KR20130010462A - 경비 투여용 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생리 활성 펩타이드와 베이스로서 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는, 상기 생리 활성 펩타이드의 경비 흡수성이 우수한 경비 투여용 분말 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 주로 펩타이드성 약물이 함침된 셀룰로오스 아세테이트 분말에 관한 것으로, 셀룰로오스 아세테이트 분말을 베이스(base)로서 사용함으로써 코 등의 점막을 통한 약물의 흡수를 촉진시킨 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 주 성분(主劑)인 생리 활성 펩타이드에 셀룰로오스 아세테이트와 물을 첨가하여 혼합함으로써 제조되는, 코 등의 점막을 통한 약물 흡수가 향상된 조성물을 제조하는 기술에 관한 것이다.
현재, 인슐린, 성장 호르몬, 심방성 나트륨 이뇨 펩타이드, 칼시토닌, LH-RH 유도체, 부갑상선 호르몬, 부신피질 자극 호르몬 유도체 등의 각종 생리 활성 펩타이드 또는 생리 활성 단백질 제제들이 의약품으로 판매되고 있다. 그러나, 이들 생리 활성 펩타이드 또는 생리 활성 단백질은 소화관의 프로테아제에 의해 분해되어 불활성화되기 때문에, 경구 투여 제제로 개발하기 어려우며, 대부분 비경구 투여 제제로서, 주로 주사제인 제제 형태로 제공되고 있다. 그러나, 주사제를 투여하기 위해서는 환자가 통원하여야 하며, 통증이 수반되기 때문에, 자택에서 통증 없이 투여할 수 있는 비경구의 경점막 투여 제제가 요구되고 있다.
비경구의 경점막 투여에 적절한 제제 형태 중 한가지가 경비 투여이다. 투여 대상 부위인 비강 점막에는 혈관 망이 발달되어 있고, 상비갑개, 중비갑개, 하비갑개의 점막으로 구성되어 있으며 표면적이 넓은 구조로 되어 있어, 경비 투여가 구강 점막, 직장 점막, 폐 점막 투여에 비해 약물 흡수율이 높을 것으로 기대된다. 그러나, 비강 점막을 통해 펩타이드 약물이 흡수되는 과정에서, 점막에 대한 투과성이 낮고, 점액내에 존재하는 효소에 의한 생리 활성 펩타이드의 분해 등의 각종 장벽들이 존재하는 등의 문제가 있어, 물질이 혈중으로 전달되는 수준에 대한 지표로서 사용되는 생체이용성(이하, BA라고 함)이 결코 만족할만한 수준이 되지 못한다. 이에, 경비 투여시 펩타이드의 흡수율을 향상시키기 위한 각종 경비 제제에 대한 연구들이 행해지고 있다.
경비 투여시 생리 활성 펩타이드의 흡수율을 개선시키는 종래의 방법으로는, 1) 비강 점막으로의 생리 활성 펩타이드의 흡수를 촉진시키는 물질을 투여용 조성물에 첨가 또는 배합하는 방법, 2) 생리 활성 펩타이드가 비점막 상에서 분해되는 것을 방지하는 물질을 첨가 또는 배합하는 방법, 또는 3) 비강 점막 상에서의 생리 활성 물질의 체류 시간을 연장시킴으로써, 생리 활성 펩타이드의 흡수율을 향상시키는 방법을 들 수 있다.
1) 비강 점막으로의 생리 활성 펩타이드의 흡수를 촉진시키는 물질을 첨가 또는 배합하는 방법으로는, 점막 흡수 촉진제로서 점액 용해제를 첨가 또는 배합하는 방법이 있다. WO2004/078211호 공보에는 사이토카인, 펩타이드 호르몬, 성장 인자 등의 생리 활성 물질과, 베이스로서 물 비흡수성 및 수 난용성의 셀룰로오스 유도체(예, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 니트로셀룰로오스 등), 및 N-아세틸-L-시스테인 등의 시스테인 유도체 또는 활성 SH 기를 포함하는 알코올 등의 점액 용해제를 첨가 또는 배합한, 흡수성이 개선된 분말 경비 투여 제제가 개시되어 있다. 상기 발명에서는, 경비 투여 제제가 비강내로 분무/흡입될 때, 베이스인 물 비흡수성 및 수 난용성 물질의 존재로 인해, 생리 활성 펩타이드와 점액 용해제는 비강 점막에 부착하여 체류하게 되어, 미량의 점액에 용해됨으로써, 생리 활성 펩타이드와 점액 용해제의 국소적인 고농도 용액이 형성되는 것으로 기술하고 있다. N-아세틸-L-시스테인은 점액 뮤코다당류의 이황화 결합을 절단하는 작용을 하는 것으로 보고되어 있어(비특허 문헌 1), 상기 발명은, 점액 용해제인 N-아세틸-L-시스테인의 신속한 점액층 액상화를 통한 약물의 효율적인 확산을 이용한 발명일 뿐이며, 약제의 흡수나 BA에 대한 베이스로서의 셀룰로오스 아세테이트의 효과에 대해서는 개시하고 있지 않다.
2) 생리 활성 펩타이드의 분해 저해제가 첨가 또는 배합된 제제와 관련해서는, 비강 점막 상에 존재하는 프로테아제에 대한 저해제를 첨가 또는 배합하는 방법이 있다. 일본 특허출원 공개번호 평 7-206699호 공보에는, 세린 프로테아제 저해 활성을 가진 메실산 가벡세이트 또는 메실산 나파모스타트가 배합된 펩타이드 경비 제제 및 단백질 경비 제제가 개시되어 있으며, 상기 제제의 BA가 개선되는 것으로 기술되어 있다.
그러나, 1)의 과제 해결 수단인 점액 용해제의 첨가 또는 배합, 및 2)의 과제 해결 수단인 프로테아제 저해 활성을 가진 물질을 첨가 또는 배합하는 방법에 있어서, 첨가 또는 배합되는 물질에 대한 비점막 자극성 등이 보고되고 있어, 안전성에 문제가 제기되고 있으며, 따라서 보다 안전성이 우수하며 생리 활성 펩타이드의 BA를 높일 수 있는 경비 제제 조성물이 요구되고 있다.
3) 비점막 상에서 체류 시간을 연장시키는 방법에서는, 특히 베이스의 선택이 중요한 요소이다. 종래 기술에서는, 생리 활성 펩타이드의 점막 부착성을 높이기 위해, 점성을 증가시키는 베이스를 첨가한다. 일본특허출원 공표번호 소 62-42888호 공보에는, 생리 활성을 가진 폴리펩타이드류와, 결정 셀룰로오스, α-셀룰로오스, 가교 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등의 물 흡수성 및 수 난용성 베이스로 이루어진 분말 경비 투여용 조성물이 기술되어 있다. 물 흡수성 및 수 난용성 베이스를 사용함으로써, 비강 내 투여시, 먼저 비점막 상의 수분을 흡수하여 입자가 점성의 액체 상태로 되어 유동하지 않고 적절하게 분산되어, 입자가 비점막의 부착 부위에 체류하게됨으로써 고분자량의 폴리펩타이드류는 비점막과 양호하게 접촉하게 되며, 따라서 폴리펩타이드류의 흡수성이 증가되는 것으로 기술되어 있다.
일본 특허출원 공개번호 평 10-59841호 공보에는, 생리 활성 펩타이드를 결정 셀룰로오스 등의 물 흡수성 및 수 난용성 베이스와 조합함에 있어, 일정량의 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시메틸셀룰로오스 등의 물 흡수성의 겔 형성 베이스를 이용하고, 또한, 베이스의 입자 직경이 물 흡수성 및 수 난용성 베이스의 경우 10 미크론 내지 350 미크론, 물 흡수성의 겔 형성 베이스의 경우 입자 직경이 10 미크론 내지 100 미크론인 베이스를 사용함으로써, 비강으로 투여시, 비강 전체에 생리 활성 펩타이드를 광범위하게 분포시키고, 겔 형성 베이스의 겔화를 통해 비강에서 체류시킴으로써, 그 결과 약물의 혈중 최고 농도를 높이는 방법이 기술되어 있다.
이와 같이, 종래에는 생리 활성 펩타이드의 BA를 높이는 베이스로서 물 흡수성 및 수 난용성의 셀룰로오스 유도체, 특히 결정 셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직한 것으로 간주되었다. 그러나, 물 흡수성 및 수 난용성 베이스는 비강으로 분무시 점막의 수분을 흡수하므로 비강에 간지러운 느낌 등의 불쾌감을 발생시킬 가능성이 있어, 경비 제제로서 순응(compliance) 측면에 문제가 있는 것으로 생각된다.
Melville GN et al. Respiration 1980; 40(6): 329-336
이에, 본 발명은 생리 활성 펩타이드의 흡수성을 향상시키는 베이스를 사용하여 분말형의 경비 투여용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 생리 활성 펩타이드의 BA를 증가시킨 경비 제제를 개발하고자, 베이스 물질의 선택, 제제의 제법 및 베이스 입자내 생리 활성 펩타이드의 분포에 대하여 열심히 연구하였다. 본 발명자들은, 이러한 검토 사항들 중에서도, 베이스의 선택이 특히 중요한 것으로 고려하여, 생리 활성 펩타이드의 경비 투여시 높은 BA를 나타내는 제제에 대한 바람직한 베이스 특성으로서, 비점막 상에서 적당한 체류성 및 흡수성을 나타내며, 또한 생리 활성 펩타이드의 우수한 보유성 및 유리 타이밍 등의 조건을 만족시켜야 한다는 가설 하에, 셀룰로오스 아세테이트에 주목하게 되었다.
경비 점막에 투여되는 제제는 비강에서 약 10분 내지 15분간 체류하며, 점막섬모의 작용에 의해 서서히 비강 뒷쪽으로 배출되는 것으로 보인다. 종래 기술에서는, 생리 활성 펩타이드의 경비 제제의 제조 방법으로서, 일반적으로 주 성분인 생리 활성 펩타이드의 안정성을 감안하여, 건조한 베이스와 생리 활성 펩타이드를 혼합하는 고체 혼합법이 이용되어 왔다. 그러나, 이와 같은 제제화 방법의 경우, 생리 활성 펩타이드는 베이스의 입자 표면에만 부착될 뿐이며, 상기 제제가 경비 투여된 경우, 베이스 표면의 생리 활성 펩타이드가 비강 점액으로 신속하게 확산되므로, 투여 부위에서 생리 활성 펩타이드를 고농도로 유지하기 어렵다. 본 발명자들은, 1) 흡수성이 낮은 셀룰로오스 아세테이트에 적당량의 물을 첨가함으로써, 생리 활성 펩타이드가 베이스 입자의 내부에서 유지되는 형태를 가진 셀룰로오스 아세테이트 제제를 제조할 수 있으며, 2) 생리 활성 펩타이드가 입자 내부에서 유지되는 제제를 비강으로 투여하는 경우, 생리 활성 펩타이드와 베이스를 고체 혼합법으로 제조한 경비 제제와 비교하여, BA가 높으며, 3) 이러한 제조 방법에서, 높은 BA을 달성하기 위해서는 셀룰로오스 아세테이트의 중량에 대한 물 첨가량이 매우 중요한 요소인 것으로 확인하였고, 이를 토대로 생리 활성 펩타이드의 효율적인 경비 투여용 분말 조성물로서 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본원은 이하의 발명을 포함한다:
1) 생리 활성 펩타이드와 베이스로서 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 경비 투여용 조성물.
2) 상기 생리 활성 펩타이드가 베이스 내부에 함침된, 1)의 조성물.
3) 셀룰로오스 아세테이트의 아세틸화율이 32 내지 40%인, 1) 또는 2)의 조성물.
4) 상기 생리 활성 펩타이드가 분자량 20,000 이하의 펩타이드인, 1) 내지 3) 중 어느 하나의 조성물.
5) 상기 생리 활성 펩타이드가 인간 글루카곤 유사 펩타이드-1 (GLP-1), 인간 부갑상선 호르몬, 인간 부갑상선 호르몬 1-34 (hPTH(1-34), 인간 모틸린, 인간 모틸린 유도체, 인간 그렐린, 인간 심방성 나트륨 이뇨 펩타이드, 뇌성 나트륨 펩타이드(BNP) 또는 C형 나트륨 펩타이드(CNP)인 4)의 조성물.
6) 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물을 혼합한 후, 혼합물을 건조함으로써 분말형의 경비 투여용 조성물을 제조하는 것을 포함하는, 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 조성물의 제조 방법.
7) 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물의 혼합에 있어서, 사용되는 물의 양이 셀룰로오스 아세테이트에 대해 중량비 20% 이상인, 6)의 제조 방법.
8) 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물의 혼합에 있어서, 사용되는 물의 양이 셀룰로오스 아세테이트에 대해 중량비 20% 이상 - 250% 이하인, 7)의 제조 방법.
9) 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물의 혼합에 있어서, 사용되는 물의 양이 셀룰로오스 아세테이트에 대해 중량비 100% 이상 - 250% 이하인, 8)의 제조 방법.
경비 투여용 조성물에서 생리 활성 펩타이드가 높은 BA를 발휘하기 위한 바람직한 베이스의 특성으로서 비점막 상에서의 체류성이 요구되므로, 수 난용성이며, 결정 셀룰로오스 보다는 낮지만 적당한 흡수 특성, 생리 활성 펩타이드의 탁월한 유지 및 유리 타이밍 등의 조건이 필수적이다. 본 발명에 의하면, 이러한 조건을 만족시키는 베이스로서 셀룰로오스 아세테이트를 사용함으로써, 다른 첨가 또는 배합되는 물질 없이도, 보다 안전하며, 사용감이 우수하며, 생리 활성 펩타이드의 흡수성이 향상된 조성물이 제공된다.
도 1은 GLP-1과 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(실시예 1), GLP-1과 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 고체 조성물(비교예 1), 및 GLP-1과 결정성 셀룰로오스의 혼성 용액 조성물(비교예 2)을 사이노몰구스에 경비 투여하였을 때 혈장내 GLP-1의 농도 변화를 경시적으로 나타낸 것이다.
도 2는 hPTH(1-34)와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(실시예 2), hPTH(1-34)와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 고체 조성물(비교예 3), 및 hPTH(1-34)와 결정성 셀룰로오스의 혼성 용액 조성물(비교예 4)을 사이노몰구스에 경비 투여하였을 때 혈장내 PTH의 농도 변화를 경시적으로 나타낸 것이다.
도 3은 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(실시예 3), 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 고체 조성물(비교예 5), 및 모틸린 유도체와 결정 셀룰로오스의 혼성 용액 조성물(비교예 6)을 사이노몰구스에 경비 투여하였을 때 혈장내 모틸린 유도체의 농도 변화를 경시적으로 나타낸 것이다.
도 4는 정제수에 셀룰로오스 아세테이트를 농도 25 내지 500 중량%로 혼합한 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(실시예 4 내지 7), 정제수에 셀룰로오스 아세테이트를 농도 5 중량%로 혼합한 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(비교예 7), 및 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 고체 조성물(비교예 8)을 사이노몰구스에 경비 투여하였을 때 혈장내 모틸린 유도체의 농도 변화를 경시적으로 나타낸 것이다.
도 5는 모틸린 유도체와 아세틸기 함유율이 32.0%인 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(실시예 8)을 사이노몰구스에 경비 투여하였을 때 혈장내 모틸린 유도체의 농도 변화를 경시적으로 나타낸 것이다.
도 6은 형광 표시된 모틸린 유도체를 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 제제 입자내 약물의 분포 양상을 관찰한 결과를 나타낸 것이다. 좌열: 셀룰로오스 아세테이트 분말; 중앙열: 실시예 10의 조성물; 우열: 비교예 9의 조성물; 상행: 투과 광 이미지; 중앙행: 형광 이미지; 하행: 투과 광 이미지와 형광 이미지의 중첩.
도 2는 hPTH(1-34)와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(실시예 2), hPTH(1-34)와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 고체 조성물(비교예 3), 및 hPTH(1-34)와 결정성 셀룰로오스의 혼성 용액 조성물(비교예 4)을 사이노몰구스에 경비 투여하였을 때 혈장내 PTH의 농도 변화를 경시적으로 나타낸 것이다.
도 3은 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(실시예 3), 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 고체 조성물(비교예 5), 및 모틸린 유도체와 결정 셀룰로오스의 혼성 용액 조성물(비교예 6)을 사이노몰구스에 경비 투여하였을 때 혈장내 모틸린 유도체의 농도 변화를 경시적으로 나타낸 것이다.
도 4는 정제수에 셀룰로오스 아세테이트를 농도 25 내지 500 중량%로 혼합한 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(실시예 4 내지 7), 정제수에 셀룰로오스 아세테이트를 농도 5 중량%로 혼합한 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(비교예 7), 및 모틸린 유도체와 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 고체 조성물(비교예 8)을 사이노몰구스에 경비 투여하였을 때 혈장내 모틸린 유도체의 농도 변화를 경시적으로 나타낸 것이다.
도 5는 모틸린 유도체와 아세틸기 함유율이 32.0%인 셀룰로오스 아세테이트의 혼성 용액 조성물(실시예 8)을 사이노몰구스에 경비 투여하였을 때 혈장내 모틸린 유도체의 농도 변화를 경시적으로 나타낸 것이다.
도 6은 형광 표시된 모틸린 유도체를 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 제제 입자내 약물의 분포 양상을 관찰한 결과를 나타낸 것이다. 좌열: 셀룰로오스 아세테이트 분말; 중앙열: 실시예 10의 조성물; 우열: 비교예 9의 조성물; 상행: 투과 광 이미지; 중앙행: 형광 이미지; 하행: 투과 광 이미지와 형광 이미지의 중첩.
본 발명은 베이스로서 셀룰로오스 아세테이트를 생리 활성 펩타이드 및 물과 혼합한 다음 건조 처리하는 방법에 의해 제조되는 경비 투여용 분말 조성물로서, 상기 조성물에 의해 생리 활성 펩타이드가 생체내에서 활성을 발휘하도록 충분히 높은 BA를 달성할 수 있는 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은, 베이스인 셀룰로오스 아세테이트의 흡수 작용을 이용하여 베이스 내부에 생리 활성 펩타이드를 함침시킴으로써, 생리 활성 펩타이드를 베이스 표면 뿐만 아니라 그 내부에서도 보유할 수 있다. 상기 조성물은, 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물을 혼합한 다음, 이 혼합물을 건조함으로써 제조할 수 있다. 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물을 혼합하는 순서는 한정되지 않지만, 제조 공정에서는, 예를 들면, 하기 순서를 고려할 수 있다. 1) 생리 활성 펩타이드와 셀룰로오스 아세테이트의 혼합물에 물을 첨가하여 혼합한다. 2) 생리 활성 펩타이드를 물에 용해한 후, 셀룰로오스 아세테이트를 첨가하여 혼합한다. 또는, 3) 셀룰로오스 아세테이트와 물을 혼합하고, 이 혼합물에 생리 활성 펩타이드를 첨가하여 혼합한다. 그런 다음, 이들 혼합물을 건조시킨다. 본 발명에서, 베이스와 생리 활성 펩타이드의 혼합으로는, 손 기술에 의한 혼합, 고속교반 장치를 이용한 혼합, 공전/자전 방식의 교반 장치를 이용한 혼합, 2축 유성 방식의 혼합 혼련기를 이용한 혼합 등이 있으며, 모두 적용가능하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은, 비강내 등의 점막으로 분무 또는 흡입되었을 때, 베이스인 셀룰로오스 아세테이트에 의해 점막에 부착되어 체류될 수 있다. 그리고, 점막 상에 체류하는 셀룰로오스 아세테이트 입자가 점막 표면으로부터 점액을 일부 흡수하고, 셀룰로오스 아세테이트의 내부에 유지되어 있는 생리 활성 펩타이드가 상기 점액에 용해됨으로써, 생리 활성 펩타이드가 고농도로 존재하는 국소 영역이 형성된다. 이러한 상태에서, 생리 활성 펩타이드의 농도 구배를 이용하여, 생리 활성 펩타이드가 점막으로부터 주변에 존재하는 혈관망으로 효율적으로 전달됨으로써, 생리 활성 펩타이드의 점막 흡수를 향상시킬 수 있다.
본 발명에서 셀룰로오스 아세테이트는 일반적으로 천연 고분자인 셀룰로오스를 아세트산 에스테르화함으로써 수득되는 반합성 고분자이다. 셀룰로오스는 글루코오스가 β-1,4-글루코시드로 결합된 장쇄의 천연 다당류이다. 셀룰로오스의 수산기가 에스테르화 또는 에테르화에 의해 변형되면, 열가소성 또는 수용성이 되거나, 유기용매 중에서 가소성화되어, 성형체를 쉽게 만들 수 있게 된다. 셀룰로오스 유도체의 물 흡수 특성과 관련하여, 셀룰로오스의 분자에, 예를 들면, 메틸기가 도입되면, 셀룰로오스의 수산기 간에 수소 결합이 방지되고, 셀룰로오스 분자에 수화성이 부여됨으로써, 수용성은 향상된다. 즉, 셀룰로오스의 수산기의 아세틸화도(아세틸기 함유율)와 셀룰로오스 쇄의 중합도 차이에 따라, 물 흡수 특성 등의 성질이 상이한 셀룰로오스 아세테이트들이 존재한다. 본 발명의 목적에 부합되는 한, 임의의 아세틸기 함유율 및 중합도의 셀룰로오스 아세테이트를 사용할 수 있지만, 적당한 수 친화성 및 흡수성을 가진다는 점에서, 아세틸기 함유율이 32 - 40%인 셀룰로오스 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
셀룰로오스 아세테이트는 시판되고 있는 분말 제품을 그대로 사용할 수도 있지만, 시판 중인 분말 제품을 더욱 가공하여 원하는 입자 직경 또는 형상으로 사용할 수도 있다.
베이스인 셀룰로오스 아세테이트를 가공하는 방법으로는, 관용적으로 사용되는 미립자 형성법을 적절히 사용할 수 있으며, 예를 들어, 제트 밀 분쇄, 해머 밀 분쇄, 회전형 볼 밀 분쇄, 진동 볼 밀 분쇄, 비드 밀 분쇄, 쉐이커 밀 분쇄, 로드 밀 분쇄, 튜브 밀 분쇄 등에 의해 물리적으로 분쇄하는 방법, 셀룰로오스 아세테이트를 일단 용매에 용해한 후, 온도 변화 및 용매 조성의 변경 등을 행하여 결정화하고, 이를 원심분리 또는 여과 등의 방법으로 회수하는 결정법, 셀룰로오스 아세테이트를 일단 용매에 용해한 후, 스프레이 노즐을 이용하여 스프레이 드라이어의 건조 실내에서 분무하고, 단시간내에 분무액 내의 용매를 휘발시키는 스프레이 드라이법 등이 사용될 수 있다.
셀룰로오스 아세테이트는, 입자 직경의 불균일성을 방지하기 위해, 체질(sifting), 중력 침강식 분급(gravity-settling classification), 원심력 분급(centrifugal classification), 기류의 흐름에 의한 관성력식 분급(inertial force classification with an airflow) 등의 방법으로, 입자 직경이 일정 범위가 되도록, 처리할 수도 있다. 입자 직경의 측정은, 예를 들면, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치, 체 분리 분급 장치 또는 화상 해석식 입자 직경 측정 장치를 사용하여 행할 수 있다.
셀룰로오스 아세테이트의 평균 입자 직경은 조성물에 포함되는 생리 활성 펩타이드의 종류에 따라 결정되지만, 통상적으로 0.1 내지 1000 ㎛ 범위일 수 있으며, 비강내에 널리 확산되는 1 내지 500 ㎛ 범위인 것이 바람직하며, 20 내지 200 ㎛의 범위가 더욱 바람직하다.
본 발명의 생리 활성 펩타이드를 내부에 포함하는 셀룰로오스 아세테이트는, 예컨대, 바람직한 양의 물에 용해된 생리 활성 펩타이드 수용액을 셀룰로오스 아세테이트와 혼합하여 건조시킴으로써 수득할 수 있다. 또한, 분말 상태의 생리 활성 펩타이드를 셀룰로오스 아세테이트와 혼합한 후, 또는 혼합과 동시에 바람직한 양의 물을 첨가하고, 건조하여 수득할 수도 있다. 생리 활성 펩타이드를 포함하는 물이 첨가된 셀룰로오스 아세테이트 분말을 건조하는 방법으로는, 본 발명의 목적에 부합되는 한, 임의의 방법을 이용할 수 있지만, 진공 건조 또는 동결건조법을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 생리 활성 펩타이드와 베이스인 셀룰로오스 아세테이트를 혼합할 때 물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 셀룰로오스 아세테이트를 용해시키지 않는, 물과 혼화가능한 용매를 첨가할 수 있다. 예를 들어, 상기 조건을 만족시키는 임의 비율의, 알코올류, 아세토니트릴, 아세톤 등과 물의 혼합액을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 물의 혼합량은 셀룰로오스 아세테이트 중량에 대하여 0.2 내지 500배(20 내지 500%)인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 0.2 내지 2.5배(20 내지 250%)이며, 특히 혼합시 조성물의 취급 용이성 측면에서 1 내지 2.5배(100% 내지 250%)인 것이 바람직하다.
또한, 통상적으로 공지된 방법에 따라 내부에 생리 활성 펩타이드를 포함하는 셀룰로오스 아세테이트 분말을 제조한 후, 다시 원하는 입자 직경이 되도록 분쇄, 체질할 수도 있다.
본 발명에서, 베이스인 셀룰로오스 아세테이트는, 주 성분인 임의의 생리 활성 펩타이드와 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명에서, 생리 활성 펩타이드는 생체내에서 원하는 효과를 달성할 수 있는 임의 물질을 의미하며, 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 생리 활성 펩타이드, 특히 분자량 20,000 이하의 생리 활성 펩타이드가, 점막을 통한 흡수율이 비교적 높아, 셀룰로오스 아세테이트와 조합하는 것이 바람직하다. 본 발명에서, 점막 투과성이 항진되는 펩타이드로는, 각종 펩타이드성 약물을 들 수 있지만, 특히, 인간 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1), 인간 부갑상선 호르몬(hPTH) 및 이의 N 말단 단편 hPTH(1-34), 인간 모틸린, 인간 그렐린, 인간 심방성 나트륨 이뇨 펩타이드, 뇌성 나트륨 펩타이드(BNP), C형 나트륨 펩타이드(CNP), 인간 인슐린, 렙틴(leptin), 레지스틴(resistin), 글루카곤, 릴락신(relaxin), 갈라닌(galanin), 가스트린(gastrin), 아펠린(apelin), 셀렉틴, 칼시토닌, 아드레노메둘린(adrenomedullin), 아밀린(amylin), 휴마닌(humanin), 티모신(thymosin), 엔돌핀(endorphin), 엔도모르핀(endomorphin), 노시스타틴(nocistatin), 엔케팔린(enkephalin), 뉴로펩타이드 Y, 뉴로펩타이드 S, 뉴로메딘(neuromedin) U, 안지오텐신, 엔도세린(endoserine), 구아닐린(guanylin), 살루신(salusin), 유로텐신(urotensin), 옥시토신, 바소프레신, 뉴로피신(neurophysin), 멜라닌 세포 자극 호르몬, 유로코르틴(urocortin), 리포트로핀(lipotropin), 황체 형성 호르몬-방출 호르몬, 메스타틴(mestatin), 프로락틴-방출 펩타이드, 소마토스타틴, 코르티스타틴, 갑상선 자극 호르몬-방출 호르몬, 물질 P, 뉴로키닌, 엔도키닌, 뉴로텐신, 뉴로메딘 N, 오베스타틴, 오렉신(orexin), 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1), 멜라닌 응집 호르몬(melain concentrating hormone), 부신 자극 호르몬(corticotropin)-방출 호르몬, 엑센딘-4(exendin-4), 카타칼신(katacalcin), 콜레시스토키닌(cholecystokinin), 코르티코트로핀, 멜라노트로핀, 뉴로메딘 C, 코펩틴(copeptin), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제-활성화 폴리펩타이드(PACAP), 펩타이드 YY, 티롤리베린(thyroliberin), 또는 상기 생리 활성 펩타이드의 유도체는, 셀룰로오스 아세테이트와의 조합에 의해, 다른 베이스를 사용한 경우와 비교하여, BA의 향상을 기대할 수 있다. 여기서 유도체는, 천연 펩타이드 서열을 기준으로 1 내지 수개의 천연 아미노산이 치환, 특히 보존적 치환 및/또는 결여되거나, 부가된 생리 활성 펩타이드를 의미한다. 상기 펩타이드는 시판 중인 것을 사용할 수도 있으며, 또는 예컨대 화학 합성, L형 천연 아미노산으로만 이루어지는 펩타이드인 경우에는 재조합 DNA 기술, 또는 이들을 조합함으로써 제조한 것을 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 조성물은, 투여 후 즉시 생리 활성 펩타이드가 비강 점막하 혈관으로 체내 흡수되어 약효를 발휘하기까지 걸리는 시간이 짧으며, 따라서 약물 투여 후, 약효가 발휘될 때까지의 짧은 개시 시간은 임상적으로 유용한 생리 활성 펩타이드를 바람직하게 사용할 수 있게 한다.
본 발명의 조성물에서 셀룰로오스 아세테이트와 생리 활성 펩타이드의 배합 비율은, 생리 활성 펩타이드의 종류나 조성물의 사용 형태 등의 다양한 인자에 따라 결정되지만, 생리 활성 펩타이드는 전체 조성물의 0.01 내지 50 중량%로, 셀룰로오스 아세테이트 분말은 전체 조성물의 50 내지 100 중량%의 범위로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 분무 또는 흡입에 의한 투여량은 통상 0.1 내지 500 mg/회이며, 바람직하게는 1 내지 100 mg/회이다. 이와 같은 적은 투여량으로도, 본 발명의 조성물은 우수한 BA 증가 활성을 나타내므로, 생리 활성 작용을 발휘하기 위해서는 비교적 높은 체내 흡수량(약 1 mg/인/회)이 요구되는 생리 활성 펩타이드도 약효 발휘에 필요한 양으로 흡수시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은, 상기 생리 활성 펩타이드와, 베이스로서의 셀룰로오스 아세테이트의 조합만으로도 BA 향상을 달성할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적에 악영향을 미치지 않는 한, 부형제, 보존제, 방부제 등을 첨가할 수 있다. 예를 들면, 활택제로서 탈크, 스테아르산 및 나트륨염, 칼슘염 등의 염, 카프렉스? 등을, 결합제로서 전분 또는 덱스트린 등을, pH 조절제로서 구연산 또는 글리신 등을, 보존제로서 아스코르브산 등을, 방부제로서 파라옥시 벤조산에스테르류, 염화 벤즈알코늄, 페놀, 클로로부탄올 등을, 교취제로서 멘톨 및 시트러스 향료 등을 들 수 있다.
1회의 분무 또는 흡입으로 투여되는 생리 활성 물질의 양적 편차를 최소화하기 위해, 부형제로서 베이스로 사용되는 셀룰로오스 아세테이트를 첨가할 수도 있다.
또한, 동일한 목적으로, 생리 활성 펩타이드와 셀룰로오스 아세테이트 외에도, 고형 성분으로서 점막에 유해한 영향을 미치지 않으며, 생리 활성 펩타이드의 흡수를 방해하지 않는 것이라면, 해당 성분을 적량 첨가할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 비강 내 분무에 의해 투여할 수 있으며, 소정량을 공기 또는 인체에 유해한 영향을 미치지 않는 가스 (공기, 질소 가스, 아르곤 가스, 이산화탄소 가스, 대체 프론 가스 등)를 이용하여 비강 내로 분무할 수 있다.
분무 방법으로는 관용의 경비 또는 경폐 투여용 기구 등을 모두 사용할 수 있으며, 예를 들어, 정량 분사식의 가압 투여용 기구에 본 발명의 조성물을 충전하고, 일정량씩 비강내 또는 기관내 등에 분무하는 방법, 본 발명의 조성물을 일정량씩 캡슐 등에 충전하고, 필요시에 그대로 가압 투여용 기구에 장착한 다음, 천공(perforation) 등에 의해 조성물을 분무가능하도록 한 후, 공기 또는 인체에 무해한 가스를 이용하여 비강내 또는 기관내 등에 분무하는 방법 등이 고려된다.
또한, 본 발명의 조성물을 비강내로 투여하는 경우, 흡입으로만 수행할 수도 있지만, 본 발명의 조성물을 일정량씩 캡슐이나 블리스터 팩 등에 충전하고, 필요시에 그대로 흡입 기구에 장착하여 흡인함으로써, 조성물을 비강내로 도달시킬 수도 있다.
아울러, 본 발명의 조성물은, 경비 투여로만 한정되지 않으며, 경폐 투여, 경인두 점막, 경기관지 점막 투여 등으로도 사용할 수 있으며, 투여 방법에 따른 관용의 투여 기구를 사용하여 투여할 수도 있다.
실시예
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
(실험 방법 1)
사이노몰구스를 이용한 경비 투여용 조성물의 흡수성 시험
1-1. 경비 투여용 조성물의 제조
생리 활성 폴리펩타이드로서 글루카곤 유사 펩타이드(이하, GLP-1라 함), 인간부갑상선 호르몬 1-34(이하, hPTH(1-34)라 함), 모틸린 유도체를 사용하였다. 실시예 1 내지 10과 비교예 1 내지 9에 기재된 방법에 따라, 각종 펩타이드를 포함하는 경비흡수용 조성물을 제조하였다. 각 펩타이드는 약 500 μg의 양으로 2호 젤라틴 캡슐에 충전하였다. GLP-1 및 hPTH(1-34)는 공지 기술의 유전자 재조합 방법에 따라 제조하여, 시험에 사용하였다. 모틸린은 22개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드로, 본 발명에서는 모틸린 유도체의 일 예로서, 식 (I)로 표시되는 펩타이드를 공지의 유전자 재조합 방법으로 제조하여, 시험에 사용하였다.
Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Pro-Gln (I)(서열 번호 1)
1-2. 분무 방법
체중 약 6 kg의 사이노몰구스(햄리 가부시키가이샤)를 사용하였다. 시험 전날부터 절식시키고, 시험 당일에 원숭이 의자에 고정시켰다. 투여시 비강내 분무 디바이스(히타치 오트모티브 시스템)를 사용하였다. 캡슐 하나를 경비 제제용 디바이스에 장착하고, 흡기에 맞추어 5회 펌핑함으로써 사이노몰구스에 대한 경비 투여를 실시하였다. 투여 후 5, 10, 15, 20, 30, 60, 120, 180 분 후에 요측 피정맥으로부터 하기 방법으로 채혈하였다.
1-3. 혈액 처리 방법
1-3-1. GLP-1 경비 투여용 조성물을 투여한 경우의 혈액 처리
헤파린 나트륨이 들어 있는 시린지에 일회용 주사 바늘을 장착하고, 채혈하였다. 채혈 후 신속하게 1/100 용량의 10% EDTA·2 Na·2 H2O - 생리 식염수 및 1/100 용량의 DPP IV 저해제를 첨가하고, 교반한 다음 빙랭시킨 후, 이를 원심분리(4℃)하여 혈장을 수득하였다.
1-3-2. hPTH(1-34) 경비 투여용 조성물을 투여한 경우의 혈액 처리
헤파린 나트륨이 들어 있는 시린지에 일회용 주사 바늘을 장착하고, 채혈하였다. 채혈후 신속하게 1/100 용량의 10% EDTA·2 Na·2 H2O - 생리 식염수를 첨가하고, 이를 혼합한 후 빙랭시킨 다음, 원심분리(4℃)하여 혈장을 수득하였다. 수득한 혈장에 혈장의 1/10 양으로 아프로티닌 용액을 첨가하여, 교반하였다.
1-3-3. 모틸린 유도체의 경비 투여용 조성물을 투여한 경우의 혈액 처리
헤파린 나트륨이 들어 있는 시린지에 일회용 주사 바늘을 장착하고, 채혈하였다. 채혈 후 신속하게 1/100 용량의 10% EDTA·2 Na·2 H2O - 생리 식염수를 첨가하여 교반한 후, 빙랭한 다음 원심분리(4℃)하여 혈장을 수득하였다. 수득한 혈장에는 혈장의 1/10 양으로 아프로티닌 용액을 첨가하여 교반하였다.
1-4. 혈장내 약물 농도 측정
채취한 혈장에서 하기 방법으로 혈장내 약물 농도를 측정하였다.
1-4-1. 혈장내 GLP-1의 농도 측정
GLP-1 ELISA 키트(Linco)를 사용하고, 효소-결합형 면역분석법(ELISA법)으로 혈장내 GLP-1 농도를 측정하였다. 키트의 프로토콜에 따라 처리하였고, 355 nm / 460 nm에서 흡광도를 측정하였다. BA는, 경비 투여 후 혈장내 농도 시간-곡선하 면적(AUC)을, 5% 만니톨 용액에 용해된 GLP-1의 정맥내 투여 후의 AUC와 비교하여 산출하였다.
1-4-2. 혈장내 hPTH(1-34) 농도 측정
방사선면역측정법(RIA법)을 사용하여, 혈장내 hPTH(1-34) 농도를 측정하였다. 혈장 시료에 항-PTH 항체를 첨가한 후, [125I-Tyr34］hPTH(1-34)를 첨가하여 경쟁 반응을 수행하였다. 여기에 2차 항체를 첨가하여, 항-PTH 항체와 결합된 hPTH(1-34)를 침전시키고, 상청 분리한 후, 침전 분획에서 방사능을 γ-카운터(팩커드)를 이용하여 측정하였다. BA는, 경비 투여 후의 혈장내 농도 시간-곡선 하 면적(AUC)을, 5% 만니톨 용액에 용해된 PTH의 정맥내 투여 후의 AUC와 비교하여 산출하였다.
1-4-3. 혈장내 모틸린 유도체 농도 측정
모틸린 유도체의 혈장내 농도 측정은 항-인간 모틸린 항체를 이용한 방사선면역측정법(RIA법)으로 실시하였다. 즉, 혈장 시료에 항-인간 모틸린 항체를 첨가한 후, 125I-인간 모틸린을 가하여 경쟁 반응을 수행하였다. 이에 2차 항체를 가하여 항-인간 모틸린 항체에 결합된 인간 모틸린을 침전시키고, 상청을 분리한 후 침전 분획의 방사능을 γ-카운터(퍼킨엘머)를 이용하여 측정하였다. BA는, 경비 투여 후의 혈장내 농도 시간-곡선 하 면적(AUC)을, 5% 만니톨 용액에 용해된 모틸린 유도체의 정맥내 투여 후의 AUC와 비교하여 산출하였다.
셀룰로오스 아세테이트(이스트만 케미컬사, CA398, 아세틸기 함유율 39.8%)를 해머 밀(호소카와 미크론사, ACM-15H)을 사용하여 분쇄하였다. 분쇄한 셀룰로오스 아세테이트를 감압 흡인형 체질 장치(호소카와 미크론사, 200LS-N)를 사용하여 체 분류하여, 40 내지 100 ㎛의 분획을 수득하였다. 이하, 달리 기재되지 않은 한, 이 분획의 아세트산 셀룰로스를 베이스로 하여 본 시험에 사용하였다.
또한, 결정 셀룰로오스(아사히 카세이 케미컬즈, CEOLUS PH-101)를 마찬가지로 감압 흡인형 체질 장치를 사용하여 체 분류를 행하여, 40 내지 100 ㎛의 분획을 수득하였다. 이하, 달리 기재되지 않은 한, 이 분획의 결정 셀룰로오스를 베이스로 하여 본 시험에 사용하였다.
(실시예 1)
GLP-1 100 mg을 정제수 4 mL에 용해하였다. 비이커에서, 상기 용액을 셀룰로오스 아세테이트 4 g과 스패튤라를 사용하여 혼합한 후, 이를 건조하여 조성물(GLP-1 혼성 용액 조성물)을 수득하였다.
(비교예 1)
GLP-1 100 mg과 셀룰로오스 아세테이트 4 g을 막자사발에 넣었다. 유봉으로 30초간 혼합한 후 30초간 방랭하는 사이클을 3번 반복하여, 조성물(GLP-1 혼성 고체 조성물)을 수득하였다.
(비교예 2)
GLP-1 100 mg을 정제수 4 mL에 용해하였다. 비이커에서, 상기 용액을 결정 셀룰로오스 4 g과 스패튤라를 사용하여 혼합한 후, 이를 건조하여, 조성물(GLP-1 결정 셀룰로오스 조성물)을 수득하였다.
실험 방법 1에 따라, 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 수득한 조성물을 대상으로, 원숭이 경비 흡수성을 평가하였다. 그 결과는 도 1에 나타낸다. 또한, 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 조성물은 BA가 각각 57.9%, 48.4% 및 38.2%였다. GLP-1 혼성 용액 조성물(실시예 1)이, GLP-1 혼성 고체 조성물(비교예 1) 또는 GLP-1 결정 셀룰로오스 조성물(비교예 2)에 비해, 흡수성이 양호한 것으로 확인되었다.
(실시예 2)
hPTH(1-34) 100 mg을 정제수 4 mL에 용해하였다. 비이커에서, 상기 용액을 셀룰로오스 아세테이트 4 g과 스패튤라를 사용하여 혼합한 후, 이를 건조하여, 조성물(hPTH 혼성 용액 조성물)을 수득하였다.
(비교예 3)
hPTH(1-34) 100 mg과 셀룰로오스 아세테이트 4 g을 막자사발에 넣었다. 유봉으로 30초간 혼합한 후 30초간 방랭하는 사이클을 3번 반복 실시하여, 조성물(hPTH 혼성 고체 조성물)을 수득하였다.
(비교예 4)
hPTH(1-34) 100 mg을 정제수 4 mL에 용해하였다. 비이커에서, 상기 용액을 결정 셀룰로오스 4 g과 스패튤라를 사용하여 혼합한 후, 이를 건조하여, 조성물(hPTH 결정 셀룰로오스 조성물)을 수득하였다.
실험 방법 1에 따라, 실시예 2, 비교예 3 및 비교예 4에서 수득한 조성물을 대상으로 원숭이에 대한 경비 흡수성을 평가하였다. 그 결과는 도 2에 나타낸다. 또한, 실시예 2, 비교예 3 및 비교예 4의 조성물은 BA가 각각 3.8%, 2.8% 및 2.3%였다. hPTH 혼성 용액 조성물(실시예 2)은, hPTH 혼성 고체 조성물(비교예 3) 또는 hPTH 결정 셀룰로오스 조성물(비교예 4)에 비해, 흡수성이 양호한 것으로 확인되었다.
(실시예 3)
모틸린 유도체 100 mg을 정제수 4 mL에 용해하였다. 비이커에서, 상기 용액을 결정성 셀룰로오스 4 g과 스패튤라를 사용하여 혼합한 후, 이를 건조하여, 조성물(모틸린 유도체 혼성 용액 조성물)을 수득하였다.
(비교예 5)
모틸린 유도체 100 mg과 결정 셀룰로오스 4 g을 막자사발에 넣었다. 유봉으로 30초간 혼합한 후 30초간 방랭하는 사이클을 3번 반복 실시하여, 조성물(모틸린 유도체 혼성 고체 조성물)을 수득하였다.
(비교예 6)
모틸린 유도체 100 mg을 정제수 4 mL에 용해하였다. 비이커에서, 상기 용액을 결정 셀룰로오스 4 g과 스패튤라를 사용하여 혼합한 후, 이를 건조하여, 조성물(모틸린 유도체 결정 셀룰로오스 조성물)을 수득하였다.
실험 방법 1에 따라 실시예 3, 비교예 5 및 비교예 6에서 수득한 조성물을 대상으로 원숭이 경비 흡수성을 평가하였다. 그 결과는 도 3에 나타낸다. 또한, 실시예 3, 비교예 5와 비교예 6의 조성물은 BA가 각각 4.6%, 4.0% 및 3.3%였다. 모틸린 유도체 혼성 용액 조성물(실시예 3)은, 모틸린 유도체 혼성 고체 조성물(비교예 5) 또는 모틸린 유도체 결정 셀룰로오스 조성물(비교예 6)에 비해, 흡수성이 양호한 것으로 확인되었다.
(실시예 4)
모틸린 유도체 300 mg과 셀룰로오스 아세테이트 12 g을 고속 교반 조분 장치(히구치 상사, PalmXer)를 사용하여 혼합한 후, 교반을 계속하면서 정제수 2.4 mL를 적하하여 혼합하였다. 그 후, 건조하여 조성물을 수득하였다.
(실시예 5)
모틸린 유도체 300 mg을 정제수 12 mL에 용해하였다. 유성식 교반 장치(PRIMIX, HIVIS MIX)를 사용하여, 셀룰로오스 아세테이트 12 g에 상기 용액을 서서히 첨가하여 혼합한 후, 이를 건조하여 조성물을 수득하였다.
(실시예 6)
모틸린 유도체 25 mg을 정제수 2.5 mL에 용해하였다. 비이커에서, 상기 용액을 셀룰로오스 아세테이트 1 g과 스패튤라를 사용하여 혼합한 후, 이를 건조하여, 조성물을 수득하였다.
(실시예 7)
모틸린 유도체 12.5 mg을 정제수 2.5 mL에 용해하였다. 비이커에서, 상기 용액을 셀룰로오스 아세테이트 0.5 g과 스패튤라를 사용하여 혼합한 후, 이를 건조하여, 조성물을 수득하였다.
(비교예 7)
모틸린 유도체 10 mg과 셀룰로오스 아세테이트 0.4 g을 막자사발에 넣었다. 유봉으로 30초간 혼합한 후 30초간 방랭하는 사이클을 3번 반복 실시하여, 조성물을 수득하였다.
(비교예 8)
모틸린 유도체 50 mg과 셀룰로오스 아세테이트 2 g을 막자사발에 넣었다. 유봉으로 30초간 혼합한 후 30초간 방랭하는 사이클을 3번 반복 실시한 후, 정제수 0.1 mL를 첨가하여 혼합한 다음, 이를 건조하여, 조성물을 수득하였다.
실시예 4 내지 7 및 비교예 7 내지 8의 조성물들 모두, 모틸린 유도체에 대한 셀룰로오스 아세테이트 중량은 1: 40이며, 혼합시 사용되는 물의 양을 달리하여 혼합한 다음, 이를 건조하여, 경비 투여용 조성물로 제조되었다. 사이노몰구스를 사용하고, 각 조성물의 1회 투여량은 모틸린 유도체 약 500 μg으로 경비 투여하고, 경시적으로 혈액을 채취하였다. 그 결과는 도 4 및 표 1에 나타낸다. 실시예 4 내지 7의 조성물은 BA가 5% 이상인데 반해, 비교예 7 및 8의 조성물은 4% 이하였다. 이로써, 셀룰로오스 아세테이트에 대한 물 첨가량은 20% 이상이 바람직하다는 것이 확인되었다.
약물 및 셀룰로오스 아세테이트 혼합시 물 첨가량 및 생물학적이용성
| 약물: 셀룰로오스 아세테이트 | 셀룰로오스 아세테이트에 대한 물 첨가량 (w/w) | 생물학적 이용성 | |
| 비교예 7 | 1 : 40 | 0% | 3.6% |
| 비교예 8 | 1 : 40 | 5% | 3.6% |
| 실시예 4 | 1 : 40 | 20% | 5.4% |
| 실시예 5 | 1 : 40 | 100% | 5.0% |
| 실시예 6 | 1 : 40 | 250% | 5.6% |
| 실시예 7 | 1 : 40 | 500% | 4.8% |
(실시예 8)
베이스로서 상기 셀룰로오스 아세테이트와는 아세틸기 함유율이 다른 셀룰로오스 아세테이트(이스트만 케미컬사, 아세틸기 함유율 32.0%)를 사용하여 조성물을 제조하였다. 상기 셀룰로오스 아세테이트를 핀 밀(나라 기계 제작소, 샘플 밀)로 분쇄하였다. 분쇄된 셀룰로오스 아세테이트는 감압 흡입형 체질 장치(호소카와 미크론사, 200 LS-N)를 사용하여 체 분류를 수행하여, 40 내지 100 ㎛의 분획을 수득하였다. 수득한 셀룰로오스 아세테이트 분말 0.5 g과 모틸린 유도체 12.5 mg을 정제수 0.5 mL에 용해한 용액을 비이커에 넣고, 이를 스패튤라를 사용하여 혼합한 다음, 이를 건조하여, 조성물을 수득하였다.
실험 방법 1에 따라 실시예 8에서 수득한 아세틸기 함유율 32.0%의 셀룰로오스 아세테이트를 베이스로서 사용한 분말 조성물을 대상으로 원숭이 경비 흡수성을 평가하였다. 그 결과는 도 5에 나타낸다. 또한, 실시예 8의 조성물은 BA가 6.7%였다. 아세틸기 함유율이 32.0% 또는 39.8%인 어떠한 셀룰로오스 아세테이트를 사용하더라도, BA는 양호한 것으로 확인되었다.
(실시예 9)
실시예 3 등에서 사용한 모틸린 유도체를 하기 방법으로 형광 표지하였다. 먼저, 인산 완충액(pH 8.3)에 모틸린 유도체(화합물 MT114) 100 mg을 용해하고, 여기에 디메틸설폭사이드에 용해시킨 플루오세인-5-EX N-하이드록시숙신이미드 에스테르(시그마-알드리치) 10 mg을 첨가하여 혼합하였다. 반응 후, 수득한 용액을 Sep-Pak Plus CM Cartridges(워터즈) 및 Sep-Pak Plus C18 Environmental Cartridges(워터즈)를 사용하여 고상 추출한 다음, 이를 동결건조하여, 모틸린 유도체 형광 표지체 37 mg을 수득하였다. 그 후, 모틸린 유도체와 형광 표지 모틸린 유도체를 50:1의 비율로 혼합하여 물에 용해한 후, 동결건조하여, 실시예 10 및 비교예 9의 조성물의 제조에 사용하였다.
(실시예 10)
실시예 9에서 제조된 형광 표지 모틸린 유도체를 사용하여, 실시예 5와 동일하게 조성물을 제조하였다.
(비교예 9)
실시예 9에서 제조한 형광 표지 모틸린 유도체를 사용하여, 비교예 7과 동일하게 조성물을 제조하였다.
셀룰로오스 아세테이트와, 실시예 10 및 비교예 9에서 제조한 조성물을, 공초점 레이저 현미경 LSM700(자이스)으로 관찰하였다. 그 결과는 도 6에 나타낸다. 셀룰로오스 아세테이트 분말에는 형광이 관찰되지 않았다. 또한, 실시예 10의 조성물에서는 입자 내부에서 균일한 형광이 관찰되었다. 또한, 비교예 9의 조성물에서는, 입자 표면에 입자 표면에서 형광이 관찰되었다. 이로부터, 물을 사용하여 조성물을 제조하는 경우, 입자 내부로 약물이 침투됨으로써 입자 내부에 생리 활성 물질을 함유하는 조성물이 수득되는데 반해, 물을 사용하지 않는 경우에는, 입자 표면에 생리 활성 물질이 부착된 조성물이 수득된다는 것이 확인되었다.
셀룰로오스 아세테이트의 안전성을 검토하기 위해, 셀룰로오스 아세테이트를 이용하여 사이노몰구스의 비점막에 대한 자극성을 검토하였다. 셀룰로오스 아세테이트 20 mg을 1일 3회, 2주간 경비 투여하고, 비점막의 조직학적 관찰을 수행하였다. 그 결과, 비점막의 이상은 관찰되지 않아, 안전성에 문제가 없었다.
본 발명의 셀룰로오스 아세테이트를 베이스로 포함하는 조성물은, 비강내 등의 점막으로 분무 또는 흡입시, 주 성분인 생리 활성 펩타이드의 생체이용성을 향상시킨다. 그 결과, 지금까지 주사제 형태로만 제공되고 있는 생리 활성 펩타이드를, 본 발명의 조성물에 의해, 집에서, 통증 없이 투여하는 제제 형태인, 경비 투여 가능한 조성물로 제공할 수 있다. 또한, 셀룰로오스 아세테이트는 물 흡수성이 낮기 때문에, 결정 셀룰로오스 등의 물 흡수성이 높은 베이스를 사용하는 경우에 발생되는, 비강의 간지러운 느낌 등의 불쾌감을 방지할 수 있으며, 안전성도 우수한 경비 투여용 조성물을 제공할 수 있다.
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<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Amino acid sequence of Compound 2 (MT114)
<400> 1
Phe Val Pro Ile Phe Thr Tyr Gly Glu Leu Gln Arg Leu Gln Glu Lys
1 5 10 15
Glu Arg Asn Lys Pro Gln
20
Claims (9)
- 생리 활성 펩타이드와, 베이스(base)로서 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 경비 투여용 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 생리 활성 펩타이드가 상기 베이스에 함침(impregnation)된 것을 특징으로 하는 경비 투여용 분말 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 셀룰로오스 아세테이트는 아세틸화율이 32 내지 40%인 것을 특징으로 하는 경비 투여용 분말 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 생리 활성 펩타이드가 분자량 20,000 이하의 펩타이드인 것을 특징으로 하는 경비 투여용 분말 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 생리 활성 펩타이드가 인간 글루카곤 유사 펩타이드-1, 인간 부갑상선 호르몬(hPTH), 인간 부갑상선 호르몬 hPTH(1-34), 인간 모틸린, 인간 모틸린 유도체, 인간 그렐린, 인간 심방성 나트륨 이뇨 펩타이드, 뇌성 나트륨 펩타이드(BNP), 또는 C형 나트륨 펩타이드(CNP)인 것을 특징으로 하는 경비 투여용 분말 조성물.
- 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물을 혼합한 다음, 그 혼합물을 건조하여 경비 투여용 분말 조성물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 따른 경비 투여용 분말 조성물의 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물의 혼합시 사용되는 물의 양이 셀룰로오스 아세테이트에 대하여 중량비 20% 이상인 것을 특징으로 하는 경비 투여용 분말 조성물의 제조 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물의 혼합시 사용되는 물의 양이 셀룰로오스 아세테이트에 대하여 중량비 20% 이상 - 250% 이하인 것을 특징으로 하는 경비 투여용 분말 조성물의 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 생리 활성 펩타이드, 셀룰로오스 아세테이트 및 물의 혼합시 사용되는 물의 양이 셀룰로오스 아세테이트에 대하여 중량비 100% 이상 - 250% 이하인 것을 특징으로 하는 경비 투여용 분말 조성물의 제조 방법.
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