UA146310U

UA146310U - Комбінована фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA146310U
Application number: UAU202004953U
Authority: UA
Inventors: Джейн Нітін
Original assignee: Ван 99 Лімітед
Priority date: 2020-07-31
Filing date: 2020-07-31
Publication date: 2021-02-10

Abstract

Комбінована фармацевтична композиція в пероральній твердій дозованій формі містить розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль та принаймні одну допоміжну речовину. Додатково містить хімічну сполуку структурної формули (І) (І) та активну антиагрегантну суміш, що містить ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксид.

Description

Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до комбінованих фармацевтичних композицій для профілактики та лікування захворювань серцево-судинної системи людини.

Захворювання серцево-судинної системи людини (інший термін, що зустрічається в літературі - серцево-судинні захворювання (ССЗ), англ. - сагаіомазсцаг дізеазе5-СМОв) - найнебезпечніші захворювання, на які страждає людство. Згідно статистичних даних

Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), на 2017 рік, захворювання серцево-судинної системи залишаються основною причиною смерті серед населення по всьому світу.

Так, згідно звіту п'ятого видання Європейської статистики по серцево-судинним захворюванням (опубліковано в 2017 році європейською організацією Те Еигореап Неагі

МеїуогК, далі по тексту - Звіт), рівень смертності від захворювань серцево-судинної системи серед країн Європейського регіону коливається від 23 95 усіх смертельних випадків у Франції до бО бо усіх смертельних випадків в Болгарії та 59 95 в Україні серед чоловіків. Серед жінок показник смертності становить від 25 95 усіх смертельних випадків в Данії, до 7095 усіх смертельних випадків в Болгарії та 75 95 в Україні. І, хоча, загальний аналіз даних за останнє десятиріччя показує сталу тенденцію по зниженню загального рівня смертності від захворювань серцево-судинної системи в Європейському регіоні, тяжкість серцево-судинних захворювань суттєво відрізняється для різних країн, та залишається дуже значним для України.

З даних Звіту, в Україні в 2014 році, серед усіх захворювань серцево-судинної системи людини, найчастіше причиною смерті була ішемічна хвороба серця (ІХС) - близько 41 95 від загальної кількості смертей від захворювань серцево-судинної системи у чоловіків, та близько 51 95 - для жінок.

Також, аналіз статистичних даних щодо смертності людей від захворювань серцево- судинної системи показує, що особливу увагу слід приділити такій категорії людей, як люди похилого віку. Так, порівняння даних Звіту по кількості смертей в Україні внаслідок захворювань серцево-судинної системи серед людей віком до 75 років та людей до 65 років, показує суттєве збільшення кількості смертельних випадків у чоловіків до 75 років внаслідок ЇХС - приблизно на 9 95 більше, ніж у чоловіків віком до 65 років, та на 15 95 більше серед жінок віком до 75 років, порівняно з випадками серед жінок віком до 65 років.

Таким чином, частка смертельних випадків внаслідок захворювань серцево-судинної

Ко) системи тільки збільшується з віком людини, що робить їх особливо небезпечними для людей похилого віку. Серед причин такої ситуації, окрім іншого, можна виділити погіршення загального стану організму людини з віком, більша вірогідність наявності інших факторів ризику або інших тяжких або хронічних захворювань (ожиріння, цукровий діабет, підвищений артеріальний тиск тощо).

Таким чином, проблема захворюваності на захворювання серцево-судинної системи та смертності в Україні, зокрема, серед людей похилого віку, досі залишається дуже гострою та актуальною.

Основними факторами ризику, що сприяють виникненню та розвитку захворювань серцево- судинної системи людини є: паління, нездорове харчування, низький рівень фізичної активності, надмірне споживання алкоголю, зайва вага або ожиріння, підвищений артеріальний тиск, підвищений рівень холестерину та/або глюкози в крові, психосоціальні чинники. Окрім цього, існують некеровані фактори ризику, на які неможливо вплинути жодними сучасними методиками або засобами, такі як спадкова схильність, вік або стать людини.

Сучасні підходи до профілактики та лікування захворювань серцево-судинної системи людини, як правило, полягають в усуненні або зменшенні негативного впливу вказаних факторів та/або симптомів захворювання на організм людини, зокрема, на серцево-судинну систему.

Режими лікування, використання певної(их) фармацевтичних композицій або лікарських засобів, необхідність здійснення хірургічного втручання, встановлює лікар згідно індивідуальних особливостей та стану людини.

Так, відома фармацевтична композиція лікарського засобу РОЗУВАСТАТИН ІС для лікування гіперхолестеринемії та профілактики захворювань серцево-судинної системи людини (див. інформацію за посиланням ПЕр:/лто2дос5.Кіем. цалікімем.рпр?іда-41962). Фармацевтична композиція містить тільки один активний фармацевтичний інгредієнт (АФіІ) - розувастатин у формі розувастатину кальцію та як допоміжні речовини містить Місгосеі асФ 100 (лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна), кальцію гідрофосфат дигідрат, кросповідон, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), триацетин, полісорбат. Фармацевтична композиція виконана в такій лікарській формі як таблетка, вкрита плівковою оболонкою, та містить 5,2 мг, 10,4 мг або 41,6 мг розувастатину кальцію, що відповідає 5 мг, 10 мг та 40 мг розувастатину.

Відомо, що розувастатин є біологічно активною речовиною із спрямованою селективною дією - він ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією -- із гіпертригліцеридемією або без неї - незалежно від раси, статі чи віку, а також пацієнтів особливих груп, таких як хворі на цукровий діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією. Механізм дії розувастатину полягає у інгібуванні ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що сприяє утворенню в організмі людини попередника холестерину. Також активна дія розувастатину в печінці сприяє зменшенню загальної кількості в організмі ліпопротеїдів низької та дуже низької щільності (ЛИНЩ та

ЛІДНЩШ), які є основними транспортними системами для екзогенних ліпідів, зокрема, холестерину, в плазмі крові людини.

Таким чином, основним недоліком відомої фармацевтичної композиції є обмеженість призначень для її застосування внаслідок особливостей її складу. Наявність у складі відомої фармацевтичної композиції тільки одного АФІ - розувастатину, що характеризується конкретним вузьким напрямком дії, дозволяє усунути або зменшити вплив на організм людини тільки одного фактору ризику виникнення та розвитку захворювань серцево-судинної системи - підвищений рівень холестерину у крові (та його наслідки). У зв'язку з тим, що існує багато інших факторів ризику та причин виникнення та розвитку у людини, зокрема, у людини похилого віку, захворювань серцево-судинної системи, для повноцінної профілактики та/або комплексного лікування захворювань серцево-судинної системи, лікар, має призначати людині додаткові фармацевтичні композиції або лікарські засоби, які характеризуються іншими механізмами дії та є здатними позитивно впливати на інші функції серцево-судинної системи. В результаті, для людини виникає необхідність одночасно купувати та використовувати дві або більше фармацевтичні композиції, для ефективної та комплексної профілактики та або лікування захворювань серцево-судинної системи.

Ще один недолік відомої фармацевтичної композиції полягає в тому, що обмеженість її складу та призначень для застосування призводить до збільшення фінансового навантаження на людину через необхідність купувати додаткові фармацевтичні композиції або лікарські засоби. Це є особливо важливим для категорій населення з невеликим доходом, наприклад, людей похилого віку, що вже не працюють, або для людей, що страждають на тяжкі або хронічні захворювання та потребують періодичного використання інших фармацевтичних композицій

Зо або лікарських засобів.

Ще одним недоліком відомої фармацевтичної композиції є ускладнений процес комплексної профілактики та/або лікування захворювань серцево-судинної системи. Для людини, що потребує одночасного використання більше однієї фармацевтичної композиції більш складним є як їх зберігання (неефективність, займають багато місця, можуть знаходитись в різних місцях), так і використання (більша кількість введень за добу, контроль введень відносно прийомів їжі та інших фармацевтичних композицій, контроль введень одразу декількох фармацевтичних композицій збільшує вірогідність помилки та зменшує бажання дотримуватись призначеної лікарем схеми лікування).

Таким чином, на сьогодні актуальною є проблема пошуку нових фармацевтичних композицій для профілактики та/або лікування захворювань серцево-судинної системи людини, які були б зручними у використанні людиною, зокрема, людиною похилого віку, та були б здатними проявляти комплексну профілактичну та/або терапевтичну дію відносно захворювань серцево- судинної системи людини.

В основу корисної моделі поставлена задача створення фармацевтичної композиції для профілактики та/(або лікування захворювань серцево-судинної системи людини, що характеризується зручним способом застосування, сприяє покращенню якості та рівня життя людей, сприяє дотриманню людиною режиму терапії та зменшенню фінансового навантаження на людину, є ефективною та безпечною та характеризується комбінованою профілактичною та/або терапевтичною дією, підходить для комплексної профілактики та/або лікування різних вікових та гендерних категорій населення, а також категорій населення з особливими потребами (напр. хворих на цукровий діабет або інші тяжкі або хронічні захворювання); ще однією задачею є розширення асортименту фармацевтичних композицій для комплексної профілактики та/або лікування захворювань серцево-судинної системи людини.

Поставлена задача вирішується тим, що комбінована фармацевтична композиція в пероральній твердій дозованій формі містить розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль та принаймні одну допоміжну речовину. Додатково містить хімічну сполуку структурної формули (І)

ОН но г: пет ут Ян. А хх Й ) - пет Є, й бр

И-х яю с й:

КК у у--

Е ся та активну антиагрегантну суміш, що містить ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксид.

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція містить розувастатин, хімічну сполуку структурної формули (І) та активну антиагрегантну суміш при наступній кількості компонентів в одній пероральній твердій дозованій формі, в мг: розувастатин 15-45 хімічна сполука структурної 5-15 формули (І) активна антиагрегантна 70-130. суміш

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція містить розувастатин, хімічну сполуку структурної формули (І) та активну антиагрегантну суміш, при наступній кількості компонентів в одній пероральній твердій дозованій формі, в мг: розувастатин 18-42 хімічна сполука структурної 8-12 формули (1) активна антиагрегантна 80-115. суміш

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція містить розувастатин, хімічну сполуку структурної формули (І), ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксид, при наступній кількості компонентів в одній пероральній твердій дозованій формі, в мг: розувастатин 15-45 хімічна сполука структурної 5-15 формули (1) ацетилсаліцилова кислота 6о-100 магнію гідроксид 10-30

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція містить розувастатин, хімічну сполуку структурної формули (І), ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксид, при наступній кількості компонентів в одній пероральній твердій дозованій формі, в мг: розувастатин 18-42 хімічна сполука структурної 8-12 формули (1) ацетилсаліцилова кислота 65-95 магнію гідроксид 15-20

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція виконана в формі таблетки, вкритої оболонкою.

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція виконана в формі таблетки.

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція виконана в формі капсули.

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція як фармацевтично прийнятну допоміжну речовину містить принаймні одну речовину обрану з групи: наповнювачі, розріджувачі, зв'язувальні речовини, розпушувачі, ковзні речовини, змащувальні речовини, дезінтегранти, плівкоутворювачі, пролонгатори, глазурувальні речовини, стабілізатори, пігменти, ароматизатори та смакові добавки.

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція як фармацевтично прийнятну допоміжну речовину містить принаймні одну речовину, обрану зі списку: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, крохмаль картопляний, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, пропіленгліколь, тальк, кальцію фосфат, кросповідон, магнію стеарат, гіпромелоза, гліцерол триацетат, титану діоксид, заліза оксид червоний.

За одним із варіантів здійснення технічного рішення, комбіновану фармацевтичну композицію використовують для профілактики та/або лікування таких захворювань серцево- судинної системи людини як гіперхолестеринемія, гостра та хронічна ішемічна хвороба серця, тромбоз, гострий коронарний синдром, артеріальна гіпертензія.

Комбінована фармацевтична композиція - фармацевтична композиція, що містить два або більше активних фармацевтичних інгредієнти (АФІ). Згідно суті даного технічного рішення, комбінована фармацевтична композиція додатково до АФі з гіполіпідемічною дією розувастатину (або його фармацевтично прийнятної солі) містить хімічну сполуку структурної формули (І), та активну антиагрегантну суміш, що містить ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксид.

Хімічна сполука структурної формули (І) (структурна формула представлена нижче) - гіполіпідемічний агент, який селективно інгібує адсорбцію холестерину та ряду рослинних стиролів у кишківнику. При пероральному прийомі хімічна сполука структурної формули (1) локалізується у тонкому кишківнику та попереджає всмоктування холестерину, що призводить до зменшення надходження холестерину з кишківника у печінку та збільшує виведення холестерину з крові. При цьому, хімічна сполука структурної формули (І) не інгібує синтез холестерину у печінці і впливає не лише на рівень холестерину ЛІНЩ, а й на рівень тригліцеридів та рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), а саме хімічна сполука структурної формули (І) зменшує рівень тригліцеридів та збільшує рівень холестерину лЛИВщЩ.

ОМ но их зим, Шк я Х !

Ки тин х. м ; а

М К- до

Сл текти

Коо) Е ()

Заявлена комбінована фармацевтична композиція також містить активну агрегантну суміш, що містить ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксид.

Ацетилсаліцилова кислота - антиагрегантний та антитромбоцитарний агент, який незворотно інгібує циклооксигеназу 1 (ЦОГ-1), в тому числі у тромбоцитах, і в меншому ступені інгібує циклооксигеназу 2 (ЦОГ-2). При цьому відбувається пригнічення синтезу простагландинів, тромбоксанів, особливо тромбоксану А2, та простациклінів. Оскільки тромбоцити не містять ядра, то відновлення утворення тромбоксанів можливе лише при надходженні у кров нових тромбоцитів. Крім того, ацетилсаліцилова кислота сприяє синтезу ліпоксинів - медіаторів, які мають протизапальну активність. В результаті описаного механізму ацетилсаліцилова кислота додатково діє як аналгезуючий та протизапальний агент, причому прояв кожної дії залежить від дози ацетилсаліцилової кислоти.

Магнію гіроксид - антацидний та антитромбоцитарний агент, який змінює конформацію мембранних глікопротеїнів тромбоцитів та перешкоджає їх зв'язуванню з фібрином, знижує синтез індуктора агрегації тромбоксану Аг і таким чином інгібує агрегацію тромбоцитів. Крім того, магнію може виконувати роль гіполіпідемічного агенту за рахунок свого впливу на зменшення рівнів тригліцеридів, холестерину ЛІДНЩ та апопротеїну В, а також збільшення рівню холестерину ЛЛВЩЦ.

Вміст в заявленій комбінованій фармацевтичній композиції двох АФі, що є здатними проявляти гіполіпідемічну дію, а саме розувастатину та хімічної сполуки структурної формули (І), дозволяє досягти посиленого профілактичного та/або терапевтичного ефекту у людини від їх застосування та застосовувати менші дози АФІ для досягнення необхідного профілактичного та/або терапевтичного ефекту. Крім того, завдяки наявності хімічної сполуки структурної формули (І) у складі заявленої комбінованої фармацевтичної композиції, дає можливість досягти бажаного профілактичного та/або терапевтичного ефекту, навіть якщо пацієнт не бажає змінювати режим харчування та дотримуватися правильного режиму харчування.

Вміст в заявленій комбінованій фармацевтичній композиції активної антиагрегантної суміші таких двох АФІ з антитромбоцитарною дією як ацетилсаліцилова кислота та магнію гідроксид сприяє прояву комбінованою фармацевтичною композицією за технічним рішенням такого додаткового профілактичного та/або терапевтичного ефекту як антиагрегантний ефект, що, зокрема, дозволяє ефективно запобігати тромбозам.

Таким чином, включення в склад комбінованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням одразу декількох вказаних АФІ, що діють за різними механізмами, дозволяє отримати комплексної профілактики та/або лікування захворювань серцево-судинної системи людини шляхом нормалізації та збереження на необхідному рівні кровопостачання в усі тканини та органи організму людини, кровообігу та обміну речовин, що забезпечує покращення загального стану серцево-судинної системи та функцій організму в цілому, навіть у людей, що відносяться до груп з особливими потребами та страждають на інші тяжкі або хронічні захворювання (напр. цукровий діабет), або людей, у яких відмічені декілька факторів ризику виникнення або розвитку серцево-судинних захворювань (напр. гіперхолестеринемія).

Вирішення проблеми профілактики та/або лікування захворювань серцево-судинної системи людини за допомогою створення однієї фармацевтичної композиції комплексної дії, має також такі позитивні наслідки як простота використання для всіх категорій населення, зменшення вірогідності помилки при застосуванні комбінованої фармацевтичної композиції, та сприяння дотриманню людиною встановленого лікарем режиму лікування через необхідність

Зо використання тільки однієї фармацевтичної композиції і меншу кількість введень на добу. Окрім цього, необхідність придбання людиною тільки однієї фармацевтичної композиції зменшує фінансове навантаження на людину, що має особливе значення для людей похилого віку або людей з низьким доходом, чи людей, що страждають на інші тяжкі або хронічні захворювання, що також потребують додаткових фінансових витрат.

Таким чином, комбінована фармацевтична композиція за технічним рішенням, який містить сукупність двох АФІ з гіполіпідемічною та двох АФІ з антитромбоцитарною дією, з різними механізмами дії є найбільш оптимальним варіантом профілактики та лікування гіперхолестеринемії і серцево-судинних захворювань (напр. гостра та хронічна ішемічна хвороба серця, тромбоз, гострий коронарний синдром, артеріальна гіпертензія), а також серцево-судинних захворювань на фоні порушень ліпідного обміну у різних категорій та груп населення.

Додатково, комбінована фармацевтична композиція за технічним рішенням може містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Використання прийнятних допоміжних речовин дозволяє одержати комбіновану фармацевтичну композицію в пероральній твердій дозованій формі, що характеризуються прийнятними фізико-хімічними показниками, органолептичними властивостями та гарними показниками терміну зберігання.

Як фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можна застосовувати будь-які фармацевтично прийнятні речовини, відомі спеціалістам в галузі фармакології, а саме: наповнювачі, розріджувачі, зв'язувальні речовини, розпушувачі, ковзні речовини, змащувальні речовини, дезінтегранти, плівкоутворювачі, пролонгатори, глазурувальні речовини, стабілізатори, пігменти, ароматизатори та смакові добавки. Як наповнювачі можна застосовувати будь-які наповнювачі, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, крохмалі, цукри (сахарозу, лактозу, глюкозу тощо), магнію карбонат, оксид магнію, хлорид натрію, гідрокарбонат натрію, каолін, желатин, целюлозу (целюлозу мікрокристалічну, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу тощо), декстрин, амілопектин тощо. Як зв'язувальні речовини можна застосовувати будь-які зв'язувальні речовини, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, целюлозу (карбоксиметилцелюлозу, оксиетилцелюлозу, оксипропілметилцелюлозу тощо), спирти (етиловий, полівініловий тощо), полівинілпіролідон, альгінову кислоту або альгінати тощо. Як ковзні речовини можна застосовувати будь-які ковзні речовини, відомі фахівцю в галузі бо фармакології, наприклад, крохмалі, тальк, поліетиленоксид, аеросил тощо. Як змащувальні речовини можна застосовувати будь-які змащувальні речовини, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, магнію або кальцію стеарат, стеаринову кислоту тощо.

Відомості, які підтверджують можливість здійснення технічного рішення.

Приклад 1

Етап 1. Просіювання. Лактози моногідрат, кукурудзяний крохмаль, пропілгалат, динатрію едетат просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш, розувастатин кальцію, хімічну сполуку структурної формули (І), ацетилсаліцилову кислоту, магнію гідроксид, магнію стеарат та очищений тальк просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш.

Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, динатрію едетат - 0,0029 кг, розувастатин кальцію - 3,12 кг, активну антиагрегантну суміш - 18 кг (суміш ацетилсаліцилової кислоти - 12 кг та магнію гідроксиду - 6 кг), переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.

Етап 3. Приготування крохмальної пасти. Очищену воду (10 кг) нагрівають до 90 "С в ємності для приготування пасти, оснащеній нагрівальним кожухом. Кукурудзяний крохмаль (1,950 кг) просіюють крізь сито 60 меш у ємність з водою для приготування пасти і перемішують протягом 2 хвилин для отримання однорідної суспензії. Отриману суспензію фільтрують крізь нейлонову тканину 120 меш у чисту ємність з нержавіючої сталі. Суспензію переносять в чисту ємність з нержавіючої сталі і охолоджують до 37 "С.

Етап 4. Отримання гранул. Пасту, отриману на етапі 3, додають до суміші, отриманої на етапі 2, у високошвидкісному змішувачі-грануляторі та перемішують протягом 10 хвилин до отримання гранул. Вологі гранули переносять у сушарку із псевдозрідженим шаром і сушать протягом 30 хвилин при 65 "С. Всі висушені гранули просіюють крізь сито 12 меш, а гранули, які не пройшли крізь сито подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш. Гранули необхідного розміру сушать у сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас.

Температура на вході в сушарку - 65 "С, на виході - 38 "С, тривалість сушіння - 30 хвилин.

Етап 5. Опудрювання. Висушені гранули переносять у восьмикутний змішувач і перемішують

Зо протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 кг), хімічну сполуку структурної формули (І) (З кг) і перемішують протягом 15 хвилин.

Етап 6. Таблетування. Опудрені гранули таблетують згідно технологічного регламенту на будь-якій прийнятній таблетній машині з отриманням серцевин таблеток.

Етап 7. Приготування розчину для покриття таблеток. У ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають гідроксипропілметилцелюлозу (0,36 кг), поліетиленгліколь РЕС 6000 (0,10 кг) та очищений тальк (0,10 кг). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. В іншу ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають діоксид титану (0,24 кг) та оксид заліза червоний (0,02 кг). Суміш перемішують протягом 20 хвилин. Перший розчин при постійному перемішування вливають у другий розчин до отримання гомогенного розчину для покриття таблеток.

Етап 8. Покриття таблеток оболонкою. У високошвидкісний змішувач-гранулятор завантажують серцевини таблеток і при постійному перемішування на невеликих обертах додають розчин для покриття таблеток. Перемішування триває 10 хвилин.

Таким чином отримують комбіновану фармацевтичну композицію в пероральній твердій дозованій формі, а саме у формі таблетки, вкритої оболонкою, яка містить розувастатину кальцію в перерахунку на розувастатин - 15 мг, 15 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 90 мг активної антиагрегантної суміші (60 мг ацетилсаліцилової кислоти та 30 мг магнію гідроксиду).

ПРИКЛАД 2

Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,660 кг, пропілгалат - 0,003 кг, та динатрію едетат - 0,0029 кг, розувастатин кальцію - 9,36 кг, ацетилсаліцилову кислоту - 19 кг та магнію гідроксиду - 2 кг), переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.

Етап 3. Приготування крохмальної пасти. Очищену воду (10 кг) нагрівають до 90 "С в ємності для приготування пасти, оснащеній нагрівальним кожухом. Кукурудзяний крохмаль бо (1,950 кг) просіюють крізь сито 60 меш у ємність з водою для приготування пасти і перемішують протягом 2 хвилин для отримання однорідної суспензії. Отриману суспензію фільтрують крізь нейлонову тканину 120 меш у чисту ємність з нержавіючої сталі. Суспензію переносять в чисту ємність з нержавіючої сталі і охолоджують до 37 "С.

Етап 5. Опудрювання. Висушені гранули переносять у восьмикутний змішувач і перемішують протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 кг), хімічну сполуку структурної формули (І) (1 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.

Таким чином отримують комбіновану фармацевтичну композицію в пероральній твердій дозованій формі, а саме у формі таблетки, вкритої оболонкою, яка містить розувастатину

Зо кальцію в перерахунку на розувастатин - 45 мг, 5 мг хімічної сполуки структурної формули (І), 95 мг ацетилсаліцилової кислоти та 10 мг магняю гідроксиду.

ПРИКЛАД З

Етап 1. Просіювання. Лактози моногідрат, кукурудзяний крохмаль, пропілгалат, динатрію едетат просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш, розувастатин, хімічну сполуку структурної формули (І), ацетилсаліцилову кислоту, магнію гідроксид, магнію стеарат та очищений тальк просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш.

Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, та динатрію едетат - 0,0029 кг, розувастатин - 6 кг активну антиагрегантну суміш - 30 кг (суміш ацетилсаліцилової кислоти - 18 кг та магнію гідроксиду - 12 кг), переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.

Етап 5. Опудрювання. Висушені гранули переносять у восьмикутний змішувач і перемішують протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 кг), хімічну сполуку структурної формули (І) (2 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.

Таким чином отримують комбіновану фармацевтичну композицію в пероральній твердій дозованій формі, а саме у формі таблетки, вкритої оболонкою, яка містить 30 мг розувастатину, 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 110 мг активної антиагрегантної суміші (90 мг ацетилсаліцилової кислоти та 20 мг магнію гідроксиду.

ПРИКЛАД 4

Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, та динатрію едетат - 0,0029 кг, розувастатин - 4 кг та активну антиагрегантну суміш - 17 кг (суміш ацетилсаліцилової кислоти - 14 кг та магнію гідроксиду - З кг), переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.

Етап 3. Приготування крохмальної пасти. Очищену воду (10 кг) нагрівають до 90 "С в ємності для приготування пасти, оснащеній нагрівальним кожухом. Кукурудзяний крохмаль (1,950 кг) просіюють крізь сито 60 меш у ємність з водою для приготування пасти і перемішують

Зо протягом 2 хвилин для отримання однорідної суспензії. Отриману суспензію фільтрують крізь нейлонову тканину 120 меш у чисту ємність з нержавіючої сталі. Суспензію переносять в чисту ємність з нержавіючої сталі і охолоджують до 37 "С.

Етап 5. Опудрювання. Висушені гранули переносять у восьмикутний змішувач і перемішують протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 кг), хімічну сполуку структурної формули (І) (З кг) і перемішують протягом 15 хвилин.

Таким чином отримують комбіновану фармацевтичну композицію в пероральній твердій дозованій формі, а саме у формі таблетки, вкритої оболонкою, яка містить 20 мг розувастатину, 15 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 85 мг активної антиагрегантної суміші (70 мг бо ацетилсаліцилової кислоти та 15 мг магнію гідроксиду.

ПРИКЛАД 5

Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, та динатрію едетат - 0,0029 кг, розувастатин - 3,6 кг, ацетилсаліцилову кислоту - 20 кг та магнію гідроксид - 4 кг, переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах, переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.

Етап 5. Опудрювання. Висушені гранули переносять у восьмикутний змішувач і перемішують протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 кг), хімічну сполуку структурної формули (І) (1,6 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.

Етап 6. Таблетування. Опудрені гранули таблетують згідно технологічного регламенту на

Зо будь-якій прийнятній таблетній машині з отриманням серцевин таблеток.

Таким чином отримують комбіновану фармацевтичну композицію в пероральній твердій дозованій формі, а саме у формі таблетки, вкритої оболонкою, яка містить 18 мг розувастатину, 8 мг хімічної сполуки структурної формули (І), 100 мг ацетилсаліцилової кислоти та 20 мг магнію гідроксиду.

ПРИКЛАД 6

Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, та динатрію едетат - 0,0029 кг, розувастатин - 8,4 кг, ацетилсаліцилову кислоту - 13 кг та магнію гідроксид - З кг, переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах, переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.

Етап 3. Приготування крохмальної пасти. Очищену воду (10 кг) нагрівають до 90 "С в ємності для приготування пасти, оснащеній нагрівальним кожухом. Кукурудзяний крохмаль (1,950 кг) просіюють крізь сито 60 меш у ємність з водою для приготування пасти і перемішують протягом 2 хвилин для отримання однорідної суспензії. Отриману суспензію фільтрують крізь нейлонову тканину 120 меш у чисту ємність з нержавіючої сталі. Суспензію переносять в чисту 60 ємність з нержавіючої сталі і охолоджують до 37 "С.

Етап 5. Опудрювання. Висушені гранули переносять у восьмикутний змішувач і перемішують протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 кг), хімічну сполуку структурної формули (І) (2,4 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.

Таким чином отримують комбіновану фармацевтичну композицію в пероральній твердій дозованій формі, а саме у формі таблетки, вкритої оболонкою, яка містить 42 мг розувастатину, 12 мг хімічної сполуки структурної формули (І), 65 мг ацетилсаліцилової кислоти та 15 мг магнію гідроксиду.

ПРИКЛАД 7

Зо Було проведено клінічне дослідження по визначенню ефективності застосування комбінованої фармацевтичної композиції порівняно із окремим застосуванням фармацевтичної композиції з розувастатином.

До дослідження було залучено 130 осіб з гіперхолестеринемією, яких було рандомізовано у дві групи: перша група (60 осіб) отримувала комбіновану фармацевтичну композицію за технічним рішенням в формі таблетки, вкритої плівковою оболонкою, що містила 20 мг розувастатину (в формі розувастатину кальцію), 10 мг хімічної сполуки структурної формули (І) та 90,2 мг активної антиагрегантної суміші (75 мг ацетилсаліцилової кислоти та 15,2 мг магнію гідроксиду); друга група (58 осіб) отримувала фармацевтичну композицію в таблетки, вкритої плівковою оболонкою, що містила 20 мг розувастатину (в формі розувастатину кальцію).

Тривалість дослідження становила 12 тижнів.

Первинний показник - ефективність лікування комбінованою фармацевтичною композицією за технічним рішенням порівняно з ефективністю лікування лише фармацевтичною композицією з розувастатином шляхом порівняння рівня холестерину ЛІОНЩ через 12 тижнів лікування.

Вторинний показник - рівні загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ЛІВЩ у досліджуваних.

Середній рівень холестерину ЛИЛНЩ через 12 тижнів лікування був меншим на 67,3 95 у першій групі та на 45,1 95 у другій групі, тобто комбінована фармацевтична композиція за технічним рішенням є достовірно більш ефективною, ніж фармацевтична композиція, що містить тільки розувастатин. Рівень загального холестерину в першій групі знизився в середньому на 41,7 95, в другій групі - на 30,3 95. Рівень тригліцеридів у першій групі знизився в середньому на 21,4 965, в другій - на 12,895. Рівень холестерину ЛПВЩ у першій групі збільшився в середньому на 16,6 95, в другій групі - на 11,9 95. Побічних реакцій зафіксовано не було.

Таким чином, проведене дослідження достовірно підтверджує більшу ефективність комбінованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням, та більшу доцільність застосування комбінованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням для лікування і профілактики гіперхолестеринемії.

Наведені приклади призначені лише для ілюстрації технічного рішення, і ні яким чином не обмежують його. бо Технічний результат, який досягається технічним рішенням, наступний:

- Комбінована фармацевтична композиція за технічним рішенням характеризується зручним способом застосування, оскільки виконана в оптимальній пероральній твердій дозованій формі, а саме у формі таблетки або капсули, прийнятній для легкого та безболісного проковтування людиною. Крім того, оптимальний збалансований якісний та кількісний склад комбінованої фармацевтичної композиції за технічним рішенням, а саме наявність в одній пероральній дозованій формі АФІ з гіполіпідемічною дією - розувастатину та хімічної сполуки структурної формули (І), та активної антиагрегантної суміші - АФфі з антитромбоцитраною дією ацетилсаліцилової кислоти та магнію гідроксиду, у конкретних ефективних визначених лікарем дозах дозволяє максимально спростити застосування фармацевтичної композиції за технічним рішенням шляхом зменшення кількості введень та кількості фармацевтичних композицій, що вводять людині. Запропонований діапазон доз дозволяє людині легко переходити від однієї фармацевтичної композиції до іншої при потребі збільшити або зменшити дозу для досягнення цільового профілактичного та/або терапевтичного ефекту. - Комбінована фармацевтична композиція за технічним рішенням сприяє покращенню якості та рівня життя людини, сприяє дотриманню людиною режиму лікування за рахунок введення в одну пероральну тверду дозовану форму фармацевтичної композиції розувастатину, хімічної сполуки структурної формули (І) та активної антиагрегантної суміші, у конкретних ефективних визначених лікарем дозах. Відсутність необхідності застосовувати декілька фармацевтичних композицій суттєво сприяє прихильності пацієнта до лікування та збільшенню бажання дотримуватися режиму лікування, а також зменшує кількість можливих помилок. - Комбінована фармацевтична композиція за технічним рішенням сприяє зменшенню фінансового навантаження на людину за рахунок застосування лише однієї фармацевтичної композиції замість декількох окремих фармацевтичних композицій, що є важливим фактором для людей з низьким доходом, людей похилого віку або людей, що страждають на інші тяжкі або хронічні захворювання. - Комбінована фармацевтична композиція за технічним рішенням є ефективною та безпечною для профілактики захворювань серцево-судинної системи організму людини, що підтверджується одержаними даними досліджень, та підходить для комплексної профілактики та/або лікування різних вікових та гендерних категорій населення, а також категорій населення з

Зо особливими потребами (напр. хворих на цукровий діабет або інші тяжкі або хронічні захворювання). - Комбінована фармацевтична композиція за технічним рішенням дозволяє розширити арсенал та асортимент фармацевтичних композицій для профілактики та лікування таких захворювань серцево-судинної системи людини як гіперхолестеринемія, гостра та хронічна ішемічна хвороба серця, тромбоз, гострий коронарний синдром, артеріальна гіпертензія за рахунок того, що пропонується введення в одну пероральну тверду дозовану форму фармацевтичної композиції розувастатину, хімічної сполуки структурної формули (І) та активної антиагрегантної суміші у конкретних ефективних визначених лікарем дозах.

Claims

40 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ

1. Комбінована фармацевтична композиція в пероральній твердій дозованій формі, що містить розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль та принаймні одну допоміжну речовину, яка відрізняється тим, що додатково містить хімічну сполуку структурної формули (І) ОН НО, - днк А р- а ІЙ М в ) жу и Х у) 45 Е () та активну антиагрегантну суміш, що містить ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксид.

2. Комбінована фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить розувастатин, хімічну сполуку структурної формули (І) та активну антиагрегантну суміш, при наступній кількості компонентів в одній пероральній твердій дозованій формі, мг: розувастатин 15-45 хімічна сполука структурної формули (І) 5-15 активна антиагрегантна суміш 770-130.

3. Комбінована фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що містить розувастатин, хімічну сполуку структурної формули (І) та активну антиагрегантну суміш, при наступній кількості компонентів в одній пероральній твердій дозованій формі, мг: розувастатин 18-42 хімічна сполука структурної формули (І) 8-12 активна антиагрегантна суміш 80-115.

4. Комбінована фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняється тим, що містить розувастатин, хімічну сполуку структурної формули (І), ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксид, при наступній кількості компонентів в одній пероральній твердій дозованій формі, мг: розувастатин 15-45 хімічна сполука структурної формули (І) 5-15 ацетилсаліцилова кислота 6о-100 магнію гідроксид 10-30.

5. Комбінована фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що містить розувастатин, хімічну сполуку структурної формули (І), ацетилсаліцилову кислоту та магнію гідроксид, при наступній кількості компонентів в одній пероральній твердій дозованій формі, мг: розувастатин 18-42 хімічна сполука структурної формули (І) 8-12 ацетилсаліцилова кислота 65-95 магнію гідроксид 15-20.

6. Комбінована фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що виконана в формі таблетки, вкритої оболонкою.

7. Комбінована фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що виконана в формі таблетки.

8. Комбінована фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що виконана в формі капсули.

9. Комбінована фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що як фармацевтично прийнятну допоміжну речовину містить принаймні одну речовину, вибрану з групи: наповнювачі, розріджувачі, зв'язувальні речовини, розпушувачі, ковзні речовини, змащувальні речовини, дезінтегранти, плівкоутворювачі, пролонгатори, глазурувальні речовини, стабілізатори, пігменти, ароматизатори та смакові добавки.

10. Комбінована фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що як фармацевтично прийнятну допоміжну речовину містить принаймні одну речовину, вибрану зі списку: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, крохмаль картопляний, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, пропіленгліколь, Зо тальк, кальцію фосфат, кросповідон, магнію стеарат, гіпромелоза, гліцерол триацетат, титану діоксид, заліза оксид червоний.

11. Комбінована фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що її використовують для профілактики та/або лікування таких захворювань серцево-судинної системи людини, як гіперхолестеринемія, гостра та хронічна ішемічна хвороба серця, тромбоз, гострий коронарний синдром, артеріальна гіпертензія.