UA144007U - METHOD OF TREATMENT OF PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS - Google Patents
METHOD OF TREATMENT OF PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS Download PDFInfo
- Publication number
- UA144007U UA144007U UAU202001611U UAU202001611U UA144007U UA 144007 U UA144007 U UA 144007U UA U202001611 U UAU202001611 U UA U202001611U UA U202001611 U UAU202001611 U UA U202001611U UA 144007 U UA144007 U UA 144007U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dosage form
- formula
- pharmaceutical ingredient
- active pharmaceutical
- medicinal product
- Prior art date
Links
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 30
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 18
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 17
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 16
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 15
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 10
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical group C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 5
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 3
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 3
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 231100000839 Vanishing bile duct syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- NFOQRIXSEYVCJP-UHFFFAOYSA-N 2-propoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NFOQRIXSEYVCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- ZXERDUOLZKYMJM-XHCXGMTMSA-N C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-XHCXGMTMSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000012751 Pyruvate Dehydrogenase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010090051 Pyruvate Dehydrogenase Complex Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013189 cholangiography Methods 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 208000027720 dry mucous membrane Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Спосіб лікування первинного біліарного холангіту у людини, яка цього потребує, включає введення перорального лікарського засобу в дозованій формі, що містить гепатопротекторний компонент та принаймні одну допоміжну речовину. При цьому пероральний лікарський засіб в дозованій формі як активний гепатопротекторний компонент містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (I) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (II): , (І) , (II) або їх фармацевтично прийнятних солей.A method of treating primary biliary cholangitis in a person in need thereof comprises administering an oral medicament in a dosage form comprising a hepatoprotective component and at least one excipient. The oral drug in dosage form as an active hepatoprotective component contains a mixture of the first active pharmaceutical ingredient of formula (I) and the second active pharmaceutical ingredient of formula (II):, (I), (II) or their pharmaceutically acceptable salts.
Description
Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до способів лікування захворювань печінки, зокрема первинного біліарного холангіту.The utility model relates to the field of medicine, namely to methods of treating liver diseases, in particular primary biliary cholangitis.
Первинний біліарний холангіт (ПБХ) - аутоїмунне захворювання печінки, яке характеризується прогресуючим руйнуванням невеликих внутрішньопечінкових жовчних протоків (каналів, які переносять жовч, що виробляється печінкою), що призводить до холестазу (застою жовчі), ураження печінки та зміщення клітин печінки фіброзною сполучною тканиною (фіброзу печінки).Primary biliary cholangitis (PBC) is an autoimmune liver disease characterized by progressive destruction of small intrahepatic bile ducts (channels that carry bile produced by the liver), leading to cholestasis (bile stasis), liver damage, and displacement of liver cells by fibrous connective tissue ( liver fibrosis).
Симптоматика ПБХ проявляється у свербежі, сухості слизових оболонок, неприємних відчуттях у животі, втомлюваності, безсонні, депресії та когнітивній дисфункції. Клінічні та біологічні ознаки ПБХ різної тяжкості включають стійкі біохімічні ознаки холестазу або скарги на свербіж та втомлюваність; підвищення рівня лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові, яке супроводжується дуктопенією; підвищення концентрації імуноглобулінів в сироватці крові, особливо імуноглобулінів класу (ДМ; можливе підвищення рівня ферментів аспартат - (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові, особливо у поєднанні з підвищеним рівнемSymptoms of PPH include itching, dry mucous membranes, abdominal discomfort, fatigue, insomnia, depression, and cognitive dysfunction. Clinical and biological signs of PBC of varying severity include persistent biochemical signs of cholestasis or complaints of itching and fatigue; an increase in the level of alkaline phosphatase (AL) in blood serum, which is accompanied by ductopenia; an increase in the concentration of immunoglobulins in the blood serum, especially immunoglobulins of the class (DM); an increase in the level of the enzymes aspartate - (AST) and alanine aminotransferase (ALT) in the blood serum is possible, especially in combination with an increased level
ІМ, що вказує вже на запалення та некроз печінкової паренхіми; високий рівень білірубіну в сироватці крові, із супутніми тромбоцитопенією, гіпоальбумінемією та підвищенням рівня протромбіну в плазмі крові відносно стандарту міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Імунологічні маркери ПБХ включають АМА-сіркопозитивність по відношенню до Е2- субодиниці піруватдегідрогеназного комплексу, яка спостерігається більш ніж у 90 95 випадків захворювання ПБХ. (Гістологічна картина ПБХ характеризується хронічним негнійним запаленням навколо внутрішньочасточкових та септальних жовчних протоків, яке їх руйнує.MI, which already indicates inflammation and necrosis of the liver parenchyma; a high level of bilirubin in the blood serum, with accompanying thrombocytopenia, hypoalbuminemia and an increase in the level of prothrombin in the blood plasma relative to the international normalized ratio (INR). Immunological markers of PBC include AMA-sulfur positivity in relation to the E2 subunit of the pyruvate dehydrogenase complex, which is observed in more than 90-95 cases of PBC. (The histological picture of PBC is characterized by chronic non-purulent inflammation around the intralobular and septal bile ducts, which destroys them.
Прогресуюче ураження жовчних протоків призводить до дуктопенії, запалення та відкладення колагену.Progressive damage to the bile ducts leads to ductopenia, inflammation and collagen deposition.
В групі ризику ПБХ знаходяться, переважно, жінки. Згідно багаточисленних опублікованих даних, у світі 1 з кожних 1000 жінок старше 40 років страждає на БПХ. Загалом, захворюваність коливається в межах 0,3-5,8, а розповсюдженість - 1,9-40,2 на 100000. Найбільш молодий вік, у якому описано ПБХ - 15 років. У дітей випадки класичної клінічної картини ПЕХ невідомі.Women are mainly at risk of PPH. According to numerous published data, 1 in every 1,000 women over the age of 40 suffer from BPH worldwide. In general, the incidence ranges from 0.3 to 5.8, and the prevalence is from 1.9 to 40.2 per 100,000. The youngest age at which PBC is described is 15 years. In children, cases of the classic clinical picture of PEH are unknown.
Причина розвитку ПБХ точно не встановлена. Факторами ризику, за різними епідеміологічними дослідженнями, є інфекції слизових оболонок та куріння.The cause of the development of PBH has not been precisely established. Risk factors, according to various epidemiological studies, are mucous membrane infections and smoking.
На сьогодні не відомі ефективні методи для повного виліковування ПЕХ. Сучасні методики лікування ПБХ передбачають попередження термінальної стадії цирозу печінки та полегшення супутніх симптомів, а основні напрямки терапії ПБХ охоплюють: 1) сповільнення або зворотний розвиток ушкодження печінки; 2) лікування ускладнень (хронічного холестазу та печінкової недостатності); 3) трансплантацію печінки.To date, there are no known effective methods for the complete cure of PEH. Modern methods of treatment of PBC involve prevention of the terminal stage of liver cirrhosis and relief of associated symptoms, and the main directions of PBC therapy include: 1) slowing down or reversing the development of liver damage; 2) treatment of complications (chronic cholestasis and liver failure); 3) liver transplantation.
Терапевтична стратегія ПБХ спирається в основному на жовчні кислоти: урсодезоксихолеву та обетихолеву. Також застосовуються препарати поза ліцензованими показаннями (наприклад, будесонід та похідні фібрової кислоти). Американська асоціація по вивченню хвороб печінки таThe therapeutic strategy of PBC relies mainly on bile acids: ursodeoxycholic and obeticholic. Drugs outside the licensed indications (for example, budesonide and fibric acid derivatives) are also used. American Association for the Study of Liver Diseases and
Європейська асоціація по вивченню хвороб печінки рекомендують всім хворим призначати як терапію першої лінії пожиттєвий прийом урсодезоксихолевої кислоти.The European Association for the Study of Liver Diseases recommends lifelong ursodeoxycholic acid as first-line therapy for all patients.
Урсодезоксихолева кислота являє собою третинну жовчну кислоту, яка утворюється в кишечнику та печінці та становить 0,1-5 9о загальної кількості жовчних кислот. Вона представляє собою гепатопротекторний засіб та має жовчогінну дію. Урсодезоксихолева кислота зменшує синтез холестерину у печінці, всмоктування його в кишечнику та концентрацію в жовчі, підвищує розчинність холестерину у жовчовидільній системі, стимулює утворення та виділення жовчі. На сьогодні доведено, що урсодезоксихолева кислота є конкурентним інгібітором основних хенодезоксихолевої та дезоксихолевої жовчних кислот на всіх рівнях їх фізіологічної дії.Ursodeoxycholic acid is a tertiary bile acid that is formed in the intestines and liver and accounts for 0.1-5% of the total number of bile acids. It is a hepatoprotective agent and has a choleretic effect. Ursodeoxycholic acid reduces the synthesis of cholesterol in the liver, its absorption in the intestines and concentration in bile, increases the solubility of cholesterol in the biliary system, stimulates the formation and secretion of bile. To date, it has been proven that ursodeoxycholic acid is a competitive inhibitor of the main chenodeoxycholic and deoxycholic bile acids at all levels of their physiological action.
Завдяки суттєвому витісненню гідрофобних жовчних кислот з ентерогепатичної циркуляції, урсодезоксихолева кислота зменшує їх потенційну токсичність для гепатоцитів, епітелію жовчних канальців та слизової оболонки шлунку, а також збільшує текучість та знижує літогенність жовчі.Due to the significant displacement of hydrophobic bile acids from the enterohepatic circulation, ursodeoxycholic acid reduces their potential toxicity to hepatocytes, the epithelium of the bile ducts and the gastric mucosa, and also increases the fluidity and reduces the lithogenicity of bile.
При ПБХ урсодезоксихолева кислота застосовується як жовчогінний та імуномоделюючий засіб. Застосування урсодезоксихолевої кислоти дозволяє нормалізувати ряд біохімічних показників, а саме, знизити сироватковий рівень амінотрансфераз, лужної фосфатази та білірубіну. Урсодезоксихолева кислота в дозі 13-15 мг/кг на добу є лікарським засобом першої лінії у всіх випадках ПБХ і, як правило, застосовується впродовж всього життя. Однак, наряду з цим, урсодезоксихолева кислота не призводить до виліковування ПБХ та не може зупинити розвиток захворювання, тобто, не знижує смертність, необхідність у трансплантації печінки та частоту варикозних кровотеч.Ursodeoxycholic acid is used as a choleretic and immunomodulating agent for PBC. The use of ursodeoxycholic acid allows to normalize a number of biochemical indicators, namely, to reduce the serum level of aminotransferases, alkaline phosphatase and bilirubin. Ursodeoxycholic acid at a dose of 13-15 mg/kg per day is the first-line drug in all cases of PPH and, as a rule, is used throughout life. However, along with this, ursodeoxycholic acid does not lead to the cure of PPH and cannot stop the development of the disease, that is, it does not reduce mortality, the need for liver transplantation, and the frequency of variceal bleeding.
Обетихолева кислота - напівсинтетичний аналог жовчної кислоти та агоніст до фарнезоїдного ядерного рецептора Х (ЕХК), який знаходиться у ядрах клітин печінки та кишечника. Обетихолева кислота показана до застосування при лікуванні ПБХ у дорослих у складі комбінованої терапії з урсодезоксихолевою кислотою, при недостатній відповіді на лікування урсодезоксихолевою кислотою або при її непереносимості.Obeticholic acid is a semi-synthetic analogue of bile acid and an agonist of the farnesoid nuclear receptor X (FNR), which is located in the nuclei of liver and intestinal cells. Obeticholic acid is indicated for use in the treatment of PPH in adults as part of combined therapy with ursodeoxycholic acid, in case of insufficient response to treatment with ursodeoxycholic acid or in case of its intolerance.
ЕХА - ядерний рецептор, чиїм ендогенним лігандом є жовчні кислоти, в тому числі обетихолева кислота. Зв'язуючись з обетихолевою кислотою у цитоплазмі, ЕХК транспортується в ядро, де активує експресію багатьох генів. Активація ЕХК позитивно впливає на гомеостаз ліпідів, жовчних кислот та глюкози, призводить до зниження рівня запалення в ушкодженій печінці та пришвидшує регенерацію цього органу. Пригнічуючи транскрипцію ферменту СУР7А!1, необхідного для перетворення холестерину у жовчні кислоти, ЕХК сприяє секреції солей жовчних кислот за рахунок зниження кількості помп для експорту солей жовчних кислот, тим самим сприяючи альтернативним шляхам виведення жовчних кислот.EXA is a nuclear receptor whose endogenous ligand is bile acids, including obeticholic acid. By binding to obeticholic acid in the cytoplasm, EHC is transported to the nucleus, where it activates the expression of many genes. Activation of EHC has a positive effect on the homeostasis of lipids, bile acids and glucose, leads to a decrease in the level of inflammation in the damaged liver and accelerates the regeneration of this organ. By suppressing the transcription of the enzyme CUR7A!1, which is necessary for the conversion of cholesterol into bile acids, EHK promotes the secretion of bile acid salts by reducing the number of bile acid salt export pumps, thereby promoting alternative bile acid excretion pathways.
Обетихолева кислота є першим в своєму класі агоністом, який вибірково зв'язується з ЕХЕ, що пришвидшує відтік жовчі з печінки та пригнічує утворення жовчних кислот у печінці, тим самим знижуючи вплив на печінку токсичних рівнів жовчних кислот. Це, в свою чергу, призводить до зниження прогресування ПБХ.Obeticholic acid is a first-in-class agonist that selectively binds to EHE, which accelerates the outflow of bile from the liver and inhibits the formation of bile acids in the liver, thereby reducing the effect on the liver of toxic levels of bile acids. This, in turn, leads to a decrease in the progression of PPH.
Відомий ряд способів лікування біліарного холангіту за допомогою пероральних лікарських засобів на основі одного гепатопротекторного інгредієнта - урсодезоксихолевої або обетихолевої кислоти. До пероральних лікарських засобів на основі урсодезоксихолевої кислоти відносять лікарські засоби під торговими марками УРКОЛІВ, УРСОЛАК, УРСОХОЛ та багато інших. До пероральних лікарських засобів на основі обетихолевої кислоти відносять лікарські засоби під торговими марками ОКАЛІВА та ОБЕТИКС.There are a number of known methods of treating biliary cholangitis using oral drugs based on one hepatoprotective ingredient - ursodeoxycholic or obeticholic acid. Oral medicinal products based on ursodeoxycholic acid include medicinal products under the trade marks URKOLIV, URSOLAC, URSOHOL and many others. Oral medicinal products based on obeticholic acid include medicinal products under the trademarks OKALIVA and OBETIX.
Відомий спосіб лікування первинного біліарного холангіту, який полягає у введенні лікарського засобу УРСОХОЛ шляхом прийому капсул лікарського засобу, які містять 250 мг урсодезоксихолевої кислоти див. веб-сторінку З адресою перзв//сотрепаїцт.сот .ца/дес/274299/Л. Тривалість лікування лікарським засобом УРСОХОЛ може бути необмеженою у часі. Добова доза лікарського засобу залежить від маси тіла і становить приблизно 14:22 мг/кг маси тіла. У перші З місяці лікування добову дозу розподіляютьA known method of treatment of primary biliary cholangitis, which consists in the introduction of the drug URSOHOL by taking capsules of the drug, which contain 250 mg of ursodeoxycholic acid, see web page With the address perzv//sotrepaitst.sot.tsa/des/274299/L. The duration of treatment with the drug URSOHOL can be unlimited in time. The daily dose of the drug depends on body weight and is approximately 14:22 mg/kg of body weight. In the first three months of treatment, the daily dose is distributed
Зо на З прийоми, у подальшому, при покращенні показників функції печінки, лікарський засіб застосовують 1 раз на добу увечері. Прийом лікарського засобу УРСОХОЛ здійснюють під наглядом лікаря, для визначення наявності або відсутності відповіді організму людини на терапію, та виявлення розвитку побічних ефектів прийому лікарського засобу. Лікування супроводжують постійним контролем функціональних показників роботи печінки (АСТ, АЛІ і гама-глутамілтрансферази - ГТ): на початковому етапі лікування - раз на місяць, в подальшому - за на З місяці.From 3 to 3 receptions, in the future, when liver function indicators improve, the medicine is used once a day in the evening. Taking the drug URSOHOL is carried out under the supervision of a doctor, to determine the presence or absence of a response of the human body to therapy, and to identify the development of side effects of taking the drug. Treatment is accompanied by constant monitoring of functional indicators of the liver (AST, ALI and gamma-glutamyltransferase - HT): at the initial stage of treatment - once a month, in the future - every 3 months.
Недоліками відомого способу лікування ПБХ є складність прийому лікарського засобу та дотримання встановленого лікарем режиму лікування, оскільки добова доза лікарського засобуDisadvantages of the known method of treating PPH are the difficulty of taking the drug and complying with the treatment regimen prescribed by the doctor, since the daily dose of the drug
УРСОХОЛ залежить від маси тіла людини, і може знадобитися прийом одночасно 2-4 або більше капсул лікарського засобу. Крім того, багаточисленними дослідженнями встановлено, що монотерапія урсодезоксихолевою кислотою є найбільш успішною у жінок середнього віку (старше 50 років) і лише на 50 956 успішною у молоді та чоловіків. Тобто, для мінімум двох категорій населення лікування відомим способом може виявитися неефективним, і, людина може витратити свої часові та фінансові ресурси на лікування, що не призвело до покращення стану організму, або навіть погіршило загальну клінічну ситуацію.URSOHOL depends on the body weight of the person, and it may be necessary to take 2-4 or more capsules of the drug at the same time. In addition, numerous studies have established that monotherapy with ursodeoxycholic acid is most successful in middle-aged women (over 50 years old) and only 50,956 successful in young people and men. That is, for at least two categories of the population, treatment in a known way may be ineffective, and a person may spend his time and financial resources on treatment, which did not lead to an improvement in the body's condition, or even worsened the overall clinical situation.
Відомий ще один спосіб лікування первинного біліарного холангіту, який полягає у введенні лікарського засобу ОКАЛІВА шляхом прийому лікарського засобу в формі таблеток, які містять 5Another method of treatment of primary biliary cholangitis is known, which consists in the introduction of the drug OKALIVA by taking the drug in the form of tablets, which contain 5
МГ або 10 МГ обетихолевої кислоти Ідив. веб-сторінку З адресою Ерз /Лумлму. піетсерірпатта.сот/мир-сопіеп/иріоад»/2020/02/05-РасКаде Інзеп- 07Бер2го20 УУ-ВЕС,С-030820.раїяї. Мінімальна доза лікарського засобу ОКАЛІВА становить 5 мг обетихолевої кислоти один раз на тиждень. Рекомендована початкова доза лікарського засобу становить 5 мг обетихолевої кислоти один раз на день. Максимальна доза лікарського засобуMG or 10 MG of obeticholic acid I see. web page with the address of Erz / Lumlmu. pietserirpatta.sot/myr-sopiep/irioad"/2020/02/05-RasKade Inzep- 07Ber2go20 UU-VES, S-030820.rayai. The minimum dose of OKALIVA is 5 mg of obeticholic acid once a week. The recommended starting dose of the drug is 5 mg of obeticholic acid once a day. The maximum dose of the drug
ОКАЛІВА становить 10 мг один обетихолевої кислоти раз на день.OKALIVA is 10 mg of obeticholic acid once daily.
Недоліком цього відомого способу лікування ПБХ є великий ризик передозування лікарським засобом та складність дотримання режиму лікування для пацієнта. Перед початком лікування обов'язково необхідно визначити базову функцію печінки. На основі базової функції призначають початкову дозу лікарського засобу ОКАЛІВА, яка, як правило, становить 5 мг обетихолевої кислоти на добу. Якщо адекватного зниження Лф та/або загального білірубіну в сироватці крові не досягнуто через З місяці прийому лікарського засобу ОКАЛІВА в 60 рекомендованій дозі, то її підвищують до максимальної дози - 10 мг обетихолевої кислотина добу. Багаточисленні дослідження, а також рекомендації О5БЕБА(Управління продовольства і медикаментів США)свідчать про те, що неправильний прийом лікарського засобу ОКАЛІВА та збільшення рекомендованої початкової дози лікарського засобу може призвести до посилення симптомів первинного біліарного холангіту, прогресування хвороби та летальних випадків. Крім того, при терапії лікарським засобом ОКАЛІВА лікар/терапевт повинен постійно проводити нагляд за пацієнтом і, за потреби, коригувати рекомендовану дозу лікарського засобу майже не щотижня. Ці причини можуть призвести до недотримання пацієнтом режиму лікування.The disadvantage of this well-known method of treating PPH is the high risk of drug overdose and the difficulty of following the treatment regimen for the patient. Before starting treatment, it is absolutely necessary to determine the basic function of the liver. Based on the basic function, the initial dose of OKALIVA is prescribed, which, as a rule, is 5 mg of obeticholic acid per day. If an adequate reduction of Lf and/or total bilirubin in blood serum is not achieved after 3 months of taking OKALIVA medicine in 60 recommended doses, then it is increased to the maximum dose - 10 mg of obeticholic acid per day. Numerous studies, as well as the recommendations of O5BEBA (the US Food and Drug Administration), indicate that the incorrect use of the drug OKALIVA and an increase in the recommended initial dose of the drug can lead to an increase in the symptoms of primary biliary cholangitis, the progression of the disease and deaths. In addition, during therapy with the drug OKALIVA, the doctor/therapist must constantly supervise the patient and, if necessary, adjust the recommended dose of the drug almost every week. These reasons can lead to patient non-compliance with the treatment regimen.
Таким чином, практика показує, що монотерапія як спосіб лікування первинного біліарного холангіту являється малоприйнятною або взагалі неприйнятною. Причинами цього є суттєві недоліки окремого застосування гепатопротекторних компонентів урсодезоксихолевої кислоти та обетихолевої кислоти. Монотерапія урсодезоксихолевою дуже часто не сповільнює прогресування первинного біліарного холангіту і не попереджає його розвиток до термінальної стадії, що потребує такого кардинального способу лікування як трансплантація печінки. Крім того, монотерапія урсодезоксихолевою кислотою характеризується суттєвою вибірковістю, тобто є успішною для певних вікових та гендерних груп населення. Нарешті, неефективна монотерапія урсодезоксихолевою кислотою призводить до втрати дорогоцінного часу та погіршення якості життя пацієнта. У випадку монотерапії обетихолевою кислотою існує великий ризик передозування, що веде до посилення прояву побічних явищ та летальних випадків серед пацієнтів. Крім того, відома складність дотримання режиму лікування обетихолевою кислотою, оскільки необхідно проходити постійні спостереження у лікаря, зокрема, періодичність спостережень суттєво збільшується при збільшенні рекомендованого дозування обетихолевої кислоти.Thus, practice shows that monotherapy as a method of treatment of primary biliary cholangitis is unacceptable or not at all acceptable. The reasons for this are the significant disadvantages of the separate use of the hepatoprotective components of ursodeoxycholic acid and obeticholic acid. Monotherapy with ursodeoxychole very often does not slow down the progression of primary biliary cholangitis and does not prevent its development to the terminal stage, which requires such a drastic method of treatment as liver transplantation. In addition, monotherapy with ursodeoxycholic acid is characterized by significant selectivity, that is, it is successful for certain age and gender groups of the population. Finally, ineffective monotherapy with ursodeoxycholic acid leads to loss of precious time and deterioration of the patient's quality of life. In the case of monotherapy with obeticholic acid, there is a high risk of overdose, which leads to an increase in the manifestation of side effects and deaths among patients. In addition, it is known that the obeticholic acid treatment regimen is difficult to follow, as it is necessary to undergo constant observation by a doctor, in particular, the frequency of observations increases significantly when the recommended dosage of obeticholic acid is increased.
Враховуючи вищевикладене, на сьогоднішній день існує велика потреба у ефективних способах лікування первинного біліарного холангіту, які при цьому були б простими та сприяли дотриманню пацієнтом режиму лікування.Considering the above, today there is a great need for effective methods of treatment of primary biliary cholangitis, which would be simple and contribute to the patient's adherence to the treatment regimen.
Задачею корисної моделі є створення способу лікування первинного біліарного холангіту, який є ефективним та безпечним, підходить для лікування всіх вікових та гендерних категорій населення та сприяє покращенню якості та рівня життя пацієнтів, сприяє дотриманню пацієнтом режиму терапії та зменшенню фінансового навантаження на пацієнта.The task of a useful model is to create a method of treatment of primary biliary cholangitis that is effective and safe, suitable for the treatment of all age and gender categories of the population and contributes to improving the quality and standard of living of patients, contributes to the patient's compliance with the therapy regimen and reduces the financial burden on the patient.
Зо Поставлена задача вирішується тим, що в способі лікування первинного біліарного холангіту у людини, яка цього потребує, який включає введення перорального лікарського засобу в дозованій формі, що містить гепатопротекторний компонент та принаймні одну допоміжну речовину, згідно з корисною моделлю, пероральний лікарський засіб в дозованій формі як активний гепатопротекторний компонент містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І): но й однеZo The problem is solved by the fact that in a method of treating primary biliary cholangitis in a person in need thereof, which includes the administration of an oral medicinal product in a dosage form containing a hepatoprotective component and at least one excipient, according to a useful model, the oral medicinal product in a dosage form form as an active hepatoprotective component contains a mixture of the first active pharmaceutical ingredient of the formula (I) and the second active pharmaceutical ingredient of the formula (I): but also one
Ос но" 7 7онOs no" 7 7on
НЕNOT
Ме (. о 7, ; онMe (. at 7, ; on
ООOO
НN
Н (1), або їх фармацевтично прийнятних солей.H (1), or their pharmaceutically acceptable salts.
Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, введення перорального лікарського засобу в дозованій формі здійснюють таким чином, що людина приймає перорально принаймні одну дозовану форму, що містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (Ії), або їх фармацевтично прийнятних солей, та принаймні одну допоміжну речовину.In addition, according to one of the variants of the implementation of the useful model, the introduction of an oral medicinal product in a dosage form is carried out in such a way that a person takes orally at least one dosage form containing a mixture of the first active pharmaceutical ingredient of the formula (I) and the second active pharmaceutical ingredient of the formula (II ), or their pharmaceutically acceptable salts, and at least one excipient.
Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина як дозовану лікарську форму може приймати таблетку без оболонки або таблетку, вкриту оболонкою, або капсулу.In addition, according to one embodiment of the utility model, a person can take an uncoated tablet or a coated tablet or a capsule as a dosage form.
Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати принаймні одну дозовану форму перорального лікарського засобу принаймні один раз на тиждень.Additionally, in one embodiment of the utility model, the individual may take at least one dosage form of the oral medicament at least once per week.
Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати принаймні одну дозовану форму перорального лікарського засобу, який містить 5 мг першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та 500 мг другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (ІІ).In addition, in one embodiment of the utility model, a person can take at least one dosage form of an oral medication that contains 5 mg of the first active pharmaceutical ingredient of formula (I) and 500 mg of the second active pharmaceutical ingredient of formula (II).
Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати одну дозовану форму перорального лікарського засобу один раз на добу, і прийом дозованої форми перорального лікарського засобу відбувається ввечері.Additionally, in one embodiment of the utility model, the individual may take one dosage form of the oral medication once a day, and the dosage form of the oral medication is taken in the evening.
Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати дві дозовані форми перорального лікарського засобу двічі на добу, і перший прийом дозованої форми перорального лікарського засобу відбувається зранку, а другий прийом дозованої форми перорального лікарського засобу відбувається ввечері.Additionally, in one embodiment of the utility model, a person may take two dosage forms of oral medication twice a day, and the first dosage form of oral medication is in the morning and the second dosage form of oral medication is in the evening.
Крім того, за одним із варіантів здійснення корисної моделі, людина може приймати перорально принаймні одну дозовану форму лікарського засобу, яка містить 5 мг першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та 500 мг другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (ІІ).In addition, in one embodiment of the utility model, a person can orally take at least one dosage form of a medicinal product that contains 5 mg of the first active pharmaceutical ingredient of formula (I) and 500 mg of the second active pharmaceutical ingredient of formula (II).
Лікарський засіб - речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФі та допоміжних речовин), що має властивості та призначена для лікування або профілактики захворювань у людей. Лікарський засіб може містити щонайменше одну сполуку, а саме фармацевтично активний інгредієнт. Фармацевтично активний інгредієнт може представляти собою гепатопротекторний компонент, який може містити суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнтаMedicinal product - a substance or a combination of substances (one or more APIs and excipients) that has properties and is intended for the treatment or prevention of diseases in humans. A medicinal product may contain at least one compound, namely a pharmaceutically active ingredient. The pharmaceutically active ingredient can be a hepatoprotective component, which can contain a mixture of the first active pharmaceutical ingredient of formula (I) and the second active pharmaceutical ingredient
Зо формули (І).From formula (I).
Під терміном "людина, яка потребує лікування" мається на увазі, якщо не зазначено інше, людина (пацієнт), у якої було діагностовано захворювання первинний біліарний холангіт та у якої спостерігаються клінічні прояви первинного біліарного холангіту.The term "person in need of treatment" means, unless otherwise specified, a person (patient) who has been diagnosed with primary biliary cholangitis and who has clinical manifestations of primary biliary cholangitis.
Під терміном "гепатопротекторний компонент" мається на увазі, якщо не зазначено інше, один або декілька лікарських засобів, що є здатними запобігати руйнуванню мембран клітин печінки (гепатоцитів) та стимулювати регенерацію гепатоцитів.The term "hepatoprotective component" means, unless otherwise specified, one or more drugs capable of preventing the destruction of liver cell membranes (hepatocytes) and stimulating the regeneration of hepatocytes.
Як гепатопротекторний компонент перорального лікарського засобу, що використовують в способі лікування ПБХ за корисною моделлю, використовують суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей.A mixture of the first active pharmaceutical ingredient of the formula (I) and the second active pharmaceutical ingredient of the formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts, is used as a hepatoprotective component of the oral medicinal product used in the method of treating PPH according to a useful model.
Перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) но й водиThe first active pharmaceutical ingredient of formula (I) is water
ОД но 5-7 7оНнOD no 5-7 7oNn
Н й. () є напівсинтетичною жовчною кислотою. Назва ІОРАС: За,7а-дигідрокси-ба-етил-5р-холан- 24-олова кислота, брутто-формула: СобНа«О5. Активний фармацевтичний інгредієнт формули (1) представляє собою кристалічну речовину білого кольору з температурою плавлення 108- 110 "С, вмістом води близько 1,5 95 мас. та вмістом сульфатної золи близько 0,1 95 мас.N. Y. () is a semi-synthetic bile acid. IORAS name: Za,7a-dihydroxy-ba-ethyl-5p-cholan-24-stannic acid, gross formula: SobNa«O5. The active pharmaceutical ingredient of formula (1) is a white crystalline substance with a melting point of 108-110 "С, a water content of about 1.5 95 wt. and a sulfate ash content of about 0.1 95 wt.
Другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІЇ)The second active pharmaceutical ingredient of the formula (II)
о, т, у Фін!oh, t, at Finn!
ЯI
Н но онBut he
Н (1) є епімеромхенодезоксихолевої кислоти і представляє собою гідрофільну жовчну кислоту.H (1) is epimeromchenodeoxycholic acid and is a hydrophilic bile acid.
Назва ІОРАС: За, 7В-дигідрокси-5р-холан-24-олова кислота.IORAS name: Za, 7B-dihydroxy-5p-cholan-24-stannic acid.
Для виготовлення комбінованого перорального лікарського засобу в дозованій формі для лікування первинного біліарного холангіту можна використовувати одну або більше будь-яких відомих фахівцям у галузі фармакології фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, щоб створити пероральний лікарський засіб у необхідній дозованій лікарській формі, наприклад, у формі таблетки без оболонки, таблетки, вкритої оболонкою та капсули, або іншої форми, яка є зручною для перорального застосування. Для фахівців у галузі фармакології є відомими застосування як фармацевтично прийнятних допоміжних речовин таких класів речовин як носії, наповнювачі, розчинники, плівкоутворювачі, гелеутворювачі, піноутворювачі, емульгатори, стабілізатори, солюбілізатори, пластифікатори, зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, консерванти, коригенти смаку, коригенти запаху, барвники та пігменти. Як наповнювач можна застосовувати будь-які наповнювачі, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, крохмалі, цукри (сахарозу, лактозу, глюкозу тощо), магнію карбонат, оксид магнію, хлорид натрію, гідрокарбонат натрію, каолін, желатин, целюлозу (целюлозу мікрокристалічну, метилцелюлзу, карбоксиметилцелюлозу тощо), декстрин, амілопектин тощо. Як зв'язуючі речовини можна застосовувати будь-які зв'язуючі речовини, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, целюлозу (карбоксиметилцелюлозу, оксиетилцелюлозу, оксипропілметилцелюлозу тощо), спирти (етиловий, полівиніловий тощо), полівинілпіролідон, альгінову кислоту або альгінати тощо. Як ковзні речовини можна застосовувати будь-які ковзних речовин, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, крохмалі, тальк, поліетиленоксид, аеросил тощо. Як змащувальні речовини можна застосовувати будь-які змащувальні речовини, відомі фахівцю в галузі фармакології, наприклад, магнію або кальцію стеарат, стеаринову кислоту тощо.For the preparation of a combined oral medicament dosage form for the treatment of primary biliary cholangitis, one or more of any pharmaceutically acceptable excipients known to those skilled in the art of pharmacology may be used to form the oral medicament in the desired dosage form, for example in the form of an uncoated tablet , coated tablets and capsules, or other forms that are convenient for oral administration. For specialists in the field of pharmacology, the use of such classes of substances as carriers, fillers, solvents, film formers, gel formers, foam formers, emulsifiers, stabilizers, solubilizers, plasticizers, binders, lubricants, preservatives, flavor correctors, are known as pharmaceutically acceptable excipients. odor correctors, dyes and pigments. As a filler, any fillers known to a specialist in the field of pharmacology can be used, for example, starches, sugars (sucrose, lactose, glucose, etc.), magnesium carbonate, magnesium oxide, sodium chloride, sodium hydrogen carbonate, kaolin, gelatin, cellulose (microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, etc.), dextrin, amylopectin, etc. As binders, any binders known to a person skilled in the field of pharmacology can be used, for example, cellulose (carboxymethylcellulose, oxyethylcellulose, oxypropylmethylcellulose, etc.), alcohols (ethyl, polyvinyl, etc.), polyvinylpyrrolidone, alginic acid or alginates, etc. Any lubricants known to a specialist in the field of pharmacology can be used as lubricants, for example, starches, talc, polyethylene oxide, aerosol, etc. As lubricants, any lubricant known to a person skilled in the art of pharmacology can be used, for example, magnesium or calcium stearate, stearic acid, etc.
Приклад 1. Отримання таблетки, вкритої оболонкоюExample 1. Obtaining a coated tablet
Етап 1. Просіювання. Лактози моногідрат, кукурудзяний крохмаль, пропілгалат, динатрію едетат просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш, перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І), другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ), магнію стеарат та очищений тальк просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 1. Sifting. Lactose monohydrate, corn starch, propyl gallate, disodium edetate are sieved until completely passing through a 40 mesh sieve, the first active pharmaceutical ingredient of formula (I), the second active pharmaceutical ingredient of formula (II), magnesium stearate and purified talc are sieved until completely passing through a 60 mesh sieve .
Зо Кукурудзяний крохмаль для приготування пасти просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш.Cornstarch for preparing paste is sifted until it passes through a 40-mesh sieve.
Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, та динатрію едетат - 0,0029 кг переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.Stage 2. Dry mixing. Sifted lactose monohydrate - 9.154 kg, corn starch - 6.860 kg, propyl gallate - 0.003 kg, and disodium edetate - 0.0029 kg are transferred to a high-speed mixer-granulator and mixed for 10.0 min at slow speeds.
Етап 3. Приготування крохмальної пасти. Очищену воду (10 кг) нагрівають до 907С в ємності для приготування пасти, оснащеній нагрівальним кожухом. Кукурудзяний крохмаль (1,950 кг) просіюють крізь сито 60 меш у ємність з водою для приготування пасти і перемішують протягом 2 хвилин для отримання однорідної суспензії. Отриману суспензію фільтрують крізь нейлонову тканину 120 меш у чисту ємність з нержавіючої сталі. Суспензію переносять в чисту ємність з нержавіючої сталі і охолоджують до 37 "С.Stage 3. Preparation of starch paste. Purified water (10 kg) is heated to 907C in a paste preparation vessel equipped with a heating jacket. Corn starch (1,950 kg) is sifted through a 60-mesh sieve into a container with water for preparing the paste and stirred for 2 minutes to obtain a homogeneous suspension. The resulting suspension is filtered through a 120-mesh nylon cloth into a clean stainless steel container. The suspension is transferred to a clean stainless steel container and cooled to 37 °C.
Етап 4. Пасту, отриману на етапі З, додають до суміші, отриманої на етапі 2, у високошвидкісному змішувачі-грануляторі та перемішують протягом 10 хвилин.Step 4. The paste obtained in step C is added to the mixture obtained in step 2 in a high-speed mixer-granulator and mixed for 10 minutes.
Етап 5. Підсушування. Вологі гранули, отримані на етапі 4, переносять у сушарку із псевдозрідженим шаром і сушать протягом 30 хвилин при 65 "С.Stage 5. Drying. The wet granules obtained in step 4 are transferred to a fluidized bed dryer and dried for 30 minutes at 65 °C.
Етап 6. Подрібнення та просіювання. Всі висушені гранули, отримані на етапі 5, просіюють крізь сито 12 меш. Гранули, які не пройшли крізь сито подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш.Stage 6. Grinding and sieving. All the dried granules obtained in step 5 are sieved through a 12-mesh sieve. The granules that did not pass through the sieve are crushed in a mill equipped with a sieve with a cell size of 1.0 mm, after which the granules are passed through a sieving machine with a 12-mesh sieve. This operation is repeated until all the pellets pass through the 12 mesh sieve.
Етап 7. Сушіння. Матеріал, отриманий на етапі 6, сушать у сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас. Температура на вході в сушарку - 65 "С, на виході - 38 "С, тривалість сушіння - 30 хвилин.Stage 7. Drying. The material obtained at stage 6 is dried in a fluidized bed dryer to a residual moisture content of no more than 95 wt. The temperature at the entrance to the dryer is 65 "C, at the exit - 38 "C, the drying time is 30 minutes.
Етап 8. Опудрювання. Матеріал, отриманий на етапі 7, переносять у восьмикутний змішувач і перемішують протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 кг), перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) (1,0 кг) та другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ) (100,0 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.Stage 8. Powdering. The material obtained in step 7 is transferred to an octagonal mixer and mixed for 5 minutes. Purified talc (0.29 kg), magnesium stearate (0.29 kg), the first active pharmaceutical ingredient of formula (I) (1.0 kg) and the second active pharmaceutical ingredient of formula (II) (100.0 kg) are added to the mixer. and stir for 15 minutes.
Етап 9. Таблетування. Отриманий на етапі 8 матеріал таблетують згідно технологічного регламенту.Stage 9. Tableting. The material obtained at stage 8 is tableted according to the technological regulations.
Етап 10. Приготування розчину для покриття таблеток. У ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають гідроксипропілметилцелюлозу (0,36 кг), поліетиленгліколь РЕС 6000 (0,10 кг) та очищений тальк (0,10 кг). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. В іншу ємність з нержавіючої сталі наливають очищену воду (35,0 кг), при перемішуванні додають диоксид титану (0,24 кг) та оксид заліза червоний (0,02 кг). Суміш перемішують протягом 20 хвилин. Перший розчин при постійному перемішування вливають у другий розчин до отримання гомогенного розчину для покриття таблеток.Stage 10. Preparation of a solution for coating tablets. Purified water (35.0 kg) is poured into a stainless steel container, hydroxypropylmethylcellulose (0.36 kg), polyethylene glycol РЕС 6000 (0.10 kg) and purified talc (0.10 kg) are added while stirring. The mixture is stirred for 10 minutes. Purified water (35.0 kg) is poured into another stainless steel container, while stirring, titanium dioxide (0.24 kg) and red iron oxide (0.02 kg) are added. The mixture is stirred for 20 minutes. The first solution is poured into the second solution with constant stirring until a homogeneous solution is obtained for coating the tablets.
Етап 11. Покриття таблеток оболонкою. У високошвидкісний змішувач-гранулятор завантажують серцевини таблеток і при постійному перемішування на невеликих обертах додають розчин, отриманий на етапі 10. Перемішування триває 10 хвилин.Stage 11. Covering tablets with a shell. The cores of the tablets are loaded into the high-speed mixer-granulator and the solution obtained in step 10 is added with constant stirring at low speeds. Mixing lasts 10 minutes.
Етап 12. Пакування. Отримані таблетки, вкриті оболонкою, запаковують по 10 штук в 1 блістер за допомогою блістерної машини. 1 блістер запаковують в картонну упаковку з інструкцією всередині.Stage 12. Packaging. The resulting coated tablets are packed 10 pieces in 1 blister using a blister machine. 1 blister is packed in a cardboard package with instructions inside.
Приклад 2. Отримання таблетки без оболонкиExample 2. Obtaining a tablet without a shell
Етап 1. Просіювання. Лактози моногідрат, кукурудзяний крохмаль, пропілгалат, динатрію едетат просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш, перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І), другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ), магнію стеарат та очищений тальк просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 1. Sifting. Lactose monohydrate, corn starch, propyl gallate, disodium edetate are sieved until completely passing through a 40 mesh sieve, the first active pharmaceutical ingredient of formula (I), the second active pharmaceutical ingredient of formula (II), magnesium stearate and purified talc are sieved until completely passing through a 60 mesh sieve .
Кукурудзяний крохмаль для приготування пасти просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш.The cornstarch for preparing the paste is sifted until it passes through a 40-mesh sieve.
Зо Етап 2. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, та динатрію едетат - 0,0029 кг переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 10,0 хв на повільних обертах.From Stage 2. Dry mixing. Sifted lactose monohydrate - 9.154 kg, corn starch - 6.860 kg, propyl gallate - 0.003 kg, and disodium edetate - 0.0029 kg are transferred to a high-speed mixer-granulator and mixed for 10.0 min at slow speeds.
Етап 3. Приготування крохмальної пасти. Очищену воду (10 кг) нагрівають до 90"С в ємності для приготування пасти, оснащеній нагрівальним кожухом. Кукурудзяний крохмаль (1,950 кг) просіюють крізь сито 60 меш у ємність з водою для приготування пасти і перемішують протягом 2 хвилин для отримання однорідної суспензії. Отриману суспензію фільтрують крізь нейлонову тканину 120 меш у чисту ємність з нержавіючої сталі. Суспензію переносять в чисту ємність з нержавіючої сталі і охолоджують до 37 "С.Stage 3. Preparation of starch paste. Purified water (10 kg) is heated to 90°C in a pasta preparation vessel equipped with a heating jacket. Corn starch (1,950 kg) is sifted through a 60-mesh sieve into a pasta preparation water container and stirred for 2 minutes to obtain a homogeneous suspension. the suspension is filtered through a 120-mesh nylon cloth into a clean stainless steel container. The suspension is transferred to a clean stainless steel container and cooled to 37 "C.
Етап 4. Пасту, отриману на етапі З, додають до суміші, отриманої на етапі 2, у високошвидкісному змішувачі-грануляторі та перемішують протягом 10 хвилин.Step 4. The paste obtained in step C is added to the mixture obtained in step 2 in a high-speed mixer-granulator and mixed for 10 minutes.
Етап 5. Підсушування. Вологі гранули, отримані на етапі 4, переносять у сушарку із псевдозрідженим шаром і сушать протягом 30 хвилин при 65 "С.Stage 5. Drying. The wet granules obtained in step 4 are transferred to a fluidized bed dryer and dried for 30 minutes at 65 °C.
Етап 6. Подрібнення та просіювання. Всі висушені гранули, отримані на етапі 5, просіюють крізь сито 12 меш. Гранули, які не пройшли крізь сито подрібнюють у млині, оснащеному решетом з розміром чарунок 1,0 мм, після чого гранули пропускають крізь просіювальну машину із ситом 12 меш. Цю операцію повторюють, доки всі гранули не пройдуть крізь сито 12 меш.Stage 6. Grinding and sieving. All the dried granules obtained in step 5 are sieved through a 12-mesh sieve. The granules that did not pass through the sieve are crushed in a mill equipped with a sieve with a cell size of 1.0 mm, after which the granules are passed through a sieving machine with a 12-mesh sieve. This operation is repeated until all the pellets pass through the 12 mesh sieve.
Етап 7. Сушіння. Матеріал, отриманий на етапі 6, сушать у сушарці із псевдозрідженим шаром до залишкового вмісту вологи не більше З 95 мас. Температура на вході в сушарку - 65 "С, на виході - 38 "С, тривалість сушіння - 30 хвилин.Stage 7. Drying. The material obtained at stage 6 is dried in a fluidized bed dryer to a residual moisture content of no more than 95 wt. The temperature at the entrance to the dryer is 65 "C, at the exit - 38 "C, the drying time is 30 minutes.
Етап 8. Опудрювання. Матеріал, отриманий на етапі 7, переносять у восьмикутний змішувач і перемішують протягом 5 хвилин. У змішувач додають очищений тальк (0,29 кг), магнію стеарат (0,29 ку), перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) (1,0 кг) та другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ) (100,0 кг) і перемішують протягом 15 хвилин.Stage 8. Powdering. The material obtained in step 7 is transferred to an octagonal mixer and mixed for 5 minutes. Purified talc (0.29 kg), magnesium stearate (0.29 cu), the first active pharmaceutical ingredient of formula (I) (1.0 kg) and the second active pharmaceutical ingredient of formula (II) (100.0 kg) are added to the mixer. and stir for 15 minutes.
Етап 9. Таблетування. Отриманий на етапі 8 матеріал таблетують згідно технологічного регламенту на таблетній машині.Stage 9. Tableting. The material obtained at stage 8 is tableted according to the technological regulations on a tablet machine.
Етап 10. Пакування. Отримані таблетки без оболонки запаковують по 10 штук в 1 блістер за допомогою блістерної машини. 1 блістер запаковують в картонну упаковку з інструкцією всередині.Stage 10. Packaging. The resulting tablets without a shell are packed 10 pieces in 1 blister using a blister machine. 1 blister is packed in a cardboard package with instructions inside.
Приклад 3. Отримання твердих желатинових капсулExample 3. Preparation of hard gelatin capsules
Етап 1. Отримання желатинової маси. Желатин (500 кг) та гліцерин (1000 кг) завантажують у реактор, оснащений мішалкою та водяним кожухом з автотерморегулюванням. У реактор заливають воду (1200 кг) і залишають желатинову масу набухати протягом 2 годин. Після цього, желатинову масу розплавляють при постійному перемішуванні за температури 45 "С протягом 1 години.Stage 1. Obtaining gelatin mass. Gelatin (500 kg) and glycerin (1000 kg) are loaded into a reactor equipped with a stirrer and a water jacket with autothermoregulation. Water (1200 kg) is poured into the reactor and the gelatin mass is left to swell for 2 hours. After that, the gelatin mass is melted with constant stirring at a temperature of 45 "C for 1 hour.
Етап 2. Видалення повітря. Після відімкнення перемішування та обігріву желатинову масу залишають у реакторі з підключенням вакууму на 2 години для видалення бульбашок повітря.Stage 2. Removal of air. After switching off the stirring and heating, the gelatin mass is left in the reactor with a vacuum connection for 2 hours to remove air bubbles.
Етап 3. Фільтрування. Отриману желатинову масу фільтрують та стабілізують в термостаті з контрольованою температурою 50 "С протягом З годин.Stage 3. Filtering. The obtained gelatin mass is filtered and stabilized in a thermostat with a controlled temperature of 50 "C for 3 hours.
Етап 4. Формування капсул. Тверді желатинові капсули формують на напівавтоматичному комплексі для формування твердих желатинових капсул.Stage 4. Formation of capsules. Hard gelatin capsules are formed on a semi-automatic complex for forming hard gelatin capsules.
Етап 5. Просіювання компонентів лікарського засобу. Лактози моногідрат, кукурудзяний крохмаль та пропілгталат просіюють до повного проходження крізь сито 40 меш, перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І), другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (ІІ), магнію стеарат та очищений тальк просіюють до повного проходження крізь сито 60 меш.Stage 5. Sifting the components of the medicinal product. Lactose monohydrate, corn starch and propyl phthalate are sieved until completely passing through a 40 mesh sieve, the first active pharmaceutical ingredient of formula (I), the second active pharmaceutical ingredient of formula (II), magnesium stearate and purified talc are sieved until completely passing through a 60 mesh sieve.
Етап 6. Сухе змішування. Просіяні лактози моногідрат - 9,154 кг, кукурудзяний крохмаль - 6,860 кг, пропілгалат - 0,003 кг, динатрію едетат - 0,0029 кг, очищений тальк - 0,29 кг, перший активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) - 1,0 кг та другий активний фармацевтичний інгредієнт формули (І) - 100,0 кг переносять у високошвидкісний змішувач-гранулятор і перемішують протягом 25 хв на повільних обертах.Stage 6. Dry mixing. Sifted lactose monohydrate - 9.154 kg, corn starch - 6.860 kg, propyl gallate - 0.003 kg, disodium edetate - 0.0029 kg, purified talc - 0.29 kg, the first active pharmaceutical ingredient of the formula (I) - 1.0 kg and the second active the pharmaceutical ingredient of formula (I) - 100.0 kg is transferred to a high-speed mixer-granulator and mixed for 25 minutes at slow speeds.
Етап 7. Наповнення капсул. Капсули, отримані на етапі 4, наповнюють сухою сумішшю, отриманою на етапі 6, на автоматичному приладі для наповнення капсул.Stage 7. Filling the capsules. The capsules obtained in step 4 are filled with the dry mixture obtained in step 6 in an automatic capsule filling machine.
Етап 8. Пакування. Отримані капсули запаковують по 10 штук в 1 блістер за допомогою блістерної машини. З блістери запаковують в картонну упаковку з інструкцією всередині.Stage 8. Packaging. The resulting capsules are packed 10 pieces in 1 blister using a blister machine. The blister is packed in a cardboard package with instructions inside.
Приклад 4.Example 4.
Було проведено клінічне дослідження за участі 12 людей, які страждали на первинний біліарний холангіт, який підтверджувався постійними підвищеними рівнями лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансферази (принаймні у два рази). Діагноз було встановлено за допомогоюA clinical study was conducted in 12 people with primary biliary cholangitis, which was confirmed by persistently elevated levels of alkaline phosphatase and gamma-glutamyltransferase (at least two-fold). The diagnosis was made using
Зо холангіографіїї та біопсії печінки. Дослідна група складалася з 6 чоловіків та 6 жінок, середній вік - 48,6 років (від 27 до 71 року).From cholangiography and liver biopsy. The research group consisted of 6 men and 6 women, the average age - 48.6 years (from 27 to 71 years).
З дослідження були виключені люди, в анамнезі яких були зловживання алкоголем або наркотичними засобами, ожиріння, злоякісні новоутворення, тяжкі хвороби нирок, серця або легенів. Також з дослідження були виключені вагітні жінки, жінки в період лактації, жінки, які приймали естрогенові протизаплідні засоби, а також люди з камінням у жовчному міхурі.People with a history of alcohol or drug abuse, obesity, malignant neoplasms, severe kidney, heart or lung diseases were excluded from the study. Also, pregnant women, lactating women, women taking estrogen contraceptives, and people with gallstones were excluded from the study.
Всі досліджувані отримували таблетку, яка містила комбінацію 5 мг першого активного фармацевтичного інгредієнта (І) та 500 мг другого активного фармацевтичного інгредієнта (Ії), один раз на день перед сном.All subjects received a tablet containing a combination of 5 mg of the first active pharmaceutical ingredient (I) and 500 mg of the second active pharmaceutical ingredient (II) once a day at bedtime.
Протягом дослідження у людей періодично відбирали зразки крові та аналізували загальний рівень білірубіну у сироватці крові, рівень кон'югованого білірубіну, рівень лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансферази, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази.During the study, blood samples were taken periodically from the subjects and analyzed for total serum bilirubin, conjugated bilirubin, alkaline phosphatase and gamma-glutamyltransferase, alanine aminotransferase, and aspartate aminotransferase levels.
Результати дослідження показують швидке зменшення рівнів аланінамінотрасферази та аспартатамінотрансферази після початку лікування: на 4095 та 2695, відповідно. Рівень загального білірубіну у сироватці крові знизився на 42 95. Зазначені показники підтримувалися на одному рівні протягом всього терміну дослідження. Також спостерігалося суттєве полегшення симптомів первинного біліарного холангіту, а саме втомлюваності, свербежу та діареї.The results of the study show a rapid decrease in the levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase after the start of treatment: by 4095 and 2695, respectively. The level of total bilirubin in the blood serum decreased by 42 95. The indicated indicators were maintained at the same level throughout the study period. There was also significant relief of symptoms of primary biliary cholangitis, namely fatigue, pruritus, and diarrhea.
Таким чином, спосіб лікування за корисною моделлю з використанням саме перорального лікарського засобу в дозованій формі що містить суміш першого активного фармацевтичного інгредієнта (І) та другого активного фармацевтичного інгредієнта (Ії) володіє рядом переваг порівняно з відомими способами лікування первинного біліарного холангіту, та дозволяє забезпечити досягнення наступного технічного результату.Thus, the method of treatment according to a useful model using only an oral medicinal product in a dosage form containing a mixture of the first active pharmaceutical ingredient (I) and the second active pharmaceutical ingredient (II) has a number of advantages compared to known methods of treatment of primary biliary cholangitis, and allows providing achieving the next technical result.
Однією з найбільших переваг способу за корисною моделлю є зручність його втілення, а саме, пацієнтам, які страждають на первинний біліарний холангіт не потрібно дотримуватися комбінованої терапії, приймати декілька різних лікарських засобів або декілька дозованих форм одного лікарського засобу, що суттєво сприяє дотриманню призначеної схеми лікування, і має значний позитивний вплив на довготривале (пожиттєве лікування).One of the biggest advantages of the method based on a useful model is the convenience of its implementation, namely, patients suffering from primary biliary cholangitis do not need to adhere to combined therapy, take several different drugs or several dosage forms of the same drug, which significantly contributes to compliance with the prescribed treatment regimen , and has a significant positive effect on long-term (lifelong treatment).
Крім того, комбінація двох активних гепатопротекторних компонентів, які діють за різними механізмами, в одній дозованій формі дозволяє уникнути збільшення рекомендованого 60 дозування кожного окремого компонента, наприклад, у випадку монотерапії, та попередити ризик побічних явищ, ускладнень через передозування та летальних випадків. Спосіб лікування комбінацією двох активних гепатопротекторних компонентів в єдиній лікарській формі одночасно надає жовчогінну дію, нормалізує ряд біохімічних показників, а саме знижує сироватковий рівень амінотрансфераз, лужної фосфатази та білірубіну, а також впливає на фарнезоїдний ядерний рецептор Х, в результаті чого пригнічується утворення жовчних кислот у печінці. Додатково, спосіб дозволяє застосовувати мінімальну рекомендовану кількість За,7а- дигідрокси-ба-етил-5В-холан-24-олової кислоти, щоб уникнути тяжкого ураження печінки при передозуванні цим інгредієнтом, без зниження ефективності лікування за рахунок наявності другого інгредієнта - За, 7В-дигідрокси-5ВД-холан-24-олової кислоти.In addition, the combination of two active hepatoprotective components, which act by different mechanisms, in one dosage form allows you to avoid increasing the recommended 60 dosage of each individual component, for example, in the case of monotherapy, and to prevent the risk of side effects, complications due to overdose and deaths. The method of treatment with a combination of two active hepatoprotective components in a single dosage form simultaneously has a choleretic effect, normalizes a number of biochemical indicators, namely, reduces the serum level of aminotransferases, alkaline phosphatase and bilirubin, and also affects the farnesoid nuclear receptor X, as a result of which the formation of bile acids in liver In addition, the method allows using the minimum recommended amount of За,7а-dihydroxy-ba-ethyl-5В-cholan-24-olic acid to avoid severe liver damage in case of overdose with this ingredient, without reducing the effectiveness of treatment due to the presence of the second ingredient - За,7В -dihydroxy-5VD-cholan-24-oleic acid.
Крім того, результати клінічних досліджень показують, що лікування способом за корисною моделлю є успішним та ефективним для різних вікових та гендерних груп населення.In addition, the results of clinical studies show that treatment according to the useful model is successful and effective for different age and gender groups of the population.
Нарешті, лікування способом за корисною моделлю зменшує фінансове навантаження на пацієнта за рахунок прийому лише одного лікарського засобу.Finally, treatment with a useful model reduces the financial burden on the patient by taking only one drug.
Claims (7)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU202001611U UA144007U (en) | 2020-03-06 | 2020-03-06 | METHOD OF TREATMENT OF PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS |
| PCT/IB2021/051918 WO2021176430A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-03-08 | Use of a group of markers for diagnosing and adjusting treatment of primary biliary cholangitis, pharmaceutical composition and solid dosage form for treating primary biliary cholangitis |
| US17/911,373 US20230114753A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-03-08 | Use of a group of markers for diagnosing and adjusting treatment of primary biliary cholangitis, pharmaceutical composition and solid dosage form for treating primary biliary cholangitis |
| EP21765474.8A EP4116710A4 (en) | 2020-03-06 | 2021-03-08 | Use of a group of markers for diagnosing and adjusting treatment of primary biliary cholangitis, pharmaceutical composition and solid dosage form for treating primary biliary cholangitis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU202001611U UA144007U (en) | 2020-03-06 | 2020-03-06 | METHOD OF TREATMENT OF PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA144007U true UA144007U (en) | 2020-08-25 |
Family
ID=72340070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU202001611U UA144007U (en) | 2020-03-06 | 2020-03-06 | METHOD OF TREATMENT OF PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA144007U (en) |
-
2020
- 2020-03-06 UA UAU202001611U patent/UA144007U/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11229647B2 (en) | Methods for treating cholestasis | |
| KR102051030B1 (en) | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases | |
| JP2022001592A (en) | Compositions and methods of treating metabolic disorders | |
| CN110051638B (en) | Delayed release compositions comprising biguanides | |
| CN107405309B (en) | Tune for the orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disturbance releases composition | |
| US7834056B2 (en) | Pharmaceutical composition for gout | |
| BR112014016808B1 (en) | USE OF A BIGUANIDE COMPOUND FOR THE MANUFACTURE OF A DRUG TO LOWER BLOOD GLUCOSE LEVELS AND FOR THE TREATMENT OF A DISORDER OF GLUCOSE METABOLISM | |
| JPH05186332A (en) | Method for preparing pharmaceutical product provided with at least two different kinds of active substances and use thereof | |
| UA144007U (en) | METHOD OF TREATMENT OF PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS | |
| UA145346U (en) | READY-MADE MEDICINE FOR TREATMENT OR PREVENTION OF PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS | |
| WO2021078110A1 (en) | Drug combination for preventing or treating irritable bowel syndrome | |
| UA146886U (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| LU504581B1 (en) | METHODS OF DOSING OF APICAL SODIUM-DEPENDENT BILE ACID TRANSPORTER INHIBITORS (ASBTIs) | |
| CN112704727B (en) | Application of terlipressin in preparation of medicament for dynamic intestinal obstruction | |
| UA146882U (en) | COMBINED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| RU2453308C1 (en) | Oxymethyluracyl and mebeverine hydrochloride pill for functional gastrointestinal diseases | |
| UA146885U (en) | READY-MADE MEDICINE FOR THE TREATMENT OF HEPATOBILIARY DISEASES | |
| UA146763U (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| JP2024539929A (en) | Methods for dosing apical sodium-dependent bile acid transporter inhibitors (ASBTIs) | |
| UA146881U (en) | READY-MADE MEDICINE FOR TREATMENT OF DISEASES OF THE GASTROINTESTINAL TRACT | |
| UA146880U (en) | READY-MADE MEDICINE FOR TREATMENT OF DISEASES OF THE GASTROINTESTINAL TRACT | |
| UA146311U (en) | COMBINED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| UA146310U (en) | COMBINED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| WO2023026130A1 (en) | Pharmaceutical combination of ppar agonist(s) and sterol absorption inhibitor(s) and use thereof | |
| CN114073692A (en) | Composition containing levocarnitine or derivative thereof and application thereof |