PL189918B1 - Zastosowanie polimerowych mikrocząstek z zaadsorbowanym na powierzchni białkiem i przeciwciałem - Google Patents
Zastosowanie polimerowych mikrocząstek z zaadsorbowanym na powierzchni białkiem i przeciwciałemInfo
- Publication number
- PL189918B1 PL189918B1 PL98336207A PL33620798A PL189918B1 PL 189918 B1 PL189918 B1 PL 189918B1 PL 98336207 A PL98336207 A PL 98336207A PL 33620798 A PL33620798 A PL 33620798A PL 189918 B1 PL189918 B1 PL 189918B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- microparticles
- protein
- antibody
- polymeric
- microparticle according
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 45
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 16
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 15
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 claims description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 8
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 2
- BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N (2S)-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-13-(phenylmethyl)-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloeicos-4-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010048179 Lypressin Proteins 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000158526 Nasalis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 101150026046 iga gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003837 lypressin Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie polimerowych mikroczastek z zaadsorbowanym na powierzchni bialkiem i przeciwcialem, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania donosowego. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie polimerowych mikrocząstek z zaadsorbowanym na powierzchni białkiem i przeciwciałem do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania donosowego.
W niniejszym opisie i dołączonych zastrzeżeniach, określenie „białko” obejmuje jakikolwiek związek wytworzony przez kondensacje dwóch albo więcej aminokwasów. Stąd określenie obejmuje, choć nie jest ograniczone do biologicznie czynnych peptydów, polipeptydów i białek.
Wiadomo, że u różnych gatunków zwierząt, w tym ludzi, absorpcja białek podawanych drogą donosową jest wyższa niż 40% dla peptydów zbudowanych z od 3 do 6 aminokwasów (AA), około 10-15% dla polipeptydów o długości 9-27 AA i mniejsza niż 1% dla polipeptydów o wyższym ciężarze cząsteczkowym (przykładowo, dla insuliny (51 AA) absorpcja wynosi niemal zero) jakkolwiek występują wyraźne międzygatunkowe różnice dla tego samego peptydu, albo nawet różnice między osobnikami tego samego gatunku (Lee W.A. i Longenecker J. P. „Biopharm. Manufact.”, kwiecień; str. 1-7 (1988)).
Z tego powodu pod koniec lat 80-tych, jedynie trzy nonapeptydy jako takie (desmopresyna, lypresyna i oksytocyna) podawane były drogą donosową, zaś inhibitory proteaz i wzmacniacze przenoszenia przez błonę śluzową nosa badane były od wczesnych lat 80-tych. Ogólnie, substancje wzmacniające są surfaktantami, które zwiększają pasywne przenikanie przez błonę śluzową nosa. Z tego powodu możliwe było uzyskanie formulacji do podawania donosowego kalcytoniny (32 AA), insuliny (51 AA) i hormonu wzrostu (191 Aa) oraz innych białek i polipeptydów o wysokim ciężarze cząsteczkowym (Lee W.A., Longenecker J.P. „Biopharm. Manufact.”, kwiecień; str. 1-7 (1988); Yerhoef J.C. i in., Eur. J Drug Metab. and Pharma189 918 cokin. 15, 83 (1990); Mishima M. i in., J. Pharmacobio-Dyn. 10, str. 69 (1987); Mishima M. i in., J. Pharmacobio-Dyn. 12, 32 (1989); Watanabe Y. i in., Chem. Pharm. Buli. 40, 3100 9192); Schipper N.G.M. i in., Pharmaceutical Res. 10, 682 (1993); Shao Z. i in., Pharmaceutical Res. 11, 1174 (1994)).
Ponieważ wzmacniacze są zasadniczo surfaktantami, wykazują wadę mniej lub bardziej głębokiego i odwracalnego uszkadzania błony śluzowej, zwiększając jej przenikalność.
W celu polepszenia absorpcji, zastosowano również przejściowe opóźniacze przenikania, takie jak środki lepkie, polimery klejowe itp., ale uzyskane wyniki były umiarkowane. Jednakże, opóźniacze wywoływały również toksyczne objawy względem błony śluzowej i rzęsek.
W celu przezwyciężenia tych wad, zaproponowano podawanie leku inkorporowanego w mikrosferach skrobi, które nie są absorbowane, ponieważ są zbyt duże, ale ulegają częściowej hydratacji w świetle jamy nosowej i powoli uwalniają inkorporowane peptydy (Illum i in., Int. J. Pharm. 39:189 (1987); Bjork E. i Edman P., Int. J. Pharm. 47, 233 (1988)). W ten sposób, osiągnięto efekt opóźniający wraz z polepszeniem absorpcji małych i średniej wielkości cząsteczek. Jednakże, absorpcja dużych cząsteczek nie została poprawiona, gdyż nie dochodzi do uszkodzenia błony śluzowej.
EP-A-0 474 453 ujawnia kompozycję farmaceutyczną do podawania donosowego obejmującą i) białko, i ii) podjednostkę ciepłochwiejnej enterotoksyny B (LTB). Kompleks białko/LTB zapewnia wzrost absorpcji białka drogą nosową w porównaniu z podawaniem samego białka (tabela 1). Jednakże, LTB nie jest przeciwciałem, zaś kompleks białko/LTB nie jest niesiony przez mikrocząstkę. Ponadto, EP-A-0 474 453 nie donosi o absorpcji kompleksu białko/LTB przez śluzówkę nosa w porównaniu ze śluzówką jelita.
EP-A-0 681 833 ujawnia kompozycję farmaceutyczną do podawania donosowego obejmującą (i) białko adsorbowane na (ii) nośniku w postaci metalu wielowartościowego. Opisuje się, że kompozycja ma równą albo większą dostępność biologiczną w porównaniu z uzyskaną po wstrzyknięciu albo podaniu doustnym. Jednakże, tabela 1 w EP-A-0 681 833 pokazuje, że różnica w biodostępności insuliny po podaniu donosowym jest tylko dwukrotnie większa niż po podaniu podskórnym, co z kolei jak wiadomo daje wyższą dostępność biologiczną niż po podaniu doustnym.
Na koniec, w zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/28879 ujawniono kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnego, obejmującą materiał biologicznie czynny, przeciwciało, które swoiście wiąże się z materiałem biologicznie czynnym i wiele mikrocząstek materiału polimerowego. W szczególności materiał biologicznie czynny należy do rodziny peptydów, polipeptydów i białek. Korzystnie, mikrocząstkami są mikrosfery polistyrenu.
Materiał biologicznie czynny i przeciwciała są adsorbowane na mikrocząstkach, zaś te ulegają endocytozie przez nabłonek wyściełający kępki Peyer'a myszy. Możliwe jest, więc dla zwierzęcia laboratoryjnego obliczenie zarówno ilości mikrocząstek wnikających do komórek (wychwyt), jak i ilość mikrocząstek, które efektywnie przenikają przez ścianki i osiągają drogi limfatyczne jelit, które zbierają transportowany materiał.
We wspomnianym wyżej zgłoszeniu, najskuteczniejszy transport osiągnięto przez zastosowanie bydlęcego hormonu wzrostu jako białka i przeciwciała przeciwko bGH.
Przeprowadzono pomiary wychwytu przez wprowadzenie in vivo 3,6 x 1011 pokrytych mikrocząstek do jelita czczego i krętego szczura, utrwalenie tkanki po 90 minutach i przeprowadzenie pomiaru (przy obliczaniu uwzględniono 6 cykli enocytotycznych w ciągu 90 minut).
Otrzymano następujące wyniki:
a) całkowity wychwyt w 90 minut przez 40 cm2: 8400000 mikrocząstek:
[wydajność = 0,023%o (= 8400000/3, 6 x 1011)];
b) całkowity wychwyt na jednostkę powierzchni 40 cm2 przez 90 minut 210000 mikrocząstek/cm2:
[wydajność/cm 2 = 0,0005 8%o (= 210000/3, 6 x 10H)].
Z kolei, pomiar przepływu śródściennego przeprowadzono przez wprowadzenie in vivo do jelita czczego i krętego szczura 3, 6 x 10|T pokrytych mikrocząstek i zbieranie limfy z kaniulowanego przewodu jelitowego, co 5 minut.
Uzyskano następujące wyniki:
a) transport śródścienny na 40 cm 2 w ciągu 90 minut: 65000 mikrocząstek:
189 918 [wydajność na 40cm2 = 65000/3, 6 x 1011 = (0,00018%o)]
b) materiał transportowany przez ścianę w ciągu 90 minut/cm2; 1625 mikrocząstek/cm2;
[wydajność = 4,4 x 10'9 (= 0,0000044%o)].
Dane pokazują, że wydajność endocytozy w jelicie jest 130 razy wyższa (2, 3 x 10’5/l ,8 x 107) od transportu śródściennego. Oznacza to, że na każde 130 cząstek ulegających endocytozie, 129 ulega zatrzymaniu w kępkach Peyer'a i tylko 1 przechodzi do limfy.
Obecnie, nieoczekiwanie stwierdzono, że wydajność aktywnego transportu białka i związanego z nim przeciwciała zaadsorbowanych na mikrocząstkach substancji polimerowej w błonie śluzowej nosa jest 400 tysięcy razy wyższa niż w jelicie.
Ponieważ dane dotyczące absorpcji w jelicie uzyskano in vivo, dotyczą one przepływu wchodzącego (światło jelita-limfa) obejmującego zarówno aktywny, jak i pasywny transport śródkomórkowy, który zwiększa wydajność. W oparciu o tę przesłankę, stosunek wydajności transportu nosowego i jelitowego jest bez wątpienia wyższy niż wspomniane 400000.
W rzeczywistości, błonę śluzową nosa badano w stanie izolowanym in vitro i możliwe było zmierzenie dwóch przeciwstawnych, jednokierunkowych przepływów pokrytych mikrocząstek, zaś wypadkową absorpcję obliczono jako różnicę tych przepływów. Wypadkowa absorpcja błony śluzowej nosa nie obejmuje napływającego pasywnie składnika, ale jak to opisano dla jelita, jest całkowicie wynikiem absorpcji czynnej.
Dalej należy wspomnieć, że oprócz niezwykle korzystnej wydajności, droga donosowa jest ogólnie korzystniejsza w porównaniu z drogą doustną, ponieważ wchłonięte substancje nie muszą przechodzić przez przewód pokarmowy i wchodząc do krążenia nie muszą przechodzić przez wątrobę.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie polimerowych mikrocząstek z zaadsorbowanym na powierzchni białkiem i przeciwciałem, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania donosowego.
Białko jest korzystnie wybrane z grupy obejmującej BSA (albumina surowicy bydlęcej), insulinę, enkefalinę, hormony, czynniki wzrostowe, cytokiny, czynniki krzepnięcia, neuropeptydy, czynniki przeciwbakteryjne i ich fragmenty. Z kolei przeciwciało jest korzystnie immunoglobuliną wybraną z grupy obejmującej IgM, IgA i IgG Immunoglobulina jest korzystnie swoista wobec białka.
Mikrocząstki korzystnie są mikrosferami materiału polimerowego. Wskazane jest aby nie posiadał on właściwości immunogennych. W korzystnym wykonaniu wynalazku materiałem polimerowym jest polistyren. Możliwe jest również stosowanie lateksu i innych polimerów. Korzystnie materiał polimerowy należy do typu materiałów ulegających biodegradacji.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna otrzymana zgodnie z zastosowaniem według wynalazku wytwarzana jest w postaci przydatnej do dawkowania, obejmującej skuteczną dawkę białka i przeciwciała, zaadsorbowanych na mikrocząstkach materiału polimerowego, wraz z obojętnym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
Przykładami przydatnych postaci dawkowania drogą donosową są kremy, maści, aerozole, spray'e i krople.
Postaci dawkowania mogą również obejmować inne konwencjonalne składniki takie jak konserwanty, stabilizatory, bufory, sole zwiększające ciśnienie osmotyczne, emulgatory, środki zapachowe itp.
Ilości białka i przeciwciała w kompozycji farmaceutycznej otrzymanej zgodnie z zastosowaniem według wynalazku mogą być różne w szerokim zakresie, w zależności od takich czynników jak np. stan i ciężkość choroby, ciężar ciała pacjenta, liczba dziennych dawek i aktywność wytwarzanego białka. Optymalna ilość może zostać określona łatwo i w sposób rutynowy przez specjalistę.
W korzystnym wykonaniu wynalazku stosunek białka do immunoglobuliny wynosi od 1 do 15000 moli białka na mol przeciwciała. Korzystnie od 1 do 5000, zaś jeszcze korzystniej od 1 do 100 moli białka na mol przeciwciała.
Z kolei wagowa ilość białka w kompozycji farmaceutycznej otrzymanej zgodnie z zastosowaniem według wynalazku może być łatwo określona przez specjalistę na podstawie znanej aktywności zastosowanego białka.
189 918
Postaci dawkowania kompozycji farmaceutycznej otrzymanej zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można wytworzyć sposobami dobrze znanymi w chemii farmaceutycznej, obejmującymi mieszanie, granulację, prasowanie, rozpuszczanie, sterylizowanie itp.
Aktywność białek zaadsorbowanych na mikrocząstkach wraz z przeciwciałami swoistymi wobec białek określono w doświadczeniach opisanych poniżej.
Przykład 1
Transport mikrocząstek drogą donosową.
Do doświadczeń zastosowano dwie heterolateralne błony śluzowe nosa wyizolowane od samców albinotycznych królików nowozelandzkich (ciężar: 3-3,5 kg), po przerwaniu rdzenia kręgowego. Kawałki błony śluzowej nosa odpowiadające concha nasalis superior płukano roztworem Krebs-Henseleit (Comp. Biochem. Physiol. Cremaschi D. i in., 99A, 361 (1991); Biochem. Biophys. Acta, Cremaschi D. i in., 27, 1280 (1996)), a następnie zamocowano na teflonie w komorze Ussinga (pole powierzchni eksponowanej = 0,3 cm2) i inkubowano w roztworze Krebs-Henseleit, w temperaturze 27±1°C.
Roztwór Krebs-Henseleit miał następujący skład (w mM): Na+, 142,9; K+, 5,9; Ca2+, 2,5; Mg2+, 1,2; Cl', 127,7; HC03', 24,9; H2PO4', 1,2; SO42', 1,2; glukoza, 5,5. pH ustalono na 7,4 przez przepłukiwanie mieszaniną 95% O2 + 5% CO2. Gaz służył również do natleniania tkanek i mieszania roztworu.
Różnice w potencjale elektrycznym w poprzek nabłonka (Vms) określono stosując cyfrowy multimetr (Keithley Instr., Cleveland, USA, model 136). Pomiary pobierano co 10 minut podczas pierwszych 30 minut doświadczenia (w celu oceny funkcji pobranego nabłonka) i na zakończenie doświadczenia (150 minut po rozpoczęciu, tj. po 120 minutach inkubacji).
Na zakończenie okresu inkubacji wstępnej, do roztworu pod śluzówką jednej z dwóch tkanek oraz do roztworu nad śluzówką drugiej z tkanek dodano 250 μΐ zawiesiny fluorescencyjnych mikrosfer polistyrenowych (sprzęgniętych z izotiocyjanianem fluoresceiny, FITC: Polyscience Inc., Warrington, PA, USA) o średnicy około 0,5 μm. Stężenie mikrosfer mierzono w próbkach po 10 μΐ (pobranych na początku i na zakończenie inkubacji), z kalibracją absorbancji (fotometr 15 dostępny z Perkin-Elmer Corp., Norwalk, CT, USA) przy długości fali 600 nm. Stężenia referencyjne mikrosfer określono w kamerze Burkera po odpowiednim rozcieńczeniu (mikroskop fluorescencyjny Orthoplan MPV2, Leitz GMBH, D-6330 Wetzlar, Niemcy). Podczas doświadczenia początkowe i końcowe stężenie mikrocząstek nie wykazywało istotnych różnic. Mikrocząstki transportowane podczas 120 minut inkubacji mierzono w kamerze Burkera z powodu ich niskiego stężenia i wyrażano jako jednokierunkowy przepływ w kierunku błona śluzowa-warstwa podśluzowa (Jms) albo w przeciwnym kierunku (Jsm) w liczbie mikrocząstek ^^Ιί1.
Zarówno roztwór donorowy jak i roztwór zawierający transportowane mikrocząstki poddano działaniu ultradźwięków na początki i na końcu doświadczenia, przed przeprowadzeniem pomiarów, w celu zapobieżenia agregacji mikrocząstek w roztworze Krebs-Henseleit oraz adsorpcji na tkance. Roztwór donorowy odnawiano całkowicie co 30 minut, co zapewniało stałe stężenie wolnych mikrocząstek.
Przykład 2
Transport białek zaadsorbowanych na mikrocząstkach drogą donosową.
Przeprowadzono procedurę opisaną w przykładzie 1, z takim wyjątkiem, że mikrocząstki zawieszono w roztworze białka (6,5 x 10'6 M) i inkubowano kompletną zawiesinę przez 90 minut w 37°C. Przeprowadzono 4 płukania, przy czym każde obejmowało precypitację przez odwirowanie i ponowne zawieszenie w roztworze Krebs-Henseleit zawierającym albuminę surowicy bydlęcej (7,4 x 10- M, 5% p/v).
Przykład 3
Transport przeciwciał zaadsorbowanych na mikrocząstkach drogą donosową.
Przeprowadzono procedurę opisaną w przykładzie 1 i 2, z takim wyjątkiem, że mikrocząstki zawieszono w roztworze białka zawierającym przeciwciała.
Przykład 4
Transport białek zaadsorbowanych z przeciwciałami na mikrocząstkach drogą donosową.
189 918
Przeprowadzono procedurę opisaną w przykładzie 1 i 2, z takim wyjątkiem, że do adsorpcji na mikrocząstkach zastosowano polipeptydy i swoiście wiążące się z nimi przeciwciała. Najpierw^, mikrocząstki zawieszono w odpowiednim roztworze białka (6,5 x 10'6 M) i całą zawiesinę inkubowano przez 90 minut w 37°C. Przeprowadzono 4 płukania, przy czym każde obejmowało precypitację przez odwirowanie i ponowne zawieszenie w roztworze Krebs-Henseleit zawierającym albuminę surowicy bydlęcej (7,4 x 10‘4 M, 5% p/v). Na koniec, przeprowadzono drugą inkubację w roztworze zawierającym przeciwciało swoiste wobec polipeptydu (6,5 x 10‘6 M) przez 16 godzin w 4°C.
Do badania kinetyki transportu pokrytych mikrocząstek, nie zawieszano ich ani nie rozcieńczano po tym jak pokryto je zwykłym sposobem tak, że niezależnie od końcowego stężenia mikrocząstek występowało homogenne pokrycie.
Wśród stosowanych polipeptydów były albuminęa surowicy bydlęcej (BSA), immunoglobulina A (ludzka IgA z siary), immunoglobulina G (mysia IgE przeciwko ludzkiej insulinie i przeciwko BSA) zakupione w Sigma (St. Louis, MO, USA), zaś insulinę bydlęcą i enkefalinę ([Leu5]enkefalina) zakupiono w Calbiochem AG (Lucerna, Szwajcaria).
Wyniki z przykładów 1-4 przedstawiono w tabeli 1, pokazującej przepływ do warstwy podśluzowej (Jms) i w przeciwną stronę (Jsm) natywnych mikrocząstek (nie pokrytych) albo pokrytych różnymi białkami.
Niezależnie od rodzaju pokrywającego białka, doświadczenie uważano za istotne gdy izolowaną błonę śluzową uznano za żywą przed i po inkubacji. Uwzględniane parametry obejmowały różnicę potencjału elektrycznego (Vms), będącego wskaźnikiem transportu przez nabłonek aktywnych jonów tworzących potencjał, jak i metabolizmu komórek (podtrzymującego ten transport) oraz integralności nabłonka jako bariery.
Początkowy minimalny Vms wynosił + 1 mV (błona podśluzowa jako dodatnia). Vms zwiększał się pomału i stopniowo podczas doświadczenia, wskazując nie tylko, że izolowana błona śluzowa nie ulegała rozkładowi, ale wskazując również na ciągłe przywracanie funkcji błony śluzowej in vitro. Obserwowany w czasie trend był podobny do opisanego przez Cremaschi i in., Comp. Biochem. Physiol. 99A, 361 (1991).
Temperatura inkubacji wynosiła 27±1°C. W porównaniu z 37°C, temperatura ta obniżała metabolizm i transport około dwukrotnie, ale stabilizowała izolowaną tkankę. W różnych przeprowadzonych doświadczeniach, średni Vms po 30 minutach inkubacji wstępnej w 27°C (przed wprowadzeniem roztworu donosowego z mikrocząstkami i początkiem inkubacji z pomiarem przepływu) wynosił 40±0,1 mV (134 błony śluzowe).
Vms na zakończenie 120-minutowej inkubacji wynosił 6,6±0,2 mV (134 błony śluzowe, p< 0,01).
Niezależnie od pokrycia, stężenie mikrocząstek w roztworze donorowym nie wykazuje istotnego zmniejszenia w czasie, podczas 120 minutowej inkubacji. Stężenie to w rzeczywistości, jest równe 3,25±0,05 x 10If mikrocząstek/ml (134 doświadczenia) na początku inkubacji i 3,22±0,04 x 10H mikrocząstek/ml (134 doświadczenia przeprowadzone przez twórców) na zakończenie inkubacji.
Oznacza to, że przepływy Jms i Jsm były jednokierunkowe w badanym okresie czasu i nie występowała utrata mikrocząstek z powodu absorpcji albo agregacji. Dawało to bezpieczny odnośnik dla stężenia roztworu tworzącego przepływ.
Wyniki podsumowano w tabeli 1:
a) w różnych warunkach pokrywania, wartości Jsm odpowiadają około 3-6 milionom mikrocząstek cm'2h'’ na 325 bilionów mikrocząstek/ml w roztworze donorowym;
b) gdy mikrocząstki nie są pokryte polipeptydami, wartości Jms nie różnią się od wartości Jsm; stąd nie zachodzi wypadkowa absorpcja mikrosfer (Jnet nie różni się istotnie od zera);
c) pokrywanie polipeptydami, niezależnie od zastosowanego polipeptydu (BSA, insulina, enkefalina, IgA, IgG przeciwko insulinie, IgG przeciwko BSA), powoduje że wartości Jms są zawsze istotnie wyższe od wartości Jsm; stąd zachodzi absorpcja wypadkowa (Jnet istotnie różni się od zera);
d) gdy po pokryciu mikrocząstek przez adsorpcję insuliny albo BSA, odpowiednie przeciwciało (IgG przeciwko insulinie albo IgG przeciwko BSA w stężeniu 1:100 względem stężenia zastosowanego do adsorpcji) związano wiązaniem swoistym dla tych dwóch białek, Jms
189 918 jest znacznie zwiększony w odniesieniu do insuliny i BSA, zwłaszcza zaadsorbowanych na mikrosferach; w konsekwencji, wypadkowa absorpcja (Jnet) wykazuje istotny wzrost.
Ponieważ największy przepływ netto uzyskano przy użyciu insuliny związanej ze swoistym IgG, badano kinetykę transportu dla tego połączenia. Mikrocząstki pokryto jak to ujawniono uprzednio, następnie rozcieńczono albo zatężono i mierzono przepływ w różnych stężeniach mikrocząstek.
Tabela 2 pokazuje wyniki otrzymane przez przeprowadzenie 6 doświadczeń na każde stężenie. Wyniki pokazują, że:
a) przy stężeniu 2 bilionów i 200 milionów mikrocząstek/ml, Jms nie różni się istotnie od Jsm. Stąd, Jnet nie różni się istotnie od zera;
b) w wyższych stężeniach, o ile Jsm nie wykazuje istotne zmiany, Jms staje się istotnie wyższy od Jsm. Stąd, Jnet różni się istotnie od zera;
c) wraz ze wzrostem stężenia, JmS zwiększa się stopniowo i zwiększa się różnica z Jsm; w konsekwencji Jnet również się zwiększa. Wzrost jest obserwowany w stężeniu 982 bilionów mikrocząstek/ml, tj. 500-krotnie więcej niż mnimalne zastosowane stężenie;
d) trend kinetyki jest sigmoidalny, zaś maksymalna wydajność/cm2 transportu przez nabłonek uzyskuje się przy 3,2 x 1011 mikrocząstek/ml, co jest równoważne z 1,7%. Wydajność taka, uzyskana przy 27°C wynosi 400000 razy więcej niż odpowiednia wydajność otrzymana dla jelita cienkiego, mierzona w 37°C i uwzględniająca całkowity aktywny wypadkowy przepływ i pasywny przepływ ze światła do limfy jak określono uprzednio.
Tabela 1
Przepływ natywnych mikrocząstek albo mikrocząstek pokrytych polipeptydem (Ag) albo przeciwciałem albo polipeptydem związanym ze swoistym przeciwciałem (Ag+Ab)
| Mikrocząst. pokryte | Liczba dośw. | Vms, (mV) | Concentration (10n/ml) | Przepływ (106cm-2h'1) | ||||
| początk. | końców. | początk. | końców. | Jms | Jsm | Jnet | ||
| Nie pokryte | 5 | 4,4±0,5 | 6,2±0,4** | 2,53±0,06 | 2,47±0,02 | 3,94±0,48 | 3,37±0,44 | 0,5±0,38 |
| (10) | (10) | (10) | (10) | |||||
| BSA | 6 | 5,00±0,4 | 7,6±0,4** | 3,45±0,05 | 3,54±0,05 | 7,46±0,64 - | 4,85±0,23 | 2,60±0,50°° |
| (12) | (12) | (12) | (12) | |||||
| Insulina | 13 | 3,1±0,3 | 5,2±0,3** | 3,81±0,08 | 3,72±0,11 | 11,06±1,47 ·· | 3,96±0,57 | 7,10±1,15°° |
| (26) | (26) | (26) | (26) | |||||
| Enkefalina | 6 | 4,0±0,3 | 7,2±1,1** | 3,20±0,05 | 3,28±0,06 | 7,26±0,53 ·· | 4,66±0,09 | 2,60±0,53°° |
| (12) | (12) | (12) | (12) | |||||
| IgA | 6 | 3,5±0,4 | 6,8±1,0** | 3,26±0,13 | 3,18±0,9 | 6,98±0,83 · | 3,92±0,16 | 3,06±0,87° |
| (12) | (12) | (12) | (12) | |||||
| IgG anty- | 6 | 3,0±0,2 | 7,1±0,5** | 2,78±0,10 | 2,80±0,10 | 13,-47:±1,08 - | 3,66±0,22 | 9,81±1,08°° |
| insulinowe | (12) | (12) | (12) | (12) ... | ||||
| IgG anty- | 6 | 5,7±0,7 | 9,0±1,2** | 3,23±0,04 | 3,34±0,05 | 10,15±1,24 - | 4,08±0,34 | 6,06±0,94°° |
| BSA | (12) | (12) | (12) | (12) | ||||
| Insulina + | 13 | 3,3±0,2 | 5,4±0,3** | 3,17±0,05 | 3,01±0,05 | 74,23±7,06 ·· | 5,91±0,48 | 68,32±6,87°° |
| igG | (26)...... | (26) | (26) | (26) | ||||
| BSA + IgG | 6 | 5,5±1,0 | 8,2+0,8* | 3,12±0,07 | 3,22±0,08 | 13,5^^1,49 ·· | 4,17±0,31 | 9,39±1,28°° |
| (12) | (12) | (12) | (12) | |||||
| Średnia | 4,0±0,l | 6,6±0,2** | 3,25±0,05 | 3,22±0,04 | ||||
| (134) | (134) | (134) | (134) |
*, ** p<0,05 albo 0,01 w odniesieniu do wartości początkowej °,00 p<0,05 albo 0,01 w odniesieniu do zera •, •· p<0,05 albo 0,01 w odniesieniu do Jsm
189 918
Tabela 2
Przepływy mikrocząstek pokrytych insuliną związaną z IgG przeciwko insulinie. Roztwór donorowy o różnych stężeniach mikrocząstek
| Stężenie mikrocząstek (10/ml) | Przepływ (106cm‘2h'') | ||
| Jms | Jsm | Jnet | |
| 0,022±0,002 | 5,84±0,65 | 5,14±0,54 | 0,69±0,44 |
| 0,14±0,01 | 7,62±0,55·· | 5,17±0,35 | 2,45±0,36°° |
| 0,32±0,01 | 9,40±0,78·· | 4,28±0,12 | 5,12±0,79°° |
| 0,69±0,03 | 13,16±0,69·· | 4,20±0,18 | 8,96±0,67°° |
| 1,52±0,06 | 26,75±1,43·· | 4,69±0,21 | 22,06±1,33°° |
| 1,73±0,03 | 34,27±1,66- | 4,36±0,16 | 29,91±1,53°° |
| 2,79±0,08 | 6I,39±3,87·· | 4,45±0,34 | 56,94±3,76°° |
| 5,43±0,13 | 79,85±5,7- | 5,54±0,63 | 74,32±5,81°° |
| 9,82±0,14 | 98,84±7,12·· | 6,31 ±0,90 | 92,53±6,67°° |
°, °° p<0,05 albo 0,01 w odniesieniu do zera •, ·· p<0,05 albo 0,01 w odniesieniu do Jsm
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek z zaadsorbowanym na powierzchni białkiem i przeciwciałem, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania donosowego.
- 2. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek według zastrz. 1, znamienne tym, że białko jest wybrane z grupy obejmującej BSA (albumina surowicy bydlęcej), insulinę, enkefalinę, hormony, czynniki wzrostowe, cytokiny, czynniki krzepnięcia, neuropeptydy; czynniki przeciwbakteryjne i ich fragmenty.
- 3. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek według zastrz. 1, albo 2, znamienne tym, że przeciwciało jest immunoglobuliną wybraną z grupy obejmującej IgM, IgA i IgG.
- 4. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek według zastrz. 3, znamienne tym, że immunoglobulina jest swoista wobec białka.
- 5. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek według zastrz. 1, znamienne tym, że mikrocząstki są mikrosferami z materiału polimerowego.
- 6. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek według zastrz. 5, znamienne tym, że polimerowy materiał ulega biodegradacji.
- 7. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek według zastrz. 5, znamienne tym, że polimerowym materiałem jest polistyren.
- 8. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek białka do immunoglobuliny wynosi od 1 do 15000 moli białka na mol przeciwciała.
- 9. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek białka do immunoglobuliny wynosi od 1 do 5000 moli białka na mol przeciwciała.
- 10. Zastosowanie polimerowych mikrocząstek według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek białka do immunoglobuliny wynosi od 1 do 100 moli białka na mol przeciwciała.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000856A IT1291559B1 (it) | 1997-04-14 | 1997-04-14 | Uso di microparticelle su cui sono stati adsorbiti una proteina ed un anticorpo per preparare una composizione farmaceutica somministrabile |
| PCT/EP1998/002214 WO1998046209A1 (en) | 1997-04-14 | 1998-04-08 | Use of microparticles having a protein and an antibody adsorbed thereon for preparing a pharmaceutical composition for intranasal administration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336207A1 PL336207A1 (en) | 2000-06-05 |
| PL189918B1 true PL189918B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=11376872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98336207A PL189918B1 (pl) | 1997-04-14 | 1998-04-08 | Zastosowanie polimerowych mikrocząstek z zaadsorbowanym na powierzchni białkiem i przeciwciałem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7235522B2 (pl) |
| EP (1) | EP0971703B9 (pl) |
| JP (1) | JP2002503222A (pl) |
| KR (1) | KR100507449B1 (pl) |
| CN (1) | CN1135970C (pl) |
| AT (1) | ATE243502T1 (pl) |
| AU (1) | AU742079B2 (pl) |
| BG (1) | BG64269B1 (pl) |
| CA (1) | CA2288970C (pl) |
| CZ (1) | CZ298935B6 (pl) |
| DE (1) | DE69815828T2 (pl) |
| DK (1) | DK0971703T3 (pl) |
| EA (1) | EA002324B1 (pl) |
| ES (1) | ES2201492T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20022646B (pl) |
| HU (1) | HU225523B1 (pl) |
| IL (1) | IL132114A (pl) |
| IT (1) | IT1291559B1 (pl) |
| PL (1) | PL189918B1 (pl) |
| PT (1) | PT971703E (pl) |
| SK (1) | SK282398B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902536T2 (pl) |
| UA (1) | UA62961C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998046209A1 (pl) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2050425A1 (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Yoshiaki Uda | Pharmaceutical composition and its mucous use |
| RU2022562C1 (ru) * | 1992-05-06 | 1994-11-15 | Рубальский Олег Васильевич | Способ лечения вирусной инфекции кожи и слизистых оболочек |
| GB9311454D0 (en) * | 1993-06-03 | 1993-07-21 | Agricultural & Food Res | Pharmaceutical compositions |
| JP3414539B2 (ja) * | 1994-05-11 | 2003-06-09 | 有限会社ドット | 経鼻吸収用組成物 |
| US5879712A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sri International | Method for producing drug-loaded microparticles and an ICAM-1 dosage form so produced |
-
1997
- 1997-04-14 IT IT97MI000856A patent/IT1291559B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-08 DK DK98922720T patent/DK0971703T3/da active
- 1998-04-08 EA EA199900934A patent/EA002324B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 CN CNB988041731A patent/CN1135970C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-08 ES ES98922720T patent/ES2201492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-08 HU HU0001752A patent/HU225523B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 WO PCT/EP1998/002214 patent/WO1998046209A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-08 JP JP54350598A patent/JP2002503222A/ja not_active Withdrawn
- 1998-04-08 AT AT98922720T patent/ATE243502T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 GE GEAP19985071A patent/GEP20022646B/en unknown
- 1998-04-08 CA CA002288970A patent/CA2288970C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-08 SK SK1422-99A patent/SK282398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 IL IL13211498A patent/IL132114A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 AU AU75260/98A patent/AU742079B2/en not_active Ceased
- 1998-04-08 DE DE69815828T patent/DE69815828T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-08 PT PT98922720T patent/PT971703E/pt unknown
- 1998-04-08 CZ CZ0362499A patent/CZ298935B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 KR KR10-1999-7009351A patent/KR100507449B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 PL PL98336207A patent/PL189918B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 TR TR1999/02536T patent/TR199902536T2/xx unknown
- 1998-04-08 EP EP98922720A patent/EP0971703B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 UA UA99116188A patent/UA62961C2/uk unknown
-
1999
- 1999-11-10 BG BG103873A patent/BG64269B1/bg unknown
-
2001
- 2001-11-19 US US09/988,150 patent/US7235522B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Johnson et al. | The stabilization and encapsulation of human growth hormone into biodegradable microspheres | |
| CA2493478C (en) | Cell transport compositions and uses thereof | |
| JP4315468B2 (ja) | 肺への薬物送達のための空気力学的に軽い粒子 | |
| FI97691B (fi) | Menetelmä lääkkeenvälityskoostumuksen valmistamiseksi | |
| Ishikawa et al. | Insoluble powder formulation as an effective nasal drug delivery system | |
| US20150290132A1 (en) | Cell Transport Compositions and Uses Thereof | |
| KR100250390B1 (ko) | 마이크로입자의 경구전달 시스템 | |
| US20020155158A1 (en) | Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules | |
| JPH05508616A (ja) | 治療用エアロゾル剤 | |
| PT97610A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo substancias biologicamente activas do grupo dos n-glicofurois | |
| JPH10501519A (ja) | インシュリンを肺に送給できる方法および組成物 | |
| IL163218A (en) | Polymer-based preparations for prolonged release of the hormone FSH | |
| PL189918B1 (pl) | Zastosowanie polimerowych mikrocząstek z zaadsorbowanym na powierzchni białkiem i przeciwciałem | |
| CN102784106A (zh) | 一种口服降钙素脂质体及其冻干制剂 | |
| JPH0480008B2 (pl) | ||
| MXPA99009366A (en) | Use of microparticles having a protein and an antibody adsorbed thereon for preparing a pharmaceutical composition for intranasal administration | |
| KR20130010462A (ko) | 경비 투여용 조성물 및 그 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100408 |