UA144007U - Спосіб лікування первинного біліарного холангіту - Google Patents

Abstract

Спосіб лікування первинного біліарного холангіту у людини, яка цього потребує, включає введення перорального лікарського засобу в дозованій формі, що містить гепатопротекторний компонент та принаймні одну допоміжну речовину. При цьому пероральний лікарський засіб в дозованій формі як активний гепатопротекторний компонент містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (I) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (II): , (І) , (II) або їх фармацевтично прийнятних солей.

Description

Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до способів лікування захворювань печінки, зокрема первинного біліарного холангіту.

Первинний біліарний холангіт (ПБХ) - аутоїмунне захворювання печінки, яке характеризується прогресуючим руйнуванням невеликих внутрішньопечінкових жовчних протоків (каналів, які переносять жовч, що виробляється печінкою), що призводить до холестазу (застою жовчі), ураження печінки та зміщення клітин печінки фіброзною сполучною тканиною (фіброзу печінки).

Симптоматика ПБХ проявляється у свербежі, сухості слизових оболонок, неприємних відчуттях у животі, втомлюваності, безсонні, депресії та когнітивній дисфункції. Клінічні та біологічні ознаки ПБХ різної тяжкості включають стійкі біохімічні ознаки холестазу або скарги на свербіж та втомлюваність; підвищення рівня лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові, яке супроводжується дуктопенією; підвищення концентрації імуноглобулінів в сироватці крові, особливо імуноглобулінів класу (ДМ; можливе підвищення рівня ферментів аспартат - (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові, особливо у поєднанні з підвищеним рівнем

ІМ, що вказує вже на запалення та некроз печінкової паренхіми; високий рівень білірубіну в сироватці крові, із супутніми тромбоцитопенією, гіпоальбумінемією та підвищенням рівня протромбіну в плазмі крові відносно стандарту міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Імунологічні маркери ПБХ включають АМА-сіркопозитивність по відношенню до Е2- субодиниці піруватдегідрогеназного комплексу, яка спостерігається більш ніж у 90 95 випадків захворювання ПБХ. (Гістологічна картина ПБХ характеризується хронічним негнійним запаленням навколо внутрішньочасточкових та септальних жовчних протоків, яке їх руйнує.

Прогресуюче ураження жовчних протоків призводить до дуктопенії, запалення та відкладення колагену.

В групі ризику ПБХ знаходяться, переважно, жінки. Згідно багаточисленних опублікованих даних, у світі 1 з кожних 1000 жінок старше 40 років страждає на БПХ. Загалом, захворюваність коливається в межах 0,3-5,8, а розповсюдженість - 1,9-40,2 на 100000. Найбільш молодий вік, у якому описано ПБХ - 15 років. У дітей випадки класичної клінічної картини ПЕХ невідомі.

Причина розвитку ПБХ точно не встановлена. Факторами ризику, за різними епідеміологічними дослідженнями, є інфекції слизових оболонок та куріння.

На сьогодні не відомі ефективні методи для повного виліковування ПЕХ. Сучасні методики лікування ПБХ передбачають попередження термінальної стадії цирозу печінки та полегшення супутніх симптомів, а основні напрямки терапії ПБХ охоплюють: 1) сповільнення або зворотний розвиток ушкодження печінки; 2) лікування ускладнень (хронічного холестазу та печінкової недостатності); 3) трансплантацію печінки.

Терапевтична стратегія ПБХ спирається в основному на жовчні кислоти: урсодезоксихолеву та обетихолеву. Також застосовуються препарати поза ліцензованими показаннями (наприклад, будесонід та похідні фібрової кислоти). Американська асоціація по вивченню хвороб печінки та

Європейська асоціація по вивченню хвороб печінки рекомендують всім хворим призначати як терапію першої лінії пожиттєвий прийом урсодезоксихолевої кислоти.

Урсодезоксихолева кислота являє собою третинну жовчну кислоту, яка утворюється в кишечнику та печінці та становить 0,1-5 9о загальної кількості жовчних кислот. Вона представляє собою гепатопротекторний засіб та має жовчогінну дію. Урсодезоксихолева кислота зменшує синтез холестерину у печінці, всмоктування його в кишечнику та концентрацію в жовчі, підвищує розчинність холестерину у жовчовидільній системі, стимулює утворення та виділення жовчі. На сьогодні доведено, що урсодезоксихолева кислота є конкурентним інгібітором основних хенодезоксихолевої та дезоксихолевої жовчних кислот на всіх рівнях їх фізіологічної дії.

Завдяки суттєвому витісненню гідрофобних жовчних кислот з ентерогепатичної циркуляції, урсодезоксихолева кислота зменшує їх потенційну токсичність для гепатоцитів, епітелію жовчних канальців та слизової оболонки шлунку, а також збільшує текучість та знижує літогенність жовчі.

При ПБХ урсодезоксихолева кислота застосовується як жовчогінний та імуномоделюючий засіб. Застосування урсодезоксихолевої кислоти дозволяє нормалізувати ряд біохімічних показників, а саме, знизити сироватковий рівень амінотрансфераз, лужної фосфатази та білірубіну. Урсодезоксихолева кислота в дозі 13-15 мг/кг на добу є лікарським засобом першої лінії у всіх випадках ПБХ і, як правило, застосовується впродовж всього життя. Однак, наряду з цим, урсодезоксихолева кислота не призводить до виліковування ПБХ та не може зупинити розвиток захворювання, тобто, не знижує смертність, необхідність у трансплантації печінки та частоту варикозних кровотеч.

Обетихолева кислота - напівсинтетичний аналог жовчної кислоти та агоніст до фарнезоїдного ядерного рецептора Х (ЕХК), який знаходиться у ядрах клітин печінки та кишечника. Обетихолева кислота показана до застосування при лікуванні ПБХ у дорослих у складі комбінованої терапії з урсодезоксихолевою кислотою, при недостатній відповіді на лікування урсодезоксихолевою кислотою або при її непереносимості.

ЕХА - ядерний рецептор, чиїм ендогенним лігандом є жовчні кислоти, в тому числі обетихолева кислота. Зв'язуючись з обетихолевою кислотою у цитоплазмі, ЕХК транспортується в ядро, де активує експресію багатьох генів. Активація ЕХК позитивно впливає на гомеостаз ліпідів, жовчних кислот та глюкози, призводить до зниження рівня запалення в ушкодженій печінці та пришвидшує регенерацію цього органу. Пригнічуючи транскрипцію ферменту СУР7А!1, необхідного для перетворення холестерину у жовчні кислоти, ЕХК сприяє секреції солей жовчних кислот за рахунок зниження кількості помп для експорту солей жовчних кислот, тим самим сприяючи альтернативним шляхам виведення жовчних кислот.

Обетихолева кислота є першим в своєму класі агоністом, який вибірково зв'язується з ЕХЕ, що пришвидшує відтік жовчі з печінки та пригнічує утворення жовчних кислот у печінці, тим самим знижуючи вплив на печінку токсичних рівнів жовчних кислот. Це, в свою чергу, призводить до зниження прогресування ПБХ.

Відомий ряд способів лікування біліарного холангіту за допомогою пероральних лікарських засобів на основі одного гепатопротекторного інгредієнта - урсодезоксихолевої або обетихолевої кислоти. До пероральних лікарських засобів на основі урсодезоксихолевої кислоти відносять лікарські засоби під торговими марками УРКОЛІВ, УРСОЛАК, УРСОХОЛ та багато інших. До пероральних лікарських засобів на основі обетихолевої кислоти відносять лікарські засоби під торговими марками ОКАЛІВА та ОБЕТИКС.

Відомий спосіб лікування первинного біліарного холангіту, який полягає у введенні лікарського засобу УРСОХОЛ шляхом прийому капсул лікарського засобу, які містять 250 мг урсодезоксихолевої кислоти див. веб-сторінку З адресою перзв//сотрепаїцт.сот .ца/дес/274299/Л. Тривалість лікування лікарським засобом УРСОХОЛ може бути необмеженою у часі. Добова доза лікарського засобу залежить від маси тіла і становить приблизно 14:22 мг/кг маси тіла. У перші З місяці лікування добову дозу розподіляють

Зо на З прийоми, у подальшому, при покращенні показників функції печінки, лікарський засіб застосовують 1 раз на добу увечері. Прийом лікарського засобу УРСОХОЛ здійснюють під наглядом лікаря, для визначення наявності або відсутності відповіді організму людини на терапію, та виявлення розвитку побічних ефектів прийому лікарського засобу. Лікування супроводжують постійним контролем функціональних показників роботи печінки (АСТ, АЛІ і гама-глутамілтрансферази - ГТ): на початковому етапі лікування - раз на місяць, в подальшому - за на З місяці.

Недоліками відомого способу лікування ПБХ є складність прийому лікарського засобу та дотримання встановленого лікарем режиму лікування, оскільки добова доза лікарського засобу

УРСОХОЛ залежить від маси тіла людини, і може знадобитися прийом одночасно 2-4 або більше капсул лікарського засобу. Крім того, багаточисленними дослідженнями встановлено, що монотерапія урсодезоксихолевою кислотою є найбільш успішною у жінок середнього віку (старше 50 років) і лише на 50 956 успішною у молоді та чоловіків. Тобто, для мінімум двох категорій населення лікування відомим способом може виявитися неефективним, і, людина може витратити свої часові та фінансові ресурси на лікування, що не призвело до покращення стану організму, або навіть погіршило загальну клінічну ситуацію.

Відомий ще один спосіб лікування первинного біліарного холангіту, який полягає у введенні лікарського засобу ОКАЛІВА шляхом прийому лікарського засобу в формі таблеток, які містять 5

МГ або 10 МГ обетихолевої кислоти Ідив. веб-сторінку З адресою Ерз /Лумлму. піетсерірпатта.сот/мир-сопіеп/иріоад»/2020/02/05-РасКаде Інзеп- 07Бер2го20 УУ-ВЕС,С-030820.раїяї. Мінімальна доза лікарського засобу ОКАЛІВА становить 5 мг обетихолевої кислоти один раз на тиждень. Рекомендована початкова доза лікарського засобу становить 5 мг обетихолевої кислоти один раз на день. Максимальна доза лікарського засобу

ОКАЛІВА становить 10 мг один обетихолевої кислоти раз на день.

Недоліком цього відомого способу лікування ПБХ є великий ризик передозування лікарським засобом та складність дотримання режиму лікування для пацієнта. Перед початком лікування обов'язково необхідно визначити базову функцію печінки. На основі базової функції призначають початкову дозу лікарського засобу ОКАЛІВА, яка, як правило, становить 5 мг обетихолевої кислоти на добу. Якщо адекватного зниження Лф та/або загального білірубіну в сироватці крові не досягнуто через З місяці прийому лікарського засобу ОКАЛІВА в 60 рекомендованій дозі, то її підвищують до максимальної дози - 10 мг обетихолевої кислотина добу. Багаточисленні дослідження, а також рекомендації О5БЕБА(Управління продовольства і медикаментів США)свідчать про те, що неправильний прийом лікарського засобу ОКАЛІВА та збільшення рекомендованої початкової дози лікарського засобу може призвести до посилення симптомів первинного біліарного холангіту, прогресування хвороби та летальних випадків. Крім того, при терапії лікарським засобом ОКАЛІВА лікар/терапевт повинен постійно проводити нагляд за пацієнтом і, за потреби, коригувати рекомендовану дозу лікарського засобу майже не щотижня. Ці причини можуть призвести до недотримання пацієнтом режиму лікування.

Таким чином, практика показує, що монотерапія як спосіб лікування первинного біліарного холангіту являється малоприйнятною або взагалі неприйнятною. Причинами цього є суттєві недоліки окремого застосування гепатопротекторних компонентів урсодезоксихолевої кислоти та обетихолевої кислоти. Монотерапія урсодезоксихолевою дуже часто не сповільнює прогресування первинного біліарного холангіту і не попереджає його розвиток до термінальної стадії, що потребує такого кардинального способу лікування як трансплантація печінки. Крім того, монотерапія урсодезоксихолевою кислотою характеризується суттєвою вибірковістю, тобто є успішною для певних вікових та гендерних груп населення. Нарешті, неефективна монотерапія урсодезоксихолевою кислотою призводить до втрати дорогоцінного часу та погіршення якості життя пацієнта. У випадку монотерапії обетихолевою кислотою існує великий ризик передозування, що веде до посилення прояву побічних явищ та летальних випадків серед пацієнтів. Крім того, відома складність дотримання режиму лікування обетихолевою кислотою, оскільки необхідно проходити постійні спостереження у лікаря, зокрема, періодичність спостережень суттєво збільшується при збільшенні рекомендованого дозування обетихолевої кислоти.

Враховуючи вищевикладене, на сьогоднішній день існує велика потреба у ефективних способах лікування первинного біліарного холангіту, які при цьому були б простими та сприяли дотриманню пацієнтом режиму лікування.

Задачею корисної моделі є створення способу лікування первинного біліарного холангіту, який є ефективним та безпечним, підходить для лікування всіх вікових та гендерних категорій населення та сприяє покращенню якості та рівня життя пацієнтів, сприяє дотриманню пацієнтом режиму терапії та зменшенню фінансового навантаження на пацієнта.

Зо Поставлена задача вирішується тим, що в способі лікування первинного біліарного холангіту у людини, яка цього потребує, який включає введення перорального лікарського засобу в дозованій формі, що містить гепатопротекторний компонент та принаймні одну допоміжну речовину, згідно з корисною моделлю, пероральний лікарський засіб в дозованій формі як активний гепатопротекторний компонент містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І): но й одне

Ос но" 7 7он

НЕ

Ме (. о 7, ; он

ОО

Н

Н (1), або їх фармацевтично прийнятних солей.

Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, введення перорального лікарського засобу в дозованій формі здійснюють таким чином, що людина приймає перорально принаймні одну дозовану форму, що містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (Ії), або їх фармацевтично прийнятних солей, та принаймні одну допоміжну речовину.

Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина як дозовану лікарську форму може приймати таблетку без оболонки або таблетку, вкриту оболонкою, або капсулу.

Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати принаймні одну дозовану форму перорального лікарського засобу принаймні один раз на тиждень.

Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати принаймні одну дозовану форму перорального лікарського засобу, який містить 5 мг першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та 500 мг другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (ІІ).

Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати одну дозовану форму перорального лікарського засобу один раз на добу, і прийом дозованої форми перорального лікарського засобу відбувається ввечері.

Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати дві дозовані форми перорального лікарського засобу двічі на добу, і перший прийом дозованої форми перорального лікарського засобу відбувається зранку, а другий прийом дозованої форми перорального лікарського засобу відбувається ввечері.

Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати перорально принаймні одну дозовану форму лікарського засобу, яка містить 5 мг першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та 500 мг другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (ІІ).

Лікарський засіб - речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФі та допоміжних речовин), що має властивості та призначена для лікування або профілактики захворювань у людей. Лікарський засіб може містити щонайменше одну сполуку, а саме фармацевтично активний інгредієнт. Фармацевтично активний інгредієнт може представляти собою гепатопротекторний компонент, який може містити суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта

Зо формули (І).

Під терміном "людина, яка потребує лікування" мається на увазі, якщо не зазначено інше, людина (пацієнт), у якої було діагностовано захворювання первинний біліарний холангіт та у якої спостерігаються клінічні прояви первинного біліарного холангіту.

Під терміном "гепатопротекторний компонент" мається на увазі, якщо не зазначено інше, один або декілька лікарських засобів, що є здатними запобігати руйнуванню мембран клітин печінки (гепатоцитів) та стимулювати регенерацію гепатоцитів.

Як гепатопротекторний компонент перорального лікарського засобу, що використовують в способі лікування ПБХ за корисною моделлю, використовують суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей.

Перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) но й води

ОД но 5-7 7оНн

Н й. () є напівсинтетичною жовчною кислотою. Назва ІОРАС: За,7а-дигідрокси-ба-етил-5р-холан- 24-олова кислота, брутто-формула: СобНа«О5. Активний фармацевтичний інгредієнт формули (1) представляє собою кристалічну речовину білого кольору з температурою плавлення 108- 110 "С, вмістом води близько 1,5 95 мас. та вмістом сульфатної золи близько 0,1 95 мас.

Другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІЇ)

о, т, у Фін!

Я

Н но он

Н (1) є епімеромхенодезоксихолевої кислоти і представляє собою гідрофільну жовчну кислоту.

Назва ІОРАС: За, 7В-дигідрокси-5р-холан-24-олова кислота.

Для виготовлення комбінованого перорального лікарського засобу в дозованій формі для лікування первинного біліарного холангіту можна використовувати одну або більше будь-яких відомих фахівцям у галузі фармакології фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, щоб створити пероральний лікарський засіб у необхідній дозованій лікарській формі, наприклад, у формі таблетки без оболонки, таблетки, вкритої оболонкою та капсули, або іншої форми, яка є зручною для перорального застосування. Для фахівців у галузі фармакології є відомими застосування як фармацевтично прийнятних допоміжних речовин таких класів речовин як носії, наповнювачі, розчинники, плівкоутворювачі, гелеутворювачі, піноутворювачі, емульгатори, стабілізатори, солюбілізатори, пластифікатори, зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, консерванти, коригенти смаку, коригенти запаху, барвники та пігменти. Як наповнювач можна застосовувати будь-які наповнювачі, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, крохмалі, цукри (сахарозу, лактозу, глюкозу тощо), магнію карбонат, оксид магнію, хлорид натрію, гідрокарбонат натрію, каолін, желатин, целюлозу (целюлозу мікрокристалічну, метилцелюлзу, карбоксиметилцелюлозу тощо), декстрин, амілопектин тощо. Як зв'язуючі речовини можна застосовувати будь-які зв'язуючі речовини, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, целюлозу (карбоксиметилцелюлозу, оксиетилцелюлозу, оксипропілметилцелюлозу тощо), спирти (етиловий, полівиніловий тощо), полівинілпіролідон, альгінову кислоту або альгінати тощо. Як ковзні речовини можна застосовувати будь-які ковзних речовин, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, крохмалі, тальк, поліетиленоксид, аеросил тощо. Як змащувальні речовини можна застосовувати будь-які змащувальні речовини, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, магнію або кальцію стеарат, стеаринову кислоту тощо.

Приклад 1. Отримання таблетки, вкритої оболонкою

Етап 1. Просіювання. Лактози моногідрат, кукурудзяний крохмаль, пропілгалат, динатрію едетат просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш, перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І), другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ), магнію стеарат та очищений тальк просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш.

Зо Кукурудзяний крохмаль для приготування пасти просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш.

Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, та динатрію едетат - 0,0029 кг переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.

Етап 3. Приготування крохмальної пасти. Очищену воду (10 кг) нагрівають до 907С в ємності для приготування пасти, оснащеній нагрівальним кожухом. Кукурудзяний крохмаль (1,950 кг) просіюють крізь сито 60 меш у ємність з водою для приготування пасти і перемішують протягом 2 хвилин для отримання однорідної суспензії. Отриману суспензію фільтрують крізь нейлонову тканину 120 меш у чисту ємність з нержавіючої сталі. Суспензію переносять в чисту ємність з нержавіючої сталі і охолоджують до 37 "С.

Етап 4. Пасту, отриману на етапі З, додають до суміші, отриманої на етапі 2, у високошвидкісному змішувачі-грануляторі та перемішують протягом 10 хвилин.

Етап 5. Підсушування. Вологі гранули, отримані на етапі 4, переносять у сушарку із псевдозрідженим шаром і сушать протягом 30 хвилин при 65 "С.

Етап 6. Подрібнення та просіювання. Всі висушені гранули, отримані на етапі 5, просіюють крізь сито 12 меш. Гранули, які не пройшли крізь сито подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш.

Етап 7. Сушіння. Матеріал, отриманий на етапі 6, сушать у сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас. Температура на вході в сушарку - 65 "С, на виході - 38 "С, тривалість сушіння - 30 хвилин.

Етап 8. Опудрювання. Матеріал, отриманий на етапі 7, переносять у восьмикутний змішувач і перемішують протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 кг), перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) (1,0 кг) та другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ) (100,0 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.

Етап 9. Таблетування. Отриманий на етапі 8 матеріал таблетують згідно технологічного регламенту.

Етап 10. Приготування розчину для покриття таблеток. У ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають гідроксипропілметилцелюлозу (0,36 кг), поліетиленгліколь РЕС 6000 (0,10 кг) та очищений тальк (0,10 кг). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. В іншу ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають диоксид титану (0,24 кг) та оксид заліза червоний (0,02 кг). Суміш перемішують протягом 20 хвилин. Перший розчин при постійному перемішування вливають у другий розчин до отримання гомогенного розчину для покриття таблеток.

Етап 11. Покриття таблеток оболонкою. У високошвидкісний змішувач-гранулятор завантажують серцевини таблеток і при постійному перемішування на невеликих обертах додають розчин, отриманий на етапі 10. Перемішування триває 10 хвилин.

Етап 12. Пакування. Отримані таблетки, вкриті оболонкою, запаковують по 10 штук в 1 блістер за допомогою блістерної машини. 1 блістер запаковують в картонну упаковку з інструкцією всередині.

Приклад 2. Отримання таблетки без оболонки

Етап 1. Просіювання. Лактози моногідрат, кукурудзяний крохмаль, пропілгалат, динатрію едетат просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш, перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І), другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ), магнію стеарат та очищений тальк просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш.

Кукурудзяний крохмаль для приготування пасти просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш.

Зо Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, та динатрію едетат - 0,0029 кг переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.

Етап 3. Приготування крохмальної пасти. Очищену воду (10 кг) нагрівають до 90"С в ємності для приготування пасти, оснащеній нагрівальним кожухом. Кукурудзяний крохмаль (1,950 кг) просіюють крізь сито 60 меш у ємність з водою для приготування пасти і перемішують протягом 2 хвилин для отримання однорідної суспензії. Отриману суспензію фільтрують крізь нейлонову тканину 120 меш у чисту ємність з нержавіючої сталі. Суспензію переносять в чисту ємність з нержавіючої сталі і охолоджують до 37 "С.

Етап 4. Пасту, отриману на етапі З, додають до суміші, отриманої на етапі 2, у високошвидкісному змішувачі-грануляторі та перемішують протягом 10 хвилин.

Етап 5. Підсушування. Вологі гранули, отримані на етапі 4, переносять у сушарку із псевдозрідженим шаром і сушать протягом 30 хвилин при 65 "С.

Етап 6. Подрібнення та просіювання. Всі висушені гранули, отримані на етапі 5, просіюють крізь сито 12 меш. Гранули, які не пройшли крізь сито подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш.

Етап 7. Сушіння. Матеріал, отриманий на етапі 6, сушать у сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас. Температура на вході в сушарку - 65 "С, на виході - 38 "С, тривалість сушіння - 30 хвилин.

Етап 8. Опудрювання. Матеріал, отриманий на етапі 7, переносять у восьмикутний змішувач і перемішують протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 ку), перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) (1,0 кг) та другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ) (100,0 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.

Етап 9. Таблетування. Отриманий на етапі 8 матеріал таблетують згідно технологічного регламенту на таблетній машині.

Етап 10. Пакування. Отримані таблетки без оболонки запаковують по 10 штук в 1 блістер за допомогою блістерної машини. 1 блістер запаковують в картонну упаковку з інструкцією всередині.

Приклад 3. Отримання твердих желатинових капсул

Етап 1. Отримання желатинової маси. Желатин (500 кг) та гліцерин (1000 кг) завантажують у реактор, оснащений мішалкою та водяним кожухом з автотерморегулюванням. У реактор заливають воду (1200 кг) і залишають желатинову масу набухати протягом 2 годин. Після цього, желатинову масу розплавляють при постійному перемішуванні за температури 45 "С протягом 1 години.

Етап 2. Видалення повітря. Після відімкнення перемішування та обігріву желатинову масу залишають у реакторі з підключенням вакууму на 2 години для видалення бульбашок повітря.

Етап 3. Фільтрування. Отриману желатинову масу фільтрують та стабілізують в термостаті з контрольованою температурою 50 "С протягом З годин.

Етап 4. Формування капсул. Тверді желатинові капсули формують на напівавтоматичному комплексі для формування твердих желатинових капсул.

Етап 5. Просіювання компонентів лікарського засобу. Лактози моногідрат, кукурудзяний крохмаль та пропілгталат просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш, перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І), другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ), магнію стеарат та очищений тальк просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш.

Етап 6. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, динатрію едетат - 0,0029 кг, очищений тальк - 0,29 кг, перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) - 1,0 кг та другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) - 100,0 кг переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 25 хв на повільних обертах.

Етап 7. Наповнення капсул. Капсули, отримані на етапі 4, наповнюють сухою сумішшю, отриманою на етапі 6, на автоматичному приладі для наповнення капсул.

Етап 8. Пакування. Отримані капсули запаковують по 10 штук в 1 блістер за допомогою блістерної машини. З блістери запаковують в картонну упаковку з інструкцією всередині.

Приклад 4.

Було проведено клінічне дослідження за участі 12 людей, які страждали на первинний біліарний холангіт, який підтверджувався постійними підвищеними рівнями лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансферази (принаймні у два рази). Діагноз було встановлено за допомогою

Зо холангіографіїї та біопсії печінки. Дослідна група складалася з 6 чоловіків та 6 жінок, середній вік - 48,6 років (від 27 до 71 року).

З дослідження були виключені люди, в анамнезі яких були зловживання алкоголем або наркотичними засобами, ожиріння, злоякісні новоутворення, тяжкі хвороби нирок, серця або легенів. Також з дослідження були виключені вагітні жінки, жінки в період лактації, жінки, які приймали естрогенові протизаплідні засоби, а також люди з камінням у жовчному міхурі.

Всі досліджувані отримували таблетку, яка містила комбінацію 5 мг першого активного фармацевтичного інгредієнта (І) та 500 мг другого активного фармацевтичного інгредієнта (Ії), один раз на день перед сном.

Протягом дослідження у людей періодично відбирали зразки крові та аналізували загальний рівень білірубіну у сироватці крові, рівень кон'югованого білірубіну, рівень лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансферази, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази.

Результати дослідження показують швидке зменшення рівнів аланінамінотрасферази та аспартатамінотрансферази після початку лікування: на 4095 та 2695, відповідно. Рівень загального білірубіну у сироватці крові знизився на 42 95. Зазначені показники підтримувалися на одному рівні протягом всього терміну дослідження. Також спостерігалося суттєве полегшення симптомів первинного біліарного холангіту, а саме втомлюваності, свербежу та діареї.

Таким чином, спосіб лікування за корисною моделлю з використанням саме перорального лікарського засобу в дозованій формі що містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта (Ії) володіє рядом переваг порівняно з відомими способами лікування первинного біліарного холангіту, та дозволяє забезпечити досягнення наступного технічного результату.

Однією з найбільших переваг способу за корисною моделлю є зручність його втілення, а саме, пацієнтам, які страждають на первинний біліарний холангіт не потрібно дотримуватися комбінованої терапії, приймати декілька різних лікарських засобів або декілька дозованих форм одного лікарського засобу, що суттєво сприяє дотриманню призначеної схеми лікування, і має значний позитивний вплив на довготривале (пожиттєве лікування).

Крім того, комбінація двох активних гепатопротекторних компонентів, які діють за різними механізмами, в одній дозованій формі дозволяє уникнути збільшення рекомендованого 60 дозування кожного окремого компонента, наприклад, у випадку монотерапії, та попередити ризик побічних явищ, ускладнень через передозування та летальних випадків. Спосіб лікування комбінацією двох активних гепатопротекторних компонентів в єдиній лікарській формі одночасно надає жовчогінну дію, нормалізує ряд біохімічних показників, а саме знижує сироватковий рівень амінотрансфераз, лужної фосфатази та білірубіну, а також впливає на фарнезоїдний ядерний рецептор Х, в результаті чого пригнічується утворення жовчних кислот у печінці. Додатково, спосіб дозволяє застосовувати мінімальну рекомендовану кількість За,7а- дигідрокси-ба-етил-5В-холан-24-олової кислоти, щоб уникнути тяжкого ураження печінки при передозуванні цим інгредієнтом, без зниження ефективності лікування за рахунок наявності другого інгредієнта - За, 7В-дигідрокси-5ВД-холан-24-олової кислоти.

Крім того, результати клінічних досліджень показують, що лікування способом за корисною моделлю є успішним та ефективним для різних вікових та гендерних груп населення.

Нарешті, лікування способом за корисною моделлю зменшує фінансове навантаження на пацієнта за рахунок прийому лише одного лікарського засобу.

Claims (7)

ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ

1. Спосіб лікування первинного біліарного холангіту у людини, яка цього потребує, що включає введення перорального лікарського засобу в дозованій формі, що містить гепатопротекторний компонент та принаймні одну допоміжну речовину, який відрізняється тим, що пероральний лікарський засіб в дозованій формі як активний гепатопротекторний компонент містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (ІІ): с о НН: ОО, щі хе ЩО но - Он Н: Ше ;() 7, о зі нн м Ф Од но он Н (1) або їх фармацевтично прийнятних солей.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що введення перорального лікарського засобу в дозованій формі здійснюють таким чином, що людина приймає перорально принаймні одну дозовану форму, що містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (Ії), або їх фармацевтично Зо прийнятних солей, та принаймні одну допоміжну речовину.

3. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що людина як дозовану лікарську форму приймає таблетку без оболонки або таблетку, вкриту оболонкою, або капсулу.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що людина приймає принаймні одну дозовану форму перорального лікарського засобу принаймні один раз на тиждень.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що людина приймає одну дозовану форму перорального лікарського засобу один раз на добу, і прийом дозованої форми перорального лікарського засобу відбувається ввечері.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що людина приймає дві дозовані форми перорального лікарського засобу двічі на добу, і перший прийом дозованої форми перорального лікарського засобу відбувається зранку, а другий прийом дозованої форми перорального лікарського засобу відбувається ввечері.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що людина приймає перорально принаймні одну дозовану форму лікарського засобу, який містить 5 мг першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та 500 мг другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (ІІ).