UA72286C2 - Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA72286C2 UA72286C2 UA2002064588A UA2002064588A UA72286C2 UA 72286 C2 UA72286 C2 UA 72286C2 UA 2002064588 A UA2002064588 A UA 2002064588A UA 2002064588 A UA2002064588 A UA 2002064588A UA 72286 C2 UA72286 C2 UA 72286C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- dioxo
- tetrahydro
- antimicrobial
- alkaline salts
- Prior art date
Links
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- DVAIYSZTXVOUQZ-UHFFFAOYSA-N diucifon Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(S(=O)(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C(NC(=O)NC=3C)=O)=CC=2)=C1C DVAIYSZTXVOUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 230000002558 anti-leprotic effect Effects 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 230000000403 immunocorrecting effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Винахід стосується галузі біологічно-активних речовин, зокрема, лужних солей М-(б-алкіл-2,4-діоксо- 1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М' -ізонікотиноїлгідразиду, що можуть використовуватись як антимікро- бні і імунотропні агенти і також можуть використовуватись в якості імуномодулятора, а також способу їх одер- жання і фармацевтичної композиції на їх основі.
Відомий діуцифон, що має імуномодулюючі властивості та справляє імуностимулюючу дію на гумораль- ний і клітинний імунітет (авторське свідоцтво СРСР Мо 459228), однак він не володіє власною мітогенною акти- вністю, а здатний збільшувати проліферацію Т-клітин тільки у відповідь на фітогемагглютинін (ФГА). Токсич- ність діуцифону 2600мг/кг.
Відомий також М-(б-метил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М'-ізонікотиноїлгідразид гід- рат (ізофон) (патент РФ Мо 2141322), що володіє антимікробними й антимікобактеріальними властивостями, однак через погану розчинність у воді він має невисоку біологічну активність, що підтверджується експеримен- том на тваринах (кролики), в якому показано, що близько 5095 ізофону в незміненому вигляді виявляється в продуктах життєдіяльності.
В основу винаходу покладена задача створення нових речовин для використання в якості антимікробних та імунотропних агентів, розробка їх способу одержання цих сполук, використання їх в якості імуномодулятора і створення нової фармацевтичної композиції на їх основі.
Поставлена задача вирішується запропонованими лужними солями М-(6б-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4- тетрагідро-5-піримідинсульфон)- М'-ізонікотиношгідразиду формули І:
Й
80,-К-М-с- нт Море
ХК м м М
Н -- шк
М де В є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, і М є лужним металом.
Сполуки формули І володіють антимікробною й імунотропною активностями і можуть використовуватись в якості імуномодулятора, що містить активну речовину в ефективній кількості, при хронічних рецидивних хво- робах, ускладнених бактеріальними інфекціями на тлі імунодефіциту.
Поставлена задача також вирішується способом одержання сполук формули І, що полягає в тому, що змішують похідні ізофону загальної формули ЇЇ о
НМ | 5О, -МНА-А-МН-с-о0 ! в Кк з
Н | р но
М де А має зазначене вище значення, з відповідним лугом, і отриману сіль осаджують розчинником, що змі- шується з водою.
Задача також вирішується заявленою фармацевтичною композицією, що містить як активну речовину лу- жні солі загальної формули І в ефективній кількості і добавки.
Заявлена сполука формули Ії, де М є Ма, а А є метилом (ізодинафон), являє собою білий аморфний поро- шок з т. пл. 300"С, дуже добре розчинний у воді.
Токсичність ізодинафону визначалась на білих безпородних мишах вагою 18-20г у гострому випробуванні за методом Літчфільда-Уілкоксона і становила понад 7000мг/кг. ит
Заявлену сполуку було випробувано в експериментах на тваринах.
Визначення імунотропної активності ізодинафону. а) Вплив на гуморальний імунітет вивчали за допомогою методу локального гемолізу в гелі. Мишей гібри- дів Е1 (СВА х С57Вівє) імунізували еритроцитами барана в дозі 5х10 і відразу після цього вводили досліджувані речовини як перорально в крохмальній суспензії, так і парентерально. На 5-у добу підраховували кількість ан- титілоутворюючих клітин (АУК) у селезінці мишей і визначали індекс стимуляції імунної відповіді за відношен- ням число АУК у досліджуваній групі до числа АУК у контрольній групі.
Дані наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Вплив досліджуваних сполук на накопичення антитілоутворюючих клітин (АУК) у селезінці мишей
Індекс сти- Р
Назва препа- Спосіб уведення Доза Кількість АУК у| Кількість муляції іму- вірогідність рату мкг/миша селезінці тварин нної від- | відносно ко- повіді нтролю
11117771, суспенї | ЇЇ! розчини
Індекси стимуляції імунної відповіді ізофону, діуцифону розчинного і ізодинафону при введенні препаратів усередину вірогідно нерозрізненні між собою. Це говорить про те, що досліджувані препарати справляють од- накову дію на гуморальний імунітет, який тестується у реакції накопичення АХУК у селезінці мишей.
Пропонований препарат ізодинафон діє і при парентеральному введенні в меншій дозі, що дозволяє зао- щаджувати препарат. Діє він такою ж мірою, що і діуцифон розчинний, але при цьому перевага ізодинафону полягає в його меншій токсичності порівняно з діуцифоном розчинним як при веденні перорально, так і при введенні парентерально (ЛД»о ізодинафону при пероральному введенні 700Омг/кг, а діуцифону розчинного 2600мг/кг (2136-3042); при парентеральному способі введення ЛдДбзо ізодинафону 1750мг/кг (1286-2380), а ді- уцифону 110Омг/кг (887--1364)). б) Вплив досліджуваних препаратів на проліферацію Т-лімфоцитів вивчали на моделі іп міго. Для цього проводили попередню 3-х годинну інкубацію мононуклеарних клітин і людини в присутності різних концентра- цій кожної досліджуваної речовини. Вивчали широкий діапазон концентрацій кожної досліджуваної речовини: від 0,01 до 5мкг/л. Як негативний контроль додавали фізіологічний розчин 0,990 Масі.
Результати впливу нових сполук на інтенсивність проліферації Т-лімфоцитів людини в і культурі клітин іп міо наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Вплив ізодинафону на проліферацію Т-лімфоцитів у культурі іп міго олень Ген нове ясьннн
Препарат Доза,мкг/мл й й них клітин (імпульс/хв) 11111111 Спонтанна./ | АктивованаФГАЗ 800 20002 871 20120
Фізрозчин їзофон ! 1272 25455 0,1 1818 37890 0,03 1152 24736 0,01 901 19995 5 800 20150 1 799 26400
Діуцифон розч. 0,1 804 28946 0,03 850 24214 0,01 860 22811 5 620 19142 1 812 22068
Ізодинафон 0,1 1144 28145 0,03 1762 34284 0,01 1496 29586
Таким чином, пропонований препарат також як і ізофон має як власну мітогенну активність, так і у відпо- відь на фітогемагглютинін, але виявляє цю активність при додаванні в меншій дозі. в) Вплив досліджуваних препаратів на фагоцитарну активність макрофагів вивчали за кліренсом туші в крові, взятій з ретроорбітального синуса мишей, які одержувала препарати перорально. Результати оцінювали за фагоцитарним індексом (таблиця 3). мкг/миша декс тварин контролю
Хепелннсюи|ентю | он 1 Ше 0121 10095 о
41 0,07 12 11111111
Ізофон парентерал. 100 4,6250,08 12 -0,01 11095 о
Ізодинафон парентерал. 100 7. 1250,09 12 -0,01 16995
Результати, приведені в таблиці, говорять про те, що ізодинафон стимулює фагоцитарну активність мак- рофагів також як і діуцифон розчинний при будь-якому способі введення, але більшою мірою при введенні пероральному, тоді як ізофон діє лише при пероральному введенні. г) Імунокоригувальна здатність ізодинафону була визначена на моделі імунодефіциту, викликаного опро- міненням мишей РЕ) (СВАхС57ВІб) у дозі 4 Грея. Показано, що опромінення мишей у дозі 4 Грея зменшує імун- ну відповідь у 15-20 разів, його відновлення починається на 6-8 добу і закінчується до 30 діб (Ярилин А.А., По- лушкина З3.Ф., Филатов П.П. Действие ионизирующей радиации на соотношение популяций лимфоидньх кле- ток у мьішей, Радиобиология, 1976 г., т,16, Мо 3, стр. 451-454). При використанні цієї моделі піддослідним тва- ринам вводили випробувані препарати в дозах 500 мкг/миша перорально в 0,5мл крохмальної суспензії і 100 мкг/миша парентерально в 0,2мл фізрозчину. Препарати вводили тричі на 6, 7, 8 добу після опромінення. Кон- трольна група тварин одержувала 0,5 мл крохмальної суспензії або 0,2 мл фізрозчину. На 15 добу у цих тва- рин визначали кількість АУК у селезінці методом локального гемолізу в гелі.
Отримані дані наведені в Таблиці 4.
Таблиця 4
Вплив ізодинафону на відновлення процесу формування антитілоутворюючих клітин селезінки в опроміне- них тварин.
Дози Кількість АУК на се- | Індекс стиму- | вірогі чість ві-
Препарат Спосіб введення | мкг/"миш й д тиму рогід а тварин лезінку ляції дносно контро- лю
Россіні ПНЯ НН НС НИ ВАЄ: З НОЯ ПОЛОН троль 1013-26 3,610,5
Діуцифон розч. 780295 2,5:0,8 995412 3,240,5 4185252 1,4850,3
Діуцифон розч. 8102116 2,150, 10745128 3.520.5
На підставі отриманих даних щодо відновлення імунної відповіді після опромінення можна зробити висно- вок, що ізодинафон виявляє імунокоригувальну активність, що не поступається препаратам порівняння при введенні перорально і у 2 рази переважає ізофон при введенні парентерально в дозі, в 5 разів меншій.
Визначення протитуберкульозної активності ізодинафону.
Активність перевіряли порівняно з ізофоном і високоактивним імуномодулятором , діуцифоном розчинним.
Для зараження використовувалися лабораторні штами: мікобактерій туберкульозу Нз7 ВМ звичайний і тубази- достійкий до 100мг. 230 мишей лінії СВА заражали внутрішньовенно 0,25мг культури мікробактерій туберку- льозу в 0,5 мл фізрозчину. Тест продовжувався 2 місяці з 10 вересня до 12 листопада 1996 р. Спостерігали за 16 групами тварин, по 15 мишей у кожній групі, усіх тварин тримали в однакових умовах віварію на стандарт- ному раціоні. Контрольні групи одержували протягом усього досліду через зонд 5 разів на тиждень 0,5мл кро- хмальної суспензії чи 0,2мл фізрозчину парентерально. Досліджувані групи тварин одержували препарати перорально в різних дозах у 0,5мл крохмальної суспензії чи в 0,2мл фізрозчину парентерально. Усі тварини, як померлі, так і забиті, по закінченні досліду зважувалися, також зважували їх внутрішні органи, визначали міру ураження внутрішніх органів, яку оцінювали в «ж», крім цього про дію препарату судили за середньою тривалістю життя (СТЖ).
Результати експериментів наведені в таблиці 5.
Таблиця 5
Вплив досліджуваних речовин на протитуберкульозну активність
На; ВМ - тубазидостійкість
Препарати, дози, спо- Вага легені Індекс ура- Вага легені Індекс ура-
МГ ження МГ ження суспензії перорально мкг/миша перорально
Ізофон 100 мкг/миша мкг/миша перорально
Контроль 0,2 мл фіз- розчину парентера- 22,8ж2,2 | 628,3361,4 2,5250,21 24,154,0 64825714 2,120 21 льно
Діуцифон розч. 50 мкг/миша парентера- | 26,252,1 612,4552,4 2,350,22 26,7521 637,0572,1 2,40-0,31 льно парентерально
Ізодинафон 50 мкг/миша паренте- 30,5:4,6 | 580,25346,2 1,8020,097 З31,6х3,1 607,8259,2 2,0350,217 рально "Величини, що вірогідно відрізняються від контролю, Р«е0,05
Як показують отримані результати, ізодинафон має виражену протитуберкульозну дію як на мікобактерії, чутливі до більшості протитуберкульозних препаратів, так і на мікобактерії, резистентні до тубазиду. Судячи з індексу ураження легень, заражених тварин, яких лікували ізодинафоном і діуцифоном розчинним, протитубе- ркульозна активність ізодинафону виявляється при парентеральному введенні більшою мірою, ніж у препара- тів порівняння.
Визначення протилепрозної активності ізодинафону порівняно з ізофоном і діуцифоном розчинним.
Протилепрозну активність ізодинафону порівняно з ізофоном і діуцифоном розчинним вивчали на мишах самцях лінії СВА, заражених лабораторним штамом Курей-4 мікобактерій лепри, узятими в кількості 5000 і введеними інтраплантарно за методом Шепарда. Дослід продовжувався б місяців з 7 лютого до 4 серпня 1996р. Спостерігали за 5 групами, по 20 мишей у кожній групі. Усіх мишей тримали в однакових умовах віварію на стандартному раціоні.
Перша група - контрольна: протягом 6 місяців миші цієї групи одержували через зонд 5 разів на тиждень
О,5мл крохмальної суспензії. В іншій серії дослідів контрольним тваринам парентерально в досліджувані стро- ки вводили 0,2мл фізрозчину, а досліджуваним - препарати, розведені у фізрозчині.
Через б місяців тварини були забиті цервікальним зсувом хребта, органи піддали бактеріоскопічному дос- лідженню, жодних патологічних відхилень, характерних для будь-якої групи, не виявлено. При бактеріоскопіч- ному дослідженні місця зараження (лапку) розтирали в 2мл 0,195 розчину альбуміну, з 0,01мл суспензії робили мазок, забарвлювали за Цилем-Нільсеном і підраховували кількість мікобактерій на 1 мишу в кожній групі.
Результати досліджень наведені в таблиці 6.
Таблиця 6
Вплив досліджуваних речовин на протилепрозную активність " шей у групі рій у лапці хі О6 тварин тролю тою (бнеюв! ле | сю
Діуцифонрозчї| 50 | 20 | 0048:30007 | 60 | «001 «( пзофон.//// | 7777/5077 777720 | 777-777 77171717171077117 Фр «0010 бзодилафонї | -:(/ 50 7 | 77/20 | 7777-1177 «0010 тють |в сем | 500 парентерально
Озодинчафонї | -:(: 25 | 20 | юю - | ..ЮюЮюДо0 5 Бюжк | «001 (
Як випливає з наведених даних, ізодинафон у всіх досліджуваних дозах і способах застосування виявляє виражену протилепрозну активність на відміну від діуцифону розчинного та ізофону, які не володіють проти- лепрозною активністю в дозі 25 мкг/миша.
Вивчення антимікробної дії ізодинафону.
Антимікробна дія ізодинафону порівняно з діуцифоном розчинним і ізофоном досліджувалася на культу- рах Васіїв сегеиз і Біарнуіососсив айгеив. Для визначення антимікробної дії препаратів на В, сегеив5 брали по 100мг кожного препарату, розводили в ї!0мл фосфатного буфера (рн 7,0) і додавали по 1мл у пробірки, що містять тїмл розплавленого середовища Ме 1 (Государственная Фармакопея СССР, изд-є ХІ, вьпп. 1, т. 2, стр. 200) і 1мл добової бульйонної культури В. сегеивз, розведеної в 1000 разів фізрозчином. Вміст пробірки відразу виливали на чашку Петрі, що містить 15мл застиглого середовища Ме 1, чашки ставили в термостат при тем- пературі від ЗО до 3570.
Для визначення антимікробної дії препаратів на 51. ашгеиз брали по 100мг кожного препарату, розводили в середовищі Ме 8 (Государственная Фармакопея СССР, изд.Хі, вьп.1, т.2, стр. 208) і додавали по 1мл у пробір- ки, що містять по 4мл розплавленого середовища Ме 10 (Государственная Фармакопея СССР, изд.Х1, вьп.1, т.2 стр. 208) і 1їмл добової бульйонної культури біарпуіососсиз ашгеив, розведеної фізрозчином у 1000 разів.
Вміст пробірки відразу ж виливали в чашки Петрі, що містять 15мл застиглого середовища Мо 10, чашки ста- вили в термостат з температурою від ЗО до 35"С. Експеримент тривав 5 діб.
У випадку відсутності росту тест-штамів на відповідних живильних середовищах констатують антимікробну дію препаратів. Результати експерименту наведені в таблиці 7.
Таблиця 7
Антимікробна дія ізодинафону порівняно з діуцифоном розчинним і ізофоном
Все | х | « | 5 | х | 5 | - |:
Збаше/ | « | ях | 5 | | «х || - | - | х -- наявність росту мікроорганізмів - відсутність росту мікроорганізмів ї - незначний ріст мікроорганізмів
Як показують результати проведених експериментів, ізодинафон справляє бактерицидну дію на мікроор- ганізми В. сегеи5 і має виражену бактеріостатичну дію на 51. ашгеив на. відміну від ізофону, який не володіє антимікробною дією, і від діуцифону розчинного, що має слабку бактеріостатичну дію.
Інші лужні солі формули І виявляють аналогічну активність.
Спосіб одержання сполук формули І ілюструється прикладом 1.
Приклад 1.
Динатрієва сіль М-(6-метил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М'-ізонікотиноїлгідразиду. 2 г (6,2 ммоль) ізофону розчиняють у 1Змл розчину, що містить 0,52г (1Зммоль) їдкого натру. Отриманий злегка жовтуватий розчин фільтрують через скляний фільтр і фільтрат переносять у тригорлу колбу. Охоло- джують до кімнатної температури і при інтенсивному перемішуванні доливають бомл етанолу. Перемішують 2 години до повного осадження солі. Осад відфільтровують, промивають 20мл спирту, сушать у сушильній шафі при 5076.
Вихід 1,7г (74,2905). Білий аморфний порошок, т. пл. 300"С, дуже добре розчинний у воді.
Приклади рецептур фармацевтичних композицій наведені нижче.
Ін'єкції: активна речовина ізодинафон - 200мг розчинник - новокаїн 0,595 чи 0,2595 - зхмл Капсули: активна речовина ізодинафон -100мг, 200мг, 500мг.
Таблетки: активна речовина ізодинафон - 200мг наповнювачі: крохмаль - ЗОмг тальк - 10мг лактоза - 10мг
Мазь: активна речовина ізодинафон - 2г основа: віск емульсійний - 20г вазелінове масло - 20г гліцерин - 20г вода дистильована - З8г
Таким чином, запропоновані лужні солі формули | виявляють широкий спектр імунотропної активності в більш низьких дозах, ніж ізофон; зберігають протилепрозну і протитуберкульозну дія та діють на патогенні ор- ганізми. У зв'язку з цим заявлені сполуки можуть використовуватись в медицині в якості імуномодулятора при лікуванні хронічних рецидивних хвороб, ускладнених бактеріальними інфекціями на тлі імунодефіциту, а також як антимікробні засоби.
Claims (5)
1. Лужні солі М-(6б-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М' -ізонікотиноїлгідразиду загальної формули І: ГІ ї 5О,-М-М-С- 2 -ь ню Ї М Ж й: ом шк: Н р М де А є алкілом з 1-4 атомами вуглецю і М є лужним металом.
2. Лужні солі М-(6б-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М' -ізонікотиноїлгідразиду загальної формули І за п. 1 для використання як антимікробних і імунотропних агентів.
3. Спосіб одержання лужних солей М-(6-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М'- ізонікотиноїлгідразиду загальної формули | за п. 1, який полягає в тому, що змішують похідні ізофону загальної формули ЇЇ в) 50, -МН--МН -с-0 НМ | 2 о в | з Ко) Н р ? М ЩІ де К має зазначене вище значення, з відповідним лугом, і отриману сіль осаджують розчинником, що змішується з водою.
4. Фармацевтична композиція, що містить активну речовину і добавки, яка відрізняється тим, що як активну речовину вона містить лужну сіль М-(6-алкіл-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинсульфон)-М'- ізонікотиноїлгідразиду загальної формули І за п. 1 в ефективній кількості.
5. Використання лужних солей за п. 1 як імуномодулятора, що містить активну речовину в ефективній кількості, при хронічних рецидивних хворобах, ускладнених бактеріальними інфекціями на фоні імунодефіциту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99123407/14A RU2191015C2 (ru) | 1999-11-05 | 1999-11-05 | Динатриевая соль n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиримидинсульфон)-n'- изоникотиноилгидразида, проявляющая антимикробную и иммунотропную активность, и лекарственное средство на ее основе |
| PCT/RU2000/000438 WO2001032650A2 (en) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Alkaline salts of n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinesulfone)-n'-isonicotinoylhydrazide, possess for their preparation, and pharmaceutical composition based on these salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72286C2 true UA72286C2 (en) | 2005-02-15 |
Family
ID=20226671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002064588A UA72286C2 (en) | 1999-11-05 | 2000-03-11 | Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU1423701A (uk) |
| EA (1) | EA200200540A1 (uk) |
| RU (1) | RU2191015C2 (uk) |
| UA (1) | UA72286C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001032650A2 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092344A1 (fr) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo 'novaya Linia' | Preparation medicinale |
| WO2006009940A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Bis(thio-hydrazide amide) salts for treatment of cancers |
| RU2368609C1 (ru) * | 2008-01-09 | 2009-09-27 | Лев Давидович Раснецов | Серебряная соль n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида, проявляющая иммунотропную, противомикробную, противогрибковую (противомикотическую) активность, и лекарственное средство на ее основе |
| MD4075C1 (ro) * | 2009-12-31 | 2011-07-31 | Анатолий ЭФКАРПИДИС | Procedeu de obţinere a argintului coloidal de înaltă dispersie |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620445A1 (de) * | 1965-04-15 | 1970-04-16 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazonen |
| GB1206567A (en) * | 1969-03-27 | 1970-09-23 | Fargal Pharmasint Lab Biochim | Substituted benzal hydrazone, organic and inorganic salts thereof and processes of preparation therefor |
| RU2141322C1 (ru) * | 1997-08-12 | 1999-11-20 | Голощапов Николай Михайлович | Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения |
| RU2136668C1 (ru) * | 1997-10-07 | 1999-09-10 | Голощапов Николай Михайлович | N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''- диметилформамидин)1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4- диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью |
-
1999
- 1999-11-05 RU RU99123407/14A patent/RU2191015C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-11 UA UA2002064588A patent/UA72286C2/uk unknown
- 2000-11-03 WO PCT/RU2000/000438 patent/WO2001032650A2/en active Application Filing
- 2000-11-03 AU AU14237/01A patent/AU1423701A/en not_active Abandoned
- 2000-11-03 EA EA200200540A patent/EA200200540A1/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1423701A (en) | 2001-05-14 |
| WO2001032650A3 (en) | 2002-05-10 |
| RU2191015C2 (ru) | 2002-10-20 |
| EA200200540A1 (ru) | 2002-10-31 |
| WO2001032650A2 (en) | 2001-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2673136B2 (ja) | 抗腫瘍性、抗ウイルス性、抗レトロウイルス性、抗乾癬性および殺虫性スペルミン誘導体 | |
| CN105189607A (zh) | 胺官能性聚酰胺 | |
| CN103957710A (zh) | 用于治疗粘膜炎的化合物 | |
| SK138597A3 (en) | A pharmaceutical composition containing n-chlorophenylcarbamates, n-chlorophenylthiocarbamates and n-phosphonoglycine derivatives for inhibiting the growth of cancers and viruses in mammals | |
| JPH031309B2 (uk) | ||
| CN101370783B (zh) | 9-氧代吖啶-10-乙酸和1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的盐和混合物、包含其的药物组合物以及治疗方法 | |
| UA72286C2 (en) | Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon | |
| JPS61171495A (ja) | 白金錯体類及びその製造方法 | |
| CN1014990B (zh) | 5-嘧啶甲酰胺类衍生物的制备方法 | |
| RU2056416C1 (ru) | Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| EA001412B1 (ru) | Иммуномодулятор с антимикробной и антимикобактериальной активностью, способ его получения и лекарственный препарат для лечения микобактериозов, хронических неспецифических заболеваний легких, заболеваний, передающихся половым путем, и иммунодефицита на их основе | |
| CN110981888B (zh) | N-芳基二硫吡咯酮脲类和氨基酯类衍生物及其制备和应用 | |
| WO2013130738A1 (en) | Compounds and methods for treating malaria | |
| RU2264396C2 (ru) | 6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацилгидрохлорид и фармацевтическая композиция на его основе | |
| RU2136668C1 (ru) | N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''- диметилформамидин)1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4- диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью | |
| US7704976B2 (en) | Use of N-acetyl-D-glucosamine for preparing medicines for urogenital tract infection's treatment and prevention | |
| JPH10507446A (ja) | ビス−２−アミノピリジン類、その製造方法及び寄生虫感染を制御するためのその用途 | |
| CS210659B2 (en) | Method of preparation of amidobenzoic acid derivatives | |
| WO2012158002A1 (ru) | Лекарственный препарат «renessans», обладающий антибактериальным, противоязвенным и иммуномодулирующим действием | |
| AU679676B2 (en) | Ion pairs of hypericin compounds having antiviral activity | |
| US2702777A (en) | Veterinary tetravalent tin compositions | |
| JPS59222417A (ja) | Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラノ−〔４，３，２−ｃｄ〕−インダゾ−ル−２−エタナミン組成物 | |
| US11958817B1 (en) | 4-chloro-n′-(2-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)benzimidamide as an antimicrobial compound | |
| US11970476B1 (en) | 6′-(4-chlorophenyl)-2′-alkoxy-3,4′-bipyridine-3′-carbonitriles as antimicrobial compounds | |
| RU2032660C1 (ru) | Способ получения комплексов на основе ациклических аминов, обладающих радиопротекторными свойствами |