UA72286C2 - Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA72286C2
UA72286C2 UA2002064588A UA2002064588A UA72286C2 UA 72286 C2 UA72286 C2 UA 72286C2 UA 2002064588 A UA2002064588 A UA 2002064588A UA 2002064588 A UA2002064588 A UA 2002064588A UA 72286 C2 UA72286 C2 UA 72286C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
dioxo
tetrahydro
antimicrobial
alkaline salts
Prior art date
Application number
UA2002064588A
Other languages
English (en)
Inventor
Nikolai Mykhailovy Holoschapov
Tamara Petrovna Filipskikh
Lubov Elizarovna Kostiuk
Elena Nikolaievn Goloshchapova
Elena Andreievna Michurina
Original Assignee
Reshetov Aleksandr Leonidovych
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reshetov Aleksandr Leonidovych filed Critical Reshetov Aleksandr Leonidovych
Publication of UA72286C2 publication Critical patent/UA72286C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Винахід стосується галузі біологічно-активних речовин, зокрема, лужних солей М-(б-алкіл-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М' -ізонікотиноїлгідразиду, що можуть використовуватись як антимікро- бні і імунотропні агенти і також можуть використовуватись в якості імуномодулятора, а також способу їх одер- жання і фармацевтичної композиції на їх основі.
Відомий діуцифон, що має імуномодулюючі властивості та справляє імуностимулюючу дію на гумораль- ний і клітинний імунітет (авторське свідоцтво СРСР Мо 459228), однак він не володіє власною мітогенною акти- вністю, а здатний збільшувати проліферацію Т-клітин тільки у відповідь на фітогемагглютинін (ФГА). Токсич- ність діуцифону 2600мг/кг.
Відомий також М-(б-метил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М'-ізонікотиноїлгідразид гід- рат (ізофон) (патент РФ Мо 2141322), що володіє антимікробними й антимікобактеріальними властивостями, однак через погану розчинність у воді він має невисоку біологічну активність, що підтверджується експеримен- том на тваринах (кролики), в якому показано, що близько 5095 ізофону в незміненому вигляді виявляється в продуктах життєдіяльності.
В основу винаходу покладена задача створення нових речовин для використання в якості антимікробних та імунотропних агентів, розробка їх способу одержання цих сполук, використання їх в якості імуномодулятора і створення нової фармацевтичної композиції на їх основі.
Поставлена задача вирішується запропонованими лужними солями М-(6б-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідро-5-піримідинсульфон)- М'-ізонікотиношгідразиду формули І:
Й
80,-К-М-с- нт Море
ХК м м М
Н -- шк
М де В є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, і М є лужним металом.
Сполуки формули І володіють антимікробною й імунотропною активностями і можуть використовуватись в якості імуномодулятора, що містить активну речовину в ефективній кількості, при хронічних рецидивних хво- робах, ускладнених бактеріальними інфекціями на тлі імунодефіциту.
Поставлена задача також вирішується способом одержання сполук формули І, що полягає в тому, що змішують похідні ізофону загальної формули ЇЇ о
НМ | 5О, -МНА-А-МН-с-о0 ! в Кк з
Н | р но
М де А має зазначене вище значення, з відповідним лугом, і отриману сіль осаджують розчинником, що змі- шується з водою.
Задача також вирішується заявленою фармацевтичною композицією, що містить як активну речовину лу- жні солі загальної формули І в ефективній кількості і добавки.
Заявлена сполука формули Ії, де М є Ма, а А є метилом (ізодинафон), являє собою білий аморфний поро- шок з т. пл. 300"С, дуже добре розчинний у воді.
Токсичність ізодинафону визначалась на білих безпородних мишах вагою 18-20г у гострому випробуванні за методом Літчфільда-Уілкоксона і становила понад 7000мг/кг. ит
Заявлену сполуку було випробувано в експериментах на тваринах.
Визначення імунотропної активності ізодинафону. а) Вплив на гуморальний імунітет вивчали за допомогою методу локального гемолізу в гелі. Мишей гібри- дів Е1 (СВА х С57Вівє) імунізували еритроцитами барана в дозі 5х10 і відразу після цього вводили досліджувані речовини як перорально в крохмальній суспензії, так і парентерально. На 5-у добу підраховували кількість ан- титілоутворюючих клітин (АУК) у селезінці мишей і визначали індекс стимуляції імунної відповіді за відношен- ням число АУК у досліджуваній групі до числа АУК у контрольній групі.
Дані наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Вплив досліджуваних сполук на накопичення антитілоутворюючих клітин (АУК) у селезінці мишей
Індекс сти- Р
Назва препа- Спосіб уведення Доза Кількість АУК у| Кількість муляції іму- вірогідність рату мкг/миша селезінці тварин нної від- | відносно ко- повіді нтролю
11117771, суспенї | ЇЇ! розчини
Індекси стимуляції імунної відповіді ізофону, діуцифону розчинного і ізодинафону при введенні препаратів усередину вірогідно нерозрізненні між собою. Це говорить про те, що досліджувані препарати справляють од- накову дію на гуморальний імунітет, який тестується у реакції накопичення АХУК у селезінці мишей.
Пропонований препарат ізодинафон діє і при парентеральному введенні в меншій дозі, що дозволяє зао- щаджувати препарат. Діє він такою ж мірою, що і діуцифон розчинний, але при цьому перевага ізодинафону полягає в його меншій токсичності порівняно з діуцифоном розчинним як при веденні перорально, так і при введенні парентерально (ЛД»о ізодинафону при пероральному введенні 700Омг/кг, а діуцифону розчинного 2600мг/кг (2136-3042); при парентеральному способі введення ЛдДбзо ізодинафону 1750мг/кг (1286-2380), а ді- уцифону 110Омг/кг (887--1364)). б) Вплив досліджуваних препаратів на проліферацію Т-лімфоцитів вивчали на моделі іп міго. Для цього проводили попередню 3-х годинну інкубацію мононуклеарних клітин і людини в присутності різних концентра- цій кожної досліджуваної речовини. Вивчали широкий діапазон концентрацій кожної досліджуваної речовини: від 0,01 до 5мкг/л. Як негативний контроль додавали фізіологічний розчин 0,990 Масі.
Результати впливу нових сполук на інтенсивність проліферації Т-лімфоцитів людини в і культурі клітин іп міо наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Вплив ізодинафону на проліферацію Т-лімфоцитів у культурі іп міго олень Ген нове ясьннн
Препарат Доза,мкг/мл й й них клітин (імпульс/хв) 11111111 Спонтанна./ | АктивованаФГАЗ 800 20002 871 20120
Фізрозчин їзофон ! 1272 25455 0,1 1818 37890 0,03 1152 24736 0,01 901 19995 5 800 20150 1 799 26400
Діуцифон розч. 0,1 804 28946 0,03 850 24214 0,01 860 22811 5 620 19142 1 812 22068
Ізодинафон 0,1 1144 28145 0,03 1762 34284 0,01 1496 29586
Таким чином, пропонований препарат також як і ізофон має як власну мітогенну активність, так і у відпо- відь на фітогемагглютинін, але виявляє цю активність при додаванні в меншій дозі. в) Вплив досліджуваних препаратів на фагоцитарну активність макрофагів вивчали за кліренсом туші в крові, взятій з ретроорбітального синуса мишей, які одержувала препарати перорально. Результати оцінювали за фагоцитарним індексом (таблиця 3). мкг/миша декс тварин контролю
Хепелннсюи|ентю | он 1 Ше 0121 10095 о
41 0,07 12 11111111
Ізофон парентерал. 100 4,6250,08 12 -0,01 11095 о
Ізодинафон парентерал. 100 7. 1250,09 12 -0,01 16995
Результати, приведені в таблиці, говорять про те, що ізодинафон стимулює фагоцитарну активність мак- рофагів також як і діуцифон розчинний при будь-якому способі введення, але більшою мірою при введенні пероральному, тоді як ізофон діє лише при пероральному введенні. г) Імунокоригувальна здатність ізодинафону була визначена на моделі імунодефіциту, викликаного опро- міненням мишей РЕ) (СВАхС57ВІб) у дозі 4 Грея. Показано, що опромінення мишей у дозі 4 Грея зменшує імун- ну відповідь у 15-20 разів, його відновлення починається на 6-8 добу і закінчується до 30 діб (Ярилин А.А., По- лушкина З3.Ф., Филатов П.П. Действие ионизирующей радиации на соотношение популяций лимфоидньх кле- ток у мьішей, Радиобиология, 1976 г., т,16, Мо 3, стр. 451-454). При використанні цієї моделі піддослідним тва- ринам вводили випробувані препарати в дозах 500 мкг/миша перорально в 0,5мл крохмальної суспензії і 100 мкг/миша парентерально в 0,2мл фізрозчину. Препарати вводили тричі на 6, 7, 8 добу після опромінення. Кон- трольна група тварин одержувала 0,5 мл крохмальної суспензії або 0,2 мл фізрозчину. На 15 добу у цих тва- рин визначали кількість АУК у селезінці методом локального гемолізу в гелі.
Отримані дані наведені в Таблиці 4.
Таблиця 4
Вплив ізодинафону на відновлення процесу формування антитілоутворюючих клітин селезінки в опроміне- них тварин.
Дози Кількість АУК на се- | Індекс стиму- | вірогі чість ві-
Препарат Спосіб введення | мкг/"миш й д тиму рогід а тварин лезінку ляції дносно контро- лю
Россіні ПНЯ НН НС НИ ВАЄ: З НОЯ ПОЛОН троль 1013-26 3,610,5
Діуцифон розч. 780295 2,5:0,8 995412 3,240,5 4185252 1,4850,3
Діуцифон розч. 8102116 2,150, 10745128 3.520.5
На підставі отриманих даних щодо відновлення імунної відповіді після опромінення можна зробити висно- вок, що ізодинафон виявляє імунокоригувальну активність, що не поступається препаратам порівняння при введенні перорально і у 2 рази переважає ізофон при введенні парентерально в дозі, в 5 разів меншій.
Визначення протитуберкульозної активності ізодинафону.
Активність перевіряли порівняно з ізофоном і високоактивним імуномодулятором , діуцифоном розчинним.
Для зараження використовувалися лабораторні штами: мікобактерій туберкульозу Нз7 ВМ звичайний і тубази- достійкий до 100мг. 230 мишей лінії СВА заражали внутрішньовенно 0,25мг культури мікробактерій туберку- льозу в 0,5 мл фізрозчину. Тест продовжувався 2 місяці з 10 вересня до 12 листопада 1996 р. Спостерігали за 16 групами тварин, по 15 мишей у кожній групі, усіх тварин тримали в однакових умовах віварію на стандарт- ному раціоні. Контрольні групи одержували протягом усього досліду через зонд 5 разів на тиждень 0,5мл кро- хмальної суспензії чи 0,2мл фізрозчину парентерально. Досліджувані групи тварин одержували препарати перорально в різних дозах у 0,5мл крохмальної суспензії чи в 0,2мл фізрозчину парентерально. Усі тварини, як померлі, так і забиті, по закінченні досліду зважувалися, також зважували їх внутрішні органи, визначали міру ураження внутрішніх органів, яку оцінювали в «ж», крім цього про дію препарату судили за середньою тривалістю життя (СТЖ).
Результати експериментів наведені в таблиці 5.
Таблиця 5
Вплив досліджуваних речовин на протитуберкульозну активність
На; ВМ - тубазидостійкість
Препарати, дози, спо- Вага легені Індекс ура- Вага легені Індекс ура-
МГ ження МГ ження суспензії перорально мкг/миша перорально
Ізофон 100 мкг/миша мкг/миша перорально
Контроль 0,2 мл фіз- розчину парентера- 22,8ж2,2 | 628,3361,4 2,5250,21 24,154,0 64825714 2,120 21 льно
Діуцифон розч. 50 мкг/миша парентера- | 26,252,1 612,4552,4 2,350,22 26,7521 637,0572,1 2,40-0,31 льно парентерально
Ізодинафон 50 мкг/миша паренте- 30,5:4,6 | 580,25346,2 1,8020,097 З31,6х3,1 607,8259,2 2,0350,217 рально "Величини, що вірогідно відрізняються від контролю, Р«е0,05
Як показують отримані результати, ізодинафон має виражену протитуберкульозну дію як на мікобактерії, чутливі до більшості протитуберкульозних препаратів, так і на мікобактерії, резистентні до тубазиду. Судячи з індексу ураження легень, заражених тварин, яких лікували ізодинафоном і діуцифоном розчинним, протитубе- ркульозна активність ізодинафону виявляється при парентеральному введенні більшою мірою, ніж у препара- тів порівняння.
Визначення протилепрозної активності ізодинафону порівняно з ізофоном і діуцифоном розчинним.
Протилепрозну активність ізодинафону порівняно з ізофоном і діуцифоном розчинним вивчали на мишах самцях лінії СВА, заражених лабораторним штамом Курей-4 мікобактерій лепри, узятими в кількості 5000 і введеними інтраплантарно за методом Шепарда. Дослід продовжувався б місяців з 7 лютого до 4 серпня 1996р. Спостерігали за 5 групами, по 20 мишей у кожній групі. Усіх мишей тримали в однакових умовах віварію на стандартному раціоні.
Перша група - контрольна: протягом 6 місяців миші цієї групи одержували через зонд 5 разів на тиждень
О,5мл крохмальної суспензії. В іншій серії дослідів контрольним тваринам парентерально в досліджувані стро- ки вводили 0,2мл фізрозчину, а досліджуваним - препарати, розведені у фізрозчині.
Через б місяців тварини були забиті цервікальним зсувом хребта, органи піддали бактеріоскопічному дос- лідженню, жодних патологічних відхилень, характерних для будь-якої групи, не виявлено. При бактеріоскопіч- ному дослідженні місця зараження (лапку) розтирали в 2мл 0,195 розчину альбуміну, з 0,01мл суспензії робили мазок, забарвлювали за Цилем-Нільсеном і підраховували кількість мікобактерій на 1 мишу в кожній групі.
Результати досліджень наведені в таблиці 6.
Таблиця 6
Вплив досліджуваних речовин на протилепрозную активність " шей у групі рій у лапці хі О6 тварин тролю тою (бнеюв! ле | сю
Діуцифонрозчї| 50 | 20 | 0048:30007 | 60 | «001 «( пзофон.//// | 7777/5077 777720 | 777-777 77171717171077117 Фр «0010 бзодилафонї | -:(/ 50 7 | 77/20 | 7777-1177 «0010 тють |в сем | 500 парентерально
Озодинчафонї | -:(: 25 | 20 | юю - | ..ЮюЮюДо0 5 Бюжк | «001 (
Як випливає з наведених даних, ізодинафон у всіх досліджуваних дозах і способах застосування виявляє виражену протилепрозну активність на відміну від діуцифону розчинного та ізофону, які не володіють проти- лепрозною активністю в дозі 25 мкг/миша.
Вивчення антимікробної дії ізодинафону.
Антимікробна дія ізодинафону порівняно з діуцифоном розчинним і ізофоном досліджувалася на культу- рах Васіїв сегеиз і Біарнуіососсив айгеив. Для визначення антимікробної дії препаратів на В, сегеив5 брали по 100мг кожного препарату, розводили в ї!0мл фосфатного буфера (рн 7,0) і додавали по 1мл у пробірки, що містять тїмл розплавленого середовища Ме 1 (Государственная Фармакопея СССР, изд-є ХІ, вьпп. 1, т. 2, стр. 200) і 1мл добової бульйонної культури В. сегеивз, розведеної в 1000 разів фізрозчином. Вміст пробірки відразу виливали на чашку Петрі, що містить 15мл застиглого середовища Ме 1, чашки ставили в термостат при тем- пературі від ЗО до 3570.
Для визначення антимікробної дії препаратів на 51. ашгеиз брали по 100мг кожного препарату, розводили в середовищі Ме 8 (Государственная Фармакопея СССР, изд.Хі, вьп.1, т.2, стр. 208) і додавали по 1мл у пробір- ки, що містять по 4мл розплавленого середовища Ме 10 (Государственная Фармакопея СССР, изд.Х1, вьп.1, т.2 стр. 208) і 1їмл добової бульйонної культури біарпуіососсиз ашгеив, розведеної фізрозчином у 1000 разів.
Вміст пробірки відразу ж виливали в чашки Петрі, що містять 15мл застиглого середовища Мо 10, чашки ста- вили в термостат з температурою від ЗО до 35"С. Експеримент тривав 5 діб.
У випадку відсутності росту тест-штамів на відповідних живильних середовищах констатують антимікробну дію препаратів. Результати експерименту наведені в таблиці 7.
Таблиця 7
Антимікробна дія ізодинафону порівняно з діуцифоном розчинним і ізофоном
Все | х | « | 5 | х | 5 | - |:
Збаше/ | « | ях | 5 | | «х || - | - | х -- наявність росту мікроорганізмів - відсутність росту мікроорганізмів ї - незначний ріст мікроорганізмів
Як показують результати проведених експериментів, ізодинафон справляє бактерицидну дію на мікроор- ганізми В. сегеи5 і має виражену бактеріостатичну дію на 51. ашгеив на. відміну від ізофону, який не володіє антимікробною дією, і від діуцифону розчинного, що має слабку бактеріостатичну дію.
Інші лужні солі формули І виявляють аналогічну активність.
Спосіб одержання сполук формули І ілюструється прикладом 1.
Приклад 1.
Динатрієва сіль М-(6-метил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М'-ізонікотиноїлгідразиду. 2 г (6,2 ммоль) ізофону розчиняють у 1Змл розчину, що містить 0,52г (1Зммоль) їдкого натру. Отриманий злегка жовтуватий розчин фільтрують через скляний фільтр і фільтрат переносять у тригорлу колбу. Охоло- джують до кімнатної температури і при інтенсивному перемішуванні доливають бомл етанолу. Перемішують 2 години до повного осадження солі. Осад відфільтровують, промивають 20мл спирту, сушать у сушильній шафі при 5076.
Вихід 1,7г (74,2905). Білий аморфний порошок, т. пл. 300"С, дуже добре розчинний у воді.
Приклади рецептур фармацевтичних композицій наведені нижче.
Ін'єкції: активна речовина ізодинафон - 200мг розчинник - новокаїн 0,595 чи 0,2595 - зхмл Капсули: активна речовина ізодинафон -100мг, 200мг, 500мг.
Таблетки: активна речовина ізодинафон - 200мг наповнювачі: крохмаль - ЗОмг тальк - 10мг лактоза - 10мг
Мазь: активна речовина ізодинафон - 2г основа: віск емульсійний - 20г вазелінове масло - 20г гліцерин - 20г вода дистильована - З8г
Таким чином, запропоновані лужні солі формули | виявляють широкий спектр імунотропної активності в більш низьких дозах, ніж ізофон; зберігають протилепрозну і протитуберкульозну дія та діють на патогенні ор- ганізми. У зв'язку з цим заявлені сполуки можуть використовуватись в медицині в якості імуномодулятора при лікуванні хронічних рецидивних хвороб, ускладнених бактеріальними інфекціями на тлі імунодефіциту, а також як антимікробні засоби.

Claims (5)

1. Лужні солі М-(6б-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М' -ізонікотиноїлгідразиду загальної формули І: ГІ ї 5О,-М-М-С- 2 -ь ню Ї М Ж й: ом шк: Н р М де А є алкілом з 1-4 атомами вуглецю і М є лужним металом.
2. Лужні солі М-(6б-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М' -ізонікотиноїлгідразиду загальної формули І за п. 1 для використання як антимікробних і імунотропних агентів.
3. Спосіб одержання лужних солей М-(6-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М'- ізонікотиноїлгідразиду загальної формули | за п. 1, який полягає в тому, що змішують похідні ізофону загальної формули ЇЇ в) 50, -МН--МН -с-0 НМ | 2 о в | з Ко) Н р ? М ЩІ де К має зазначене вище значення, з відповідним лугом, і отриману сіль осаджують розчинником, що змішується з водою.
4. Фармацевтична композиція, що містить активну речовину і добавки, яка відрізняється тим, що як активну речовину вона містить лужну сіль М-(6-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М'- ізонікотиноїлгідразиду загальної формули І за п. 1 в ефективній кількості.
5. Використання лужних солей за п. 1 як імуномодулятора, що містить активну речовину в ефективній кількості, при хронічних рецидивних хворобах, ускладнених бактеріальними інфекціями на фоні імунодефіциту.
UA2002064588A 1999-11-05 2000-03-11 Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon UA72286C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU99123407/14A RU2191015C2 (ru) 1999-11-05 1999-11-05 Динатриевая соль n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиримидинсульфон)-n'- изоникотиноилгидразида, проявляющая антимикробную и иммунотропную активность, и лекарственное средство на ее основе
PCT/RU2000/000438 WO2001032650A2 (en) 1999-11-05 2000-11-03 Alkaline salts of n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinesulfone)-n'-isonicotinoylhydrazide, possess for their preparation, and pharmaceutical composition based on these salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72286C2 true UA72286C2 (en) 2005-02-15

Family

ID=20226671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002064588A UA72286C2 (en) 1999-11-05 2000-03-11 Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon

Country Status (5)

Country Link
AU (1) AU1423701A (uk)
EA (1) EA200200540A1 (uk)
RU (1) RU2191015C2 (uk)
UA (1) UA72286C2 (uk)
WO (1) WO2001032650A2 (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013052B1 (ru) * 2004-03-26 2010-02-26 Закрытое Акционерное Общество "Новая Линия" Лекарственное средство
ME01644B (me) * 2004-06-23 2014-09-20 Synta Pharmaceuticals Corp BIS(TIO-HIDRAZID AMIDNE) SOLl ZA TRETMAN KANCERA
RU2368609C1 (ru) * 2008-01-09 2009-09-27 Лев Давидович Раснецов Серебряная соль n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида, проявляющая иммунотропную, противомикробную, противогрибковую (противомикотическую) активность, и лекарственное средство на ее основе
MD4075C1 (ro) * 2009-12-31 2011-07-31 Анатолий ЭФКАРПИДИС Procedeu de obţinere a argintului coloidal de înaltă dispersie

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620445A1 (de) * 1965-04-15 1970-04-16 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazonen
GB1206567A (en) * 1969-03-27 1970-09-23 Fargal Pharmasint Lab Biochim Substituted benzal hydrazone, organic and inorganic salts thereof and processes of preparation therefor
RU2141322C1 (ru) * 1997-08-12 1999-11-20 Голощапов Николай Михайлович Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения
RU2136668C1 (ru) * 1997-10-07 1999-09-10 Голощапов Николай Михайлович N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''- диметилформамидин)1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4- диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью

Also Published As

Publication number Publication date
EA200200540A1 (ru) 2002-10-31
AU1423701A (en) 2001-05-14
RU2191015C2 (ru) 2002-10-20
WO2001032650A2 (en) 2001-05-10
WO2001032650A3 (en) 2002-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2673136B2 (ja) 抗腫瘍性、抗ウイルス性、抗レトロウイルス性、抗乾癬性および殺虫性スペルミン誘導体
CN105189607A (zh) 胺官能性聚酰胺
SK138597A3 (en) A pharmaceutical composition containing n-chlorophenylcarbamates, n-chlorophenylthiocarbamates and n-phosphonoglycine derivatives for inhibiting the growth of cancers and viruses in mammals
JPH031309B2 (uk)
CN101370783A (zh) 9-氧代吖啶-10-乙酸和1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的盐和混合物、包含其的药物组合物以及治疗方法
UA72286C2 (en) Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon
JPS61171495A (ja) 白金錯体類及びその製造方法
RU2056416C1 (ru) Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения
EA001412B1 (ru) Иммуномодулятор с антимикробной и антимикобактериальной активностью, способ его получения и лекарственный препарат для лечения микобактериозов, хронических неспецифических заболеваний легких, заболеваний, передающихся половым путем, и иммунодефицита на их основе
CN110981888B (zh) N-芳基二硫吡咯酮脲类和氨基酯类衍生物及其制备和应用
WO2013130738A1 (en) Compounds and methods for treating malaria
RU2264396C2 (ru) 6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацилгидрохлорид и фармацевтическая композиция на его основе
RU2136668C1 (ru) N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''- диметилформамидин)1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4- диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью
CN107007608B (zh) I型和ii型糖尿病的治疗
US7704976B2 (en) Use of N-acetyl-D-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection's treatment and prevention
JPH10507446A (ja) ビス−2−アミノピリジン類、その製造方法及び寄生虫感染を制御するためのその用途
CS210659B2 (en) Method of preparation of amidobenzoic acid derivatives
WO2012158002A1 (ru) Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием
AU679676B2 (en) Ion pairs of hypericin compounds having antiviral activity
US2702777A (en) Veterinary tetravalent tin compositions
RU2197248C2 (ru) Лекарственный препарат, обладающий иммуномоделирующим, иммунокоррегирующим, противопаразитарным, противосклеротическим, противовирусным, противобактериальным, противогрибковым, противовоспалительным и противоопухолевым действием, и способ его приготовления
JPS59222417A (ja) N,N−ジエチル−5−メチル−2H−1−ベンゾチオピラノ−〔4,3,2−cd〕−インダゾ−ル−2−エタナミン組成物
US11958817B1 (en) 4-chloro-n′-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzimidamide as an antimicrobial compound
US11970476B1 (en) 6′-(4-chlorophenyl)-2′-alkoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitriles as antimicrobial compounds
RU2032660C1 (ru) Способ получения комплексов на основе ациклических аминов, обладающих радиопротекторными свойствами