UA62961C2 - Microparticles with absorbed proteins and antibodies designed for intranasal pharmaceutical composition - Google Patents
Microparticles with absorbed proteins and antibodies designed for intranasal pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA62961C2 UA62961C2 UA99116188A UA99116188A UA62961C2 UA 62961 C2 UA62961 C2 UA 62961C2 UA 99116188 A UA99116188 A UA 99116188A UA 99116188 A UA99116188 A UA 99116188A UA 62961 C2 UA62961 C2 UA 62961C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- microparticles
- protein
- immunoglobulin
- fact
- microparticle according
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 44
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 18
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 17
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 14
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 10
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 10
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000018889 transepithelial transport Effects 0.000 description 2
- BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N (2S)-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-13-(phenylmethyl)-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloeicos-4-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010048179 Lypressin Proteins 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003837 lypressin Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 101150115538 nero gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Винахід стосується використання мікрочастинок, що мають білок та антитіло, що адсорбовані на них для приготування фармацевтичної композиції, для інтраназального введення.
У цьому описі та подальшій формулі винаходу термін "білок" охоплює будь-яку сполуку конденсації двох чи декількох амінокислот. Отже, термін охоплює, крім іншого, біологічно активні пептиди, поліпептиди та білки.
Відомо, що в організмі різних тварин, включаючи людські істоти, абсорбція білків, що їх вводять назальним шляхом, є вищою за 4095 для пептидів, які мають від З до 6 амінокислот (АА), близькою до 10-15925 для поліпептидів, що мають від 9 до 27 АА, і меншою за 195 - для поліпептидів, що мають більш високу молекулярну вагу (наприклад, для інсуліну (51 АА), абсорбція є майже нульовою), хоча для різних видів один і той самий пептид має істотні відмінності, або навіть для індивідів одного і того самого виду (Геє МУ.А.,
Гопдепескег У.Р. "Віорпапт. Мапигасі." Арі рр 1-7 (1988)|.
В цьому полягає причина того, що наприкінці 80-х років назальним шляхом вводили лише З нонапептиди, такі як десмопресин, ліпресин, окситоцин, у той час як інгібітори протеази та підсилювачі транзиту крізь слизисту оболонку носа вивчали від початку 80-х років. Загалом, ці енхансери є поверхнево-активними речовинами, які збільшують пасивну проникність слизистої оболонки носа. Завдяки цьому стало можливим одержувати композиції для інтраназального введення кальцитоніну (32 АА), інсуліну (51 АА), гормонів росту (191 АА), а також інших білків поліпептидів з великою молекулярною вагою (еє М/.А., І опдепесКег У.Р. "Віорнагт. Мапигасі." Арії рр. 1-7 (1988); Мегтоеї .).С. еї аї. "Биг. 9. ої Огпид Мегїаб. і Рпагтасокіп." 15, 83 (1990);
Мізпіта М. еї а)ї. "79. Рпаппасобіо-буп." 10, 5.69 (1987); Мізпіта М. еї аї. "9. Рпаптасобіо-бСуп." 12 32 (1989);
М/аїапаре У еї аІ. "Спет. Рпапт. Ви." 40, 3100 (1992); Зспіррег М.С2.М. єї а! "Рпагптасешіса! Нев. 10, 682 (1993); 5пао 7. ві а). "Рпаптасецісаї! Вез.Н, 1174(1994)).
Проте енхансери, оскільки вони є переважно поверхнево-активними речовинами, мають той недолік, що вони пошкоджують слизисту оболонку більш-менш глибоко та "двобічно", у такий спосіб посилюючи пасивну проникність цієї оболонки.
Щоб спробувати посприяти абсорбції, використовували інгібітори назального транзиту, наприклад, клейкі речовини, клейкі полімери і т.п., причому одержані результати були посередніми. Проте інгібітори справляють також токсичний ефект на слизисту оболонку та вії.
Для того, щоб позбутися цих недоліків, було запропоновано введення ліків, включених в мікрокульки крохмалю, які не абсорбуються через свої великі розміри, але частково гідратуються у назальному просвіті і повільно вивільнюють попередньо введені пептиди (Пт Її. еї аї. "Іпї. У. Рпапт." 39, 189 (1987); Віогк Е., Едтап
Р. "Іпї. У. Ріагт." 47. 233 (1988)). У такий спосіб було досягнуто інгібувального ефекту і разом з тим поліпшено абсорбцію малих та середньорозмірних молекул. Проте абсорбцію великих молекул не було поліпшено, оскільки слизисту оболонку не зачіпали.
В ЕР-А-0 474 453 описано фармацевтичну композицію для назального введення, яка включає і) білок і її) нестійку до тепла субодиницю ентеротоксин В (І ТВ). Комплекс білок// ТВ забезпечує збільшення абсорбції білка назальним шляхом у порівнянні з введенням самого білка (сії. Таблиця 1). Проте І ТВ не є антитілом, а комплекс білок// ТВ не переноситься мікрочастинкою. До того ж в ЕР-А-0 474 453 не йдеться про абсорбцію комплексу білка// ТВ назальною слизистою оболонкою у порівнянні із абсорбцією білка слизистою оболонкою кишечнику.
У ЕР-А-0 681 833 описано фармацевтичну композицію для назального введення, яка включає (і) адсорбований на ній білок (ії) носій на основі полівалентного металу. Про цю композицію сказано, що вона відзначається рівним або більш високим рівнем біодоступності порівняно з тим, якого було досягнуто за допомогою ін'єкції або орального введення. Проте у Таблиці 1 з публікації ЕР-А-0 681 833 видно, що у біодоступності Інсуліну у випадку застосування назального шляху є лише у два рази більш високим, ніж його біодоступність у випадку застосування підшкірного шляху, про який відомо, що він, у свою чергу, відзначається більш високою біодоступністю, ніж оральний шлях.
Нарешті, у патентній заявці РСТ УМО 94/28879 описано фармацевтичну композицію для орального введення, що включає біологічно активний матеріал, антитіло, яке специфічно зв'язано зі згаданим біологічно активним матеріалом, і велику кількість мікрочастинок полімерного матеріалу. Зокрема, біологічно активний матеріал належить до сімейства пептидів, поліпептидів та білків. В оптимальному варіанті мікрочастинки являють собою мікрокульки полістиролу.
Біологічно активний матеріал та антитіла адсорбуються на згаданих мікрочастинках і останні включають в клітину шляхом покривання епітелієм фолікулів бляшок Пейєра (Реуегз раїспев) в організмі мишей. Таким чином, в організмі тварин в умовах лабораторії можливо порахувати як кількість мікрочастинок, що входять до клітин носія (поглинання), так і кількість мікрочастинок, що ефективно проходять трансмуральним шляхом і досягають лімфи у мезентеричній протоці, яка збирає увесь транспортований матеріал.
У згаданій вище заявці найбільш ефективний транспорт одержано шляхом використання бичачого гормону росту як білка і специфічного антитіла також з бичачого організму, БОН-АБ, як антитіла.
Вимірювання поглинання виконували шляхом введення іп мімо у еюнум та клубову кишку організму щурів 3,6х10"! покритих мікрочастинок, фіксуючи стан тканини через 90 хвилин після і власне виконуючи вимірювання (6 внутрішньоклітинних циклів в межах 90 хвилин було враховано для розрахунків).
Одержані результати були такими: а) сумарне поглинання в межах 90 хвилинах крізь 40см?: 8400000 мікрочастинок (вихід - 0,0239650 (- 8400000/3,6х1011)|; б) сумарне поглинання з розрахунку на одиницю ділянки в межах 90 хвилин крізь 40см?: 210,000 мікрочастинок/см?; Івихід/см? - 0,00058950 (т 210000/3,6х10!"). У свою чергу, вимірювання трансмурального потоку виконували шляхом вставлення іп мімо у еюнумі - клубовій кишці організму щурів 3,6х10"! покритих мікрочастинок і збирання лімфи з катеризованої мезентеричної протоки кожні 5 хвилин.
Результати були такими: а) трансмуральний транспорт на 40см: в межах 90 хвилинах: 65000 мікрочастинок:
Івихід на 40см? - 65000/3,6Хх1011 (-- 0,00018920)|;
б) матеріал, транспортований трансмуральним шляхом в межах 90 хвилинах/см-: 1625 мікрочастинок/см;
Івихід/см2 « 4,4х10 (х 0,00000442/00)|. Ці дані показують, що вихід ендоциту у кишечнику є у 130 разів (2,3Х10" 51,вх107) вищим, ніж вихід трансмурального транспорту. Це означає, що 129 зі 130 включених в клітину частинок залишаються "захопленими" у згаданій лімфоїдній тканині бляшок Пейєра і лише 1 проходить у лімфу.
Останнім часом несподівано виявлено, що кінцевий результат активного транспортування у слизистій оболонці носа білка та специфічного антитіла згаданої речовини, адсорбованої на мікрочастинках полімерного матеріалу, є у 400 тисяч разів вищим, ніж подібний кінцевий результат у кишечнику.
Якщо казати більш конкретно, оскільки дані про абсорбцію у дослідах на кишечнику було одержано іп мімо, ці дані стосуються вхідного потоку (просвіт-лімфа), включаючи як активне, так і пасивне параклітинне транспортування, що підвищує вихідний результат. На підставі початкової посилки (передумови) коефіцієнт кінцевих результатів для транспортування у носовій порожнині та кишечнику є, без сумніву, більш високим, ніж для згаданих раніше випадків, у 400 тисяч разів.
Фактично слизисту оболонку носа вивчали у виділеному іп міо стані, і стало можливим вимірювати два протилежні, спрямовані в один бік потоки покритих мікрочастинок, і чисту абсорбцію розраховували як різницю цих потоків. Чиста абсорбція слизистої оболонки носа, таким чином, не включає вхідний пасивний елемент, але, на відміну від того, що було сказано для кишечника, є виключно результатом активної абсорбції.
Ще одним цінним висновком є те, що, на додачу до надзвичайно високого коефіцієнта кінцевого результату, в цілому носовий шлях є також більш сприятливим порівняно з оральним шляхом у тому розумінні, що абсорбована речовина не має проходити крізь травну систему шлунково-кишкового тракту і, входячи далі до циркуляції, миттєво проходити крізь печінку.
Отже, першою задачею цього винаходу є створення можливості використання полімерної мікрочастинки, що має адсорбовані на ній білок та антитіло з метою приготування фармацевтичної композиції для інтраназального введення.
Білок в оптимальному варіанті вибирають з групи, до якої належать В5А (бичачий сироватковий альбумін), інсулін, енкефалін, гормони, фактори росту, цитокіни, фактори коагуляції, нейропептиди, бактерицидні агенти та їх фрагменти. Антитіло, у свою чергу, являє собою імуноглобулін, що його вибирають з групи, до якої належать ІДдМ, ІдА та да. Імуноглобулін є в оптимальному варіанті специфічним до білка. Мікрочастинки в оптимальному варіанті є мікрокульками неімуногенних полімерних матеріалів, таких як полістирол, латекс або інші полімери. Як варіант, полімерний матеріал являє собою речовину, що є здатною до біологічної руйнації.
В оптимальному варіанті фармацевтичну композицію за цим винаходом приготовляють у прийнятній дозованій формі, що включає ефективну дозу білка та антитіла, що адсорбовані на мікрочастинках полімерного матеріалу разом із фармацевтично прийнятним інертним компонентом.
Прикладами зручних дозованих форм для введення інтраназальним шляхом є креми, мазі, аерозолі, спреї та краплі.
Лікарські форми можуть також містити інші стандартні компоненти, такі як консерванти, стабілізатори, буфери, солі для регулювання осмотичного тиску, емульгатори, смакові добавки, тощо.
Кількість білка та антитіла у фармацевтичній композиції за цим винаходом може змінюватися у широкому діапазоні залежно до відомих факторів, таких як, наприклад, стадія та серйозність захворювання, вага тіла хворого, кількість денних доз та активність вибраного білка. Однак оптимальну кількість легко та без ускладнень може визначати фахівець у цій галузі.
Загалом співвідношення кількості білка/ муноглобуліну становить від 1 до 15000 молей білка на кожний моль імуноглобуліну. В оптимальному варіанті - від 1 до 5000, у кращому варіанті - від 1 до 100 молей білка на кожний моль імуноглобуліну.
У свою чергу, кількість білка по масі у фармацевтичній композиції за цим винаходом легко визначається у кожному індивідуальному випадку фахівцем у галузі на підставі відомої активності використованого білка.
Дозовані форми фармацевтичної композиції за цим винаходом приготовляють за допомогою добре відомих фармацевтам способів, включаючи змішування, гранулювання, пресування, розчинення, стерилізації, тощо.
Активність білків, адсорбованих на мікрочастинках разом із антитілами, специфічними для білка, при можливості кількісної оцінки було оцінено за допомогою описаних нижче дослідів.
Приклад 1
Транспортування мікрочастинок інтраназальним шляхом
Для експерименту використовували дві контралатеральні слизисті оболонки носа, виділені з новозеландських альбіносних кроликів-самців (вага тіла: 3-3,5кг) після позбавлення їх життя через скручування шиї. Ділянки слизистої оболонки, що відповідають крильцям носової раковини, промивали розчином Кребса-Хенселейта (Кгерз-Непзвіеїї зоішіоп) ("Сотр. Віоспет. РНузіо!", Стетавзсні 0. еї аї., 99А, 361, (1991); "Віоспет. Віорпув. Асіа", Стетавзспі О. еї аї!., 27. 1280 (1996)), вставляли у тефлон у камері Уссинга (Ов5іпд спаторег) (площа оголеної ділянки 0,3см?7) та інкубували розчином Кребса-Хенселейта (Кгерв-
Непзеїєї), зберігаючи при 275176.
Склад розчину Кребса-Хенселейта (Кгер5-Непзеїеї) був таким (у мМ): Ма" 142,9; К" 5,9; Са?" 2,5; Ма?" 1,2;
СІ 127,7; НСОз 24,9; НеРО» 1,2; 5042 1,2; глюкоза 5,5. рН зберігали на рівні 7,4, у той же час промиваючи О2 9595 - СО» 595. Промивний газ також використовували для окиснення тканини та змішування розчину.
Різниці трансепітеліального електричного потенціалу (Мтє) визначали на контралатеральних тканинах, встановлених у такий спосіб, з використанням цифрового мультиметра (КейпПіеу Іпвіг., Клівленд, США, модель 136). Вимірювання виконували кожні 10 хвилин впродовж перших 30 хвилин тривалості досліду (для одержання можливості виконати оцінку функціональності епітелію після виділення) і наприкінці експерименту (через 150 хвилин після початку, тобто 120 хвилин інкубаційного періоду).
Наприкінці передінкубаційного періоду розчин із підслизистого боку однієї з двох тканин та зі слизистого боку іншої тканини заміщали 250мкл суспензії мікрокульок флуоресцентного полістиролу (кон'югованими з флуоресцеїн ізотіоціанатом, РІТС: Роїузсієпсе Іпс., Уоррингтон, Пенсильванія, США) розміром близько 0,5мкм у діаметрі. Концентрацію мікрокульок вимірювали на пробах ємністю 1Омкл (які відбирали принаймні на початку та наприкінці інкубаційного періоду) з прямими лініями калібрування оптичної густини (фотометр А5, отриманий від Реїкіп-ЕІтег Согр., Норволк, Коннектикут, США) при довжині хвилі б0Онм. Еталонні концентрації для мікрокульок попередньо визначали у камері Беркера (Вигїкег спатбрег) після відповідного розрідження (флуоресцентний мікроскоп Оппоріап МРМ2 від І їй СМВН, 0-6330 Ветцляр, Німеччина). Впродовж часу проведення експерименту початкова та кінцева концентрації мікрочастинок істотно не змінилися. Ці мікрочастинки, транспортовані впродовж 120 хвилин інкубації, вимірювали у камері Беркера через їхню низьку концентрацію, і результати вимірювання виражали як спрямовані в один бік потоки "слизиста-підслизиста" (Отев) або навпаки (т) у кількості мікрочастинок см? год".
Як донорний розчин, так і розчин, що містив транспортовані мікрочастинки, піддавали впливу ультразвуку на початку та наприкінці експерименту, перед проведенням вимірювання, з метою запобігання утворення агрегатів мікрочастинок, розміщених у розчині Кребса-Хенселейта, одна з одною, а також з метою уникнення тенденції до їх абсорбування у тканини. Донорний розчин повністю оновлювали кожні 30 хвилин, причому ця процедура забезпечувала збереження постійної концентрації вільних мікрочастинок.
Приклад 2
Транспортування інтраназальним шляхом білків, адсорбованих на мікрочастинках
Виконували таку саму процедуру, як у попередньому Прикладі 1, за винятком того, що мікрочастинки суспендували у протеїновому розчині (6,5,109М) і сформовану суспензію інкубували протягом 90 хвилин при 37"С. Після цього робили 4 промивання, причому кожне включало осаджування за допомогою центрифугування та повторного суспендування у розчині Кребса-Хенселейта, що містив бичачий сироватковий альбумін, В5А(7,4,107М, 595 р).
Приклад З
Транспортування інтраназальним шляхом антитіл, адсорбованих на мікрочастинках
Проводили таку саму процедуру, як і у попередніх Прикладах 1 та 2, за винятком того, що мікрочастинки суспендували у протеїновому розчині, що включав антитіло.
Приклад 4
Транспортування інтраназальним шляхом адсорбованих білків, зв'язаних із антитілами на мікрочастинках
Виконували таку саму процедуру, як описано у попередніх Прикладах 1 та 2, за винятком того, що використовували поліпептиди, адсорбовані на мікрочастинках та специфічно зв'язані з антитілами.
Мікрочастинки перш за все суспендували у прийнятному протеїновому розчині (6,5, 109М) і всю суспензію в цілому інкубували протягом 90 хвилин при 37"С. Після цього робили 4 промивання, кожне з яких включало осаджування за допомогою центрифугування та повторне суспендування у розчині Кребса-Хенселейта, що містив В5А (7.4,10М, 595 р/м). Нарешті виконували друге інкубування мікрочастинок, покритих розчином, що містив специфічне антиполіпептидне антитіло (6,5,107), протягом 16 годин при 42С.
Для вивчення кінетики транспортування покритих мікрочастинок останні не розріджували та не концентрували доти, поки вони не покривались у звичайній початковій концентрації таким чином, що мали місце однорідні покриття незалежно від кінцевої концентрації мікрочастинок.
Серед використовуваних поліпептидів бичачий сироватковий альбумін (В5А), імуноглобулін А (людський колострум ІдА), імуноглобулін С (мишачий інсулін, що діє на людину, і анти-В5А) було отримано у бідта (Сент-Луїс, Монтана, США), у той час як бичачий інсулін та енкефалін (ФСеий5|енкефалін) було отримано у
СаіІріоспет АС (Люцерн, Швейцарія).
Результати Прикладів 1-4, що наведені у Таблиці 1, відображають потоки "слизиста-підслизиста" (тв) та навпаки (Уст) чистих мікрочастинок (непокритих) або покритих різними білками.
Незалежно від типу покриття, експеримент вважали підтвердженим лише у тому разі, коли було виявлено, що виділена слизиста оболонка була життєздатною як на початку експерименту, так і впродовж попереднього інкубування, а також наприкінці інкубації. Параметрами, що їх брали до уваги з цією метою, була різниця у трансепітеліальному електричному потенціалі (Мтве), індекси як трансепітеліального транспортування активних електрогенних іонів та клітинного метаболізму (що підтримує останнє), так і цілісності епітелію як бар'єру.
Початковий мінімум Мт становив 41 тм (позитивна підслизиста). Мт повільно та прогресивно зростали впродовж експерименту; це свідчило не лише про те, що виділена слизиста оболонка не піддавалася розщепленню, але свідчить також і про постійне відновлення функціональності згаданої слизистої оболонки іп міо. Підтверджено, що тренд у часі є аналогічним тому, який було описано Стетазвсепі 0. еїа)!. "Сотр. Віоснет.
РПузіо!." 99А, 361, (1991).
Температура інкубування становила 2721"С. Порівняно до 37"С ця температура знижує метаболізм та транспортування приблизно удвічі, але при цьому робить виділену тканину більш стійкою. Для різних типів виконаних експериментів значення Мт: після 30 хвилин попереднього інкубування при 27"С (перед введенням до донорного розчину мікрочастинок та початком інкубації з вимірюванням потоку) становило 4020,1 тм (134 слизистих).
Мтгє наприкінці 120 хвилин інкубації становив 6,620,2 тпм (134 слизистих, р«е0,01).
Незалежно від типу покриття концентрація мікрочастинок у донорних розчинах істотно не зменшилася у часі впродовж 120 хвилин інкубації. Ця концентрація практично дорівнювала 3,25 з 0,05х10!! мікрочастинок/мл (авторами виконано 134 досліди) на початку інкубації і 3,22 ж 0,04х10"! мікрочастинок/мл (авторами було виконано 134 досліди) наприкінці інкубації.
Це означає, що потоки те та Уєт були спрямовані в один бік впродовж розрахункового періоду часу і що через абсорбцію або агрегацію жодних втрат мікрочастинок не сталося. Таким чином, це дало авторам надійний еталон концентрації розчину, яка дозволяє створити потоки.
Результати, що наведені у Таблиці 1, свідчать про те, що: а) для різних умов покриття, значення «т становлять приблизно 3-6 мільйонів мікрочастинок см? год"! з 325 мільярдів мікрочастинок/мл донорного розчину;
б) коли мікрочастинки не покриті поліпептидами, значення .те Суттєво не відрізняється від ут; ОТжЖе, чистої абсорбції мікрокульок не відбувається (пеє практично дорівнює нулю); в) покриття поліпетидами, незалежно від використовуваного поліпептиду (В5А, інсулін, енкефалін, ІДдА, анти-інсулін їдДС, анти-В5А ІдсС), призводить до того, що значення дтє завжди буде більш високим, ніж значення ст; отже, чиста абсорбція відбувається (пе значно відрізняється від нуля); г) коли після покривання мікрочастинок за допомогою адсорбції інсуліну або В5А відповідне антитіло (анти-інсулін Ід; або анти-В5А ІдсСт у концентрації 1:100 відносно концентрації, що її застосовують для адсорбції) зв'язувалося із ними зв'язком, який є специфічним для цих двох білків, Уте у значній мірі стимулюється як стосовно інсуліну, так і стосовно В5А, а також стосовно двох антитіл, аспецифічно адсорбованих на мікрочастинках; відповідно, чиста абсорбція (пе) відзначається значним зростанням.
Оскільки найбільші чисті потоки було одержано з інсуліном, зв'язаним із його специфічним да, досліджували кінетику транспортування для цього типу покриття. З цією метою мікрочастинки покривали у такий спосіб, як було описано раніше, після чого їх розріджували або концентрували, а потоки вимірювали для різних концентрацій мікрочастинок.
У Таблиці 2 наведені результати, одержані в результаті проведення б експериментів для кожної концентрації. Ці результати свідчать про те, що: а) для концентрації 2 мільярдів 200 мільйонів мікрочастинок/мл те значно не відрізнялося від ст. «пеї, таким чином, практично дорівнювало нулю; б) для більш високої концентрації, однак, зт статистично значно не змінилося, а уУтз стає істотно вищим, ніж Увт' пе, таким чином, значно відрізняється від нуля; в) для збільшеної концентрації дУте прогресивно зростає, і відмінність від уУєт також зростає; відповідно, «пеї також зростає. Зростання ще спостерігається для концентрації 982 мільярди мікрочастинок/мл, тобто у 500 разів більш високої, ніж мінімальна використовувана концентрація; г) тренд кінетики являє собою сигмоїдальну функцію, і максимальний кінцевий результат/см? трансепітеліального транспортування одержано для 3,2х10!! мікрочастинок/мл, що еквівалентно 1,7950. Цей кінцевий результат, одержаний при 27"С, є у 400000 разів вищим, ніж відповідний кінцевий результат, отриманий у випадку застосування кишечника під час вимірювання при 37"С, і його розглядають як сумарний потік, що складається з активного чистого потоку та пасивного потоку просвіт-лімфи, як це вже було сказано (1,7х103/4,4х10 - 400000).
Таблиця 1
Потоки чистих мікрочастинок або мікрочастинок, покритих поліпептидом (Ад) або антитілом, або поліпептидом, зв'язаним зі специфічним його да (Ад--АбБ).
Покриття | Ме експ (природн. 10 10 10 10
Га | | ро реп рт 12 12 12 12 26 26 26 26 лк | 7 | 03 | | у рок реп рлнит 4 лін (12) (12) (12) (12) 70 | М | о ре рел (12) (12) (12) (12)
ЕВ ШАНИ с й Вс НО: МИ Нас ВАНЯ Вод Бона ваний інсулін 12 12 12 12 в | | аа | а | ром рим
ВЗА 12 12 12 12
Інсулін ж 13 3,302 5,403 3,1750,05 3,01 50,05 74,23ж7,06.. | 5,91 10,48 | 68,3:526,8777
Енн Як Мі ж й й іній ніші
ІНСУЛІН те | | 0302 а о АТМ анти-В5А 12 12 12 12
І і | б | а | | 1 (134) (134) (134) (134) хек тр«0,5 або 0,01 стосовно початкового значення 2,55 7 ре«е0,5 або 0,01 стосовно нуля и: 2ра0,5 або 0,01 стосовно ст
Таблиця 2
Потоки мікрочастинок, покритих інсуліном, зв'язаним із анти-інсуліном Іда.
Донорний розчин має різні концентрації мікрочастинок
Концентраця (| 27777717 Потоки(ПОбомбгод)ЇГ//: мікрочастинок ворости
227 р«е0,01 стосовно нуля «1 р«0,01 стосовно ст
Claims (10)
1. Використання мікрочастинки, що має адсорбовані на ній білок та антитіло, для приготування фармацевтичної композиції, призначеної для інтраназального введення.
2. Використання полімерної мікрочастинки за п. 1, яке відрізняється тим, що білок вибирають з групи, до якої належать ВБЗА, інсулін, енкефалін, гормони, фактори росту, цитокіни, коагуляційні фактори, поліпептиди, бактерицидні агенти та їх фрагменти.
3. Використання полімерної мікрочастинки за п. 1 або п. 2, яке відрізняється тим, що антитіло являє собою імуноглобулін, що його вибирають з групи, до якої належать ІДМ, ІдА та до.
4. Використання полімерної мікрочастинки за п. 3, яке відрізняється тим, що імуноглобулін є специфічним для білка.
5. Використання полімерної мікрочастинки за будь-яким з пунктів від 1 до 4, яке відрізняється тим, що мікрочастинки являють собою мікрокульки з полімерного матеріалу
6. Використання полімерної мікрочастинки за п. 5, яке відрізняється тим, що полімерний матеріал є таким, що піддається біологічній руйнації.
7. Використання полімерної мікрочастинки за п. 5, яке відрізняється тим, що полімерний матеріал є полістиролом.
8. Використання полімерної мікрочастинки за будь-яким з пунктів від 1 до б, яке відрізняється тим, що співвідношення білок/імуноглобулін становить від 1 до 15000 молей білка на моль імуноглобуліну.
9. Використання полімерної мікрочастинки за будь-яким з пунктів від 1 до б, яке відрізняється тим, що співвідношення білок/імуноглобулін становить від 1 до 5000 молей білка на моль імуноглобуліну.
10. Використання полімерної мікрочастинки за будь-яким з пунктів від ї до б, яке відрізняється тим, що співвідношення білок/імуноглобулін становить від 1 до 100 молей білка на моль імуноглобуліну.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97MI000856A IT1291559B1 (it) | 1997-04-14 | 1997-04-14 | Uso di microparticelle su cui sono stati adsorbiti una proteina ed un anticorpo per preparare una composizione farmaceutica somministrabile |
PCT/EP1998/002214 WO1998046209A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-04-08 | Use of microparticles having a protein and an antibody adsorbed thereon for preparing a pharmaceutical composition for intranasal administration |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA62961C2 true UA62961C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=11376872
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99116188A UA62961C2 (en) | 1997-04-14 | 1998-08-04 | Microparticles with absorbed proteins and antibodies designed for intranasal pharmaceutical composition |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7235522B2 (uk) |
EP (1) | EP0971703B9 (uk) |
JP (1) | JP2002503222A (uk) |
KR (1) | KR100507449B1 (uk) |
CN (1) | CN1135970C (uk) |
AT (1) | ATE243502T1 (uk) |
AU (1) | AU742079B2 (uk) |
BG (1) | BG64269B1 (uk) |
CA (1) | CA2288970C (uk) |
CZ (1) | CZ298935B6 (uk) |
DE (1) | DE69815828T2 (uk) |
DK (1) | DK0971703T3 (uk) |
EA (1) | EA002324B1 (uk) |
ES (1) | ES2201492T3 (uk) |
GE (1) | GEP20022646B (uk) |
HU (1) | HU225523B1 (uk) |
IL (1) | IL132114A (uk) |
IT (1) | IT1291559B1 (uk) |
PL (1) | PL189918B1 (uk) |
PT (1) | PT971703E (uk) |
SK (1) | SK282398B6 (uk) |
TR (1) | TR199902536T2 (uk) |
UA (1) | UA62961C2 (uk) |
WO (1) | WO1998046209A1 (uk) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2050425A1 (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Yoshiaki Uda | Pharmaceutical composition and its mucous use |
RU2022562C1 (ru) * | 1992-05-06 | 1994-11-15 | Рубальский Олег Васильевич | Способ лечения вирусной инфекции кожи и слизистых оболочек |
GB9311454D0 (en) * | 1993-06-03 | 1993-07-21 | Agricultural & Food Res | Pharmaceutical compositions |
JP3414539B2 (ja) * | 1994-05-11 | 2003-06-09 | 有限会社ドット | 経鼻吸収用組成物 |
US5879712A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sri International | Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced |
-
1997
- 1997-04-14 IT IT97MI000856A patent/IT1291559B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-08 WO PCT/EP1998/002214 patent/WO1998046209A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-08 HU HU0001752A patent/HU225523B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 CA CA002288970A patent/CA2288970C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-08 DK DK98922720T patent/DK0971703T3/da active
- 1998-04-08 DE DE69815828T patent/DE69815828T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-08 ES ES98922720T patent/ES2201492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-08 EP EP98922720A patent/EP0971703B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-08 CZ CZ0362499A patent/CZ298935B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 AU AU75260/98A patent/AU742079B2/en not_active Ceased
- 1998-04-08 KR KR10-1999-7009351A patent/KR100507449B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 PL PL98336207A patent/PL189918B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 AT AT98922720T patent/ATE243502T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 TR TR1999/02536T patent/TR199902536T2/xx unknown
- 1998-04-08 EA EA199900934A patent/EA002324B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 JP JP54350598A patent/JP2002503222A/ja not_active Withdrawn
- 1998-04-08 CN CNB988041731A patent/CN1135970C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-08 PT PT98922720T patent/PT971703E/pt unknown
- 1998-04-08 IL IL13211498A patent/IL132114A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 SK SK1422-99A patent/SK282398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 GE GEAP19985071A patent/GEP20022646B/en unknown
- 1998-08-04 UA UA99116188A patent/UA62961C2/uk unknown
-
1999
- 1999-11-10 BG BG103873A patent/BG64269B1/bg unknown
-
2001
- 2001-11-19 US US09/988,150 patent/US7235522B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Csiffa et al. | Neuropeptide Y innervation of ACTH-immunoreactive neurons in the arcuate nucleus of rats: a correlated light and electron microscopic double immunolabeling study | |
WO2004003145A2 (en) | Compositions and methods for modulating physiology of epithelial junctional adhesion molecules for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds | |
HU222370B1 (hu) | Permetezve szárított eritropoietin | |
IL139702A (en) | Hybridized polypeptides with enhanced pharmacokinetic properties | |
NZ566281A (en) | Tight junction modulating peptide comprising the amino acid seqeunce CNGRCGGKKKLKLLLKLL and combinations thereof with therapeutic agents | |
MX2012015030A (es) | Composiciones y procedimientos antigenicos del virus respiratorio sincitial. | |
CN105722530B (zh) | 用于紧密连接屏障调节的设计肽 | |
CN106456707A (zh) | 干粉肽药剂 | |
Yamamoto et al. | Effect of absorption promoters on the nasal absorption of drugs with various molecular weights | |
JP2009536670A (ja) | 化合物の細胞浸透性を増加させるための組成物および方法 | |
UA62961C2 (en) | Microparticles with absorbed proteins and antibodies designed for intranasal pharmaceutical composition | |
RU2470666C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для трансназального введения | |
ITMI970217A1 (it) | Composizione per uso terapeutico o diagnostico somministrabile per via intranasale sublinguale o vaginale | |
KR100345466B1 (ko) | 콜레라 독소 b 소단위로 표면 수식된 마이크로스피어 | |
US11072638B2 (en) | Immunostimulating peptides | |
MXPA99009366A (en) | Use of microparticles having a protein and an antibody adsorbed thereon for preparing a pharmaceutical composition for intranasal administration | |
Khan et al. | Intranasal mucoadhesive buspirone formulation: in vitro characterization and nasal clearance studies | |
KR20130010462A (ko) | 경비 투여용 조성물 및 그 제조 방법 | |
RU2277904C2 (ru) | Интерферонсодержащая аэрозольная композиция "никофен" | |
US20230414726A1 (en) | Respirable aqueous pharmaceutical composition comprising a polypeptide for corona virus treatment and neutralization | |
Cremaschi et al. | Active transport of polypeptides in rabbit respiratory nasal mucosa | |
MXPA06000494A (en) | Agonist polypeptide of receptor for zot and zonulin |