JP2005532397A - 抗新生物薬剤としての４−‘７−ハロ−２−キノ（ｘａ−）リニロキシフェノキシ−プロピオン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、化学式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、明細書中に定義されたものである。その化合物は、抗腫瘍薬剤として効果的である。本発明は、また、上記化学式の化合物またはそれらの塩を含む薬学的組成物、上記化学式の化合物を調製するために有用な中間体およびそれらを必要とする哺乳動物への上記化学式の化合物またはそれらの塩を投与する工程を含む治療方法を提供する。本発明はまた、癌を処置するための治療方法および癌の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

Description

（政府の資金拠出）
本明細書に記載される発明は、一部は、国立がん研究所によって、支給されたＮＣＩ−ＮＩＨ助成金番号ＣＡ８２３４１で、政府の補助で行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００２年７月３日に出願された米国仮出願番号６０／３９３，８５８に対する優先権を主張し、この仮特許出願は、参考として本明細書中に援用される。

（発明の背景）
米国特許第５，３６４，８３１号および同６，１９７，７２８号は、以下の化学式：

の除草剤化合物を開示し、ここで、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１を含み、ここでＲ^１は、種々の置換されたアルコキシラジカル、−ＳＲ^３ラジカルおよび−ＮＨＲ^４ラジカルであり、ここで、Ｒ^４は、Ｃ_１〜４のアルコキシカルボニルアルキル基、ヒドロキシ基、アルキル基、フェニル基、Ｃ_１〜４のアルコキシアルキル基、またはジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ基である。

米国特許第４，６２９，４９３号は、以下の化学式：

の除草剤化合物を開示し、ここで、Ａは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ｘは、ハロゲン基であり；ｎは、０、１または２であり、Ｒ^１は水素または低級アルキル基であり；そして、Ｒ^２は−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＯＭ（無機塩または有機塩）、−ＮＲ^３Ｒ^４であり、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表す。これらの化合物の一つは、広葉の作物中の一年生の雑草および多年生の雑草の制御のために、現在市販されている。この化合物は、以下の化学式：

を有する。

Ｃｏｒｂｅｔｔら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、１６、１２９〜１３９（１９９８）は、一連のキノキサリン化合物を、マウスにおける固形腫瘍に対する活性に関して評価した。以下の化合物：

（本明細書中、以下では、ＸＫ４６９と呼ぶ）は、移植可能なマウス腫瘍に対して幅広い活性を有することが報告された。その化合物はまた、比較的低い有効性を有し、インビボの毒性を含むいくつかの好ましくない副作用（例えば、麻痺性イレウス、ＧＩ上皮障害、骨髄毒性、神経筋毒性および体重減少）を引き起こすことが報告された。

Ｈａｚｅｌｄｉｎｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、１７５８〜１７７６は、以下の化学式：

の抗腫瘍化合物を開示し、ここで、例えば、Ｗは、ＨまたはＣｌであり得；ＸはＨ、Ｃｌ、ＦまたはＮＯ_２であり得、Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシまたは−Ｎ_３であり得；Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、またはメトキシであり得、そして、Ｒは、ＯＨ、アルコキシまたはＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、メチル、ＮＨ_２またはＯＨである。上記参考文献の表５を参照のこと。

Ｈａｚｅｌｄｉｎｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２．４５．３１３０は、抗腫瘍化合物（ＸＫ４６９）の生物学的等価性かつコグナーな（ｃｏｇｅｎｅｒ）化合物を開示する。

同時係属中の２００１年７月７日に出願された米国仮出願番号６０／３０９，１４４号（現在は、「抗腫瘍薬剤」と題されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／２４４４２）は、以下の化学式：

の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩を開示し、ここで、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルもしくはメトキシである。

現在、さらなる抗腫瘍薬剤に対する需要がある。

（発明の要旨）
本発明は、効果的な腫瘍薬剤である化合物を提供する。従って、本発明の化合物は、以下の化学式（Ｉ）：

または薬学的に受容可能なそれらの塩であり、ここで、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシであり、そして、
Ｚは、アミノ酸または複素環である。

いくつかの実施形態では、上記化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩である本発明の化合物もまた提供され、ここで、
Ａは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、ヒドロキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシであり、そして、
Ｚは、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、窒素と一緒に結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである。

いくつかの実施形態では、上記化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩である本発明の化合物もまた提供され、ここで、
Ａは、ＣＨであり；
Ｘは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシであり、そして、
Ｚは、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルであるか、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、窒素と一緒に結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである。

いくつかの実施形態では、上記化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩である本発明の化合物もまた提供され、ここで、
Ａは、Ｎであり；
Ｘは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、ヒドロキシであり、そして、
Ｚは、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、窒素と一緒に結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである。

いくつかの実施形態では、上記化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩である本発明の化合物もまた提供され、ここで、
Ａは、Ｎであり；
Ｘは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシであり、そして、
Ｚは、−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、窒素と一緒に結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである。

本発明はまた、腫瘍細胞の増殖の阻害のような治療を必要とする哺乳動物へ有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む哺乳動物における腫瘍細胞の増殖を阻害するための治療方法を提供する。

本発明はまた、癌の処置のような治療を必要とする哺乳動物へ有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む哺乳動物における癌を処置するための治療方法を提供する。

本発明はまた、癌の処置のような治療を必要とする哺乳動物へ本発明の化合物の二つ以上の混合物（例えば、化学式（Ｉ）の前駆物質化合物）の有効量を同時投与する工程を含む哺乳動物における癌を処置するための治療方法を提供する。

本発明はまた、薬物療法における本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、哺乳動物における癌の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

（発明の詳細な説明）
出願人は、単独で投与するかまたは組み合わせて投与された化学式（Ｉ）の本発明の化合物および化学式（Ｉ）の本発明の前駆物質化合物のインビボでの代謝産物が、抗癌剤として、および癌の処置に対して有用であり得ることを発見した。

以下の定義は、他に記載されなければ、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖基および分岐基の両方を示すが、個々のラジカルへの関係（例えば、「プロピル」）は、直鎖ラジカルのみを含み、分枝鎖異性体（例えば、「イソプロピル」）は、具体的に言及される。アルキルが、部分的に不飽和であり得る場合、アルキル鎖は、鎖中で一つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の二重結合または三重結合を含み得る。

「アリール」は、少なくとも一つの環が、芳香環である約９個〜１０個の環原子を有するフェニルラジカルまたはオルト縮合二環式炭素環式ラジカルを示す。

「アリールアルキル」または「アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル」は、化学式アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル−の基をいい、ここで、アリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルは、本明細書中に定義されている。

用語「アミノ酸」は、Ｄ型またはＬ型の天然のアミノ酸の残基（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）ならびに非天然のアミノ酸（例えば、タウリン、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（ｓｔａｔｉｎｅ）、１,２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）を含む。その用語はまた、従来のアミノ酸保護基（例えば、アセチル基またはベンジルオキシカルボニル基）を有する天然および非天然のアミノ酸ならびにカルボキシ末端が（例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルエステル、フェニルエステルもしくはベンジルエステルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルアミド、フェニルアミドもしくはベンジルアミド；またはα−メチルベンジルアミドとして）保護された天然および非天然のアミノ酸を含む。他の適したアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１およびその中に引用される参考文献を参照のこと）。アミノ酸は、カルボキシ末端、アミノ末端を介して、または任意のほかの好都合な結合点を介して（例えば、システインの硫黄を介して）、化学式（Ｉ）の化合物の残りに結合され得る。特に好ましいアミノ酸は、化学式（Ｉ）の化合物のカルボニル基に、そのＮ末端で共有結合しているタウリン（Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_２−ＳＯ_３Ｈ）またはその塩である。

「複素環」とは、単環式、縮合二環式または架橋二環式の、炭素および非ペルオキシド酸素、硫黄および少なくとも１個のＮ（Ｘ）（ここで、Ｘは、存在しないかまたはＨ、Ｏ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニルまたはベンジルである）からなる群からそれぞれが選択された１個〜４個のヘテロ原子からなる５個または１２個の環原子を含む飽和または不飽和の環系の窒素環原子によってカルボニル炭素に付着するかまたは結合したＺラジカルを含む。好ましい複素環は、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノであり得る。

「単離された」化合物とは、それが通常存在し得る環境から分離された化合物をいう。例えば、化合物は、単離された化合物を産生するために、天然から分離され得る。

「部分的に不飽和」は、例えば、必要に応じて部分的に不飽和である（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル基を意味し、指定された置換基が１個以上の不飽和（例えば、１個以上の二重結合、１個以上の三重結合またはその両方）を有することを意味する。

「精製された」化合物とは、所定の量中に、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％およびそれらの中間値の濃度で存在する化合物をいう。例えば、単離された化合物は、５１％、５２％、５３％、５４％などで存在し得る。好ましくは、その化合物は、９０％〜９５％およびそれらの中間値で存在する。より好ましくは、その化合物は、９５％〜９９％およびそれらの中間値で存在する。さらにより好ましくは、その化合物は、９９％〜９９．９％およびそれらの中間値で存在する。最も好ましくは、その化合物は、所定の量の９９．９％より大きい濃度で存在する。

「任意の」または「必要に応じて」は、その後に記載された事象または条件が生じ得るが、生じる必要はないことならびにその記載が、事象または条件が生じる例およびそれが生じない例を含むことを意味している。例えば、「必要に応じて置換された」とは、指定された置換基が、存在し得ること、しかし存在する必要はないことを意味し、そして、その記載が、指定された置換基が含まれる状況および指定された置換基が含まれない状況を含むことを意味する。

用語「挙げられる」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」などは、例示的に使用され、本発明を限定することは意図しない。

不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、他に特に示されない限り、請求項を含む本出願で使用される場合、「少なくとも一つの」または「一つ以上の」を意味する。

不斉中心を有する本発明の化合物が、光学活性体およびラセミ体に存在し得、単離され得ることが、当業者には、理解される。いくつかの化合物は、多形性を示し得る。本発明が、本明細書に記載された有用な特徴を有する本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体またはこれらの混合物を含むことが理解され、光学的に活性な形態をどのように調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の変換によるか、光学活性な開始物質からの合成によるか、キラル合成によるか、またはキラル定常相を使用したクロマトグラフによる分離による）および、本明細書に記載された標準的な試験または当該分野で周知である他の類似した試験を使用して、例えば、抗腫瘍活性、除草活性または他の治療活性をどのように決定するかは、当該分野で周知である。

ラジカル、置換基および範囲に対する以下に記載された特定のおよび好ましい値は、例示のためのみであり、ラジカルおよび置換基について、他に規定された値または規定された範囲内の他の値を排除しない。本発明の化合物は、本明細書に記載されるそれらの値、特定の値、より特定の値および好ましい値の任意の組み合わせを有する化学式（Ｉ）の化合物を含む。

具体的には、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルであり得；（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシまたはヘプチルオキシであり得；（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイルまたはヘプタノイルであり得；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり得る。

（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルが、不飽和または部分的に不飽和である場合、それは、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得る。

Ｘに対する具体的な値は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。

Ｘに対する別の具体的な値は、Ｃｌである。

Ｘに対する別の具体的な値は、Ｂｒである。

Ｙに対する具体的な値は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシである。

Ｙに対する別の具体的な値は、水素（−Ｈ）である。

Ｙに対する別の具体的な値は、ヒドロキシ（−ＯＨ）である。

Ｙに対する別の具体的な値は、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシである。

Ｙに対する別の具体的な値は、メトキシ（−ＯＭｅ）である。

Ｘに対する具体的な値は、Ｚが−ＮＲ_ａＲ_ｂであることである。

Ｚに対する別の具体的な値は、−ＮＨ_２である。

Ｚに対する別の具体的な値は、−ＮＨＣＨ_３である。

Ｚに対する別の具体的な値は、−Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

Ｚに対する別の具体的な値は、ピロリジノである。

Ｚに対する別の具体的な値は、ピペリジノである。

Ｚに対する別の具体的な値は、モルホリノである。

Ｚに対する別の具体的な値は、１，３−ベンゾジアゼピノである。

Ｚに対する別の具体的な値は、１，４−ベンゾジアゼピノである。

Ｚに対する別の具体的な値は、１，５−ベンゾジアゼピノである。

Ｚに対する別の具体的な値は、アミノ酸である。

Ｚに対する別の具体的な値は、α−アミノ酸である。

Ｚに対する別の具体的な値は、Ｌ型立体配置で非水素置換基を有するα炭素原子を有するアミノ酸である。

Ｚに対する別の具体的な値は、Ｄ型立体配置で非水素置換基を有するα炭素原子を有するアミノ酸である。

Ｚに対する別の具体的な値は、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＳＯ_３Ｈである。

Ｚに対する別の具体的な値は、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈである。

Ｚに対する別の具体的な値は、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯ_２Ｈである。

化学式（Ｉ）の化合物の具体的な群は、メチル基を有する炭素がＤ型立体配置である化合物である。

化学式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、メチル基を有する炭素がＬ型立体配置である化合物である。

本発明の好ましい化合物は、例えば：
２−｛４−（（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ｝プロピオンメチルアミド；
２−｛４−（（７−クロロ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ｝プロピオンジメチルアミド；
（２−（４−（７−クロロ−２−キノキサリニル）オキシ）フェノキシ）プロピオニルアミノエタンスルホン酸；
（２−（４−（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ）プロピオニルアミノエタンスルホン酸；
｛２−｛４−（７−ブロモ−キノリン−２−イルオキシ）フェノキシ｝プロピオニルアミノ｝酢酸；
｛２−｛４−（７−クロロ−キノキサリン−２−イルオキシ）フェノキシ｝プロピオニルアミノ｝酢酸；
（Ｒ）（２−（４−（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ）プロピオニルアミノエタンスルホン酸；
（Ｒ）｛２−［４−（７−ブロモ−キノリン−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピオニルアミノ｝酢酸；
および
（Ｒ）｛２−｛４−（７−クロロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−フェノキシ］プロピオニルアミノ｝酢酸；
または薬学的に受容可能なこれらの塩である。

本発明の好ましい化合物は、例えば、化学式：

の化合物であり、ここで、ＸはＣｌであり、Ｙは水素または（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシ基であり、かつ、Ｚは−ＮＲ_ａＲ_ｂまたはアミノ酸であり；そして、本発明の化合物は、化学式：

の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩であり、ここで、ＸはＣｌまたはＢｒ、Ｙは水素または（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシであり、かつ、Ｚは−ＮＲ_ａＲ_ｂもしくはアミノ酸である。

より好ましくは、本発明の化合物は、化学式：

の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩であり、ここで、ＸはＣｌまたはＢｒ、Ｙは水素またはメトキシであり、かつ、Ｚはアミノ酸である。

なおより好ましくは、本発明の化合物は、化学式：

の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩であり、ここで、ＸはＣｌまたはＢｒ、Ｙは水素またはメトキシであり、Ｚは対応する（Ｒ）エナンチオマーのアミノ酸である。

本発明はまた、癌の処置のような治療の必要な哺乳動物への、本発明の化合物（例えば、Ｚがタウリンまたはグリシンである化学式（Ｉ）の化合物）の有効量の投与を含む哺乳動物における癌を処置する治療方法を提供する。別の本発明の処置方法は、化学式（Ｉ）の本発明の異なる化合物（例えば、２個以上の化学式（Ｉ）の化合物の混合物）を共に投与することを包含する。

化合物が、安定な無毒の酸性塩または安定な無毒の塩基性塩を生成するために十分塩基性または酸性である場合、塩としてのその化合物の投与は適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的に受容可能なアニオン（例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩）を生成する酸と生成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が挙げられる適切な無機塩がまた、生成され得る。

薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準的手順（例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）を、適切な酸と反応させて薬学的に受容可能なアニオンを生じることにより）を使用して入手し得る。アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）のカルボン酸塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）のカルボン酸塩もまた、生成され得る。

化学式（Ｉ）の化合物は、薬学的な組成物として処方され得、そして、哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に、選択された投与経路に適合した種々の形態で（すなわち経口的投与、または静脈内投与、筋肉内投与、局所的投与もしくは皮下投与による非経口投与）投与され得る。

従って、本発明の化合物は、例えば、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性な希釈剤または吸収できる食べられるキャリア）と組み合わせて経口的に、全身に投与され得る。それらは、硬質ゼラチンカプセルもしくは軟質ゼラチンカプセル中に含まれ得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者の食事の食品に直接組み込まれ得る。経口治療投与に関しては、活性な化合物は、１個以上の賦形剤と組み合わされ得、摂取され得る錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラートなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は、言うまでもなく変えられ得、好都合には、所定の単位投薬形態の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。このように治療的に有用な組成物中の活性な化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるような量である。

錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下：結合剤（例えば、トラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など）；滑択剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味剤（例えば、ショ糖、果糖、乳糖またはアスパルテーム）を含み得、そして、香料添加剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンの油、サクランボの香味料が添加され得る。単位投薬形態が、カプセルである場合、それは上記の型の原料に加えて、液体キャリア（例えば、植物油またはポリエチレングリコール）を含み得る。種々の他の原料が被覆剤として、または固体単位投薬形態の物理的形状の他の改変のために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などで被覆され得る。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ糖または果糖、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素および香料（例えば、サクランボまたはオレンジ香料）を含み得る。いうまでもなく、任意の単位投薬形態の調製に使用される任意の原料は、薬学的に受容可能であるべきであり、使用される量では、実質的に無毒性であるべきである。さらに、活性な化合物は、徐放調製物およびデバイス中に組み込まれ得る。

活性な化合物はまた、静脈内にまたは腹腔内に注入または注射により投与され得る。活性な化合物またはその塩の溶液は、水に、必要に応じて無毒性界面活性剤と混合して調製され得る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物中に、ならびに油中に調製され得る。保管および使用の普通の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。

注入または注射のために適した薬学的投薬形態は、必要に応じてリポソーム中にカプセル化された滅菌した注入溶液または注射溶液または注入分散液または注射分散液の用時調製物に適用される活性な成分を含む滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌粉末を含み得る。いずれの場合も、最終の投薬形態は、無菌であるべきであり、液体であるべきであり、製造および保管の条件下で安定であるべきである。液体キャリアまたはビヒクルは、溶媒または液体分散媒（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）植物油、無毒性グリセリルエステルおよびそれらの適切な混合物を含む）であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）により成し遂げられ得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。注入組成物の延長された吸収は、組成物中での吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用により成し遂げられ得る。

必要な量の活性化合物を、必要な場合、上に列挙された種々の他の成分とともに、適切な溶媒に組みこみ、続いてろ過滅菌することにより、滅菌した注入溶液は、調製される。滅菌した注入溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらは、予め滅菌ろ過された溶液中に存在する任意の付加的な所望の成分を加えた活性成分の粉末を産生する。

局所的な投与に関しては、本発明の化合物は、純粋な形態で（すなわちそれらが液体である場合）適用され得る。しかし、それらを皮膚科学的に受容可能なキャリア（それは固体または液体であり得る）と組み合わせて、組成物としてまたは処方物として皮膚に投与することが一般には望ましい。

有用な固体キャリアとしては、細かく分割された固体（例えば、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、本発明の化合物が、必要に応じて非毒性界面活性剤の補助により、有効レベルで溶解され得るかまたは分散され得る水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混合物が挙げられる。所定の使用のための特徴を最適化するために、アジュバント（例えば、香料およびさらなる抗菌剤）が添加され得る。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用され得るか、包帯（ｂａｎｄａｇｅ）および他の包帯（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）に染み込ませるために使用され得るか、またはポンプ型もしくはエアゾールスプレーを使用して罹患領域に噴霧され得る。

増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、改変されたセルロースまたは改変された無機原料）もまた、使用者の皮膚に直接適用するための広げ得るペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを生成するために、液体キャリアとともに使用され得る。

化学式（Ｉ）の化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該分野で公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。

化学式（Ｉ）の化合物の有用な用量は、それらのインビトロ活性および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することにより決定され得る。マウスおよび他の動物における有効用量からヒトへの有効用量の推定のための方法は、当該分野で公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。

処置に使用するために必要な化合物またはそれらの活性な塩またはそれらの誘導体の量は、選択された特定の塩だけにより変化するのではなく、投与の経路、処置される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的に付き添いの医師または臨床医の判断力による。

その化合物は、単位投薬形態（例えば、単位投薬形態当たり５〜１，０００ｍｇ／ｍ^２の活性成分を含み、都合良くは単位投薬形態当たり１０〜７５０ｍｇ／ｍ^２の活性成分を含み、最も都合良くは単位投薬形態当たり５０〜５００ｍｇ／ｍ^２の活性成分を含む）で都合よく投与される。

所望の用量は、都合よくは、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量で（例えば、一日当たり二回、三回、四回またはそれより多くの副用量で）提示され得る。副用量それ自体は、さらに、例えば、おおまかに間隔をあけた多くの別々の投与に分割され得る。

本発明の化合物は有効な抗腫瘍薬剤であり、ＸＫ４６９と比較して、より高い効力および／または低い毒性を有する。好ましくは、本発明の化合物は、ＸＫ４６９（Ｒ）より強力でありかつ毒性が低く、そして／またはＸＫ４６９と接触した異化代謝の潜在的な部位を無効にする。すなわち、ＸＫ４６９とは異なる代謝特性を有する。

本発明は、哺乳動物における癌を処置する治療方法を提供し、それは、癌を有する哺乳動物への効果的な量の本発明の化合物または組成物の投与を含む。哺乳動物としては、霊長類、ヒト、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギなどが挙げられる。癌は、任意の種々の型の悪性の新生物（例えば、結腸癌、乳癌、黒色腫および白血病）をいい、そして、一般に望ましくない細胞増殖（例えば、非調節増殖、分化の欠如、局部組織の侵襲および転移）により特徴付けられる。

本発明の化合物の癌を処置する能力は、当該分野で周知のアッセイを使用して決定され得る。例えば、処置プロトコルの設計、毒性評価、データ解析、腫瘍細胞の殺傷の定量化および移植し得る腫瘍スクリーニングの使用の生物学的重要性が実証されている。さらに、化合物の癌を処置する能力は、以下に記載する試験を使用して決定され得る。

本発明の化合物および公知の抗癌化合物の評価に、以下の一般的な方法論が使用された。

（腫瘍および動物の維持）
膵臓管腺癌−０３、乳腺癌−１６／Ｃ、乳腺癌−１７／Ａｄｒおよびヒト黒色腫ＬＯＸが、研究に使用された。腫瘍は、マウスの血統（Ｐａｎｃ−０３に対しては、Ｃ５７Ｂ１／６および乳腺腫瘍に対してはＣ_３Ｈ）で維持された。Ｂａｌｂ／ｃ ＳＣＩＤ マウス（Ｂ細胞欠損およびＴ細胞欠損）が腫瘍の維持およびヒト黒色腫ＬＯＸに関する化学治療試行のために使用された。腫瘍は、適切なＦ_１ハイブリッド（Ｂ６Ｄ２Ｆ１＝Ｃ５７Ｂ１／６ メス × ＤＢＡ／２ オス）または化学治療試行のための血統に移植された。各実験のための個々のマウスの体重は、５ｇ以内であり、そして全てのマウスは、治療の開始時には１７ｇより大きかった。マウスは、飼料および水を適宜に供給された。

（固形腫瘍の化学治療）
動物は、プールされ、０日目に、１２ゲージの套管針により３０〜６０ｍｇの腫瘍フラグメントを皮下に移植され、その後、種々の処置群およびコントロール群に対する非選択的な分配の前に、再度プールされた。初期の段階の処置では、腫瘍移植後１〜３日以内で、細胞の数が比較的小さい間（１０^７〜１０^８細胞）に、化学治療が開始された。上の段階または進んだ段階の試行では、腫瘍は、処置の開始前５日以上増殖することが可能となる。腫瘍は、週に二回、キャリパーを使用して測定される。マウスの腫瘍が１，５００ｍｇに達した場合、マウスは屠殺される。腫瘍の重さは、以下の二次元測定から推定される：
腫瘍の重量（ｍｇ）＝（ａ×ｂ^２）／２、ここで、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長さおよび幅（ｍｍ）である。

（固形腫瘍のための抗腫瘍活性を評価するための評価項目）
以下の定量的評価項目は、抗腫瘍活性を使用して評価した。

ａ）腫瘍増殖の遅延（Ｔ−Ｃ値）、ここでＴは、処理した群の腫瘍が予め決めた大きさ（例えば、１，０００ｍｇ）に到達するために必要な中央時間（日）であり、そして、Ｃは、コントロール群の腫瘍が、同じ大きさに達するまでの中央時間（日）である。腫瘍なしの生存個体は、これらの計算から除外する（治癒は、別に集計される）。この値は、腫瘍による細胞殺傷の定量化を可能にするので、抗腫瘍効果の重要な基準である。

ｂ）皮下（ＳＣ）増殖腫瘍による腫瘍細胞殺傷の計算。Ｌｏｇ_１０細胞殺傷は、以下の式：
Ｌｏｇ_１０細胞殺傷全数（総計）＝（日数におけるＴ−Ｃ値）／（３．３２）（Ｔｄ）から計算し、ここで、Ｔ−Ｃは、上に記載された腫瘍増殖の遅延であり、Ｔｄは、指数関数的な増殖（１００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲）におけるコントロール群の腫瘍のｌｏｇ直線的な増殖プロットに最も適合する直線から推定された腫瘍体積の倍加時間（日）である。処理後（Ｒｘ）再増殖する腫瘍のＴｄは、非処理コントロールマウスにおける腫瘍のＴｄ値を近似するので、Ｔ−Ｃ値のｌｏｇ_１０細胞殺傷への変換は、可能である。

選択された場合、歴史的なインビボの評価データならびに本明細書に示されたデータの両方とも、ｌｏｇ殺傷数を著しく異なる試験日程の試行と比較するための値である。この目的のために、活性の表を作り、以下に提示した。マウスの移植された固形腫瘍の大部分の塊（１００ｍｇ〜３００ｍｇの大きさ）の、部分的な退行（ＰＲ）または完全な退行（ＣＲ）をもたらすために、＋＋＋〜＋＋＋＋の活性評点が必要であることを注意すべきである。従って、＋または＋＋の活性評価は、通常の臨床基準による活性として記録されない。ＰＲは、腫瘍塊における、処理前の大きさから５０％未満への減少である。ＣＲは、腫瘍塊における、触知できない大きさへの減少（すなわち、検出できない量への減少）である。

コントロール群の腫瘍が、約７００ｍｇ〜１，２００ｍｇの大きさ（群の中央値）に達する場合、処理群およびコントロール群は、測定した。百分率のＴ／Ｃ値は、抗腫瘍効果の指標である：Ｔ／Ｃ値＝０％は、腫瘍が増殖しないことを意味する。Ｔ／Ｃ値＝１００％は、抗腫瘍活性がないこと、すなわち処理した腫瘍およびコントロールの腫瘍が等しく増殖したことを意味する。Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＮＣＩ）によって、４２％に等しいかまたはそれより小さいＴ／Ｃ値は、顕著な抗腫瘍活性であると考えられている。１０％未満のＴ／Ｃ値は、非常に顕著な抗腫瘍活性を示すと考えられ、これは、毒性、処方および特定の他の要件が適合するかどうかについて臨床試験を評価するために、ＮＣＩにより使用されるレベルである（ＤＮ−２レベル活性と呼ばれる）。２０％より大きい体重減少の最小値（群の平均）または２０％より大きい薬物による死は、大抵の単回の経過の試行における過剰な毒性投薬量を示すと考えられる。

（マウスにおける注射のための薬物調製）
それらのナトリウム塩としての化合物を、ＨＣｌを使用してｐＨを７．０〜７．５に調節した１％重炭酸ナトリウム溶液、Ｈ_２Ｏまたはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に調製し、静脈内に（ＩＶ）または経口に（ＰＯ）、１回の注射当たり０．２ｍＬの注射容量で投与する。

（アミド化合物−インビボ試験データ）
調製された本発明の化合物の結果（表Ａ）およびＸＫ４６９と比較した結果（表１〜１０）を下に要約する。

（表１）
このデータは、ＢＤＦ_１雄性マウスにおける初期段階の膵臓腺癌０３に対するＸＫ４６９および化合物１４ａを別々に比較した。

ケージ５：化合物１４ａを、静脈内に、１２０ｍｇ／ｋｇ／注入で、３〜６日目、９〜１１日目に、１日あたり１回与え、７〜８日に１日２回、１３２０ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。−０．８ｇ（−３．６％）の体重減少があった。毒性は、この用量では、到達しなかった。化合物１４ａは活性であり、７．３％のＴ／Ｃ値を生じ、１．９ｌｏｇ細胞殺傷（＋＋活性評点）を生じた。これは、最も高い無毒性用量（ＨＴＮＤ）であった。

ケージ６：化合物１４ａを、静脈内に、６０ｍｇ／ｋｇ／注入で、３〜６日目、９〜１１日目に、１日あたり１回与え、７〜８日に１日２回、６６０ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。−０．4ｇ（−１．８％）の体重減少があり、０／５は、薬物死した。この用量は、最低限で活性であり、４０％のＴ／Ｃ値を生じ、０．７ｌｏｇ細胞殺傷（＋活性評点）を生じた。

ケージ７：化合物１４ａを、静脈内に、３０ｍｇ／ｋｇで、３〜６日目、９〜１１日目に、１日あたり１回与え、７〜８日に１日２回、３３０ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。０．4ｇ（−１．８％）の体重減少があり、致死はなかった。この用量は、不活性であり、７４％のＴ／Ｃ値を生じ、０．３ｌｏｇ細胞殺傷（（−）不活性評点）を生じた。

ケージ８：化合物ＸＫ４６９を、静脈内に、６０ｍｇ／ｋｇで、３〜５日目に、１８０ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。マウスの汚い（ｓｃｒｕｆｆｙ）外見および８日目の最低値の、−３．６ｇ（−１５．５％）の体重減少に起因して、処置は初期に停止された。薬物死はなく、そして、１３日目にマウスの体重は回復した。歴史的に、ＸＫ４６９に対するＭＴＤは、静脈内に、４５０〜４８０ｍｇ／ｋｇである。それにもかかわらず、この最適以下の用量の１８０ｍｇ／ｋｇは、活性であり、ＴＣ値＝１１％および１．４３ｌｏｇ細胞殺傷（＋＋活性評点）を生じた。

（表２）
このデータは、初期段階の膵臓腺癌０３に対するＸＫ４６９および化合物１４ｂを別々に比較した。

ＸＫ４６９のモノメチルアミドである化合物１４ｂを、初期段階の膵管腺癌０３に対して評価した。その化合物は水不溶性であり、従って、経口で投与したことに注意すべきである。

ケージ２：ＸＫ４６９ コントロール：ＸＫ４６９を、静脈内に、ＱＤ３〜６および１０に、３００ｍｇ／ｋｇの全用量で注射した。これは、８日目の最低値で、−１５％の体重減少を生じ、１２日目（推定）に完全に回復した。この用量は、活性が高かった（１／５ 治癒、治癒しなかった個体の内で、３．３ｌｏｇ殺傷、＋＋＋＋活性評点）。

ケージ３：１４ｂを、経口に、１５０ｍｇ／ｋｇ／注入で、３日目に１日２回与えた。用量を、４〜７日に、２５０ｍｇ／ｋｇ／注入（１日２回）まで増加し、２，３００ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。これは、−９％の体重減少を生じ、８日目に最低値となり、１０日目に全て回復した。この用量は、中程度の活性であった（Ｔ／Ｃ値＝３９％、０．８ｌｏｇ殺傷、＋活性評点）。

ケージ４および５：不足した化合物を保存するために、初期に、処置を中止した。

（表３）
このデータは、多薬物耐性乳腺癌（Ｍ１７／Ａｄｒ）に対するＸＫ４６９および化合物１４ｃを別々に比較した。化合物１４ｃ（８−メトキシ ＸＫ４６９のジメチルアミド誘導体）は活性であった（ケージ５）。

ケージ１：未処理のコントロール：１０００ｍｇまでの時間＝８．５日（１．１日Ｔｄ）。予測通りの腫瘍の増殖。

ケージ２：（ネガティブコントロール）アドリアマイシンを、７．５ｍｇ／ｋｇ／注入で、静脈内に、１日目、７日目に、１５ｍｇ／ｋｇの全量で与えた。この用量は、歴史的に、ＭＴＤである。それは、不活性であった（Ｔ／Ｃ値＝９０％）。

ケージ４：ＸＫ４６９を、静脈内に、５６ｍｇ／ｋｇ／注入で、ＱＤ１〜５および１０に３３６ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。これは、首尾よく活性であった：Ｔ／Ｃ値＝９％、４．２ｌｏｇ殺傷、＋＋＋＋活性評点）。

ケージ５：化合物１４ｃは、カルボキシル酸化合物１３ａのジメチルアミドである。化合物１４ｃを、経口に、１４５ｍｇ／ｋｇ／注入で、ＱＤ１〜３および７〜９に、８７０ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。毒性は、到達しなかった。この用量は、活性であった（Ｔ／Ｃ値＝２０％；１．５ｌｏｇ殺傷；＋＋活性評点）。この計画の設計に注意すべきである。薬物に対する適応が生じた場合、それは、この計画で生じる。その結果、抗腫瘍活性が、顕著に減少することが予測される（短期の化合物１３ａと比較して、高用量強度の計画）。さらに、次に低い投薬量は、この計画では、本質的に不活性であることを予測する。実際に、その活性は減少せず、そして、次に低い投薬量は、それでも活性であった。簡潔にいうと、用量の大きい計画（１日２回、１〜３日）、１３ａ（静脈内経路による）は、１６２ｍｇ／ｋｇの全用量で、７％のＴ／Ｃ値および１．５ｌｏｇ殺傷を生じた（正確には、１４ｃでは、ｌｏｇ殺傷活性は、８７０ｍｇ／ｋｇ（経口）で見出された）。

ケージ６：１４ｃを、経口に、９０ｍｇ／ｋｇ／注入で、ＱＤ１〜３および７〜９に、５４０ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。この用量は、活性であった：Ｔ／Ｃ値＝３１％、１．４ｌｏｇ殺傷、＋＋活性評点）。

ケージ７：１４ｃを、経口に、５５．８ｍｇ／ｋｇ／注入で、ＱＤ１〜３および７〜９に、３３４．８ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。この用量は、活性であった：Ｔ／Ｃ値＝３１％、１．０ｌｏｇ殺傷、＋活性評点）。

ケージ８：１４ｃを、経口に、３４．６ｍｇ／ｋｇ／注入で、ＱＤ１〜３に、そして、１４５ｍｇ／ｋｇ／注入で、ＱＤ７〜９に、５３８．８ｍｇ／ｋｇの全用量で、ケージ６の全用量にあうように与えた。この用量は、中程度の活性であった（０．９ｌｏｇ殺傷、＋活性評点）。その薬物への適合がない場合、ｌｏｇ殺傷は、ケージ６と同じになるはずであった。その活性は、減少する（ケージ６と比較して）が、いずれの活性も生じたという事実は、多くの適合はなかったことを示唆しているようである。

（表４）
このデータは、膵臓腺癌（Ｐ０３）に対して、ＸＫ４６９および化合物１４ｅ（１１ｂのジメチルアミド）を別々に比較する。化合物１４ｅは、活性（ケージ２）であり、ＸＫ４６９より向上していた（ケージ５）。化合物１４ｅに対して必要な、より高い用量は、化合物１１ｂ（ケージ１４）に対して不利であり得る。

この試行を、化合物１１ｂ、１４ｅおよびＸＫ４６９（Ｒエナンチオマー）を別々に評価するために設計した。

ケージ１：未処理のコントロール：１０００ｍｇまでの時間＝１２．５日（２．０日Ｔｄ）。これは、膵臓腺癌（Ｐ０３）の増殖の早い下位株であった。より時間の経った増殖の遅い株より、治癒しない。その他の点では、その反応および増殖は、予測通りであった。

ケージ２：化合物１４ｅを、経口に、１２０ｍｇ／ｋｇ／注入で、３〜９日目に、１日２回、１６８０ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。明らかな毒性はなく、マウスは、体重が増加した。この用量（非常に大きいけれども）は、首尾よく活性であった（Ｔ／Ｃ値＝８．３％、２．５ｌｏｇ殺傷、＋＋＋活性評点）。

ケージ３：化合物１４ｅを、経口に、６０ｍｇ／ｋｇ／注入で、３〜９日目に、１日２回、８４０ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。この用量は、次に高い用量とほぼ同じ活性であった。次に低い用量（ケージ４）がほぼ不活性であることを考慮すると、最も大きい用量（ケージ２）は、ＧＩからほとんど吸収されなかったことを示した。このことは、しばしば、水不溶性化合物の非常に大きな用量とともに生じる。しかし、さらに一方で、ケージ３で使用された用量は、非常に大きかった（全量で、８４０ｍｇ／ｋｇ）。活性（２．２ｌｏｇ殺傷）ではあったが、化合物１１ｂほど優れてはいなかった。

ケージ４：化合物１４ｅを、経口に、３０ｍｇ／ｋｇ／注入で、３〜９日目に、１日２回、４２０ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。この用量は、Ｔ／Ｃによると、わずかに活性であったが、ｌｏｇ殺傷によると、不活性であった。

ケージ５：ＸＫ４６９（Ｒ）を、静脈内に、５７ｍｇ／ｋｇ／注入で、３〜９日目に３９９ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。これは、歴史的に、この計画では適切な用量である。これは、−６．７％の体重減少を生じ、８日目に最低値となり、１１日目に完全に回復した。これは、活性であった（Ｔ／Ｃ＝４．１％、１．７ｌｏｇ殺傷、＋＋活性評点）。

ケージ６：ＸＫ４６９（Ｒ）を、静脈内に、３８ｍｇ／ｋｇ／注入で、３〜９日目に２６６ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。これは、活性であった（Ｔ／Ｃ＝８．３％、１．４ｌｏｇ殺傷、＋＋活性評点）。

ケージ１４：化合物１１ｂ（ラセミ体）を、静脈内に、４８ｍｇ／ｋｇ／注入で、３〜９日目に３３６ｍｇ／ｋｇの全用量で与えた。これは、−８．９％の体重減少を生じた（最低値の日は、１１日であった）。残念なことに、マウスは、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目で、体重は増加せず、１７日目までは、マウスあたり、前処理時の体重を１ｇも上回っていなかった。このことから考えると、完全な体重の回復は、１５日目付近で生じているようである。この用量は、活性であった（Ｔ／Ｃ値＝０％、２．６ｌｏｇ殺傷、＋＋＋活性評点）。これは、ＸＫ４６９より活性が高く、化合物１４ｅより穏やかに高い活性であった。化合物１１ｂがＸＫ４６９より低い用量しか必要としないことに注意すべきである。

（表５）
このデータは、膵臓腺癌（Ｐ０３）に対して、ＸＫ４６９（Ｒ）およびラセミ化合物１４ｆを別々に比較する。化合物１４ｆ（ケージ３）は、ＸＫ４６９（Ｒ）（ケージ２）の活性に類似した活性を有していた。従って、化合物１４ｆは、所定の用量では、高い耐性であり、体重減少または他の有害な症状は生じなかった。しかし、毒性は、到達せず、「Ｓ」型が不活性であることが見出されている（以下の表６を参照のこと）ので、より大きな必要用量は、この実験で試験したラセミ混合物の半分が不活性であることを反映している。

ケージ２：Ｘｋ４６９（Ｒ）を、静脈内に、４５ｍｇ／ｋｇ／注入で、１日に１回、３〜１０日目に３６０ｍｇ／ｋｇの全用量で注入した。１１日目に、７％の体重減少が生じ、最低値となり、１４日までに完全に回復した。この用量は、活性であり、２１％のＴ／Ｃを生じ、１．８４のｌｏｇ細胞殺傷を生じた（＋＋活性評点）。

ケージ３：化合物１４ｆを、静脈内に、３〜８日目に、以下の用量：６０ｍｇ／ｋｇ／注入（３〜５日目までは、１日あたり１回、６日目は、１日に２回）、８０ｍｇ／ｋｇ（７日目は、１日に２回、８日目は、１日に１回）で注入した。次いで、投与経路を、尾部の血管の損傷のために、皮下に変更した（マウスの数匹について）。残りの処理を、以下：８０ｍｇ／ｋｇ／注入（９〜１１日目までは、１日に１回皮下に、１１日目には、３匹のマウスには、静脈内に注入した）のように行った。最終の全用量は、７８０ｍｇ／ｋｇであった。重量の減少は、認められなかった。この用量は、活性であった（Ｔ／Ｃ値＝１０％、ｌｏｇ細胞殺傷＝１．６７、＋＋活性評点）。

（表６）
このデータは、ＳＣＩＤマウスにおけるヒトメラノーマ（ＬＯＸ）に対して、ＸＫ４６９（Ｒ）ならびに化合物１４ｆの「Ｒ」および「Ｓ」エナンチオマーのそれぞれを別々に比較する。化合物１４ｆの「Ｓ」エナンチオマーは、不活性であり（ケージ３）、注入の最後の日の一時的な軽い興奮状態以外、それに関連する毒性を有していなかった。化合物１４ｆ（Ｒ）（ケージ２）は、活性型であり、ＸＫ４６９（Ｒ）の活性（ケージ４）と比較し得る活性を有していた。「Ｒ」型は、多少の毒性：重量減少（−１３．５％）および開始４日以内に回復した肢の白化（白血球減少症の徴候）を生じた。しかし、最も興味深いことは、化合物１４ｆのエナンチオマーの両方が、予測より、高い耐性であったことである。ＸＫ４６９およびこの試行の表５で定められた化合物１４ｆのそれぞれの全用量を比較することもまた、有益である。ＳＣＩＤマウスが、ＸＫ４６９より比較的高い用量の化合物１４ｆに耐性であることに注意すべきである。歴史的には、ＳＣＩＤマウスは、慣習的なマウスのＸＫ４６９の最大耐性用量（ＭＴＤ）の約４０〜５０％耐性である。

ケージ２：化合物１４ｆ（Ｒ）を、静脈内に、１〜６日目に、７日目に１日２回、全用量で７００ｍｇ／ｋｇ注入した。この用量（Ｔ／Ｃ値＝４７％、ｌｏｇ殺傷＝０．８）で、最低抗腫瘍活性が存在した。−２．８ｇの体重減少（−１３．５％；最低値の日 １３日目）が存在し、そして薬物死は存在しなかった。１４日目には、マウスは、肢の白化（白血球減少症の徴候）を有することが注目された。これらの症状は、１８日目までには、回復した。

ケージ３：化合物１４ｆ（Ｓ）を、静脈内に、１〜６日目に、７日目に１日２回、全用量で７００ｍｇ／ｋｇ注入した。この用量（Ｔ／Ｃ値＝７１％、ｌｏｇ殺傷＝０．３）で、最低抗腫瘍活性が存在した。「Ｒ」エナンチオマー（上記参照のこと）に関連する症状は、その薬物の「Ｓ」型に関連する症状を明示しなかった。「Ｓ」エナンチオマーで処理したマウスは、処理の期間の間に体重が増加し（８日目に、＋２．０％）、そして処置の最後の日に、軽い興奮／活動過多の挙動を示した。

ＸＫ４６９（Ｒ）を、静脈内に、ＱＤ１〜７に、全用量で１７５ｍｇ／ｋｇ注入した。この用量（Ｔ／Ｃ値＝３４％、ｌｏｇ殺傷０．８）で抗腫瘍活性が存在した。歴史的には、ＳＣＩＤマウスは、慣習的なマウスＭＴＤ（３６０ｍｇ／ｋｇ）の約５０％耐性である。

（表７）
このデータは、初期段階哺乳動物乳腺癌１６／Ｃに対して、化合物１４ｇラセミ体、化合物ＸＫ４６９（Ｒ）および２−｛４−｛（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ｝フェノキシ｝プロピオン酸化合物１１ｃ（Ｒ）を別々に比較する。延長した注入計画（Ｑ２ｄ×７）は、過剰の体重減少を避けることによって、より良い比較をもたらし得る。この評価は、化合物１４ｇの「Ｒ」形態を使用した延長された注入計画の間、繰り返され、そして、そのエナンチオマー活性を確認し、そして、化合物１１ｃ（Ｒ）と比較した（以下の表９を参照のこと）。それにも関わらず、化合物１４ｇラセミ体は、活性であり、１／５（２０％）の腫瘍のない動物を生じた（１６１日目）。次いで、その動物に、Ｍａｍ１６／Ｃ／７１を再移植した。その腫瘍移植物は、首尾よく成長し、そのことは、その元の治癒に関連する免疫性因子がないことを示す。化合物１４ｇラセミ体が、２倍の用量で耐性であること（−１１％の中程度の体重減少）に注意すべきであり、このことは、「Ｒ」または「Ｓ」エナンチオマーのいずれか（１４ｆの場合には、ＸＫ４６９のタウリン誘導体）が不活性であることを示す。

化合物１４ｇラセミ体：その化合物を、静脈内に、１日２回、６０ｍｇ／ｋｇで、１日目〜５日目は、注入の間を４時間の間隔をあけて注入した。注入は、尾部の血管の損傷のために、中止した。１１％の重量減少（最低値の日 ４日目）が存在し、１０日目までに完全に回復した（宿主の回復の時間は６日間である）。処置のこの期間中、活性であった（Ｔ／Ｃ＝１４％、ｌｏｇ細胞殺傷＝０．９、＋活性評点）。一匹の動物は、１６１日まで腫瘍がないままであった。その動物は、次いで、それが治癒であることが確認するために、Ｍａｍ１６／Ｃ／７１を再移植した。その腫瘍移植物は、首尾よく増殖し、このことは、その元の治癒に関連する免疫性因子がないことを示す。

化合物ＸＫ４６９（Ｒ）：その化合物を、静脈内に、１〜５日目に、５０ｍｇ／ｋｇ／注入で、全用量で２５０ｍｇ／ｋｇ注入した。注入は、体重減少および貧弱な身体的外観のために、中止した（６日目の−１５．３％の体重減少、外観が汚くなった）。その動物は、下痢を発現し（７日目に注意）そして、体重は、減少し続けた（−２１．２％の体重減少の最低値は、７日目に生じた）。マウスは、８日目に体重を回復し始め、１２日までに、注入前の体重を回復した。致死はなかったが、その過剰な体重減少（＞２０％）のために、この用量は、毒性であると考えられる。通常のＭＴＤが３６０〜４５０ｍｇ／ｋｇの範囲であるので、Ｃ_３Ｈ系統は、例外的に丈夫ではない。それにも関わらず、ＸＫ４６９は、活性であった（Ｔ／Ｃ値＝４％、ｌｏｇ細胞殺傷＝１．６、＋＋活性評点）。

化合物１１ｃ（Ｒ）：この化合物を、静脈内に、１〜５日目に、４８ｍｇ／ｋｇ／注入で、全用量で２４０ｍｇ／ｋｇ注入した。注入は、体重減少および貧弱な身体的外観のために、中止した（６日目の−１７．５％の体重減少、毛が逆立った外観となった）。その動物は、体重を減少し続け、８日目および９日目の動物の数匹において、下痢が認められた。１０日目に一匹の動物が死に、剖検報告は薬物死（胃腸が柔らかくなり、肝臓および脾臓が小さくなった下痢による死）を確認した。生存する動物は、１３日までに注入前の体重に回復したが、最低値（９日目の−２９．４％）で注目された過剰な体重減少に起因して、この用量はまた、毒性を有すると考えられた。１１ｃは、この毒性用量で、活性であった（０％ Ｔ／Ｃ、ｌｏｇ細胞殺傷＝１．８、＋＋活性評点）。

他の化合物は、以下で議論され、表８〜１０に要約されるように、インビボで評価した。

（表８）
化合物１１ｃ、化合物ＸＫ４６９および化合物１４ｆの「Ｒ」エナンチオマーを、初期段階マウス乳腺癌１６／Ｃに対して、延長した計画で、別々に評価した。この試行は、１４ｆの「Ｒ」部分の活性を確認する。１１ｃ（Ｒ）（ケージ２）に対する活性におけるＸＫ４６９（Ｒ）（ケージ３）と１４ｆ（Ｒ）（ケージ４）との類似点（１４ｆの、より高い必要な用量を除いて）に注意すべきである。「Ｒ」エナンチオマーは、延長した注入間隔計画において、＞４．０のｌｏｇ細胞殺傷（＋＋＋＋活性評点）を生じる活性において、本質的に等価であった。３個の薬剤は全て、ＸＫ４６９について記述した（−７．４％）中程度の体重減少を伴なって、高い耐性であった。１４ｆおよび１１ｃ（Ｒ）は、より穏やかな体重減少を生じた（それぞれ、−３．０％および−４．３％）。この一連の宿主の急速な回復時間の維持において、全ての体重減少は、最低値の２〜４日以内に完全に回復した。

１１ｃ（Ｒ）：ケージ２には、１日おきに６０ｍｇ／ｋｇ／注入で、１日目に開始し、全量で４８０ｍｇ／ｋｇ注入した。この延長した計画では、１１ｃ（Ｒ）は、耐性が高く、副作用は、認められなかった。−１．１４ｇ（−４．３％）の最も穏やかな体重減少が存在し、最低値は、１４日目に生じ、１７日目までに完全に回復した。この用量は、活性は高かった（０％ Ｔ／Ｃ値、４．８ｌｏｇ細胞殺傷、＋＋＋＋活性評点）が、治癒しなかった。

ＸＫ４６９（Ｒ）：ケージ３には、計画開始の１日目から１日おきに８回、６０ｍｇ／ｋｇ／注入で、全量で４８０ｍｇ／ｋｇ注入した。この延長した計画上では、ＸＫ４６９（Ｒ）はまた、耐性であり、−２．０ｇ（７．４％）の体重減少を生じ、最低値は、１７日目に生じ、２０日目までに完全に回復した。ＸＫ４６９（Ｒ）は、この計画では、高い活性であった（Ｔ／Ｃ＝０％、ｌｏｇ細胞殺傷＝５．４、＋＋＋＋活性評点）。治癒はなかった。

１４ｆ（Ｒ）：ケージ４には、以下の段階的に増加する用量：８０ｍｇ／ｋｇ／注入（１日目）、１００ｍｇ／ｋｇ（３日目）、１２０ｍｇ／ｋｇ（４日目）、１６０ｍｇ／ｋｇ（５日目）、２００ｍｇ／ｋｇ（７日目、９日目）、２５０ｍｇ／ｋｇ／注入（１１日目、１３日目、１５日目）により、全量で１６１０ｍｇ／ｋｇ注入した。１４ｆ（Ｒ）は、この用量／計画では、耐性が高く、−０．８ｇ（−３．０％）の最も穏やかな体重減少を生じた。体重減少の最低値は、１４日目に生じ、１６日目までに完全に回復した。１４ｆの「Ｒ」エナンチオマーは、活性が高かった（Ｔ／Ｃ＝０％、ｌｏｇ細胞殺傷＝４．２、＋＋＋＋活性）。化合物１４ｆ（Ｒ）の注入後の注目される副作用および治癒はなかった。

ケージ５には、以下の段階的に増加する用量：５０ｍｇ／ｋｇ／注入（１日目）、６５ｍｇ／ｋｇ（３日目）、７５ｍｇ／ｋｇ（４日目）、１００ｍｇ／ｋｇ（５日目）および１２５ｍｇ／ｋｇ（６日目、７日目、９日目）により、全量で６６５ｍｇ注入した。薬物供給を保存するために、この点で注入は、中止した。この１４ｆ（Ｒ）のより低い用量もまた、活性であった（１４％ Ｔ／Ｃ値、１．８ｌｏｇ細胞殺傷、＋＋活性評点）。
（表９）
この評価は、化合物１４ｇの「Ｒ」エナンチオマーの活性を確認した。１４ｇ（Ｒ）に対する低い溶解度の下限は、静脈内経路によるこの化合物の評価を不可能にしたので、その代わりに腹腔内注入を行った。１４ｇ（Ｒ）に対する高い用量必要量を除いて、その化合物は、効力（ケージ３、＋＋活性評点）については、この経路および短くて多量の投与計画では、その親の化合物１１ｃ（Ｒ）（ケージ５、＋＋活性評点）の効力と同等である。

１４ｇおよび１１ｃの「Ｒ」エナンチオマーを、初期段階の膵臓腺癌０３に対して、毎日の計画で、腹腔内に与えた。腹腔内経路を、二つの理由のために使用した。第一に、１４ｇの「Ｒ」型は、２５ｍｇ／ｋｇ（０．２ｍｌ／注入）の溶解度の限界を有する。これは、静脈内に与えたラセミ混合物の用量（６０ｍｇ／ｋｇ、表７を参照のこと）の約４０％である。「Ｒ」型の低い溶解度は、適正な全用量を送達するために、過剰な回数の注入を必要とするために、静脈内投与を技術的に不適切な投与経路にした。第二に、この薬剤系は、経口的にのみ活性であるが、アミド結合が、胃内に存在する強力な酸により分解を受ける可能性があるために、この試行では、経口経路を使用しなかった。この同じ理由のために、１４ｇ（Ｒ）を、親化合物（１１ｃ（Ｒ））を再生する切断のいかなる可能性も最小にするために、酸または塩基を含まずに調製した。

１４ｇ（Ｒ）：ケージ２を、腹腔内に、３〜５日目に、１日２回、７５ｍｇ／ｋｇ／注入で、全用量４５０ｍｇ／ｋｇを注入した。その動物は、尿産生量の増加およびくぼんだ外観を有することが注目され、このことは、薬剤由来の利尿効果の可能性を示している。その用量は、毒性であり、１０日目に１匹の薬剤死を伴った。検死結果は、正常な大きさの胃および液体で満たされた上部および下部胃腸（下痢）を示した。２３．４％の平均体重減少量は、９日目に生じ、残りの生存する動物は、１７日目までに、注入前の体重まで回復した。この用量は、毒性であったが、１４ｇ（Ｒ）は活性であった（Ｔ／Ｃ＝０％、ｌｏｇ細胞殺傷＝１．５２、＋＋活性評点）。結果的に、延長された一日おきの注入計画は、より良い耐性であった。

ケージ３は、腹腔内に、３〜７日目に、１日２回、４５ｍｇ／ｋｇ／注入で、全用量４５０ｍｇ／ｋｇを注入した。これらの動物は、利尿効果の徴候も示したので、注入を中止した。６．７％の平均体重減少量は、９日目に生じ、１２日目までに、体重は完全に回復した。この用量は、この計画では、活性であり、（Ｔ／Ｃ＝１２．６％、ｌｏｇ細胞殺傷＝１．７２、＋＋活性評点を生じた。

１１ｃ（Ｒ）：ケージ４は、腹腔内に、以下の用量：３〜５日目および７日目 ５０ｍｇ／ｋｇ／注入および６日目 ６０ｍｇ／ｋｇ／注入で、全用量２６０ｍｇ／ｋｇを注入した。注入を、体重減少（１７日目までに完全な回復を伴う１６．７％の最低値）の開始および貧弱な外観（汚く、猫背で、尿産出量が増加した）のために中止した。一匹の薬剤死は、１１日目に生じた。検視結果は、正常な脾臓、液体で満たされた胃腸（上部および下部）および青白い肢を示した。結果的に、延長した一日おきの計画は、より良い耐性を有していた。

ケージ５は、３０ｍｇ／ｋｇ／注入（３〜５日目、７日目）および３７．５ｍｇ／ｋｇ／注入（６日目）で、１５７．５ｍｇ／ｋｇの全用量で注入した。この用量は、体重減少を生じず、疲労の外的徴候も生じなかった。その用量は、活性であった（Ｔ／Ｃ＝２６％、ｌｏｇ細胞殺傷＝１．５８、＋＋活性評点）。

（表１０）
初期段階膵臓腺癌０３に対する延長した注入計画で、１４ｈ（Ｒ）、１４ｉ（Ｒ）、１１ｃ（Ｒ）およびＸＫ４６９（Ｒ）のＲエナンチオマーを評価した。１４ｈ（Ｒ）（この試行）および上に記載した１４ｇ（Ｒ）（表９を参照のこと）に直面した低い水溶解性が、技術的な理由（注入回数が多すぎるため）から静脈内投与を不可能にした。経口（ＰＯ）経路は、この薬剤系には、代替となる好ましい経路であるが、胃に存在する低ｐＨ環境によって、１４ｈおよび１４ｉ（Ｒ）のアミド結合の分解の可能性のために、実現可能ではないと判断された。従って、この試験については、適切な投与の代替経路を同定するための試みの中で、全ての化合物を、最初は、腹腔内に与えた。しかし、１４ｉ（Ｒ）の最初の腹腔内注入の後、持続性に痛みが生じたことが注目された。この化合物は、良好な水溶解性を保持していたので、後の注入については、その経路は、静脈内に変更した（ケージ４）。延長した計画で、４５５ｍｇ／ｋｇの全用量を与え、１４ｉ（Ｒ）は、１０％ Ｔ／Ｃ、１．６ｌｏｇ殺傷（＋＋活性評点）を引き起こし、その化合物のＲ型の活性を確認した。中程度の体重減少を考慮すると、より高い用量（より大きな効果を伴うと考えられる）を投与し得たと考えられる。しかし、１４ｉ（Ｒ）は、その親の化合物、ＸＫ４６９（Ｒ）より大きい全用量を必要とする。ケージ７では、同じ計画で腹腔内に与えた３５０ｍｇ／ｋｇの全用量でのＸＫ４６９（Ｒ）は、５％ Ｔ／Ｃ、２．２ｌｏｇ殺傷、＋＋＋活性評点を引き起こした。

１４ｈ（Ｒ）：腹腔内に与えた１４ｈ（Ｒ）も痛みを引き起こした。１４ｉ（Ｒ）とは異なり、この化合物は、非常に低い水溶解性を有していた。従って、適切な全用量を達成するために、後の注入では、その経路は、皮下に変更した（頸部の後方の皮下、腫瘍は、肢間のマウス中央のそばの皮下の両側に存在した）。延長した注入計画で、６１５ｍｇ／ｋｇの全量では、１４ｈ（Ｒ）は、３％ Ｔ／Ｃ、１．９ｌｏｇ殺傷（＋＋活性評点）を生じ、その化合物のＲ型の活性を確認した。しかし、１４ｈ（Ｒ）は、その親の化合物、１１ｃ（Ｒ）（全用量４００ｍｇ／ｋｇ）より活性が低く、そして、大きい全用量を必要とし、ケージ１１における同様に延長した計画で腹腔内に与えた（０％ Ｔ／Ｃ、３．３ｌｏｇ殺傷、１４８日目における腫瘍のない個体 １／５）。次いで、この動物に、ＰＯ３／１４２を再移植した。腫瘍移植物は、首尾よく増殖し、このことは、免疫性因子が元の治癒には関与していなかったことを示している。

１４ｉ（Ｒ）：ケージ２：１３５ｍｇ／ｋｇの用量を、３日目のみに腹腔内に注入した。注入後のこの経路および用量により引き起こされた痛みの反応が長引いたために、さらなる注入は、与えなかった。そのマウスは、注入後１時間までに、後肢を伸ばし、はいつくばった様子（典型的な痛みに対する反応）を示した。７日目に、−１．６ｇ（−６．７％）の顕著な体重減少があったが、９日目までには、完全に回復した。送達された低い全用量にもかかわらず、１４ｉ（Ｒ）は、腹腔内経路により活性であり、１０％ Ｔ／Ｃおよび１．１ｌｏｇ細胞殺傷（＋活性評点）を生じた。

ケージ３：８０ｍｇ／ｋｇの用量を、３日目のみに腹腔内に注入した。上記ケージ２については、長引いた痛み反応を引き起こした（１時間の間）ために、さらなる注入を中止した。４日目に、一匹の注入による死が存在した（検視では、胃腸の上部に炎症が注目された）。送達した用量が低いにもかかわらず、１４ｉ（Ｒ）は、この群では、わずかではあったが、なお活性であった（３７％ Ｔ／Ｃ、０．７ｌｏｇ殺傷、＋活性評点）。

ケージ４：３日目に与えた最初の５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内への用量は、注入後のいかなる副作用も引き起こさなかった。その経路は、より高い用量により引き起こされた顕著な痛みのために、静脈内に変更され、そして、その注入を、１５日まで、一日おきの計画（２日目×７）で、全用量４５５ｍｇ／ｋｇで継続した。最低値−０．８ｇ（−３．４％）の中程度の体重減少が、７日目に生じ、１１日目までに完全に回復した（処置の間の体重増加）。この用量は、中程度の活性（８％ Ｔ／Ｃ、１．６細胞殺傷、＋＋活性評点）であった。その中程度の体重減少を考慮すると、実質的により高い用量（より大きな効果を引き起こしたと考えられる）を、投与し得たと考えられる。

ＸＫ４６９（Ｒ）：ケージ５：８０ｍｇ／ｋｇ／注入の皮下注入を、ｑｄ３〜５に、全用量で２４０ｍｇ／ｋｇ与えた。注入は、顕著な、−１６．７％の体重減少のために中断した（最低値は、９日目に生じ、１４日目までには、完全に回復した）。１０日目に、１匹の薬剤死が存在した（検視：下痢、胃腸上皮の損傷を示す液体で満たされた炎症の胃腸）。この経路／計画は、ＸＫ４６９（およびその系列）が、皮下経路では活性であるか否かを決定するために行った。結果的に、間欠的な計画で与えたより低い用量は、より良い耐性を有し得た。それにもかかわらず、ＸＫ４６９（この計画では、ＬＤ２０用量であったが）は、皮下経路では、活性であり、９％ Ｔ／Ｃおよび１．６ｌｏｇ殺傷、＋＋活性評点を生じた。

ケージ６：８０ｍｇ／ｋｇ／注入の腹腔内注入を、３日目と５日目に与えた。注入後１〜２分継続する散発性の後肢の伸張（一時的な痛み）が注目された。７日目と９日目には、マウスは、汚い外観を示したので、注入しなかったが、−１１．６％の体重減少を継続した（９日目に最低値）。完全な重量の回復は、１１日に起こり、注入は１１日目に再開され、１３日で全量３２０ｍｇ／ｋｇになった。ＸＫ４６９は、この計画では、腹腔内経路で、非常に、活性が高かった（５％ Ｔ／Ｃ、２．０ｌｏｇ細胞殺傷、＋＋＋活性評点）。

ケージ７：５０ｍｇ／ｋｇ／注入の腹腔内注入を、３日目に開始し、ｑ２ｄ×７の計画で、全用量で３５０ｍｇ／ｋｇ与えた。この用量は、注入後に注目される副作用もなく、良く耐性であった。−０．８ｇ（−３．０％）の最低値の体重減少は、８日目に生じ、１１日目に完全に回復した（処置の間の体重増加）。ＸＫ４６９（Ｒ）は、この延長した間欠的な計画において、腹腔内経路では非常に活性であり、５％Ｔ／Ｃおよび２．２ｌｏｇ細胞殺傷（＋＋＋活性評点）を引き起こした。

１４（Ｒ）：ケージ８：３日目に腹腔内に１３５ｍｇ／ｋｇの最小の用量を、注入した。一時的な腫れおよび痛みに対する反応が注目され、そのため、その後の注入は、皮下経路により与えた。１４ｈ（Ｒ）に、５日目および７日目に皮下注入（１３５ｍｇ／ｋｇ）したが、注入後注目される反応はなかった。９日目、その動物は、わずかに汚い外観および−２．８ｇ（−１１．６％）の体重減少（９日目に最低値）のために、休息させた。そのマウスは、２０日までに、それらの開始時の体重まで十分に回復しなかったが、安定的に体重を増加し、１０日目から外観も改善したので、１１日目に処置を再開し（５０ｍｇ／ｋｇ）、その後１３日目、１５日目（８０ｍｇ／ｋｇ）に継続し、全用量で６１５ｍｇ／ｋｇ与えた。１４ｈ（Ｒ）は、この用量で活性であり、３％ Ｔ／Ｃおよび１．９ｌｏｇ細胞殺傷（＋＋活性評点）を生じた。

ケージ９：８０ｍｇ／ｋｇ／注入の腹腔内注入を、３日目、５日目および７日目に与えた。注入後１〜２分継続する散発性の後肢の伸張（一時的な痛み）が注目された。９日目に、マウスは、汚い外観および体重減少（１０日目に最低値の−１３．３％が生じた）のために、休息させた。そのマウスは２０日目までに開始時の体重まで十分に回復しなかったが、それらは、１１日目から安定に体重を増加し、外観も改善したので、１１日目、１３日目および１５日目に注入を再開し、全用量で４８０ｍｇ／ｋｇ与えた。１４ｈ（Ｒ）はまた、この用量では非常に活性であり、６％ Ｔ／Ｃおよび１．７ｌｏｇ細胞殺傷（＋＋活性評点）を生じた。

ケージ１０：５０ｍｇ／ｋｇ／注入の腹腔内注入を、３日目に開始し、ｑ２ｄ×７の計画で、全用量で３５０ｍｇ／ｋｇ与えた。この用量は、注入後に注目される副作用もなく、良く耐性であった。−１．６ｇ（−６．６％）の最低値の中程度の体重減少は、８日目に生じ、１５日目に完全に回復した（処置の間の体重増加）。１４ｈ（Ｒ）は、この延長された間欠的な計画において、腹腔内経路では中程度の活性であり、１６．５％Ｔ／Ｃおよび１．０ｌｏｇ殺傷（＋活性評点）を引き起こした。

１１ｃ（Ｒ）：ケージ１１：８０ｍｇ／ｋｇ／注入の腹腔内注入を、３日目および５日目に与えた。注入後１〜２分継続する散発性の後肢の伸張（一時的な痛み）が注目された。７日目および９日目に、マウスは、汚い外観および−１８％の目立った体重減少（９日目に最低値が生じた）のために、休息させた。そのマウスは１６日目までに開始時の体重を十分に回復しなかったが、それらは、１１日目から安定に体重を増加し、外観も改善したので、１１日目、１３日目および１５日目に注入を再開し、全用量で４００ｍｇ／ｋｇ与えた。この処理群のこれらのマウスで、持続した体重減少は、ＬＤ１０用量近くを示した（ＮＣＩ基準により、２０％体重減少は過剰に毒性であると考えられる）が、１１ｃ（Ｒ）は、腹腔内経路では、活性が高く、０％ Ｔ／Ｃおよび３．３ｌｏｇ殺傷（＋＋＋＋活性評点）を生じた。１４８日まで腫瘍なしを維持した一匹のマウスは、その時に、ＰＯ３／１４２を再移植した。腫瘍移植物は、首尾よく増殖し、そのことは、その元の治癒に関連する免疫性因子がないことを示唆する。

ケージ１２：５０ｍｇ／ｋｇ／注入の腹腔内注入を、３日目に開始し、ｑ２ｄ×７の計画で、全量で３５０ｍｇ／ｋｇ与えた。この用量は、注入後に注目される副作用もなく、十分に許容性であった。−０．８ｇ（−３．２％）の中程度の体重減少は、８日目（最低値）に生じ、１１日目に完全に回復した（処置の間の体重増加）。１１ｃ（Ｒ）は、この延長された間欠的な計画において、腹腔内経路では活性であり、３％ Ｔ／Ｃおよび１．４ｌｏｇ細胞死（＋＋活性評点）を引き起こした。

（一般的な調製方法）
（｛４−｛（７−置換−２−キノリニル）オキシ｝フェノキシ｝プロピオン酸化合物の調製（スキームＩ〜ＩＩ））
スキームＩに示されるように、エチルビニルエーテル（１）とオキサリルクロライド（２）との反応（その後、脱炭酸反応を伴なう）によるトランス−３−エトキシアクリロイルクロライド（３）のワンポット調製は、Ｔｉｅｔｚｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１０７９〜１０８０（１９９３）に記載されている。

３を用いてメタ置換されたアニリン（４ａ〜ｅ）のアミド化、すなわち５ａ〜ｅへの変換は、トランス−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−エトキシプロペンアミドの調製のために、ＣａｍｐｂｅｌｌおよびＲｏｂｅｒｔｓ（米国特許番号第４，７１０，５０７号）により記載された手順後にモデルとした。５−（７ａ〜ｅ）および７−置換キノリン−２−オール（６ａ〜ｅ）の混合物に対する後者の環化を、濃硫酸中または濃塩酸中のいずれかで実施した（ＣａｍｐｂｅｌｌおよびＲｏｂｅｒｔｓ）。次に、その混合物を、オキシ塩化リンを用いた還流により、対応する２−クロロキノリン誘導体（８ａ〜ｅ）および（９ａ〜ｅ）に変換した（ＣａｍｐｂｅｌｌおよびＲｏｂｅｒｔｓ）。７−置換誘導体（８ａ〜ｅ）の大部分を、分別結晶により位置異性体（９ａ〜ｅ）から分離した。シリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーの後、それらの残基は、さらに、８ａ〜ｃを産生した。スキームＩＩに図示するように、２−クロロキノリン８ａ〜ｅを、還流ＤＭＦ中でＮａＨまたはＫ_２ＣＯ_３のいずれかを使用して、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（２０）とカップリングし、その後、耐性化して、以下の手順に従って、酸（２１ａ〜ｅ）を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した７−置換−２−クロロキノリンおよび２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（１当量）の溶液に、６０％ ＮａＨ（３当量）を分割して添加し、その後その混合物を穏やかに還流しながら２時間加熱した。冷却後、それを濃縮し、固体を得て、そこに水を添加し、その後その溶液をセライトを通してろ過し、水で洗浄した。ろ液を、エーテルを使用して抽出し、水相を、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ３〜４に酸性化した。

ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（１当量）、６０％ ＮａＨ（３当量）を分割して添加し、その後その混合物を穏やかに還流して、２時間加熱した。冷却後、それを濃縮し、固体を得て、そこに水を添加し、その後その溶液をセライトを通してろ過し、水で洗浄した。ろ液をエーテルを使用して抽出し、水相を、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ３〜４に酸性化した。冷却後、その固体を回収し、乾燥し、ＡｃＯＥｔに溶解し、シリカゲルを通してろ過した。ろ液を小容量まで濃縮し、その固体を回収し、ＡｃＯＥｔ−ヘプタンから再結晶化して、プロピオン酸化合物（１１ａ〜ｅ）を得た。あるいは、その反応は、ＮａＨの代わりに、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５当量）を使用して行なわれ得るが、その反応時間は代表的により長く、例えば、約１２時間かかる。これらの酸はまた、金属水酸化物を反応させることにより、それらの金属塩（１２ａ〜ｅ）に変換され得る。

プロピオン酸部分のＣ−２に単一の不斉炭素原子を有するＸＫ４６９は、一般にラセミ混合物の形態で調製される。１１ｂおよび１１ｃのＲ−（＋）形態を、８ｂおよび８ｃによる市販のＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸のエーテル化により調製した。１１ｂおよび１１ｃのＲ形態のキラルＨＰＬＣは、それらが両方とも＞９９％ｅｅで得られたことを示した。ラセミ体１１ｂおよびラセミ体１１ｃの両方のＨＰＬＣ分離を、ＡＳＴＥＣ Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｔ２５０×４．６ｍｍ、６５％ Ｈ_２Ｏ、３５％ ＣＨ_３ＯＨ、２０ｍＭ ＮＨ_４ＮＯ_３を使用して、１ｍＬ／分で、２５０ｎｍで検出して、行なった。（Ｒ−）−１１ｂおよび（Ｒ−）−１１ｃのエナンチオマー純度を決定するために、同一のカラム、溶媒系およびスペクトル測定を使用した。

ここで、本発明は、以下の非限定的な実施例に例示される：
（｛４−｛（７−置換−２−キノリニル）オキシ｝フェノキシ｝プロピオンアミド化合物（Ａ＝ＣＨ）および｛４−｛（７−置換−２−キノクサリニル）オキシ｝−フェノキシ｝プロピオンアミド化合物（Ａ＝Ｎ）の調製（スキームＩＩＩ））
代表的な２−｛４−（（７−ブロモおよび７−クロロ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ｝プロピオン酸化合物のそれらに対応するモノ置換プロピオンアミド誘導体およびジ置換プロピオンアミド誘導体への変換の詳細を以下に示す。以下に例示された反応条件を使用して、式１４の化合物を、式１３ａ〜ｄの対応する化合物から調製した。式１４ａ〜ｉの生成化合物中の特定の置換基Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｚ、Ｒ_ａおよびＲ_ｂの指定は、表Ａに列挙される。

２−｛４−｛（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ｝フェノキシ｝プロピオン酸１１ｃ（Ａ＝ＣＨ）（スキームＩＩ）の塩化チオニルとの反応は、中間体である酸塩化物を産生し、ＴＨＦ中のメチルアミンとの処理により、良好な収率でモノメチルアミド１４ｄ（表Ａ）を与えた。同様に、ＴＨＦ中の化合物１１ｂの酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ、Ａ＝ＣＨ）のジメチルアミンとの反応により、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミド１４ｅを得た（表Ａ）。

化合物ＸＫ４６９（Ａ＝Ｎ）および化合物１１ｃ（Ａ＝ＣＨ）の（ＲＳ）−または（Ｒ＋）−または（Ｓ−）−の酸塩化物の、ＴＨＦ中、１Ｍ ＮａＯＨの存在下でのアミノ酸タウリン（ＮＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ）との反応処理は、それぞれ対応する｛（ＲＳ）−、（Ｒ＋）−または（Ｓ−）−｝タウリン化合物を、良い収率でナトリウム塩の形態（１４ｆおよび１４ｇ）で良い収率で提供した。アミノ酸であるグリシン（ＮＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）との同一の反応は、Ｎ−アミノ酸誘導体（表Ａの１４ｈおよび１４ｉ）を提供し得る。

（実施例１）
（２−｛４−（（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ｝プロピオンメチルアミド（１４ｄ））
２−｛４−［（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ］フェノキシ｝プロピオン酸１１ｃ（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２（０．４０ｍＬ、０．６６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱し、次いで、濃縮し、黄色味を帯びた固体を得た。後者を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、その混合物が塩基性になるまで、メチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ）を添加し、次いで濃縮し、黄色味を帯びた固体を得た。ｐＨ８になるまで、水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、その混合物をＡｃＯＥｔ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。併せた抽出物を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥後（ＭｇＳＯ_４）、シリカゲルを通してろ過し、その後濃縮して、灰色がかった白色の固体を得た。後者を、ＥｔＯＨ−ヘプタンから再結晶化し、表題の化合物１４ｄ（０．２０ｇ、９５％）を白色結晶として得た：ｍｐ １５０〜１５１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．０，１６２．６，１５４．２，１４８．０，１４７．３，１３９．８，１３０．４，１２８．８，１２８．４，１２４．４，１２４．２，１２３．１，１１６．５，１１３．３，７５．９，２６．２，１９．１。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）４００（Ｍ^＋，３３），３４２（４０），３２８（６），３１６（２２），２９８（７），２０６（１７），１８９（５），１４９（６），１３７（１８），１２７（１７），１２１（１０），１０９（９），９５（１６），８６（２０），８１（５１），６９（１００），５７（１９），５５（２１），４５（７）。ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４００．０４２６（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２ＢｒＯ_３についての計算値 ４００．０４２３）。

（実施例２）
（２−｛４−（（７−クロロ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ｝プロピオンジメチルアミド（１４ｅ））
２−｛４−［（７−クロロ−２−キノリニル）オキシ］フェノキシ｝プロピオン酸１３ｃ（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２（０．４８ｍＬ、０．７８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流した。冷却後、その溶液を減圧下で濃縮し、黄色の液体を得、それをＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。その混合物が塩基性になるまで、ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ）を添加し、次いで、濃縮し、薄茶色の固体を得た。水（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３をｐＨ８になるまで添加し、その混合物をＡｃＯＥｔ（２×２５ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥後（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の液体を得た。後者を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）（Ｒ_ｆ＝０．４４（１：４ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ））により精製し、白色固体を得、それを、ＥｔＯＨ−ヘプタンから結晶化し、表題の化合物１４ｅ（０．４２ｇ、８７％）を灰色がかった白色固体として得た：ｍｐ １４８〜１５０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．３，１６２．８，１５４．６，１４７．６，１４７．２，１３９．６，１３５．９，１２８．７，１２７．２，１２５．８，１２４．１，１２２．９，１１５．９，１１３．０，７４．５，３６．８，３６．６，１７．９。ＩＲ（ＫＢｒ）１６５０，１６０５，１５９０，１５７０，１４８５，１４３５，１４２０，１４１０，１３９５，１３７０，１３６５，１３４０，１２９５，１２８０，１２５０，１２２５，１１９０，１１６０，１１４０，１１１５，１１００，１０８０，１０６５，１０３０，１００５，９９０，９６０，９４０，８７５，８５０，８２５，８０５，７９０，７７０，７３０，６２５，６０５，５０５，４８０，４５０，３６０ｃｍ^−１。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（％）３７０（Ｍ^＋，３０），２９８（４８），２７０（２１），２５４（１５），２３６（３），２２０（３），１９１（８），１３５（３），１２７（１１），１０５（３），１００（１００），９１（４），７２（４７），６９（６），５７（６），５５（８），４４（６），２８（１５）。分析，Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_２ＣｌＯ_３についての計算値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，５．１６；Ｎ，７．５５。検出値：Ｃ；６４．５５；Ｈ，５．１５；Ｎ，７．４７。

（実施例３）
（（２−（４−（７−クロロ−２−キノキサリニル）オキシ）フェノキシ）プロピオニルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（１４ｆ））
（ＸＫ４６９）（０．４９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２（０．５２ｍＬ、０．８５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱して、その後濃縮し、黄色液体を得、それを、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液および１Ｍ ＮａＯＨ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、０℃で、１Ｍ ＮａＯＨ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中のβ−アミノエチルスルホン酸ナトリウム（タウリン）（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、等速で滴下した。１／２時間、室温で攪拌後、その混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ｐＨ３になるまで、１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４を添加した。その混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ７になるまで水相に、１Ｍ ＮａＯＨを添加して、その後濃縮し、乾燥し、黄色味を帯びた固体を得た。後者を熱ＣＨ_３ＯＨとともに粉砕し、ろ液を濃縮する前に、不溶物質をろ過により取り除き、ＣＨ_３ＯＨ−ＥｔＯＨから再結晶化し、表題の化合物１４ｆ（０．４７ｇ、７４％）を白色結晶として得た、ｍｐ ２５０〜２５２℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）３２６０，１６５０，１５６５，１５５０，１５００，１４８５，１４４０，１３９５，１３７０，１３３０，１２９０，１２６０，１２３０，１１９５，１１４０，１１０５，１０９０，１０５５，１０００，９１５，８３５，８２０，８０５，７７０，６９５，６６５，６３５，６１０，５３０，５００，４３０ｃｍ^−１。ＭＳ（ＥＩ陰イオン）ｍ／ｚ（％）４５０（Ｍ^Ｎａ，１００），３４３（３）。

Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏｌ ２５０×４．６ｍｍ、７５％ヘキサン、２５％ ２−ＰｒＯＨ、１５ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４を、１．５ｍＬ／分で、２４５ｎｍでの検出とともに使用したキラルＨＰＬＣ分離（Ｓエナンチオマー １９．６分、Ｒエナンチオマー ２３．２分）。

化合物ＸＫ４６９（Ｒ＋）または（Ｓ−）に、同一の系列の反応を行い、化合物１４ｆの対応するエナンチオマーを生成した；（Ｒ＋）ｍｐ ２５０〜２５２℃、［α］_Ｄ＝＋２０．２°（ｃ＝０．５０、Ｈ_２Ｏ）；または（Ｓ−）２５１〜２５３℃、［α］_Ｄ＝−２０．０°（ｃ＝０．５０、Ｈ_２Ｏ）。

（実施例４）
（Ａ．（２−（４−（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ）プロピオニルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（１４ｇ）ラセミ体）
化合物１１ｃ（Ｘ＝７−Ｂｒ；Ａ＝ＣＨ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、３１３０、３１３５ページに従って調製された、化合物１１ｄを参照のこと）（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２（０．４５ｍＬ、０．７３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、濃縮する前に、１時間加熱し、黄色液体を得、それを、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液および１Ｍ ＮａＯＨ（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、１Ｍ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中のタウリン（０．０７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下した。１／２時間、室温で攪拌後、その混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、その後、ｐＨ３になるまで、１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４を添加した。その混合物をエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ７になるまで水相に、１Ｍ ＮａＯＨを添加して、その後濃縮し、乾燥し、表題の化合物１４ｇを灰色がかった白色固体として得た。これを熱ＣＨ_３ＯＨと混合し、ろ液を濃縮する前に、不溶物質をろ過により取り除き、その後、ＣＨ_３ＯＨから再結晶化し、灰色がかった白色結晶（０．２１ｇ、７５％）として得た、ｍｐ ２３１〜２３３℃；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

（Ｂ．（Ｒ）エナンチオマー（２−（４−（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ）プロピオニルアミノエタンスルホン酸ナトリウム｛１４ｇ（Ｒ）｝）
化合物１１ｃを８ｃおよび市販のＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸１０のエーテル化から得たということを除いて、上記の手順（Ａ．ラセミ体）を繰り返した。

（Ｒ）エナンチオマー：ｍｐ２５１〜２５３℃、［α］_Ｄ＝＋２０．０°（ｃ＝０．２５、ＣＨ_３ＯＨ）。Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏｌ ２５０×４．６ｍｍ、７５％ヘキサン、２５％ ２−ＰｒＯＨ、１５ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４を、１．５ｍＬ／分で、２３０ｎｍでの検出とともに使用したキラルＨＰＬＣ分離（Ｓエナンチオマー ２１．８分、Ｒエナンチオマー ２５．７分）。

（実施例５）
（Ａ．｛２−［４−（７−ブロモ−キノリン−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピオニルアミノ｝酢酸（１４ｈ）ラセミ体）
グリシンの溶液をタウリンの溶液に置換したということを除いて、実施例４の手順を繰り返し、１４ｈに対応する化学式の化合物を提供し、ここで、ＲはＨであり、すなわちＺは、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ（ｍｐ １５７〜１５９℃）またはその塩である。

（Ｂ．（Ｒ）エナンチオマー｛２−［４−（７−ブロモ−キノリン−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピオニルアミノ｝酢酸（１４ｈ（Ｒ）））
化合物１１ｃを８ｃおよび市販のＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸１０のエーテル化から得たということを除いて、上記の手順（Ａ．ラセミ体）を繰り返した。

（Ｒ）エナンチオマー：ｍｐ１７２〜１７４℃、［α］_Ｄ＝＋８．６°（ｃ＝０．５０、ＣＨ_３ＯＨ）。Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏｌ ２５０×４．６ｍｍ、６５％ヘキサン、３５％ ２−ＰｒＯＨ、１５ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４を、１ｍＬ／分で、２２０ｎｍでの検出とともに使用したキラルＨＰＬＣ分離（Ｓエナンチオマー ２４．０分、Ｒエナンチオマー ２９．０分）。

（実施例６）
（Ａ．｛２−｛４−（７−クロロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−フェノキシ｝プロピオニルアミノ｝酢酸（１４ｉ）ラセミ体）
グリシンの溶液をタウリンの溶液に置換したということを除いて、実施例３の手順を繰り返し、１４ｉに対応する化学式の化合物を提供し、ここで、ＲはＨであり、すなわちＺは、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ（ｍｐ １８８〜１９０℃）またはその塩である。

（Ｂ．（Ｒ）エナンチオマー｛２−｛４−（７−クロロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−フェノキシ｝プロピオニルアミノ｝酢酸（１４ｉ（Ｒ）））
ＸＫ４６９を市販のＲ−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸１０のエーテル化から得たということを除いて、上記の手順（Ａ．ラセミ体）を繰り返した。

（Ｒ）エナンチオマー：ｍｐ１９０〜１９２℃、［α］_Ｄ＝＋１９．０°（ｃ＝０．５０、０．１Ｍ ＮａＯＨ）。Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏｌ ２５０×４．６ｍｍ、６５％ヘキサン、３５％ ２−ＰｒＯＨ、１５ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４を、１ｍＬ／分で、２４０ｎｍでの検出とともに使用したキラルＨＰＬＣ分離（Ｓエナンチオマー ２１．７分、Ｒエナンチオマー ２６．７分）。

（実施例７）
以下は、ヒトにおける治療的使用または予防的使用のための化学式Ｉ（「化合物Ｘ」）の化合物を含む、代表的な薬学的投薬形態を例示する。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」 １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロース ナトリウム １２．０
微結晶性セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」 ２０．０
微結晶性セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
「化合物Ｘ」 １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
予めゼラチン化したデンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（酸を含まない形態） １．０
第二リン酸ナトリウム １２．０
第一リン酸ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
０Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５へのｐＨ調製） 適量
注射のための水 適量 １ｍＬ添加
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（酸を含まない形態） １０．０
第一リン酸ナトリウム ０．３
第二リン酸ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５へのｐＨ調製） 適量
注射のための水 適量 １ｍＬ添加
（ｖｉ）エアロゾル ｍｇ／缶
「化合物Ｘ」 ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
上記処方物を、薬学的な分野で周知の従来的な手順により入手し得る。

全ての出版物、特許および特許文献は、本明細書中で、参考として援用されているが、参考として個々に援用される。本発明は、種々の特定のかつ好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲内にとどまるままで、多くの変更および改変がされ得ることが理解されるべきである。

Claims (64)

1. 化学式（Ｉ）：
   

   

   の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩であって、ここで、
   Ａが、ＣＨ基またはＮであって；
   Ｘが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであって；
   Ｙが、水素、ヒドロキシ基、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシ基であって、そして、
   Ｚがアミノ酸もしくは複素環である、
   化合物。
2. ＹがＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｙが−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｙが−ＯＭｅである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｘが−Ｃｌである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. Ｘが−Ｂｒである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
7. Ｚがアミノ酸である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. Ｚが−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＳＯ_３Ｈである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
9. Ｚが−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
10. Ｚが−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯ_２Ｈである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
11. Ｚが窒素結合型ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
12. 化学式（Ｉ）：
    

    

    の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩であって、ここで、
    Ａが、ＣＨであって；
    Ｘが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであって；
    Ｙが、ヒドロキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシであって、そして、
    Ｚが、−ＮＲ_ａＲ_ｂであって；
    ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが窒素と一緒に結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである、
    化合物。
13. Ｙが−ＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｙが−ＯＭｅである、請求項１２に記載の化合物。
15. Ｘが−Ｃｌである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の化合物。
16. Ｘが−Ｂｒである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の化合物。
17. Ｚが−ＮＲ_ａＲ_ｂである、請求項１２〜１６のいずれかに記載の化合物。
18. Ｚが−ＮＨ_２である、請求項１２〜１６のいずれかに記載の化合物。
19. Ｚが−ＮＨＣＨ_３である、請求項１２〜１６のいずれかに記載の化合物。
20. Ｚが窒素結合型１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである、請求項１２〜１６のいずれかに記載の化合物。
21. 化学式（Ｉ）：
    

    

    の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩であって、ここで、
    Ａが、ＣＨであって；
    Ｘが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであって；
    Ｙが、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシであって、そして、
    Ｚが、−ＮＲ_ａＲ_ｂおよび０であって；
    Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが窒素と一緒に、結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである、
    化合物。
22. 請求項２１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それぞれ独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルであるか、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが窒素と一緒に、結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである化合物。
23. ＹがＨである、請求項２１または２２に記載の化合物。
24. Ｙが−ＯＨである、請求項２１または２２に記載の化合物。
25. Ｙが−ＯＭeである、請求項２１または２２に記載の化合物。
26. Ｘが−Ｃｌである、請求項２１〜２５のいずれかに記載の化合物。
27. Ｘが−Ｂｒである、請求項２１〜２５のいずれかに記載の化合物。
28. Ｚが−ＮＲ_ａＲ_ｂである、請求項２１〜２７のいずれかに記載の化合物。
29. Ｚが窒素結合型ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノである、請求項２１〜２７のいずれかに記載の化合物。
30. Ｚが窒素結合型１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである、請求項２１〜２７のいずれかに記載の化合物。
31. 化学式（Ｉ）：
    

    

    の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩であって、ここで、
    Ａが、Ｎであって；
    Ｘが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであって；
    Ｙが、ヒドロキシであって、そして、
    Ｚが、−ＮＲ_ａＲ_ｂであって；
    ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが窒素と一緒に、結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである、
    化合物。
32. 請求項３０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル基、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル基、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルであるか、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが窒素と一緒に、結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノである化合物。
33. Ｘが−Ｃｌである、請求項３１または３２に記載の化合物。
34. Ｘが−Ｂｒである、請求項３１または３２に記載の化合物。
35. Ｚが−ＮＲ_ａＲ_ｂである、請求項３１〜３４のいずれかに記載の化合物。
36. Ｚが−ＮＨ_２である、請求項３１〜３４のいずれかに記載の化合物。
37. Ｚが−ＮＨＣＨ_３である、請求項３１〜３４のいずれかに記載の化合物。
38. Ｚが−Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項３１〜３４のいずれかに記載の化合物。
39. Ｚが窒素結合型ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノである、請求項３１〜３４のいずれかに記載の化合物。
40. Ｚが窒素結合型１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである、請求項３１〜３４のいずれかに記載の化合物。
41. 化学式（Ｉ）：
    

    

    の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩であって、ここで、
    Ａが、Ｎであって；
    Ｘが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであって；
    Ｙが、水素、ヒドロキシ、または（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシ、そして、
    Ｚが、−ＮＲ_ａＲ_ｂであって；
    ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、または、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが窒素と一緒に、結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである、
    化合物。
42. ＹがＨである、請求項４１に記載の化合物。
43. Ｙが−ＯＨである、請求項４１に記載の化合物。
44. Ｙが−ＯＭｅである、請求項４１に記載の化合物。
45. Ｘが−Ｃｌである、請求項４１〜４４のいずれかに記載の化合物。
46. Ｘが−Ｂｒである、請求項４１〜４４のいずれかに記載の化合物。
47. Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルカノイル、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルである、請求項４１〜４６のいずれかに記載の化合物。
48. Ｒ_ａおよびＲ_ｂが窒素と一緒に、結合して、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、１，３−ベンゾジアゼピノ、１，４−ベンゾジアゼピノまたは１，５−ベンゾジアゼピノである、請求項４１〜４６のいずれかに記載の化合物。
49. 以下の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩
    ２−{４−（（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ}プロピオンメチルアミド；
    ２−{４−（（７−クロロ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ}プロピオンジメチルアミド；
    （２−（４−（７−クロロ−２−キノキサリニル）オキシ）フェノキシ}プロピオニルアミノエタンスルホン酸；
    （２−（４−（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ}プロピオニルアミノエタンスルホン酸；
    {２−{４−（７−ブロモ−キノリン−２−イルオキシ）フェノキシ}プロピオニルアミノ}酢酸；
    {２−{４−（７−クロロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−フェノキシ}プロピオニルアミノ}酢酸；
    （Ｒ）（２−（４−（７−ブロモ−２−キノリニル）オキシ）フェノキシ）プロピオニルアミノエタンスルホン酸；
    （Ｒ）｛２−[４−（７−ブロモ−キノリン−２−イルオキシ）−フェノキシ]プロピオニルアミノ｝酢酸；および
    （Ｒ）｛２−｛４−（７−クロロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−フェノキシ｝プロピオニルアミノ｝酢酸。
50. 前記化合物が、（Ｒ）エナンチオマーである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
51. 前記化合物が、（Ｓ）エナンチオマーである、請求項１〜４９のいずれかに記載の化合物。
52. 前記化合物が、単離され、および精製される、請求項１〜５１のいずれかに記載の化合物。
53. 前記化合物が固体である、請求項５２に記載の化合物。
54. 前記化合物が結晶性固体である、請求項５２に記載の化合物。
55. 請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを含む薬学的組成物。
56. 前記薬学的組成物が、単位投薬形態として処方される、請求項５５に記載の薬学的組成物。
57. 前記単位投薬形態が、経口投与のために処方される、請求項５６に記載の薬学的組成物。
58. 前記単位投薬形態が、注射による投与のために処方される、請求項５６に記載の薬学的組成物。
59. 医学的治療に使用するための、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
60. 哺乳動物における癌の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
61. 癌の処置のような治療の必要な哺乳動物への請求項１〜５４のいずれか一つの化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物における癌を処置するための治療的方法。
62. 癌の処置のような治療の必要な哺乳動物へ請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の、有効量の薬学的組成物を投与する工程を含む、哺乳動物における癌を処置するための治療的方法。
63. 癌の処置のような治療の必要な哺乳動物へ請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物の二つまたはそれ以上の混合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳動物における癌を処置するための治療的方法。
64. 癌の処置のような治療の必要な哺乳動物へ請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の薬学的組成物の二つまたはそれ以上の混合物の有効量を投与する工程を含む、哺乳動物における癌を処置するための治療的方法。