UA77574C2 - Method for metal strip heat treatment - Google Patents

Method for metal strip heat treatment Download PDF

Info

Publication number
UA77574C2
UA77574C2 UAA200502426A UA2005002426A UA77574C2 UA 77574 C2 UA77574 C2 UA 77574C2 UA A200502426 A UAA200502426 A UA A200502426A UA 2005002426 A UA2005002426 A UA 2005002426A UA 77574 C2 UA77574 C2 UA 77574C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
gas
mentioned
chamber
hydrogen
cooling zone
Prior art date
Application number
UAA200502426A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA77574C2 publication Critical patent/UA77574C2/uk

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G11—INFORMATION STORAGE
    • G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
    • G11B33/00—Constructional parts, details or accessories not provided for in the other groups of this subclass
    • G11B33/02—Cabinets; Cases; Stands; Disposition of apparatus therein or thereon
    • G11B33/04—Cabinets; Cases; Stands; Disposition of apparatus therein or thereon modified to store record carriers
    • G11B33/0405—Cabinets; Cases; Stands; Disposition of apparatus therein or thereon modified to store record carriers for storing discs
    • G11B33/0461—Disc storage racks
    • G11B33/0483—Disc storage racks for single disc boxes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C21—METALLURGY OF IRON
    • C21D—MODIFYING THE PHYSICAL STRUCTURE OF FERROUS METALS; GENERAL DEVICES FOR HEAT TREATMENT OF FERROUS OR NON-FERROUS METALS OR ALLOYS; MAKING METAL MALLEABLE, e.g. BY DECARBURISATION OR TEMPERING
    • C21D9/00—Heat treatment, e.g. annealing, hardening, quenching or tempering, adapted for particular articles; Furnaces therefor
    • C21D9/52—Heat treatment, e.g. annealing, hardening, quenching or tempering, adapted for particular articles; Furnaces therefor for wires; for strips ; for rods of unlimited length
    • C21D9/54—Furnaces for treating strips or wire
    • C21D9/56—Continuous furnaces for strip or wire
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C21—METALLURGY OF IRON
    • C21D—MODIFYING THE PHYSICAL STRUCTURE OF FERROUS METALS; GENERAL DEVICES FOR HEAT TREATMENT OF FERROUS OR NON-FERROUS METALS OR ALLOYS; MAKING METAL MALLEABLE, e.g. BY DECARBURISATION OR TEMPERING
    • C21D1/00—General methods or devices for heat treatment, e.g. annealing, hardening, quenching or tempering
    • C21D1/74—Methods of treatment in inert gas, controlled atmosphere, vacuum or pulverulent material
    • C21D1/76—Adjusting the composition of the atmosphere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C21—METALLURGY OF IRON
    • C21D—MODIFYING THE PHYSICAL STRUCTURE OF FERROUS METALS; GENERAL DEVICES FOR HEAT TREATMENT OF FERROUS OR NON-FERROUS METALS OR ALLOYS; MAKING METAL MALLEABLE, e.g. BY DECARBURISATION OR TEMPERING
    • C21D9/00—Heat treatment, e.g. annealing, hardening, quenching or tempering, adapted for particular articles; Furnaces therefor
    • C21D9/52—Heat treatment, e.g. annealing, hardening, quenching or tempering, adapted for particular articles; Furnaces therefor for wires; for strips ; for rods of unlimited length
    • C21D9/54—Furnaces for treating strips or wire
    • C21D9/56—Continuous furnaces for strip or wire
    • C21D9/561—Continuous furnaces for strip or wire with a controlled atmosphere or vacuum
    • G—PHYSICS
    • G11—INFORMATION STORAGE
    • G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
    • G11B33/00—Constructional parts, details or accessories not provided for in the other groups of this subclass
    • G11B33/02—Cabinets; Cases; Stands; Disposition of apparatus therein or thereon
    • G11B33/04—Cabinets; Cases; Stands; Disposition of apparatus therein or thereon modified to store record carriers
    • G11B33/0405—Cabinets; Cases; Stands; Disposition of apparatus therein or thereon modified to store record carriers for storing discs
    • G11B33/0411—Single disc boxes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C21—METALLURGY OF IRON
    • C21D—MODIFYING THE PHYSICAL STRUCTURE OF FERROUS METALS; GENERAL DEVICES FOR HEAT TREATMENT OF FERROUS OR NON-FERROUS METALS OR ALLOYS; MAKING METAL MALLEABLE, e.g. BY DECARBURISATION OR TEMPERING
    • C21D2241/00—Treatments in a special environment
    • C21D2241/01—Treatments in a special environment under pressure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C21—METALLURGY OF IRON
    • C21D—MODIFYING THE PHYSICAL STRUCTURE OF FERROUS METALS; GENERAL DEVICES FOR HEAT TREATMENT OF FERROUS OR NON-FERROUS METALS OR ALLOYS; MAKING METAL MALLEABLE, e.g. BY DECARBURISATION OR TEMPERING
    • C21D9/00—Heat treatment, e.g. annealing, hardening, quenching or tempering, adapted for particular articles; Furnaces therefor
    • C21D9/52—Heat treatment, e.g. annealing, hardening, quenching or tempering, adapted for particular articles; Furnaces therefor for wires; for strips ; for rods of unlimited length
    • C21D9/54—Furnaces for treating strips or wire
    • C21D9/56—Continuous furnaces for strip or wire
    • C21D9/573—Continuous furnaces for strip or wire with cooling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heat Treatment Of Strip Materials And Filament Materials (AREA)
  • Furnace Details (AREA)
  • Control Of Heat Treatment Processes (AREA)
  • Heat Treatments In General, Especially Conveying And Cooling (AREA)
  • Coating With Molten Metal (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується певних нових похідних (25)-3-(4-2-(аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанової 2 кислоти, способів отримання таких сполук, їх використання у лікуванні клінічних станів, включаючи ліпідні розлади (дисліпідемії), пов'язані або ні з резистентністю до інсуліну і іншими проявами метаболічного синдрому, способів їх терапевтичного використання і фармацевтичних композицій, що їх містять.
Метаболічним синдромом, що охоплює цукровий діабет типу 2, називають прояви, що включають резистентність до інсуліну із супроводжуючими гіперінсулінемією, можливо, цукровим діабетом типу 2, 70 артеріальною гіпертензією, центральним (вісцеральним ожирінням), дисліпідемією, що спостерігається як порушення рівнів ліпопротеїну і характеризується підвищеними концентраціями ЛДНГ (ліпопротеїни дуже низької густини), частинок низької густини (ЧНГ) і зниженням концентрації ліпопротеїну високої густини і зниженим фібринолізом.
Сучасні епідеміологічні дослідження показали, що особам з резистентністю до інсуліну властивий високий 12 ризик серцево-судинної захворюваності і смерті, зокрема, виникнення інфаркту міокарду і інсульту. Стани, пов'язані з атеросклерозом, викликаним цукровим діабетом типу 2, спричиняють до 8095 всіх смертей.
У клінічній медицині усвідомлюють необхідність підвищувати чутливість до інсуліну у пацієнтів з метаболічним синдромом і цим коригувати дисліпідемію, яку вважають причиною прискореного прогресування атеросклерозу. Однак, зараз це не є загальноприйнятим діагнозом з добре визначеними фармакотерапічними показаннями.
Було виявлено, що 5-енантіомер сполуки формули С: | , ю (о) тобто 2-етокси-3-І4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)феніл|-пропанова кислота, (описана у Публікації
РСТ УМО 99/628721, є модулятором активованих пероксизомним проліфератором рецепторів (АППР, огляд яких можна знайти у Т.М.УМйЇзоп еї аІ,, У Мей Спет 2000, Мої 43,527| і має комбіновану агоністичну активність стосовно АППРо/АППРУ |Зігисійиге, 2001, Мої 9699, Р.Стопеї еї аІЛ. Ця сполука є ефективною при лікуванні «Її станів, пов'язаних з резистентністю до інсуліну.
Несподівано була винайдена серія сполук, які є потужними модуляторами АППР. -
Винахід стосується 5-енантіомеру сполуки формули | юю т ї- ї у якій п дорівнює 1 або 2, і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, кристалічних форм і проліків.
Термін "проліки" у цьому документі охоплює похідні карбоксильної групи, які у ссавці, зокрема, у людині « перетворюються у карбоксильну групу або її сіль або кон'югат. Хоча це не пов'язано з теорією, вважають, що більша частина активності, пов'язаної з проліками, зумовлюється активністю сполуки формули І, в яку - с перетворюються ці проліки. Проліки можна отримувати звичайними способами, добре відомими фахівцям. ц Відомими є різні карбокси-проліки, наприклад, див.: "» а) Оезідп ої ргодгидв, ей. ру Н. Випадаага, (ЕІвеміег, 1985) і Меййодвз іп Епгутоіоду. 42:309-396, ей. ру
К. Мідаетг, еї а). (Асадетіс Ргезв, 1985); в) Техіроок ої ЮОгид ЮОезідп апа Оемеіортепі, ей. ру Кгодздаага-І агзеп апа Н. Випадаага, Спаріег 5 "Оеєвідп -І апа Арріїсайоп ої Ргодгидвг", Бу Н. Випадаага, рр.113-191 (1991); с) Н. Випддаага, Адуапсед Огид Оеїїмегу Кеміемув, 8:1-38 (1992); і 4) Н. Випдоаага, еї аї., доигпаї! ої Рнапгтас. Зсіепсев, 77:285 (1988); і 1 е) М. КакКеуа, еї аі., Спет Ріагт Виї, 32:692 (1984). Зазначені документи включено посиланням.
Розщеплюванні іп мімо естери є лише одним типом проліків вихідної молекули. Гідролізованою іп мімо (або розщеплюванню) естерною сполукою формули (І), яка містить карбоксигрупу, є, наприклад, фармацевтично
ЧТ» прийнятний естер, який у людині або у тварині гідролізується з утворенням вихідної кислоти. Фармацевтично прийнятні естери для карбоксигрупи включають С 1-6-апкоксиметилов! естери, наприклад, метоксиметиловий; С. .6-алканоїлоксиметилові естери, наприклад, півалоїлоксиметиловий; фталідилові естери; Сзв-циклоалкоксикарбонілоксис 4.6-алкілові естери, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий; 1,3-діоксолен-2-онілметилові естери, наприклад, Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметиловий; і і) С. в-алкоксикарбонілоксіетилові естери, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетиловий; і можуть бути утворені на ко будь-якій карбоксигрупі у сполуках винаходу.
Сполуки формули | мають активність як медикаменти. Зокрема, сполуки формули | є потужними агоністами бо АППР»О;.. Крім того, сполуки формули І є також агоністами АППРУ. Термін "агоністи" тут охоплює часткові агоністи.
Окремими сполуками винаходу є: (25)-3-(4-2-І(Ібензил(гексил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етокси-пропанова кислота; і (25)-2-етокси-3-(4-2-Ігексил(2-фенілетил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)пропанова кислота; і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і кристалічні форми. 65 У цьому документі вираз "фармацевтично прийнятні солі" стосується (але без обмеження) солей основ, наприклад, солей лужних металів, солей лужноземельних металів, солей амонію, солей, утворених з основними амінокислотами, і солей, утворених з органічними амінами.
Зрозуміло, що певні сполуки винаходу можуть існувати у сольватованих, наприклад, гідратованих, а також у несольватованих формах. Зрозуміло також, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми. Деякі сполуки винаходу можуть існувати як таутомери. Винахід також охоплює всі такі таутомери.
Способи отримання
Сполуки винаходу можна отримувати, як це описано нижче. Винахід, однак, не обмежується цими способами.
Сполуки можна також отримувати, як це описано для відомих структурно близьких сполук. Реакції можна проводити стандартними способами або так, як це описано у розділі, присвяченому експериментам. 70 Сполуки формули І можна отримувати реакцією 5-енантіомеру сполуки формули ЇЇ в.
Бен "жду Є нан дних Й й, т5 у якій п визначено вище, а К є захисною групою для карбоксильної гідроксигрупи, як це описано у стандартному документі "Ргоїесіїме Сгоуцрз іп Огдапіс Зупіпезіз (Захисні групи у органічному синтезі)", 2па
Еайоп (1991) ру ОСгеепе апа Муці5, із засобом позбавлення захисту. Захисна група може бути також смолою, наприклад, смолою Ванга або 2-хлортритилхлоридною смолою. Захисні групи можуть бути видалені способами, добре відомими фахівцям. В одній з таких захисних груп БК? є Сі 6в-алкоксигрупою або арилалкоксигрупою, наприклад, бензилоксигрупою, у якій СОК ? представляє естер. Такі естери можуть бути введені у реакцію із засобом позбавлення захисту, наприклад, гідролізувальним засобом, наприклад, гідроксидом літію у суміші ТГФ і води, при температурі 0-1002С, з одержанням сполуки формули І.
Сполуки формули ІІ можна отримувати реакцією 5-енантіомеру сполуки формули ПІ с - » т Ї. як ос й Як (о)
ЇЇ З де КВ? визначено вище, з сполукою формули ІМ. їч-
Й Ж я сш ля й
Со - ве 1 ! ! ! і - де К' визначено вище, у інертному розчині, наприклад, ДХМ, у присутності засобу сполучення, наприклад, карбодіїміду, наприклад, 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду, і, як варіант, у присутності каталізатору, наприклад, основного каталізатору, наприклад, 4-диметиламінопіридину, при температурі від -259С до 1502С. «
Сполуки формул І ї ІМ можна отримувати способами, описаними у Прикладах або подібними способами, ст») с відомими фахівцям.
Сполуки формул ІІ і ПП можуть бути корисними як інтермедіати при отриманні сполуки формули І, вважаються ;» новими і розглядаються як ще один аспект винаходу. Бажаними є 5-енантіомери сполуки формул ІІ і П. Сполуки винаходу можуть бути виділені з реакційних сумішей звичайними способами.
Для фахівця зрозуміло, що для одержання сполуки винаходу в інший, а у деяких випадках більш зручний -і спосіб, описані вище окремі етапи процесу отримання можуть бути виконані у іншому порядку і/або окремі реакції можуть бути проведені на інших етапах процесу (тобто хімічні перетворення можуть бути проведені з - інтермедіатами, відмінними від зазначених вище для цієї реакції). «сл Вираз "інертний розчинник" стосується розчину, який не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, 5р інтермедіатами або продуктами, що може шкідливо вплинути на вихід бажаного продукту. ш- Фармацевтичні препарати ї» Сполуки винаходу вводять пацієнту перорально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншим шляхом ін'єкції, букально, ректально, вагінально, трансдермально і/або Через ніс, і/або інгаляцією, у формі фармацевтичної композиції, яка містить активний інгредієнт у вигляді вільної кислоти або в фармацевтично прийнятної органічної або неорганічної основно-адитивної солі у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Композиції можна вводити у змінних дозах залежно від розладу і пацієнта, що одержує (Ф, лікування. ка Придатні денні дози сполуки винаходу при терапевтичному лікуванні людини становлять приблизно 0,0001-100мг/кг маси тіла, бажано 0,001-10мг/кг маси тіла. во Бажаними пероральними формами є, зокрема, таблетки або капсули, які можуть бути виготовлені відомими способами і містять дози активної сполуки у межах від 0,5мг до 50Омг, наприклад, мг, Змг, 5мг, 1Омг, 25мг,
Бомг, 10Омг і 250мг.
Подальшим об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що включають будь-які сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятні похідні, у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами і/або бБ Носіями.
Фармацевтичні властивості
Сполуки формули (І) можуть бути використані для профілактики і/або лікування клінічних станів, пов'язаних з природною або набутою зниженою чутливістю до інсуліну (резистентність до інсуліну) і асоційованими метаболічними розладами (відомими також як метаболічний синдром). Ці клінічні стани включають (але без обмеження) загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, "гіперінсулінемію, гіперглікемію, діабет типу 2 і дисліпідемію, яка звичайно супроводжує резистентність до інсуліну. Ця дисліпідемія, відома також як атер-генний ліпопротеїновий профіль, характеризується помірним підвищенням рівня неестерифі-кованих жирних кислот, багатих на тригліцерид часток ліпопротеїну дуже низької густини (ЛДНГ),, високими рівнями Аро В, низькими рівнями ліпопротеїну високої густини, пов'язаними з низькими рівнями /о частинок ароді, і високими рівнями Аро В у присутності невеликих компактних частинок ліпопротеїнів низької густини, фенотипу В.
Сполуки винаходу, як вважають, можуть використовуватись для лікування пацієнтів з комбінованими або змішаними гіперліпідеміями або різними рівнями гіпертригліцеридемії і післяобідньої дисліпідемії, і з іншими проявами метаболічного синдрому або без них.
Можна сподіватись, що застосування сполук винаходу знизить серцево-судинну захворюваність і смертність, пов'язані з атеросклерозом, завдяки їх антидисліпідемічним і протизапальним властивостям. Серцево-судинні хворобливі стани включають макроангіопатії різних внутрішніх органів, які є причиною інфаркту міокарду, застійної серцевої недостатності, цереброваскулярної хвороби і периферійної артеріальної недостатності кінцівок. Вважається також, що завдяки підвищенню чутливості до інсуліну сполуками формули І! ці сполуки 2о Відвернуть або затримають розвиток діабету типу 2 з метаболічного синдрому і діабету вагітності. Отже, можна сподіватись на затримання розвитку довготривалих ускладнень, пов'язаних з хронічною гіперглікемією при цукровому діабеті, наприклад, мікроангіопатій, які викликають ниркові захворювання, пошкодження сітківки і захворювання периферійних судин нижніх кінцівок. Крім того, ці сполуки можуть бути корисними при лікуванні різних станів, не пов'язаних з серцево-судинною системою або з резистентністю до інсуліну, як-то сч об Пполікистозний яєчниковий синдром, ожиріння, рак і запальні хвороби, включаючи нейродегенеративні розлади, наприклад, помірне порушення розпізнавальної здатності, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона і і) множинний склероз.
Можна сподіватись, що сполуки винаходу можуть бути корисними для контролю рівнів глюкози у пацієнтів, що страждають від діабету типу 2. «г зо Винахід охоплює спосіб лікування і профілактики дисліпідемій, синдрому резистентності до інсуліну і/або метаболічних розладів (згаданих вище), який полягає в уведенні сполуки формули І ссавцю (зокрема, людині), - що потребує цього. ю
Винахід охоплює спосіб лікування або профілактики діабету типу 2, який полягає в уведенні ефективної кількості сполуки формули І! ссавцю (зокрема, людині), що потребує цього. ї-
Згідно з іншим аспектом, винахід охоплює сполуки формули І як медикамент. ї-
Згідно з подальшим аспектом, винахід охоплює використання сполуки формули І у виготовленні медикаменту для лікування резистентності до інсуліну і/або метаболічних розладів.
Комбінована терапія
Сполуки винаходу можна комбінувати з іншими терапевтичними засобами, корисними для лікування розладів « пов'язаних виникненням і перебігом атеросклерозу, наприклад, гіпертензії, гіперліпідемії, дисліпідемії, з с діабету і ожиріння. Сполуки винаходу можна комбінувати з іншими терапевтичними засобами, які знижують відношення ЧНГ/ЧВГ або з засобами, що викликають зниження рівнів циркуляції ЧНГ-холестеролу. Для пацієнтів ;» з цукровим діабетом сполуки винаходу можна також комбінувати з терапевтичними засобами, призначеними для лікування ускладнень, пов'язаних з мікроангіопатіями.
Сполуки винаходу можна використовувати разом з іншими терапіями для лікування метаболічного синдрому -І або діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладнень, включаючи бігуанідні ліки, наприклад, метморфін, фенморфін і буформін, інсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амілін) і оральні антигіперглікеміки (їх розділяють на
Ш- регулятори обідньої глюкози і інгібітори альфа-глюкозидази). Прикладами інгібітору альфа-глюкозидази є с акарбоза або воглібоза, або мігитол. Прикладом регуляторів обідньої глюкози є репаглінід або натеглінід.
Згідно з іншим аспектом винаходу, сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват,
Ш- сольват такої солі або проліки можна вводити разом з іншим модулятором АППР, включаючи (без обмеження) ї» агоністи АППРо, і/або АППРУ, або з їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або їх проліками. Фахівцям добре відомі придатні агоністи АППР о і/або АППРУ, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки. Прикладами є сполуки, (описані у УМО 01/12187, УМО 01/12612, МО 99/62870, МО 99/62872, МО 99/62871, МО 98/57941, МО 01/40170, У Мей Спет, 1996,39, 665,
Ехрег Оріпіоп оп Тнпегареціїс Раїепів, 10 (5), 623-634 (зокрема заявки на стор.634) і) Мей Спет, 2000, 43,
Ф, 527), включені посиланням. Зокрема, агоністами АППР о і/або АППРУ є ММ622/Кададійалаг, ВМ 298585, іме) УУУ-14643, клофібрат, фенофібрат, безафібрат, гемфіброзилі і ципрофібрат; СУУ 9578, циглітазон, троглітазон, піоглітазон, розиглітазон, еглітазон, проглітазон, ВКІ -49634, ККР-297, ОУТТ-501, 5В 213068, МУ 1929, СМУ 7845, бо МУ 0207, 1-796449, 1-165041 і МУ 2433. Зокрема, агонісами АППРо і/або АППРУ є (5)-2-етокси-3-(4-(2--4-метансульфонілоксифеніл)етокси)-феніл|-пропанова кислота і її фармацевтично прийнятні солі.
Згідно з винаходом, комбіноване лікування можна проводити у сполученні з сульфоніл-мочевиною, наприклад, глімепіридом, глібенкламідом (глібуридом), гліклазидом, гліпізидом, гліхідоном, хлорпропамідом, 65 толбутамідом, асетогексамідом, глікопірамідом, карбутамідом, глібониридом, глізоксеридом, глібутіазолом, глібузолом, глігексамідом, глімідином, гліпінамідом, фенбутамідом, толциламідом і толазамідом. Бажаною сульфонілмочевиною є глімепірид або глібенкламід (глібурид). Найкражою сульфонілмочевиною є глімепірид.
Отже, винахід охоплює застосування сполуки винаходу разом з однією, двома або більше терапій, зазначених вище. Дозування для інших існуючих терапій для лікування діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладненнями є відомим фахівцям і схвалюється регулюючими органами, наприклад, ЕОБА і можуть бути знайдені у Огапде Воок від ЕСА. Перевагою комбінованого лікування є можливість застосовувати менші дози. Винахід охоплює також сполуку винаходу у комбінації з знищуючими холестерол засобами, які включають (без обмеження) інгібітори
НМО-СоА-редуктази (редуктази співферменту // З-гідрокси-3-метилглютарилу). Прикладом інгібітору
НМО-СоА-редуктази є статин, вибраний з групи, яку складають аторвастатин, бервастатин, церивастатин, /о дальвастатин, флувастатин, ітавастатин, ловастатин, мевастатин, нікостатин, нівастатин, провастатин і симвастатин, або їх фармацевтично прийнятні солі, зокрема, солі натрію і кальцію, або їх сольвати, або сольвати таких солей. Зокрема, статином є аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або відповідні проліки. Бажаним статином є аторвастатинова сіль кальцію, найкращим же статином є сполука 75. ХЕ)-7-І4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-|Іметил(метилсульфоніл)-аміно|-піримщин-5-іл)(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-б -енойна кислота, Івідома також як (Є)-7-(4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(М-метил-М-(метилсульфоніл)-аміно|-піримідин-5-іл|(ЗК,55)-3,5-дигідрокси гепт-б-енойна кислота| або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі. (Є)-7-(4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил-(метилсульфоніл)-аміно|-піримідин-5-іл)(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт -6-енойну кислоту, і її кальцієву і натрієву солі (описано у Європейській заявці ЕР-А-0521471, і у Віоогдапіс апа Медісіпа! Спнетізігу, (1997), 5(2), 437-444). Останній статин відомий також як розувастатин.
У цій заявці термін "засіб, що знижує рівень холестерину" охоплює також хімічні модифікації інгібіторів
НМО-СоА-редуктази, наприклад, естери, проліки і метаболіти, активні або неактивні.
Винахід також охоплює сполуку винаходу у комбінації з інгібітором транспортної системи жовчної кислоти сч г Ккпубової кишки (інгібітор ТЖККК).
Сполуки-інгібітори ІВАТ були описані; |див., наприклад, МУО 93/16055, УМО 94/18183, УМО 94/18184, МО (8) 96/05188, МО 96/08484, МО 96/16051, МО 97/33882, МО 98/07449, МО 98/03818, МО 98/38182, МО 99/32478,
МО 99/35135, УМО 98/40375, МО 99/35153, МО 99/64409, МО 99/64410, МО 00/01687, УМО 00/47568, МО 00/61568, УМО 00/62810, УУО 01/68906, ОЄ 19825804, УМО 00/38725, УУО 00/38726, УУО 00/38727, МО 00/38728, «Кк зо УМО 00/38729, МО 01/68906, УМО 01/66533, УМО 02/32428, МО 02/50051, ЕР 864 582, ЕР 489423, ЕР 549967, ЕР 573848, ЕР 624593, ЕР 624594, ЕР 624595 і ЕР 624596). Зміст цих заявок включено посиланням. -
Зокрема, класами інгібіторів ТЖККК, придатними для використання згідно з винаходом є бензотієпіни і ю сполуки, описані у Формулі винаходу, зокрема, у п.ї7 Формули (МУО 00/01687, М/О 96/08484 і МО 97/338821, включених посиланням. Іншими придатними класами інгібіторів ТЖККК є 1,2-бензотіазепіни, 1,4-бензотіазепіни і в. 1,5-бензотіазепіни. Придатними класами інгібіторів ТЖККК є також 1,2,5-бензотіадіазепіни. ї-
Конкретними сполуками-інгібіторами ТЖККК є: (ЗК,5К)-3-бутил-3-етил-1,1-діоксид-5-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл
В-О-глюкопіранозидуронова кислота (ЕР 864 582).
Іншими інгібіторами ТЖККК є: « 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-М-(К)-1-феніл-|М'-«карбоксиметил)-карбамоіл|метил)ікарбамоїлм з с етокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; . 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; «» -ІМ'«(карбоксиметил)карбамоїлІ1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1"-феніл-1'-ІМ'(2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карбамої лметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; -і 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-1-феніл-1'-|ІМ'Є«2-сульфоетил)карбамоїл|метил)карба моїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
Ше 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; с -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. їв. -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
ЧТ» 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'2-карбоксіетил)-карбамоїл|-бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)-а-(М'-(2-карбоксіетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карб амоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; о 1,1-д'оксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- о. -ІМ'5-карбоксипентил)-карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; де 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ'2-карбоксіетил)-карбамоїл|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; бо 1,1-діоксо-3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, -ІМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-2-флуорбензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о. -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; бо -ІМ'ЄЄКО-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамот|бензил)ікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- о. -(М'-«)-1-ІМ"-(К)-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоті|ц-2-гідроксіетил)ікарбамоїл)бензилі|-карбамоїлметокси)-2, 3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, -ІМ'«(карбоксиметил)-карбамоїл|-бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-ї о, -ІМ'-«етокси)-(метил)-фосфорилметил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-((К)- о;
70. -(М'ЯЄ2-Кгідрокси)Хметил)-фосфориліетил)карбамоїл)бензил|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазеп ін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -(М'(2-метилтіо-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-4М-((К)- о.
19. -(М'Є2-І(метил)-(етилуфосфорил|-етил)карбамоїл)-4-гідроксибензилІ|карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бен зотіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-7М-(К)-І-(М'ЯЄ2-Кметилу(гідрокси)-фосфориліетил)карбамоїл)-4 -гідроксибензилі|-карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
1,1-(діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о,
20. (в)-М-(2-метилсульфініл-1-карбоксіетил)карбамоїл|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазе пін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-|М-(К)- о; -ІМ'2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; с
29 -ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіо-етил)карбамоїл1|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бен Ге) зотіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-((К)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїлі|-4-гідроксибензил)-карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2 ,5-бензотіадіазепін; т
3о 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-М-(К)- о. - -ІМ-((КО-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл)|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензо ою тіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -
-ІМ-(К)-1-карбоксибутил)карбамоїлі|-4-гідроксибензилікарбамоілметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазеп їч- ін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; -ІМ-(К)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фент-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; «
40." ЇМ-КК)-1-карбоксіетил)карбамоїл|-бензил)карбамоїпметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; шщ с 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; ц -ІМ-((К)-1-карбокси-2-(К)-гідроксипропіл)карбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіад и"? іазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о;
-ІЇМ-(2-сульфоетил)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2 413,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; - І 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о; - -ІМ-(К)-1-карбоксіетил)карбамоїлІ1-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о;
о -ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамот|бензилікарбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; -1 50 1,1-діоксо-3,3-(дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о,
-ІМ-4Р)-1-(М-(К)-2-гідрокси-1-карбоксіетил)карбамоїл|пропіл)ікарбамоїл|бензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетра ї» гідро-1,2,5-бензотіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(К)- о;
-ІМ-(К)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїп|Ібензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 59 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М-(Е)- о (ФІ -ІМ-(К)-1-карбоксипропіл)карбамоїл|-4-гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазе пін; о 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-(К)- о. -4М-(1-(к)-2-(5)-1-гідрокси-1-(3,4-дигідроксифеніл)проп-2-іл|карбамоїл)-4-гідроксибензил)-карбамоїлметокси)|-2 5» 60 3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін;
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-ІМ-((К)- о. -ІМ-(2-(к)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл1-4-гідроксибензил)карбамоїл-метокси)-2,3, 4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; і
1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(М(К)- о.
65 -ІМ-(2-(К)-3-(К)-4-(К)-5-(К)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил)карбамоїл|бензилікарбамоїл-метокси)-2,3,4,5-тетрагі дро-1,2,5-бензотіадіазепін; або їх фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки.
Згідно з ще одним аспектом, в рамки винаходу входить комбіноване лікування, яке полягає в уведенні ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим введенням одного або більше засобів, вибраних з групи, яку складають: інгібітор БПХЕ (білок переносу холестеринового естеру), наприклад, згаданий і (описаний у документі МО 00/38725 стор.7 ряд.22 - стор.10, ряд.17|), включеному посиланням; 70 антагоніст абсорбції холестеролу, наприклад, ацетидинони, наприклад, ЗСН 58235 і |описані у документі О5 5 767 115), включеному посиланням; інгібітор БМП (білок мікросомного переносу), наприклад, (описаний у Зсіепсе, 282, 751-54,1998), включеній посиланням; похідне нікотинової кислоти, включаючи продукти з уповільненим вивільненням і комбіновані продукти, /5 Наприклад, нікотинова кислота (ніацин), ацимпокс і ніцеритрол; фітостерольна сполука, наприклад, етаноли; пробукол; сполука проти ожиріння, наприклад, орлістат (ЕР 1297481 і сибутрамін (СВ 2 184 122 ії 05 4 929 6291); антигіпертензивна сполука, наприклад, інгібітор ферменту перетворення ангіотензину(КЕА), антагоніст го рецептору ангіотензину, андренергічний блокатор, альфа-андренергічний блокатор, бета-андренергічний блокатор, змішаний альфа/бета андренергічний блокатор, андренергічний стимулятор, блокатор каналу кальцію, блокатор АТ-1, салуретик, діуретик або судинорозширювальний засіб; антагоніст або інверсний антагоніст СВ1, наприклад, |описаний у МУО01/70700 і ЕР 656351; антагоніст гормону концентрування меланіну (ГКМ); сч інгібітор РОК; або модулятори ядерних рецепторів, наприклад, Ї ХК, ЕХК, КХК, і КОоОК-альфа; або їх фармацевтично прийнятні і) солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, теплокровній тварині, наприклад, людині, що потребує такого терапевтичного лікування. «г зо Інгібітори КЕА або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, включаючи активні метаболіти, які можна використовувати у комбінації з сполуками формули І, включають (без обмеження) - такі сполуки: алацеприл, алатриоприл, алтіоприл кальцію, анковенін, беназеприл, беназеприлгідрохлорид, У беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, еаптоприл-цистеїн, капртприл-глютатіон, церанаприл, цераноприл, цернаприл, цилізаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприл-дикислота, еналаприл, еналаприлат, енаприл, - епікаптоприл, фороксимітин, фостеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрію, фосиноприл, фосиноприл натрію, ї- фосиноприлат, фосиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліціумін А, ліціумін В, міксанприл, моекзиприл, моекзиприлат, мовелтиприл, мурацеїн
А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, півоприл, хінаприл, хінаприлгідрохлорид, хінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіраприлгідрохлорид, спіраприлат, « Сспіроприл, спіроприлгідрохлорид, темокаприл, темокаприлгідрохлорид, тепротид, трандолаприл, в) с трандолаприлат, утабаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприлі і зофеноприлат. Бажаними інгібіторами КЕА . згідно з винаходом є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл і еналаприлат. Найкращими інгібіторами КЕА и?» є раміприл і раміприлат.
Бажані антагоністи ангіотензину ІІ, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольват таких солей або проліки, придатні для комбінування з сполуками формули І, включають (але без обмеження) такі сполуки: -І кандезартан, кандезартанцілексетил, лосартан, вальзартан, ірбезартан, тазозартан, тельмізартан і епрозартан.
Більш бажаними антагоністами ангіотензину І або їх фармацевтично прийнятними похідними, згідно з винаходом, ш- є кандезартан і кандезартанцілексетил. с Отже, винахід охоплює також спосіб лікування діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладнень у теплокровної тварини, наприклад, людини, що потребують такого лікування, який полягає в уведенні зазначеній тварині
Ш- ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі ї» або проліків з одночасним, послідовним або роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної іншої сполуки, описаної у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Винахід охоплює також спосіб лікування гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, наприклад, людини, що потребують такого лікування, який полягає в уведенні зазначеній тварині ефективної кількості
Ф) сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків з ка одночасним, послідовним або роздільним застосуванням з ефективною кількістю іншої сполуки, описаної у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. во Іншим аспектом винаходу є фармацеватична композиція, яка містить сполуку формули |! або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, і одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Згідно з ще одним аспектом, в рамки винаходу входить комплект, який містить сполуку формули | або 65 фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, і одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків.
Згідно з подальшим аспектом, в рамки винаходу входить комплект, який містить: а) сполуку формули І або фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, у першій одиничній дозованій формі;
Б) одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її проліки у другій одиничній дозованій формі; і с) контейнерний засіб для зберігання зазначених першої і другої одиничних дозованих форм.
Згідно з іншим аспектом, в рамки винаходу входить комплект, який містить: а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі; 70 Б) одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її проліки у другій одиничній дозованій формі; і с) контейнерний засіб для зберігання зазначених першої і другої одиничних дозованих форм.
Винахід охоплює також використання сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, сольватів, сольватів такої солі або проліків, і однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виготовленні медикаменту, призначеного для /5 лікування метаболічного синдрому або діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладнень у теплокровної тварини, наприклад, людини.
Згідно з іншим аспектом, винахід охоплює використання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольватів, сольватів такої солі або проліків, і однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, наприклад, людини.
Згідно з ще одним аспектом, винахід охоплює комбіноване лікування, яке полягає в уведенні ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або роздільним застосуванням ефективної кількості іншої сполуки, описаної у цьому розділі, або її фармацевтично сч прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, теплокровній тварині, наприклад, людині, що потребує такого лікування. і)
Приклади
Вимірювання "Н ЯМР і ЗС ЯМР виконано на спектрометрах Магіап Мегсигу 300 або Магіап ОМІТУ різ 400, 500 або 600, на частотах "Н 300, 400, 500 і бООМГЦц, відповідно, і на частотах 130 75,100,125 і 150МГЦц, «І відповідно. Вимірювання були проведені на дельта-шкалі (5). м
Якщо не визначено інше, хімічні зсуви наведено умлн-! відносно розчиннику як внутрішнього стандарту.
Абревіатури Щео,
ДМСО - диметилсульфоксид їм-
ТГФ - тетрагідрофуран
Зо Ра/С - паладій на вугіллі о
ДМАП - диметиламінопіридин
Ї триплет з синглет « а дублет д квартет о) с т мультиплет "» р широкий синглет " ат дублет мультиплету
БЕ широкий триплет да дублет дублету - Приклад 1 -І (25)-3-(4-2-І(Ібензил(гексил)аміно1-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота (Ї) Етил (25)-3-4-І2-(бензилокси)-2-оксоетокси|феніл)-2-етоксипропаноат 1 До розчину етил (25)-2-етокси-3-(4-гідроксифеніл)пропаноату (23,8г, 100ммоль, отриманого |згідно з МО -І 20 99/62872|Ї) у ацетонітрилі (200мл) додають безводний карбонат калію (31,9г, 2ЗІммоль) і потім бензилбромацетат (17 ,4мл, 110ммоль) і реакційну суміш витримують під зворотним холодильником протягом ї» ночі. Реакційну суміш залишають охолонути до кімнатної температури, нерозчинні солі відфільтровують і розчин концентрують у вакуумі. Залишок вносять у етилацетат (ЗО0Омл), і органічну фазу промивають водним натрій гідрокарбонатом (Зх1ООмл) і розсолом (100мл), сушать безводним магній сульфатом і концентрують у вакуумі. 22 Очищення на силікагелі метиленхлоридом як елюентом і збирання чистих фракцій дають 22,4г (5895) жовтого
ГФ) масла. кю ТН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 1,16 (Б ЗН), 1,22 (5 ЗН), 2,93-2,97 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,16 (4, 2Н), 4,64 (в, 2Н), 5,23 (в, 2Н), 6,82 (9, 2Н), 7,15 (а, 2Н), 7,32-7,39 (т, 5Н). во ЗС ЯМР (100МГц, СОСІя): 85 14,3, 15,2, 38,6, 60,9, 65,6, 66,3, 67,0, 80,4, 114,6, 128,5, 128,6, 128,7, 130,6, 135,3, 156,7, 169,0, 172,6. (і) 44-(25)-2,3-діетокси-3-оксопропіл|фенокси)оцтова кислота
До розчину етил (25)-3-14-(2-(бензилокси)-2-оксоетокси|феніл)-2-етоксипропаноату (22,33г, 57, 8ммоль) у щойно дистильованому ТГФ (290мл) додають Ра/с (1095, З,1г) і реакційну суміш гідрогенують під атмосферним дб тиском при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрують через броунмілерит і фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи 16,6бг (9795) світло-жовтого масла.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,15 (6 ЗН), 1,21 (6 ЗН), 2,93-2,98 (т, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 4,16 (4, 2Н), 4,65 (в, 2Н), 6,84 (а, 2Н), 7,17 (9, 2Н), 8,48 (б5, 1Н) 13С ЯМР (100МГуЦ, СОСІ»з): 5 14,3, 15,1, 38,5, 61,0, 65,1, 66,4, 80,3, 114,6, 130,7, 130,9, 156,4, 172,7, 173,7 2 (ії) Єтил (25)-3-(4-12-Ібензил(гексил)аміно)|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропаноат
До розчину 44-(25)-2,3-діетокси-3З-оксопропіл|фенокси)оцтової кислоти (0,110г, 0,37моль) у метиленхлориді (3,7мл) додають М-гексилбензиламін (0,079г, 0,41ммоль) і ДМАП (0,045г, 0,37ммоль) і потім гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметил-амінопропіл)карбодіїміду (0,071г, О,37ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляють метиленхлоридом (25мл), і органічну фазу промивають 595-ю НСІ 10 (З3х25мл), водним натрій гідрокарбонатом (25мл) і розсолом (25мл), сушать натрій сульфатом і концентрують у вакуумі. Очищення на пакетній колонці силікагелю (Ізоїшщеяй ЗРЕ Соіштп, 5г Зі/25мл) з метанолом (0-195 градієнт) у метиленхлориді як елюентом дає 0,139г (8095) безбарвного масла.
ТН ЯМР (400МГгЦц, СОСІ): 5 0,81-0,90 (т, ЗН), 1,11-1,32 (т, 12Н), 1,46-1,62 (т, 2Н), 2,88-3,00 (т, 2Н), 3,21-3,29 і 3,29-3,40 (2т, ЗН, ротамери), 3,59 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 4,10419 (т, 2Н), 4,60 і 4,61 (25, 2Н, 15 ротамери), 4,65 і 4,73 (25, 2Н, фікс), 6,77 і 6,87 (29, 2Н, ротамери), 7,07-7,37 (т, 7Н).
Зб ЯМР (100МГц, СОСІв): 5 13,9, 14,2, 151, 22,5, 26,5, 27,1, 28,4, 31,4, 31,5, 38,4, 46,3, 46,5, 48,2, 50,5, 60,7, 66,1, 67,5, 67,8, 80,3, 114,4, 114,5, 126,6, 127,3, 127,6, 128,0, 128,5, 128,8, 130,2, 1302, 130,4, 130,5, 136,6, 137,2, 156,8, 156,9, 168,0, 168,1, 172,4. (Кількість піків перевищує кількість атомів 20 карбону внаслідок ротамерів) (їм) (25)-3-(4-2-(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етоксипропанова кислота
До о розчину оетил (25)-3-(4-2-(бензил(гексил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-2-етокси-пропаноату (0,080Гг, 0,17ммоль) у ТГФ (8,бмл) додають 4,З3мл 0,10М розчину ГІОН і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш підкислюють 2М НОСІЇ і екстрагують етилацетатом (3 х25мл). сч 25 Об'єднану органічну фазу промивають розсолом (25мл), сушать натрій сульфатом, і концентрують у вакуумі, одержуючи 0,068г (9095) безбарвного масла. о
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 0,80-0,92 (т, ЗН), 1,11-1,18 (т, ЗН), 1,18-1,33 (т, 6Н), 1,46-1,63 (т, 2Н), 2,87-3,11 (т, 2Н), 3,20-3,30 і 3,32-3,45 (2т, ЗН, ротамери), 3,61 (т, 71Н), 4,01 (гл, 1Н), 4,61 і 4,63 (25, 2Н, ротамери), 4,67 і 4,75 (285, 2Н, ротамери), 6,77 і 6,88 (24, 2Н, ротамери), 7,10-7,40 (т, 7Н), 8,79 (Бв, 1Н). «І 30 ЗС яЯМР (100МГгЦ, СОС13): 5 14,0, 151, 22,6, 26,6, 27,1, 284, 31,5, 31,5, 31,6, 38,1, 46,5, 46,6, м 48,5, 50,7, 66,7, 67,4, 67,7, 79,9, 114,6, 114,7, 126,7, 127,5, 127,8, 128,2, 128,7, 129,0, 130,1, 1301, 130,6, 130,7, 136,5, 137,0, 156,9, 157,0, 168,5, 168,6, 175,6. (Кількість піків перевищує кількість атомів І в) карбону внаслідок ротамерів) їм
Приклад 2 35 (25)-2-етокси-3-(4--2-їгексил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетокси)-феніл)-пропанова кислота і - () тил (25)-2-етокси-3-(4-2-Ігексил(2-фенілетиламіно|-2-оксоетокси)феніл)пропаноат
До розчину / 14-(25)-2,3-діетокси-З-оксопропіл|фенокси)оцтової кислоти (0,110г, О,З7ммоль) у метиленхлориді (З,/мл) додають М-гексил-2-фенілетиламін (0,080г, О,3Уммоль) і ДМАП (0,045г, 0,37ммоль) і « потім 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)-карбодіімідгідрохлорид (0,071г, 0,37ммоль), і реакційну суміш 40 перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розбавляють метиленхлоридом (25мл), і органічну ші с фазу промивають 595-ю НСЇІ (Зх25мл), водним натрій гідрокарбонатом (25мл) і розсолом (25мл), сушать натрій ч сульфатом і концентрують у вакуумі. Очищення на пакетній колонці силікагелю (Ізоіше? ЗРЕ Соштп, 5г 5і/25мМл) и? . . з метанолом (0-195 градієнт) у метиленхлориді як елюентом дає 0,125г (70905) безбарвного масла.
ТН яЯМР (400МГц, СОСІв): 5 0,82-0,92 (т, ЗН), 1,16 ( ЗН), 1,19-1,33 (т, 9Н), 1,45-1,65 (т, 2Н), 45 2,82-2,90 (т, 2Н), 2,91-2,98 (т, 2Н), 3,12-3,21 і 329-342 (2т, ЗН, ротамери) 3,50-3,65 (т, ЗН), 3,95 і (тн), 4,16 (ад, 2Н), 4,39 і 4,65 (25, 2Н, ротамери), 6,75 і 6,86 (24, 2Н, ротамери), 7,10-7,34 (т, 7Н). -і Зб ЯМР (100МГц, СОСІв): 5 14,0, 14,1, 14,3, 15,1, 22,6, 26,5, 26,7, 27,4, 29,0, 31,5, 31,6, 33,9, 35,3, сл 3,8,5, 45,9, 48,1, 48,3, 48,9, 60,8, 66,2, 67,5, 80,4, 114,5, 1264, 126,9, 128,5, 128,9, 1301, 1302, 50 130,5, 130,5, 138,3, 139,2, 156,9, 157,0, 167,6, 167,8, 172,5 (Кількість піків перевищує кількість атомів -і карбону внаслідок ротамерів).
Т» (і) (25)-2-етокси-3-(4--2-(гексил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетокси)феніл)-пропанова кислота
До розчину етил (25)-2-етокси-3-(4--2-(гексил(2-фенілетил)аміно|-2-оксоетокси)-феніл)-пропаноату (0,081г, 0,17ммоль) у ТГФ (8,бмл) додають 4,З3мл 0,10М розчину ГІОН і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш підкислюють 2М НОСІЇ і екстрагують етилацетатом (3 х25мл).
Об'єднану органічну фазу промивають розсолом (25мл), сушать натрій сульфатом і концентрують у вакуумі, (Ф) одержуючи 0,073г (9695) безбарвного масла. ка ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІщ): 5 0,82-0,93 (т, ЗН), 1,15 (5 ЗН), 1,20-1,35 (т, 6Н), 1,47-1,62 (т, 2Н), 2,80-2,99 (т, ЗН), 3,00-3,09 (т, 1Н), 3,11-3,21 їі 3,31-3,44 (2т, ЗН, ретейнери), 3,50-3,67 (т, ЗН), 4,01 (т, бо 1), 4,40 і 4,66 (25, 2Н, ротамери), 6,75 і 6,85 (24, 2Н, ротамери), 7,10-7,35 (т, 7Н), 8,86 (Бв, 1Н).
ЗС ЯМР (100МГгЦц, СОС3): 5 14,0, 14,1, 15,1, 22,6, 22,6, 26,6, 26,7, 27,3, 28,9, 31,5, 31,6, 33,8, 35,2, 38,1, 461, 48,3, 484, 49,0, 66,7, 67,4, 79,9, 114,6, 1264, 127,0, 128,6, 128,9, 130,0, 130,1, 130,6, 130,7, 138,2, 139,1, 156,9, 157,0, 168,1, 168,2, 175,6 (Кількість піків перевищує кількість атомів карбону внаслідок ротамерів). 65 Біологічна активність
Композиції
Сполуки були розчинені у ДМСО для одержання 16мМ маточних розчинів. Перед аналізом маточні розчини розбавляли ДМСО і середовищами культури.
Загальні хімікати і реагенти
Реагент для люциферазного аналізу був придбаний від Раскага, ОА. Рестрикційні ферменти - від Военгіпдег апа Мепі, полімераза - від Мем Епдіапа Віоїарв.
Клітинні лінії і умови для культур клітин 02-05 (остеогенна саркома людини) була придбана від АТСС, ЗА, клітини були розширені і повторно заморожені порціями з проходу 6. Культуру клітин вирощували у модифікованому середовищі Юцрессоз Еадіеє 7/0 «ОМЕМ) з 25мМ глюкози, 2ММ глютаміну або 4мМ І -аланіл-ІЇ -глютаміну, 1096 сироватки зародка теляти при 590
СО». Використовували буферований фосфатом розсіл (РВ5) без додання кальцію або магнію. Всі реагенти для культури клітин - від Сбірсо (ОА) і 96-коміркові планшети для культур - від УМаїїаси.
Плазмідні констракти для гетерологічної експресії
Була застосована стандартна процедура рекомбінантної ДНК, описана у А!йзибеї (7). Репортерний вектор /5 лпюциферази, ро зЗЦОАЗ (клон складається з 5 копій зв'язуючої послідовності (ЗАМ ДНК, 5-ССВАСОБАСТАСТОТССТОСОАОСТ-3) був клонованої у сайти Засі/Хної! рої з3-Рготоїйег (Рготеда). Фрагмент
Засі/ХпоІЇ, що несе сайти ПАБ, був конструктований з використанням гібридизованих олігонуклеотидів, що перекриваються. Вектори експресії базуються на рао5 (5ігаїадепе). Всі вектори містять фрагмент ЕсокІ/Мнеї, який кодує зв'язуючий домен ДНК бАГ 4 (кодує позиції 1-145 амінокислот з номером входу бази даних РО4386) з подальшим злиттям у рамці з фрагментом, що кодує ядерну локалізаційну послідовність від антигену Т Роїуота
Мігив. Ця послідовність конструктована з використанням гібридизованих охолодженням олігонуклеотидів, що перекриваються, і створює клейкі кінці МпеКрпі (5-СТАВСОСТОСТАСААСАААСОСАДОСТТООТАС-3).
Зв'язуючі ліганд домени від АППРо, людини і миші і АППРу людини і миші були РСОК-ампліфіковані як фрагменти
Крпі/ВатнНі і кпоновані у рамці у домен, що зв'язує САЇ4 ДНК і ядерну локалізаційну послідовність. с
Послідовність всіх плазмідних констрактів була підтверджена секвенсуванням. Для перехідних трансфекцій були використані такі вектори експресії. о їй » т ю й і -
Перехідні транзакції
Заморожені групи клітин з прогону шість були розморожені і розширені до прогону 8 перед трансфекцією.
Злиті клітини були трипсинізовані, промиті і гранульовані у центрифузі при 270х9 протягом 2хвил. Клітинні « гранули були ресуспендовані у холодному БФФР (буферованому фосфатом фізіологічному розчині) до концентрації клітин приблизно 18х10клітин/мл. Після додавання ДНК суспензію інкубували на льоду протягом - с приблизно бхвил. перед електропорацією при 2308, 9бОпкФ у Віогадз Сепе Риївзегтм у О,Бмл зразках. До м кожного зразка були додані 5Омкг ДНК, включаючи 2,5мкг вектору експресії, 25мкг репортерного вектора і я 22,5мкг неспецифічної ДНК (рВінпевзстгірі, Зігагадепе).
Після електропорації клітини були розбавлені до концентрації 320'б0Оклітин/мл у ОМЕМ без фенольного
Червоного, і у 96-коміркових планшетах були посіяні приблизно 25'000Оклітин/комірку. Для відновлення клітин - засіяні планшети були інкубовані при 37 2С протягом 3-4год. перед доданням тест-сполуки. У аналізах для -1 АППР», клітинне середовище доповнюють десорбованою зі смоли-вугілля сироваткою зародка теляти (СЗТ), щоб уникнути фонового активування компонентами жирних кислот СЗТ. Цю СЗТ одержували таким чином: на 500мл о активованої нагріванням СЗТ додають 10г вугілля і 25г Віо-Кай Апаїуїїса! Сгаде Апіоп Ехспапде Кевзіп 200-400 -І 20 теві і розчин витримують з магнітним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Наступного дня
СЗТ центрифугують і повторюють процедуру обробки протягом 4-6 годин. Після другої обробки СЗТ
Т» центрифугують і фільтрують через стерильний фільтр, щоб видалити залишки вугілля та смоли.
Процедура аналізу
Маточні розчини сполуки у ДМСО розбавляють до належної концентрації у основних планшетах. Сполуки з основних планшетів розбавляють у середовищі культури для отримання розчину тест-сполуки для кінцевих доз.
ГФ) Після корекції кількості клітинного середовища до 7бмкл у кожній комірці додають БОмкл розчину тест-сполуки. Тимчасово трансфіковані клітини піддають дії сполуки протягом приблизно 24год. перед де проведенням аналізу виявлення люциферази. Для цього аналізу додають 100мкл аналітичного реагенту до кожного комірки і планшети залишають приблизно на 20хвил. для забезпечення лізису клітин. Після лізису 60 виміряють активність люциферази лічильником 1420 Мийімеї! сошпіег, Місіог, від УУанаси.
Еталонні сполуки
Для активування АППР., як людини, так і миші, як еталонну речовину використовували Т2О-піоглітазон. Для активування АППРо; людини і миші як еталонну речовину використовували 5, 8, 11, 14-ейкозатетраіїонову кислот (ЕТІК). бо Обчислення і аналіз
Для обчислення значень ЕС 59 була побудована крива залежності "концентрація-відгук". Необхідні значення одержували усередненням двох-трьох незалежних вимірювань (після віднімання середнього фонового значення) і репрезентували як процент від максимального активування еталонною сполукою. Значення наносили на графік до Як функцію логарифма концентрації тест-сполуки. Значення ЕСьо оцінювали лінійною інтерполяцією між точками даних і обчисленням концентрації, потрібної для одержання 5095 максимального активування еталонною сполукою.
Сполуки формули | мають ЕСво нижче 0,5мкмоль/л, а бажані сполуки - нижче 0,05мкмоль/л для АППР о.
Сполуки формули | є обраною групою сполук, які виявляють більш потужну дію на АППР ос, ніж на АППРУ. 70 Вважається, що таке співвідношення є важливим, оскільки характеризує фармакологічну активність сполук і їх терапевтичний профіль.
Крім того, сполуки винаходу мають поліпшені якості щодо метаболізму ліків і фармакокінетики, наприклад, вони виявляють поліпшену метаболічну стабільність іп міго, а також сприятливу реакцію на дозу іп мімо.
Сполуки також мають багатообіцяючий токсикологічний профіль.

Claims (12)

Формула винаходу
1. Спосіб термічної обробки металевої стрічки всередині камери термічної обробки, яка має у своїй 2о Внутрішній порожнині тиск, що перевищує атмосферний тиск, який включає: - пропускання стрічки через принаймні одну зону нагрівання в камері, - проходження стрічки через принаймні одну зону охолодження в камері, - встановлення першої атмосфери захисного газу, що має у своєму складі азот і перший вміст водню і/або гелію в камері, крім принаймні, одної зони охолодження, в якій створена друга атмосфера захисного газу, що с ов має у своєму складі азот і другий вміст водню і/або гелію, що перевищує згаданий перший вміст, о який відрізняється тим, що - принаймні разово вводять азот в камеру, - принаймні разово закачують захисний газ, що має у своєму складі третій вміст водню і/або гелію, що перевищує згаданий другий вміст цих газів, у згадану принаймні одну зону охолодження, що має згадану другу «ф зо газову атмосферу, - проводять газообмін між принаймні одною зоною камери, що представляє згадану першу захисну газову - атмосферу, і згаданою принаймні одною зоною охолодження, що представляє згадану другу газову атмосферу, ю - контролюють витрати вказаного принаймні одного введення і вказаного принаймні одного закачування залежно від газового обміну між зонами тиску в камері та рівнів вмісту водню і/або гелію, що подаються у - Зз5 Згадані першу та другу атмосфери захисного газу. ч-
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що захисний газ, що містить згадану третю концентрацію водню і/або гелію, являє собою газоподібний водень або газоподібний гелій.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що захисний газ, що містить зазначену третю концентрацію водню, являє собою газ, який містить водень і азот і надходить безпосередньо з деякого промислового способу без « етапу попереднього змішування. шщ с
4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що захисний газ, що містить водень і азот, являє собою газ, . одержуваний у результаті крекінгу аміаку. и?
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що він включає згадане принаймні одне введення азоту в камеру лише за межами згаданої принаймні одної зони охолодження, що представляє згадану другу газову атмосферу. -І
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що азот, який разово вводять у камеру, вводять за межами згаданої принаймні одної зони охолодження, яка представляє згадану другу газову атмосферу, і в самій ш- цій зоні охолодження. «сл
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що згадана перша газова атмосфера має вміст 5р ВодНню і/або гелію на рівні від З 95 до 5 95 по об'єму. ш-
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що згадана друга газова атмосфера має вміст водню Та» і/або гелію на рівні від 5 95 до 25 95 по об'єму.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що тиск у камері складає від 1 до З мбар.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що він включає у згаданій принаймні одній зоні охолодження, що представляє згадану другу газову атмосферу, усмоктування захисного газу в контур рециркуляції, його охолодження і наступне повернення цього газу в область цієї принаймні одної зони іФ) охолодження зі згаданого контуру. ко
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що повні витрати газу створення атмосфери, що закачують і вводять, мають величину в діапазоні від 400 Нм З/годину до 1000 Нм/годину, а також тим, що 60 витрати газу, що рециркулює, в 1000-5000 разів перевищує витрати газу створення атмосфери, що закачують і вводять.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що за допомогою вищезгаданого контролю витрат цей спосіб включає у згаданій принаймні одній зоні охолодження, що представляє згадану другу газову атмосферу, підтримання тиску, що перевищує тиск у решті камери печі, що розташовується за межами цієї зони 65 охолодження.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о « їч- ІС) ча і - ші с ;»
-І -І 1 - 50 с»
Ф) іме) 60 б5
UAA200502426A 2002-09-13 2003-11-09 Method for metal strip heat treatment UA77574C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE2002/0539A BE1015109A3 (fr) 2002-09-13 2002-09-13 Procede de traitemant thermique de bande metallique.
PCT/BE2003/000149 WO2004024959A1 (fr) 2002-09-13 2003-09-11 Controle d’atmosphere pendant le procede de traitement thermique des bandes metalliques en continu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77574C2 true UA77574C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=31983543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200502426A UA77574C2 (en) 2002-09-13 2003-11-09 Method for metal strip heat treatment

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7384489B2 (uk)
EP (1) EP1558770B1 (uk)
JP (1) JP2005538253A (uk)
KR (1) KR100954164B1 (uk)
CN (1) CN100577827C (uk)
AT (1) ATE434061T1 (uk)
AU (1) AU2003265746B2 (uk)
BE (1) BE1015109A3 (uk)
BR (1) BR0313862B1 (uk)
CA (1) CA2498646C (uk)
DE (1) DE60328031D1 (uk)
EA (1) EA008419B1 (uk)
ES (1) ES2328686T3 (uk)
HK (1) HK1074857A1 (uk)
MX (1) MXPA05002758A (uk)
PL (1) PL197421B1 (uk)
UA (1) UA77574C2 (uk)
WO (1) WO2004024959A1 (uk)
ZA (1) ZA200502382B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005033288A1 (de) * 2005-07-01 2007-01-04 Sms Demag Ag Verfahren und Vorrichtung zur Schmelztauchbeschichtung eines Metallbandes
CN100465302C (zh) * 2006-08-17 2009-03-04 武汉钢铁(集团)公司 三段式可控气氛热处理炉
AT511034B1 (de) * 2011-02-04 2013-01-15 Andritz Tech & Asset Man Gmbh Verfahren zum kontrollieren einer schutzgasatmosphäre in einer schutzgaskammer zur behandlung eines metallbandes
US9713823B2 (en) * 2012-04-06 2017-07-25 Jfe Steel Corporation Continuous galvanizing line having an annealing furnace
CN104404239B (zh) * 2014-11-04 2016-08-24 山西太钢不锈钢股份有限公司 一种罩式退火炉保护气体热循环方法
US11560606B2 (en) 2016-05-10 2023-01-24 United States Steel Corporation Methods of producing continuously cast hot rolled high strength steel sheet products
US10385419B2 (en) 2016-05-10 2019-08-20 United States Steel Corporation High strength steel products and annealing processes for making the same
CN111492086B (zh) * 2017-12-22 2022-05-03 杰富意钢铁株式会社 熔融镀锌钢板的制造方法及连续熔融镀锌装置
CN110029298A (zh) * 2019-03-19 2019-07-19 中国科学院合肥物质科学研究院 Nb3Sn线圈热处理气氛保护系统及控制与检测方法
JP2022531669A (ja) 2019-05-07 2022-07-08 ユナイテッド ステイツ スチール コーポレイション 連続鋳造された熱間圧延高強度鋼板製品を製造する方法
CA3149331A1 (en) 2019-08-07 2021-02-11 United States Steel Corporation High ductility zinc-coated steel sheet products
AU2020335005A1 (en) 2019-08-19 2022-03-03 United States Steel Corporation High strength steel products and annealing processes for making the same
AT524369B1 (de) * 2020-10-21 2023-02-15 Ebner Ind Ofenbau Vertikalofen zur kontinuierlichen Wärmebehandlung eines Metallbandes

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU509460B2 (en) 1976-12-23 1980-05-15 Armco Steel Corporation Treating steel strip prior to metal coating
EP0075438B1 (en) * 1981-09-19 1987-12-16 BOC Limited Heat treatment of metals
JPS61250117A (ja) 1985-04-26 1986-11-07 Nisshin Steel Co Ltd 金属ストリツプ用竪型連続焼鈍装置
IT1229078B (it) * 1988-03-16 1991-07-18 Air Liquide Procedimento e dispositivo di trattamento di ricottura di articoli metallici.
DE3926417A1 (de) * 1989-01-17 1990-07-19 Linde Ag Verfahren zum gluehen von metallteilen unter wasserstoffreichem schutzgas in einem durchlaufofen
US5137586A (en) * 1991-01-02 1992-08-11 Klink James H Method for continuous annealing of metal strips
US5224692A (en) * 1991-08-12 1993-07-06 Anderson Donald W Versatile wide opening vise
JPH07233420A (ja) * 1994-02-24 1995-09-05 Toshiba Corp 連続焼鈍炉の炉圧制御装置
US5544150A (en) * 1994-04-07 1996-08-06 Medialink Technologies Corporation Method and apparatus for determining and indicating network integrity
TW420718B (en) * 1995-12-26 2001-02-01 Nippon Steel Corp Primary cooling method in continuously annealing steel strip
FR2746112B1 (fr) * 1996-03-13 1998-06-05 Procede de traitement thermique en continu de bandes metalliques dans des atmospheres de nature differente
JPH11117024A (ja) * 1997-10-13 1999-04-27 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 帯板連続焼鈍設備
JP3465573B2 (ja) 1998-02-25 2003-11-10 Ｊｆｅスチール株式会社 ガスジェット加熱・冷却におけるガス供給装置
CN1094521C (zh) * 1998-03-26 2002-11-20 川崎制铁株式会社 连续热处理炉及连续热处理炉的氛围控制方法和冷却方法
JP3572983B2 (ja) 1998-03-26 2004-10-06 Ｊｆｅスチール株式会社 連続熱処理炉ならびに連続熱処理炉における冷却方法
FR2782326B1 (fr) * 1998-08-13 2000-09-15 Air Liquide Procede de galvanisation d'une bande metallique
JP4123690B2 (ja) * 2000-06-20 2008-07-23 住友金属工業株式会社 連続焼鈍炉内への雰囲気ガス供給方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1558770A1 (fr) 2005-08-03
KR20050042201A (ko) 2005-05-04
EA008419B1 (ru) 2007-04-27
CN1681948A (zh) 2005-10-12
CA2498646C (fr) 2010-08-10
CA2498646A1 (fr) 2004-03-25
PL197421B1 (pl) 2008-03-31
BR0313862A (pt) 2005-07-05
MXPA05002758A (es) 2005-09-30
KR100954164B1 (ko) 2010-04-20
CN100577827C (zh) 2010-01-06
DE60328031D1 (de) 2009-07-30
BE1015109A3 (fr) 2004-10-05
US20060037679A1 (en) 2006-02-23
AU2003265746B2 (en) 2008-10-30
PL374236A1 (en) 2005-10-03
JP2005538253A (ja) 2005-12-15
US7384489B2 (en) 2008-06-10
ES2328686T3 (es) 2009-11-17
AU2003265746A1 (en) 2004-04-30
BR0313862B1 (pt) 2011-03-09
HK1074857A1 (en) 2005-11-25
WO2004024959A1 (fr) 2004-03-25
ZA200502382B (en) 2005-11-30
EP1558770B1 (fr) 2009-06-17
EA200500484A1 (ru) 2005-08-25
ATE434061T1 (de) 2009-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI253444B (en) Therapeutic agents
JP3786945B2 (ja) 治療薬剤
UA77574C2 (en) Method for metal strip heat treatment
TW200403209A (en) Therapeutic agents
JP2006241162A (ja) ＰＰＡＲαの選択的アンタゴニストとしての３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体
JP2006182782A (ja) インスリン抵抗性の処置のためのオルト置換安息香酸誘導体
SA04250170B1 (ar) املاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات carboxylic acid
AU2003240100B2 (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
JP2006527752A (ja) 脂質疾患の治療のための２−エトキシ−３−フェニルプロパン酸誘導体
UA78050C2 (en) Ortho-benzoic acid derivatives for treating insulin resistance