UA61062C2 - Racemic and optically active trans apovincaminic acid ester derivatives - Google Patents
Racemic and optically active trans apovincaminic acid ester derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA61062C2 UA61062C2 UA98052781A UA98052781A UA61062C2 UA 61062 C2 UA61062 C2 UA 61062C2 UA 98052781 A UA98052781 A UA 98052781A UA 98052781 A UA98052781 A UA 98052781A UA 61062 C2 UA61062 C2 UA 61062C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- trans
- acid
- compounds
- formula
- group
- Prior art date
Links
- -1 apovincaminic acid ester Chemical class 0.000 title abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 24
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 11
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 5
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 5
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 5
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 208000004793 anterograde amnesia Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 4
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)N1CCN(CCO)CC1 CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- MZBGBHVFCYCYLX-UHFFFAOYSA-N Silydianin Natural products COc1cc(ccc1O)C2C3COC4(O)C3C=C(C5Oc6cc(O)cc(O)c6C(=O)C5O)C2C4=O MZBGBHVFCYCYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 1
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000007562 laser obscuration time method Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000009570 retrograde amnesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 description 1
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано нові рацемічні та оптично активні похідні естерів транс-аповінкамінової 2 кислоти формули
Ї н м М б В-О-(Сндв-о-7 т» в якій
К - гідроген або група 2-С(-0)-, в якій 7 - С 4.лалкіл, як варіант, заміщені арил, аралкіл, гетероарил або 14-ебурнаменініл, а п-2, З або 4, а також їх терапевтичне прийнятні солі та фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки. Крім того, згідно з винаходом запропоновано спосіб виготовлення вищевказаних сполук та композицій.
Сполуки згідно з винаходом нові і виявляють корисну біологічну активність. В умовах іп мйго вони виявляють значну антиоксидантну (інгібуючу ліпідну пероксидацію) дію. При дослідженнях в умовах іп мімо вони виявили помітну антиіїшемічну та антиамнезійну дію.
Відповідно, згідно з винаходом запропоновано також спосіб лікування, що включає застосування пацієнтом терапевтично діючої кількості сполуки формули (І) або її терапевтично прийнятної солі. сч
У формулі (1): у позначенні К: 7, як Сі.далкіл, може бути таким лінійним чи розгалуженим, насиченим чи ні, як метил, етил, о пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, ізобутил, вініл, пропеніл тощо; як арил він може бути, наприклад фенілом; як аралкіл він може бутибензилом, дифеніл метилом, тощо; як гетероарил він може бути такою 5-, 6-, або 7--ленною циклічною групою, що містить однакові чи різні гетероатоми, наприклад нітрогену, сч зр Оксигену чи сульфуру, як наприклад, піроліл, фурил, тієніл, піридил, піраніл, піразоліл, імідазоліл, піримідиніл, морфолініл, тощо. (Се)
Замісниками у вищезазначених арилах, аралкілах та гетероарилах можуть бути: такі галогени, як флуор, о хлор або бром; Сі.далкіли або Сі. лалкоксили; а також гідроксил, трифлуорметил, нітро-, аміно-, ціаногрупи, тощо. «-
Терапевтично прийнятними солями сполуки формули (І) згідно з винаходом можуть бути солі четвертинні або с приєднання кислот.
Похідні транс-аповінкамінової кислоти формули (І), що використовують як вихідні реагенти, можна отримати обробкою кислотою придатних похідних гідроксимінооктангідроіндол|2,3-а)хінолізину, як описано у британському патенті ОВ 2124214. « 20 Існують відомі з літератури сполуки, що за будовою відносяться до сполук формули (). Естери -о транс-аповінкамінової кислоти Кк! антизапальною, антиконвульсивною, антипаркінсонічною та с антиатеросклеротичною дією описано в угорському патенті Мо186891. Антитоксичні або судинорозширюючі :з» похідні аповінкамінової кислоти з різними бічними ланцюгами розкрито в угорському патенті Мо187733.
На відміну від вищеописаних відомих з літератури сполук нові похідні естерів транс-аповінкамінової
Кислоти виявляють значну антиоксидантну, антиіїшемічну та антиамнезійну дію. о Постійний захист циркуляції крові потрібний для нормального функціонування центральної нервової системи (ЦНС), оскільки це забезпечує придатну подачу при екстремальній потребі тканини мозку глюкози та кисню. -й Завдяки ішемії та реперфузії вражається пізнавальна функція: зворотні та незворотні пошкодження можуть о виникати в залежності від суворості та подовженості ішемії. Порушення будови та функції клітинних мембран нейронів може призвести до загибелі нейронів. Як наслідок ішемії можуть виникати такі патологічні процеси, як б» утворення вільних радикалів. Утворення вільних радикалів призводить до окисненя ненасичених жирних кислот
Кз (ліпідна пероксидація), які є важливим компонентом мембран. Це менш специфічний процес деструкції клітин, що змінює чи пошкоджує біомолекули. Отже, функції різного рівня клітин, органів, організму у цілому можуть бути порушені.
Вільнорадикальні реакції грають важливу роль у патогенезисі таких деяких індукованих ішемією порушень, як внутрішні ішемічні захворювання, ішемія міокарду, геморагічний шок, розлади функції судин мозку, пов'язані з
ГФ) ішемією, ішемічні пошкодження печінки, ішемія нирок, тощо. г Завдяки своїй інгібуючій дії на ліпідну пероксидацію антиоксидантні сполуки забезпечують захист проти пошкоджень, викликаних вільними радикалами при ішемічних станах. Отже, антиоксидантні та антиішемічні бо Сполуки можуть бути корисними при лікуванні вищевказаних патологічних станів.
Для дослідження антиоксидантної дії двома способами використали тести іп міго. 1. Дія індукованої НАДФ ліпідної пероксидації у мікросомах мозку.
У.М.Вгацдйіег ек а: Моме! 21-Агпіпо З(егоїдз аз Роїепі іпрірйОге ої Ігоп-дерепаепі Гірії Регохідабйоп
ІМ.Віоі.Спет, 262 10438-10440 (1987). ве Т.У.Ріауег ей а/; Епліте Іірій Регохідайоп іп (Ше Місгозота| Егасіоп ої Каї Вгаїп (|9).Мешигоспет. 37422-426 (1981)).
Для отримання мікросом використовували самців пацюків Наппомег-МУіївіаг масою 150-250Ог. Після відокремлення голови мозок видаляли цілком і гомогенізували у 10-кратному об'ємі льодяного 0,25М розчину сахарози. Гомогенат центрифугували на Нігаспі СК 26Н при 15000д при 4"С 10 хвилин, потім збирали верхній шар (супернатант) та центрифугували на Ніїаспі БСР 85Н при 78000д при 4"С 60 хвилин. Після суспендування осаду у 0.15М розчині КСІ визначали вміст білку у отриманому розчині і доводили концентрацію до 1Омг/мл.
Одержані так мікросоми заморожували у суміші сухого льоду з ацетоном та зберігали при -707С до використання. Інкубаційна суміш включала: 50ОММ ТРИС-НСЇ (рН 6,8), 0,2мМ Ресіз, 1МмМ КНоРО,), О,5ММ АДФ, 0,2мг мікросом і тестуєму сполуку. Інкубацію проводили у кінцевому об'ємі тїмл 20 хвилин при 37"С. Ліпідну /о пероксидацію індукували додаванням 0,4мММ НАДФ.(Сліпі зразки не містили НАДФ.) Реакцію зупиняли додаванням 0,375мл зупиняючого розчину, що містив 4095 трихлороцтову кислоту та О0,5М НСЇ у співвідношенні 21.
Утворення малондіальдегіда визначали за допомогою тіобарбітуратної кислоти. Після зупинки реакції додали по Тмл 195 тіобарбітуратної кислоти до кожного зразка, який потім гріли 10 хвилин на водяній бані при 1007С. 7/5 Після цього зразки центрифугували на Уапебкі К7О при 20009 10 хвилин при 47С. Світлопоглинання забарвленого верхнього шару вимірювали при 535нм на спектрофотометрі Нігаспі 150-20. Як сполуку порівняння використовували біс(діетилацеталь) малондіальдегіда. 2. Дія індукованої Ре?" ліпідної пероксидайії у гомогенаті мозку.
Після відокремлення голови у пацюків Наппомег-МУівіаг масою 150-220г. мозок видаляли цілком і гомогенізували у 9 об'ємах льодяного буферу Кребса-Рінгера що містив 15мМ ГЕПЕС (4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинілетансульфонової кислоти) (рН 7,4), 140мМ Масі, З,бмМ КСІ, 1,5МмММ Сасі», 0,7мМ
МасІі», 1,4мММ КНЬРО, та 10мМ глюкози. Потім визначали вміст білку у розчині і доводили концентрацію до 1Омг/мл.
Після додавання до 200ул гомогенату тестуємого інгібуючого засобу у об'ємі 5ул суміш інкубували 20 хвилин Га
При 37"С. Індуковану Бе?" ліпідну пероксидацію викликали додаванням 5 дл 8ММ розчину Рех(МНаА)2(5О4)». о
Після протікання часу інкубації реакцію зупиняли додаванням їмл зупиняючого розчину, що містив 12,590 трихлороцтової кислоти та 0,8М НС, після цього зразки центрифугували на дапе(сКкі К7О при 20009 10 хвилин при 47.
Утворення малондіальдегіда визначали за допомогою тіобарбітуратної кислоти. До О,5мл супернатанту с додали по 1мл 195 тіобарбітуратної кислоти, зразки гріли 20 хвилин на водяній бані при 1007С. Світлопоглинання «со вимірювали при 5З5нм на спектрофотометрі Нігаспі 1150-20. Як сполуку порівняння використовували біс(діетилацеталь) малондіальдегіда. (ав)
На основі залежностей концентрація-ефективність тестуємих сполук визначили величину ІК во, Ці «- результати наведено у таблиці 1 для обох способів. (Се) « о пою; 80000750 5 2 с пово 6010415 їз» пото 0931000330108 зтоважя 03000000020001000в8 5 това 0400010000004000100068
Ф помова | ло 11166111 - о
Фо т фев 001011120100088 уй Вшинє/ 00001003 м
ІСилімарин| 0111 БЮ
Ф) 7 Як можна побачити з даних таблиці 1, кожна тестована сполука згідно з винаходом виявляє антиоксидантну (інгібуючу ліпідну пероксидацію) активність. Антиоксидантна дія була досліджена для ліпідної пероксидації, во індукованої ферментом (НАДФ) та неіндукованої ферментом (Бег"). Рівні антиоксидантної дії охарактеризовано величинами ІКво.
Захисну активність відносно мозку ідебенону, природного антиоксиданту вітаміну Е (ОіІ -о-токоферол) та гепатозахисника силімарину використано для порівняння.
На основі даних таблиці 1 видно, що тестовані сполуки виявляють набагато сильнішу активність при 65 інгібуванні індукованої НАДФ (ферментної) ліпідної пероксидації, ніж сполуки порівняння, що видно з набагато менших величин їх ІКео, ніж величини ІКсо для ОіІ -у-токоферолу та силімарину. Серед сполук, запропонованих як найефективніші, антиоксидантна дія сполук під МоМо2705279, 1010961, 1011008, 1011037 та 1011047 близька до дії ідебенону. Сполуки під МоМо1010885, 1010962, 1010960, 1011005, 1010887, 1010886, 1011038, 1011036 та 2705283 інгібують індуковану НАДФ ліпідну пероксидацію у 20 разів сильніше за силімарин.
Переважаюча більшість сполук, представлених у таблиці 1, виявляє набагато сильнішу активність при інгібуванні індукованої Бе?" (неферментної) ліпідної пероксидації, ніж сполуки порівняння. Сполуки під
МоМо2705279, 2705283, 2705284, 1010962, 1010960, 1010961, 1010887, 1010886, 1011038 та 1011036 запропоновані як найбільш ефективні, оскільки кожна з них приблизно вдвічі активніша за ідебенон та
ОІ -х-токоферол. Сполуки під МоМо1011005 та 1011037 виявляють дію, подібну до дії ОСІ -ху-токоферолу. Сполуки 70 під МоМо1010885 та 1011047 інгібують індуковану Бег" ліпідну пероксидацію сильніше за ідебенон.
Антиоксидантна активність сполуки Мо1011008 також перевищує активність силімарину.
За даними обох тестів можна констатувати, що сполуки під МоМо2705279, 1010962, 1010960, 1010961, 1010886, 1011038 та 1011036 дуже сильно інгібують ліпідну пероксидацію, індуковану різними вказаними шляхами (НАДФ чи Ре"), величини ІКео цих сполук менші за 19уМ. Оскільки жодна зі сполук для порівняння не 712 Може виявляти таку дію у обох тестах (як показано, вони інгібували ліпідну пероксидацію індуковану НАДФ та
Ре?» в різному ступеню), сполуки згідно з винаходом можна вважати більш ефективними, ніж сполуки для порівняння.
Кожна з досліджених сполук виявляє значну антиоксидантну активність, отже вони здатні інгібувати ліпідну пероксидацію, обумовлену вільними радикалами, які утворюються у реакції Фентона (що каталізується Бе 2, або при функціонуванні ферменту редуктази НАДФ-цитохрому С.
Скорочення:
НАДФ - нікотинамід-аденін-динуклеотид-фосфат, відновлена форма
ТРИС - трис(гідроксиметил)амінометан сч
АДФ - аденозин-5'і'-дифосфат
Ідебенон-6-(10-гідроксидецил)-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохінон (о) рі о-токоферол-2,5,7, 8-тетраметил-2-(48,12-триметилтридецил)-6-хроманол
Елагова кислота - 2,3,7,8-тетрагідрокси | |бензопіран(і5,4,3-сае)||/1|бензопропан-5,10-діон
Силімарин - силібінін кт силідіанін ї- силіхристин. с зо Для дослідження антиішемічні та антиамнезійної дії використали тести іп мімо. 1. Антиішемічна дія (на моделі накладання лігатура на білатеральну артерію). со
М.Нітогі еї а): Сегерга! ізспетіа тоде! м/йй сотвсіоив тісе іпуоїметепі ої ММОА гесеріог асіїмайоп апа о дегапдетепі ої Ігагпіпд апа тептогу арійу .РНагтасої.Мейй. 23311-327(1990)|.
Сонні артерії мишей (масою 30-32г) розкривали білатерально під анестезією 45БОмг/кг хлоральгідрату 77 інтраперитонально (і.п.). Симпатический та вагусний нерви відділяли та нижче сонних артерій білатерально со розміщували петлю лігатури. Обидва кінці лігатури вивели на спину позаду вух. В наступний день у притомному стані обидва кінці лігатури затягували, перекриваючи подачу крові через сонну артерію. Це продовжували 5 хвилин, потім кровообіг відновлювали. Число тварин, що загибли протягом 5 хвилин та у наступні 24 години фіксували. Розрахунок значень проводили за тестом спіг. Попередню обробку сполуками проводили « інтраперитонально (і.п.) за 30 хвилин до накладання лігатури. 8 с Дію сполук у дозах 2мг/кг на смертність, спричинену накладанням лігатури, показано у таблиці 2.
І»
Ф летоває 116 лотос 61720 т лотоеєт 71760 о лотоев? 8140 ломооє ле 1770
Ф з ов полоз 01600050 щі девеюн 01110 юю Втамнє 1710
Колтоль | 010 60
Величини ЕДрво сполук порівняння, а також найефективнішої сполуки, застосованих і.п., вказано у таблиці 3. вв
Вітамін Е |17,80(8,46-41,8)
Біологічна активність іп мімо сполук, що виявляють значну антиоксидантну дію (ІК бо«1О0мММ) в умовах іп у/гго.досліджували на моделі церебральної ішемії, викликаної накладанням лігатури на білатеральну артерію.
Короткочасне ефектне зменшення подачі крові у мозок, потім відновлення подачі після припинення накладання лігатури призводить до утворення надзвичайно токсичних вільних радикалів оксигену (супероксидний радикал, гідрогенпероксид). Сполуки, що мають антиоксидантні властивості, дуже ефективні при захисті від токсичної дії вивільнених радикалів. 5-хвилинне білатеральне накладання лігатури на сонну артерію призводить до 7095 смертності. Дози сполук згідно з винаходом у два мг/кг і.п. (2705279, 1010960, 1010887, 1010886) зменшують то смертність до 10-3095; у той же час такі відомі антиоксиданти, як ібенон чи вітамін Е, що використані як сполуки для порівняння, у такій дозі менш активні. Чудова активність сполуки 2705279, як найбільш активної, виявляється при порівнянні величин ЕД 50 сполук, які порівнюють. (ЕДво - доза, що зменшує смертність на 5095 у порівнянні з контрольною необробленою групою). Для ібенону величина ЕД во і.п. складає 4,5мг/кг, а для сполуки 2705279-0,76бмг/кг. Антиїшемічну дію цих сполук можна також визначити після орального вживання. В то інших експериментах було показано, що ця сполука активна не тільки на моделі глобальної ішемії, що включає весь мозок, але також на моделях "локальної" ішемії, обмежених одною добре визначеною ділянкою мозку.
Антиамнезійну дію сполук згідно з винаходом підтверджено у іншому експерименті. 2. Антероградна амнезія, індукована діазепамом.
С.І.Вгоеккатр еї а): Те сотрагайме еПесів ої репгодіагеріпів, ргодаріде апа РК 9084 оп асдцізйіоп ої 720 раззіме амоїдапсе іп тісе |Рзуспорпагтасоїоду (Вегіїп) 83 122-125 (1984)|.
Тест на пам'ять було здійснено на мишах ММК масою 25-28г з використанням пасивного уникнення, способу, що базується на генетичне обумовленій схильності гризунів до темряви. Протягом періоду навчання попередньо вибраних тварин (мишей, що перебігали у темне приміщення з освітленого протягом ЗОс) розмістили в освітленому приміщенні. Після переходу до темного приміщення тварина отримувала електричний шок (Іма см 25 протягом З хвилин) через підошву у межах ЗО0с, потім визначали час переходу до темного приміщення (о) (латентний період). Через 24 години тварин знов розмістили в освітленому приміщенні і вимірювали час до переходу у темне (час збереження - Т з обмеженням у 3З00с). Для викликання антероградної амнезії тваринам уводили і.п. за ЗО хвилин до навчання Змг/кг діазепаму. Сполуки застосовували орально у дозах 0,1 чи 1Омг/к сч за годину до навчання. Процент захисної дії (ПОо) розраховували за нижченаведеною формулою, його надано у 3о таблиці 4, (се) пов - Т оброб дія т Т плацебо ДІА, 40096 о
Т плацебо -Т плацебо ДА - зв Ф модель антероградної амнезії « 4 З є пово 6000010 . » пою; 8106004
Ф
Щ
Віпоцеин! 1771013 («в)
Сполуки, що мають антиоксидантну активність, виявляють значну захисну дію у випадках церебральної
Ме ішемії (короткочасний ішемічний напад, удар), при якій порушення здатності до навчання та пам'яті можуть
ГЯ6) виникати разом з нейрологічними симптомами різної суворості. Антиамнезійну дію сполук згідно з винаходом було досліджено на моделі антероградної амнезії, індукованої діазепамом, з використанням для порівняння схожого за будовою віпоцетину, який використовують у клінічній практиці. Активні сполуки виявили серед транс-о-етил- та транс-р-етил-похідних аповін-камінової кислоти. Сполуки під МоМо2705279, 1010886, 1011038 та 1010887 забезпечують особливу ефективність. Найактивніша речовина 2705279 виявляє значну захисну дію у
Ф, обох використаних дозах та за активністю далеко перевищує віпоцетин. Антиамнезійну дію сполуки 2705279 ко також підтверджено на інших моделях амнезії: це показано на залежній від дози захисній дії оральних доз 0,1-10мг/кг на моделі ретроградної амнезії, індукованої електрошоком; ця сполука захищає від індукованих бо ішемією порушень пам'яті при оральних дозах 1-1Омг/кг. її антиамнезійну дію було також визначено на пацюках.
Нові транс-похідні аповінкамінової кислоти згідно з винаходом виявляють значну антиоксидантну та антиіїшемічну дію. Антиоксидантна активність сполуки 2705279 виявилася найкращою у випадках іп мімо та іп міо у порівнянні з ідебеноном та вінпоцетином. На додаток до їх антиоксидантної та антиішемічної дії сполуки згідно з винаходом виявляють також антиамнезійну дію різної сили. В цьому сполука 2705279 виявилася 65 також найактивнішою.
Завдяки антиоксидантній, антиіїішемічній та антиамнезійній дії сполуки згідно з винаходом корисні при лікуванні патологічних станів, при яких вільні радикали грають роль при гострих стадіях захворювання, а також при розвитку пізніших ускладнень, якими є: ішемічні пошкодження судин мозку, напад, апоплексія, травми мозку та спінальні, субарахноїдальна та інтрацеребральна геморагії а також різні такі нейро-дегенеративні захворювання, як хвороба Альцгеймера. Завдяки антиішемічній дії сполуки згідно з винаходом можуть бути корисні при лікуванні не тільки ішемічних пошкоджень мозку, але також і таких інших органів, як печінка, серце або м'язи. При вищеописаних клінічних синдромах очікувані терапевтичні добові дози сполук згідно з винаходом знаходяться у межах 0,1-40мг/кг, їх можна застосовувати розділеними на кілька піддоз оральним чи парентеральним шляхом. 70 Згідно з винаходом нові транс-похідні естерів аповінкамінової кислоти формули (І) та їх терапевтичне прийнятні солі можна виготовити переестерифікуванням рацемічного чи оптично активного транс-похідного естеру аповінкамінової кислоти формули 5 М
М що-с7х 4 (по в якій К 4 - Сідлалкіл, у придатному гліколі у присутності основного каталізатору; і за бажанням, ацилуванням отриманої так сполуки формули (І), в якій К - гідроген, та/або, за бажанням, перетворенням сполуки формули (І) в її терапевтичне прийнятну сіль.
Далі одержання нових терапевтично активних сполук згідно з винаходом описано детальніше.
За способом згідно з винаходом для одержання сполук формули (І), в якій К - гідроген, сполуку формули (І) переестерифікують. Реакцію проводять у надлишку такого переестерифікуючого спирту, як прийнятний с гліколь, краще, етиленгліколь, придатний в умовах відсутності води, у присутності каталітичної кількості о сильної основи. В якості основ можна використати гідриди чи алкоксиди лужних металів, придатні третинні алкоксиди, наприклад, трет-бутоксид калію. Переестерифікування відбувається при температурах 80-1407С, переважно - 110-1207С. За бажанням, одержаний після реакції продукт використовують у наступній реакції без відокремлення; або за бажанням, його можна перетворити шляхом виливання реакційної суміші у воду, Ге фільтруванням і, за бажанням, очисткою осаду перекристалізацією; або після розбавлення водою реакційну суміш екстрагують таким інертним органічним розчинником, що не змішується з водою, як дихлорметан чи і хлорбензол, далі продукт виділяють випарюванням чи утворенням його солі. Сполуку формули (І), в якій К - (ав) гідроген, можна ацилуванням перетворити у сполуку формули (І), в якій К - група 2-С(-0)-.
Реакцію ацилування можна провести будь-якою карбоновою кислотою, що містить прийнятну ацильну групу; -- або використовуючи таке її реакційноздатне похідне, як наприклад, ацилгалід, краще - ацилхлорид, або ангідрид (се) кислоти, тощо, у присутності, за бажанням зв'язуючого кислоту засобу.
При проведенні ацилування прийнятною карбоновою кислотою реакцію проводять у інертному органічному розчиннику, наприклад такому диполярному апротонному розчиннику, як диметилформамід (ДМФ), « диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонітрил, тощо, у присутності конденсуючого засобу. Корисними кКонденсуючими засобами є, наприклад, такі похідні карбодімміду, як дициклогексилкарбодіїмід, або - с кар-бонілдіїмідазол. Реакцію проводять при температурах 0-40"С, переважно - при кімнатній. а При ацилуванні галогенангідридом карбонової кислоти, переважно - хлорангідридом, реакцію проводять у ,» такому інертному органічному розчиннику, як аліфатичний чи циклічний етер, наприклад, діетиловий етер чи тетрагідрофуран (ТГФ); або у хлорованому вуглеводні, наприклад, хлороформі; або в ароматичному вуглеводні, наприклад, бензолі, хлорбензолі чи толуолі; або у органічній основі, наприклад, піридині, краще, у (о) присутності зв'язуючого кислоту засобу. Органічні основи, наприклад, піридин, при застосуванні у реакції - одночасно грають роль розчинника і зв'язуючого кислоту засобу.
Сполуки формули (І), в якій К - група 27-С(-0)-, можна виділяти з розчину видаленням розчинника, а за («в) бажанням, надлишку реагенту та зв'язуючого кислоту засобу, отриманий залишок розчиняють у суміші води та б» 50 такого незмішуючогося з нею розчинника, як етилацетат, хлороформ, дихлорметан, бензол, діетиловий етер, тощо, далі, за бажанням, величину рН доводять до слабко лужної (8-9) додаванням водного розчину гідроксиду що) амонію або гідрокарбонату лужного металу і відокремлюють фази. Органічну фазу промивають водою, сушать та видаляють розчинник під зниженим тиском для отримання бажаної сполуки.
За бажанням, сполуку формули (І) згідно з винаходом можна перетворити у четвертинну сіль. Переважно для утворення четвертинної солі використовують трохи вищу за еквімолярну кількість алкілгаліду, краще хлориду, броміду, іодиду або алкілсульфату. Це можна здійснити у інертному органічному диполярному апротонному о розчиннику. іме) За бажанням, сполуку формули (І) згідно з винаходом можна перетворити її сіль приєднання кислоти відомими способами з використанням будь-якої кислоти, придатної для утворення терапевтичне прийнятної солі 60 приєднання кислоти.
За бажанням, сполуку формули (І), виготовлену способом згідно з винаходом, або її сіль можна піддати додатковій очистці, наприклад, перекристалізації. Набір розчинників, корисних при перекристалізації, залежить від розчинності та кристалізаційної здатності сполук, які перекристалізовують.
Нові транс-похідні естеру аповінкамінової кислоти формули (І) згідно з винаходом можуть бути рацемічними 65 або оптично активними. При використанні в якості вихідного реагенту оптично активної сполуки формули (ІІ) отримують оптично активну сполуку формули (І); при застосуванні в якості вихідного реагенту рацемічної сполуки формули (Ії) отримують рацемічну сполуку формули (І). З рацематів формули (І) оптично активні сполуки можна виділити відомими спеціалістам способами.
Нові рацемічні або оптично активні транс-похідні естеру аповінкамінової кислоти формули (І) або їх солі можна перетворити у фармацевтичні композиції змішуванням їх з нетоксичними, інертними твердими чи рідкими носіями та/або іншими допоміжними засобами, які звичайно використовують у терапії для парентеральгого чи ентерального застосування. Прийнятними носіями є, наприклад, вода, желатин лактоза, крохмаль, пектин, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, такі рослинні олії, як арахісова та оливкова тощо. Активний 7/0 інгредієнт може входити у будь-яку звичайну фармацевтичну композицію, особливо тверду, наприклад, таблетки, драже, капсули, супозиторії, тощо. Кількість твердого носія може змінюватися у широких межах, бажано - 25мг - 1г. Як варіант, композиція також може включати інші фармацевтичні допоміжні засоби, що звичайно використовують, наприклад, стабілізатори, презерванти, змочувальні, ПАР, емульсифікатори, тощо.
Композиції можна виготовляти відомими способами за будь-якою фармацевтичною технологією, а при необхідності їх можна піддати іншим звичайним операціям, наприклад, стерилізації.
Винахід ілюстровано нижченаведеними нелімітуючими прикладами.
Приклад 1
Отримання 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (Зр, 1бо)
Після перемішування 15г (0,045 моль) метилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 16бо) У ЗООмл етиленгліколю у присутності 1г трет-бутоксиду калію при 1207С протягом 5 годин та наступного охолодження реакційної суміші до кімнатної температури ЇЇ виливали у лїл води з льодом, кристалічний осад відфільтровували, промивали двічі по ХОмл водою та сушили, отримавши 15,9г (97905) потрібного продукту з т.пл. 82-8775; (оо --138,72(с-0,; хлороформ). 7"Н-ЯМР (СОСІЗз) 8: 0,65 (ЗН, т, СНУСН»); 0,66-3,2 (14Н, м, скелетні протони, ОН); 3,85 (2Н, м, НО-СН»); 4,43 с (2Н, м, СНь-О-С-О); 6,35 (1Н, с, Н-15); 7,00-7,55 (4Н, м, ароматичні протони). о
Розраховано для С22НовМ2О»53 (молекулярна маса 366,44): С 72,10; Н 7,15; М 7,6590 знайдено С 71,89; Н 7,15; М 7,6295.
Приклад 2 сч
Отримання моногідрохлориду 2-ацетоксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо)
До розчину, що містив 3,66бг (0,01моль) 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗВ, «О 16А) у 5Омл безводного піридину, по краплям додали Ббмл (0,052 моль) ангідриду оцтової кислоти, реакційну о суміш залишили на ніч при кімнатній температурі, потім висушили до суха під зниженим тиском. Після розчинення залишку у суміші 100мл етилацетату, ЗОмл води та 5О0мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію. (-/ж7 фази відокремлювали. Органічний шар тричі по 20мл промивали водою та сушили над безводним сульфатом «о натрію. Розчин залишку після випарювання у ЗОмл ізопропанолу підкислювали до рН 4 додаванням розчину гідрогенхлориду в етанолі, залишали у холодильнику на ніч, далі кристалічний осад відфільтровували та сушили, отримавши 2, 8г (6295) потрібного продукту з т.пл. 179-189; (010 --118,92(с-0,2; метанол). «
ТН-ЯМР (СОСІз) 8: 0,75 (ЗН, т, СНУсСН»); 2,1 (ЗН, с, СНУСО); 4,28 (1Н, с, Н-3); 6,28 (1Н, с, Н-15); 4,30-4,70 (4Н, м,-0-СНЬ-СНо-СНьЬО-); 7,05-7,60 (4Н, м, ароматичні протони). не) с Приклад З "» Отримання моногідрохлориду 2-(тіофеноїлоксі)етилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо) " До розчину, виготовленого при кімнатній температурі з 3,6бг (0,01моль) 2-гідроксіетилового естеру 1І-І-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо) у 2Омл безводного піридину, по краплям додали 4,8мл (0,045моль)
ФУ 15 хлорангідриду тіофен-2-карбонової кислоти, реакційну суміш залишили на 24 години, потім висушили до суха під зниженим тиском. Після додавання 100мл дихлорметану та 20мл води рН доводили до 9 додаванням - насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Після відокремлення фаз органічний шар промивали водою та о сушили над безводним сульфатом натрію, залишок розчиняли у 5О0мл ізопропанолу і підкислювали до рнН 4. розчину гідрогенхлориду в етанолі. Після витримки у холодильнику протягом ночі розчин фільтрували і (о) 20 кристалічний осад промивали холодним ізопропанолом, отримавши 2,9г (5795) потрібного продукту з т.пл.
Що) 178-18375; (010 --113,92(с-0,2; хлороформ).
Приклад 4
Отримання моногідрохлориду 2-(4-нітробензилоксі)етилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (З р, 169)
ГФ! До розчину, виготовленого при кімнатній температурі з 3,6ббг (0,01 моль) 2-гідроксіетилового естеру /І-І-транс-аповінкамінової кислоти (ЗВ, 1бо) у 20Омл безводного піридину, додали 4,2г (0,0225моль) де 4-нітробензоїлхлориду, реакційну суміш залишили на ніч. Після розбавлення реакційної суміші 150мл етилацетату додали 5О0мл води та Змл концентрованого водного гідроксиду амонію. Після відокремлення фаз 60 органічний шар промивали 4 рази по 25мл водою та сушили над безводним сульфатом натрію. Після фільтрування розчин випарювали до суха під зниженим тиском, маслоподібний залишок розчиняли у 5Омл гарячого ізопропанолу, освітлювали активованим вугіллям і після фільтрування розчин залишали на кілька годин. Кристалічний осад відфільтровували, промивали 1Омл ізопропанолу та сушили, отримавши 2,6бг (58905) в5 потрібного продукту з т.пл. 139-14270; (10 --86,72(с-0,2: хлороформ).
Приклад 5
Отримання дигідрохлориду 2-(нікотиноїлоксі)етилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо)
До розчину, що містив 2,4г (0,006б5моль) 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 160) у 20мл безводного піридину, по краплям додали 2,15г (0,015моль) розчину нікотиноїлхлориду у 1Омл піридину, реакційну суміш перемішували З години при кімнатній температурі, потім висушили до суха під зниженим тиском. Після розчинення залишку у суміші 150мл етилацетату та 5Омл насиченого розчину гідрокарбонату натрію фази відокремлювали. Органічний шар двічі по 2о0мл промивали водою та сушили над безводним сульфатом натрію, Після випарювання до суха під зниженим тиском залишок розчинили у ЗОмл ізопропанолу і підкислювали до рН 4 додаванням розчину гідрогенхлориду в етанолі. Після випарювання до суха 70 під зниженим тиском залишок перекристалізовували з 5ХОмл етилацетату, отримавши 1,3Ог (36905) потрібного продукту з т.пл. 158-164"; (оо --69,52 (с-0,2; хлороформ).
Розрах. для СовНооМ304П2НСЇ (мол. маса 544,47): С 61,76; Н 5,73; М 7,71; СІ 13,0290 знайдено С 61,73; Н 6,05; М 7,69; СІ 12,9095.
Приклад 6 т Отримання гідрохлориду 2-(бензоїлоксі)етилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (Зр, 1бо)
До розчину, що містив 4,4г (0,012 моль) 2-гідроксієтилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 160) у бОмл хлорбензолу, додали 1,83г (0,018моль) тріетиламіну та 2,5г (0,018моль) бензоїлхлориду, реакційну суміш перемішували ЗО хвилин при 40"С, потім довели рН до 8 додаванням 15мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Після відокремлення органічний шар двічі по 2о0мл промивали водою та сушили над безводним сульфатом магнію. Після відфільтровування осушуючого засобу та промивання його двічі по Змл хлорбензолом додавали розчин гідрогенхлориду у діоксані до рН 3-4, відфільтровували при 0"С кристалічний осад, ретельно розтирали його у холодному ацетоні та фільтрували, отримавши 4, 8г (79905) потрібного продукту з т.пл. 216-217,570; (оо --86,67 (с-1; метанол). се
Приклад 7 о
Отримання метансульфонату 2-(4-хлорбензоїлоксі)етилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 160)
Після розчинення 4,4г (0,012моль) 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (З Д, 1бо) У бОомл дихлорметану, додали 1,83г (0,018 моль) тріетиламіну та 3,15г (0,018моль) 4-хлорбензоїлхлориду, сч реакційну суміш перемішували 30 хвилин при 40"С. Після охолодження до 107С додали 25мл води та довели рн (Се) до 8 додаванням 15мл 1095 розчину гідрокарбонату натрію. Після відокремлення органічний шар двічі по 20мл промивали водою та сушили над безводним сульфатом магнію. Після відфільтровування осушуючого засобу та о промивання його двічі по бмл дихлорметаном органічну фазу випарювали до повного видалення розчинника. «-
Залишок розчиняли у ЗбОмл ацетону та підкислювали до рН 3-4 додаванням метансульфонової кислоти.
Зо Кристалічний осад відфільтровували при 0"С, промивали холодним ацетоном та сушили, отримавши 5,85г (81905) ї-оі потрібного продукту з т.пл. 197-199; (о1О --73,3 (с-1; метанол).
Приклад 8 «
Отримання гідрохлориду 2-пропіонілоксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо)
До розчину, що містив 4,4г (0,012моль) 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, - с 160) у 1ТО0Омл хлорбензолу, додали 1,4г (0,014моль) тріетиламіну та 5,4г (0,04моль) ангідриду пропіонової "» кислоти, реакційну суміш перемішували 4 години при 80"С, 40мл хлорбензолу та надлишок ангідриду " пропіонової кислоти відганяли під зниженим тиском. Після додавання 25мл води до залишку при кімнатній температурі доводили рН до 8 додаванням 20мл 1095 розчину гідрокарбонату натрію. Після відокремлення органічний шар двічі по 20мл промивали водою та сушили над безводним сульфатом магнію. Після (22) відфільтровування осушуючого засобу та промивання його двічі по Змл хлорбензолом органічну фазу - випарювали до повного видалення розчинника. Залишок розчиняли у 40мл ацетону та підкислювали до рН 4 додаванням розчину гідрогенхлориду у діоксані. Кристали відфільтровували при 5"С, промивали ацетоном та о 50 сушили, отримавши 4,2г (7695) потрібного продукту з т.пл. 219-220; (оо --111,92 (с-1; метанол). (22) Приклад 9
ГЕ Отримання гідрохлориду 2-(3,4,5-триметоксибензоїлоксі)етилового естеру 1-1-транс-аповінкамінової кислоти (ЗВ, 1бо)
До розчину, що містив 5,1г (0,014моль) 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, бо) у 8Омл дихлоретану, додали 2,0г (0,02моль) тріетиламіну та 4,6бг (0,02моль) 3,4,5-триметоксибензоїлхлориду, реакційну суміш перемішували годину при 50"С. Потім при кімнатній о температурі додали 5Омл води та довели рН до 8 додаванням 20мл 1095 розчину гідрокарбонату натрію. Після ко відокремлення органічний шар двічі по 25мл промивали водою та сушили над безводним сульфатом магнію.
Після відфільтровування осушуючого засобу та промивання його двічі по бмл дихлоретаном фільтрат бо випарювали до повного видалення розчинника. Залишок розчиняли у 25мл етилацетату та підкислювали до рН 4 додаванням розчину гідрогенхлориду у діоксані. Кристалічний осад відфільтровували при 107"С та промивали ацетоном, отримавши 6,2г (7690) потрібного продукту з т.пл. 191-1942С; (оо --96,22 (с-1; метанол).
Приклад 10
Отримання дигідрохлориду 7/-/-біс-транс-аповінкамінового естеру етиленгліколю (ЗД, 1бо) бо До розчину, що містив 5,1г (0,014моль) 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД,
160) у 100б0мл дихлоретану, додали б,Ог (0, 0бмоль) тріетиламіну, а далі при охолодженні 7,54г (0,02моль) гідрохлориду хлорангідриду (-)-транс-аповінкамінової кислоти, потім реакційну суміш перемішували 2 години при при кімнатній температурі. Далі додали 5бОмл води та довели рН до 8 додаванням 20мл 1095 розчину гідрокарбонату натрію. Після відокремлення органічну фазу двічі по 25мл промивали водою та сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та промивали двічі по бмл дихлоретаном. Органічний шар випарювали до повного видалення розчинника. Залишок розчиняли у бОомл ацетону та підкислювали до рН 3,5 додаванням розчину гідрогенхлориду у діоксані. Кристалічний осад відфільтровували при 5"С та промивали ацетоном, отримавши 6,55г (6395) потрібного дихлоридуу з т.пл. 222-225"; (оо --131,5е (с-1; метанол).
Приклад 11
Отримання метансульфонату 2-(ацетоксі)етилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо)
До розчину 7,Зг (0,02моль) 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо) у 10б0мл дихлоретану, додали 2,2г (0,022моль) тріетиламіну та 2,42г (0,0Змоль) ацетилхлориду, реакційну суміш перемішували 15 хвилин при 50"С. Після охолодження до кімнатної температури додали 50мл води та довели т рН до 8 додаванням 20мл 1095 розчину гідрокарбонату натрію. Після відокремлення органічний шар двічі по 25мл промивали дихлоретаном та сушили над безводним сульфатом магнію. Після відфільтровування осушуючого засобу та промивання його двічі по 5мл дихлоретаном фільтрат випарювали до повного видалення розчинника. Залишок розчиняли у 40мл етилацетату та підкислювали до рН З метансульфоновою кислотою. 20 Кристалічний осад відфільтровували при 0"С, промивали етилацетатом та сушили, отримавши 7,75г (7790) потрібного продукту з т.пл. 130-133"; (010 5-92, (с-1; метанол).
Приклад 12
Отримання бензолсульфонату 2-(ацетоксі)етилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо)
Способом за прикладом 11 одержано при рН 3,5 7,9г (7090) солі бензолсульфонової кислоти замість Се 29 метансульфонової кислоти, т.пл. 180,5-1837С; (що --90,32 Ге) (с-1; метанол).
Приклад 13
Отримання 2-гідроксіетилового естеру (х)-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 164) сч 30 Розчин, що містив 16,88г (0,05моль) метилового естеру /1/-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р) У З35мМл етиленгліколю перемішували з 1г трет-бутоксиду калію при 1207"С протягом 5 годин. Після охолодження ре) реакційної суміші до кімнатної температури її повільно вилили у Тл води з льодом, осад відфільтрували, о промили тричі по 50Омл водою та сушили, отримавши 17,бг (9695) потрібного продукту з т.пл. 85-9075; «- 35 (010 131,2» (с-1; хлороформ). с
Приклад 14
Отримання гідрохлориду 2-(бензоїлоксі)етилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р)
Способом за прикладом б з використанням 4,4г (0,012моль) 2-гідроксіетилового естеру /ні-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16рД) замість 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової « 40 кислоти (ЗД, 1бо) одержано 4,7г (7790) гідрохлориду, т.пл. 217-21975; (о1о ев,» (с-1; метанол). в с Приклад 15
Із» Отримання гідрохлориду 2-(4-хлор-бензоїлоксі)етилового естеру /н/-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р)
Способом за прикладом 7 з використанням 4,4г (0,012 моль) 2-гідроксіетилового естеру //-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р) замість 4,4г (00012моль) 2-гідроксіетилового естеру (Ге) /-І-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 16бо) одержано 5,5г (7690) солі, т.пл. 199-200"; (що --73,3 (с-1; метанол). - Приклад 16
Отримання гідрохлориду 2-(пропіонілоксі)етилового естеру /1/-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р) (ав) Способом за прикладом 8 з використанням 4,4г (0,012моль) 2-гідроксіетилового естеру
Фу 50 ні-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 163) замість 4,4г (0,012моль) 2-гідроксіетилового естеру
КЗ /-І-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо) одержано 4,35г (7990) гідрохлориду, т.пл. 220-22170; (ої -109,72 (с-1; метанол).
Приклад 17
Отримання гідрохлориду 2-(3,4,5-триметоксі)етилового естеру /1/-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р)
Способом за прикладом 9 з використанням 5,1г (0,014моль) 2-гідроксіетилового естеру (Ф) //-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р) замість 5,1г (0,014моль) 2-гідроксіетилового естеру о /-І-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо) одержано 6,2г (7675) гідрохлориду, т.пл. 192-19575; (ої -9Б,3г (с-1; метанол). 6о Приклад 18
Отримання гідрохлориду 2-(ацетоксі)етилового естеру //-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р)
До розчину 7,Зг (0,02моль) 2-гідроксіетилового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р) У 100мл дихлоретану, додали 2,2г (0,022моль) тріетиламіну та 2,42г (0,0Змоль) ацетилхлориду, реакційну суміш перемішували 25 хвилин при 40"С. Після охолодження до кімнатної температури додали 50мл води та довели бо рН до 8 додаванням 20мл 1095 розчину гідрокарбонату натрію. Після відокремлення органічний шар двічі по
25мл промивали водою та сушили над безводним сульфатом магнію. Після відфільтровування осушуючого засобу та промивання його двічі по 5мл дихлоретаном фільтрат випарювали до повного видалення розчинника.
Залишок розчиняли у 40мл етилацетату та підкислювали до рН 4 додаванням розчину гідроген-хлориду у діоксані. Кристалічний осад відфільтровували при 0"С, промивали етилацетатом та сушили, отримавши 6,95г (7895) гідрохлориду з т.пл. 221-224,57С; (940 ---107,47 (с-1; метанол).
Приклад 19
Отримання гідрохлориду рацемічного 2-гідроксіетилового естеру транс-аповінкамінової кислоти
Способом за прикладом 13 з використанням 16,8г (0,05 моль) рацемічного метилового естеру 70 транс-аповінкамінової кислоти замість 16,8г (0,05моль) метилового естеру //-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р), отримали 17,4г (9595) рацемічного гідрохлориду з т.пл. 97-101 70.
Приклад 20
Отримання гідрохлориду рацемічного 2-(ацетоксі)етилового естеру транс-аповінкамінової кислоти
Способом за прикладом 18 з використанням 7,Зг (0,02моль) рацемічного 2-гідроксіетилового естеру транс-аповінкамінової кислоти замість 7,Зг (0,02моль) 2-гідроксіетилового естеру /1/-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 16р), отримали 7,1г (8095) гідрохлориду з т.пл. 187-18970.
Приклад 21
Отримання 2-гідроксипропілового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо)
Використано спосіб за прикладом 1 з застосуванням ЗбОмл пропіленгліколю замість ЗОО0мл етиленгліколю.
Після виливання у воду отримане масло розчинили у 1ї00мл дихлорметану та двічі по 20мл промили водою.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію. Після відфільтровування осушуючого засобу та промивання його двічі по 5мл дихлорметану фільтрат випарювали до повного видалення розчинника. Отримали 16,8г продукту у вигляді світло-жовтого густого масла. Т.пл. гідрохлориду 216-2187С; | оо --122,» (с-1ї, С метанол). (5)
Приклад 22
Отримання гідрохлориду 2-(ацетокси)пропілового естеру /-/-транс-аповінкамінової кислоти (ЗД, 1бо)
Способом за прикладом 18 з використанням 7,бг (0,02моль) 2-гідроксипропілового естеру 1-І-транс-аповінкамінової кислоти замість 7,Зг (0,02 Моль) 2-гідроксіетилового естеруї ЄМ /І-транс-аповінкамінової кислоти (Зо, 163) отримали 7,0г (76905) гідрохлориду, т.пл. 205-207"С; (що -113,22 (Се) (с-1; метанол). о
Claims (1)
1. Рацемічні та оптично активні похідні естерів транс-аповінкамінової кислоти формули І м ч (1) М М ші - в хз» к-06-(СН3в-0 0) в якій К - гідроген або група 7--С(50)--, в якій 7 є насиченим або ненасиченим С /.лалкілом з лінійним або (о) розгалуженим ланцюгом, як варіант, заміщеним арилом, аралкілом, 14-ебурнаменінілом або п'яти-, шести- або - семичленною циклічною гетероарильною групою, що містить однакові або різні гетероатоми, вибрані з групи, що складається з нітрогену, оксигену та сульфуру, у відповідності з чим замісники можуть бути вибрані з (ав) галогену, С. лалкілу, Сі лалкоксилу, гідроксилу, нітрогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, трифлуорметилу, Фу 50 п е2, 3 або 4, а також їх терапевтично прийнятні солі. Ко) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9503736A HU214600B (hu) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
| PCT/HU1996/000075 WO1997023481A1 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-13 | Trans apovincaminic acid ester derivatives as drugs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61062C2 true UA61062C2 (en) | 2003-11-17 |
Family
ID=10987512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98052781A UA61062C2 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-13 | Racemic and optically active trans apovincaminic acid ester derivatives |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093720A (uk) |
| EP (1) | EP0876367B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000502676A (uk) |
| KR (1) | KR19990076606A (uk) |
| CN (1) | CN1072670C (uk) |
| AR (1) | AR005182A1 (uk) |
| AT (1) | ATE223914T1 (uk) |
| AU (1) | AU1166997A (uk) |
| CA (1) | CA2238635A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ290383B6 (uk) |
| DE (1) | DE69623656T2 (uk) |
| DK (1) | DK0876367T3 (uk) |
| ES (1) | ES2181926T3 (uk) |
| HU (1) | HU214600B (uk) |
| IL (1) | IL124097A (uk) |
| PL (1) | PL186626B1 (uk) |
| PT (1) | PT876367E (uk) |
| RU (1) | RU2161157C2 (uk) |
| TW (1) | TW366348B (uk) |
| UA (1) | UA61062C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997023481A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9610646B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006054536A1 (ja) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 尿路結石症治療剤 |
| JP2008017734A (ja) * | 2006-07-11 | 2008-01-31 | Memory Secret Inc | 精神的機能を改善するための栄養補助及び栄養摂取食品用の口経投与組成物 |
| CN102485723A (zh) * | 2010-12-02 | 2012-06-06 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备 |
| CN114920743B (zh) * | 2022-05-09 | 2023-08-04 | 南京中医药大学 | 一种吲哚生物碱及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2531108A1 (de) * | 1975-07-11 | 1977-02-03 | Synthelabo | Vincaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| IT1142026B (it) * | 1981-07-21 | 1986-10-08 | Ausonia Farma Srl | Nuovo composto ad attivita' eumetabolica cerebrale |
| HU187733B (en) * | 1982-06-30 | 1986-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
| JPS60248688A (ja) * | 1984-05-24 | 1985-12-09 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規のアポビンカミン酸エステルおよびその酸付加塩並びにその製造方法 |
-
1995
- 1995-12-22 HU HU9503736A patent/HU214600B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-13 US US09/091,260 patent/US6093720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 WO PCT/HU1996/000075 patent/WO1997023481A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-13 CA CA002238635A patent/CA2238635A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 KR KR1019980704700A patent/KR19990076606A/ko active IP Right Grant
- 1996-12-13 DE DE69623656T patent/DE69623656T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 IL IL12409796A patent/IL124097A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 ES ES96942534T patent/ES2181926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 UA UA98052781A patent/UA61062C2/uk unknown
- 1996-12-13 PT PT96942534T patent/PT876367E/pt unknown
- 1996-12-13 CZ CZ19981962A patent/CZ290383B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 DK DK96942534T patent/DK0876367T3/da active
- 1996-12-13 AT AT96942534T patent/ATE223914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 PL PL96328170A patent/PL186626B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 AU AU11669/97A patent/AU1166997A/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 CN CN96199131A patent/CN1072670C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 EP EP96942534A patent/EP0876367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 RU RU98113854/04A patent/RU2161157C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 JP JP09523441A patent/JP2000502676A/ja not_active Withdrawn
- 1996-12-16 TW TW085115515A patent/TW366348B/zh active
- 1996-12-18 ZA ZA9610646A patent/ZA9610646B/xx unknown
- 1996-12-20 AR ARP960105829A patent/AR005182A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990076606A (ko) | 1999-10-15 |
| CZ290383B6 (cs) | 2002-07-17 |
| CN1205701A (zh) | 1999-01-20 |
| TW366348B (en) | 1999-08-11 |
| WO1997023481A1 (en) | 1997-07-03 |
| HU214600B (hu) | 1998-04-28 |
| US6093720A (en) | 2000-07-25 |
| CA2238635A1 (en) | 1997-07-03 |
| CZ196298A3 (cs) | 1998-10-14 |
| IL124097A (en) | 2001-12-23 |
| HU9503736D0 (en) | 1996-02-28 |
| ES2181926T3 (es) | 2003-03-01 |
| DE69623656T2 (de) | 2003-05-22 |
| EP0876367B1 (en) | 2002-09-11 |
| PL328170A1 (en) | 1999-01-18 |
| EP0876367A1 (en) | 1998-11-11 |
| PL186626B1 (pl) | 2004-02-27 |
| DE69623656D1 (en) | 2002-10-17 |
| HUT76555A (en) | 1997-09-29 |
| JP2000502676A (ja) | 2000-03-07 |
| ZA9610646B (en) | 1997-06-24 |
| AR005182A1 (es) | 1999-04-14 |
| CN1072670C (zh) | 2001-10-10 |
| AU1166997A (en) | 1997-07-17 |
| RU2161157C2 (ru) | 2000-12-27 |
| ATE223914T1 (de) | 2002-09-15 |
| PT876367E (pt) | 2003-01-31 |
| DK0876367T3 (da) | 2002-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1440342A3 (ru) | Способ получени амидов или их кислотноаддитивных солей | |
| US5296509A (en) | Thioester enantiomeric compounds and their therapeutic uses | |
| US5403930A (en) | Substituted salicylic acids | |
| RU2129545C1 (ru) | Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| FR2511247A1 (fr) | Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation | |
| SK9093A3 (en) | Novel azaindol derivatives, processes for their preparation and products for use in medicine which them contain | |
| US4775675A (en) | Thiazolidinecarboxylic acid derivatives and treatment of liver diseases therewith | |
| UA61062C2 (en) | Racemic and optically active trans apovincaminic acid ester derivatives | |
| CA2039258A1 (en) | 4-phenylphthalazine derivatives | |
| US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4115648A (en) | 2,5-Dihydroxy benzene sulfonic acid mono esters | |
| US3954767A (en) | Piperazine salts of 2,5-dihydroxy benzene sulfonic acid mono- and diesters | |
| CA2238625A1 (en) | Delocalisation of stitch errors in the writing of gratings | |
| EP0252640A1 (en) | Alkanesulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US2783240A (en) | Heterocyclic sulfonamides | |
| PT100518A (pt) | Derivados de 1,4-benzotiazepina-3 (2h)ona,seu uso e processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4172943A (en) | (8-Substituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-(1)benzopyrano(4,3-C)pyridin-2-yl)acetyl ureas and derivatives | |
| CS198166B2 (en) | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| JPS6136285A (ja) | ニトロアポビンカミン酸誘導体、それを含有する医薬組成物、およびそれらの製法 | |
| US4139709A (en) | 1,2-Diphenyl-3,5-ditrifluoroacetyloxy-4-butyl-5-hydroxy-3-pyrazoline | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| US5098919A (en) | Pyrrolo(2,1-b)thiazole derivatives | |
| US5326783A (en) | Cholesterol lowering compounds | |
| EP0115424A1 (en) | Pyrrole-2-acetylamino acid derivatives |