención, los cuales son compuestos de la fórmula (I) anterior: en donde: A es N; X es F, Cl, ó Br; Y es hidroxi; y Z es un -NRa t>; en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, arilo, aril(Ci-C7)alqu¡lo, o en donde Ra y R junto con el nitrógeno al cual están adheridos son un pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1 ,4-benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, también se proporcionan compuestos de la presente invención, los cuales son compuestos de la fórmula (I) anterior: en donde: A es N; X es F, Cl, ó Br; Y es hidrógeno, hidroxi, ó (Ci-CrJalcoxi ; y Z es -NRaRb; en donde Ra y b son independientemente (C-i-C7)alcanoílo, arilo, aril(C -C7)alquilo, o en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están adheridos son un pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1,4-benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino; una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también proporciona un método terapéutico para inhibir el crecimiento de células de tumor en un mamífero, en donde el método comprende administrar a un mamífero que necesita de la terapia, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. La presente invención también proporciona un método terapéutico para tratar cáncer en un mamífero, en donde el método comprende administrar a un mamífero que necesite de la terapia, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. La presente invención también proporciona un método terapéutico para tratar cáncer en un mamífero, en donde el método comprende co-administrar a un mamífero que necesita de la terapia, una cantidad efectiva de una mezcla de dos o más compuestos de la presente invención, por ejemplo, un compuesto precursor de la fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la misma, en terapia médica.

La presente invención también proporciona el uso de la presente invención, para fabricar un medicamento para el tratamiento de cáncer en un mamífero. Descripción Detallada del Invento Los solicitantes han descubierto que los compuestos de la presente invención de la fórmula (!), y los productos metabolizados in vivo de los compuestos precursores de la fórmula (I) de la presente invención, administrados solos o en combinación, pueden ser útiles como agentes anticáncer, y para el tratamiento de cáncer. Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario: halo es fluoro, cloro, bromo, o yodo. Alquilo, alcoxi, etc., denotan grupos de cadena tanto recta tanto como ramificada; aunque la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca únicamente el radical de cadena recta; refiriéndose específicamente a un isómero de cadena ramificada, tal como "¡sopropilo". Cuando el alquilo pueda ser parcialmente no saturado, la cadena de alquilo puede comprender uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4) enlaces dobles o triples en la cadena. El término "arilo" denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico u orto-fusionado que tiene aproximadamente de 9 a 10 átomos de anillo, en el cual al menos un anillo es aromático. El término " a r i I a I q u i I o " o "ari Ci-CTjalquilo", se refiere a un grupo de la fórmula aril(Ci-C7)alquilo en donde arilo y (C-i-C7)alquilo son como se definen en la presente invención. El término "aminoácido", comprende los residuos de los aminoácidos naturales (por ejemplo, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, lie, Leu, Lys, et, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Val) en la forma de D ó L, así como aminoácidos no naturales (por ejemplo, taurina, fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, hidroxiprolina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, citrulina, a-metilalanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, y ter-butilglicina) . El término también comprende aminoácidos naturales y no naturales que comprenden un grupo de protección amino convencional (por ejemplo, acetilo o benciloxicarbonilo), así como aminoácidos naturales y no naturales protegidos en el término carboxi (por ejemplo tal como un (C1-C7)alquilo, fenilo o éster o amida de fenilo o bencilo; o tal como una amida a-metilbencilo). Otros grupos de protección amino y carboxi adecuados son conocidos para los expertos en la técnica (ver por ejemplo la Publicación de T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis; Wiley: Nueva York, 1981 , y las referencias ahí mencionadas). Un aminoácido puede enlazarse al resto de un compuesto de la fórmula (I) a través del término carboxi, o el término amino o a través de cualquier punto de adhesión conveniente, tal como, por ejemplo, a través de sulfuro de cisteína. Un aminoácido particularmente preferido es taurina (H2N-(CH2)2-S03H), o sales del mismo, el cual está enlazado en forma covalente en su término-N al carbonilo del compuesto de la fórmula (I). El término "heterociclo" comprende un radical Z adherido o enlazado al carbón de carbonilo a través de un átomo de anillo de nitrógeno de un sistema de anillo monocíclico, bicíclico-fusionado o bicíclico-puenteado, saturado o no saturado que contiene cinco ó doce átomos de anillo que consisten de carbono y de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno sin peróxido, y al menos un N(X) en donde X está ausente o es H, O, (Ci-C4)alquilo, fenilo o bencilo. Los heterociclos preferidos pueden ser, por ejemplo, pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1,4-benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino. Un compuesto "aislado", se refiere a un compuesto que está separado del ambiente en el cual normalmente puede estar presente. Por ejemplo, un compuesto puede separarse de la naturaleza para producir un compuesto aislado. El término "parcialmente no saturado" significa, por ejemplo, un (Ci-C7)alquilo el cual está parcialmente no saturado de manera opcional, lo cual significa que el substituyente mencionado tiene una o más no saturaciones, tal como uno o más enlaces dobles, uno o más enlaces triples o ambos. Un compuesto "purificado" se refiere a un compuesto que está presente en una cantidad determinada en una concentración de al menos el 50%, 60%, 70%, 80%, 90% y valores intermedios de los mismos. Por ejemplo, un compuesto aislado puede estar presente en 51%, 52%, 53%, 54% y similares. Preferentemente, el compuesto está presente en un 90% a 95% y valores intermedios de los mismos. Más preferentemente, el compuesto está presente en un 95% a 99%, y valores intermedios de los mismos. Incluso más preferentemente el compuesto está presente en un 99% al 99.9% y valores intermedios de los mismos. Lo más preferentemente, el compuesto está presente más del 99.9% de una cantidad determinada. El término "opcional" o "opcionalmente", significa que el paso o condición subsecuentemente descritos pueden ocurrir aunque no necesariamente, y que la descripción incluye casos en donde el caso o condición ocurre y casos en donde no. Por ejemplo, el término "opcionalmente substituido" significa que el substituyente mencionado puede estar presente, aunque no de manera necesaria, y la descripción incluye situaciones en donde el substituyente mencionado está incluido en situaciones en donde el substituyente mencionado no está incluido. Los términos "incluye", "por ejemplo", "tal como", y similares, se utilizan de manera ilustrativa y no pretenden limitar la presente invención. Los artículos indefinidos "un" y "una" significa "al menos un" o "uno o más" cuando se utilizan en la presente solicitud, incluyendo las reivindicaciones, a menos que se indique de manera específica lo contrario. Los expertos en la técnica podrán apreciar que los compuestos de la presente invención que tienen un centro quirálico, pueden existir en formas ópticamente activas y racémicas y ser aisladas en las mismas. Dichos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Quedará entendido que la presente invención comprende cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la presente invención que posee las propiedades útiles aquí descritas, siendo conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis procedente de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quirálica o mediante separación cromatog ráfica utilizando una fase estacionaria quirálica, y cómo determinar, por ejemplo, una actividad antitumor, actividad herbicida u otra actividad terapéutica utilizando las pruebas estándar aquí descritas, o utilizando otras pruebas similares las cuales son bien conocidas en la técnica. Los valores específicos y preferidos mencionados más adelante para radicales, substituyentes y rangos, son únicamente a manera de ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los rangos definidos para los radicales y substituyentes. Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) que tienen cualquier combinación de los valores, valores específicos, valores más específicos y valores preferidos aquí descritos. Específicamente, (C-,-C7)alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡so-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, ó heptilo; (C -C7)alcoxi puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ¡so-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, hexiloxi, 1 -metilhexiloxi, ó heptiloxi; (C-i-C7)alcanoílo puede ser acetilo, propanoíio, butanoílo, pentanoílo, 4-metilpentanoílo, hexanoílo, o heptanoílo; arilo puede ser fenilo, indenilo, o naftilo. Cuando (Ci-C-T alquilo es no saturado o parcialmente no saturado, puede ser específicamente vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butiniio, 3- butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 5-hexeno-1 -inilo, 2-hexen¡lo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, ó 5-hexinilo.

Un valor específico para X es F, Cl, ó Br. Otro valor específico para X es Cl. Otro valor específico para X es Br. Un valor específico para Y es hidrógeno, hidroxi, o (d-C7)alcoxi. Otro valor específico para Y es hidrógeno (-H). Otro valor específico para Y es hidroxi (-OH). Otro valor específico para Y es (Ci-C7)alcoxi. Otro valor específico para Y es metoxi (-OMe). Un valor específico para Z es -NRaRb. Otro valor específico para Z es -NH2. Otro valor específico para Z es -NHCH3. Otro valor específico para Z es -N(CH3)2- Otro valor específico para Z es pirrolidino. Otro valor específico para Z es piperidino. Otro valor específico para Z es morfolino. Otro valor específico para Z es 1 ,3-benzodiazepino. Otro valor específico para Z es 1 ,4-benzodiazepino. Otro valor específico para Z es 1 ,5-benzodiazepino. Otro valor específico para Z es un aminoácido. Otro valor específico para Z es un alfa-aminoácido. Otro valor específico para Z es un aminoácido que tiene un átomo de alfa-carbono que tiene un substituyente sin hidrógeno en la configuración (L). Otro valor específico para Z es un aminoácido que tiene un átomo de alfa-carbono que tiene un substituyente sin hidrógeno en la configuración (D). Otro valor específico para Z es -NH-(CH2)2-S03H . Otro valor específico para Z es -NH-CH2-C02H . Otro valor específico para Z es -NH-CH(CH3)-C02H. Un grupo específico de compuestos de la fórmula (I), son compuestos en donde el carbono que contiene el grupo metilo está en la configuración (D). Un grupo preferido de compuestos de la fórmula (I), son compuestos en donde el carbono que contiene el grupo metilo está en la configuración (L). Los compuestos preferidos de la presente invención, son por ejemplo: 2-{4-((7-bromo-2-quinilin¡l)oxi)fenoxi}propionmetilamida; 2-{4-((7-cloro-2-quinilinil)oxi)fenoxi}propionmetilamida; ácido etansulfónico de (2-(4-(7-cloro-2-quinoxalinil)oxi)fenox¡)propionilamino; ácido etansulfónico de (2-(4-(7-bromo-2-quinoxalinil)oxi)fenoxi)propionilamino; ácido {2-{4-(7-bromo-quinolin-2-i loxi) fe noxi} propio n i la mi no}acético; ácido {2-{4-(7-cloro-quinoxalin-2-iloxi)fenoxi}propionilamino}acético; ácido etansulfónico de (R) (2-(4-(7-bromo-2 quinolinil)oxi)fenoxi)propionilamino; ácido (R) {2-{4-(7-bromo-quinolin-2-iloxi)-fenoxi]-propionilamino}acético; ácido (R) {2-{4-(7'-cloro-quinoxalin-2-Noxi)-fenox¡]-propionilamino}acético; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la presente invención, son por ejemplo, de la fórmula: en donde X es Cl, Y es hidrógeno o (Ci-C7)alcoxi, y Z es -NRaRb, o un aminoácido; y compuestos de la presente invención de la fórmula: en donde X es Cl ó Br, Y es hidrógeno o y Z es -NRaRb, o un aminoácido; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más preferentemente, los compuestos de la presente invención son de la fórmula: en donde X es Cl ó Br, Y es hidrógeno o metoxi, y Z es un aminoácido; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aún más preferentemente, los compuestos de la presente invención son de la fórmula: en donde X es Cl ó Br, Y es hidrógeno o metoxi, Z es un aminoácido del enantiómero(s) (R) correspondiente; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona un método terapéutico para tratar cáncer en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita de la terapia, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), en donde Z es taurina o glicina. Otro método de tratamiento de la presente invención incluye la coadministración de diferentes compuestos de la presente invención de la fórmula (I), por ejemplo, una mezcla de dos o más compuestos de la fórmula (I). En casos en donde los compuestos son lo suficientemente base o ácidos para formar sales de ácido o base no tóxicas, puede ser adecuada la administración de los compuestos en la forma de sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y o glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente base tal como una amina, con un ácido adecuado para producir un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden elaborar sales de metal álcali (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal de tierra alcalina (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos. Los compuestos de la fórmula (I), pueden formularse en la forma de composiciones farmacéuticas y administrarse a un receptor mamífero, tal como un paciente humano en una variedad de formas que se adaptan a la ruta de administración elegida, es decir, rutas en forma oral o parenteral, mediante rutas intravenosas, intramusculares, tópicas o subcutáneas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma sistémica, por ejemplo, en forma oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden guardarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o suave, pueden comprimirse en tabletas o pueden incorporarse directamente en los alimentos de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y utilizarse en la forma de tabletas ingeribles, tabletas masticables, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, hostias y similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0.1% del compuesto activo. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y preparaciones, puede variarse y puede estar convenientemente en un rango desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación por unidad determinada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles, es tal que se obtendrá un nivel de dosificación efectivo. Las tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: enlazadores tales como tragacanto de goma, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de calcio; un agente de desintegración tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame o se puede agregar un agente de saborización tal como yerbabuena, aceite de wintergreen o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación por unidad es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo descrito anteriormente, un vehículo líquido, tal como aceite vegetal o polietilenglicol. Se pueden encontrar otros materiales diversos en la forma de recubrimientos, o modificar de otra forma la forma física de la forma de dosificación por unidad sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, laca o azúcar y similares. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa en la forma de un agente edulcorante, metilo y propilparabenos en la forma de conservadores, una tinta y un saborizante, tal como sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualesquiera materiales utilizados para la preparación de cualquier forma de dosificación por unidad deben ser farmacéuticamente aceptables y substancialmente no tóxicos en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y aparatos de liberación sostenida. El compuesto activo puede administrarse en forma intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclados con un tensoactivo no tóxico. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetin y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones de almacenamiento y uso ordinarias, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión, pueden incluir soluciones acuosas estériles o dispersiones o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, las cuales están adaptadas para una preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, encapsuladas opcionalmente en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El transportador o vehículo líquido puede ser un solvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante la formación de üposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensoactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede llevarse a cabo alrededor de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, reguladores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables, puede llevarse a cabo mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles son preparadas incorporando el compuesto activo y la cantidad requerida dentro del solvente adecuado con diversos de los otros ingredientes mencionados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas de secado al vacío y secado por congelación, las cuales producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional que se encuentra en las soluciones filtradas previamente mediante esterilización.

Para administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden aplicarse en forma pura, por ejemplo, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será recomendable administrarlos a la piel en la forma de composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, el cual puede ser un sólido o un líquido. Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, sulfóxido de dimetilo (DMSO), alcoholes o glicoles o combinaciones de agua-alcohol/glicol, en los cuales los compuestos de la presente invención se pueden disolver o dispersar en niveles efectivos, especialmente con la ayuda de tensoactivos no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes, tales como fragancias de agentes antimicrobianos adicionales, para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de almohadillas absorbentes, utilizarse para impregnar vendajes y otras vestimentas, o rociarse sobre el área afectada utilizando rociadores tipo bomba o aerosol. Los engrosadores tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácido graso y ésteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales de minerales modificados también pueden emplearse con vehículos líquidos para formar pastas dispersables, geles, ungüentos, jabones y similares, para aplicarse directamente a la piel del usuario. Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden utilizar para suministrar los compuestos de la fórmula (I) a la piei, son conocidas en la técnica; por ejemplo, ver la Publicación de Jacquet y Asociados (Patente Norteamericana No. 4,608,392), Geria (Patente Norteamericana No. 4,992,478), Smith y Asociados (Patente Norteamericana No. 4,559,157), y Wortzman (Patente Norteamericana No. 4,820,508). Se pueden determinar las dosificaciones útiles de los compuestos de la fórmula (I), comparando su actividad ¡n vitro, y actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la exploración de dosificaciones efectivas en ratones, y otros animales, hasta humanos son conocidos en la técnica; ver por ejemplo la Patente Norteamericana No. 4,938,949. La cantidad del compuesto, o una sal o derivado activo del mismo, que se requiere para utilizarse en el tratamiento, variará no únicamente con la sal en particular seleccionada, sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición que está siendo tratada y la edad y condición del paciente, y finalmente será a discreción del especialista o médico tratante. El compuesto se administra de manera conveniente en una forma de dosificación por unidad, por ejemplo, conteniendo de 5 a 1,000 mg/m2, convenientemente de 10 a 750 mg/m2, más convenientemente de 50 a 500 mg/m2 de ingrediente activo por forma de dosificación por unidad. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o en la forma de dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, en la forma de dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La propia dosis puede dividirse en forma adicional, por ejemplo, en un número de administraciones espaciadas independientes. Los compuestos de la presente invención son agentes antitumor efectivos y tienen una mayor potencia y/o toxicidad producida en comparación con XK469. Preferentemente, los compuestos de la presente invención son más potentes y menos tóxicos que XK469 (R), y/o evitan que se encuentre un lugar potencial de metabolismo catabólico con XK469, es decir, tiene un perfil metabólico diferente a XK469. La presente invención proporciona métodos terapéuticos para tratar cáncer en un mamífero, los cuales comprenden administrar a un mamífero que tiene cáncer una cantidad efectiva de un compuesto o una composición de la presente invención. Un mamífero incluye un primate, humano, roedor, canino, felino, bovino, ovino, equino, porcino, caprino, y similares. Los cánceres se refieren a cualesquiera de diversos tipos de un neoplasma maligno, por ejemplo, cáncer de colon, cáncer de seno, melanoma y leucemia, y en general se caracteriza por una proliferación celular no deseable, es decir, crecimiento no regulado, carencia de diferenciación, invasión de tejido local y metástasis. Se puede determinar la capacidad de un compuesto de la presente invención para tratar cáncer, utilizando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el diseño de protocolos de tratamiento, evaluación de toxicidad, análisis de datos, cuantificación de exterminación de células de tumor y la importancia biológica del uso de clasificadores de tumores transplantables, están documentados. Además, se puede determinar la capacidad de un compuesto para tratar cáncer utilizando las pruebas que se describen más adelante.

Las metodologías generales que se encuentran a continuación, se emplearon en la evaluación de compuestos de la presente invención y compuestos anticáncer conocidos: Tumor y mantenimiento del animal Se utilizaron en los estudios adenocarcinoma-03 ductal pancreático, adenocarcinoma-16/C mamario, adenocarcinoma-17/Adr mamario, y melanoma LOX humano. Los tumores se mantuvieron en la cepa de ratón de origen (C57B1/6 para Panc-03 y C3H para tumores mamarios). Se utilizaron ratones Balb/c SCID (deficientes en célula B y T) para el mantenimiento de tumor y las pruebas de quimioterapia contuvieron melanoma humano LOX. Los tumores fueron transplantados en el híbrido F ·, adecuado (ratón X DBA/2 hembra B6D2F1 = C57B1/6) en la cepa de origen para las pruebas de quimioterapia. Los pesos corporales de los ratones individuales estuvieron en cada experimento en 5 gramos, y todos los ratones pesaron alrededor de 17 gramos al inicio de la terapia. A los ratones se les suministró alimento y agua ad libitum. Quimioterapia de tumores sólidos Los animales fueron reunidos, fueron implantados en forma subcutánea con 30 a 60 mg de fragmentos de tumor mediante un trocar de calibre 12 en el día 0, y nuevamente fueron reunidos antes de la distribución no selectiva de los diversos grupos de tratamiento y control. Para tratamientos de etapa temprana, la quimioterapia inició del 1 a 3 días después de la implantación del tumor, mientras que el número de células fue relativamente pequeño (107 a 108 células). Para ensayos con etapas avanzadas o superiores, los tumores se dejaron crecer durante 5 ó más días antes de que iniciara el tratamiento. Los tumores se midieron con un calibrador dos veces por semana. Los ratones fueron sacrificados cuando sus tumores alcanzaron un peso de 1,500 mg. Los pesos del tumor se estimaron a partir de medidas bidimensionales: Peso del tumor (en mg) = (axb2)/2, en donde a y b son la longitud y ancho del tumor en (mm), respectivamente.

Puntos de extremo para evaluar actividad antitumor de tumores sólidos Los puntos de extremo cuantitativos que se encuentran a continuación, fueron utilizados para evaluar actividad antitumor: a) retraso de crecimiento de tumor (valor T-C), en donde T es el tiempo medio (en días) que se requiere para que los tumores del grupo de tratamiento alcancen un tamaño determinado previamente (por ejemplo, 1,000 mg) y C es el tiempo promedio (en días) para que los tumores del grupo de control alcancen el mismo tamaño. Se excluyeron de estos cálculos los sobrevivientes libres de tumor (las curaciones se tabularon por separado). Este valor es un criterio importante de la efectividad antitumor debido a que permite la cuantificación de la exterminación de células de tumor. b) cálculo de exterminación de células de tumor para tumores que crecen en forma subcutánea (SC). Se calculó la exterminación de la célula logi0 a partir de la siguiente fórmula: Total de exterminación de célula log 0 (valor bruto) = (valor T-C en días) / (3.32) (Td) en donde T-C es el retraso de crecimiento de tumor tal como se describió anteriormente y Td es el tamaño de la duplicación del volumen del tumor (en días), estimado a partir de la mejor línea recta de ajuste a partir de un trazo de crecimiento lineal-log de los tumores del grupo de control en un crecimiento exponencial (rango de 100 a 800 mg). La conversión de los valores T-C a la exterminación de célula logio es posible debido a que el Td de tumores que vuelven a crecer después del tratamiento (Rx) se aproxima a los valores Td de los tumores en ratones de control no tratados. En casos seleccionados, tanto para datos de evaluación ¡n vivo históricos, como para los datos aquí presentados, es importante comparar los números de exterminación log procedentes de las pruebas de programas de elaboración de pruebas marcadamente diferentes. Para este propósito, se creó una tabla de actividad, y se presenta más adelante. Se debe observar que se necesita un rango de actividad de + + + hasta + + + + para efectuar la regresión parcial (PR) o regresión completa (CR) de masas con un tamaño de 100 a 300 mg de la mayoría de los tumores sólidos transplantados de ratón. Por lo tanto, un rango de actividad de + ó ++ podría no calificarse como activo mediante el criterio clínico usual. Una PR es una reducción en masa de tumor a menos del 50% del tamaño del tratamiento previo. Una CR es una reducción en masa de tumor por debajo del tamaño palpable (por ejemplo, una reducción a una masa detectable de cero).

Conversión de exterminación de célula de tumor log 0 a un índice de actividad Se midieron los grupos de tratamiento y control cuando los tumores del grupo de control alcanzaron aproximadamente 700 a 1,200 mg de tamaño (promedio de grupo). El valor T/C en porcentaje es una indicación de la efectividad antitumor: Un T/C = 0% significa no crecimiento del tumor. Un T/C = 100% significa no actividad antitumor, es decir, los tumores tratados y de control crecieron en forma igual. Un T/C igual o menor al 42% se considera una actividad antitumor significativa mediante el Drug Evaluation Branch of the División of Cáncer Treatment (NCI). Un valor T/C < 10% se considera que indica una actividad antitumor altamente significativa, y es el nivel utilizado por el NCI para justificar una prueba clínica, si se cumple con los requerimientos de toxicidad, formulación y algunos otros (denominada actividad DN-nivel 2). Se considera que un nadir de pérdida de peso corporal (promedio del grupo) mayor al 20% o una muerte por fármacos mayor al 20%, indica una dosificación excesivamente tóxica en la mayor parte de las pruebas de un solo curso. Preparación del fármaco para invecciones en ratones Se prepararon compuestos en la forma de sus sales de sodio en una solución de bicarbonato de sodio al 1%, H20 ó solución salina regulada con fosfato (PBS), con un pH ajustado de 7.0 a 7.5 con HCI, y se administraron en forma intravenosa (IV) o en forma oral (PO), en volúmenes de inyección de 0.2 ml_ por inyección. Compuesto de Amida - Datos de Prueba In Vivo La información que se encuentra a continuación, resume los resultados de los compuestos de la presente invención preparados (Tabla A) y comparados (Tabla 1 a 10) con XK469. Tabla 1. Estos datos compararon por separado XK469 y un compuesto 14a contra adenocarcinoma pancreático de etapa temprana 03 en ratones macho BDFi. Jaula 5: se administró el compuesto 14a a una dosis de 120 mg/kg/inj IV, 1x/día en los días 3 a 6, 9 a 11 y BID en los días 7-8 para dosis total de 1,300 mg/kg. Existió una pérdida de peso corporal de -0.8g (-3.6%). La toxicidad no se alcanzó en esta dosis. El compuesto 14a fue activo, produciendo un 7.3% T/C y un 1.9 de exterminio de célula log (rango de actividad + + ). Esta fue la dosis no tóxica más alta (HTND).

Jaula 6: se administró el compuesto 14a en una dosis de 60 mg/kg/inj IV, 1x/día en los días 3 a 6, 9 a 11 y BID en los días 7-8 para una dosis total de 660 mg/kg. Existió una pérdida de peso corporal de -0.4g (-1.8%) y muertes por fármaco de 0.5. Esta dosis fue mínimamente activa, produciendo un 40% T/C y un 0.7 de exterminio de célula log (rango de actividad +). Jaula 7: se administró el compuesto 14a a una dosis de 30 mg/kg IV, 1x/día en los días 3 a 6, 9 a 11 y BID en los días 7-8 para una dosis total de 330 mg/kg. Existió una pérdida de peso corporal de 0.4g (-1.8%) y no hubo letalidad. Esta dosis fue inactiva, produciendo un 74% de T/C y un exterminio de célula log 0.3 {(-) rango de actividad inactiva}. Jaula 8: se administró el compuesto XK469 a una dosis de 60 mg/kg IV en los días 3 a 5 para una dosis total de 180 mg/kg. El tratamiento se detuvo en forma temprana debido a la apariencia de debilidad de los ratones y una pérdida de peso corporal de -3.6 g (-15.5%) en nadir en el día 8. No hubo muertes por fármaco y los ratones recuperaron su peso en el día 13. Históricamente, el MTD para XK469 es de 450-480 mg/kg IV. Sin embargo, esta dosis subóptima de 180 mg/kg fue activa, produciendo un T/C = 11% y un exterminio de célula log de 1.43 (índice de actividad + + ). Tabla 2. Estos datos compararon por separado XK469 y el compuesto 14b contra adenocarcinoma ductal pancreático de etapa temprana 03. Se evaluó el compuesto 14b, el mono-metilamida de XK469, contra adenocarcinoma ductal pancreático de etapa temprana 03. Se debe observar que el compuesto fue insoluble en agua y se proporcionó en forma oral. Jaula 2: Control XK469: XK469 se inyectó IV, QD3-6, 10 para un total de 300 mg/kg. Esto produjo una pérdida de peso corporal de -15%; nadir día 8, recuperación total en el día 12 (estimado). Esta dosis fue altamente activa (1/5 curas, exterminación log 3.3 entre los no curados, rango de actividad + + + + ). Jaula 3: se administró 14b PO a 150 mg/kg/inj. BID día 3. La dosis se incrementó a 250 mg/kg/inj días 4 a 7 para un total de 2,300 mg/kg. Esto produjo una pérdida de peso corporal de -9%, nadir en el día 8 con recuperación total en el día 10. Esta dosis fue modestamente activa (T/C = 39%, exterminación log o.8, índice de actividad +). Jaula 4 y 5: los tratamientos se interrumpieron en forma temprana para conservar el compuesto escaso. Tabla 3: Estos datos compararon en forma separada XK469 y el compuesto 14c contra un adenocarcinoma mamario resistente a fármacos múltiples (M17/Adr). El compuesto 14c (el derivado de dimetilamida de XK469 8-metoxi) fue activo (Jaula 5). Jaula 1: Control sin tratamiento: Tiempo para 1,000 mg = 8.5 días (1.1 día Td). El crecimiento de tumor fue tal como se esperó. Jaula 2: (control negativo). Se proporcionó adriamicina IV a 7.5 mg/kg/inj días 1, 7 para un total de 15mg/kg. Esta dosis es históricamente un MTD. Fue inactiva (T/c = 90%). Jaula 4: Se administró XK469 IV a 56 mg/kg/inyección QD-1 a 10 para un total de 336 mg/kg. Este fue levemente activo: T/C = 9%, exterminación log 4.2, índice de actividad Jaula 5: El compuesto 14c es la dimetilamida del compuesto de ácido carboxílico 13a. Se administró el compuesto 14c PO a 145 mg/kg/inj QD-1-3 y 7-9 para un total de 870 mg/kg. No se alcanzó la toxicidad. Esta dosis fue activa (T/C = 20%; exterminación log 1.5; índice de actividad + + . Se debe observar el diseño de este programa. Si ocurre adaptación para el fármaco, podría ocurrir en este programa. Se puede esperar que se reduzca marcadamente la actividad anti-tumor (en comparación con 13a en un programa corto de alta intensidad de dosis). Además, se podría esperar que las siguientes dosis inferiores sean esencialmente inactivas en este programa. De hecho, la actividad no se redujo y las siguientes dosis más bajas aún fueron activas. En un programa corto de dosis intensa (BID-1-3), el compuesto 13a, (a través de la ruta IV produjo) un 7% de T/C y un exterminio log de 1.5 en una dosis total de 162 mg/kg (exactamente la actividad de exterminio log encontrada en el compuesto 14c a 870 mg/kg PO). Jaula 6: se administró el compuesto 14c PO a 90 mg/kg/inj QD-1-3 y 7-9 para un total de 540 mg/kg. Esta dosis fue activa: T/C = 31%; exterminio log 1.4, índice de actividad + + . Jaula 7: se administró el compuesto 14c PO a 55.8 mg/kg/inj QD-1-3 y 7-9 para un total de 334.8 mg/kg. Esta dosis fue activa: Esta dosis fue activa: T/C = 31%; exterminación log 1.0, índice de actividad +. Jaula 8: se administró el compuesto 14c PO a 34.6 mg/kg/inj QD-1-3 y 145 mg/kg/inj QD-7-9 para un total de 538.8 mg/kg que coincide con la dosis total de la jaula 6. Esta dosis fue modestamente activa (exterminio log 0.9, índice de actividad +). Si no existe adaptación al fármaco, el exterminio log debe haber sido el mismo que el de la jaula 6. La actividad se redujo (en comparación con la Jaula 6), pero el hecho de que ocurriera cualquier actividad, podría indicar que no existió mucha adaptación. Tabla 4: Estos datos comparan en forma separada XK469 y el compuesto 14e (la amida de dimetilo del compuesto 11b) contra una adenocarcinoma pancreático (P03). El compuesto 14e fue activo (Jaula 2) y existe una mejora con respecto a XK469 (Jaula 5). El requerimiento de dosis superior para el compuesto 14e, puede ser una desventaja con respecto al compuesto 11b (Jaula 14). Esta prueba fue diseñada para evaluar por separado los compuestos 11b, 14e y XK469 (enantiómero R). Jaula 1: Control sin tratamiento: Tiempo para 1,000 mg = 12.5 días (2.0 día Td). Esta fue la sublínea de crecimiento rápido de Panc-03. Es menos curable que la línea lenta más antigua. Por otra parte, el comportamiento y crecimiento fue tal como se esperaba. Jaula 2: El compuesto 14e se administró PO a 120 mg/kg/inj 2X/día, días 3-9 para un total de 1680 mg/kg. No existió toxicidad evidente y los ratones ganaron peso. Esta dosis (aunque muy grande) fue levemente activa (T/C = 8.3%, 2.5 exterminación log 2.5, índice de actividad + ++). Jaula 3: El compuesto 14e se administró PO a 60 mg/kg/inj 2X/día, días 3-9 para un total de 840 mg/kg. Esta dosis fue casi tan activa como la siguiente dosis más alta. Considerando que la siguiente dosis más baja (Jaula 4) fue casi inactiva, se indica que la dosis superior (Jaula 2) se absorbió de manera deficiente en el Gl. Esto sucede con frecuencia con dosis muy altas de compuestos insolubles en agua. Sin embargo, nuevamente la dosis utilizada en la jaula 3 fue muy grande (840 mg/kg total). Aunque activo (exterminio log 2.2) no fue superior al compuesto 11b. Jaula 4: El compuesto 14e se administró PO a 30 mg/kg/inj 2X/día, días 3-9 para un total de 420 mg/kg. Esta dosis fue marginalmente activa mediante T/C, pero inactiva mediante exterminio log. Jaula 5: se administró XK469 (R) IV a 57 mg/kg/inyección, QD 3-9 para un total de 399 mg/kg. Esto es históricamente una dosis adecuada en este programa. Esto produjo una pérdida de peso corporal de -6.7%, un nadir en el día 8, recuperación total en el día 11. Este fue activo (T/C = 4.1%, exterminio log 1.7, actividad + + ). Jaula 6: Se administró XK469 (R) IV a 38 mg/kg/inj, QD 3-9 para un total de 266 mg/kg. Esto fue activo (T/C = 8.3%, exterminio log 1.4, índice de actividad + + ). Jaula 14: El compuesto 11b (racémico) se administró IV a 48 mg/kg/inj QD 3-9 para un total de 336 mg/kg. Esto produjo una pérdida de peso corporal de -8.9% (nadir en el día 11). Desafortunadamente los ratones no fueron pesados los días 12, 13, 14, 15, y 16 y en el día 17 existió un aumento por ratón mayor a un gramo arriba del peso previo al tratamiento. Considerando esto, es probable que ocurra una recuperación del peso total alrededor del día 15. Esta dosis fue activa (T/C = 0% exterminación log 2.6, índice de actividad + + + ). Este fue más activo que XK469 y modestamente más activo que el compuesto 14e. Se debe observar que el compuesto 11b tiene un requerimiento de dosis inferior que XK469. Tabla 5. Estos datos comparan por separado XK469 (R) y el compuesto racémico 14F contra un adenocarcinoma pancreático (P03). El compuesto 14f (Jaula 3) tuvo actividad similar a la de XK469 (R) (Jaula 2). Por lo tanto, el compuesto 14f fue bien tolerado en la dosis proporcionada y no produjo pérdida de peso u otros síntomas adversos. Sin embargo, no se alcanzó la toxicidad, y el requerimiento de dosis más alto es una reflexión de que la mezcla racémica probada en este experimento es inerte al 50% y la forma "S" se encontró como inactiva (ver tabla 6 que se encuentra más adelante). Jaula 2: se inyectó XK469 (R) IV una vez al día a 45 mg/kg/inj los días 3 al 10 para una dosis total de 360 mg/kg. Ocurrió un nadir de pérdida de peso corporal del 7% en el día 11 con una recuperación total en el día 14. Esta dosis fue activa, produciendo un T/C del 21% y un exterminio de célula log de 1.84 (índice de actividad ++). Jaula 3: El compuesto 14f se inyectó IV los días 3-8 con las siguientes dosis: 60 mg/kg/inj (una vez al día, día 3-5, bid día 6), 80 mg/kg (bid día 7, una vez al día 8). La ruta se cambió posteriormente (para algunos de los ratones) a SC, debido al daño en la vena de la cola. El tratamiento fue tal como se indica a continuación: 80 mg/kg/inj (una vez al día SC día 9-11, con 3 ratones inyectados IV en el día 11). La dosis final total fue de 780 mg/kg. No se observó pérdida de peso. Esta dosis fue activa (T/C = 10%, exterminio de célula log = 1.67, índice de actividad + + ). Tabla 6: Estos datos comparan por separado XK469 (R) y cada uno de los enantiomeros "R" y "S" del compuesto 14f contra un melanoma humano (LOX) en ratones SCID. El enantiómero "S" del compuesto 14f fue inactivo (Jaula 3) y no hubo toxicidad asociada, diferente a una agitación temporal leve en el último día de la inyección. El compuesto 14f (R) (Jaula 2) es la forma activa, con una actividad comparable a la de XK469 (R) (Jaula 4). La forma "R" produjo cierta toxicidad: perdida de peso (-13.5%) y las patas blanca (que indican leucopenia) que se resolvieron a los cuatro días de la generación. Sin embargo, lo más interesante es que ambos de los enantiomeros del compuesto 14f fueron mejor tolerados de lo que se esperó. También es útil comparar las dosis respectivas totales de XK469 y el compuesto 14f que se proporcionan en ia tabla 5 con esta prueba. Se debe observar que los ratones SCID toleraron una dosis comparativamente más alta del compuesto 14f que XK469. Históricamente, los ratones SCID toleran aproximadamente del 40 al 50% de la dosis tolerada máxima de ratón convencional (MTD) de XK469. Jaula 2: se inyectó el compuesto 14f (R) IV, QD 1-6, BID en el día 7 para una dosis total de 700 mg/kg. Existió una mínima actividad antitumor en esta dosis (T/C = 47%, exterminación log = 0.8 = . Existió una pérdida de peso de - 2.8 g (-13.5 %, nadir en el día 13) y no hubieron muertes por fármaco. En el día 14, se observó que los ratones tenían las patas blancas (que indican leucopenia). Estos síntomas se resolvieron en el día 18. Jaula 3: Se inyectó el compuesto 24f (S) IV QD 1-6, BID en el día 7 para una dosis total de 700 mg/kg. Existió una mínima actividad anti-tumor en esta dosis (T/C = 71%, exterminación log = 0.3). Los síntomas asociados con el enantiómero "R" (ver anterior) no se manifestaron con la forma "S" del fármaco. Los ratones tratados con el enantiómero "S" ganaron peso durante el curso del tratamiento (+2.0% en el día 8), y exhibieron un comportamiento de agitación/hiperactividad leve en el último día de tratamiento. Se inyectó XK469 (R) IV, QD 1-7 para una dosis total de 175 mg/kg. Existió actividad anti-tumor en esta dosis (T/C = 34%, exterminación log 0.8). Históricamente, los ratones SCID toleran aproximadamente el 50% de los ratones MTD convencionales (360 mg/kg). Tabla 7: Estos datos comparan por separado el Compuesto Racémico 14g, el Compuesto XK469 (R), y el compuesto de ácido 2-{4-{(-bromo-2-quinolinil)oxi}fenoxi}propiónico 11c (R) contra Adenocarcinoma Mamario de Etapa Temprana 16/C. Un programa de inyección prolongado (Q2dx7) pudo haber producido una mejor comparación, editando una perdida de peso excesiva. Esta evaluación se repitió durante un programa de inyección prolongado con la forma "R" del compuesto 14g y confirmó su actividad enantiomerica y se comparó con los compuestos 11c (R), ver tabla 9 que se encuentra más adelante. Sin embargo, el compuesto racémico 14g fue activo, produciendo 1/5 (20 por ciento) de animales libres de tumor (día 161). Posteriormente se le implantó nuevamente al animal Mam16/C/71. Los implantes de tumor crecieron en forma exitosa, lo que indica que no se implicaron factores inmunológicos con la cura original. Se debe observar que el compuesto racémico 14g fue tolerado dos veces más de la dosis normal (perdida de peso moderada del -11%), lo que indica que ya sea el enantiómero "R" o "S" es inerte, tal como el fue el caso en el compuesto 14f, el derivado de taurina XK469. Compuesto Racémico 14g: El compuesto fue inyectado dos veces al día a 60 mg/kg IV, los días 1 a 5, con un espacio de cuatro horas entre las inyecciones. Las inyecciones se detuvieron debido al daño en la vena de la cola. Existió una perdida de peso del 11% (nadir en el día 4) con una recuperación completa en el día 10 (6 días de tiempo de recuperación del receptor). Este curso de tratamiento fue activo (T/C = 14%, exterminio de célula log = 0.9, índice de actividad +). Un animal permaneció libre de tumor hasta el día 161. Al animal se le implantó nuevamente Mam16/C/71 para verificar que fuera una cura. Los implantes de tumor crecieron en forma exitosa lo que indica que no se implicaron factores inmunológicos con la cura original. Compuesto XK469 (R): El compuesto fue inyectado con 50 mg/kg/inj IV los días 1 a 5 para una dosis total de 250 mg/kg. Las inyecciones se detuvieron debido a la pérdida de peso y a la deficiente apariencia física (pérdida de peso corporal de -15.3% en el día 6 con apariencia de debilidad). Los animales desarrollaron diarrea (observada en el día 7) y los pesos continuaron disminuyendo (nadir de perdida de peso corporal de -21.2% que ocurrió en el día 7). Los ratones comenzaron a recuperar peso en el día 8 y ganaron nuevamente el peso previo a la inyección en el día 12. Aunque no hubieron letalidades, esta dosis podría considerarse tóxica debido a la pérdida de peso excesiva (>20%). La cepa C3H no es excepcionalmente fuerte, tal como el MTD usual que esta dentro del rango de 360-450 mg/kg. Sin embargo, XK469 fue activo (T/C = 4%, exterminio de célula log = 1.6, índice de actividad + + ). Compuesto 11c (R): Este compuesto fue administrado a 48 mg/kg/inj IV qd 1-5, para una dosis total de 240 mg/kg. Las inyecciones se detuvieron debido a la pérdida de peso y a la deficiente apariencia física (perdida de peso corporal de -17.5% en el día 6 y una apariencia de desesperación). Los animales continuaron perdiendo peso y se observó diarrea en algunos de los animales en los días 8 y 9. Un animal murió en el día 10, en donde el reporte de necropsia confirmó muerte por fármacos (diarrea durante la muerte con un Gl leve y un hígado y bazo pequeños). Esta dosis podría haber sido considerada toxica debido a la perdida de peso excesiva observada en el nadir (-29.4% en el día 9), aunque los animales sobrevivientes recuperaron el peso previo a la inyección en el día 13. El compuesto 11c fue activo en esta dosis tóxica (0% T/C, exterminio de célula log = 1.8, índice de actividad ++). Se evaluaron otros compuestos ¡n vivo, tal como se describirá más adelante y como se resume en la tablas de la 8 a la 10. Tabla 8. Los enantiómeros "R" del compuesto 11c, compuesto XK469, y el compuesto 14f se evaluaron por separado en un programa prolongado contra adenocarcinoma mamario de múrido de etapa temprana 16/C. Esta prueba confirma la actividad de la parte (R) de 14f. Se observan similitudes en actividad para el compuesto 11c (R) (Jaula 2), XK469 (R) (Jaula 3), y 14f (R) (Jaula 4), excepto en cuanto al requerimiento de dosis más alta del compuesto 14f. Los enantiómeros "R" fueron esencialmente equivalentes en actividad, produciendo >4.0 de exterminio de célula log (índice de actividad + + + + ) en el programa de inyección intermitente, prolongado. Los tres agentes fueron bien tolerados con una perdida de peso corporal moderada observada en XK469 (-7.4%). Los compuestos 14f y 11c (R) produjeron una perdida de peso más moderada (-3.0% y -4.3% respectivamente). Durante el mantenimiento con los rápidos tiempos de recuperación de los receptores de estas series, todas las perdidas de peso se recuperan completamente en los días 2-4 del nadir. 11c (R): La jaula 2 se inyectó con 60 mg/kg/inj cada día, comenzando en el día 1 para una dosis total de 480 mg/kg. En este programa prolongado, el compuesto 11c (R) fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos. Existió una perdida de peso moderada de -1.14g (-4.3%); el nadir ocurrió en el día 14 con una recuperación total en el día 17. Esta dosis fue altamente activa (0% T/c, exterminio de célula log de 4.8, índice de actividad: + + + + ) pero no hubo cura. XK469 (R): La jaula 3 se inyectó con 60 mg/kg/inj en un programa Q2dx8 que comenzó en el día 1 para una dosis total de 480 mg/kg. En este programa prolongado, XK469 (R) también fue bien tolerado, produciendo una perdida de peso corporal de -2.0g (7.4%); el nadir ocurrió en el día 17, con una recuperación de peso total en el día 20. XK469 (R) fue altamente activo en este programa (T/C = 0%, exterminio de célula log = 5.4, índice de actividad + + ++). No hubo curas. 14f (R): La jaula 4 se inyectó con el siguiente incremento de dosis: 80 mg/kg/inj (día 1), 100 mg/kg (día 3), 120 mg/kg (día 4), 160 mg/kg (día 5), 200 mg/kg (día 7, 9) y 250 mg/kg (día 11, 13, 15) para una dosis total de 1610 mg/kg. El compuesto 14f (R) fue bien tolerado en esta dosis/programa, produciendo una perdida de peso moderada en -0.8g (-3.0%). El nadir de perdida de peso ocurrió en el día 14, con una recuperación total en el día 16. El enantiómero "R" del compuesto 14f fue altamente activo (T/C = 0%, exterminio de célula log = 4.2, actividad + + + + ). No existieron síntomas adversos observados posteriores a la inyección del compuesto 14f (R) ni curas. La jaula 5 se inyectó con el siguiente incremento de dosis: 50 mg/kg/inj (día 1), 65 mg/kg (día 3), 75 mg/kg (día 4), 100 mg/kg (día 5), y 125 mg/kg (día 7,9), para una dosis total de 660 mg/kg. Las inyecciones se detuvieron en este punto para conservar los suministros del fármaco. Esta dosis inferior del compuesto 14f (R) también fue activa (14% T/C, exterminio de célula log de 1.8, índice de actividad ++). Tabla 9. Esta evaluación confirmó la actividad de el enantiómero "R" del compuesto 14g. El límite de solubilidad inferior para el compuesto 14g (R), excluyó una evaluación de este compuesto mediante la ruta IV, de modo que se proporcionaron inyecciones IP. Con la excepción de un requerimiento de dosis más alto para el compuesto 14g (R), el compuesto fue equivalente en eficacia (Jaula 3, índice de actividad ++) al del paterno, 11c (R) (Jaula 5, índice de actividad + + ) mediante esta ruta y un programa de administración de intensidad corta. Los enantiómeros "R" de los compuestos 14g y 11c se proporcionaron IP en un programa diario contra Adenocarcinoma Pancreático de etapa temprana 03. Se utilizó la ruta IP por dos razones. Primero, la forma "R" del compuesto 14g tiene un límite de solubilidad de 25 mg/kg (0.2ml/inj). Esto es aproximadamente el 40% de la dosis administrada IV con la mezcla racémica (60mg/kg, ver Tabla 7). La baja solubilidad de la forma "R", hizo que la inyección IV fuera una ruta de administración técnicamente no adecuada debido a un número excesivo de inyecciones requeridas para administrar una dosis total adecuada. Segundo, aunque esta serie de fármacos es únicamente activa en forma oral, no se utilizó la ruta PO para esta prueba debido a la posibilidad de que el enlace de amida estuviera sujeto a disociación por los ácidos fuertes que se encuentran en el estómago. Por esta misma razón, se preparó el compuesto 14g (R) sin ácido o base, para minimizar cualquier posibilidad de disociación que regenere el compuesto paterno (11c (R)). 14g (R): La jaula 2 se inyectó IP con 75 mg/kg/inj BID (2x/día) los días 3 a 5 para una dosis total de 450 mg/kg. Se observó que los animales tenían una producción de orina incrementada y una apariencia hundida, lo que indica un posible efecto diurético por el fármaco. La dosis fue tóxica, ocurriendo una muerte por fármacos en el día 10. Los resultados de la necropsia indicaron un estómago con tamaño normal y Gl superior e inferior lleno de líquido (diarrea). Ocurrió una perdida de peso corporal promedio de 23.4% en el día 9, recuperando los animales sobrevivientes restantes el peso previo a la inyección en el día 17. Aunque esta dosis fue tóxica, el compuesto 14f (R) fue activo (T/C = 0%, exterminio de célula log = 1.52, índice de actividad ++). Haciendo una retrospectiva, hubiera sido mejor tolerado un programa prolongado de inyección cada tercer día. La jaula 3 se inyectó IP con 45 mg/kg/inj BID en los días 3 a 7 para una dosis total de 450 mg/kg. Las inyecciones se detuvieron conforme estos animales también fueron exhibiendo signos de efecto diurético. La pérdida de peso corporal promedio de 6.7%, ocurrió en el día 9 con una recuperación de peso total en el día 12. Esta dosis fue activa en este programa, produciendo un T/C = 12.6%, exterminio de célula log =1.72, índice de actividad ++. 11c (R): La jaula 4 fue inyectada IP con las siguientes dosis: 50 mg/kg/inj en los días 3 a 5, 7 y 60 mg/kg/inj en el día 6 para una dosis total de 260 mg/kg. Las inyecciones se detuvieron debido a la generación de perdida de peso (nadir de -16.7% con una recuperación total en el día 17) y una apariencia deteriorada (debilitada, encorvada, alta producción de orina). Ocurrió la muerte por fármaco en el día 11. Los resultados de la necropsia indicaron un vaso normal, Gl lleno de líquido (superior e inferior) y patas pálidas. Haciendo una retrospectiva, podría haber sido mejor tolerado un programa prolongado de cada tercer día. La jaula 5 se inyectó con 30 mg/kg/inj (días 3-5, 7) y 37.5 mg(kg(inj (día 6) para una dosis total de 157.5 mg/kg. Esta dosis no produjo perdida de peso o signos externos de distensión. La dosis fue activa (T/C = 26%, exterminio de célula log = 1.58, índice de actividad + + ). Tabla 10. Los enantiómeros R de 14H (R), 14i (R), 11c (R) y XK469 (R) se evaluaron en programas contra adenocarcinoma pancreático de etapa temprana 03. Los bajos límites de solubilidad en agua encontrados con el compuesto 14h (R) (esta prueba) y 14g (R) previamente (ver tabla 9), excluyeron la administración de por razones técnicas (demasiadas inyecciones). Se consideró no factible la ruta oral (PO), la cual es la ruta alternativa preferida para esta serie de fármacos, debido a la disociación potencial de los enlaces de amida de los compuestos 14 h y 14i (R), mediante el ambiente de pH bajo que se encuentra en el estómago. Por lo tanto, todos los compuestos se administraron inicialmente, en un intento para identificar una ruta de administración alternativa de prueba. Sin embargo, se observó una producción de dolor sostenido después de la primera inyección IP de 14¡ (R). Conforme este compuesto retuvo una buena solubilidad en agua, la ruta se cambió a IV para inyecciones subsecuentes (Jaula 4). Una dosis total de 455 mg/kg, proporcionó en adelante un programa prolongado, el compuesto 14i (R) produjo un 10% T/C exterminio log de 1.6 (índice de actividad + + ), lo que confirma la actividad de la forma R del compuesto. Considerando la molesta pérdida de peso, es probable que se puedan administrar dosis superiores (probablemente con una mayor eficacia). Sin embargo, el compuesto 14i (R) requiere una dosis total superior a la del compuesto paterno, XK469 (R). En la Jaula 7, XK469 (R) en una dosis total de 350 mg/kg, proporcionar a IP en el mismo programa produjo un 5% de T/C, un exterminio log de 2.2, para un índice de actividad + + + . 14h (R): proporcionar a IP también produjo dolor. A diferencia del compuesto 14i (R), este compuesto tuvo una solubilidad en agua más baja. Para lograr una dosis total adecuada, se cambió la ruta a SC para inyecciones subsecuentes (SC detrás del cuello, los tumores fueron bilaterales SC, en los lados de la parte media del ratón entre las patas). En un programa de inyección prolongado, a una dosis total de 615 mg/kg, el compuesto 14h (R) produjo un 3% T/C, exterminio log 1.9 (índice de actividad + + ), confirmando la actividad de la forma R del compuesto. Sin embargo, el compuesto 14h (R) fue menos activo y requirió una dosis mayor total que el compuesto paterno 11c (R) (400 mg/kg de dosis total), IP administrada en un programa prolongado similar en la Jaula 11 (0% T/C, exterminio log 3.3, libre de tumor 1/5 en el día 148. A este animal se le implantó nuevamente P03/142. Los implantes de tumor crecieron en forma exitosa, lo que indica que no se implicaron factores inmunológicos con la cura original. 14i (R): Jaula 2: Se inyectó IP una dosis de 135 mg/kg en el día 3 únicamente. No se administraron inyecciones adicionales debido a la respuesta de dolor prolongada producida mediante esta ruta y a la dosis posterior a la inyección. Los ratones mostraron un estiramiento y aplanamiento de la parte trasera de la pata hasta una hora posterior a la inyección-respuesta clásica al dolor. Existió una perdida de peso corporal pronunciada de -1.6g (-6.7%) en el día 7 (nadir) con una recuperación total en el día 9. A pesar de la baja dosis total administrada, el compuesto 14i (R) fue activo mediante la ruta IP, produciendo un 10% T/C y un exterminio de célula log 1.1 (índice de actividad +). Jaula 3: Se inyectó IP una dosis de 80 mg/kg en el día 3 únicamente. Tal como con la Jaula 2 se discontinuaron inyecciones adicionales debido a la respuesta de dolor prolongada producida (una hora de duración). Existió una muerte por inyección en el día 4 (se observó en la necropsia inflamación Gl superior). A pesar de la baja dosis administrada, el compuesto 14i (R) fue activo en este grupo, aunque solo lo indispensable (37% T/C, exterminio log de 0.7, índice de actividad +). Jaula 4: Una dosis inicial de 50 mg/kg IP, administrado en el día 3 no originó una reacción adversa posterior a la inyección. La ruta se cambió a IV debido al significativo dolor producido por las dosis superiores, y las inyecciones continuaron en un programa de cada tercer día (Q2d x 7) durante 15 días para una dosis total de 455 mg/kg. Ocurrió un nadir de perdida de peso moderado de -0.8g (-3.4%9 en el día 7, con una recuperación total en el día 11 (ganancia de peso durante el tratamiento). Esta dosis fue moderadamente activa (8% T/C, 1.6 de exterminio log, índice de actividad + + ). Considerando la moderada pérdida de peso, es probable que se puedan administrar dosis sustancialmente superiores (lo cual pudo haber producido una mayor eficacia). XK469 (R): Jaula 5: Inyecciones SC de 80 mg/kg/inj fueron administradas qd 3 a 5 para una dosis total de 240 mg/kg. Las inyecciones se detuvieron debido a una significativa perdida de peso corporal de -16.7% (nadir ocurrido en el día 9, con una recuperación total en el día 14). Existió muerte por fármaco en el día 10 (necropsia: diarrea, Gl inflamado lleno de líquido, que indica daño epitelial de Gl). Esta ruta/programa se corrió para determinar si XK469 (y las series) fue activo mediante la ruta SC. Haciendo una retrospectiva, pudo haber sido mejor tolerada una dosis inferior administrada en un programa intermitente. Sin embargo XK469 (aunque en una dosis LD20 en este programa) fue activo mediante la ruta SC, produciendo 9% T/C y un exterminio log de 1.6, índice de actividad + + ). Jaula 6: Se administraron inyecciones IP de 80 mg/kg/inj en los días 3 y 5. Se observó un estiramiento esporádico de la parte trasera de la pata (dolor temporal) con una duración de 1 a 2 minutos posterior a la inyección. En los días 7 y 9, los ratones no fueron inyectados, ya que tenían una apariencia de debilidad, y mantenían una perdida de peso corporal de -11.6% (nadir en el día 9). La recuperación de peso total ocurrió en el día 11 y se reanudaron las inyecciones en los días 11 y 13 para un total de 320 mg/kg. XK469 fue muy activo mediante la ruta IP en este programa (5% T/C, exterminio de célula log 2.0, índice de actividad + + + ). Jaula 7: Se administraron inyecciones IP de 50mg/kg/inj en un programa Q2d x7 que comenzó en el día 3 para una dosis total de 350 mg/kg. Esta dosis fue bien tolerada, sin síntomas adversos observados posteriores a la inyección. Ocurrió un nadir de perdida de peso corporal de -0.8g (-3.0%) en el día 8 con una recuperación total en el día 11 (ganancia de peso durante tratamiento). XK469 (R) fue muy activo mediante la ruta IP en este programa prolongado intermitente, produciendo un 5% de T/C y un exterminio Iog de 2.2 (índice de actividad + ++). 14h (R): Jaula 8: Se inyectó IP una dosis inicial de 135 mg/kg al tercer día. Existe una esponjosidad temporal y una reacción de dolor observada posterior a la inyección, de modo que las inyecciones subsecuentes se administraron a través de la ruta SC. Se inyectó 14h (R) SC en los días 5 y 7 (135 mg/kg) sin reacción observada posterior a la inyección. En el día 9, los animales se dejaron descansar debido a una apariencia ligeramente debilitada y a una pérdida de peso corporal (nadir día 9) de -2.8g (-11.6%). Aunque los ratones no recuperaron completamente su peso inicial hasta el día 20, ganaron peso de manera constante y mejoraron su apariencia en el día 10, por lo que el tratamiento se reanudó en el día 11 (50 mg/kg), y continuó durante los días 13 y 15 (80 mg/kg) para una dosis total de 615 mg/kg. 14 h (R) fue activo en esta dosis, produciendo un 3% de T/C y un exterminio de célula Iog de 1.9 (índice de actividad + + ). Jaula 9: Se administraron inyecciones IP de 80 mg/kg/inj en los días 3, 5 y 7. Se observó un estiramiento esporádico de la parte trasera de la pata (dolor temporal) con una duración de 1 a 2 minutos posterior a la inyección. En el día 9, se dejaron descansar los ratones debido a una apariencia debilitada y pérdida de peso (nadir de -13.3% ocurrido en el día 10). Aunque los ratones no recuperaron completamente su peso inicial hasta el día 20, ganaron peso en forma constante y mejoraron su apariencia a partir del día 11, por lo cual se reanudaron las inyecciones en los días 11, 13 y 15 para una dosis total de 480 mg/kg. 14h (R) también fue muy activo en esta dosis, produciendo un 6%T/C, y un exterminio de célula log de 1.7 (índice de actividad + + ). Jaula 10: Se administraron inyecciones IP de 50mg/kg/inj en un programa de Q2d x 7 comenzando el día 3 para una dosis total de 350 mg/kg. Esta dosis fue bien tolerada, sin síntomas adversos observados posteriores a la inyección. Ocurrió un nadir de pérdida de peso corporal moderado de -1.6g (-6.6%) en el día 8, con una recuperación total en el día 15 (ganancia de peso durante el tratamiento). 14h (R) fue moderamente activo mediante la ruta IP en este programa prolongado intermitente, produciendo un 16.5% de T/C y un exterminio log de 1.0 (índice de actividad +). 11c (R): Jaula 11: Se administraron inyecciones IP de 80mg/kg/inj en los días 3 y 5. Se observó un estiramiento esporádico en la parte trasera de la pata (dolor temporal) con una duración de 1 a 2 minutos posterior a la inyección. En los días 7 y 9, se dejaron descansar a los ratones debido a una apariencia debilitada y a una pérdida de peso corporal pronunciada de -18% (nadir ocurrida en el día 9). Aunque los ratones no recuperaron totalmente su peso inicial hasta el día 16, ganaron peso en forma constante y mejoraron su apariencia a partir del día 11, por lo cual se reanudaron las inyecciones en los días 11, 13 y 15 para una dosis total de 400mg/kg. Aunque la pérdida de peso sostenida por estos ratones en este grupo de tratamiento, indica una dosis cercana a LD10 (la pérdida de peso corporal del 20% es considerada excesivamente tóxica por los estándares del NCI), el compuesto 11c (R) fue altamente activo a través de la ruta IP, produciendo un 0% T/C, y un exterminio de célula log 3.3, (índice de actividad + +++). Un ratón permaneció libre de tumor hasta el día 148, tiempo en el cual al animal se le reimplantó P03/142. Los implantes de tumor crecieron en forma exitosa, indicando que no estuvieron implicados factores inmunológicos con la cura original. Jaula 12: Se administraron inyecciones IP de 50mg/kg/inj en un programa Q2d x7 comenzando en el día 3 para una dosis total de 350 mg/kg. Esta dosis fue bien tolerada, sin signos adversos observados posteriores a la inyección. Ocurrió una pérdida de peso corporal moderada de -0.8g (-3.2%) en el día 8 (nadir) con una recuperación total en el día 11 (ganancia de peso durante el tratamiento). El compuesto 11c (R) fue activo mediante la ruta IP en este programa prolongado intermitente, produciendo un 3% de T/C y una exterminación log de 1.4 (índice de actividad + + ).

Procedimientos Preparatorios Generales Preparación de los compuestos de ácido {4-{(quinolin¡lo-2-substituido-7)oxi}fenoxi} propiónico (Esquemas 1 y II). Tal y como se muestra en el Esquema I, Tietze et al., Synthesis, páginas 1079 a 1080 (1993) han descrito la preparación de un recipiente de cloruro frans-3-etoxiacriloilo (3) mediante la reacción de éter de etil vinílico (1) y cloruro oxalilo (2), con la descarboxilación posterior. Esquema I 4a,X = F 5a,X = F b, X = Cl b, X = CI c, X = Br c, X = Br d, X = CH3 d, X = CH3 e,X = CH30 e,X = CH30 La amidación de las anilinas substituidas-weía (4a-e) por 3, por ejemplo, la conversión a 5a-e, fue diseñada después del procedimiento descrito por Campbell y Roberts (Patente Norteamericana No. 4,710,507) para la preparación de la írans-N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-etoxipropenamida. Se efectuó la ciclización de este último a una mezcla de 5- (7a-e), y quinolin-2-oles substituido-7 (6a-e), ya sea en ácido sulfúrico o clorhídrico concentrado (Campbell y Roberts). La mezcla, a la vez, fue transformada a los derivados de 2-cloroquinolina correspondientes (8a-e) y (9a-e), al someterlos a reflujo con oxicloruro fosforoso (Campbell y Roberts). La mayor parte de los derivados substituidos-7 (8a-e) son separados del regioisómero (9a-e) en la cristalización fraccional. El residuo produjo un 8a-c adicional, después de la cromatografía de columna sobre gel de sílice. Tal y como se ilustra en el Esquema II, las 2-cloroquinolinas 8a-e fueron acopladas con ácido 2-(4-hidroxifenoxi)propiónico (20) utilizando, ya sea NaH ó K2C03, sometidas a reflujo con DMF seguido por la acidificación para producir los ácidos (21a-e), de acuerdo con el siguiente procedimiento. A una solución de 2-cloroquinoiina-substituida-7 y ácido 2-(4-hidroxifenoxi) propiónico (1 equivalente) disuelto en DMF (5 mL/mmol), se agregó en porciones 60% de NaH (3 equivalentes) y la mezcla fue calentada a un reflujo suave durante 2 horas. Después de enfriarla fue concentrada para producir un sólido al cual se le agregó agua y la solución fue filtrada a través de Celita, y luego lavada con agua. El filtrado fue extractado con éter y la capa acuosa fue acidificada con HCI 1M a un pH de 3 a 4. Se le agregó ácido 2-(4-Hidroxifenoxi) propiónico (1 equivalente) disuelto en DMF (5 mL/mmol), 60% NaH (3 equivalentes), en porciones y la mezcla fue calentada a un reflujo suave durante 2 horas. Después del enfriamiento fue concentrada para producir un sólido, al cual se le agregó agua y la solución fue filtrada a través de Celita, luego lavada con agua. El filtrado fue extractado con éter y la capa acuosa fue acidificada con HCI 1 a un pH de 3 a 4. Después del enfriamiento, el sólido fue recolectado, secado, disuelto en AcOEt, y filtrado a través de gel de sílice. El filtrado fue concentrado a un volumen pequeño, el sólido fue recolectado y recristalizado a partir de AcOEt-heptano para producir los compuestos de ácido propiónico (11a-e), La reacción se puede llevar a cabo alternativamente utilizando K2C03 (2.5 equivalente), en vez de NaH, pero los tiempos de reacción generalmente son más largos, por ejemplo, de aproximadamente 12 horas. Estos ácidos también pueden ser convertidos a sus sales de metal (12a-e) mediante la reacción con hidróxidos de metal.

Esquema 12a-e = Na, ,LI, b, Cs, 1/2 Ca, 1/2 Mg El compuesto XK469, el cual posee un centro estereogénico único en la posición C-2 de la porción de ácido propiónico, es generalmente preparado en la forma de una mezcla racémica. Las formas R-( + ) del 11b y el 11c fueron preparadas mediante la eterificación del ácido R-( + )-2-(4-hidroxifenoxi)propiónico que se consigue comercialmente con los compuestos 8b y 8c. La HPLC quirálica de la forma R- del 11b y el 11c, indicaron que ambos se habían obtenido en una cantidad de >99% ee. Las separaciones por HPLC de ambas mezclas racémicas 11b y 11c se llevaron a cabo utilizando un aparato ASTEC Chirobiotic T 250 x 4.6 mm, 65% H20, 35% CH3OH, 20 mM NH4NO3 en 1 mL/min con una detección en 250 nm. Se emplearon la misma columna, el sistema del solvente y las mediciones del espectro para determinar la pureza enantiomérica de los compuestos ( -)-11b y (R-)-11c. A continuación se ilustrará la presente invención por medio de los siguientes ejemplos no limitativos: Preparación de los compuestos de amida {4-{(quinolinil-2-substituido-7)oxi}fenoxi} propiónico (A= CH) y los compuestos amida {4-{(quinoxalinil-2-substituido-7)oxi}-fenoxi} propiónico (A= N) (Esquema III). La siguiente es una descripción de la conversión de los compuestos de ácido 2-{4-((7-bromo y 7-cloro-2-quinolinil)oxi)fenoxi} propiónico a sus derivados de propionamida mono- y di- substituidos. Los compuestos de la fórmula 14 fueron preparados a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula 13a-d utilizando las condiciones de reacción que se ilustran más adelante. La designación de los substituyentes X, Y, A, Z, Ra y R específicos en los compuestos del producto de la fórmula 14a-i se encuentran en la lista de la Tabla A. La reacción del ácido 2-{4-{(7-bromo-2-quinolinil)oxi}fenoxi} propiónico 11c (A= CH) (Esquema II) con cloruro de tionilo generó el cloruro ácido intermediario, el cual en el tratamiento con metilamina en THF, produjo la amida monometilo 14d (Tabla A), en un buen rendimiento. De un modo similar, la reacción del cloruro ácido del compuesto 11b (X= Cl, Y= H, A = CH) en THF con dimetilamina produjo la ?,?'-dimetilamida 14e (Tabla A).

El tratamiento de los cloruros ácidos de los compuestos (RS)-, ó (R + )- ó (S-)-, del compuesto XK469 (A= N) y el compuesto 11c (A= CH), respectivamente, con el aminoácido de taurina (NH2CH2CH2SO3H) en THF y en la presencia de NaOH 1 M produjo los compuestos {(RS)-, (R + )- ó (S-)-} taurina correspondientes en la forma de una sal sódica (14f y 14g) en un buen rendimiento. Las mismas reacciones con el aminoácido de glicina (NH2CH2C02H) puede producir el derivado N-aminoácido (14h y 14i de la Tabla A). Esquema III 13a-b Compuesto X Y R 11b Cl H H 11c Br H H 13a Cl OCH3 H 13b Cl H CH3 14a-i Tabla A. Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema III.

Ejemplo 1 2-{4-((7-Bromo-2-quinolinil)oxi)fenoxi} propionmetilamida (14d). Se calentó una mezcla de ácido 2-{4-[(7-bromo-2-quinol¡nil)oxi]fenoxi}propiónico 11c (0.20g, 0.52 mmol) y SOCI2 (0.40 ml_, 0.66 g, 5.4 mmol) durante 1 hora, luego se concentró para producir un sólido amarillento. Este último fue disuelto en THF (10 mL); metilamina (2 M en THF), la cual se le agregó hasta que la mezcla se convirtió en una mezcla básica y luego se concentró para producir un sólido amarillento. Se le agregaron agua (10 mL) y NaHC03 saturado hasta un pH 8, y la mezcla se extractó con AcOEt (2 x 25 mL). Los extractos combinados fueron lavados con NaCI saturado (10 mL), y después secadas con (MgS04), filtradas a través de gel de sílice y concentradas para producir un sólido blancuzco. Este último se recristalizó a partir de EtOH-heptano para producir el compuesto del título 14d (0.20 g, 95%) en la forma de cristales blancos; p.f. 150 a 151°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.56 (bs, 1H), 4.68 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.60 (d, J= 6.4 Hz, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d 173.0, 162.6, 154.2, 148.0, 147.3, 139.8, 130.4, 128.8, 128.4, 124.4, 124.2, 123.1, 116.5, 113.3, 75.9, 26.2, 19.1. MS (El) m/z (%) 400 (M+, 33), 342 (40), 328 (6), 316 (22), 298 (7), 206 (17), 189 (5), 149 (6), 137 (18), 127 (17), 121 (10), 109 (9), 95 (16), 86 (20), 81 (51), 69 (100), 57 (19), 55 (21), 45 (7). HRMS (El) m/z 400.0426 (Calculado para C19H17N2Br03 400.0423). Ejemplo 2 2-{4-((7-Cloro-2-quinolinil)oxi)fenoxi} propiondimetil-amida (14e). Se sometió a reflujo una mezcla de ácido 2-{4-[(7-cloro-2-quinolinil)oxi]fenoxi}propiónico 13c (0.45 g, 1.3 mmol) y SOCI2 (0.48 mL, 0.78 g, 6.6 mmol) durante 1 hora. Después del enfriamiento la solución fue concentrada bajo presión reducida para producir un líquido amarillo, el cual fue disuelto en THF (15 mL). Se le agregó dimetilamina (2 M en THF), hasta que la mezcla era básica y luego se concentró para producir un sólido café claro. Se le agregaron agua (15 mL) y NaHC03 saturado a un pH 8 y la mezcla fue extractada con AcOEt (2 x 25 mL). Los extractos combinados fueron lavados con NaCI saturado (2 x 10 mL), y después secados con ( gS04) se concentró para producir un líquido amarillo. Este último fue purificado mediante cromatografía instantánea de columna (1:4 hexanos:AcOEt) (R =0.44 (1:4 hexanos: AcOEt)) para producir un sólido blanco, el cual se cristalizó a partir de EtOH-heptano para producir el compuesto del título 14e, (0.42g, 87%) en la forma de un sólido blancuzco, p.f. 148-150°C; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.96 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H). RMN 13C (100 MHz, CDCIs) d 171.3, 162.8 154.6, 147.6, 147.2, 139.6, 135.9, 128.7, 127.2, 125.8, 124.1, 122.9, 115.9, 113.0, 74.5, 36.8, 36.6, 17.9. IR (KBr) 1650, 1605, 1590, 1570, 1485, 1435, 1420, 1410, 1395, 1370, 1365, 1340, 1295, 1280, 1250, 1225, 1190, 1160, 1140, 1115, 1100, 1080, 1065, 1030, 1005, 990, 960, 940, 875, 850, 825, 805, 790, 770, 730, 625, 605, 505, 480, 450, 360 cm"1. MS (El) m/z (%) 370 (M + , 30), 298 (48), 270 (21), 254 (15), 236 (3), 220 (3), 191 (8), 135 (3), 127 (11), 105 (3), 100 (100), 91 (4), 72 (47), 69 (6), 57 (6), 55 (8), 44 (6), 28 (15). Análisis calculado para C2oH19N2CI03: C, 64.78; H, 5.16; N, 7.55. Encontrado: C, 64.55; H, 5.15; N, 7.47. Ejemplo 3 (2-(4-(7-cloro-2-quinoxalinil)oxi)fenoxi) propionilamino etanosulfonato sódico (14f). Se calentó una mezcla de (XK469)(0.49 g, 1.4 mmol) y SOCI2 (0.52 ml_, 0.85 g, 7.1 mmol) durante 1 hora antes de concentrarlo para producir un líquido amarillo, el cual fue disuelto en THF (1.5 mL). La solución resultante y NaOH 1 M (1.6 mL, 1.6 mmol) fueron agregados en forma de gotas en cantidades iguales a una solución de ß-aminoetilsulfonato sódico (taurina) (0.17 g, 1.3 mmol) en NaOH 1 M (1.4 mL, 1.4 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de agitarla durante 1/2 hora en rt, la mezcla fue diluida con agua (10 mL) y se le agregó H2S04 1 hasta un pH 3. La mezcla fue lavada con éter (2 x 25 mL) y NaOH 1 M el cual fue agregado a la capa acuosa hasta obtener un pH 7, antes fue concentrada y secada para producir un sólido amarillento. Este último fue triturado con CH3OH caliente y el material insoluble filtrado antes de que el filtrado fuera concentrado y recristalizado a partir de CH3OH-EtOH para producir el compuesto del título 14f; (0.47 g, 74%) en la forma de cristales blancos, p.f. 250-252 °C; RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.68 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.03-2.88 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H). IR (KBr) 3260, 1650, 1565, 1550, 1500, 1485, 1440, 1395, 1370, 1330, 1290, 1260, 1230, 1195, 1140, 1105, 1090, 1055, 1000, 915, 835, 820, 805, 770, 965, 665, 635, 610, 530, 500, 430 cm"1. MS (El ión negativo) m/z (%) 450 (M"Na, 100), 343 (3). La separación por HPLC quirálico (enantiómero S, 19.6 minutos, enantiómero R, 23.2 minutos) utilizando un Regís (f?,R)-Whelk-01 250 x 4.6 mm, 75% de Hexanos, 25% de 2-PrOH, 15 mM de AcONH4, en 1.5 mL/min cuya detección fue en 245 nm. Se llevó a cabo la misma serie de reacciones con el compuesto XK469 (R+) ó (S-), para producir el enantiómero correspondiente del compuesto 14f; (R+) p.f. 250-252°C, [a]D = +20.2° (c = 0.50, H20); ó (S-) 251-253°C, [a]D = -20.0° (c = 0.50, H20). Ejemplo 4 A. Compuesto racémico. (2-(4-(7-bromo-2-quinolinil)oxi)fenoxi) propionilamino etanosulfonato sódico (14g). Se calentó una mezcla del compuesto 11c (X= 7-Br; A=CH) (preparado de acuerdo con el procedimiento de ¡ _ Med. Chem.. 2002, 45, página 3130, en la página 3135, ver el compuesto 11d) (0.23 g, 0.59 mmol) y S0CI2 (0.45 mL, 0.73 g, 6.2 mmol) durante 1 hora antes de concentrarlo para producir un sólido amarillo el cual fue disuelto en THF (2.0 mL). Se agregaron esta solución y NaOH 1 M (0.7 mL, 0.7 mmol) en forma de gotas a una solución de taurina (0.07 g, 0.55 mmol) en NaOH 1 (0.6 mL, 0.6 mmol) a una temperatura de 0°C. Después de la agitación durante 1/2 hora en rt, la mezcla fue diluida con agua (5 mL) y se le agregó H2S04 1 M hasta un pH 3. La mezcla fue lavada con éter (2 x 10 mL), y se le agregó NaOH 1 M a la capa acuosa hasta obtener un pH 7 antes de que fuera concentrado y secado para producir el compuesto del título 14g en la forma de un sólido blancuzco. Este sólido fue mezclado con CH3OH caliente y el material insoluble filtrado antes de que el filtrado fuera concentrado y recristalizado a partir de CH3OH para producir (0.21 g, 75%) en la forma de cristales blancuzcos, p.f. 231-233°C; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.72 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H). B. Enantiómero (R). (2-(4-(7-bromo-2-quinolinil)oxi)fenoxi)propionilamino etanosulfonato sódico {14g (R)}. Se repitió el procedimiento anterior (A. Compuesto Racémico) con excepción de que el compuesto 11c fue obtenido a partir de la eterificación del compuesto 8c, y el ácido R-(+)-2-(4-hidroxifenoxi)propiónico 10 que se consigue comercialmente. Enantiómero (R): pf 251-253°C, [a]D = +20.0° (c = 0.25, CH3OH). Separación mediante HPLC quirálica (enantiómero S 21.8 minutos, enantiómero R 25.7 minutos) utilizando Regis (R,ft)-Whelk-01 250 x 4.6 mm, 75% de Hexanos, 25% de 2-PrOH, 15 mM de AcONH4, en 1.5 mL/min con una detección en 230 nm. Ejemplo 5 A. Compuesto Racémico. Ácido {2-[4-(7-Bromo-quinolin-2-iloxi)-fenoxi]-propionilamino} acético (14h). Se repitió el procedimiento del Ejemplo 4 con excepción de que se substituyó la solución de glicina por una solución de taurina para producir el compuesto de la fórmula correspondiente a 14h, en donde R es H, es decir, Z es -NHCH2C02H, pf 157-159°C, o las sales de los mismos). B. Enantiómero (R). Ácido {2-[4-(7-Bromo-quinolin-2-iloxi)-fenoxi]-propionil-amino} acético (14h (R)). Se repitió el procedimiento anterior (A. Compuesto Racémico) con la excepción de que el compuesto 11c fue obtenido a partir de la eterif icación del compuesto 8c, y ácido R-( + )-2-(4-hidroxifenoxi) propiónico (10) que se consigue comercialmente. Enantiómero (R): pf 172-174°C, [a]D = +8.6° (c = 0.50, CH3OH). Separación mediante HPLC quirálica (enantiómero S 24.0 minutos, enantiómero R 29.0 minutos) utilizando Regis (ft,R)-Whelk-01 250 x 4.6 mm, 65% de Hexanos, 35% de 2-PrOH, 15 mM de AcONH4 en 1 mL/min con detección en 220 nm. Ejemplo 6 A. Compuesto Racémico. Ácido {2-{4-(7-Cloro-quinoxalin-2-iloxi)-fenoxi} propionilamino} acético ( 14 i ) . Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 con excepción de que se substituyó una solución de glicina por una solución de taurina para producir el compuesto de la fórmula correspondiente 14i en donde R es H, es decir, Z es -NHCH2CO2H, pf 188-190°C, o sales del mismo). B. Enantiómero (R). Ácido {2-{4-(7-Cloro-quinoxalin-2-iloxi)-fenoxi} propionil amino} acético (14i (R)). Se repitió el procedimiento anterior (A. Compuesto Racémico) con la excepción de que se obtuvo el compuesto XK469 a partir de la eterificación con ácido R-( + )-2-(4-hidroxifenoxi) propiónico 10 que se consigue comercialmente. Enantiómero (R): pf 190-192°C, [a]D = +19.0° (c = 0.50, 0.1 M NaOH). Separación mediante HPLC quirálica (enantiómero S, 21.7 minutos, enantiómero R, 26.7 minutos) utilizando Regis (f?,/?)-Whelk-01 250 x 4.6 mm, 65% de Hexanos, 35% de 2-PrOH, 15 mM de AcONH4 en 1 mL/min con detección en 240 nm. Ejemplo 7 Lo siguiente ¡lustra las formas de dosificación farmacéutica representativas, que comprenden un compuesto de la fórmula I ('Compuesto X'), para uso terapéutico o profiláctico en humanos. (i) Tableta 1 mg/tableta 'Compuesto X' 100.0 Lactosa 77.5 Povidona 15.0 Croscarmelosa sódica 12.0 Celulosa microcristalina 92.5 Estearato de magnesio 3.0 300.0 (ii) Tableta 2 mg/tableta 'Compuesto X' 20.0 Celulosa microcristalina 410.0 Almidón 50.0 Glicolato de almidón sódico 15.0 Estearato de magnesio 5.0 500.0 (Mi) Cápsula mg/cápsula 'Compuesto X' 10.0 Dióxido de silicón coloidal 1.5 Lactosa 465.5 Almidón pregelatinizado 120.0 Estearato de magnesio 3.0 600.0 (¡v) Invección 1 (1 mg/mL) mg/mL 'Compuesto X' (forma de ácido libre) 1.0 Fosfato de sodio dibásico 12.0 Fosfato de sodio monobásico 0.7 Cloruro de sodio 4.5 Solución de hidróxido de sodio 1.0 N (ajuste del pH a 7.0-7.5) es. Agua para inyección es. en 1 ml_ (v) Invección 2 (10 mg/mL) mg/mL 'Compuesto X' (forma de ácido libre) 10.0 Fosfato de sodio monobásico 0.3 Fosfato de sodio dibásico 1.1 Polietilénglicol 400 200.0 Solución de hidróxido de sodio 01 N (ajuste del pH a 7.0-7.5) es. Agua para inyección es. en (vi) Aerosol mg/bote 'Compuesto X' 20.0 Ácido oleico 10.0 Tri cío romonofluoro metano 5,000.0 Diclorodifluorometano 10,000.0 Diclorotetrafluoroetano 5,000.0 Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todas las publicaciones, patentes y documentos de patentes están incorporados a la presente descripción como referencia, como si estuvieran incorporados individualmente como referencia. La presente invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, deberá quedar entendido que se le pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras que permanece dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

O Tabla 1. Evaluación de un Compuesto 14a y XK469 Contra el Adenocarcinoma Pancreático de Etapa Temprana 03 en Ratones Macho BDF Ratón:Machos BDF1; DOB: 6/14/99; DOA: 7/27/99; Fuente: NIH: CRL-Raleigh; Peso Promedio = 22.8g Tumor: Adenocarcinoma Pancreático P03/215; DOT: 8/2/99; Tiempo para 1,000 mg = 11 días; Tm = 1.9 días Preparación: Compuesto 14a: polvo sólido amarillo claro+ 3% de EtOH + 1% de Tween-80 + 0?2? ? suspensión; pH = 5.5; 0.2mL/ratón/lny. XK469:(Nm:D697887¿ote#KS18-140-l): 90m con dH20? solución ; pH = 8.0?6.5 con HC1 1.0N; 0.2mL/ralón/iny.

O Tabla 2. Evaluación del Compuesto 14b Contra el Adenocarcinoma del Ducto Pancreático en Etapa Temprana # 03 Ratón: Hembra BDi; Fuente: CRL-Raleigh; DOB: 1./24/ 00; DOA:2/29/00; Pesos Promedio = 21.6 g/ratón Tumor: P03/229; DOT; 4.14.00; Tm= 2.6 días Preparación: X 469 (Racémico, lote KS 18-140-1, NCI):Polvo Blanco+ 1% de NaHCOj + Solución PBS ; pH ajustado a 7.0 con HCl; 0.2 mL/ratón/iny; Compuesto 14b: polvo blanco + 5% de EtOH, 3% de POE + Suspensión PBS; pH = 7; 0.2 mL/ratón/iny. ) o Tabla 3. Evaluación del Compuesto 14c Contra el Adenocarcinoma Mamario en Etapa Temprana 17/ADR Ratones: Hembras C3H He Fuente NCI CRL-Kingston DOB = 12/13/99 DOA = 1/25/00 Peso Promedio = 27.6 gm Tumor = Adenocarcinoma Mamario -17/ Adr, un tumor resistente a fármacos múltiples positivo de p-glicoproteína/paso-194 DOT = 3/20/2000 Tml .l días Archivo = 2586 o Tabla 4. Evaluación de los Compuestos 11b, 14e, y XK469 Contra el Adenocarcinoma del Ducto Pancreático en Etapa Temprana 03 en ratones BDF1 hembras.

Ratones = Hembras BDF1 Fuente NCI-Raleigh DOB = 3/27/00 DOA = 5/9/00 Peso Promedio = 18.2 gm Tumor = Adertocarcinoma del Duela Pancreático 03/ paso-231 DOT = 5/19/00 Tm = 2.0 días Archivo = 2606 Este tumor es altamente sensible al Taxol ( l i l i calificación de la actividad). Es ligeramente sensible a la Adriamicina(+++ actividad). Es moderamente sensible al VP-16, Citoxano, CisDDPt (++calif¡cación de la actividad). Responde modestamente al 5-FU (+ actividad). No es sensible a la Vinblastina. Preparación: X 469 (R): sólido blanco: 1% de bicarbonat + PBS produjo una solución, pH = 7.5; 0.2 mL/iny IV, QD 3-9; Compuesto 14e: sólido blanco + 6% de etanol + 3%POE80 + dH20 produjo una suspensión, pH = 4.5; 0.2 mL/iny PO días BE» 3-9; y un Compuesto 1 lb:sólido blanco + 1% de bicarbonato + PBS produjo una solución, pH = 7.5; 0.2 mL/mylV, QD 3-9 Tabla 5. Evaluación del Compuesto 14f Contra el Adenocarcinoma del Ducto Pancreático en Etapa Temprana #03 Ratones: Hembras C57 Fuente: NCI Frederick DOB: 10/22/01 DOA: 12/4/01 Peso Promedio = 22 g/ratón Tumor: Páncreas 03/124 DOT: 2/1/02 Tm = 1.8 días Preparación: X 469 (R): 99.4% ( ) de material líquido + 0.5% de NaHC<¾ + PBS ? solución (pH = 7.5); 0.2 mL/ratón/iny; Compuesto 14f: sólido descolorido + CIH2O ? solución (pH = 5.5), 0.2 mL/ratón/iny. t t o Tabla 6. Evaluación de los Compuestos 14f ( ) y 14f (S) Contra el Melanoma LOX Humano en la Etapa Temprana en ratones Balb/c hembras Ratón: Balb/c SCID Fuente: NCÍ- Frcderick DOB: 1 1/26/01 - 12/3/01 DOA: 1/8/02 Peso Promedio: 20.3 g/ratón Tumor. Melanoma Humano LOX/39S DOT: 4/8/02 Tm: 1.2 días Preparación : X 469 (R):(98.4 exceso de enantiómero); 0.5% de NaHC03 + PBS ? solución ( pH = 9 + HCl 1N -> pH = 7 ) ; 0.2mL/ratón/lny.; Compuesto 14f (R):blanco sólido +d¾0 ? solución ( H = 5.5 ); 0.2 mL/ratón/iny.; y Compuesto 14f (S):blanco sólido + d¾0 ? solución ( pH = 5.5 ) ; 0.2 mL/ratón/Iny.

Tabla 7. Evaluación del Compuesto Racémico 14g, XK469 (R), y 11c (R) Contra el Adenocarcinoma Mamarlo 6/C en Etapa Temprana Ratones: HembrasC3H; Fuente : C L - Kingston; DOB: 3-18-02; DOA: 4-22-02; Peso Promedio Tumor: Mamario 16/C/204; DOT: 5-6-02; Tm = 1.2 días Preparación Compuesto Racémico 14g: sólido,blanco+ dH20 + calor ? solución (pH = 7); 0.2ml/ratón/iny. Compuesto XK469 (R):sólido,blanco+ 0.5%deNaHCO3(en volumen) + dl¾0 ? solución (pH = 10?7 con HCI 1N ); 0.2ml ratónftny. Compuestol le (R):sólidob]anco + 0.5% de aHCOj (en volumen) + dH20 ? solución ;(pH = 10?7 con HCI 1N ); 0.2ml ratón/iny. to ?? o Tabla 8. Evaluación de los Compuestos 14f (R), 11c (R), y XK469 (R) Contra el Adenocarcinoma 16/c Mamario Etapa Temprana. Pérdida Porcentaje Día de Muerte Carga Promedio Termino para Registro Ruta del Dosificación Promedio de Pérdida Pérdida por el del Tumor en T/C Libre de 1000 mg T-C de Jaula Tratamiento Programa Total de Peso Fármaco de Peso Fármaco rios mg/kg Corporal de Peso mg en día 7 Tumor en (día de % en días (días) Muerte Comenta Corporal Nadir el d28 (rango) Celular la muerte) (rango) g/ralón 1 No x -- — — + 1.6 +5.8 7 — IS20 — 0/5 6 — — — (12S6-2736) (todo d6) 2 I lc (R) IV Q2Dx8 480 -1.2 -4.3 14 0/5 0 0 0/5 22 16 4.8 Activo (todo cero) (20-24) (¦»+++> 3 XK469 (R) IV Q2Dx8 480 -2.0 -7.4 I S 0/5 0 0 0/5 24 18 5.4 Activo (todo cero) (19-26) 4 14f (R) IV di, 3-5, 7, 1610 -0.8 -3.0 14 0/5 0 0 0/5 20 14 4.2 Activo 9,1 1 ,13, (0-151) (16.5-22) (++++) 15 5 I4f (R) IV di , 3-7, 9 665 -0.8 -2.9 5 0/5 260 14 0/5 12 ß 1.8 Activo (0-523) (10-16.5) (++) Ratones: HembrasC3H/HeN TV(-); Fuente: NCI-Frederick; DOB: 8-19-02; DOA: 10-1-02; Peso Promedio = 27.6 g/ratón;Tumor: Mamar¡ol6/C/73; DOT: 1 1-04-02; Tm = 1.0 día Preparación: Compuesto 11c (R):sólido blanco-I- 3% deEtOH+l% dePOE+ 0.25% deNaHC03 (en volumen) + dH20 ? solución (pH = 9 ? 7 con HC1 1N ); 0.2ml/ratón/iny. IV. Compuesto XK469 (R): sólido blanco+3 deEtOH+ l%dePOE+ 0,25% de NaHCCb (en volumen) + dl^O ? ¡solución (pH = 7.5); 0.2ml/ratón/iny. IV. Compuesto 14f (R): sólido blanco + d¾0 ? solución (pH = 5); 0.2ml/ratón/lny. IV. t O Tabla 9. Evaluación de los Compuestos 14g (R) y 11c (R) Contra el Adenocarcinoma del Ducto Pancreático 03 en Etapa Temprana Pérdida Porcentaje Carga Día de Muerte 1 Libre omentarlos Promedio Tiempo para Registro C Ruta de! Dosificación Promedio de por el T-C Jaula Tratamiento Programa Total de Peso Pérdida Pérdida Fármaco del Tumor T/C del 1000 mg de Tumor en días (días) Muerte Fármaco rngíhg Corporal de Peso de Peso (día de en mg en % en Nadir d14 (rango) Celular en g/ratón Corporal la muerte) (rango) d31 I NoRx — — — ^2.0 + 10.0 9 — 1004 — 0/5 14 — — — (550-1093) (13-18) 2 ¦4g (R) IP B1D3-S 450 -4.4 -23.4 9 1/5 0 0 0/5 24.75 10.75 1.52 LD20 (10) (0-63) (23-27) 3 14g (R) IP BID3-7 450 -1.2 -6.7 9 0/5 126 12.6 0/5 26 12 1.72 Activo (100-252) (20-27) (++) 4 Hc (R) IP Qd3-7 260 -3.2 -16.7 10 1/5 126 12.6 0/5 24.5 10.5 1.5 LD20 (14) (0-298) (1 -26) 5 Uc (R) IP Qd3-7 IS7.5 -0.0 -0.0 9 0/5 260 26 0/5 25 1 1 1.58 Activo (75-351) (22.5-26) (++) Ratones: Hembras C57 ; Fuente : NCI-Frederick; DOB: 7-29-02; DOA: 9- 17-02; Peso Promedio = 18.5 g/ratón ; Tumor: Páncreas 03/135; DOT: 9-27-02; Tm = 2.1 días Preparación: Compuestol4g (R):sólido blanco+ 3%deEtOH+l%dePOE+dH20 ? solución (pH = 7); 0.5ml ratón/iny.IP. Compuestollc (R):sólido blanco-t- 3%deEtOH+l%dePOE+0.25% de NaHC03(en volumen)-)- d¾0 ?solución(pH = 9.5 ? 7 con HCl 1N); 0.5ml/ratón/iny. IP. o Tabla 10. Evaluación de los Compuestos 14h (R), 14i (R), 11c (R), y XK469 (R), Contra el Adenocarcinoma del Ducto Pancreático 03 en Etapa Temprana. Pérdida Muerte Carga Tiempo Promedio Porcentaje Día de por el Promedio Registro Ruta del Dosificación Pérdida Pérdida del Tumor Libre del para 1000 de Peso de de Jaula Tratamiento Fármaco T/C T-C Programa Total Peso en mg en Tumor mg en Comentarios Muerte Fármaco Corporal de Peso de (día de % as (días) mg/kg en Corporal Nadir d17 en 14B dí Celular g/ratón la muerte) (rango) (rango) I No Rx — — — +2.4 + 10.0 10 — 1 838 — 0/5 I 5 — — — (691 - (12-19) 2457) 2 I4i (l!) IP d 3 135 - 1.6 -6.7 7 0/5 189 10 0/5 22.5 7.5 1 .1 Activo (0-615) ( 19-26) (+) 3 l i 80 -0.5 -2.0 4 1/5 675 37 0/5 20 5 0.7 Activo (d4) (108- ( 16-29.5) (+) 1302) 4 i IP d3 455 -0.8 -3.4 7 0/5 151 8 0/5 26 1 1 1.6 Activo IV Q2d:5- I5 (126- (23-30) (++) 1 6) 5 XK469 se Qd3-5 240 -4.0 -16.7 9 1/4 171 9 0/5 26 11 1.6 Activo (R) (dlO) (63-529) ( 19-29.5) (+) 6 i IP d3,5,U , 320 -2.8 -1 1.6 8 0/5 88 5 0/5 29 14 2.0 Activo 13 (0-352) (25-29) (+++) 7 i 1 Q2d-.3- 15 350 -0.8 -3.0 8 0/5 235 13 0/5 30 15 2.2 Activo (0-428) (26-31 ) (+++) Pérdida Mue Carga Tiempo Porcentaje rte Día de Promedio Dosificación Promedio por el Libre del para 1000 Registro Ruta del de Pérdida Pérdida del Tumor Jaula T/C Tratamiento de Peso Programa Total Fármaco Tumor mg en T-C de en mg en Fármaco (días) mgíkg Corporal de Peso de Peso (día de % Muerte Comentarios en 148 días en Corporal Nadir d17 g/ratón la muerte) (rango) (rango) Celular S 14h (R) 1? d3 ()15 -2.8 -11.6 9 0/5 63 3 0/5 28 13 19 Inactivo se d5,7.l 1, Í0-I7I) (28-40) (--) 13,15 9 1 IP <Ü,5,7,H, 480 -3.2 -13.3 10 0/5 IOS 6 0/5 27 12 1.7 Activo 13,15 (0-17I) (26-44) (++) 10 i 1 Q2d: 3-15 350 -1.6 -6.6 8 0/5 304 16.5 0/5 22 7 1.0 Activo (63-427) (215-2S) [-) 11 Ilc( ) IP J3.5.11, 400 -4.4 -18.0 9 0/5 0 0 . I/5 8 23 3.3 Activo 13,15 (0-I08) 13(1-50) (¦ -++) 12 1 l Q2J-3-I5 350 -0.S -32 8 0*5 63 3 0-5 25 10 1 Activo (0-309) (22.5-30) (--) Ratones: Mac osBDFi; Fuente: CRL-Raleigh; DOB:8/26/02; DOA: 10/8/02;PesoPromed¡o = 23.5g/ratón; Tumor: P03/135; DOT: 10/18/02; Tm= 2.1 días Preparación: Compuesto 14h (R):sól¡do blanco+ 3%deEtOH+l%dePOE + 0.25%deNaHCOy^soluc¡ónsaliia?suspensión(pH = 8.0); 0.5ml/ratón/iny.,IP; 0.2ml/ratón/iny.,SC. Compuestol4¡ (R):sólido blanco+- 3%deEtOH+l%de POE + 0.25% de NaHC03+solución salina? solución (pH = 8.0); 0.5ml/ratón/iny.,IP; 0.2ml/ratón/iny., IV. Compuesto X 469 (R):sólido blanco-)- 3%deEtOH+ I%dePOE+0.5%deNaHC03+srjIuc¡5nsalina?soluc¡ón(pH = 9 ? 7con HCI 1N); 0.2ml/ratón/iny., SC; 0.5ml/ratón/iny., IP. Compuestollc (R):sólido blanco+3%deEtOH+l% de POE+0.25% de NaHC03 +solución sal¡na? solución (pH = 9 ? 7 con HCI 1N); 0.5ml/ratón/iny.,IP.

Claims (64)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I): (?) en donde A es CH ó N; X es F, Cl, ó Br; Y es hidrógeno, hidróxi, o alcoxi(Ci-C7); y Z es un aminoácido, o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es H.
3. 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -OH.
4. 4. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -OMe.
5. 5. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque X es -Cl.
6. 6. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque X es -Br.
7. 7. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque Z es un aminoácido.
8. 8. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque Z es -NH-(CH2)2-S03H.
9. 9. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque Z es -NH-CH2-C02H.
10. 10. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque Z es -NH-CH(CH3)-C02H.
11. 11. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque Z es un nitrógeno enlazado por pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1 ,4-benzodiazepino, ó 1,5-benzodiazepino.
12. 12. Un compuesto de la fórmula (I): en donde: A es CH; X es F, Cl, o Br; Y es hidroxi, o alcoxi(C-i-C7); y Z es un -NRa b; caracterizado porque Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquiloíd-Cy), alcanoilo(Ci-C7), arilo, alquilarilo(C-i-C7), o en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están enlazados son pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1 ,4-benzodiazepino, o 1,5-benzodiazepino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. 13. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque Y es -OH.
14. 14. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque Y es -O e.
15. 15. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 14 caracterizado porque X es -Cl.
16. 16. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 14 caracterizado porque X es -Br.
17. 17. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 16 caracterizado porque Z es -NRaRb.
18. 18. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 16 caracterizado porque Z es -NH2.
19. 19. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 16 caracterizado porque Z es -NHCH3.
20. 20. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 16, caracterizado porque Z es nitrógeno enlazado a 1 ,3-benzodiazepino, 1,4-benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino.
21. 21. Un compuesto de la fórmula (I): (I) en donde: A es CH; X es F, Cl, ó Br; Y es hidrógeno, hidroxi, o y Z es -NRaRb; y 0. Ra y Rb son independientemente cada uno hidrógeno, alquilo(Ci-C7), alcanoilo(C1-C7), arilo, alquilarilo(Ci-C7), o en donde Ra y b junto con el nitrógeno el cual están enlazados son pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, ,4-benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. 22. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque Ra y Rb son independientemente cada uno alcanoilo(Ci-C7), arilo, alquilarilo(Ci-C7), o en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están enlazados son un pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1 ,4-benzodiazepino, ó 1,5-benzodiazepino.
23. 23. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque Y es H.
24. 24. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 21 ó 22 caracterizado porque Y es -OH.
25. 25. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 21 ó 22 caracterizado porque Y es -OMe.
26. 26. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 21 a la 25, caracterizado porque X es -Cl.
27. 27. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 21 a la 25, caracterizado porque X es -Br.
28. 28. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 21 a la 27, caracterizado porque Z es -NRaRb.
29. 29. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 21 a la 27, caracterizado porque Z es un nitrógeno enlazado a pirrolidino, piperidino, o morfolino.
30. 30. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 21 a la 27, caracterizado porque Z es un nitrógeno enlazado a ,3-benzodiazepino, 1,4-benzodiazepino, o 1 ,5-benzodiazepino. 31. Un compuesto de la fórmula (I):
31. (D en donde: A es N; X es F, Cl, o Br; Y es hidroxi; y Z es un -NRa t>; en donde Ra y b son independientemente cada uno hidrógeno, alquilo(Ci-C7), alcanoilo(Ci-C7), arilo, alqu¡larilo(Ci-C7), o en donde Ra y Rb juntos con el nitrógeno al cual están enlazados son un pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1 ,4-benzodiazepino, ó 1,5-benzodiazepino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. 32. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 30 caracterizado porque Ra y Rb son independientemente cada uno hidrógeno, alquilo(Ci-C7), alcanoilo (C-1-C7) , arilo, alquilarilo(Ci-C7), en donde Ra y b junto con el nitrógeno al cual están enlazados son un pirrolidino, piperidino, morfolino.
33. 33. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 31 ó 32 caracterizado porque X es -Cl.
34. 34. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 31 ó 32 caracterizado porque X es -Br.
35. 35. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 31 a la 34, caracterizado porque Z es -NRaR .
36. 36. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 31 a la 34, caracterizado porque Z es -NH2.
37. 37. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 31 a la 34, caracterizado porque Z es -NHCH3.
38. 38. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 31 a la 34, caracterizado porque Z es -N(CH3)2.
39. 39. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 31 a la 34, caracterizado porque Z es nitrógeno enlazado a pirrolidino, piperidino, o morfolino.
40. 40. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 31 a la 34, caracterizado porque Z es un nitrógeno enlazado a 1 ,3-benzodiazepino, benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino.
41. 41. Un compuesto de la fórmula (I): (I) en donde: A es N; X es F, Cl, o Br; Y es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi(Ci-C7); y Z es -NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente alcanoilo(Ci-C7), arilo, alquilarilo(Ci-C7), o en donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual están enlazados son un pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1,4-benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
42. 42. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 41, caracterizado porque Y es H.
43. 43. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 41, caracterizado porque Y es -OH.
44. 44. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 41, caracterizado porque Y es -OMe.
45. 45. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 41 a la 44, caracterizado porque X es -Cl. 46. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 41 a la 44, caracterizado porque
46. X es -Br.
47. 47. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 41 a la 46, caracterizado porque Ra y R son independientemente alcanoiloíCT-Cy), arilo, o alquilarilo(Ci-C7).
48. 48. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 41 a la 46, caracterizado porque Ra y R junto con el nitrógeno al cual están enlazados son pirrolidino, piperidino, morfolino, 1 ,3-benzodiazepino, 1,4-benzodiazepino, ó 1 ,5-benzodiazepino.
49. 49. El compuesto 2-{4-((7-Bromo-2-quinolinil)oxi)fenoxi} propion-metilamida; 2-{4-((7-Cloro-2-quinolinil)oxi)fenoxi} propion-dimetilamida; ácido (2-(4-(7-Cloro-2-quinoxalinil)oxi)fenoxi) propionilamino etanosulfónico; ácido (2-(4-(7-Bromo-2-quinolinil)oxi)fenoxi) propionilamino etanosulfónico; ácido {2-{4-(7-Bromo-quinolin-2-iloxi)fenoxi} propionilamino} acético; ácido {2-{4-(7-Cloro-quinoxalin-2-iloxi)-fenoxi} propionil amino} acético; ácido ( ) (2-(4-(7-Bromo-2-quinolinil)oxi)fenoxi) propionilamino etanosulfónico; ácido (R) {2-[4-(7-Bromo-quinolin-2-iloxi)-fenoxi]-propionilamino} acético; y ácido (R) {2-{4-(7-Cloro-quinoxalin-2-iloxi)-fenoxi} propionil amino} acético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
50. 50. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49, el cual es el enantiómero (R).
51. 51. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49, el cual es el enantiómero (S).
52. 52. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 51, caracterizado porque el compuesto es aislado y purificado.
53. 53. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto es un sólido.
54. 54. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto es un sólido cristalino.
55. 55. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 54 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
56. 56. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 55, caracterizada porque la composición farmacéutica es formulada en una forma de dosis unitaria.
57. 57. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 56, caracterizada porque la forma de dosis unitaria es formulada para la administración oral.
58. 58. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 56, caracterizada porque la forma de dosis unitaria es formulada para la administración por medio de una inyección.
59. 59. El compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 54 para utilizarlo en la terapia médica.
60. 60. El uso de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 54 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.
61. 61. Un método terapéutico para tratar el cáncer en un mamífero, el cual comprende la administración al mamífero que necesita dicha terapia de una cantidad efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 54.
62. 62. Un método terapéutico para tratar el cáncer en un mamífero, el cual comprende la administración a un mamífero que necesita de dicha terapia de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 55 a la 58.
63. 63. Un método terapéutico para tratar el cáncer en un mamífero, el cual comprende la co-administración a un mamífero que necesita dicha terapia, de una cantidad efectiva de una mezcla de dos o más compuestos tal y como se describen en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 54.
64. 64. Un método terapéutico para tratar el cáncer en un mamífero, el cual comprende la co-administración al mamífero que necesita dicha terapia, de una cantidad efectiva de una mezcla de dos o más composiciones farmacéuticas tal y como se describen en cualquiera de las reivindicaciones de la 55 a la 58.