UA128242C2 - Модулятори cot і способи їх використання - Google Patents
Модулятори cot і способи їх використання Download PDFInfo
- Publication number
- UA128242C2 UA128242C2 UAA202107612A UAA202107612A UA128242C2 UA 128242 C2 UA128242 C2 UA 128242C2 UA A202107612 A UAA202107612 A UA A202107612A UA A202107612 A UAA202107612 A UA A202107612A UA 128242 C2 UA128242 C2 UA 128242C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- heterocyclyl
- heteroaryl
- aryl
- haloalkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 209
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 261
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 232
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 220
- -1 C:-haloalkyl Chemical group 0.000 description 116
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 98
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 98
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 73
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 62
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 40
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 38
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 34
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 28
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 27
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 24
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 17
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 13
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 13
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000006647 (C3-C15) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 10
- 101100207507 Streptomyces coelicolor (strain ATCC BAA-471 / A3(2) / M145) tri2 gene Proteins 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 10
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 8
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 6
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 6
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 6
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 6
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000033017 acquired idiopathic inflammatory myopathy Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 4
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 4
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 4
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 4
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 4
- 229950010015 bertilimumab Drugs 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950001279 elafibranor Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 229950004912 etrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 4
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000013643 idiopathic inflammatory myopathy Diseases 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 4
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 4
- NSPHQWLKCGGCQR-DLJDZFDSSA-N (2s)-2-[[(1r,4s,7s,10s,13s,16r,21r,27s,34r,37s,40s)-10-(2-amino-2-oxoethyl)-34-[[(2s)-4-carboxy-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]butanoyl]amino]-37-(2-carboxyethyl)-27-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-40-(2-methylp Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O NSPHQWLKCGGCQR-DLJDZFDSSA-N 0.000 description 3
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 3
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVCPIJKPAKAIIP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[4-heptoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1C(F)(F)F JVCPIJKPAKAIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 5-[3-[(1s)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=3CC[C@@H](C=3C=CC=2)NCCO)=NO1 XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 108010067717 AT-1001 Proteins 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 3
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 3
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 3
- WGEWYYPHYMGJNT-HLHYUOOASA-N CC(C)C[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(=O)N)C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)C(=O)O Chemical compound CC(C)C[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(=O)N)C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)C(=O)O WGEWYYPHYMGJNT-HLHYUOOASA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 3
- 102100025255 Haptoglobin Human genes 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- ORFLZNAGUTZRLQ-ZMBVWFSWSA-N Larazotide Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O ORFLZNAGUTZRLQ-ZMBVWFSWSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- IXYNFLOLUBKHQU-FZCWJHTDSA-N [(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[(2R,3S,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound Cc1cn([C@H]2C[C@H](OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=S)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=S)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(O)(=S)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)[C@@H](COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)O2)c(=O)[nH]c1=O IXYNFLOLUBKHQU-FZCWJHTDSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229950004817 amiselimod Drugs 0.000 description 3
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 3
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 3
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229950001404 cobitolimod Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 3
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 108010022410 dolcanatide Proteins 0.000 description 3
- 229950008818 dolcanatide Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229950010415 givinostat Drugs 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 3
- 229950010006 olokizumab Drugs 0.000 description 3
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 3
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 229950008141 ozanimod Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 108010018859 plecanatide Proteins 0.000 description 3
- 229950008515 plecanatide Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940076155 protein modulator Drugs 0.000 description 3
- 102000008344 purinergic nucleotide receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040002778 purinergic nucleotide receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N teduglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 CILIXQOJUNDIDU-ASQIGDHWSA-N 0.000 description 3
- 108010073046 teduglutide Proteins 0.000 description 3
- 229960002444 teduglutide Drugs 0.000 description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005515 tildrakizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 3
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 3
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 108010027843 zonulin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 2
- 229940121703 Free fatty acid receptor 2 antagonist Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000012355 Integrin beta1 Human genes 0.000 description 2
- 108010022222 Integrin beta1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026907 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Human genes 0.000 description 2
- 101710164353 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 102400000055 Neuregulin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101800002641 Neuregulin-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940126531 TME Modulator Drugs 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- ZMJWRJKGPUDEOX-LMXUULCNSA-A alicaforsen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([S-])(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 ZMJWRJKGPUDEOX-LMXUULCNSA-A 0.000 description 2
- 229950011466 alicaforsen Drugs 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 2
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M ditert-butyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229950004356 foralumab Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000009458 iberogast Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004577 laquinimod Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002457 oxidoreductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 2
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N zucapsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C/C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- 229960002860 zucapsaicin Drugs 0.000 description 2
- IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N (1r,2r,4r,6r,7r,8r,10s,13r,14s)-17-[4-[4-(3-aminophenyl)triazol-1-yl]butyl]-7-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-13-ethyl-10-fluoro-6-methoxy-2,4,6,8,10,14-hexamethyl-12,15-dioxa-17-azabicyclo[12.3.0]heptadecane-3,9,11,16-tet Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@](C)(F)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3N=NC(=C3)C=3C=C(N)C=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N (3S,4R)-3-ethyl-4-(1,5,7,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),3,7,9,11-pentaen-12-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CN(C(=O)NCC(F)(F)F)C[C@@H]1C1=CN=C2N1C(C=CN1)=C1N=C2 WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYDXDSPYPOWRO-JHMCBHKWSA-N (3r)-3-[(3r,5s,7s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butanoic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 QYYDXDSPYPOWRO-JHMCBHKWSA-N 0.000 description 1
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N (4r)-4-[(3s,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-7,12-dihydroxy-3-(icosanoylamino)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound O[C@H]1C[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C[C@H]3C[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(O)=O)[C@]21C SHKXZIQNFMOPBS-OOMQYRRCSA-N 0.000 description 1
- VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N 0.000 description 1
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxy-3-(pentadeca-8,11-dienyl)benzene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UHUYRBTWWVFWSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)prop-2-ynyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C#C)C1=C(C)N=C(F)C=C1 UHUYRBTWWVFWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEFCOOLRAJDMY-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)cyclopropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)C1(N)CC1 RFEFCOOLRAJDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)CC1 HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 2-[(3r)-7-[[4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H]1CC(=O)O)CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3OCC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1CCCC1 MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- VOGXDRFFBBLZBT-AAQCHOMXSA-N 2-[(5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoxy]butanoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCOC(CC)C(O)=O VOGXDRFFBBLZBT-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPRDUGXOWVXZLL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-fluoro-4-(3-methoxyphenyl)phenyl]carbamoyl]cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(NC(=O)C=3CCCC=3C(O)=O)=CC=2)=C1 XPRDUGXOWVXZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)N=C1 BZUUVQCSPHPUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCWBQIWHWIRGN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl LOCWBQIWHWIRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11-dienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11,14-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e,13e)-pentadeca-8,11,13-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(e)-pentadec-8-enyl]benzene-1,2-diol;3-pentadecylbenzene-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCCCCC\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.C\C=C\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.OC1=CC=CC(CCCCCCC\C=C\C\C=C\CC=C)=C1O QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl carbonochloridate Chemical compound ClCCCOC(Cl)=O MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 3-n-pentadec-8,11,13-trienyl catechol Natural products CC=CC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MPJQECCTXQJBOS-UHFFFAOYSA-N 4,8-dichloro-6-nitroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=C(Cl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C21 MPJQECCTXQJBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- HSGWLLOJRBDULE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-8-chloro-4-(2,2-dimethylpropylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound NC=1C=C2C(=C(C=NC2=C(C=1)Cl)C#N)NCC(C)(C)C HSGWLLOJRBDULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 7-[(2r,4ar,5r,7ar)-2-[(3s)-1,1-difluoro-3-methylpentyl]-2-hydroxy-6-oxo-3,4,4a,5,7,7a-hexahydrocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanoic acid Chemical compound O1[C@](C(F)(F)C[C@@H](C)CC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPISMGBJCPUIMP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-nitro-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(O)=C(C#N)C=NC2=C1Cl RPISMGBJCPUIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066817 Activation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101710159293 Acyl-CoA desaturase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000002281 Adenylate kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020000543 Adenylate kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940124232 Adiponectin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 102000016893 Amine Oxidase (Copper-Containing) Human genes 0.000 description 1
- 108010028700 Amine Oxidase (Copper-Containing) Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 229940124011 Androgen receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010002965 Aplasia pure red cell Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 201000009144 Bartter disease type 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000005 Bile acid receptors Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 102100031478 C-type natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 229940123003 Cathepsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003727 Caveolin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000026 Caveolin 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000724 Chronic recurrent multifocal osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038637 Cytochrome P450 7A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710176143 Cytochrome P450 7A1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150010867 DEFA gene Proteins 0.000 description 1
- 108700001191 DEFICIENS Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 206010072224 Deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 229940124186 Dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010001348 Diacylglycerol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000015868 Diacylglycerol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940121660 Diacylglycerol O-acyltransferase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101100019554 Drosophila melanogaster Adk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 description 1
- 101710144543 Endosialin Proteins 0.000 description 1
- 102100036448 Endothelial PAS domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N Ertugliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@]23O[C@@](CO)(CO2)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)=CC=C1Cl MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N Evogliptin Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 208000035690 Familial cold urticaria Diseases 0.000 description 1
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229940126043 Galectin-3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010062878 Gastrooesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123232 Glucagon receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100238555 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) msbA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010086524 Hepatocyte Nuclear Factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022054 Hepatocyte nuclear factor 4-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 101000796277 Homo sapiens C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101000730643 Homo sapiens Zinc finger protein PLAGL1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000203 Hyaline Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000007031 Incontinentia pigmenti Diseases 0.000 description 1
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940079288 Insulin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940118432 Interleukin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000748653 Invertebrate iridescent virus 1 Species 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 102100023418 Ketohexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010062852 Ketohexokinase Proteins 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024648 Livedo reticularis Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035450 Malformed Nails Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122028 Methionine aminopeptidase-2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710164337 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101001065566 Mus musculus Lymphocyte antigen 6A-2/6E-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100038750 Myc-associated zinc finger protein Human genes 0.000 description 1
- 101710146400 Myc-associated zinc finger protein Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031455 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 108700010041 Nicotinic acid receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010054395 P-selectin ligand protein Proteins 0.000 description 1
- 102100036232 PH and SEC7 domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 101710177686 Phagocytosis-stimulating peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010069013 Phenylalanine Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100038223 Phenylalanine-4-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 1
- 229940124034 Phospholipase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035660 Pneumocystis Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025598 Pneumocystis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 1
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940118430 Protease-activated receptor-2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000004669 Protein-Lysine 6-Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020410 Psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 201000010848 Schnitzler Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 108010041191 Sirtuin 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940127530 Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators Drugs 0.000 description 1
- 102100030684 Sphingosine-1-phosphate phosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710168942 Sphingosine-1-phosphate phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N Tipelukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1SCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(OCCCC(O)=O)=C1CCC KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940122954 Transcription factor inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013058 Weber syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027207 Whipple disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032570 Zinc finger protein PLAGL1 Human genes 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000030002 adult glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 108010081577 aldehyde dehydrogenase (NAD(P)+) Proteins 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229940060587 alpha e Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000037769 antenatal Bartter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 208000010927 atrophic thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229950010582 betaine anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950002853 bimekizumab Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N chembl3137308 Chemical compound C([C@H]1C[C@@](O)(C2)C3)C2C[C@H]3[C@H]1NC1=C2C=CNC2=NC=C1C(=O)N DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N 0.000 description 1
- 201000008240 chemical colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003467 chloride channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical class ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229950005980 cobiprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 208000002169 ectodermal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229950010217 eldelumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001861 endoscopic biopsy Methods 0.000 description 1
- 108010018033 endothelial PAS domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229950006535 ertugliflozin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940069604 etrasimod Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229950011259 evogliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 208000027792 gastroduodenal Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006974 gastroesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007192 granulomatous hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031209 hemophilic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 208000025070 hereditary periodic fever syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000003535 hypohidrotic ectodermal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000035128 hypohidrotic/hair/tooth type autosomal recessive ectodermal dysplasia 10B Diseases 0.000 description 1
- 208000032771 hypohidrotic/hair/tooth type autosomal recessive ectodermal dysplasia 11B Diseases 0.000 description 1
- 230000001096 hypoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 229950002806 icosabutate Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008254 ileocolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000027138 indeterminate colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 1
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008242 jejunoileitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KYAOKPRJTMFBTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN(C)CC1 KYAOKPRJTMFBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 description 1
- 229950009792 mirikizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- XYURSCOGYWBRDR-UHFFFAOYSA-N n-diazoimidazole-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]=[N+]=NS(=O)(=O)N1C=CN=C1 XYURSCOGYWBRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 102000027424 natriuretic peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008599 natriuretic peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940059237 olamkicept Drugs 0.000 description 1
- QNTASHOAVRSLMD-FCARAQADSA-N olesoxime Chemical compound C1CC2=C\C(=N/O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QNTASHOAVRSLMD-FCARAQADSA-N 0.000 description 1
- 229950001051 olesoxime Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229950005157 peficitinib Drugs 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003371 phospholipase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJMKTEIIPMBTJB-DXFHJFHKSA-M potassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[3-[(3s,4r,5r)-3-butyl-7-(dimethylamino)-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-5-yl]phenyl]carbamoylamino]-3,5-dihydroxy-4-phenylmethoxyoxan-2-yl]methyl sulfate Chemical compound [K+].O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H]([C@@H]1O)NC(=O)NC=1C=CC=C(C=1)[C@@H]1C2=CC(=CC=C2S(=O)(=O)C[C@@]([C@@H]1O)(CC)CCCC)N(C)C)CC1=CC=CC=C1 CJMKTEIIPMBTJB-DXFHJFHKSA-M 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N propagermanium Chemical compound OC(=O)CC[Ge](=O)O[Ge](=O)CCC(O)=O XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002828 propagermanium Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010065251 protein kinase modulator Proteins 0.000 description 1
- 208000017502 proteosome-associated autoinflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000010346 psychosocial stress Effects 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002595 purinergic P2X receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000007865 relapsing fever Diseases 0.000 description 1
- 229950011516 remogliflozin etabonate Drugs 0.000 description 1
- UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N remogliflozin etabonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229950007943 risankizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N saroglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(C=2C=CC(SC)=CC=2)=CC=C1C MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229950006544 saroglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 108010003524 sodium-bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229950008588 solithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005268 sotagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 108010066791 sphingosine-1-phosphate phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 208000026082 sterile multifocal osteomyelitis with periostitis and pustulosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229950004996 tipelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940060746 tulinercept Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950000088 upadacitinib Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N urushiol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229950010644 vidofludimus Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc oxide Inorganic materials [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
Цей винахід загалом стосується модуляторів Cot (раку щитоподібної залози типу Осака) загальної формули (I) і способів їх використання та виробництва.
Description
Перехресне посилання на споріднені заявки
Ця заявка заявляє про встановлення переваги щодо попередньої заявки на патент США Мо 62/861,390, поданої 14 червня 2019 р., яку в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
Галузь техніки
Цей винахід загалом стосується модуляторів Сої (сапсег ОзакКа ІШугоїа - рак щитоподібної залози типу Осака) та способів їх використання і виробництва.
Рівень техніки
Білок Сої (рак щитоподібної залози типу Осака) - це серин/греонінкіназа, яка є членом родини мітогенактивованих протеїн (МАР)-кіназ кінази кіназ (МАРЗК). Вона також відома як
ТРІЗ (локус прогресування пухлини), МАРЗК8 (мітогенактивована протеїнкіназа кіназ кінази 8) або Е5Т (трансформант саркоми Юінга). Сої ідентифікований у клітинах за його онкогенною трансформувальною активністю і продемонстрував регуляцію онкогенних і запальних шляхів.
Як відомо, Сої знаходиться на початку шляху мітогенактивованої протеїнкінази (МЕК)- позаклітинної сигнал-регульованої кінази (ЕКК) і є необхідним для продукування індукованого ліпополісахаридом (ЛПС) фактору некрозу пухлини-а (ТМЕ-а). Було продемонстровано залучення
Сої як у продукуванні, так і в сигналізації ТМЕа. ТМЕа - прозапальний цитокін, який відіграє важливу роль у запальних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РО), запальне захворювання кишечника (ЗЗК), діабет, сепсис, псоріаз, порушення регуляції експресії
ТМРа та відторгнення трансплантата.
Тому, агенти та методи модуляції експресії або активності Сої можуть бути корисними для профілактики або лікування таких захворювань.
Суть винаходу
У даному винаході пропонуються сполуки, які модулюють експресію або активність Сої. У винаході також пропонуються композиції, включно з фармацевтичними композиціями, наборами, які включають ці сполуки, і способи використання (або застосування) та виготовлення цих сполук.
Сполуки, що пропонуються в цьому документі, можуть бути корисними для лікування захворювань, розладів або станів, які опосередковані Сої. У винаході також пропонуються сполуки для використання в терапії. У винаході також пропонуються сполуки для використання в лікуванні захворювання, розладу або стану, які опосередковані Сої. Крім того, у винаході пропонується використання сполук для виготовлення лікарського препарату для лікування захворювання, розладу або стану, які опосередковані (або принаймні частково опосередковані) Сої.
В одному аспекті пропонується сполука, яка має структуру формули І: 2 1 ве вий ві м ва У см в" удо
М
(5) і в (І) де
А являє собою водень, -0-87, -М(Н8)(В8У), -С(0)-87, -5(0)2-В", -Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Сз-5циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сг-вгалкеніл, Сг-валкініл, Сз--5циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 7;
В являє собою водень, -С(0)-87, -С(0)0-87, -ФЩО)М(А7)», Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл,
Сі. вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-Залкіл, Сгвалкеніл, Сег-валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 22; або Кі В? разом з азотом, до якого вони приєднані з утворенням гетероциклілу або гетероарилу, де кожен гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 72;
ВАЗ являє собою гетероцикліл або гетероарил, де кожен гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 23;
А" являє собою арил, гетероцикліл або гетероарил, де кожен арил, гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 727;
ВЗ являє собою водень, галоген, -СМ, -МО»2, -0-87, -М(В8)(8У), -54(0)-87, -5(0)287, -
З(О)2М(В7)2, -С(О)87, -ОС(0)-87, -Б(00)0-87, -0О6(0)0-н", -ОС(О)М(А (А), -С(О)М(АЛ», -
М(АЗС(О)А), Сі-залкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сі-залкілтіо, С:-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-залкілтіо, С:і-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 27;
А5 являє собою -С(0)0-В8'5-ОР(ОХОН2)2-С(0)-А9-ОР(ОХОВ 2)», -В!9-ОР(ОХОВ 2)», -С(0)0-
В5-ОвВ; -С(0)0-8!9-ОН; -С(0)0-8'5-ОС(О)87; -5(0)-С(О)ОВ!? або -С(0)0-Н!5-ОС(О)В МН»; кожен К" незалежно являє собою водень, Сзі-залкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С:і-вгалогеналкіл,
Сз-лвциклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 27;
ВВ ї 2? у кожному випадку незалежно являють собою водень, -5(0)28'!9, -С(0)-819, -С(О0)0-
Во, -С(О)М(А (А), Сіеалкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С--вєгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 728;
АТ ї В" у кожному випадку незалежно являють собою водень, Сі-залкіл, Сгвалкеніл, С2- валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 725; кожен 21, 72, 73.27. 75, 76. 77 | 78 незалежно являє собою водень, оксо, галоген, -МОг2г, -М3, -
СМ, тіоксо, Сі-залкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0-Н8!2, -С(0)-8!2, -С(0)0-8"2, -С(0)-М(АЗуА), -М(АЗуА), -М(В3)(8, -
М(82)6(0)-82, -«Щ(В2)2(0)0-82, -Ж(В!2)С(ОМ(В3)(81), -М(В2)35(0)2(82), -МА"?5(О)2М(А (В), -МА"?5(0)2О(В2), -ОС(О)В2, -0ОС(0)-М(В3(8У), -Р(ФХОВ2)2, -ОР(ФОХОВ2)2, -СНгР(ОХОВ 2)», -
ОСНгР(ОХОВ'2)», -СЄООСсСНгР(ОХОВ 2)», -Р(ІФХВА"2ХОВ), -ОР(ОХВА "ОВ, -
СНегР(ОХА"ЦОВ"2), 0 -ОСНгРОХВА ОВ), 0 -С(О)ОСНгР(О(В'ДОВ) 0 -РОХМ(В2)2)2, СС-
ОР(ОХМ(В2) 2)», -СНгР(ОХМ(В 2) 2)2, -ОСНгР(ОХМ(А 2) 2)», -С(ООСНгР(ОХМ(А 2) 2)», -
Зо РІОХМ(В"2)2ХОВ"2), -«ОРОХМ(В"2)2ХОВ2), -«СНгР(ОХМ(В 222), -«ОСНгР(ОХМ(В2)2ХОВ 2), -
С(ООСНгР(ОХМ(В 222), -Р(ОХВ 2 М(А 22), «ОРОХАХМ(В2)2), «СНгРОХАХМ(В 2) 2), -
ОСНгР(О)А2(М(А 22), -«С(О)ОСНгР(ОХВА2(М(А 22), БА 2)з, -5-82, -Б(О)В8!2, -Б(ОХХМН)В», -
З(О)28"2 або -Б(0)2М(А3)(В8Я); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 2128; кожна 7/2 незалежно являє собою оксо, галоген, тіоксо, -МО», -СМ, -Мз, Сі-валкіл, Сгвалкеніл,
Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С.і-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -О-82, -(О)В2, -
С(ФОО-В"2, -С(ОМ(А ЗІВА, -М(В'ЗВ8, -М(А3)(8 я -М(82)А-С(О)В82, -Ж(В2)С(ОО(В 2), -
М(В"2)С(О)М(А ЗА), -М(В2)5(О)2(82), -М(812)5(0)2-М(А ЗА), -«М(В2)5(020(В82), -ОС(О)В, -
ОоФб(0ОвВ, -ОС(0)-М(АЗУВ, -5І(82)3, -5-872, -5(О)В2, -Б(ОХМН)А?, -5(0)2872 або - (ОА А); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 725; кожен К"2 незалежно являє собою водень, Сі-залкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 725;
ВЗ в'я у кожному випадку кожен незалежно являє собою водень, Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 72; або В'З ї В!" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, де вказаний гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 775; кожен КЕ"? незалежно являє собою галоген, -СМ, -МО», -0-87, -МЩ(В8(В8У), -5(0)-87, -5(0)287, - 5(О2М(А72, -С(О)87, -ОС(0)-87, -С(0)0-87, -ОС(0)0-8", -ОС(ОМАА") -С(ОМ(А», -
МАЗС(ОХВУ), Сі-валкіл, Сго-валкеніл, Сг-валкініл, С--залкілтіо, Сі-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил;
В'Є являє собою -С:-Залкіл або циклопропіл, необов'язково заміщений одним-чотирма С-- залкілами або циклопропілами; бо А" являє собою С!-залкіл, циклоалкіл або гетероцикліл, необов'язково заміщений одним-
трьома КК; і кожен 727, 72, 77, 75. 77 ії 78 незалежно являє собою водень, оксо, галоген, -МО»2, -Мз, -СМ, тіоксо, Сі-залкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз--5циклоалкіл, С--вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0-8"2, -С(0)-8!2, -С(0)0-8!2, -С(0)-М(В'З3В8, МАЗУТ, -М(А (А, -
М(8"2)С(0)-8"2, -«Щ(В!2)С(О0-В8"2, -«Щ(В23С(ОМ (В 3(81), -М(812)35(О)2(82), -МА "(028 ЗВ, -МА"?5(0)2О(В2), -ОС(О)В2, -0ОС(0)-М(В3(8У), -Р(ФХОВ2)2, -ОР(ФОХОВ2)2, -СНгР(ОХОВ 2)», -
ОСНгР(ФХОВ 2)», -СЄООСсСНгР(ОХОВ 2)», -Р(ІФХВА"2ХОВ), -ОР(ОХВА "ОВ, -
СНгР(ОХА ДОВ), 0 -ОСНгРО)(ВА ДОВ), 0 -С(О)ОСНгР(ОВ ОВ), 0 -РОХМ(В2)2)2, С- 10. ОРОХМ(В"2) 2)», -СНгР(ОХМ(В 2) 2)», -ОСНгР(ОХМ(В 2) 2)2, -СЮООСНР(ОХМ(В 2) 2)», -
РІОХМ(А"2)2ХОВ2), -«ОРОХМ(В 222), -«СНгР(ОХМ(В"2)2ОВ2), -«ОСНгР(ОХМ(В2)2ХОВ 2), -
С(ООСНгР(ОХМ(ВА 222), -Р(ІОХА"2ХМ(В2)2),. «ОР(ОХВ2ХМ(В2)2), «СНгР(ОХА2ХМ(В2) 2), -
ОСНгР(О)А2(М(А 22), -«С(О)ОСНгР(ОХВА2(М(А 22), БА 2)з, -5-82, -Б(О)В8!2, -Б(ОХХМН)В», - 5(О)28!2 або -Б(О)2М(А (А); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 218; 7? являє собою водень, галоген, -СМ або -О-В/2; кожна 7712 незалежно являє собою оксо, галоген, тіоксо, -МО», -СМ, -Мз, Сзі-залкіл, Сг-валкеніл,
Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0О-8"2, -С(О)В"2, - 20. Ф(00-8"2, -С(ОМ(В ЗА) МАЗІ, -М(83)2(81) я, -М(В2)А-С(О)В82,. -М(В2)С(ОО(В 2), -
М(В"2)С(О)М(АЗА), -М(А2)5(О)2(82), -М(В12)5(О)2-М(А ЗА), -М(А2)5(0)20(В82), -ОС(О)В", -
ОоС(О)ОН2, -ОС(0)-М(В'33(АЯ), -5(82)3, -5-812, -5(О)В8!2, -Б(ОХМН)А:, -5(0)28!2 або - (ОМА (А У); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 275; кожна 7"? незалежно являє собою оксо, тіоксо, гідрокси, галоген, -МО», -Мз, -СМ, Счі-залкіл, Со- валкеніл, Сг-єалкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл,
О(Сі-залкіл), -О(Сг-валкеніл), -О(Сг-валкініл), -О(Сз-5циклоалкіл), -О(Сз-вгалогеналкіл), -
О(арил), -О(гетероарил), - О(гетероцикліл), -МНг, -МН(Сз-залкіл), -МН(Сг-валкеніл), -МН(Сг- валкініл), -МН(Сз-5циклоалкіл), /-МН(С:-вгалогеналкіл), -МН(арил), -МН(гетероарил), -
МН(гетероцикліл), -М(Сч-залкіл)г, -М(Сг-валкеніл)г, -М(Сг-валкініл)г, -М(Сз-5циклоалкіл)г, -М(Сч- вгалогеналкіл)г, -Марил)г, -М(гетероарил)г, -М(гетероцикліл)г, -М(С:-залкіл)(Сг-валкеніл), -М(Сч- залкіл)(С2-валкініл), -М(Сі-залкіл)(Сз-5циклоалкіл), -М(Сі-залкіл)(С:-вгалогеналкіл), -М(Сч- залкіларил), -М(С:-залкіл)(гетероарил), -М(С:-залкіл)(гетероцикліл),, -С(О)(Сті-залкіл),, -С(О)(Се- валкеніл), -С(О)(Сг-валкініл), -С(О)(Сз-5циклоалкіл), -С(О)(С:-вгалогеналкіл), -С(О)(арил), -
С(О)(гетероарил), -С(О)(гетероцикліл), -С(О)О(Сіеалкіл), -С(О)О(Сгвалкеніл), -С(О)О(Се- валкініл), -(О)О(Сз-і5циклоалкіл), -С(О)О(Сз -вгалогеналкіл), -С(О)О(арил), -С(О)О (гетероарил), -
С(О)О(гетероцикліл), -С(О)МН»е, -С(О)МН(Сі-валкіл), -С(О)МН(Сг-валкеніл), -С(О)МН(Сг-валкініл), -
С(О)МН(Сз-зциклоалкіл), -С(О)МН(Сз-вгалогеналкіл), -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -
С(О)МН(гетероцикліл), -С(О)М(Сз-залкіл)2, -С(О)М(Сг-валкеніл)г2, -С(О)М(Сг-валкініл)2, -С(О)М(Сз- ізциклоалкіл)», -ЩО)М(Сз вгалогеналкіл)»г, -С(О)М(арил)», -С(О)М(гетероарил)», -
С(О)М(гетероцикліл)», -МНО(О)(Сі-залкіл), -МНО(О)(Сг-валкеніл), -МНО(О)(Сг-валкініл), -
МНОИе()(Сз-і5циклоалкіл), -МНОС(О)(Сі-вгалогеналкіл), -МНС(О)(арил), -МНОС(О)(гетероарил), -
МНСс(О) (гетероцикліл), -МНО(О)О(Сз-залкіл),, -МНОС(О)О(Сг-валкеніл),8 -МНС(О)О(Сг-валкініл), -
МНО(О)О(Сз-в5циклоалкіл), -МНО(О)О(С!: згалогеналкіл), -МНОТ(О)ОФ(арил), -
МНС(о)Остетероарил), -МНС(О)О(гетероцикліл), -МНОС(О)МН(Сз-залкіл), -МНОС(О)МН(Сг-валкеніл), -МНОс(ОМН(Сг-валкініл), -МНОс(ОМН(Сз-і5циклоалкіл), -МНОс(О)МН(Сз -вгалогеналкіл), -
МНеСТсмнН.арил), -МНС(О)МН(гетероарил), -МНОС(О)МН(гетероцикліл), -ЗН, -5(Сі-залкіл), -5(СО2- валкеніл), -5(Сг-валкініл), -З(Сз-5циклоалкіл), -5(С:-вгалогеналкіл), -«З(арил), -5(гетероарил), -
З(гетероцикліл),8 -МНО(О)(Сті-залкіл), -М(Сз-вгалкіл)/5(О)(Сз-валкіл), -5(О)М(Сі-залкіл)2, -5(О)(С- залкіл), -З(ОХМН)(Сі-валкіл), -5(О)(Сг-валкеніл), -5(О)(Сг-валкініл), -5(О)(Сз-івциклоалкіл), -
З(О)(Сі-вгалогеналкіл), -«5(0)(арил), -5(0)(гетероарил), -5(0)(гетероцикліл), -5(0)2(Сз-залкіл), -
З(О)г(Сгвалкеніл), -5(О)2(Сг-валкініл), -5(О)2(Сз-5циклоалкіл), -5(О)2(Сі-вгалогеналкіл), --
З(О)г(арил), -5(О)2(гетероарил), -5(О)2г(гетероцикліл), -5(О0)2МН(Сі-еалкіл) або -5(0)2МЩ(Сч- залкіл)2; де будь-який алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений одним-чотирма галогенами, Сі-залкілами, С:і-вгалогеналкілами, -ОН, -МН», -МН(Сі-залкіл), -МН(Сз- ізциклоалкіл), -МН(Сз-вгалогеналкіл), -МН(арил), -МН(гетероарил), -МН(гетероцикліл), -М(Сч- залкіл)г, -М(Сз-5циклоалкіл)г, -МНО(О)(Сз-5циклоалкіл), -МНО(О)(С: вгалогеналкіл), -- 60 МНе(О)(арил), -МНС(О) (гетероарил), -МНОС(О) (гетероцикліл), -МНО(О)О (Сі -залкіл), -МНОС(О)О(Се-
валкініл), -МНО(О)О(Сз-ізциклоалкіл), -МНО(О)О(С:-вгалогеналкілу, -МНОС(О)О(арил), -(--
МНС(О)О(тетероарил), -МНСОС(О)О(гетероцикліл), -МНОС(О)МНІ(Сзі-залкіл), -ЗХОХМН)(Сі-залкіл),
З(О)2(Сі-залкіл), -5(0)2(Сз-5циклоалкіл), -5(0)2(Сз-вгалогеналкіл), -5(О)2(арил), -
З(О)г(гетероарил), -5(0)г(гетероцикліл), -5(О)2МН(Сі-залкіл), -5(О0)2М(Сі-залкіл)», /-О(Сз- і5циклоалкіл), -Ф(Сі-вгалогеналкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -О(гетероцикліл) або -О(Сі-галкіл); т дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів або дейтерований аналог. У деяких варіантах здійснення пропонується спосіб використання (або застосування) сполук формули | або додаткової (-их) формули (формул), описаних у тексті документа, у лікуванні захворювання або стану в ссавця, такого як людина, який підлягає лікуванню модулятором Сої.
У певних варіантах здійснення в цьому винаході пропонуються фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом (наприклад, сполуки формули І або додаткової (-их| формули Іформулі|, описаної |-их| у тексті документа) та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Короткий опис графічних зображень
На Фіг.1 зображена концентрація сполуки А в плазмі з плином часу після прийому всередину сполуки В собаками порівняно з прийомом всередину сполуки А з плином часу.
На Фіг. 2 зображена концентрація сполуки А та сполуки Ю в плазмі з плином часу після прийому всередину сполуки С собаками з плином часу.
Докладний опис
Цей винахід стосується інгібіторів Сої, або ТРІ2. Винахід також належить до композицій і способів, які стосуються інгібіторів ТРІ2, і використання таких сполук для лікування та профілактики захворювань і станів шляхом зв'язування ТРІ2 зі вказаними сполуками. Винахід також належить до композицій і способів для лікування та профілактики злоякісного новоутворення, цукрового діабету, запального захворювання або захворювання печінки, які включають інгібітор ТРІ2 в комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами.
Відомий ряд інгібіторів Сої, і вони досліджуються у зв'язку з рядом фізіологічних станів, включно з, наприклад, запальними захворюваннями. Продемонстрована здатність Сої, або
ТРІ2, регулювати онкогенні та запальні шляхи. ТРІ2 ідентифікований за його онкогенною трансформувальною активністю в клітинах і продемонстрував регуляцію онкогенних і запальних шляхів. ТРІ2 експресується у великій кількості імунних клітин і регулює ЕКК-опосередковану експресію генів після множинних стимулів, включно з, наприклад, бактеріальними продуктами, такими як ліпополісахарид (ЛПС) і бактеріальні пептидоглікани, ТМЕ-с та інтерлейкін (1-18).
При запальному захворюванні кишечника, наприклад, запалення кишечника відображає втрату гомеостатичної взаємодії між мікробіотою кишечника й імунною системою хазяїна. При запальному захворюванні кишечника (З33К) гомеостатична відповідь на коменсальні бактерії може бути замінена тривалою та загостреною імунною сигналізацією. Інгібування ТРІ2 може забезпечити можливість відновлення імунного гомеостазу, наприклад у пацієнтів із ЗЗ3К, шляхом послаблення загостреної запальної сигналізації.
У варіантах здійснення згідно з цим винаходом пропонуються сполуки, які забезпечують інгібування ТРІ2. У деяких варіантах здійснення сполуки, розкриті в цьому документі, демонструють бажані фармакокінетичні властивості. У деяких варіантах здійснення сполуки, розкриті в цьому документі, розщеплюються, наприклад розщеплюються в кишечнику, з отриманням сполук, які інгібують ТРІ 2. У деяких варіантах здійснення сполуки, розкриті в цьому документі, мають покращену розчинність у порівнянні з відомими інгібіторами ТРІ2. У деяких варіантах здійснення сполуки, розкриті в цьому документі, забезпечують покращений системний вплив інгібіторів ТРІ 2 порівняно з відомими сполуками.
Визначення та загальні параметри
У викладеному далі описі представлені приклади способів, параметрів тощо. Однак, слід розуміти, що такий опис не призначений для обмеження обсягу згідно з цим винаходом, але, натомість, пропонується як опис прикладів здійснення.
У контексті цієї специфікації наведені далі слова, фрази та символи загалом мають призначені для визначень, як викладено нижче, за винятком випадків, коли контекст, у якому вони використовуються, зазначає інше.
Середнє тире ("-"), яке не стоїть між двома літерами чи символами, використовується для зазначення точки приєднання замісника. Наприклад, -(О)МНег приєднаний через атом вуглецю.
Середнє тире на початку або в кінці хімічної групи надане для зручності; хімічні групи можуть бо зображатися з одним або більше середніх тире, або без них, без втрати їхнього звичайного змісту. Хвиляста лінія, проведена через лінію в структурі, зазначає точку приєднання групи. За винятком випадків, коли це вимагається хімічно або структурно, жодна спрямованість не зазначає або не має на увазі порядок, у якому записана або названа хімічна група.
Префікс Су зазначає, що вказана далі група має від и до м атомів вуглецю. Наприклад, "С1- валкіл" зазначає, що алкільна група має від 1 до б атомів вуглецю.
Посилання на "приблизно" щодо значення або параметра в цьому документі включає (та описує) варіанти здійснення, які спрямовані на таке значення або параметр у чистому вигляді. У певних варіантах здійснення термін "приблизно" включає зазначену кількість 10 95. В інших варіантах здійснення термін "приблизно" включає зазначену кількість 5 95. У певних інших варіантах здійснення термін "приблизно" включає зазначену кількість ї1 95. Також термін "приблизно Х" включає описання Х. Також форми однини включають посилання на множину, якщо з контексту явно не випливає інше. Отже, наприклад, посилання на "сполуку" включає множину таких сполук, а посилання на "аналіз" включає посилання на один або більше аналізів та їх еквівалентів, відомих фахівцям у цій галузі. "Алкіл" стосується нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга.
У контексті цього документа алкіл має від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто Сі-гоалкіл), від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто Сі-валкіл), від 1 до б атомів вуглецю (тобто С:-валкіл) або від 1 до 4 атомів вуглецю (тобто Сі-залкіл). Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, З-гексил і З-метилпентил. Коли алкільний залишок, який має певну кількість атомів вуглецю, названий хімічною назвою або ідентифікований молекулярною формулою, можуть включатися всі позиційні ізомери, які мають таку кількість атомів вуглецю; Отже, наприклад, "бутил" включає н-бутил (тобто -(СНг)зСНз), втор-бутил (тобто -СН(СНз)СНесСнН»), ізобутил (тобто -«СНаСН(СНЗз)г) та трет-бутил (тобто -С(СНв)з); і "пропіл" включає н-пропіл (тобто 25. -(СНг)2СН3) й ізопропіл (тобто -СН(СНЗ)г). "Алкеніл" стосується алкільної групи, яка містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і має від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто Сг-гоалкеніл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг-валкеніл), від 2 до б атомів вуглецю (тобто Сг-валкеніл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Сг-лалкеніл). Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, бутадієніл (включно
Зо з 1,2-бутадієнілом і 1,3-бутадієнілом). "Алкініл" стосується алкільної групи, яка містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець і має від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто Сггоалкініл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг-валкініл), від 2 до б атомів вуглецю (тобто Сг-валкініл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Сг-залкініл). Термін "алкініл" також включає ті групи, які мають один потрійний зв'язок і один подвійний зв'язок. "Алкокси" стосується групи "алкіл-О-". Приклади груп алкокси включають метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси та 1,2- диметилбутокси. "Галогеналкокси" стосується групи алкокси, як описано вище, де один або більше атомів водню замінені галогеном. "Алкілтіо" стосується групи "алкіл-5-". "Ацил" стосується групи -С(О, де К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано в цьому документі. Приклади ацилу включають форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл і бензоїл. "Амідо" стосується як групи "С-амідо", яка стосується групи -(ХО)МРУНУ, так і групи "М-амідо", яка стосується групи -МНУС(О)НВУ, де КУ і К7 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, алкілу, арилу, галогеналкілу або гетероарилу; кожен з яких може бути необов'язково заміщений. "Аміно" стосується групи -МАУВУ, де КУ і К7 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, арилу або гетероарилу; кожен з яких може бути необов'язково заміщений. "Амідино" стосується -С(МН)(МНаг). "Арил" стосується ароматичної карбоциклічної групи, яка має одне кільце (наприклад, моноциклічна) або множину кілець (наприклад, біциклічна або трициклічна), включно з конденсованими системами. У контексті цього документа арил має від Є до 20 атомів вуглецю кільця (тобто Св-гоарил), від Є до 12 атомів вуглецю кільця (тобто Св-ігарил) або від б до 10 атомів вуглецю кільця (тобто Св-ісарил). Приклади арильних груп включають феніл, нафтиленіл, флуореніл і антраценіл. Однак арил не включає та жодним чином не перекривається з бо визначеним нижче гетероарилом. Якщо одна або більше арильних груп конденсовані з гетероарилом, отримана кільцева система є гетероарилом. Якщо одна або більше арильних груп конденсовані з гетероциклілом, отримана кільцева система є гетероциклілом. "Азидо" стосується -Мз. "Карбамоїл" стосується як групи "О-карбамоїл", яка стосується групи -0О-С(О)МВАУВУ, так і групи "М-карбамоїл", яка стосується групи -МЕУС(О)ОВ:, де КУ і К7 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, алкілу, арилу, галогеналкілу або гетероарилу; кожен з яких може бути необов'язково заміщений. "Карбоксил" стосується -С(О)ОН. "Карбоксиловий естер" стосується як групи -«ОС(ОК, так і -С(ОЕ, де ЕК являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано в цьому документі. "Ціано" або "карбонітрил" стосується групи -СМ. "Циклоалкіл" стосується насиченої або частково ненасиченої циклічної алкільної групи, яка має одне кільце або множину кілець, включно з конденсованими, містковими та спірокільцевими системами. Термін "циклоалкіл" включає циклоалкенільні групи (тобто циклічну групу, яка має щонайменше один подвійний зв'язок). У контексті цього документа циклоалкіл має від З до 20 атомів вуглецю кільця (тобто Сзгоциклоалкіл), від З до 12 атомів вуглецю кільця (тобто Сз- іїгциклоалкіл), від З до 10 атомів вуглецю кільця (тобто Сз-оциклоалкіл), від З до 8 атомів вуглецю кільця (тобто Сз-вциклоалкіл) або від З до б атомів вуглецю кільця (тобто Сз.- вциклоалкіл). Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. "Гуанідино" стосується -МНОС(МНУМН г). "Гідразино" стосується -МНІМН». "Іміно" стосується групи -С(МЕК)К, де кожен К являє собою алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщений, як описано в цьому документі. "Галоген" включає групи фторо, хлоро, бромо та йодо. "Галогеналкіл" стосується нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, як описано вище, де один або більше атомів водню замінені галогеном. Наприклад, де залишок заміщений більше, ніж одним галогеном, його можна називати з використанням префіксу, який відповідає кількості приєднаних галогенових функціональних груп. Дигалогеналкіл і тригалогеналкіл стосуються алкілу, заміщеного двома (ди) або трьома (три) галогеновими групами, які можуть бути, однак необов'язково, тим же галогеном. Приклади галогеналкілу включають дифторметил (-СНЕ») та трифторметил (-СЕз). "Гетероалкіл" стосується алкільної групи, у якій один або більше атомів вуглецю (і будь-яких пов'язаних атомів водню) кожен незалежно замінений тією ж або іншою гетероатомною групою.
Термін "гетероалкіл" включає нерозгалужений або розгалужений насичений ланцюг, який містить вуглець і гетероатоми. Наприклад, 1, 2 або З атоми вуглецю можуть бути незалежно заміщені тією ж або іншою гетероатомною групою. Гетероатомні групи включають, серед іншого -МВ8-, -О-, -5-, -5(0)-, -50)2- тощо, де К являє собою Н, алкіл, арил, циклоалкіл, гетероалкіл, гетероарил або гетероцикліл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений. Приклади гетероалкільних груп включають -ОСНз, -«СНгОсСН»з, -5СНз, -«СНгЗСНз, -МАСНз та -«СН2МАСН», де
Е являє собою водень, алкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений. У контексті цього документа гетероалкіл включає від 1 до 10 атомів вуглецю, від Її до 8 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю; і від 1 до З гетероатомів, від 1 до 2 гетероатомів або 1 гетероатом. "Гетероарил" стосується ароматичної групи, яка має одне кільце, множину кілець або множину конденсованих кілець з одним або більше гетероатомами кільця незалежно вибраними з-поміж азоту, кисню та сірки. У контексті цього документа гетероарил включає від 1 до 20 атомів вуглецю кільця (тобто С: -гогетероарил), від З до 12 атомів вуглецю кільця (тобто Сз- їггетероарил) або від З до 8 атомів вуглецю кільця (тобто Сзвегетероарил); і від 1 до 5 гетероатомів, від 1 до 4 гетероатомів, від 1 до З гетероатомів кільця, від 1 до 2 гетероатомів кільця або 1 гетероатом кільця, незалежно вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки. Приклади гетероарильних груп включають піримідиніл, пуриніл, піридил, піридазиніл, бензотіазоліл і піразоліл. Приклади конденсованих гетероарильних кілець включають, серед іншого бензо|д|гіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензо(|бБІтіофеніл, індазоліл, бензої|да|імідазоліл, піразоло|!1,5-а|Іпіридиніл й імідазо|1,5-а|піридиніл, де гетероарил може бути зв'язаний через будь-яке кільце конденсованої системи. Будь-яке ароматичне кільце, яке має одне кільце або множину конденсованих кілець, які містять щонайменше один гетероатом, вважають бо гетероарильним незалежно від приєднання до залишку молекули (тобто через будь-яке з конденсованих кілець). Гетероарил не охоплює арил, як визначено вище, і не перекривається з ним. "Гетероцикліл" стосується насиченої або ненасиченої циклічної алкільної групи з одним або більше гетероатомів кільця, незалежно вибраних із-поміж азоту, кисню та сірки. Термін "гетероцикліл" включає гетероциклоалкенільні групи (тобто гетероциклільну групу, яка має щонайменше один подвійний зв'язок), гетероциклільні групи з містками, конденсовані гетероциклільні групи та спірогетероциклільні групи. Гетероцикліл може бути одним кільцем або множиною кілець, де множина кілець може бути конденсованою, з містками або у формі спіро.
Будь-яке неароматичне кільце, яке містить щонайменше один гетероатом, вважають гетероциклільним, незалежно від приєднання (тобто може бути зв'язаним через атом вуглецю або гетероатом). Додатково, термін "гетероцикліл" має не меті включення всіх неароматичних кілець, які містять щонайменше один гетероатом, кільце якого може бути конденсоване з арильним або гетероарильним кільцем, незалежно від приєднання до залишку молекули. У контексті цього документа гетероцикліл має від 2 до 20 атомів вуглецю кільця (тобто С». гогетероцикліл), від 2 до 12 атомів вуглецю кільця (тобто Сг-12гетероцикліл), від 2 до 10 атомів вуглецю в кільці (тобто Сг-огетероцикліл), від 2 до 8 атомів вуглецю кільця атоми (тобто Сг- вгетероцикліл), від З до 12 атомів вуглецю кільця (тобто Сз-ггетероцикліл), від З до 8 атомів вуглецю кільця (тобто Сз-вгетероцикліл) або від З до б атомів вуглецю кільця (тобто Сз- вгетероцикліл); має від 1 до 5 гетероатомів кільця, від 1 до 4 гетероатомів кільця, від 1 до З гетероатомів кільця, від 1 до 2 гетероатомів кільця або 1 гетероатом кільця, незалежно вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки. Гетероцикліл може містити одну або більше оксо та/або тіоксо груп. Приклади гетероциклільних груп включають піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксетаніл, діоксоланіл, азетидиніл і морфолініл. У контексті цього документа термін "містковий гетероцикліл" стосується чотирьох-десятичленної циклічної функціональної групи, з'єднаної за двома несусідніми атомами гетероциклілу з однією або більше (наприклад, 1 або 2) чотирьох- десятичленних циклічних функціональних груп, які мають щонайменше один гетероатом, де кожен гетероатом незалежно вибраний із-поміж азоту, кисню та сірки. У контексті цього документа містковий гетероцикліл включає біциклічні та трициклічні кільцеві системи. Також у контексті цього документа термін "спірогетероцикліл" стосується кільцевої системи, у якій трьох- десятичленний гетероцикліл має одне або більше додаткових кілець, де одне або більше додаткових кілець являють собою трьох-десятичленний циклоалкіл або трьох-десятичленний гетероцикліл, де один атом одного або більше додаткових кілець також являє собою атом трьох-десятичленного гетероциклілу. Приклади спірогетероциклільних кілець включають біциклічні та трициклічні кільцеві системи, такі як 2-окса-7-азаспіро|3.5|нонаніл, 2-окса-6- азаспіро|ЇЗ3.4|октаніл і б-окса-1-азаспіро|3.З|гептаніл. Приклади конденсованих гетероциклільних кілець включають, серед іншого, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолініл, /1-оксо-1,2-дигідроізохінолініл, 4,5,6,7-тетрагідротієно|2,3-с|піридиніл, індолініл й ізоїндолініл, де гетероцикліл може бути зв'язаний через будь-яке кільце конденсованої системи. "Гідрокси" або "гідроксил" стосується групи -ОН. "Гідроксіалкіл" стосується нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, як визначено вище, де один або більше атомів водню замінені гідроксилом. "Оксо" стосується групи (:О) або (0). "Нітро" стосується групи -МО». "Сульфоніл" стосується групи -50)»К, де К являє собою алкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил або арил. Прикладами сульфонілу є метилсульфоніл, етилсульфоніл, фенілсульфоніл і толуолсульфоніл. "Алкілсульфоніл" стосується групи -5Х0)К, де К являє собою алкіл. "Алкілсульфініл" стосується групи -5ХОК, де К являє собою алкіл. "Тіоціанат" -5СМ. "Тіол" стосується групи -5К, де К являє собою алкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, циклоалкіл, гетероарил або арил. "Тіоксо" або "тіон" стосується групи (5) або (5).
Можуть використовуватися певні альтернативні хімічні назви, які часто застосовуються.
Наприклад, двовалентна група, така як двовалентна "алкільна" група, двовалентна "арильна" група тощо, може також називатися "алкіленовою" групою або "алкіленільною" групою, "ариленовою" групою або "ариленіловою" групою, відповідно. Також, якщо прямо не зазначено інше, якщо комбінації груп у цьому документі називаються однією функціональною групою, наприклад арилалкіл, остання згадана група містить атом, за допомогою якого функціональна бо група приєднана до решти молекули.
Терміни "необов'язковий" або "необов'язково" означають, що описана далі подія або обставина може виникати або не виникати, і що опис включає випадки, за яких виникає вказана подія або обставина, і випадки, за яких не виникає. Також термін "необов'язково заміщений" стосується будь-якого одного або більше атомів водню на зазначеному атомі або групі, які можуть бути замінені або не замінені функціональною групою, крім водню.
Деякі зі сполук існують як таутомери. Таутомери знаходяться в рівновазі один із одним.
Наприклад, амідумісні сполуки можуть існувати в рівновазі з таутомерами-імідокислотами.
Незалежно від того, який таутомер показаний, і незалежно від природи рівноваги між таутомерами, сполуки сприймаються спеціалістом середньої кваліфікації в цій галузі як такі, що містять як амід, так і таутомери-імідокислоти. Отже, амідумісні сполуки вважаються такими, що включають їхні таутомери-імідокислоти. Також сполуки, які містять імідову кислоту, вважаються такими, що включають їхні таутомери-імідокислоти.
Кожна наведена в цьому документі формула або структура також призначена представляти як немічені форми, так і мічені ізотопами форми сполук. Мічені ізотопами сполуки мають структури, зображені формулами, наведеними в цьому документі, за винятком випадків, коли один або більше атомів заміщені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число.
Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки згідно з винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, серед іншого, "Н (дейтерій, 0),
ЗН (тритій), "С, 190, 140, 15М, 18Б, зр, 32р, 355, 360 і 125), Різні мічені ізотопами сполуки згідно з цим винаходом, наприклад ті, до яких включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, 13 і 14С. Такі мічені ізотопами сполуки можуть бути корисні в дослідженнях метаболізму, дослідженнях кінетики реакцій, у методиках виявлення або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включно з аналізами розподілу в тканинах лікарського засобу або субстрату, або в променевому лікуванні пацієнтів.
Винахід також включає "дейтеровані аналоги" сполук формули І, у яких від 1 до п воднів, приєднаних до атома вуглецю, заміщені дейтерієм, де п становить кількість воднів у молекулі.
Такі сполуки демонструють збільшену резистентність до метаболізму й отже є корисними для збільшення періоду напіввиведення будь-якої сполуки формули І, при її застосуванні у ссавця, такого як людина. Див., наприклад, Еовієг, "Оешегпит Ізоїоре ЕПесів іп 5ійдіе5 ої Огид
Меїароїїзт, " Тгепаз РВагтасої. Зсі. 5(12):524-527 (1984). Такі сполуки синтезовані за допомогою відомих у галузі засобів, наприклад із використанням вихідних матеріалів, у яких один або більше воднів замінені дейтерієм.
Мічені або заміщені дейтерієм терапевтичні сполуки згідно з винаходом можуть мати покращені властивості ОМРК (метаболізму та фармакокінетики препарату), які стосуються абсорбції, розподілу, метаболізму й екскреції (АОМЕ). Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, може надавати деякі терапевтичні переваги внаслідок більш високої метаболічної стабільності, наприклад збільшеного періоду напіввиведення іп мімо, зменшених вимог до дозування та/або покращеного терапевтичному індексу. Мічена "ЗЕ сполука може бути корисною для досліджень ПЕТ або ОФЕКТ. Мічені ізотопами сполуки згідно з цим винаходом і їх проліки звичайно можна отримувати виконанням процедур, розкритих у схемах або в прикладах і способах отримання, описаних нижче, шляхом заміщення загальнодоступного, міченого ізотопом реагенту на немічений ізотопом реагент. Зрозуміло, що у цьому контексті дейтерій вважається замісником у сполуці формули Ї.
Концентрація такого важчого ізотопу, зокрема дейтерію, може визначатися коефіцієнтом ізотопного збагачення. У сполуках за цим винаходом будь-який атом, спеціально не позначений як певний ізотоп, означає будь-який стабільний ізотоп цього атома. Якщо не вказано інше, коли положення позначається спеціально як "Н" або "водень", вважається, що це положення містить водень у своїй природній ізотопній композиції. Відповідно, у сполуках за цим винаходом будь- який атом специфічно позначений як дейтерій (0), означає дейтерій.
У деяких випадках сполуки за цим винаходом, завдяки наявності аміно- та/або карбоксильних груп або схожих з ними груп, здатні утворювати кислотні та/або основні солі.
Також запропоновані фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, таутомерні форми, поліморфи та проліки сполук, описаних у цьому документі. "Фармацевтично прийнятний" або "фізіологічно прийнятний" стосується сполук, солей, композицій, дозованих лікарських форм й інших матеріалів, які є корисними для приготування фармацевтичної композиції, яка придатна для ветеринарного застосування або фармацевтичного застосування в людини.
Термін "фФармацевтично прийнятна сіль" даної сполуки стосується солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості даної сполуки, і які не належать до небажаних із 60 біологічної або іншої точки зору. "Фармацевтично прийнятні солі" або "фізіологічно прийнятні солі" включають, наприклад, солі з неорганічними кислотами та солі з органічною кислотою.
Крім того, якщо сполуки, описані в цьому документі, отримані у вигляді кислотно-адитивної солі, вільну основу можна отримувати шляхом вилужування розчину солі кислоти. Навпаки, якщо цей продукт є вільною основою, адитивну сіль, таку як фармацевтично прийнятну адитивну сіль, можна отримувати шляхом розчинення вільної основи у відповідному органічному розчиннику й обробки розчину кислотою, відповідно до загальноприйнятих процедур для приготування кислотно-адитивних солей з основних сполук. Фахівцям у цій галузі відомі різні методики синтезу, які можна використовувати для приготування нетоксичних фармацевтично прийнятних адитивних солей. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можна готувати з неорганічних і органічних кислот. Солі, отримані з неорганічних кислот, включають хлороводневу кислоту, бромоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо. Солі, отримані з органічних кислот, включають оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту тощо.
Аналогічно, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можна готувати з неорганічних й органічних кислот. Солі, отримані з неорганічних основ, включають, лише для прикладу, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію та магнію. Солі, отримані з органічних основ, включають, серед іншого, солі первинних, вторинних і третинних амінів, таких як алкіламіни (тобто
МН».(алкіл)), діалкіламіни (тобто НМ(алкіл)г), триалкіламіни (тобто М(алкіл)з), заміщені алкіламіни (тобто МН»о(заміщений алкіл)), ди(заміщений алкіл)даміни (тобто НМ(заміщений алкіл)»г), три(заміщений алкіл)аміни (тобто М (заміщений алкіл)з), алкеніламіни (тобто МНга(алкеніл)), діалкеніламіни (тобто НМ(алкеніл)г), триалкеніламіни (тобто М(алкеніл)з), заміщені алкеніламіни (тобто МНа(заміщений алкеніл)), ди(заміщений алкеніл)аміни (тобто НМ(заміщений алкеніл)»г), три(заміщений алкеніл)аміни (тобто М(заміщений алкеніл)з, моно-, ди- або трициклоалкіламіни (тобто МНа(циклоалкіл), НМ(циклоалкіл)г, М(циклоалкіл)з), моно-, ди- або триариламіни (тобто
МНа(арил), НМ(арил)г, М(арил)з) або змішані аміни тощо. Конкретні приклади відповідних амінів включають, лише як приклад, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, три(ізопропіл)амін, три(н-пропіл)дамін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, піперазин, піперидин, морфолін, М- етилпіперидин тощо.
Термін "заміщений" означає, що будь-який один або більше атомів водню на зазначеному атомі або групі замінені одним або більше замісниками, крім водню, за умови, що нормальна валентність зазначеного атома не перевищена. Один або більше замісників включають, серед іншого, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, аміно, амідо, амідино, арил, азидо, карбамоїл, карбоксил, карбоксильний естер, ціано, гуанідіно, галоген, галогеналкіл, галогеналкокси, гетероалкіл, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро, алкілсульфініл, сульфонову кислоту, алкілсульфоніл, тіоціанат, тіол, тіон або їх комбінації. Не передбачене включення в цей документ полімерів або подібних невизначених структур, отриманих шляхом визначення замісників із додатковими замісниками, доданими до нескінченності (наприклад, заміщений арил, що має заміщений алкіл, який сам по собі заміщений заміщеною арильною групою, яка додатково заміщена заміщеною гетероалкільною групою тощо). Якщо не вказано інше, максимальна кількість серійних заміщень у сполуках, описаних в цьому документі, становить три. Наприклад, серійні заміщення заміщених арильних груп двома іншими заміщеними арильними групами обмежені ((заміщений арил)заміщений арил)заміщеним арилом. Аналогічно, вказані вище визначення не мають на меті включення недопустимих схем заміщення (наприклад, метил заміщений 5 фторами або гетероарильні групи, які мають два сусідні атоми кисню кільця). Такі недопустимі схеми заміщення добре відомі кваліфікованому фахівцю. При використанні в контексті модифікації хімічної групи, термін "заміщений" може описувати інші хімічні групи, визначені в цьому документі. Якщо не вказано інше, коли група описана як необов'язково заміщена, будь-які замісники групи є самі по собі незаміщеними.
Наприклад, у деяких варіантах здійснення термін "заміщений алкіл" стосується алкільної групи, яка має один або більше замісників, що включають гідроксил, галоген, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил. В інших варіантах здійснення один або більше замісників можуть бути додатково заміщені галогеном, алкілом, галогеналкілом, гідроксилом, алкокси, циклоалкілом, гетероциклілом, арилом або гетероарилом, кожен з яких заміщений. В інших варіантах здійснення замісники можуть бути додатково заміщені галогеном, алкілом, галогеналкілом, алкокси, гідроксилом, циклоалкілом, гетероциклілом, арилом або гетероарилом, кожен з яких заміщений. 60 У контексті цього документа "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає будь-який і всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні агенти й агенти, що сповільнюють абсорбцію тощо. Використання таких середовищ і агентів з фармацевтичними активними речовинами добре відомо в цій галузі Передбачене їх використання в терапевтичних композиціях за винятком випадків, коли традиційні середовища або агент несумісні з активним інгредієнтом. До складу композицій також можуть бути включені додаткові активні інгредієнти.
У контексті цього документа "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає будь-який і всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні агенти й агенти, що сповільнюють абсорбцію тощо. Використання таких середовищ і агентів з фармацевтичними активними речовинами добре відомо в цій галузі Передбачене їх використання в терапевтичних композиціях за винятком випадків, коли традиційні середовища або агент несумісні з активним інгредієнтом. До складу композицій також можуть бути включені додаткові активні інгредієнти. "Сольват" утворений шляхом взаємодії сольвенту та сполуки. Також запропоновані сольвати солей сполук, описаних у цьому документі. Також запропоновані гідрати сполук, описаних у цьому документі.
Сполуки
У цьому документі пропонуються сполуки, які виконують функцію модуляторів Сої. В одному аспекті пропонується сполука, яка має структуру формули І: 2 1 ве вий ві м ва У см в" уд
М
(5) Це (І) де
А' являє собою водень, -О-87, -М(В8(ВУ), -С(0)-87, -5(0)2-87, -Сіеалкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Сз-5циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сг-вгалкеніл, Сг-валкініл, Сз--5циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 7;
В являє собою водень, -С(0)-87, -С(0)0-87, -ФЩО)М(А7)», Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл,
Сі. вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил;
Зо де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 22; або КК" ї К?2 разом з азотом, до якого вони приєднані з утворенням гетероциклілу або гетероарилу, де кожен гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 72;
ВАЗ являє собою гетероцикліл або гетероарил, де кожен гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 723;
ВА" являє собою арил, гетероцикліл або гетероарил, де кожен арил, гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 727;
ВЗ являє собою водень, галоген, -СМ, -МО»2, -0-87, -М(В8)(8У), -54(0)-87, -5(0)287, - 5(О2М(А7», -С(0)8", -ОС(0)-87, -С(0)0-87, -0ОС(000-8", -ОС(О)МАА"), -С(ОМ(А2, -
МАЗС(ОХВУ), Сі-валкіл, Сго-валкеніл, Сг-валкініл, С--залкілтіо, Сі-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-залкілтіо, С:і-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 27;
А5 являє собою -С(0)0-В8'5-ОР(ОХОН2)2-С(0)-А9-ОР(ОХОВ 2)», -В!9-ОР(ОХОВ 2)», -С(0)0-
В5-ОвВ; -С(0)0-8!9-ОН; -С(0)0-8'5-ОС(О)87; -5(0)-С(О)ОВ!? або -С(0)0-Н!5-ОС(О)В МН»; кожен В" незалежно являє собою водень, С:-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С:і-вєгалогеналкіл,
Сз-і5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 27;
ВВ ї 2? у кожному випадку незалежно являють собою водень, -5(0)28'!9, -С(0)-819, -С(О0)0-
Во, -С(О)М(А (А), Сіеалкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил,
гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 728;
АТ ї В" у кожному випадку незалежно являють собою водень, Сі-залкіл, Сгвалкеніл, С2- валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 775; кожен 27, 72,73. 74. 75. 76 77 і 78 незалежно являє собою водень, оксо, галоген, -МО»г, -Мз, -
СМ, тіоксо, Сі-залкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0О-82, -0(0)-8!2, -С(0)0-8"2, -С(0)-МЩ(АЗА), -М(АЗуА), -М(В3)(8, -
М(82)6(0)-82, -«Щ(В2)0(0)0-82, -Ж(В2)С(ОМ(В3)(81), -М(В2)35(0)2(82), -МА"?5(О)2М(А (В), -МА"?5(0)2О(В2), -ОС(О)В2, -0ОС(О0)-М(В3)(8Я), -Р(ІОХОВ'2)2, -ОР(ФХОВ!2)2, -СНгР(ОХОНВ 2)», -
ОСНгР(ОХОВ 2)», -С(ООСНгР(ОХОВ 2)», -Р(ФХА"2ХО В), -ОР(ОХА"2ХОВ), -
СНгРІОХА2ДОВ2), 0 -ОСНгРО)(ВА ДОВ), 0 -С(О)ОСНгР(ОВ2ОВ2), 0 -РОХМ(В2)2)2, С-
ОР(ОХМ(В2) 2)», -СНгР(ОХМ(В 2) 2)2, -ОСНгР(ОХМ(А 2) 2)», -С(ООСНгР(ОХМ(А 2) 2)», -
РІОХМ(В"2)2ХОВ"2), -«ОРОХМ(В"2)2ХОВ2), -«СНгР(ОХМ(В 222), -«ОСНгР(ОХМ(В2)2ХОВ 2), -
С(ООСНгР(ОХМ(В!2)2ХОВ2), -Р(ІОХВ2ХМ(В2)2),. «ОР(ОХВ'ХМ(В2)2),, -«СНгР(ОХВ2ХМ(В 22), -
ОСНгР(ОХВ'ХМ(В2)2), -С(ООСНгР(ОХВ 2(М(А 22), -Б(А 25, -5-872, -В(0)8!2, -(ОХМНА, - (0282 або -(О)2М(А (А); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 7228; кожна 7/2 незалежно являє собою оксо, галоген, тіоксо, -МО», -СМ, -Мз, Сі-валкіл, Сгвалкеніл,
Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С.і-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -О-82, -(О)В2, -
С(ФОО-В"2, -С(О)М(АЗ3(А, -М(В'ЗА), -М(А8)2(8ТУ я, -М(В2)-С(О0)82,. -М(В2)С(ОО(В), -
М(В2)С(О)М(В3(8Я), -М(В12)5(О)2(82), -М(А2)5(0)2-М(А3)(81), -Щ(А2)5(020(А82), -ОС(О)Ве, -
ОосС(Ф)ОвВ, -ОС(0)-М(В'ЗУА, -5І(82)3, -5-872, -5(0О)8"2, -(ОХМН)В?, -5(0)2872 або - (ОМА (А); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 279;
Зо кожен В"? незалежно являє собою водень, Сі-залкіл, Сгоалкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 725;
ВЗ в'я у кожному випадку кожен незалежно являє собою водень, Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 72; або КЗ ї ЕК!" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, де вказаний гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 775; кожен КЕ"? незалежно являє собою галоген, -СМ, -МО», -0-87, -МЩ(В8(В8У), -5(0)-87, -5(0)287, -
З(02М(А72, -С(О)87, -ОС(0)-87,. -С(030-87, -ОС(000-8", -ОС(ОМА(ВА") -С(ОМ(А», -
М(АЗС(О)А), Сі-залкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сі-залкілтіо, С:-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил;
Вб являє собою -Сі-залкіл або циклопропіл, необов'язково заміщений одним-чотирма Сз- залкілами або циклопропілами;
Ві? являє собою Сі-салкіл, циклоалкіл або гетероцикліл, необов'язково заміщений одним- трьома КК; і кожен 727, 72, 77, 75. 77 ії 78 незалежно являє собою водень, оксо, галоген, -МО»2, -Мз, -СМ,
БО тіоксо, Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сз--5циклоалкіл, С--вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0-82, -С(0)-8!2, -С(0)0-Н82, -С(0)-МЩ(ВЗУВА, -М(ВЗ3(АЯУ, -М(А (ВУ, -
М(8"2)С(0)-8"2, -«Щ(В!2)С(О0-В8"2, -«Щ(В23С(ОМ (В 3(81), -М(812)35(О)2(82), -МА "(028 ЗВ, -МА"?5(О0)2О(В2), -ОС(О)В2, -0ОС(0)-М(В3(8У), -Р(ФХОВ2)2, -ОР(ФОХОВ2)2, -СНгР(ОХОВ 2)», -
ОСНгР(ОХОВ'2)», -С(ОСНгР(ОХОВ 2)», -Р(ІФХВА"2ХОВ), -ОР(ОХВА "ОВ, -
СНгРІОХА2ДОВ2), 0 -ОСНгРО)(ВА ДОВ), 0 -С(О)ОСНгР(ОВ2ОВ2), 0 -РОХМ(В2)2)2, С-
ОР(ОХМ(В 2) 2)», -СНгР(ОХМ(В 2) 2)», -ОСНгР(ОХМ(В 2) 2)2, -СЮООСНР(ОХМ(В 2) 2)», -
РІФОХМ(В2)2ОВ2),. -«ОРОХМ(В2)2ОВ2),. -«СНгРІОХМ(В2)23(ОВ2), -«ОСНгР(ОХМ(А22ХОВ), -
С(ООСНгР(ОХМ(В22ХОВ2), -Р(ФХА2М(В 22), «ОР(ОХА2ХМ(А2)2),, -«СНгР(ОХХВ2ХМ(В 22), -
ОСНгР(О)А2(М(А 22), -«С(О)ОСНгР(ОХВА2(М(А 22), БА 2)з, -5-82, -Б(О)В8!2, -Б(ОХХМН)В», - 60 З(О)28"2 або -Б(0)2М(А3)(В8Я);
де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 7228; 7? являє собою водень, галоген, -СМ або -О-В/2; кожна 7712 незалежно являє собою оксо, галоген, тіоксо, -МО», -СМ, -Мз, Сзі-залкіл, Сг-валкеніл,
Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0О-8"2, -С(О)В"2, -
С(ФОО-В"2, -С(ОМ(А ЗІВА, -М(В'ЗВ8, -М(А3)(8 я -М(82)А-С(О)В82, -Ж(В2)С(ОО(В 2), -
М(В2)С(ОМА ЗВУ, -М(А235(0)2(82), -«М(В2)5(0)2-М(В3)(8У), -М(В2)5(0)20(В82), -ОС(О)В, -
ОосС(Ф)ОвВ, -ОС(0)-М(В'ЗУА, -5І(82)3, -5-872, -5(0О)8"2, -(ОХМН)В?, -5(0)2872 або - (ОА А); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 725; кожна 7"? незалежно являє собою оксо, тіоксо, гідрокси, галоген, -МО», -Мз, -СМ, Счі-залкіл, Со- валкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -О(Сч- залкіл), -О(Сгвалкеніл), -О(Сг-валкініл),, -О(Сз-5циклоалкіл), -О(С:-вгалогеналкіл), -О(арил), -
О(гетероарил), - О(гетероцикліл), -МНг, -МН(Сз-залкіл), -МН(Сг-валкеніл), -МН(Сг-валкініл), -МН(Сз- ізциклоалкіл), -МН(Сз-вгалогеналкіл), -МН(арил), -МН(гетероарил), -МН(гетероцикліл), -М(Сч- залкіл)г, -М(Сг-валкеніл)2, -М(Сг-валкініл)г, -М(Сз-5циклоалкіл)2, -М(С:-вгалогеналкіл)г, -МЩарил)», -
М(гетероарил)г, -М(гетероцикліл)г, -М(Сі-залкіл)(Сг-валкеніл), -М(Сі-залкіл)(Сг-валкініл), -М(Сч- залкіл)(Сз-5циклоалкіл), -М(Сі-залкіл)(С:-вгалогеналкіл), -М(Сз-залкілУарил), -М(Сч- залкіл)хгетероарил), -М(Сі-залкіл)(гетероцикліл), -С(О)(Сі-залкіл),, -С(О)(Сг-валкеніл),. -С(ОХ(Сг- валкініл), -С(О)(Сз-5циклоалкіл), -С(О)(Сі-вгалогеналкіл), -С(О)(арил), -С(О)(гетероарил), -
С(О)(гетероцикліл), -С(О)О(Сті-залкіл), -С(О)О(Сгвалкеніл), -С(О)О(Сг-валкініл), -С(О)О(Сз- ізциклоалкіл), -Щ(О)О(С!з вгалогеналкіл), -С(О)О(арил), -С(0)О (гетероарил), -
С(О)О(гетероцикліл), -С(О)МН»е, -С(О)МН(Сі-валкіл), -С(О)МН(Сг-валкеніл), -С(О)МН(Сг-валкініл), -
С(О)МН(Сз-5циклоалкіл), -С(О)МН(Сі-вгалогеналкіл), -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -
С(О)МНІгетероцикліл),. -С(О)М(Сі-валкіл)2, -С(О)М(Сг-валкеніл)2, -С(О)М(Сг-валкініл)г2, -С(О)М(Сз- ізциклоалкіл)», -ЩО)М(Сз вгалогеналкіл)»г, -С(О)М(арил)», -С(О)М(гетероарил)», -
С(О)М(гетероцикліл)г, -МНО(О)(Сі-залкіл), -МНО(О)(Сг-валкеніл), -МНО(О)(Сг-валкініл), -
МНОИе()(Сз-і5циклоалкіл), -МНОС(О)(Сі-вгалогеналкіл), -МНС(О)(арил), -МНОС(О)(гетероарил), -
МНе(О)(гетероцикліл), -МНО(О)О(Сі-залкіл),8 -МНОС(О)О(Сг-валкеніл),8 -МНС(О)О(Сг-валкініл), -
МНОс(О)О(Сз-зциклоалкіл), -МНО(О)О(С!: згалогеналкіл), -МНОТ(О)ОФ(арил), -
МНС(о)Остетероарил), -МНОС(О)О(гетероцикліл), -МНОС(О)МН(Сз-залкіл), -МНОС(О)МН(Сг-валкеніл), -МНОс(ОМН(Сг-валкініл), -МНОс(ОМН(Сз-і5циклоалкіл), -МНОс(О)МН(Сз -вгалогеналкіл), -
МНеСТсмнН.арил), -МНС(О)МН(гетероарил), -МНОС(О)МН(гетероцикліл), -ЗН, -5(Сі-залкіл), -5(СО2- валкеніл), -З(Сг-валкініл),, -5(Сз-і5циклоалкіл), -5(С1-вгалогеналкіл), -5(арил), -5(гетероарил), -
З(гетероцикліл), -МНО(О)(Сі-залкіл), -М(Сі-залкіл)3(О)(Сі-залкіл), -5(0)М(Сз-залкіл)г,, -5(ОХС- залкіл), -З(ОХМН)(Сі-валкіл), -5(О)(Сг-валкеніл), -5(О)(Сг-валкініл), -5(О)(Сз-івциклоалкіл), -
З(О)(Сі-вгалогеналкіл), -«5(0)(арил), -5(0)(гетероарил), -5(0)(гетероцикліл), -5(0)2(Сз-залкіл), -
З(О)г2(Сг-валкеніл), -5(О)2(Сг-валкініл), -5(0)2(Сз-5циклоалкіл), /-5(0)2(Сі-вгалогеналкіл), -/- 5(О)х(арил), -5(О0)г(гетероарил), -5(О)г(гетероцикліл), -5(0)2МН(Сті-залкіл) або -5(0)2М(Сч- залкіл)2; де будь-який алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений одним-чотирма галогенами, Сі-залкілами, С:і-вгалогеналкілами, -ОН, -МН», -МН(Сі-залкіл), -МН(Сз- ізциклоалкіл), -МН(Сз-вгалогеналкіл), -МН(арил), -МН(гетероарил), -МН(гетероцикліл), -М(Сч- валкіл)», -М(Сз-5циклоалкіл)г, -МНО(О)(Сз-зциклоалкіл), -МНО(О)(С:-вгалогеналкіл),) --
МНС(со)(арил), -МНС(О) (гетероарил), -МНС(О) (гетероцикліл), -МНО(О)О (С -залкіл), -МНО(О)О(Сг- валкініл), -МНО(О)О(Сз-ізциклоалкіл), -МНО(О)О(С:-вгалогеналкілу, -МНОС(О)О(арил), -(--
МНС(О)О(тетероарил), -МНСОС(О)О(гетероцикліл), -МНОС(О)МНІ(Сзі-залкіл), -ЗХОХМН)(Сі-залкіл),
З(О)2(Сі-залкіл), -5(0)2(Сз-5циклоалкіл), -5(0)2(Сз-вгалогеналкіл), -5(0)2(арил), - 5(О)г(гетероарил), -5(О)г(гетероцикліл), -5(0)2МН(Сі-залкіл), -5(0)2М(Сі-залкіл)», /-О(Сз- іБциклоалкіл), -О(Сі-вгалогеналкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -О(гетероцикліл) або -О(Сі-галкіл); т дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або дейтерований аналог. У деяких варіантах здійснення пропонується спосіб використання (або застосування) сполук формули І або додаткової (-их) формули (формул), описаних у тексті документа, у лікуванні захворювання або стану в ссавця, такого як людина, який підлягає лікуванню модулятором Сої.
В одному аспекті пропонується сполука, яка має структуру формули ІА:
2 1 ве вий
Зм ва У см в" р
М
(5) в й (ІА), де
А являє собою водень, -0-87, -М(Н8)(В8У), -С(0)-87, -5(0)2-В8", -Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Сз-5циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сг-вгалкеніл, Сг-валкініл, Сз--5циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 7;
В являє собою водень, -С(0)-87, -С(0)0-87, -ФЩО)М(А7)», Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл,
Сі. вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 22; або Кі В? разом з азотом, до якого вони приєднані з утворенням гетероциклілу або гетероарилу, де кожен гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 72;
ВАЗ являє собою гетероцикліл або гетероарил, де кожен гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 23;
А" являє собою арил, гетероцикліл або гетероарил, де кожен арил, гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 727;
ВЗ являє собою водень, галоген, -СМ, -МО»2, -0-87, -М(В8)(8У), -54(0)-87, -5(0)287, - 20. 5(О2гМ(А72, -С(О0)87, -ОС(0)-87, -С(0)0-87, -ОС(0)0-8", -ОС(ОМА(А") -С(ОМ(А», -
М(АЗС(О)А), Сі-залкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сі-залкілтіо, С:-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-залкілтіо, С:і-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 27;
А являє собою -С(0)0О-8'Є-ОР(ОХО В)» -С(0)-Н'Є-ОР(ОХОВ2)2, -С(0)0-8!9-ОР(ОХОВ 2)», -
В5-ОР(ОХОВ2)2, -С(0)0-8И9-ОВ8И7 -С(0)0-8"9-ОН; -С(0)0-8!5-ОС(0)8!7; або -С(0)0О-В'Є-
ОС(О)В'"МН»; кожен К" незалежно являє собою водень, Сзі-залкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С:і-вгалогеналкіл,
Сз-і5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил;
Зо де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 27;
ВВ ї 2? у кожному випадку незалежно являють собою водень, -5(0)28'!9, -С(0)-819, -С(О0)0-
Во, -С(ОМ(В')(А), Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі.вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 728;
АТ ї В" у кожному випадку незалежно являють собою водень, Сі-залкіл, Сгвалкеніл, С2- валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 275; кожен 21, 72, 73.27. 75, 76. 77 | 78 незалежно являє собою водень, оксо, галоген, -МОг2г, -М3, -
СМ, тіоксо, Сі-залкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0-Н8!2, -С(0)-8!2, -С(0)0-8"2, -С(0)-М(АЗуА), -М(АЗуА), -М(В3)(8, -
М(8"2)С(0)-8"2, -«Щ(В!2)С(О0-В8"2, -«Щ(В23С(ОМ (В 3(81), -М(812)35(О)2(82), -МА "(028 ЗВ, -МА"?5(02О(В2), -ОС(О)В82, -0ОС(0)-М(В'3)(ВУ), -Р(ІОХОВ2)2, -ОР(ФОХОВ 2)», -СНгР(ОХОВ 2)», -
ОСНгР(ОХОВ'2)», -СЄООСсСНгР(ОХОВ 2)», -Р(ІФХВА"2ХОВ), -ОР(ОХВА "ОВ, -
СНегР(ОХА"ХОВ"2), 0 -ОСНгРОХВА ОВ), 0 -С(О)ОСНгР(О(В'ДОВ) 0 -РОХМ(В2)2)2, СС-
ОР(ОХМ(В2) 2)», -СНгР(ОХМ(В 2) 2)2, -ОСНгР(ОХМ(А 2) 2)», -С(ООСНгР(ОХМ(А 2) 2)», -
РІОХМ(В"2)2ХОВ"2), -«ОРОХМ(В"2)2ХОВ2), -«СНгР(ОХМ(В 222), -«ОСНгР(ОХМ(В2)2ХОВ 2), - 500 С(ООСНгР(ОХМ(ВА 223082), -«Р(ІФХА2ХМ(В2)2),. «ОР(ОХВА2ХМ(В2)2), -«СНгР(ІОХА2(М(В 22), -
ОСНгР(О)А2(М(А 22), -«С(О)ОСНгР(ОХВА2(М(А 22), БА 2)з, -5-82, -Б(О)В8!2, -Б(ОХХМН)В», -
З(О)28"2 або -Б(0)2М(А3)(В8Я);
де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 7228; кожна 7712 незалежно являє собою оксо, галоген, тіоксо, -МО», -СМ, -Мз, Сзі-залкіл, Сг-валкеніл,
Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0О-8"2, -С(О)В"2, -
С(ФОО-В"2, -С(ОМ(А ЗІВА, -М(В'ЗВ8, -М(А3)(8 я -М(82)А-С(О)В82, -Ж(В2)С(ОО(В 2), -
М(В"2)С(О)М(А ЗА), -М(В2)5(О)2(82), -М(812)5(0)2-М(А ЗА), -«М(В2)5(020(В82), -ОС(О)В, -
ОосС(Ф)ОвВ, -ОС(0)-М(В'ЗУА, -5І(82)3, -5-872, -5(0О)8"2, -(ОХМН)В?, -5(0)2872 або - (ОМА (А); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 275; кожен КК"? незалежно являє собою водень, Сі-залкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 725;
Азії В"я у кожному випадку кожен незалежно являє собою водень, Сі-залкіл, Сговалкеніл, Со- валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 72; або В'З ї В!" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, де вказаний гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 25; кожен К"» незалежно являє собою галоген, -СМ, -МО2г, -0-87, -М(А8(АУ), -5(0)-87, -(О)287, -
З(О)2М(В7)2, -С(О)87, -ОС(0)-87, -Б(00)0-87, -0О6(0)0-н", -ОС(О)М(А (А), -С(О)М(АЛ», -
МАЗС(ОХВУ), Сі-валкіл, Сго-валкеніл, Сг-валкініл, С--залкілтіо, Сі-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил;
Вб являє собою -Сігалкіл, необов'язково заміщений одним-чотирма Сі або циклопропілами;
В" являє собою Сі-залкіл, циклоалкіл або гетероцикліл, необов'язково заміщений одним- трьома Вб; і кожен 727, 72, 77, 75. 77 ії 78 незалежно являє собою водень, оксо, галоген, -МО»2, -Мз, -СМ, тіоксо, Сі-залкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз--5циклоалкіл, С--вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0-Н8!2, -С(0)-8!2, -С(0)0-8"2, -С(0)-М(АЗуА), -М(АЗуА), -М(В3)(8, -
М(82)6(0)-82, -«Щ(В2)0(0)0-82, -Ж(В2)С(ОМ(В3)(81), -М(В2)35(0)2(82), -МА"?5(О)2М(А (В), -МА"?5(0)2О(В2), -ОС(О)В2, -0ОС(О0)-М(В3)(8Я), -Р(ІОХОВ'2)2, -ОР(ФХОВ!2)2, -СНгР(ОХОНВ 2)», -
ОСНгР(ОХОВ 2)», -С(ООСНгР(ОХОВ 2)», -Р(ФХА"2ХО В), -ОР(ОХА"2ХОВ), -
СНгРІОХА2ДОВ2), 0 -ОСНгРО)(ВА ДОВ), 0 -С(О)ОСНгР(ОВ2ОВ2), 0 -РОХМ(В2)2)2, С-
ОР(ОХМ(В 2) 2)», -СНгР(ОХМ(В 2) 2)», -ОСНгР(ОХМ(В 2) 2)2, -СЮООСНР(ОХМ(В 2) 2)», -
РІОХМ(В"2)2ХОВ"2), -«ОРОХМ(В"2)2ХОВ2), -«СНгР(ОХМ(В 222), -«ОСНгР(ОХМ(В2)2ХОВ 2), -
С(ООСНгР(ОХМ(В!2)2ХОВ2), -Р(ІОХВ2ХМ(В2)2),. «ОР(ОХВ'ХМ(В2)2),, -«СНгР(ОХВ2ХМ(В 22), -
ОСНгР(ОХВ'ХМ(В2)2), -С(ООСНгР(ОХВ 2(М(А 22), -Б(А 25, -5-872, -В(0)8!2, -(ОХМНА, - (0282 або -(О)2М(А (А); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 228; 73 являє собою водень, галоген, -СМ або -О-В/2; кожна 7/2 незалежно являє собою оксо, галоген, тіоксо, -МО», -СМ, -Мз, Сі-валкіл, Сгвалкеніл,
Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С.і-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -О-82, -(О)В2, -
С(ФОО-В"2, -С(О)М(АЗ3(А, -М(В'ЗА), -М(А8)2(8ТУ я, -М(В2)-С(О0)82,. -М(В2)С(ОО(В), -
М(В2)С(О)М(В3(8Я), -М(В12)5(О)2(82), -М(А2)5(0)2-М(А3)(81), -Щ(А2)5(020(А82), -ОС(О)Ве, -
ОосС(Ф)ОвВ, -ОС(0)-М(В'ЗУА, -5І(82)3, -5-872, -5(0О)8"2, -(ОХМН)В?, -5(0)2872 або - (028 (В; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 279; кожна 7"? незалежно являє собою оксо, тіоксо, гідрокси, галоген, -МО», -Мз, -СМ, Счі-залкіл, Со- валкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -О(Сч- валкіл), -О(Сг-валкеніл), -О(Сг-валкініл), -О(Сз-5циклоалкіл), -О(Сі-вгалогеналкіл), -О(арил), -
О(гетероарил), - О(гетероцикліл), -МН», -МН(С:-залкіл), -МН(Сг-валкеніл), -МН(Сг-валкініл), -МН(Сз- ізциклоалкіл), -МН(Сз-вгалогеналкіл), -МН(арил), -МН(гетероарил), -МН(гетероцикліл), -М(Сч- залкіл)г, -М(Сг-валкеніл)2, -М(Сг-валкініл)г, -М(Сз-5циклоалкіл)2, -М(С:-вгалогеналкіл)г, -МЩарил)», -
М(гетероарил)г, -М(гетероцикліл)г, -М(Сі-залкіл)(Сг-валкеніл), -М(Счі-залкіл)(Сг-валкініл), -М(Сч- 60 валкілСз-5циклоалкіл), -М(Сі-залкіл)(С:-вгалогеналкіл), -М(Сз-залкілУарил), -М(Сч-
залкіл)(гетероарил), -М(С:-залкіл)(гетероцикліл), -С(О)(Сзі-залкіл),, -С(О)(Сг-валкеніл),. -С(О)(Се- валкініл), -С(О)(Сз-5циклоалкіл), -С(О)(Сі-вгалогеналкіл), -С(О)(арил), -С(О)(гетероарил), -
С(О)(гетероцикліл), -С(О)О(Сті-залкіл), -С(О)О(Сгвалкеніл), -С(О)О(Сг-валкініл), -С(О)О(Сз- ізциклоалкіл), -Щ(О)О(С!з вгалогеналкіл), -С(О)О(арил), -С(0)О (гетероарил), -
С(О)О(гетероцикліл), -С(О)МН», -С(О)МН(Сі-залкіл), -С(О)МН(Сг-валкеніл), -С(О)МН(Сг-валкініл), -
С(О)МН(Сз-зциклоалкіл), -С(О)МН(Сз-вгалогеналкіл), -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -
С(О)МНІгетероцикліл),. -С(О)М(Сі-валкіл)2, -С(О)М(Сг-валкеніл)2, -С(О)М(Сг-валкініл)г2, -С(О)М(Сз- ізциклоалкіл)», -ЩО)М(Сз вгалогеналкіл)»г, -С(О)М(арил)», -С(О)М(гетероарил)», -
С(О)М(гетероцикліл)г, -МНО(О)(Сі-залкіл), -МНО(О)(Сг-валкеніл), -МНО(О)(Сг-валкініл), -
МНО(О)(Сз-5циклоалкіл), -МНОС(О)(С:-вгалогеналкіл), -МНС(О)(арил), -МНОС(О)(гетероарил), -
МНСс(О) (гетероцикліл), -МНО(О)О(Сз-залкіл),, -МНОС(О)О(Сг-валкеніл),8 -МНС(О)О(Сг-валкініл), -
МНОс(О)О(Сз-зциклоалкіл), -МНО(О)О(С!: згалогеналкіл), -МНОТ(О)ОФ(арил), -
МНС(о)Остетероарил), -МНС(О)О(гетероцикліл), -МНОС(О)МН(Сз-залкіл), -МНОС(О)МН(Сг-валкеніл), -МНОс(ОМН(Сг-валкініл), -МНОс(ОМН(Сз-і5циклоалкіл), -МНОс(О)МН(Сз -вгалогеналкіл), -
МНесмМН(арил), -МНС(О)МН(гетероарил), -МНС(О)МН(гетероцикліл), -ЗН, -5(Сі-залкіл), -5(СО2- валкеніл), -5(Сг-валкініл), -З(Сз-5циклоалкіл), -5(С:-вгалогеналкіл), -З(арил), -5(гетероарил), -
З(гетероцикліл), -МНО(О)(Сі-залкіл), -М(Сі-залкіл)3(О)(Сі-залкіл), -5(0)М(Сз-залкіл)г,, -5(ОХС- залкіл), -З(ОХМН)(Сі-валкіл), -5(О)(Сг-валкеніл), -5(О)(Сг-валкініл), -5(О)(Сз-івциклоалкіл), -
З(О)(Сі-вгалогеналкіл), -5(О0)(арил), -50)(гетероарил), -5Х0)(гетероцикліл), -5(0)2(Сі-залкіл), - 5(О)2(Сгвалкеніл), -5(0)2(Сг-валкініл), -5(0)2(Сз-5циклоалкіл), -5(0)2(Сі-вгалогеналкіл), --
З(О)г(арил), -5(О)2(гетероарил), -5(О)2г(гетероцикліл), -5(О0)2МН(Сі-еалкіл) або -5(0)2МЩ(Сч- залкіл)2; де будь-який алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений одним-чотирма галогенами, Сі-залкілами, С:і-вгалогеналкілами, -ОН, -МН», -МН(Сі-залкіл), -МН(Сз- ізциклоалкіл), -МН(Сз-вгалогеналкіл), -МН(арил), -МН(гетероарил), -МН(гетероцикліл), -М(Сч- залкіл)г, -М(Сз-5циклоалкіл)г, -МНО(О)(Сз-5циклоалкіл), -МНО(О)(С: вгалогеналкіл), --
МНС(со)(арил), -МНС(О) (гетероарил), -МНС(О) (гетероцикліл), -МНО(О)О (С -залкіл), -МНО(О)О(Сг- валкініл), -МНО(О)О(Сз-ізциклоалкіл), -МНО(О)О(С:-вгалогеналкілу, -МНОС(О)О(арил), -(--
МНС(О)О(тетероарил), -МНСОС(О)О(гетероцикліл), -МНОС(О)МНІ(Сзі-залкіл), -ЗХОХМН)(Сі-залкіл), 5(О)г(Стівалкіл), -5(0)2(Сз-5циклоалкіл), -5(0)2(Сз-вгалогеналкіл), -5(О)2(арил), -
З(О)г(гетероарил), -5(0)г(гетероцикліл), -5(О)2МН(Сі-залкіл), -5(О0)2М(Сі-залкіл)», /-О(Сз- іБциклоалкіл), -О(Сі-вгалогеналкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -О(гетероцикліл) або -О(Сі-галкіл); т дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів або дейтерований аналог.
У певних варіантах здійснення сполука формули І представлена формулою ІВ: 2 1 їй вий ві м т У См в" -
М
(в 5 й (В) де В!-Не, ВД" і т є такими, як описано в цьому документі.
У певних варіантах здійснення сполука формули І представлена формулою ІС: 2 1 во вий з ра с СМ в" -
М
(в 5 й (С)
де В!-Не, ВД" і т є такими, як описано в цьому документі.
У певних варіантах здійснення т дорівнює 0. У певних варіантах здійснення В2 являє собою водень.
У певних варіантах здійснення сполука формули І представлена формулою І:
За 78 у во ви
Кк М кх М СМ
М Ух
І. І.
М
5 й (1) де КЕ! являє собою водень, -О-В8"7, -М(Н8)(АУ), -С(О)-87, -5(0)2-В87, -Сі-галкіл, Сг-валкеніл, Со- валкініл, Сз-5циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сг-вгалкеніл, Сг-валкініл, Сз--5циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 7;
В? являє собою водень, -С(0)-87, -С(0)0О-87, -С(О)М(В7)2, Сі-еалкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл,
Сі вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен С:і-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі:-галогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 22; або В і К? разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил, де кожен гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 72;
ВЗа являє собою водень, оксо, галоген, -МО»2, -Мз, -СМ, тіоксо, С:і-залкіл, Сгевалкеніл, Со- валкініл, Сз-5циклоалкіл, Сі-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0О-Н8!2, -С(0)-В"», -
С(ФОО-В2, -С(0)-М(В3(АЯ), -М(АЗУА), -М(В13)2(8), -М(А2)С(0)-82,. -ЖЩ(А2)С(О)0-Н82, -
М(В"2)С(О)М(АЗА, -МЩ(А2)5(0)2(82),. -МА"5(О)2М(В'ЗУВ8, -МА?5(О2О(В82), -ОС(О)В, -
ОС(О)-М(ВЗ3АЯ), 0 -Р(ОХОВ2)», 0 -ОР(ОХОВ' 2)», 0 -СНгРІОМДОВ 2)», -ОСНгР(ОХОВ2)», С-
С(ООСНгР(ОХОВ 2)», -Р(ФХВ"2Х(ОН), -ОР(ФОХА ОВ), -СНгР(ОХВ'2(ОВ 2), -
ОСНгР(ОХВ'2 (ОВ), -С(ОСНгР(ОХА ОВ), -РІОХМ(В 2) 2)», -ОР(ОХМ(А 2) 2)», -
СНегР(ОХМ(В2)2)2, -«ОСНгР(ОХМ(А2)2)2, /-С(ООСНаР(ОХМ(В2)2)2, / -Р(ОХМ(В22ОВ2), С-
ОР(ОХМ(В'22ХОВ), -СНгР(ОХМ(В2)2ХОВ 2), -ОСНгР(ОХІМ(А2)2(ОВ), -
С(ООСНгР(ОХМ(В22ХОВ2), -Р(ФХА2М(В 22), «ОР(ОХА2ХМ(А2)2),, -«СНгР(ОХХВ2ХМ(В 22), -
ОСНгР(О)А2(М(А 22), -«С(О)ОСНгР(ОХВА2(М(А 22), БА 2)з, -5-82, -Б(О)В8!2, -Б(ОХХМН)В», -
З(О)28"2 або -Б(0)2М(А3)(В8Я); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 7228;
АВ" являє собою арил, гетероцикліл або гетероарил, де кожен арил, гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 27;
А? являє собою водень, галоген, -СМ, -МОг2, -0-87, -М(ВЗХ(АУ), -5(0)-87, -5(0)287, -
З(02М(А72, -С(О)87, -ОС(0)-87,. -С(030-87, -ОС(000-8", -ОС(ОМА(ВА") -С(ОМ(А», -
М(АЗС(О)А), Сі-залкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сі-залкілтіо, С:-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-залкілтіо, С:і-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 25;
Ве являє собою -С(0)0-А!5-ОР(ОХОВ 2) 2; кожен К" незалежно являє собою водень, Сзі-залкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, С:і-вгалогеналкіл,
Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С--вєгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 27;
ВВ ї 2? у кожному випадку незалежно являють собою водень, -5(0)2819, -С(0)-8!9, -С(О)0-
Во, -С(ОМ(АО(В), Сзі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С:і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 728;
БО Во її А" у кожному випадку незалежно являють собою водень, Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Сі-єгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил;
де кожен Сі-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, С-і-вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил необов'язково заміщений одним-чотирма 725; кожен В"? незалежно являє собою водень, Сі-залкіл, Сгоалкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 279;
Азії В"я у кожному випадку кожен незалежно являє собою водень, Сі-залкіл, Сговалкеніл, Со- валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 25; або ВЗ ї КК" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, де вказаний гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 725;
Вб являє собою -Сігалкіл, необов'язково заміщений одним-чотирма Сі або циклопропілами; і кожен 727, 72, 77, 75. 77 ії 78 незалежно являє собою водень, оксо, галоген, -МО»2, -Мз, -СМ, тіоксо, Сі-залкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз--5циклоалкіл, С--вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -0-82, -С(0)-8!2, -С(0)0-Н82, -С(0)-МЩ(ВЗУВА, -М(ВЗ3(АЯУ, -М(А (ВУ, -
М(8"2)С(0)-8"2, -«Щ(В!2)С(О0-В8"2, -«Щ(В23С(ОМ (В 3(81), -М(812)35(О)2(82), -МА "(028 ЗВ, 20. -МА"?5(02О(В"2), -ОС(О)В8!2, -0ОС(0)-М(В'3)(ВУ), -Р(ІОХОВ2)2, -ОР(ФОХОВ 2)», -СНгР(ОХОВ 2)», -
ОСНгР(ОХОВ'2)», -С(О)ОСНгР(ОХОВ 2)», -Р(ФХА"2ХО В), -ОР(ОХА"2ХОВ), -
СНгРІОХА2ДОВ2), 0 -ОСНгРО)(ВА ДОВ), 0 -С(О)ОСНгР(ОВ2ОВ2), 0 -РОХМ(В2)2)2, С-
ОР(ОХМ(В 2) 2)», -СНгР(ОХМ(В 2) 2)», -ОСНгР(ОХМ(В 2) 2)2, -СЮООСНР(ОХМ(В 2) 2)», -
РІОХМ(А"2)2ХОВ2), -«ОРОХМ(В 222), -«СНгР(ОХМ(В"2)2ОВ2), -«ОСНгР(ОХМ(В2)2ХОВ 2), -
С(ФООСНгР(ОХМ(ВА 2230082), -Р(ІФХХА2ХМ(В2)2),. «ОР(ОХВА2ХМ(В2)2), -«СНгР(ІОХА2(М(В 22), -
ОСНгР(ОХВ'ХМ(В2)2), -С(ООСНгР(ОХВ 2(М(А 22), -Б(А 25, -5-872, -В(0)8!2, -(ОХМНА, - (0282 або -(О)2М(А (А); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 7/8; 7? являє собою водень, галоген, -СМ або -О-В/2; кожна 7712 незалежно являє собою оксо, галоген, тіоксо, -МО», -СМ, -Мз, Сзі-залкіл, Сг-валкеніл,
Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С.і-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -О-82, -(О)В2, -
С(ФОО-В"2, -С(О)М(АЗ3(А, -М(В'ЗА), -М(А8)2(8ТУ я, -М(В2)-С(О0)82,. -М(В2)С(ОО(В), -
М(В2)С(О)М(В3(8Я), -М(В12)5(О)2(82), -М(А2)5(0)2-М(А3)(81), -Щ(А2)5(020(А82), -ОС(О)Ве, -
Оосб(0)0Н82, -О0О0(0)-М(АЗУА), -5(В'2)з, -5-812, -5(0)В!2, -5Б(ОХМН)А:, -5(0)28!2 або - (ОМА (А У); де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений однією-чотирма групами 279; кожна 7"? незалежно являє собою оксо, тіоксо, гідрокси, галоген, -МО», -Мз, -СМ, Счі-залкіл, Со- валкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, С:-вгалогеналкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -О(Сч- залкіл), -О(Сгвалкеніл), -О(Сг-валкініл),, -О(Сз-5циклоалкіл), -О(С:-вгалогеналкіл), -О(арил), -
О(гетероарил), - О(гетероцикліл), -МН», -МН(С:-залкіл), -МН(Сг-валкеніл), -МН(Сг-валкініл), -МН(Сз- ізциклоалкіл), -МН(Сз-вгалогеналкіл), -МН(арил), -МН(гетероарил), -МН(гетероцикліл), -М(Сч- залкіл)г, -М(Сг-валкеніл)2, -М(Сг-валкініл)г, -М(Сз-5циклоалкіл)2, -М(С:-вгалогеналкіл)г, -МЩарил)», -
М(гетероарил)г, -М(гетероцикліл)г, -М(С:-залкіл)у(«Сгвалкеніл), -М(Сі-залкіл)(Сг-валкініл), -М(Сч- залкіл)(Сз-5циклоалкіл), -М(Сі-залкіл)(С:-вгалогеналкіл), -М(Сз-залкілУарил), -М(Сч- залкіл)(гетероарил), -М(С:-залкіл)(гетероцикліл), -С(О)(Сзі-залкіл),, -С(О)(Сг-валкеніл),. -С(О)(Се- валкініл), -С(О)(Сз-5циклоалкіл), -С(О)(Сі-вгалогеналкіл), -С(О)(арил), -С(О)(гетероарил), -
С(О)(гетероцикліл), -С(О)О(Сті-залкіл), -С(О)О(Сгвалкеніл), -С(О)О(Сг-валкініл), -С(О)О(Сз- 5циклоалкіл), -Щ(О)О(С!з вгалогеналкіл), -С(О)О(арил), -С(0)О (гетероарил), -
С(О)О(гетероцикліл), -С(О)МН»е, -С(О)МН(Сі-валкіл), -С(О)МН(Сг-валкеніл), -С(О)МН(Сг-валкініл), -
С(О)МН(Сз-зциклоалкіл), -С(О)МН(Сз-вгалогеналкіл), -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -
С(О)МНІгетероцикліл),. -С(О)М(Сі-валкіл)2, -С(О)М(Сг-валкеніл)2, -С(О)М(Сг-валкініл)г2, -С(О)М(Сз- ізциклоалкіл)», -ЩО)М(Сз вгалогеналкіл)»г, -С(О)М(арил)», -С(О)М(гетероарил)», -
С(О)М(гетероцикліл)г, -МНОС(О)(Сі-залкіл), -МНО(О)(Сг-валкеніл), -МНО(О)(Сг-валкініл), -
МНОИе()(Сз-і5циклоалкіл), -МНОС(О)(Сі-вгалогеналкіл), -МНС(О)(арил), -МНОС(О)(гетероарил), -
МНСс(О) (гетероцикліл), -МНО(О)О(Сз-залкіл),, -МНОС(О)О(Сг-валкеніл),8 -МНС(О)О(Сг-валкініл), -
МНОс(О)О(Сз-зциклоалкіл), -МНО(О)О(С!: згалогеналкіл), -МНОТ(О)ОФ(арил), -
МНС(о)Остетероарил), -МНС(О)О(гетероцикліл), -МНОС(О)МН(Сз-залкіл), -МНОС(О)МН(Сг-валкеніл), 60 0 -МНС(О)МН(Сг-валкініл), -МНСсОМН(Сз-циклоалкіл), -МНОс()МнН(С! -вгалогеналкіл), -
МНеСТсмнН.арил), -МНС(О)МН(гетероарил), -МНОС(О)МН(гетероцикліл), -ЗН, -5(Сі-залкіл), -5(СО2- валкеніл), -5(Сг-валкініл), -З(Сз-5циклоалкіл), -5(С:-вгалогеналкіл), -З(арил), -5(гетероарил), -
З(гетероцикліл), -МНО(О)(Сі-залкіл), -М(Сі-залкіл)3(О)(Сі-залкіл), -5(0)М(Сз-залкіл)г,, -5(ОХС- залкіл), -З(ОХМН)(Сі-валкіл), -5(О)(Сг-валкеніл), -5(О)(Сг-валкініл), -5(О)(Сз-івциклоалкіл), - 5(О)(Сз-вгалогеналкіл), -5(О0)(арил), -5(0)(гетероарил), -5(0)(гетероцикліл), -5(0)2(Сз-залкіл), -
З(О)г(Сгвалкеніл), -5(О)2(Сг-валкініл), -5(О)2(Сз-5циклоалкіл), -5(О)2(Сі-вгалогеналкіл), --
З(О)г(арил), -5(О)2(гетероарил), -5(О)2г(гетероцикліл), -5(О0)2МН(Сі-еалкіл) або -5(0)2МЩ(Сч- залкіл)2; де будь-який алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщений одним-чотирма галогенами, Сі-залкілами, С:і-вгалогеналкілами, -ОН, -МН», -МН(Сі-залкіл), -МН(Сз- ізциклоалкіл), -МН(Сз-вгалогеналкіл), -МН(арил), -МН(гетероарил), -МН(гетероцикліл), -М(Сч- залкіл)г, -М(Сз-5циклоалкіл)г, -МНО(О)(Сз-5циклоалкіл), -МНО(О)(С: вгалогеналкіл), --
МНС(со)(арил), -МНС(О) (гетероарил), -МНС(О) (гетероцикліл), -МНО(О)О (С -залкіл), -МНО(О)О(Сг- валкініл), -МНО(О)О(Сз-ізциклоалкіл), -МНО(О)О(С:-вгалогеналкілу, -МНОС(О)О(арил), -(--
МНС(О)О(тетероарил), -МНСОС(О)О(гетероцикліл), -МНОС(О)МНІ(Сзі-залкіл), -ЗХОХМН)(Сі-залкіл),
З(О)2(Сі-залкіл), -5(0)2(Сз-5циклоалкіл), -5(0)2(Сз-вгалогеналкіл), -5(О)2(арил), -
З(О)г(гетероарил), -5(0)г(гетероцикліл), -5(О)2МН(Сі-залкіл), -5(О0)2М(Сі-залкіл)», /-О(Сз- іБциклоалкіл), -О(Сі-вгалогеналкіл), -О(арил), -О(гетероарил), -О(гетероцикліл) або -О(Сі-галкіл); або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів або дейтерований аналог.
У певних варіантах здійснення КЗа являє собою водень, Сі-залкіл, Сз-5циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де вказаний С:-залкіл, Сз-5циклоалкіл, арил або гетероцикліл можуть бути необов'язково заміщені одним-чотирма замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з ціано, галогену, -О-В82, -(0)-8"2, -00(0)-8"2, -(О)0О-НВ"2, 25. -Ф(0)-М(ВИ3)(ВИ), -«М(В13)(В1), -М(ВИ3)а(В1», -8(0)2-В2, -5І(В2)з, Сі-еалкілу, Сі вгалогеналкілу, Сз- ізциклоалкілу, арилу, гетероциклілу та гетероарилу; і де вказаний С-залкіл, Сз-5циклоалкіл, гетероцикліл або арил може бути необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з галогену, -О(Сз-залкіл), -С(О)М(Сз-залкіл)г, Сч- залкілу та гетероциклілу.
У деяких варіантах здійснення За являє собою водень або С-залкіл; де вказаний Сі-залкіл може бути необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з ціано, галогену, -О-82, -С(0)-В2, -0ОС(0)-В!2, -Ф(0)0-Н8!2, -С(0)-
М(АЗуВ8, -М(АЗХА, -М(А (А, -5(0)2-82, -5І(В2)з, Сі-вгалогеналкілу, Сз-5циклоалкілу, арилу, гетероциклілу та гетероарилу; і де вказаний Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з галогену, -О(Сі-залкіл), --С(О)М(Сі-залкіл)», Сі-залкілу та гетероциклілу, або їх фармацевтично прийнятної солі.
У певних варіантах здійснення КЗа являє собою Сз-і5циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; де вказаний Сі-залкіл, Сз-5циклоалкіл, арил або гетероцикліл може бути необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з ціано, галогену, -О-8"2, -С(0)-8"2, -0ОС(0)-8"2, -С(0)0-8"2, -С(0)-М(А3(ВУ), -
М(АЗА, -М(А (АТ -5(0)2-82, -БІ(В'2)з, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-5циклоалкілу, арилу, гетероциклілу та гетероарилу; і де вказаний С-залкіл, Сз-5циклоалкіл, гетероцикліл або арил може бути необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з галогену, -О(Сі-залкіл), -С(О)М(Сі-залкіл)», Сі-залкілу та гетероциклілу.
У деяких варіантах здійснення За являє собою Сз-5циклоалкіл, необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з, ціано, галогену, -0О-В8/2, -Б(0)0-8!2, -«0С(0)-8"2, «МЩ(А ЗВУ), -М(В5)2(8У», Су валкілу, Сі-вгалогеналкілу, гетероциклілу та гетероарилу.
У певних варіантах здійснення Б" являє собою арил, необов'язково заміщений одним- трьома замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з -СМ, галогену, -О-В'"2, -6(0)-8"2, -Б(0)0-8!2, -5(0)2-8И2, -М(А2)С(0)-8"2, -Щ(А2)5(0)28!2, -С(ОМ(В 38, -М(А ЗА),
С:і-залкілу, Сз-5циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; де вказаний Сі-залкіл, Сз- іїзциклоалкіл або гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з галогену, -СМ, -0-82, -М(В'З(АУ, Сч- залкілу та гетероциклілу.
У деяких варіантах здійснення К" являє собою вк бу ду
А о З. Ой
НЕК
З бу Зо У
З с 7
СІ Е
СІ о Е гу і Е Со у до
ТЕМ Е ща
А А Фі ц Ї СІ
Е
Е г , Е , СІ Ск , СІ. й 5 З, йо
СЕ |То і с
Е 7 рань Хм ЇЇ
Е " Е Е Е г Е в і г.
Й М г
Е , о , Е , , ,
М АХ ФІ й и | у
Ощу х дл г о , о , о , о ,
Зо би во В,
Зк у би. б що ою в ху бус, бут зобов у ю
З З 0 С
Хо бо б б бо бу нн он х
І й ФІ п
М М
Е Е о о 7 Х
І ні
М М--к - АК
Е Е
Н он Мн. о М о о М Е МН, Е о
Е о
М до о З
Е ; ; Р о або .
У деяких варіантах здійснення Б" являє собою гетероцикліл або гетероарил, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з ціано, галогену та Сі-залкілу.
У певних варіантах здійснення КЕ? являє собою гетероцикліл або гетероарил; і вказаний гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з -СМ, галогену, -О-8!2, -С(0)-872, -Щ(А3)(В8У),
Сі-всалкілу, Сі-вгалогеналкілу та гетероциклілу.
У певних варіантах здійснення К" являє собою гетероарил необов'язково заміщений одним- трьома замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з -СМ, галогену, -О-В'2, 15. -Ф(0)-В!2, -ЩА (ВУ), Сі .валкілу, Сі-вгалогеналкілу та гетероциклілу.
У деяких варіантах здійснення Б" являє собою гетероцикліл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, які незалежно вибирають із групи, що складається з -СМ, галогену, -
О-н!г, -6(0)-8!2, -М(АЗ)(А), Стівалкілу, Сівгалогеналкілу та гетероциклілу або їх фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах здійснення В" являє собою
(25)4 хх
Х нм (2-6 (22) МН
НМ М о
Н
М (22)4 МН де (23) (22) МН щ (25)4 , , о М д ще де (29) (29) (29)
МАК Ж Ж
М й Зх
Х -д М
М , , н , ех о до (т то ТИ Де 2 я (2 (2 М (22 /
МАМ и жо Мод и ИЙ хо им сх 7 (22); ! - як х д (2 7 (23), / (23); о /
М З 5 -м ак М ак 5 М 8 (23); У (2), Х (2; У (2, Х
З М 5 М ло (23),
МН
(29 їй (22)
МН з з о з
М хх Ух (24 У (24
МН (274 МН
М о о Н о
М н
М / М -я 74 (2: У НМ ОК б» м (у
Н Н
М й / й щ (23) ї / (2 а х М 00 М , М або М і а дорівнює 0, 1,2, Забо 4, і де 7", який незалежно вибирають із групи, що складається з -СМ, галогену, -О-8!2, -С(0)-В"2, -МАЗХВ"У), Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу та гетероциклілу.
У деяких варіантах здійснення КЕ" являє собою
М" Ух сх (24 || (298 | (2 р Мо 2 -- ; або М і а дорівнює 0, 1,2, Забо 4, і де 7", який незалежно вибирають із групи, що складається з -СМ, галогену, -О-8!2, -С(0)-В"2, -МАЗХВ"У), Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу та гетероциклілу.
У деяких варіантах здійснення Б" являє собою й й й
Мо хх | -х
М й й М й ; або ; де 27, який незалежно вибирають із групи, що складається з -СМ, галогену, -0О-8/2, -С(0)-В8"2, 20. -МЩ(АЗ(В), Сівалкілу, Сі-вгалогеналкілу та гетероциклілу.
У певних варіантах здійснення Б" являє собою
МО А д -й С и
У М У -0 ща -4
Х х. / м-/ СІ
СІ / к Е с
З я І я СІ / к во /-з б м " ОО " о 7 у о з й | т й | ЗМО | З й жи" й: | " о м сі.
Х
Ха / с СІ
СІ о о - Ще З СІ ес хх в ху М 2 о 8 хх - Ху с щу | с -- й с й 5 Е с 8 / М М-/ КК бе і
Що Д
СІ СІ хх
Е Ше Ве. В и сс
Що зе
М. | Мо с | з МО
Б тв М ес Ма
М К Ми МО и ХХ М. ий т с сі ше В Бо
Ех
М: Ї | З й
М 2 Ше о раль
Кат со т сб ст х М 2 х Ох є сь З т | 5 5 хх МИ хі А хх лим для со с по За
Й Ли СУ гу
Х босу со Со / те х - -
ода бро ОС ло 4 2, ОЗ
ОА чо бо со чо со 0» о» во 0 са о дл щ -2 М МН КО - о о о
Ух Ух У вх
МН М сх не
М о о о | о зх хх хх л р З Е М
Те т о б о Б о хх Е сх у
ХК, М С М
Ї | Го з
Х го Х
М й є її / щи М й
М М М - ьюх М / М -- Мах хх
М М со с сойсо со
МЕ -д Мах и МО Мах 5
Ух
М
М КУ ще хх М М Е
Ух Ух
Е | | СІ дк | щи ру ху
М що М
М СІ СІ Х
Ух Ух хх й: К- М. М дум
Зм сі М М М М то хх й 0
М хх | хх Е
М о М м | ек Е
ГА я
М
Я 7 ее Ж
М с 0-2 5 Р ; Р ; М або .
У певних варіантах здійснення К? являє собою водень, галоген, -СМ, -0О-87, -50)-87, -
З(О)28, -5(О2М(АЛ2, -С(О)В, -С(О)М(АЛ)2, Сіеалкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен С:-залкіл, Сгалкеніл, Сг-валкініл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений однією-чотирма 27.
У певних варіантах здійснення К? являє собою водень, галоген, -СМ, -С(О)В8' або гетероарил. В одному варіанті здійснення К? являє собою -СМ, галоген або -0О-В". У певних варіантах здійснення К? являє собою водень, галоген, -СМ, -С(О)А", -0О-8", -5(0)28! або гетероарил. В одному варіанті здійснення РЕ? являє собою галоген.
У деяких варіантах здійснення Ко являє собою 1Н-піразол-4-іл, 1-гідроксіетил, 1-метил-1 Н- піразол-4-іл, 4-(ацетиламіно)феніл, б-фторпіридин-З-іл, метилацетил, бромо, хлоро, ціано, циклопропіл, диметиламінокарбоніл, етиніл, фторо, йодо, метокси, метил, гідроксил, феніл, піридин-З-іл, піридин-4-іл, піримідин-5-іл, ацетил, метилсульфоніл або трифторметил. В одному варіанті здійснення К? являє собою хлоро.
У деяких варіантах здійснення КУ являє собою -СХ0)0О-Н'5-ОР(ОХОН)».
У деяких варіантах здійснення Ре являє собою о но о но о НО оон хи С хи ра хи а їх по 07 о7 Хо о о7 Хо о о7 Хо о о МН. о но ОН о о
Ми о о
Ру 077 Р -Ооч о о о х о
НО он о
МН. о о о о о
Ал М рР--ОН он о о о о о
А ак он 0779 07 о М ; ; або о о -й
У деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою о НО он о НО оон о НО он чно ХХ Мо ре я й й ом ох ом о о о о о о о о
НО оон
М Ро «и бевй ра и, о о о НО х або он.
У деяких варіантах здійснення КЕ? являє собою о но хи т 07 о7 Хо
У деяких варіантах здійснення Ре являє собою о о о «и -рЖ / но он
У деяких варіантах здійснення Б'Є? являє собою Сг-залкіл. У деяких варіантах здійснення Б'Є являє собою метил. У деяких варіантах здійснення Б'Є являє собою етил. У деяких варіантах здійснення КЗ є незаміщеним. У деяких варіантах здійснення КЗ заміщений однією, двома, трьома або чотирма метиловими групами. У деяких варіантах здійснення Б'Є заміщений однією або двома метиловими групами. У деяких варіантах здійснення Б'Є заміщений однією або двома циклопропіловими групами.
У деяких варіантах здійснення 79 являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення пропонується сполука формули: о но. || Дон
Р о о у Нм
М | У М
Ку М й
М хх ря й М
М СІ
У о о но. || ,он
Р о о у Нм
М | р М
Ку М й
М 6; - | М сх ЦІ
М
Е ї, о он й
Р но. || Дон о7 хо и о о о о ті Те
М М М М
Х М до Х М до
М хх М Ух - - ух М У М
М СІ Мах, -
М о Е он но. | до ; Ї м і З г о о у Нм
М | р М му М 0
М Ух - 0 | М
Мах, СІ або Р .
В одному варіанті здійснення т дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення т дорівнює 1.
Деякі варіанти здійснення винаходу включають сполуки такої формули ЇЇ: 2 1
Кк Кк - в М
З
Кк М СМ на У в" й
М
(5) п в в ТЇ де
А", Ве, ВУ, ВУ, В», В" і т є такими, як описано в цьому документі, та
В! являє собою водень, -С(0)-87, -С(О)0О-87, -С(О)М(В7)2, Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл,
Сі. вгалогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл або гетероарил; де кожен С:і-залкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сі-галогеналкіл, Сз-5циклоалкіл, арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений одним-чотирма 26; або їх фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог.
Загалом, специфічні сполуки, приклади яких наведені в цьому документі, названі з використанням СпетвВіоЮгам/ ОМКга. Однак, слід розуміти, що для визначення сполук з аналогічною структурою, можна використовувати інші назви. Наприклад, сполуки можна також називати з використанням систем і символів номенклатури, які загальновизнані в галузі хімії, зокрема, наприклад Хімічна реферативна служба (САБ5) і Міжнародний союз фундаментальної та прикладної хімії (ШРАС). Інші сполуки або радикали можна називати загальновизнаними назвами, або систематичними, або несистематичними назвами.
У певних варіантах здійснення запропоновані оптичні ізомери, рацемати або інші їх суміші сполук, описаних у цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі або суміш. У таких ситуаціях один енантіомер або діастереомер, тобто оптично активну форму, можна отримувати шляхом асиметричного синтезу або шляхом відокремлення. Відокремлення можна досягати, наприклад, шляхом загальновідомих способів, таких як кристалізація в присутності розділювального агента або хроматографія з використанням, наприклад, колонки для хіральної рідинної хроматографії високого тиску (НРІ С).
Композиції, які пропонуються в цьому документі, можуть включати сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятні солі, ізомер або їх суміш, що може включати рацемічні суміші або суміші, які містять енантіомерний надлишок одного енантіомера, або окремі діастереомери або діастереомерні суміші. Усі такі ізомерні форми цих сполук безпосередньо включені в цей документ так само, як неначе кожна ізомерна форма була би спеціально й окремо перелічена.
У цьому документі також пропонується композиція, яка містить суміш енантіомерів (або діастереомерів) сполуки, описаної в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах здійснення сполука містить один енантіомер сполуки та є по суті вільною від іншого енантіомера. У певних варіантах здійснення сполука формули І (або іншої формули, як описано в цьому документі) містить один або більше додаткових стереогенних атомів (наприклад, у Е! і/або КЗ). У таких випадках композиція може містити суміш діастереомерів. У деяких варіантах здійснення композиція містить один енантіомер сполуки та є по суті вільною (тобто має менше ніж або приблизно 40 95, 30 95, 25 95, 20 90, 15 У, 10 У, 5 У, 1 У, 0,05 95 або 0,01 95) одного або більше діастереомерів.
Відповідно, у певних варіантах здійснення пропонується композиція, яка містить суміш формули ІА-1 або її фармацевтично прийнятної солі та формули ІВ-1 або її фармацевтично прийнятної солі. 2 1 2 1 в? бони во би в3 ' см в3 і см в" уд в" уд
М М
(5) п це (5) п це
ІА-1 ІВ-1 де т, Е!, В2, ВЗ, ВУ, В», Ре і В": є такими, як описано в цьому документі.
В одному варіанті здійснення суміш являє собою рацемічну суміш. В інших варіантах здійснення композиція містить суміш формули ІА-1 або її фармацевтично прийнятної солі та формули 1ІВ-1 або її фармацевтично прийнятної солі, де формула ІА-1 присутня в надлишку стосовно формули ІВ-1 або її фармацевтично прийнятної солі. У певних варіантах здійснення пропонується композиція, по суті вільна від формули ІВ-1, яка містить менше або приблизно 40 У5, 30 95, 25 95, 20 90, 15 95, 10 У, 5 Уо, 1 Уо, 0,05 95 або 0,01 95 сполук формули ІВ-1.
В інших варіантах здійснення суміш містить сполуки формули ІА-1 та ІВ-1 у молярному співвідношенні щонайменше або приблизно 3: 1, щонайменше або приблизно 4: 1, щонайменше або приблизно 5: 1, щонайменше або приблизно 6: 1, щонайменше або приблизно 7: 1, щонайменше або приблизно 8: 1, щонайменше або приблизно 9: 1, щонайменше або приблизно 10: 1, щонайменше або приблизно 11: 1, щонайменше або приблизно 12: 1, щонайменше або приблизно 20: 1, щонайменше або приблизно 30: 1, щонайменше або приблизно 40: 1, щонайменше або приблизно 80: 1, щонайменше або приблизно 160: 1 або щонайменше або приблизно 320: 1 відповідно.
У певних варіантах здійснення пропонуються також хелати, нековалентні комплекси та їх суміші сполук, описаних у цьому документі, або їх фармацевтично прийнятна сіль, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або їх дейтерований аналог. "Хелат" утворений координацією сполуки з іоном металу у двох (або більше) точках. "Нековалентний комплекс" утворений взаємодією сполуки й іншої молекули, де між сполукою та молекулою не утворюється ковалентний зв'язок. Наприклад, комплексоутворення може відбуватися за допомогою взаємодій Ван дер Ваальса, водневих зв'язків та електростатичних взаємодій (також називаються іонним зв'язуванням).
Терапевтичне застосування сполук "Лікування" або "лікувальний" стосується підходу щодо отримання сприятливих або бажаних результатів, включно з клінічними результатами. Сприятливі або бажані клінічні результати можуть включати одне або більше з такого: а) інгібування захворювання або стану (наприклад, зменшення одного або більше симптомів, які виникають внаслідок захворювання або стану, та/або зменшення ступеня захворювання або стану); Б) сповільнення або зупинка розвитку одного або більше клінічних симптомів, пов'язаних із захворюванням або станом (наприклад, стабілізація захворювання або стану, профілактика або затримка погіршення або прогресування захворювання або стану, та/або профілактика чи затримка поширення Інаприклад, метастази) захворювання або стану); та/"або с) полегшення захворювання, тобто спричинення регресу клінічних симптомів (наприклад, полегшення стану захворювання, забезпечення часткової або повної ремісії захворювання чи стану, посилення ефекту іншого лікарського засобу, затримка прогресування захворювання, покращення якості життя та/"або подовження виживання. "Профілактика" або "попередження" означає будь-яке лікування захворювання або стану, яке призводить до того, що клінічні симптоми захворювання або стану не розвиваються. У деяких варіантах здійснення сполуки можуть застосовувати в суб'єкта (включно з людиною), який має ризик виникнення захворювання або стану або сімейний анамнез такого. "Суб'єкт" стосується тварини, такої як ссавець (включно з людиною), яка була або буде об'єктом лікування, спостереження або дослідження. Способи, описані в цьому документі, можуть бути корисними для терапії людини та/або застосування у ветеринарії. У деяких варіантах здійснення суб'єкт є ссавцем. В одному варіанті втілення суб'єкт є людиною.
Термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" сполуки, описаної в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, проліків або дейтерованого аналога, означає кількість, достатню для впливу на лікування при застосуванні в суб'єкта, щоб забезпечити терапевтичну користь, таку як полегшення симптомів або сповільнення прогресування захворювання. Наприклад, терапевтично ефективна кількість може бути кількістю, достатньою для зменшення симптому захворювання або стану, який реагує на інгібування активності Сої. Терапевтично ефективна кількість може відрізнятися в залежності від суб'єкта та захворювання або стану, який лікують, маси тіла та віку суб'єкта, тяжкості захворювання або стану, і шляху застосування, який може легко визначати фахівець середньої кваліфікації в цій галузі.
Термін "інгібування" вказує на зменшення вихідної активності біологічної активності або процесу. "Інгібування активності Сої" або його варіанти стосуються зниження активності Сої як прямої або непрямої відповіді на присутність сполуки за цією заявкою порівняно з активністю
Сої за відсутності сполуки за цією заявкою. "Інгібування Сої" стосується зниження активності Сої як прямої або непрямої відповіді на присутність сполуки, описаної в цьому документі, порівняно з активністю Сої за відсутності сполуки, описаної в цьому документі. У деяких варіантах здійснення інгібування Сої можна порівнювати в одного й того ж суб'єкта перед лікуванням або інших суб'єктів, які не отримують лікування.
Способи, описані в цьому документі, можна застосовувати до клітинних популяцій іп мімо або ех мімо. Іп мімо означає всередині живої особини, як от всередині тварини або людини. У цьому контексті способи, описані в цьому документі, можна застосовувати в особини з терапевтичною метою. Ех мімо означає поза межами живої особини. Приклади клітинних популяцій ех мімо включають клітинні культури та біологічні зразки іп мйго, включно з отриманими від окремих особин зразками рідин або тканин. Такі зразки можна отримувати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі. Приклади зразків біологічних рідин включають кров, спинномозкову рідину, сечу та слину. Приклади зразків тканин включають пухлини та їх біоптати. У цьому контексті сполуки та композиції, описані в цьому документі, можна використовувати для різних цілей, включно з терапевтичними й експериментальними цілями. Наприклад, сполуки та композиції, описані в цьому документі, можна використовувати ех мімо для визначення оптимального графіка та/або дозування введення інгібітору Сої для заданого показання, типу клітини, особини й інших параметрів. Інформацію, отриману від такого застосування, можна використовувати з експериментальними цілями або в клініці для встановлення протоколів для лікування іп мімо.
Інші види застосування ех мімо, для яких можуть бути придатними описані в цьому документі 60 сполуки та композиції, описані нижче або будуть очевидні фахівцям у цій галузі. Вибрані сполуки можна додатково характеризувати для вивчення безпечності або переносимості дозування в людини або суб'єктів, які не є людиною. Такі властивості можна вивчати з використанням способів, загальновідомих фахівцям у цій галузі.
Сполуки, розкриті в цьому документі, корисні для лікування опосередкованих Сої захворювань або станів. Необмежувальні приклади опосередкованих Сої захворювань або станів включають, без обмеження, злоякісне новоутворення, цукровий діабет і запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РС), запальне захворювання кишечника (ЗЗ3К), сепсис, псоріаз, дисрегуляцію експресії фактора некрозу пухлини (ТМЕ), відторгнення трансплантата та захворювання печінки.
У додаткових варіантах здійснення запропоновані способи полегшення симптому опосередкованого Сої захворювання або розладу. У деяких варіантах здійснення способи включають визначення ссавця, який має симптом опосередкованого Сої захворювання або розладу, та надання ссавцю певної кількості сполуки, як описано в цьому документі, ефективної щодо полегшення (тобто зменшення ступеня тяжкості) симптому.
У деяких варіантах здійснення опосередкованим Сої захворюванням або станом є злоякісне новоутворення. У деяких варіантах здійснення злоякісне новоутворення являє собою лімфому
Беркітта, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому (НХЛ), індолентну неходжкінську лімфому (ІНХЛ), рефрактерну ІНХЛ, множинну мієлому (ММ), хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), гострий лімфоцитарний лейкоз (ГЛЛ), В-клітинний ГЛЛ, гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), лімфому з малих лімфоцитів (ЛМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативне захворювання (МП3), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), фолікулярну лімфому (ФЛ), макроглобулінемію Вальденстрема (МВ), Т-клітинну лімфому, В- клітинну лімфому, дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ) або лімфому маргінальної зони (ЛМ3). В одному варіанті здійснення злоякісне захворювання являє собою мінімальне залишкове захворювання (М33). У додатковому варіанті здійснення злоякісне новоутворення вибирають із-поміж лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми (НХЛ), індолентної неходжкінської лімфоми (ІНХЛ) і рефрактерної ІНХЛ. У певному варіанті здійснення злоякісне новоутворення являє собою індолентну неходжкінську лімфому (ІНХЛ). У деякому варіанті здійснення злоякісне новоутворення являє собою рефрактерну ІЇНХЛ. В одному варіанті здійснення злоякісне захворювання являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ). В іншому варіанті втілення злоякісне новоутворення являє собою дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ).
У певних варіантах здійснення злоякісне новоутворення вибирають із групи, що складається з раку підшлункової залози; раку сечового міхура; колоректального раку; раку молочної залози, включно з метастатичним раком молочної залози; раку передміхурової залози, включно з андрогензалежним й андрогеннезалежним раком передміхурової залози; раку нирки або ренального раку, включно з, наприклад, метастатичною нирковоклітинною карциномою; гепатоцелюлярного раку; раку легені, включно з, наприклад недрібноклітинним раком легені (НДРЛ), бронхоальвеолярною карциномою (БАК) й аденокарциномою легені; раку яєчника, включно з, наприклад прогресувальним епітеліальним або первинним перитонеальним раком; раку шийки матки; раку шлунка; раку стравоходу; раку голови та шиї, включно з, наприклад, плоскоклітинною карциномою голови та шиї; меланоми; нейроендокринного раку, включно з метастатичними нейроендокринними пухлинами; пухлин головного мозку, включно з, наприклад, анапластичною олігодендрогліомою, багатоформною гліобластомою в дорослих й анапластичною астроцитомою в дорослих; раку кістки; і саркоми м'яких тканин, карциноми печінки, раку прямої кишки, карциноми статевого члена, раку вульви, раку щитоподібної залози, карциноми слинної залози, карциноми ендометрію або матки, гепатоми, гепатоцелюлярного раку, раку печінки, раку шлунка або органів черевної порожнини, включно з раком шлунково- кишкового тракту, раку очеревини, плоскоклітинної карциноми легені, гастроезофагального раку, раку жовчних шляхів, раку жовчного міхура, колоректального раку/раку апендикса, плоскоклітинного раку (наприклад, епітеліального плоскоклітинного раку).
Будь-які запропоновані способи лікування можна використовувати для лікування злоякісного новоутворення на різних стадіях. Наприклад, стадія злоякісного новоутворення включає, серед іншого, ранню, розповсюджену, місцеворозповсюджену стадію, ремісію, рефрактерну стадію, стадію повторного виникнення після ремісії та прогресувальну стадію.
У деяких варіантах здійснення опосередковане Сої захворювання або стан являє собою цукровий діабет, який включає будь-яке метаболічне порушення, яке характеризується порушеною продукцією інсуліну та толерантністю до глюкози. У деяких варіантах здійснення цукровий діабет включає цукровий діабет 1 типу та 2 типу, гестаційний діабет, предіабет, 60 інсулінорезистентність, метаболічний синдром, порушення глікемії натще та порушення толерантності до глюкози. Цукровий діабет 1 типу також відомий як інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД). Цукровий діабет 2 типу також відомий як інсулінонезалежний цукровий діабет (ІНЗЦД).
У деяких варіантах здійснення опосередковане Сої захворювання або стан являє собою запальне захворювання або індукований ЛІС ендотоксиновий шок. У деяких варіантах здійснення захворювання являє собою аутоїмунне захворювання.
У деяких варіантах здійснення запальне захворювання являє собою індуковане кислотами ураження легень, Аддісонова хвороба, гіперплазія надниркових залоз, недостатність кори надниркових залоз, хворобу Стілла в дорослих, респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД), вікову макулярну дегенерацію, алкогольний гепатит, алкогольну хворобу печінки, алерген-індукована бронхіальну астму, алергічний бронхолегеневий, алергічний кон'юнктивіт, алергічний контактний дерматит, алергії, алергічний енцефаломієліт, алергічний неврит, відторгнення алотрансплантата, алопецію, гніздову алопецію, хворобу Альцгеймера, амілоїдоз, бічний аміотрофічний склероз, стенокардію, ангіоневротичний набряк, ангіофіброму, ангідротичну ектодермальну дисплазію, захворювання, пов'язане з антитілами до базальної мембрани клубочків, захворювання, опосередковані комплексом антиген-антитіло, анкілозивний спондилоартрит, антифосфоліпідний синдром, афтозний стоматит, апендицит, артрит, асцит, аспергільоз, бронхіальну астму, атеросклероз, атеросклеротичні бляшки, атопічний дерматит, атрофічний тиреоїдит, аутоїмунні захворювання, аутоїмунну гемолітичну анемію (імунна панцитопенія, пароксизмальна нічна гемоглобінурія), аутоїмунні поліендокринопатії, аутоїмунну тромбоцитопенію (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, імуноопосередкована тромбоцитопенія), аутоїмунний гепатит, аутоїмунні розлади щитоподібної залози, аутозапальні захворювання, біль у спині, інфекцію Васійи5 апіпгасі5, хворобу Бехчета, запалення, викликане укусом бджоли, синдром Бехчета, параліч Белла, бериліоз, синдром Блау, біль у кістках, бронхіоліт, бульозний пемфігоїд (БП), бронхіальну астму, опіки, бурсит, гіпертрофію міокарда, синдром зап'ястного каналу, хворобу Кастелмана, катаболічні розлади, катаракти, целіакію, церебральну аневризму, запалення, викликане хімічними подразниками, хоріоретиніт, синдром хронічного атипового нейтрофільного дерматозу з ліподистрофією та підвищеною температурою (САМОЇ Е), хронічну серцеву недостатність, хронічну хворобу легень недоношених, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хронічний панкреатит, хронічний простатит, хронічний рецидивуючий мультифокальний остеомієліт, рубцеву алопецію, коліт, комплексний регіональний больовий синдром, ускладнення після трансплантації органів, кон'юнктивіт, захворювання сполучної тканини, контактний дерматит, неоваскуляризацію трансплантата рогівки, виразку рогівки, хворобу Крона, кріопірин-асоційовані періодичні синдроми, шкірний червоний вовчак (ШЧВ), криптококоз, кістозний фіброз, недостатність антагоніста рецептора інтерлейкіну-ї (ОІКА), дерматит, ендотоксемічний дерматит, дерматоміозит, діабетичний макулярний набряк, дивертикуліт, екзему, енцефаліт, ендометріоз, ендотоксемію, еозинофільні пневмонії, епікондиліт, бульозний епідермоліз, багатоформну ексудативну еритему, еритробластопенію, езофагіт, сімейну амілоїдотичну полінейропатію, сімейну холодову кропив'янку, сімейну середземноморську лихоманку, затримку росту плода, фіброміалгію, хворобу Крона з наявністю нориць, харчові алергії, гігантоклітинний артеріїт, глаукому, гліобластому, гломерулярне захворювання, гломерулярний нефрит, гломерулонефрит, глютенчутливу ентеропатію, подагру, подагричний артрит, захворювання "трансплантат проти господаря" (СУНО), гранулематозний гепатит, хворобу
Грейвса, пошкодження пластинок росту, синдром Гієна - Барре, захворювання кишечника, випадіння волосся, тиреоїдит Хашимото, черепно-мозкову травму, головний біль, втрату слуху, захворювання серця, гемангіому, гемолітичну анемію, ураження суглобів при гемофілії, пурпуру
Шенлейна - Геноха, гепатит, синдром спадкової періодичної лихоманки, спадкові розлади сполучної тканини, оперізувальний і простий герпес, гнійний гідраденіт (Н5), ендопротезування кульшового суглоба, хворобу Ходжкіна, хворобу Гантінгтона, хворобу гіалінових мембран, гіперактивну запальну реакцію, гіперамоніємію, гіперкальціємію, гіперхолестеринемію, гіпереозинофільний синдром (ГЕС), гіперімуноглобулінемію Ю з рецидивуючою лихоманкою (НІО5), гіперчутливий пневмоніт, гіпертрофічне кісткове утворення, гіпопластичні й інші анемії, гіпопластичну анемію, іхтіоз, ідіопатичну демієлінізувальну поліневропатію, ідіопатичні запальні міопатії (дерматоміозит, поліміозит), ідіопатичний легеневий фіброз, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, імуноглобулінову нефропатію, імунокомплексний нефрит, імунну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТП), пігментну інконтиненцію (ІР, синдром Блоха - Сіменса), інфекційний мононуклеоз, інфекційні захворювання, включно з вірусними захворюваннями, такими як СНІД (ВІЛ-інфекція), гепатити А, В, С, О та Е, герпес; запалення, запалення ЦНС, 60 запальне захворювання кишечника (З3З3К), запальне захворювання нижніх дихальних шляхів,
включно з бронхітом або хронічними обструктивними захворюваннями легень, запальне захворювання верхніх дихальних шляхів, включно з носом і пазухами носа, таке як риніт або синусит, запальні захворювання дихальних шляхів, запальне ішемічне явище, таке як інсульт або зупинка серця, запальне захворювання легень, запальна міопатія, така як міокардит, запальне захворювання печінки, запальну нейропатію, запальний біль, запалення, викликане укусами комах, інтерстиціальний цистит, інтерстиціальне захворювання легень, ірит, запалення, викликане подразником, ішемію/реперфузію, ендопротезування суглоба, ювенільний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, кератит, ураження нирок, спричинене паразитарними інфекціями, відторгнення трансплантата нирки, лептоспіроз, недостатність адгезії лейкоцитів, склероатрофічний лишай (І 5), міастенічний синдром Ламберта - Ітона, синдром Леффлера, вовчак, вовчаковий нефрит, хворобу Лайма, синдром Марфана (МЕ5), синдром активації тучних клітин, мастоцитоз, менінгіт, менінгіому, мезотеліому, змішане захворювання сполучної тканини, синдром Макла - Веллса (кропив'янка, глухота, амілоїдоз), мукозит, синдром поліорганних пошкоджень, розсіяний склероз, м'язове виснаження, м'язову дистрофію, тяжку міастенію (МО), мієлодиспластичний синдром, міокардит, міозит, назальний синусит, некротизувальний ентероколіт, мультисистемне запальне захворювання новонароджених (МОМІО), неоваскулярну глаукому, нефротичний синдром, неврит, нейропатологічні захворювання, неалегрічну бронхіальну астму, ожиріння, очну алергію, неврит зорового нерва, відторгнення трансплантата органа, синдром Ослера - Вебера, остеоартрит, недосконалий остеогенез, остеонекроз, остеопороз, остерартрит, отит, вроджену пахіоніхію, хворобу Педжета, хворобу кісток Педжета, панкреатит, хворобу Паркінсона, педіатричні ревматичні захворювання, запальне захворювання тазу, пухирницю, вульгарну пухирницю (РУ), бульозний пемфігоїд (ВР), перикардит, періодичну лихоманку, пародонтит, перитонеальний ендометріоз, перніціозну анемію (хвороба Аддісона), кашлюк, РЕАРА (періодична лихоманка, афтозний фарингіт і шийна аденопатія), фарингіт і аденіт (синдром РЕАРА), запалення, спричинене подразливою дією рослин, пневмоцистну інфекцію, пневмонію, пневмоніт, запалення, викликане олією отруйного плюща/урушіолом, вузликовий періартеріїт, поліхондрит, полікістоз нирок, ревматичну поліміалгію, гігантоклітинний артеріїт, поліміозит, паучит, реперфузійне пошкодження та відторгнення трансплантата, первинний біліарний цироз, первинну легеневу гіпертензію, первинний склерозувальний холангіт (ПСХ), проктит, псоріаз, вульгарний псоріаз, псоріатичний артрит, псоріатичне ураження епідермісу, психосоціальні стресові захворювання, захворювання легень, фіброз легень, легеневу гіпертензію, гангренозну піодермію, піогенну гранульому, ретролентальну фіброплазію, піогенний стерильний артрит, синдром Рейно, хворобу Рейтера, реактивний артрит, захворювання нирок, відторгнення ниркового трансплантата, реперфузійне ураження, респіраторний дистрес-синдром, захворювання сітківки, ретролентальну фіброплазію, синдром
Рейно, ревматичний кардит, ревматичні захворювання, ревматичну лихоманку, ревматоїдний артрит, риніт, псоріатичний риніт, розацеа, саркоїдоз, синдром Шніцлера, склерит, склероз, склеродермію, сколіоз, себорею, сепсис, септичний шок, тяжкий біль, синдром Сезарі, серпоподібноклітинну анемію, захворювання, спричинене діоксидом кремнію (силікоз), синдром
Шегрена, захворювання шкіри, подразнення шкіри, висипання на шкірі, сенсибілізацію шкіри (контактний дерматит або алергічний контактний дерматит), пошкодження спинного мозку, спінальний стеноз, спондилоартропатії синдром Стівенса - Джонсона (5.)5), інсульт, субарахноїдальний крововилив, сонячний опік, запалення синовіальних сумок, синдром системної запальної відповіді (ССЗВ), системний червоний вовчак, системну хворобу тучних клітин (5БМСОО), системний васкуліт, системний ювенільний ідіопатичний артрит, скроневий артеріїт, тендиніт, теносиновіт, тромбоцитопенію, тиреоїдит, трансплантат тканини, токсоплазмоз, трахому, відторгнення трансплантата, травматичне пошкодження головного мозку, туберкульоз, тубулоінтерстиціальний нефрит, періодичний синдром, пов'язаний із рецепторами фактора некрозу пухлини (ТМЕ) (ТКАР5), цукровий діабет 1 типу, цукровий діабет 2 типу, ускладнення цукрового діабету 1 типу або 2 типу, виразковий коліт, кропив'янку, міому матки, увеїт, увеоретиніт, рестеноз судин, васкуліт, васкуліт (Національний інститут серця, легенів і крові, МНІ ВІ), вітиліго, гранулематоз Вегенера або хворобу Уіппла.
У деяких варіантах здійснення аутоїмунним захворюванням являє собою системний червоний вовчак (СЧВ), тяжку міастенію, ревматоїдний артрит (РА), гострий дисемінований енцефаломієліт, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, розсіяний склероз (РС), запальне захворювання кишечника (З3З3К), сепсис, псоріаз, синдром Шегрена, аутоїмунну гемолітичну анемія, бронхіальну астму або хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), анкілозивний спондилоартрит, гостру подагру й анкілозивний спондилоартрит, реактивний артрит, моноартикулярний артрит, остеоартрит, подагричний артрит, ювенільний артрит, 60 ревматоїдного артриту з ювенільним початком, ювенільний ревматоїдний артрит і псоріатичний артрит. В інших варіантах здійснення захворювання являє собою запалення. У ще інших варіантах здійснення захворювання являє собою надмірні або деструктивні імунні реакції, такі як бронхіальна астма, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) і вовчак.
У деяких варіантах здійснення опосередковане Сої захворювання або стан являє собою запальне захворювання кишечника (З3З3К). Термін "запальне захворювання кишечника" або "ЗЗК" у контексті цього документа являє собою збірний термін, який описує запальні розлади шлунково-кишкового тракту, найчастішими формами яких є виразковий коліт і хвороба Крона.
Інші форми ЗЗК, які можна лікувати за допомогою розкритих у цьому документі сполук, композицій і способів, включають диверсійний коліт, ішемічний коліт, інфекційний коліт, хімічний коліт, мікроскопічний коліт (зокрема колагенозний коліт і лімфоцитарний коліт), атиповий коліт, псевдомембранозний коліт, блискавичний коліт, аутистичний ентероколіт, невизначений коліт, хворобу Бехчета, гастродуоденальну хворобу Крона (ХК), єюноілеїт, ілеїт, ілеоколіт, коліт Крона (гранулематозний), синдром подразненого кишечника, мукозит, індукований опроміненням ентерит, синдром короткої кишки, целіакію, виразки шлунка, дивертикуліт, паучит, проктит і хронічну діарею.
Лікування або профілактика ЗЗ3К також включає полегшення або зменшення одного або більше симптомів ЗЗ3К. У контексті цього документа термін "симптоми ЗЗК" стосується виявлених симптомів, таких як біль у животі, діарея, ректальна кровотеча, зниження маси тіла, лихоманка, втрата апетиту й інші більш серйозні ускладнення, такі як зневоднення, анемія та недостатнє харчування. Ряд таких симптомів є предметом кількісного аналізу (наприклад, зниження маси тіла, лихоманка, анемія тощо). Деякі симптоми легко визначають за аналізом крові (наприклад, анемія) або аналізом, що виявляє наявність крові (наприклад, ректальна кровотеча). Термін "де вказані симптоми зменшені" стосується якісного або кількісного зменшення симптомів, які можна виявити, які включають, серед іншого, вплив на швидкість одужання від захворювання, який можна виявити (наприклад, швидкість збільшення маси тіла).
Діагноз зазвичай визначають за допомогою ендоскопічного огляду слизової оболонки та патологоанатомічного дослідження зразків ендоскопічної біопсії.
Перебіг ЗЗК може бути різним і може бути пов'язаний із переривчастими періодами ремісії та загострення захворювання. Описані різні способи визначення характеристик активності та тяжкості захворювання ЗЗК, а також відповіді на лікування в суб'єктів, які мають ЗЗК. Лікування згідно з даними способами загалом можна застосовувати в суб'єкта, який має ЗЗК будь якого рівня або ступеня активності захворювання.
У деяких варіантах здійснення захворювання або стан, який лікують введенням сполуки композиції описаної в цьому документі, включає гостру подагру та анкілозивний спондилоартрит, алергічні розлади, хворобу Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз (БАС), бічний аміотрофічний склероз і розсіяний склероз, атеросклероз, бактеріальні інфекції, біль при раку кістки та біль внаслідок ендометріозу, ВКАЕ-резистентну меланому, гліому стовбура головного мозку або аденоми гіпофіза, опіки, бурсит, рак анальної області, рак ендокринної системи, рак нирки або сечоводу (наприклад, нирковоклітинна карцинома ниркової миски), рак статевого члена, рак тонкої кишки, рак щитоподібної залози, рак уретри, злоякісні новоутворення крові, такі як гострий мієлоїдний лейкоз, злоякісні новоутворення язика, карциному шийки матки, карциному ендометрію, карциному маткових труб, карциному ниркової миски, карциному піхви або карциному вульви, хронічний мієлоїдний лейкоз, хронічний або гострий лейкоз, хронічний біль, класичний синдром Барттера, кон'юнктивіт при звичайній застуді, ішемічну хворобу серця, шкірну або внутрішньоочну меланому, дерматит, дисменорею, екзему, ендометріоз, сімейний аденоматозний поліпоз, фіброміалгію, грибкові інфекції, подагру, гінекологічні пухлини, саркоми матки, карциному маткових труб, головний біль, гемофільну артропатію, хворобу Паркінсона, СНІД, оперізувальний герпес, хворобу Ходжкіна, Гантінгтона, гіперпростагландин-Е-синдром, грип, ірит, ювенільний артрит, ревматоїдного артриту з ювенільним початком, ювенільний ревматоїдний артрит, біль у попереку та шиї, лімфоцитарні лімфоми, міофасціальні розлади, міозит, невралгію, нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера, нейрозапальні розлади, нейропатичний біль, карциному вульви, хворобу
Паркінсона, злоякісне новоутворення в дітей, фіброз легень, рак прямої кишки, риніт, саркоїдоз, саркоми м'яких тканин, склерит, рак шкіри, солідні пухлини дитячого віку, пухлини осі хребта, вивихи та розтягнення, рак шлунка, інсульт, підгострі та хронічні м'язово-скелетні больові синдроми, такі як бурсит, хірургічні чи стоматологічні процедури, симптоми, пов'язані з грипом чи іншими вірусними інфекціями, синовіт, зубний біль, виразки, рак матки, саркоми матки, увеїт, васкуліт, вірусні інфекції, вірусні інфекції (наприклад, грип) і загоєння рани. 60 Критерії, які використовують для оцінки активності захворювання в суб'єктів із виразковим колітом, можна знайти, наприклад, у Тгоеіоме еї аІ. (1955) Вг Мей 9 2:1041-1048. Із використанням цих критеріїв активність захворювання в суб'єкта який має ЗЗК, можна охарактеризувати як помірну активність захворювання або високу активність захворювання.
Суб'єктів, які не відповідають критеріям високої активності захворювання та які виходять за межі критеріїв помірної активності захворювання, класифікують як таких, що мають помірну активність захворювання.
Розкриті в цьому документі способи лікування можна також застосовувати на будь-якому етапі перебігу захворювання. У певних варіантах здійснення способи застосовуються в суб'єкта, який має ЗЗК, протягом періоду ремісії (тобто неактивного захворювання). У таких варіантах здійснення дані способи забезпечують користь шляхом подовження тривалості періоду ремісії (наприклад, подовжують період неактивного захворювання) або шляхом профілактики, зменшення чи затримки початку активного захворювання. В інших варіантах здійснення способи можна застосовувати в суб'єкта, який має ЗЗК, протягом періоду активного захворювання. Такі способи забезпечують користь шляхом зменшення тривалості періоду активного захворювання, зменшення або полегшення одного або більше симптомів ЗЗК, або лікування ЗЗК.
Описані показники для визначення ефективності лікування ЗЗК в клінічній практиці, і вони включають, наприклад, такі як: контроль симптомів; закриття нориці; обсяг необхідної кортикостероїдної терапії; і покращення якості життя. Якість життя, пов'язану зі здоров'ям (НКОЇ), можна оцінювати з використанням опитувальника про запальне захворювання кишечника (ІВОО), який широко використовують у клінічній практиці для оцінки якості життя суб'єкта із ЗЗК. (Див. Сцуай єї аЇ. (1989) Савігоепіегоїсду 96:804-810.) У деяких варіантах здійснення захворювання або стан являє собою імуноопосередковане пошкодження, захворювання або стан печінки. Трі2 може опосередковувати захворювання або стани печінки, пов'язані з імунними порушеннями. (МУугіа еї. аЇ., Тпе дошигпа! ої Іттипоїіоду, 2016, 196; Регидоїтіа еї. а)і., Нераю!оду, 2013:57:1238-1249).
У деяких варіантах здійснення опосередкованим Сої захворюванням або станом є алкогольний гепатит. Алкогольний гепатит є клінічним синдромом, який характеризується жовтяницею та печінковою недостатністю, яка розвивається в суб'єктів із хронічним або активним зловживанням алкоголем. (Див. АКгпміадів Е. еї. аі, Апп СавзігоепіегоІ. 2016 Арг-УШп; 29(2): 236-237). Алкогольний гепатит може зумовлювати цироз і фіброз печінкових клітин. Для лікування алкогольного гепатиту можна використовувати глюкокортикостероїди (наприклад, преднізолон) й інгібітори фосфодіестерази (наприклад, пентоксифілін). Сполуки згідно цього документа можна використовувати в ролі самостійних видів лікування або в комбінації з поточним лікуванням алкогольного гепатиту.
У деяких варіантах здійснення опосередковане Сої захворювання або стан являє собою системний червоний вовчак (СЧВ), вовчаковий нефрит, пов'язані з вовчаком або інші аутоімунні розлади або симптом СЧВ. Симптоми системного червоного вовчака включають біль в суглобах, набряк суглобів, артрит, втому, випадання волосся, виразки у роті, набряк лімфатичних вузлів, чутливість до сонячного світла, шкірний висип, головний біль, оніміння, поколювання, судоми, проблеми із зором, зміни особистості, біль у животі, нудоту, блювоту, порушення серцевого ритму, кашель із кров'ю й утруднення дихання, плямистий колір шкіри та феномен Рейно.
У деяких варіантах здійснення опосередковане Сої захворювання або стан являє собою гостру або хронічну печінкову недостатність, стани гострого внутрішньопечінкового холестазу, обструктивні або хронічні запальні розлади, які виникають внаслідок неналежного складу жовчі, індукований алкоголем цироз і пов'язаний із ним холестаз, холестатичний або фіброзний ефект, який пов'язаний із цирозом, індукованим алкоголем або вірусною формою гепатиту, стеатогепатит, асоційований із хіміотерапією (САН), хронічний внутрішньопечінковий або позапечінковий холестатичний стан, хронічний або обструктивний запальний розлад печінки, вроджений фіброз печінки, ліпідний розлад або розлад ліпопротеїнів, фіброз печінки, цироз печінки, печінкову недостатність або ішемію печінки після великої резекції печінки, стеатоз печінки або пов'язаний із ним синдром, ішемію печінки після великої резекції печінки, неопластичне захворювання шлунково-кишкового тракту або печінки, неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), обструктивні або хронічні запальні порушення печінки, ожиріння, первинний біліарний цироз (ПБЦ), первинний склерозувальний холангіт (ПСХ), прогресувальний сімейний холестаз або метаболічний синдром, який вибирають із групи, що складається з об'єднаних станів дисліпідемії, цукрового діабету й аномально високого індексу маси тіла.
У деяких варіантах здійснення опосередкованим Сої захворюванням або станом є 60 діабетична хвороба нирок (ДХН).
Покращення будь-яких вказаних раніше критеріїв відповіді окремо запропоноване в способах згідно з цим винаходом.
Види комбінованої терапії
В одному варіанті здійснення сполуки, розкриті в цьому документі, можна використовувати в комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами.
У деяких варіантах здійснення додатковий (-ї) терапевтичний (-ії) агент (-и) використовують іабо розробляють для лікування запальних порушень (наприклад, З33К). Один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути антагоністами бета-адренорецепторів, інгібіторами бета-глюкуронідази, модуляторами рецепторів брадикініну, інгібіторами кальциневрину, інгібіторами кальцієвих каналів, інгібіторами катепсину 5, антагоністами хемокіну ССКЗ, антагоністами рецепторів ліганду СО40, інгібіторами ліганду хемокіну СХС, інгібіторами гена СН5Т15, модуляторами колагену, антагоністами колонієстимулювального фактора (С5БЕ-1), інгібіторами циклооксигенази, інгібіторами цитохрому Р450 ЗАА4, інгібіторами ліганду еотаксину, агоністами простаноїдного рецептора ЕРА, інгібіторами ліганду фракталкіну, антагоністами рецепторів 2 вільних жирних кислот, інгібіторами фактора транскрипції САТА 3, агоністами глюкагоноподібного пептиду 2, агоністами глюкокортикоїдів, агоністами рецепторів гуанілатциклази, інгібіторами гістондеацетилази, модуляторами антигена класу (ПЇЇ лейкоцитарного антигена людини (НГ А), антагоністами інтерлейкіну (1-12), антагоністами 1-13, антагоністами 1-23, антагоністами 1-6, модуляторами рецепторів І/Ї-6б, модуляторами рецепторів інтерлейкіну-/7, антагоністами 1-7, антагоністами 1-8, антагоністами інтегрину альфа-4/бета-1, антагоністами інтегрину альфа-4/бета-7, антагоністами інтегрину альфа-Е, антагоністами інтегрину, антагоністами інтегрину бета-7, інгібіторами ліганду інтерлейкіну, антагоністами рецепторів 17А інтерлейкіну, лігандами інтерлейкіну-і бета, модуляторами лігандів інтерлейкіну-1 бета, інгібіторами Янус-тирозинкінази (АК), інгібіторами тирозинкінази
Уакт, інгібіторами тирозинкінази Чдак3, модуляторами ІапС-подібного білка 2, модуляторами ліпоксигенази, інгібіторами МАСАМ, інгібіторами матричної металопротеази, агоністами меланокортину, інгібіторами металопротеази-9, агоністами рецепторів С натрійуретичного пептиду, лігандами нейрегуліну-4, антагоністами рецепторів МКОС2 О, що активують МК, антагоністами опіоїдних рецепторів, антагоністами опіоїдних рецепторів дельта, інгібіторами оксидоредуктази, агоністами пуринорецепторів Р2 х 7, інгібіторами РОЕ 4, модуляторами пептидів, що стимулюють фагоцитоз, інгібіторами калієвих каналів, агоністами альфа- рецепторів, що активуються пероксисомним проліфератором (РРАК), агоністами РРАК-дельта, агоністами РРАК-гамма, інгібіторами білка Ятн, інгібіторами глікопротеїнового ліганду-! Р- селектину, інгібіторами РНК-полімерази, стимуляторами фосфатази-1 сфінгозин-1-фосфату, модуляторами фосфатази сфінгозин-1-фосфату, агоністами рецептора-1 сфінгозин-1-фосфату, антагоністами рецептора-1ї сфінгозин-1-фосфату, модуляторами рецептора-1 сфінгозин-1- фосфату, модуляторами рецептора-5 сфінгозин-1-фосфату, інгібіторами гена 5ТАТЗ, інгібіторами /антигена-1 стовбурових клітин, модуляторами супероксиддисмутази, стимуляторами супероксиддисмутази, інгібіторами ліганду трансформувального фактора росту (ТОБ) бета 1, агоністами тимуліну, антагоністами ТоїІ- подібних рецепторів (ТІК), агоністами
ТІК, інгібіторами ліганду ТМЕ-альфа, антагоністами ТМЕ, модуляторами ліганду 14 фактора некрозу пухлини, модуляторами рецепторів типу ЇЇ ТМЕ, інгібіторами зонуліну.
Приклади додаткових терапевтичних агентів включають АВХ-464, адалімумаб; алікафорсен,
АГ О-АБО-СО, АМО-966, анакінра, апреміласт; АІедшиеї; АМО-139; аміселімод, А5О-003, АБР- 3291, АХ-1505, ВВТ-401, балсалазид; беклометазону дипропіонат; ВІ-655130, ВМ5-986184; будесонід; СЕО-508; цертолізумаб; Сіозіпідіит ршугісит; СпПАдОХ2-НАМ, дексаметазону натрію фосфат, ОМУХ-078, етанерцепт; ЕТХ-201, голімумаб; інфліксимаб; месалазин, НІ 0-400, І МО- 30937 ЕС; ІОМІ5-УОВІ1-2.5ВАх, УМО-64304500, налтрексон; наталізумаб; неігулізумаб, олсалазин;
РН-46-А, пропіоніл-І! -карнітин; РТО-100; реместемцел-Л; такролімус; тедуглутид; тофацитиніб;
АБР-1002; устекінумаб; ведолізумаб; АМХ-470; ІММ-108; БИаМ-1019; РЕ-06480605; РЕ-06651600;
РЕ-06687234; ВАВХ-8225, 5ЕН-287; ТПНеїапіх; ТОР-1288; МВУ-129; 99ттТс-анексин М-128; бертилімумаб; ОЇ Х-105; долканатид; Е-6011; ГЕР-104; філготиніб; форалумаб; СЕО-0507-34-
І емо; гівіностат; СІ РО-0974; іберогаст; УМО-40346527; К(Б)РТ; КАС-308; КНК-4083; КАР-203; ларазотиду ацетат; ІУ-3074828, мідисмазу; олокізумаб; ОмабЗаме; Р-28-251; РЕ-547659; преднізолон; ОВЕСО; КВХ-2660, УКВ-122; 588-012; 5ТММ-01; Юебріо-0512; ТАК-170; зукапсаїцин;
АВТ-494; Атріоп; ВІ-655066; каротегаст метил; кобітолімод; елафібранор; етролізумаб; 55- 5745; НМРІ-004; ІР-02, озанімод; перфіцитиніб; КНВ-104; рифаксимін; тілдракізумаб; тралокінумаб; бродалумаб; лаквінімод; плеканатид або А2О-058.
У деяких варіантах здійснення додатковий (-ї) терапевтичний (-ї) агент (-и) включають один 60 або більше модуляторів альфа-фетопротеїну, таких як АСТ-101; антагоністів бета-
адренорецепторів, таких як ММ-001; інгібіторів кальциневрину, таких як такролімус; модуляторів вуглеводного обміну, таких як АБО-003; інгібіторів катепсину 5, таких як МВУ-129; антагоністів рецепторів ліганду СО40, таких як ЕЕР-104, ВІ-655064; інгібіторів ліганду хемокіну СХС, таких як
І х-3041658; інгібіторів гена СН5ЄТ15, таких як ЗТММ-01; модуляторів колагену, таких як ЕСС5- 50 (ОССТ-10); антагоністів С5Е-1, таких як 2МО-40346527 (РАМ-6527); модулятора хемокіну
СХЗС1, такого як Е-6130; Есобіоїїс, такого як ЗЕК-287; інгібіторів ліганду еотаксину, таких як бертилімумаб; агоністів рецепторів простаноїду ЕР4, таких як КАС-308; модулятора АТФ- синтази ЕТО, такого як /УС-30937 ЕС; інгібіторів ліганду фракталкіну, таких як Е-6011; антагоністів рецепторів 2 вільних жирних кислот, таких як СІ РО-0974; інгібіторів фактора транскрипції САТА 3, таких як 588-012; агоністів глюкагоноподібного пептиду 2, таких як тедуглутид; агоністів глюкокортикоїдів, таких як будесонід, беклометазону дипропіонат, дексаметазону натрію фосфат; агоністів рецепторів гуанілатциклази, таких як долканатид; інгібітора пролілгідроксилазного фактора, індукованого гіпоксією (НІЕ), такого як 05-1093, АКВ- 4924; інгібіторів гістондеацетилази, таких як гівіностат; модуляторів антигена класу ЇЇ НГ А, таких як модулятори білка класу Ії НГІА; антагоністів ІЇ/-12, таких як устекінумаб (ІІ 12/І23); антагоністів ІЇ-13, таких як тралокінумаб; агоністів ІЇ/-22, таких як КОо-7880; антагоністів 1-23, таких як тілдракізумаб, рисанкізумаб (ВІ-655066), мірикізумаб (ІУ-3074828), бразикумаб (АМО- 139), РОТ-200; антагоністів ІЇ/-б, таких як олокізумаб; антагоністів рецепторів ІЇ-8, таких як клотримазол; антагоністів інтегрину альфа-4/бета-1, таких як наталізумаб; антагоністів інтегрину альфа-4/бета-7, таких як етролізумаб (с4р7/сЕВ7), ведолізумаб, каротегаст метил, ТЕК-170 (а4р7/с4рф81), РТО-100; антагоністів інтегрину, таких як Е-6007; інгібіторів ліганду інтерлейкіну, таких як бімекізумаб (11/-17АЛІ-17Е); антагоністів рецепторів 17А інтерлейкіну, таких як бродалумаб; лігандів інтерлейкіну-і бета, таких як К(ОРТ; інгібітора інтерлейкін-1-подібного рецептора 2, такого як ВІ-655130; модулятора рецепторів ІІ -6, таких як оламкіцепт; інгібіторів тирозинкінази ЗАК, таких як тофацитиніб (1/3), пефіцитиніб (1/3), ТО-3504, Т0-1473; інгібіторів тирозинкінази Ддак!, таких як упадацитиніб (АВТ-494), філготиніб, СІ РО-0555, РЕ-06700841 (ОАКІТЛУК2); інгібіторів тирозинкінази Чдак3з, таких як РЕ-06651600; модуляторів І апС-подібного білка 2, таких як ВТ-11 інгібіторів МАЯСАМ, таких як ЗНР-647 (РЕ-547659); антагоніста гормону, що концентрує меланін (МСН-1), такого як С5ТІ-100; агоністів меланокортину, таких як АБР- 3291, РІ-8177; інгібіторів металопротеази-9, таких як (55-5745; агоністів рецептора С натрійуретичного пептиду, таких як плеканатид; лігандів нейрегуліну-4, таких як МКОо-4; антагоністів рецепторів МКО2 О, що активують МК, таких як УМУ-4500; антагоністів опіоїдних рецепторів, таких як налтрексон, ІКТ-103; інгібітора ліганду ОХ40, такого як КНК-4083; інгібіторів оксидоредуктази, таких як олсалазин; модулятора пуринорецептора Р2 х 7, такого як ЗОМ- 1019; інгібіторів РОЕ 4, такі як апреміласт; агоністів РРАК альфа/дельта, таких як елафібранор (СЕТ-1007); агоністів РРАК гамма, таких як ЗЕЮО-0507-34-І емо; інгібіторів білка ЯтН, таких як
ЕВ-8018; інгібіторів ліганду-і глікопротеїну Р-селектину, таких як 5ЕЇ-К2, неїігулізумаб; інгібіторів рецепторів тирозинкінази Кеї, таких як З5К-3179106; інгібітора кінази КІР-1, такого як а5К-2982772; інгібітора кінази КІР-2, такого як 55К-2983559; стимуляторів фосфатази 1 сфінгозин-1-фосфату, таких як етрасімод; агоністів рецептора-1 сфінгозин-1-фосфату, таких як озанімод, мокравімод (ККР-203), ВМ5-986166; антагоністів рецептора-1 сфінгозин-1-фосфату, таких як аміселімод (МТ-1303); інгібіторів антигена-1 стовбурових клітин, таких як Атріоп (ОМІ- 9523); модуляторів супероксиддисмутази, таких як мідисмаза; антагоністів ТІ К-4, таких як УКВ- 122; агоністів ТІ К-9, таких як кобітолімод; інгібіторів ліганду ТМЕ-альфа, таких як адалімумаб, цертолізумаб, інфліксимаб, голімумаб, БІ Х-105, Оебіо-0512, НМРІ -004, СУТ-020-ТМЕОБ, М-565; антагоністів ТМЕ, таких як АМХ-470, тулінерцепт, етанерцепт; інгібітора ТРІ-2, такого як (5- 4875; модуляторів ліганду 14 фактора некрозу пухлини, таких як АЕМІ-002; інгібітора ліганду 15 фактора некрозу пухлини, такого як РЕ-06480605;антагоніста рецептора типу І ІС-1, такого як анакінра; та/або інгібіторів зонуліну, таких як ларазотиду ацетат.
У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути інгібітором інтегрину «4ф87 або агентом, який інгібує експресію та/або активність інтегрину а4р7. Інгібітор може бути низькомолекулярним або біологічним. Наприклад, інгібітор інтегрину а4рфр7 може бути наталізумабом або ведолізумабом.
У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути стероїдом, який включає, серед іншого, кортикостероїди. Кортикостероїди можна застосовувати різними шляхами, які включають внутрішньовенний (наприклад, метилпреднізолон, гідрокортизон), пероральний (тобто преднізон, преднізолон, будесонід, дексаметазон) або місцевий (тобто препарати в клізмі, супозиторії або піні).
У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бо бути інгібітором ММРО або агентом, який інгібує експресію та/або активність ММРУ. Типова послідовність білка для ММРО має номер доступу в СепВапк МР 004985. Інгібітор може бути низькомолекулярним або біологічним. Наприклад, у би єї аЇ., Те дошта!Ї ої Мешгозсіепсе, 25(27): 6401-6408 (2005) розкритий специфічний інгібітор ММРУ, 5ЗВ-З3СТ (САБ5 292605-14-2).
Крім того, було продемонстровано, що малі інтерферувальні РНК (міР НК), антизмістовна РНК й антитіла інгібують експресію або активність ММРЗ і входять до обсягу цього винаходу. В одному варіанті здійснення інгібітор ММРО являє собою моноклональне антитіло до ММРО. У деякому варіанті здійснення один або більше терапевтичних агентів включають інгібітор ММРУО і нуклеозидний аналог, такий як гемцитабін.
У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути інгібітором рецепторів сфінгозин-1-фосфату (З1Р1) або агентом, який інгібує експресію та/або активність З1Р1. Інгібітор може бути низькомолекулярним або біологічним. Наприклад, інгібітор 51Р1 може бути КРС1063.
У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути інгібітором ТМЕ або агентом, який інгібує експресію та/або активність ТМЕ. Інгібітор може бути низькомолекулярним або біологічним. Наприклад, інгібітор ТМЕ може бути голімумабом.
У деяких варіантах здійснення один або більше терапевтичних агентів використовують і/або розробляють для лікування виразкового коліту (ВК) і/або хвороби Крона (ХК). Агент може бути біологічним або низькомолекулярним. У деяких варіантах здійснення агент являє собою модулятор (наприклад, агоніст або антагоніст) альфа-фетопротеїну, бета-адренорецептора, кальциневрину, вуглеводного обміну, катепсину З, З1РІ1, І -6, СХЗСІ1, дигідрооротатдегідрогенази (ОНООН), а4, В7, 9АК, ТМЕ, СВ, 1С-12/І -23, ССІ 20, ТІ 89, мдасАМ,
ССРО9, СХСОСІ 10, 5тай7, РОЕ4, МС, МІ А-1, СС, САТА-3, еотаксину, ЕЕА2, ПІОНТ, ЕМ5, ММРО,
С040, стероїд, 5-АСК (аміносаліцилову кислоту), Іттипотодй, 5ТАТЗ і/або ЕРА.
У деяких варіантах здійснення додатковий (-ї) терапевтичний (-ії) агент (-и) використовують іабо розробляють для лікування ЗЗ3К. Необмежувальні приклади агентів, які використовують і розробляють для лікування ЗЗК, включають АВХ-464, адалімумаб; алікафорсен, АГ О-АБО-СО,
АМО-966, анакінра, апреміласт; АІєднеі!; АМО-139; аміселімод, АБО-003, АБР-3291, АХ-1505,
ВВТ-401, балсалазид; беклометазону дипропіонат; ВІ-655130, ВМ5-986184; будесонід; СЕО- 508; цертолізумаб; Сіовзійаішт ршїугісит; СпПАдОХ2-НАМ, дексаметазону натрію фосфат, ОММХ- 078, етанерцепт; ЕТХ-201, голімумаб; інфліксимаб; месалазин, НІ 0-400, І МС-30937 ЕС; ІОМІ5-
УВІ1-2.58х, 9УМ.-64304500, налтрексон; наталізумаб; неїігулізумаб, олсалазин; Рін-46-А, пропіоніл-Ї -карнітин; РТО-100; реместемцел-/Л; такролімус; тедуглутид; тофацитиніб; АБР-1002; устекінумаб; ведолізумаб; АМХ-470; ІММ-108; 502М-1019; РЕ-06480605; РЕ-06651600; РЕ- 06687234; ВВХ-8225, 5ЕН-287; Тпеїапіх; ТОР-1288; МВУ-129; 99ттТс-анексин М-128; бертилімумаб; ОЇ Х-105; долканатид; Е-6011; ГЕР-104; філготиніб; форалумаб; СЕО-0507-34-
І емо; гівіностат; СІ РО-0974; іберогаст; УМО-40346527; К(Б)РТ; КАС-308; КНК-4083; КАР-203; ларазотиду ацетат; ІУ-3074828, мідисмазу; олокізумаб; ОмабЗаме; Р-28-251; РЕ-547659; преднізолон; ОВЕСО; КВХ-2660, УКВ-122; 588-012; 5ТММ-01; Юебріо-0512; ТАК-170; зукапсаїцин;
АВТ-494; Атріоп; ВІ-655066; каротегаст метил; кобітолімод; елафібранор; етролізумаб; 55- 5745; НМРІ-004; ІР-02, озанімод; перфіцитиніб; КНВ-104; рифаксимін; тілдракізумаб; тралокінумаб; бродалумаб; лаквінімод; плеканатид і А2О-058.
Необмежувальні приклади агентів, які використовують і/або розробляють для лікування виразкового коліту (ВК) і хвороби Крона (ХК), включають РЕ-06410293 (виробництва Ріїгег),
ЗАМ-300 (модулятор МІ А-1 виробництва Заїїх), ЗАК252067 (модулятор ГІОНТ виробництва запої), РЕ-00547659 (модулятор МАСАМ виробництва Ріїгег), елделумаб (модулятор Зтай7 виробництва ВМ5), АМО 181/ МЕ0І-7183 (модулятор В7 виробництва Атдеп/Авіга/єпеса), етролізумаб (модулятор В/ виробництва КосПпе), устекінумаб (модулятор 1І/-12/І-23 виробництва 8.)), Кетісаде (модулятор ТМЕ виробництва 8.) і МегсК), Епіуміо (модулятор В7 виробництва ТаКеда), Нитіга (модулятор ТМЕ виробництва АбБіміє), інфліксимаб (виробництва
Сейіоп), РЕ-06651600 (виробництва Ріїгегї), 55К2982772 (виробництва О5К), СІ РО1205 (модулятор ЕРА? виробництва СаїЇарадоз), АСО14 (виробництва Іпігехоп) і відофлудимус (модулятор ОНООН виробництва 455).
У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути інгібітором АК, таким як селективний інгібітор ОАК-1. Інгібітор може бути низькомолекулярним або біологічним. Наприклад, інгібітором ЗАК може бути філготиніб,
СІ РООБ634 (модулятор ДАК виробництва Саїарадов).
У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), інгібітор ацетальдегіддегідрогенази, інгібітор ацетил-КоА-карбоксилази, інгібітор ацетил-КодА- 60 карбоксилази, інгібітор діацилгліцерол-О-ацилтрансферази 2, агоніст рецепторів аденозину АЗ,
агоніст рецепторів адипонектину, стимулятор альдегіддегідрогенази 2, інгібітор протеїнкінази
АКТ, АМФ-активовані протеїнкінази (АМФК), активатор АМФ-кінази, інгібітор АТФ-цитратліази, стимулятор АМФ-активованої протеїнкінази, стимулятор ендотеліальної синтази оксиду азоту, стимулятор нікотинамідаденіндинуклеотид (НАД)-залежної деацетилази сиртуїн-1, агоніст андрогенових рецепторів, агоніст амілінових рецепторів, антагоніст рецепторів АТ-1 ангіотензину Ії, модулятор білка аутофагії, інгібітори аутотаксину, інгібітор рецепторів тирозинкінази АхіІ, стимулятор білка Вах, біоактивний ліпід, агоніст кальцитоніну, модулятор канабіноїдних рецепторів, інгібітор каспази, стимулятор каспази-3, інгібітор катепсину, інгібітор кавеоліну 1, антагоніст хемокіну ССК2, антагоніст хемокіну ССК2, антагоніст рецепторів АТ-1 ангіотензину ІІ, антагоніст хемокіну ССКЗ, антагоніст хемокіну ССК5, антагоніст СОЗ3, стимулятор хлоридних каналів, інгібітор СМАМ, інгібітор цикліну 01, інгібітор цитохрому Р450 7А1, інгібітор ОСАТІ1/2, інгібітор діацилгліцерол-О-ацилтрансферази 1 (ОСАТІ), інгібітор цитохрому Р450 2Е1 (СУР2ЕЇ), антагоніст хемокіну СХСОКА, інгібітор дипептидилпептидази ІМ, модулятор ендосіаліну, інгібітор ліганду еотаксину, модулятор білка позаклітинного матриксу, агоніст рецепторів фарнезоїду Х, інгібітори синтази жирних кислот, агоніст рецепторів ЕСЕ1, ліганди факторів росту фібробластів (ЕСЕ-15, РСЕ-19, РСЕ-21), інгібітор галектину-3, агоніст рецепторів глюкагону, агоніст глюкагоноподібного пептиду 1, агоніст рецепторів 1 жовчної кислоти, зв'язаної з С-білком, антагоніст рецептора 84, зв'язаного з С-білком, модулятор
Неддепод (НИ), інгібітор протеази М5З3 вірусу гепатиту С, модулятор ядерного фактора гепатоцитів 4-альфа (НМЕ4А), модулятор фактора росту гепатоцитів, інгібітор гістондеацетилази, модулятор ЗТАТ-3, інгібітор гідрокси-метилглютарил-кофермент-А- редуктази (НМО СоА), інгібітор індукованого гіпоксією фактора-2 альфа, агоніст 1-10, антагоніст
І/-17, інгібітор котранспортера натрію жовчної кислоти клубової кишки, сенсибілізатор інсуліну, агоніст ліганду інсуліну, агоніст рецепторів інсуліну, модулятор інтегрину, антагоніст інтегрину, інгібітор рецептор-асоційованої кінази-4 інтерлейкіну-1 (ІКАКЯ4), агоніст рецепторів ІІ -6, інгібітор тирозинкінази Дак2, інгібітор кетогексокінази (КНК), стимулятор Кіоїпо бета, інгібітор 5- ліпоксигенази, інгібітор ліпопротеїнліпази, рецептор Х печінки, стимулятор гена І РІ, антагоніст рецепторів лізофосфатидату-1, інгібітор гомолога 2 лізилоксидази, модулятор макрофагальних рецепторів манози-1, інгібітор матричних металопротеїназ (ММР), інгібітор протеїнкінази МЕКК- 5, антагоніст рецептора МСОН-1, інгібітор мембранної мідьумісної аміноксидази (МАР-1), інгібітор метіонінамінопептидази-2, модулятор білка 2, що зв'язує метил-Сро, інгібітор мікроРНК-21(тів- 21), мітохондріальний роз'єднувальний білок, інгібітор кінази змішаної лінії типу 3, стимулятор основного білка мієліну, інгібітор білка З домену МАСНТ КК РУЮ (МІ КРЗ), стимулятор НАД- залежної деацетилази сиртуїну, інгібітор НАДФН-оксидази (МОХ), агоніст рецепторів 1 нікотинової кислоти, стимулятор пуринорецепторів Р2У13, модулятори ядерних рецепторів, модулятор пуринорецепторів Ра2 х 7, інгібітор РОЕ 3, інгібітор РОЕ 4, інгібітор РОЕ 5, модулятор рецептора бета РОСЕ, стимулятор фенілаланінгідроксилази, інгібітор фосфоліпази С, агоніст
РРАК альфа, агоніст РРАК дельта, агоніст РРАК гамма, інгібітор пептидилпроліл-цис-транс- ізомерази А, модулятор РРАК гамма, антагоніст протеазактивованого рецептора-2, модулятор протеїнкінази, інгібітор КПо-асоційованої протеїнкінази, інгібітор ферменту 5- нітрозоглутатіонредуктази (СЗМОК), інгібітор транспортера-2 глюкози/натрію, інгібітор фактора транскрипції ЗКЕВР, інгібітор 5ТАТ-1, інгібітор стеароїл-КоА-десатурази-1, інгібітор, 5ТК25, супресор стимулятора цитокінової сигналізації-ї, супресор стимулятора цитокінової сигналізації-3, трансформувальний фактор росту В (ТОБ-ДВ), кіназа 1, що активується трансформувальним фактором росту ВД (ТАКТ), агоніст бета-рецепторів гормонів щитоподібної залози, антагоніст ТІ К-4, інгібітор трансглутамінази, модулятор рецепторів тирозинкінази, модулятор С-білок-спряжених рецепторів (СРСК), модулятор ядерних рецепторів гормонів, модулятори М/МТ або модулятор ТАР/ТА? й інгібітор зонуліну.
Наприклад, додатковий (-і) терапевтичний (-ї) агент (-и) може (можуть) включати А-4250, АС- 3174, ацетилсаліцилову кислоту, АК-20, аліпоген тіпарвовек, АМХ-342, АМ-3015, арамхол, АКІ- 3037МО, АБР-8232, А7О-2693, бертилімумаб, безводний бетаїн, ВІ-1467335, ВМ5-986036, ВМ5- 986171, ВМТ-053011, ВОТ-191, ВТТ-1023, САТ-2003, ценікривірок, СВМУ-511, СЕВ-209, СЕ-102, беа521680, СМХ-014, СМХ-023, СМХ-024, СМХ-025, кобіпростон, колесевелам, дапагліфлозин,
ОСВ-ММ'1, дейтерований К-енантіомер піоглітазону, 2,4-динітрофенол, ОКХ-065, 005-102, ВОВ- 928, ЕОР-305, елафібранор (СЕТ-505), емрікасан, еналаприл, ертугліфлозин, евогліптин, Е-351, флуастерон (5Т-002), ЕТ-4101, СКТ-831, ЯМЕ-5120, СВІ-0621, СВА-МО-02, 125-300, (35-4997, С15- 9674, НТО-1801, Н5Т-202, Н5Т-201, гідрохлортіазид, ікосабутат (РКСОС-4016), ікосапенту етиловий естер, ІММ-124-Е, ІМТ-767, ІММ-240, ІОМІ5З-ОСАТО2КХ, іпрагліфлозин, ірбесартан, пропагерманій, ІМА-337, УКВ-121, КВ-СЕ-001, КВР-042, КО-025, М790, М780, М450, метформін, 60 силденафіл, І С-280126, лінагліптин, ліраглутид, ГОМ-452, І М-011, Ії М-002 (СМІ-ЇМ-002), І МВ-
763, І ММ-100, МВХ-8025, МОМ-4463, меркаптамін, МОЇ -3196, МО -3745, МР-301, М50ОС-0602К, намацизумаб, МОС-101, МОІ-010976, МО-І 02-50201, МЕаМ-282, МЕМ-313, МЕМ-386, МОМ-395, МР- 160, норурсодезоксихолеву кислоту, МУР-022, О-304, обетихолеву кислоту, 25НС35, олезоксим,
РАТ-505, РАТ-048, РВ-4547, пег-ілодекакін, піоглітазон, пірфенідон, РКІ-724, РХ2О606, Рх-102,
РХ-І 603, РХ-І 493, РХ5-4728А, Р2-235, ВОХ-009, ремогліфлозин етабонат, КО-125 (А204076),
ВРІ-500, сароглітазар, семаглутид, симтузумаб, солітроміцин, сотагліфлозин, статини (аторвастатин, флувастатин, пітавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин), ТСМ- бОбЕ, ТЕМ-45478,.ТОА-3526, типелукаст (МІМ-001), ТІ М-012, ТАХ-318, ТУВ-2640, 000-009, урсодезоксихолеву кислоту, МВУ-376, УВУ-825, УК-2809, вісмодегіб, воліксибат калію етанолат гідрат (ЗНР-626), ММР-100Х, УМАМ-301, МУМТ-974, ХАхХ-117, 2ОМ-839, 2720-5216, 754М-008, 7 5М-007.
Набори
У цьому документі також пропонуються набори, які включають сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог, і відповідну упаковку. В одному варіанті здійснення набір додатково включає інструкції щодо застосування. В одному аспекті набір включає сполуку формули І (або будь-якої іншої формули, описаної в цьому документі) або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог, й етикетку та/або інструкції щодо застосування сполук у лікуванні показань, які включають захворювання або стани, описані в цьому документі.
У цьому документі також пропонуються предмети виробництва, які включають сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог у відповідному контейнері. Контейнер може бути флаконом, банкою, ампулою, попередньо заповненим шприцом і пакетом для внутрішньовенного введення.
Фармацевтичні композиції та шляхи застосування
Сполуки, що пропонуються в цьому документі, зазвичай застосовують у формі фармацевтичних композицій. Отже, у цьому документі пропонуються також фармацевтичні композиції, які містять одну або більше сполук, описаних у цьому документі, або їхню фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог, й один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, вибраних із-поміж носіїв, ад'ювантів і допоміжних речовин. Придатні фармацевтично прийнятні носії можуть включати, наприклад, інертні тверді розчинники та наповнювачі, розчинники, включно зі стерильним водним розчином і різними органічними розчинниками, підсилювачами проникнення, солюбілізаторами та ад'ювантами. Такі композиції приготовані у спосіб, добре відомий у фармацевтичній галузі. Див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпаппасешііса! Зсіепсе5, Масе
Рибіїзпіпд Со., РпПааеїрніа, Ра. 171й Еа. (1985); і Модегп Рпагтасеціїс5, Магсе! ОекКкКег, Іпс. Зга
Еа. (с.5. Вапкег 45 С.Т. Вподев, Еав.).
Фармацевтичні композиції можна застосовувати або в разовій або багаторазовій дозах.
Фармацевтичну композицію можна застосовувати різними способами, які включають, наприклад, ректальний, букальний, інтраназальний і трансдермальний шляхи. У певних варіантах здійснення фармацевтичну композицію можна вводити шляхом внутрішьоартеріальної ін'єкції внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, перорально, місцево або у вигляді інгаляції.
Один шлях уведення є парентеральним, наприклад, шляхом ін'єкції. Форми, у яких фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, можуть буди об'єднані для введення шляхом ін'єкції включають, наприклад, водні або олійні суспензії або емульсії з кунжутною олією, кукурудзяною олією, бавовняною олією або арахісовою олією, а також еліксири, маніт, декстрозу або стерильний водний розчин і схожі фармацевтичні носії.
Прийом всередину може бути іншим шляхом застосування сполук, описаних у цьому документі. Прийом можна здійснювати, наприклад, через капсули або таблетки, вкриті кишковорозчинною оболонкою. При виготовленні фармацевтичних композицій, які включають щонайменше одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог, активний інгредієнт зазвичай розбавляють допоміжною речовиною та/або поміщають усередину такого носія, який може бути у формі капсули, саше, паперового або іншого контейнера. Коли допоміжна речовина слугує як розчинник, вона може бути у формі твердого, напівтвердого або рідкого матеріалу, який діє як основа, носій або середовище для активного інгредієнта. Отже, композиції можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, облаток, еліксирів, 60 суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад до 10 95 від маси активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних розфасованих порошків.
Деякі приклади відповідних допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, стерильну воду, сироп і метилцелюлозу. Препарати можуть додатково включати ковзні речовини, такі як тальк, магнію стеарат і мінеральне масло; зволожувальні агенти; емульгатори й суспендувальні агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і ароматизатори.
Композиції, які включають щонайменше одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомер, стереоізомер, суміш стереоізомерів, проліки або дейтерований аналог, можуть бути введені до складу лікарської форми для забезпечення швидкого, тривалого або затриманого вивільнення активного інгредієнта після застосування в суб'єкта за допомогою процедур, відомих у цій галузі Системи доставки препарату з контрольованим вивільненням для прийому всередину включають системи осмотичної помпи та розчинювальні системи, які містять покриті полімером резервуари або лікарські форми з матрицею препарат-полімер. Приклади систем контрольованого вивільнення представлені в патентах США Мо 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514 і 5,616,345. В іншій лікарській формі для застосування в способах, розкритих у цьому документі, використовують пристрої трансдермальної доставки (пластирі). Такі трансдермальні пластирі можна використовувати для забезпечення тривалої або переривчастої інфузії сполук, описаних у цьому документі, у контрольованих кількостях. Конструкція та використання трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів добре відомі в цій галузі. Див., наприклад, патенти США Мо 5,023,252, 4,992,445 і 5,001,139. Такі пластирі можна виготовити для безперервної, пульсуючої доставки фармацевтичних агентів або їх доставки за потребою.
Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт можна змішувати з фармацевтичною допоміжною речовиною з отриманням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки, описаної в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, стереоізомеру, суміші стереоізомерів, проліків або дейтерованого аналога. У попередніх композиціях, які називаються гомогенними, активний інгредієнт можна рівномірно розподілити по композиції так, що композицію можна легко розділити на рівні ефективні одиничні дозовані форми, такі як таблетки, пігулки та капсули.
Таблетки або пігулки сполуки, описаної в цьому документі, можуть бути покриті або змішані іншим чином для отримання дозованої лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії, або для захисту від кислотних умов шлунка. Наприклад, таблетка або пігулка може включати внутрішній дозований компонент і зовнішній дозований компонент, причому останній перебуває у формі оболонки для першого. Ці два компоненти можуть бути розділені кишковорозчинним шаром, який перешкоджає розкладанню в шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим у дванадцятипалу кишку або вивільнятися із затримкою.
Для таких кишковорозчинних шарів або покриттів можуть використовуватися різноманітні матеріали, які включають низку полімерних кислот і сумішей полімерних кислот із такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Композиції для інгаляції або інсуфляції можуть включати розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх суміші та порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, як описано в цьому документі. У деяких варіантах здійснення композиції вводять пероральним або назальним респіраторним шляхом для досягнення місцевого або системного ефекту. В інших варіантах здійснення композиції в фармацевтично прийнятних розчинниках можна розпилювати з використанням інертних газів. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з пристрою для розпилення, або пристрій для розпилення можна приєднати до маски для обличчя або до апарату штучної вентиляції легень із переміжним позитивним тиском.
Композиції у вигляді розчинів, суспензій або порошків можна застосовувати переважно перорально або назально з пристроїв, які доставляють лікарську форму відповідним чином.
Дозування
Конкретний рівень дози сполуки згідно з цією заявкою для будь-якого даного суб'єкта залежатиме від низки факторів, зокрема активності конкретної сполуки, яку застосовують, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу застосування, шляху застосування, швидкості виведення, комбінації препаратів і тяжкості такого захворювання в суб'єкта, який проходить терапію. Наприклад, дозування можна виражати як кількість міліграмів сполуки, описаної в цьому документі, на кілограм маси тіла суб'єкта (мг/кг). Придатними можуть бути 60 дозування між приблизно 0,1 і 150 мг/кг. У деяких варіантах здійснення можуть бути придатними приблизно 0,1 і 100 мг/кг. В інших варіантах здійснення можуть бути придатними дозування між 0,5 і 60 мг/кг. Нормалізація відповідно до маси тіла суб'єкта може бути корисною під при корекції дозувань у суб'єктів дуже різного розміру, наприклад, при застосуванні препарату як у дітей, так і в дорослих осіб, або при перетворенні ефективного дозування в суб'єкта, який не є людиною, наприклад собаки, на дозування, яке придатне для суб'єкта-людини.
Добове дозування можна також описати як загальну кількість сполуки, описаної в цьому документі, яку застосовують на дозу або на добу. Добове дозування сполуки формули | може становити між приблизно 1 мг і 4000 мг, між приблизно 2000 і 4000 мг/добу, між приблизно 1 і 2000 мг/добу, між приблизно 1 і 1000 мг/добу, між приблизно 10 і 500 мг/добу, між приблизно 20 і 500 мг/добу, між приблизно 50 і 300 мг/добу, між приблизно 75 і 200 мг/добу або між приблизно ії 150 мг/добу. У деяких варіантах здійснення сполука, добове дозування сполуки формули або іншої формули, описаної в цьому документі, становить між приблизно 150 мг/добу й 1000 мг/добу.
При пероральному прийомі загальне добове дозування для суб'єкта-людини може 15 становити між 1 мг і 1000 мг, між приблизно 1000-2000 мг/добу, між приблизно 10-500 мг/добу, між приблизно 50-300 мг/добу, між приблизно 75-200 мг/добу або між приблизно 100-150 мг/добу.
Сполуки цієї заявки або їх композиції можна застосовувати один, два, три або чотири рази на добу з використанням будь-якого придатного описаного вище шляху. Також застосування або лікування цими сполуками можна продовжувати протягом кількох діб; наприклад, зазвичай лікування триватиме щонайменше 7 діб, 14 діб або 28 діб, протягом одного циклу лікування.
Цикли лікування добре відомі в протираковій хіміотерапії та часто чергуються з періодами відпочинку приблизно від 1 до 28 діб, зазвичай приблизно 7 діб або приблизно 14 діб між циклами. Цикли лікування в інших варіантах здійснення можуть також бути безперервними.
У деяких варіантах здійснення спосіб включає застосування в суб'єкта початкової добової дози приблизно від 1 до 800 мг сполуки, описаної в цьому документі, та покрокове збільшення дози до досягнення клінічної ефективності. Для збільшення дози можна використовувати кроки приблизно по 5, 10, 25, 50 або 100 мг. Дозування можна збільшувати щодобово, через день, два рази на тиждень або один раз на тиждень.
Синтез сполук
Сполуки, розкриті в цьому документі, можна готувати з використанням способів, розкритих в цьому документі, та їх стандартних модифікацій, які будуть очевидні з огляду на розкриття в цьому документі та способи, добре відомі в цій галузі. Стандартні та добре відомі способи синтезу можна використовувати на додаток до викладених у цьому документі. Синтез типових сполук, описаних у цьому документі, можна здійснити як описано в наведених далі прикладах.
За наявності реагенти можна придбати в комерційних цілях, наприклад, у бідта Аїагісп або інших постачальників хімічних речовин.
Загальний синтез
Типові варіанти здійснення сполук, описаних у цьому документі, можна синтезувати з використанням описаних нижче загальних схем реакцій. З огляду на описання в цьому документі буде очевидно, що загальні схеми можна змінювати шляхом заміщення вихідних матеріалів іншими матеріалами, які мають схожі структури, з отриманням продуктів, які відрізняються відповідним чином. Нижче наведено описи процесів синтезу для отримання численних прикладів того, як можуть відрізнятися вихідні матеріали для отримання відповідних продуктів. З огляду на бажаний продукт, для якого визначені групи замісників, необхідні вихідні матеріали зазвичай можна визначати шляхом дослідження. Вихідні матеріали зазвичай отримують із комерційних джерел або синтезують із використанням опублікованих способів.
Для синтезу сполук, які є варіантами здійснення, описаними в даному розкритті, дослідження структури сполуки, що підлягає синтезу, дозволить визначити ідентичність кожної групи замісників. Ідентичність кінцевого продукту зазвичай вказує на ідентичність необхідних вихідних матеріалів шляхом простого процесу дослідження, з урахуванням прикладів у цьому документі.
Загалом сполуки, описані в цьому документі, зазвичай є стабільними та виділяються за кімнатної температури та тиску.
Параметри синтетичних реакцій
Сполуки цього винаходу можна готувати з легкодоступних вихідних матеріалів із використанням, наприклад, таких загальних способів і процедур. Буде зрозуміло, що у випадках, де вказані типові або переважні умови процесу (тобто температури реакції, час, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиск тощо), можна також використовувати інші умови процесу, якщо не вказано інше. Оптимальні умови реакції можуть відрізнятися залежно бо від вказаних реагентів або розчинників, які використовують, однак такі умови може визначати фахівець у цій галузі за допомогою стандартних процедур оптимізації.
Фахівцям у цій галузі буде додатково очевидно, що для попередження участі певних функціональних груп у небажаних реакціях, можуть бути необхідними стандартні захисні групи.
У галузі добре відомі придатні захисні групи для різних функціональних груп, а також відповідні умови для захисту та видалення захисту певних функціональних груп. Наприклад, численні захисні групи описані в Т. МУ. Сгеепе апа б. М. Уушїв (1999) Ргоїесііпд Сгоир5 іп Огдапіс зЗупіпевів, Зга Еайоп, Умієу, Мем/ УогК і посиланнях, цитованих у цьому документі.
Крім того, сполуки цього винаходу можуть містити один або більше хіральних центрів.
Відповідно, якщо потрібно, такі сполуки можна готувати або виділяти як чисті стереоізомери, тобто як окремі енантіомери або діастереомери, або як збагачені стереоізомерами суміші. Усі такі стереоізомери (та збагачені суміші) включені до обсягу цього розкриття, якщо не вказано інше. Чисті стереоіїзомери (або збагачені суміші) можна готувати з використанням, наприклад, оптично активних вихідних матеріалів або стереоселективних реагентів, добре відомих у цій галузі. Альтернативно, рацемічні суміші таких сполук можна розділяти з використанням, наприклад, хіральної колонкової хроматографії, хіральних розділювальних агентів тощо.
Вихідні матеріали для наведених далі реакцій є загальновідомими сполуками, або їх можна готувати за допомогою відомих процедур або їх очевидних модифікацій. Наприклад, багато вихідних матеріалів доступні від комерційних постачальників, таких як АїЇдгіспй Спетіса! Со. (Мім"айКеє, М/ізсопзіп, США), Васпет (Тоїтапсе, Саїїогпіа, США), ЕтКа-Спетсе або бідта (51.
Ї оці, Міззошгі, США). Інші можуть бути приготовані за допомогою процедур або їх очевидних модифікацій, описаних у стандартних довідкових текстах, таких як Ріезег апа Рієезег5 Кеадепів тог Огдапіс Зупіпезівз, Моїштевз 1-15 (Чойп УМПеу, апа 5опв, 1991), Вода Спнетівігу ої Сатбоп
Сотроцпаз, МоІштев5 1-5, апа БЗиррієтепіа!є (ЕІземієї Зсієпсе Рибіїзпег5, 1989) огдапіс
Веасійоп5, Моїштез 1-40 (дойп У/Пеу, апа 5опв, 1991), Магсн'5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу, (Чонп
УМПеу, апа боп5, 5 Еайоп, 2001) і Гагоск5 Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйоп5 (МОН
РибріїєНегз Іпс., 1989).
Термін "розчинник" зазвичай стосується розчинника, інертного в умовах реакції, описаної разом із ним (що включає, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран (ТТГ ФІ, диметилформамід ДМФАЇ, хлороформ, метиленхлорид (або дихлорметані, діетиловий ефір, метанол тощо). Якщо не вказано протилежне, розчинники є інертними органічними розчинниками, і реакції можна здійснювати в умовах інертного газу, переважно аргону або азоту.
Термін "скільки потрібно" означає додавання кількості, достатньої для досягнення заданої функції, наприклад для доведення розчину до потрібного об'єму (тобто 100 95).
Сполуки формули І можна готувати шляхом забезпечення спочатку заміщеного хінолінового ядра та необов'язково додатковою модифікацією цього ядра, за бажанням, із отриманням замісників, розкритих у цьому документі. На схемі 1 показаний препарат хінолінового ядра для отримання сполук формули 1-є, де т, БЕЗ і В!» є такими, як визначені в цьому документі, або є функціональною групою, яку можна перетворити на них із використанням стандартних умов реакції.
Схема 1
Ме СООє он ом Г ом Мо СООє ом см о оо мн. 3333307 М ИОИ52кт 5 (Ву це 2 1-6 (Вп в н М еЕ (В це 1-а 1-с 1-а сі то -
М
(Ва во 1-е
На схемі 1 відповідним чином заміщені 1-а й 1-6 конденсують у відповідному розчиннику (наприклад, диметилформаміді |ІДМФА)| тощо) у присутності каталізатора (наприклад, С520Оз тощо) за підвищеної температури (наприклад приблизно 40-50 "С) з отриманням 1-с. Сполука 1- с потім перетворюється на 1-4 в умовах температурної циклізації (тобто приблизно 250 "С) або в умовах мікрохвильового опромінення. Хлорування 1-4 з отриманням 1-е досягають з використанням відповідного хлорувального агента (наприклад, РОСІіз, 5ОСіІ» тощо) за підвищеної температури (наприклад, приблизно 110-120 "С) у присутності основи (наприклад, піридину, диметиланіліну, діетиланіліну тощо) або каталізатора (наприклад, ДМФА, ДЕФА тощо) й у відповідному розчиннику (наприклад, хлорбензол, СНзСМ тощо) або в умовах без розчинника (тобто без розбавлення).
На схемі 2 показаний синтез сполук формули 2-с і 2-й, де т, Е", В, В і В!5 є такими, як визначені в цьому документі.
Схема 2 с ва ов! 2 ' з к Кк ом см " ла ох чнкв'хва ом З ни см - я " й:
М -- (5) в 4 пл в «5 М 1-е т" в (Вуд во 2-а 2-с 2 1 ей ви ом з ан НА злом -- ж
М -
Ме 5 Ме М в 5 7» 2
На схемі 2, проводиться реакція 1-е з відповідним аміном за стандартних умов нуклеофільного ароматичного заміщення в присутності основи (наприклад, МЕЇз тощо) та за підвищеної температури (наприклад, 150 "С) з отриманням 2-а. Сполуки формули І, де КЕ? і/або
В": являє собою ціано, отримують за допомогою реакції 2-а з відповідним ціанувальним агентом (наприклад, СиСМ, 2п(СМ)2 тощо) в присутності каталізатора (наприклад, паладію, нікелю, міді тощо). Сполуки 2-с і 2-а потім отримують за допомогою відновлення нітрогрупи сполук 2-а або 2-5 відповідно (з використанням, наприклад, Ре, 5пСі2 тощо).
На схемі З показаний синтез сполук 3-й і 3-е, де К" є таким, як визначений у цьому документі.
Схема З 1.НнСЕ СМОВг о о
Н о маво, р ОН Ммпо, 0 О 2. Ас З Од
ОТ -- 4 4 4
Кк Кк в? Кк
З-а 3-р 3-с 3-а
Н
1.НС че СМОВг Б Одес 2. Ас»О в
З-е
На схемі З дейтеровану сполуку 3-с отримують шляхом відновлення відповідним чином заміщеного альдегіду 3-а дейтеридумісним відновлювальним агентом (наприклад, МаВОх) з наступним окисненням 3-6 до відповідного альдегіду 3-с у стандартних умовах окиснення (наприклад, МпО:г, ЕРегОз, МіО, СиО, 2п0, 20», І агОз, 5т2гОз, ЕйгОз, Ур2Оз тощо). Сполуку 3-й отримують у дві стадії за допомогою реакції 3-с з етинілом Гриньяра з наступним адцилюванням отриманого спирту ооцтовим ангідридом у присутності основи (наприклад, піридин, тріетаноламін (ТЕА)Ї тощо). Сполуку 3-е отримують аналогічним двостадійним способом шляхом взаємодії з відповідним чином заміщеним альдегідом 3-а з етинілом Гриньяра з наступним ацилюванням отриманого спирту з оцтовим ангідридом.
На схемі 4 показаний синтез відповідним чином захищених азидних сполук формули 4-0, де д являє собою відхідну групу, а КЗа є таким, як визначений у цьому документі.
Схема 4 в в За - хюН А - А --з
МН. Ма 4-а А-р вза 9-Х вза вза -5 52 5 1----я он ще М . А-р 4-с 4-а
На схемі 4 відповідним чином заміщений амін 4-а оброблюють діазопереносним агентом (наприклад, імідазол-1-сульфонілазидгідрохлоридом) для отримання відповідної 4-0.
Альтернативно 4-6 можна отримувати в дві стадії 4-с шляхом перетворення гідроксильної функціональної групи у відповідну відхідну групу (Г9) (наприклад, Т50-, М50О-, М5О-, ТТО- тощо) з наступним нуклеофільним заміщенням азидом.
На схемі 5 показаний синтез проміжних сполук формули 5-0, де БО являє собою алкіл, а Ка є таким, як визначений у цьому документі.
Схема 5
За 0-7 в За " -еВА- А ра о-в2 М М / вза М М
Б-а М ---ляД. ----- -
Ма о о
Ав о М БО 5-с вро 5-6
На схемі 5 відповідним чином заміщений триазол 5-5 отримують за допомогою реакції 4-5 з
Б-а з використанням стандартних умов 1,3-диполярного циклоприєднання. Ацеталь 5-0 перетворений на відповідний альдегід 5-с за стандартних умов видалення захисних груп з карбонілу (наприклад, водна кислота).
На схемі 6 показаний приклад синтезу сполук 6бБ і бс, де КЗа, т, В', Не, ВУ, Но і Е!5 є такими, як визначені в цьому документі. 5О0
Схема 6 вів! Сх Одес ви з Х 2 1
М в в
М ЗМ ни см в" к Н а 1. 3-й або З-е у М ху СМ
Ж
М вза в п (в 1 2. | М в М (в 5 в 2-а - 4-6 ва
Сх Одс
Розділення р ізомерів 3-а (або З-е)
Хіральне М-алкілування ва
І вза
М У 2 ' 2 1 Кк Кк в в М -
Н ж х М СМ
Сх М см х сх М 5 4 в дп Кк М
М (815) (вд 7" ре в? б-с 6-р
За схемою б сполуки формули 6б-с можна отримувати шляхом М-алкілування аміну 2-а сполукою 3-й (або З-е) з наступною циклізацією з азидом 4-0б за стандартних умов 1,3- диполярного циклоприєднання. Розділення ізомерів формули б-а з отриманням сполук формули 6-6 можна здійснювати за допомогою стандартних методів хірального розділення/відокремлення (наприклад, хіральної хроматографії, кристалізації тощо).
Альтернативно, сполуки формули 6-6 можна отримувати шляхом енантіоселективного М- алкілування сполуки 2-4 сполукою 3-й (або 3-є) з використанням хірального металокомплексу (наприклад, |(СщСНзСМ)|РЕв6, СиОТ бензол, Сц(ОАс)2 або Сц()І тощо, з хіральним лігандом).
Відповідні умови реакції та приклади хіральних лігандів/комплексів можна знайти в літературі (див., наприклад, Оеї7, єї аІ. Апдем/. Спет. Іпі. Ед. 2008, 47, 3777-3780). Приведення до контакту сполуки 6-с з азидом 4-р за стандартних умов 1,3-диполярного циклоприєднання призводить до утворення сполуки 6-5. Перед додаванням сполуки 4-65 можна виділяти або не виділяти сполуку б-с.
На схемі 7 наведено альтернативний синтез, у якому отримують сполуку 7-д шляхом утворення іміну й подальшого нуклеофільного приєднання, де За, т, В", 82, ВЗ, Ви, Во і Во визначені в цьому документі.
Схема 7 2 1 в2 в! вий по вий в Зм
З нм с см т ВХ яй с СМ вімд-ве - с СМ й ---ж . - 7а - т-с в М " (в) " (5) (о дв "і. п де 2-а 7-6 ! и н 7-а 2 1 вза
Кк Кк З ви ко та 7 І у ви
М см Мов ЖК м см Ме М і н г ХУ - 6 -5 -А й к Чу - -т жк с СМ 4 4-0 ві жк Кк М ві - (я " Я, («5 " т т? е т Це те 7-ї 7-9
На схемі 7 амін 2-й вводять у реакцію з альдегідом 7-а з утворенням відповідного іміну 7-0 5 за стандартних умов утворення іміну. Потім сполука 7-б реагує з реактивом Гриньяра 7-с з отриманням формули І. Альтернативно, сполуку 2-4 можна вводити в реакцію з альдегідом 7-а з отриманням іміну 7-6, який потім взаємодіє з етинілом Гриньяра з отриманням сполуки 7-ї.
Потім сполуку 7-ї можна перетворювати на сполуку 7-4 за стандартних умов 1,3-диполярного циклоприєднання за участі сполуки 4-р, як показано на схемі 6. Крім того, розділення ізомерів формули І або сполуки 7-д можна здійснювати з використанням стандартних умов хірального розділення/відокремлення (наприклад, хіральної хроматографії, кристалізації тощо).
На схемі 8 наведено інший синтез, що веде до утворення сполуки 8-с, де Е', Не, ВЗ, В", ВЕ і
В! визначені в цьому документі.
Схема 8 2 1 2 1 в в в в
ЗЩ в3 Ід ЗЩ нм см т в3 й см 2 ху в ва ху -- --ж- - в" ря
М Ва М 15 (КЗ 65 (в 65 2-а ! -а в" 8-Ь 2 1 в в я
З в М см з. й т в" - (85) " т в? 8-с
На схемі 8 амін 2-й реагує з відповідно заміщеною сполукою 8-а в умовах нуклеофільного
Б2 заміщення, де Ід являє собою відповідну відхідну групу, таку як галогенід (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) або активований спирт (наприклад, Асо-, Т50-, 17О-, М5О- тощо) у присутності основи, з утворенням сполуки формули І. Альтернативно, амін 2-4 реагує з кетоном 8-6 для утворення сполуки 8-с, який потім відновлюють з отриманням сполуки 8-с. Відокремлення ізомерів формули ! може здійснюватися за допомогою стандартних умов хірального розділення/відокремлення (наприклад, хіральної хроматографії, кристалізації тощо).
На схемі 9 наведено синтез, який веде до утворення сполуки 9-е, де т, В", 82, ВЗ, ВУ, Ві 5 визначені в цьому документі.
Схема 9 сі | у) г ви о 7). ой вий о, тео ри Ку 4 Ми-Ра 3 в - 9-а в" йхЕ -- м хх СМ (7 " (85) " 5е т Оу в? 7" в ІП: М б-р 9-р в, во 9-а
СОЇ видалення захисних груп он т) в, о о вив о о ві и ж ї ж ї вій см
АЦ см в й: те є в" - (у, " (ву " Би в 9-е 9-9
На схемі 9 амін 6-5 реагує з відповідно заміщеним хлорформіатом 9-а, з використанням відповідного розчинника (наприклад, ДХМ тощо) й основи (наприклад, "протонної губки" тощо) з отриманням сполуки 9-6. Потім сполуку 9-6 вводять у реакцію з придатним нуклеофілом 9-с (наприклад, ацетати, фосфати тощо) і йодидною сіллю (наприклад, йодидом тетрабутиламонію тощо), з наступною стадією видалення захисних груп, якщо необхідно, з утворенням сполуки 9- е. Амін 6-б також можна вводити в реакцію з 1,1"-карбонілдімідазолом у відповідному розчиннику (наприклад, ДМФА тощо), надлишку основи (наприклад, Ман тощо) і відповідним чином заміщеному спирті з утворенням сполуки 9-9.
ПРИКЛАДИ
Наведені нижче приклади включені для демонстрації конкретних варіантів здійснення.
Фахівці в цій галузі техніки зрозуміють, що методи, розкриті в прикладах, які наведені нижче, являють собою методи, які добре функціонують у практичних здійсненнях винаходу, і, таким чином, можуть розглядатися як конкретні способи його застосування. Однак фахівцям в цій галузі слід розуміти, що в розумінні цього винаходу до конкретних розкритих варіантів здійснення можна внести багато змін, і при цьому все одно отримати подібний або схожий результат без відхилення від суті й обсягу цього винаходу.
Перелік абревіатур і скорочень
Зо
Скорочення Значення "б Градус Цельсія
Ас Ацетил водн. Водний
АТР Аденозинтрифосфат во трет-Бутоксикарбоніл
Скорочення Значення шир. Широкий
ВЗА Альбумін бичачої сироватки вІ0 Нижня межа кількісного визначення
Ср: Карбоксибензил
Со Циклооктадієн
ХОЗЛ Хронічне обструктивне захворювання легень
Ср Циклопентадієніл а Дублет рАВСО 1,4-Діазабіцикло|2.2.2|октан
ДБУ 1,8-Діазабіцикло(/5.4.Фундец-7-ен
ДХЕ Дихлоретен дхХмМ Дихлорметан дд Дублет дублетів
ДЕФА М, М-Діетилформамід
ДМФА Диметилформамід дМисо Диметилсульфоксид аррі 1,1-Бісідифенілфосфіно)фероцен дт Дублет-триплет
Мт Дітіотреїтол
ЕСво Напівмаксимальна ефективна концентрація
ЕСЕВ Рецептор епідермального фактора росту екв. Еквіваленти
ЕР/МС Мас-спектрометрія з електророзпиленням
КЕ Етил
Фр Фетальна бичача сироватка г Грами
НЕРЕ5 2-І(4-(2-Підроксиетил)піперазин-1- ілфю|єСтансульфонова кислота
ВЕРХ Рідинна хроматографія високого тиску год. Години
Гц Герц
ЗК Запальне захворювання кишечника і-рг Ізопропіл у Константа зв'язку (МГц)
Кг/кг Кілограм
РХМСО Рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
ЛПС Ліпополісахарид
М Молярний
М мультиплет
М. Пік маси
МАН Пік маси плюс водень
Ме Метил
МГ Міліграм
МГц Мегагерц хв Хвилина мл/мЛл Мілілітр
ММ Мілімолярний ммоль Мілімоль
МОРБ5 З-Морфолінопропан-1-сульфонова кислота
Мо Мас-спектроскопія
М5 Мезил пВи/Ви Бутил нл Нанолітр нм Нанометр
ЯМР Ядерний магнітний резонанс
МР-40 Нонілфеноксиполіетоксилетанол
М Нозил ра-с/ Ра/с Паладій на вугіллі
Скорочення Значення пг Пікограм
РП Феніл
РРТ5 п-Толуолсульфонат піридинію
Р5 Полістирол р-Т5ОН/ рТ5А п-Толуолсульфонова кислота
Кк Квартет скільки Кількість, достатня для досягнення вказаної потрібно функції
КДдК Круглодонна колба
ЗФ Зворотна фаза
ВРМІ Середовище, розроблене в онкологічному інституті Розуелла Парка
Кк. т. Кімнатна температура с Синглет насич. Насичений т Триплет
ТВАБГ Фторид тетра-н-бутиламонію тво трет-Бутилдиметилсиліл
І-Ви трет-Бутил то Тіофен-2-карбоксилат
ТЕА Триетаноламін т Трифторметансульфоніл
Фк Трифтороцтова кислота тгФ Тетрагідрофуран
Трі-2 Локус 2 прогресування пухлини
ТВ-ЕВЕТ Розділений у часі перенос енергії флуоресценції
Т5 Тозил б Хімічний зсув (м.ч.)
МкЛ/мкл Мікролітр
МКМ Мікромолярний
Синтез ціанохінолінового ядра
Етил (2)-3-(2-хлор-4-нітрофеніл)аміно)-2-ціаноакрилат у М итлтзоложх 7 о о
Ій
ІЙ о о М ет 97 М у - 1, Мм' сх
Мн, Нн
М С8.СО., ДМФА СІ о о і у
Суміш 2-хлор-4-нітроаніліну (1 екв.), (7)-етил 2-ціано-3З-етоксиакрилату (1,3 екв.) і С52СОз (1,3 екв.) у ДМФА нагрівали при 45"С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш виливали у воду. Утворену тверду речовину фільтрували та промивали водою і сушили з отриманням зображеної вище кінцевої сполуки у вигляді твердої речовини, яку використовували для наступної стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 11,28 (д, 9У-12,9 Гц, 1Н), 8,84 (д, 9-12,9 Гц, 1Н), 8,42 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,26-8,22 (м, 1Н), 8,02 (д, 9-9,3 Гц, 1Н), 4,27 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,27 (т, У-7,2 Гц, ЗН). 8-Хлор-6-нітро-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбонітрил
ЇЇ. т: о
М М от М: ду? дп | -0 м Дифеніловий етер, 259 50
Н М
СІ Н
Ї о СІ
Суспензію (27)-етил 3-(2-хлор-4-нітрофеніл)аміно)-2-ціаноакрилату в дифеніловому етері в атмосфері азоту нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником на піщаній бані в нагрівальному кожусі протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали в гексан і перемішували протягом 2 годин. Суміш фільтрували, а вологий осад на фільтрі двічі промивали гексаном з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-айв, 300 МГц): б 12,86 (шир. с, 1Н), 8,73-8,71 (м, ЗН). 4,8-Дихлор-6-нітрохінолін-З-карбонітрил
СІ
Її її СІ Й СІ ЇЇ 7 , М -р- , М р ХХ | м ш -0 о -о Ух ---- (' -- -5-
М ДМФА, 11590 М
Н
СІ СІ
Суспензію 8-хлор-6б-нітро-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонітрилу й п'яти крапель ДМФА в
РОСІ»з нагрівали при 115 "С протягом ночі. Розчин охолоджували до кімнатної температури й видаляли надлишок РОСІз. Залишок розчиняли в ДХМ, промивали насич. МансСо»з, соляним розчином і сушили над Ма»5О4. Розчин фільтрували й концентрували з отриманням неочищеного продукту. Залишок розтирали з гексаном і ЕЮОАс з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 5 9,50 (с, 1Н), 8,98 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,89 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н). 8-Хлор-4-(неопентиламіно)-6б-нітрохінолін-3-карбонітрил:
Й У
. М
А са -9
М
СІ
Нагрівали 4 8-дихлор-6-нітрохінолін-З3-карбонітрил (615 мг, 2,29 ммоль), неопентиламін (220 мг, 0,25 ммоль) і триетиламін (278 мг, 2,75 ммоль) у ізопропанолі (4 мл) в умовах мікрохвильового випромінювання при 150С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду, і утворений осад збирали фільтрацією. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ЕР/МС 319,1 (МАН).
Альтернативно, 4,8-дихлор-б-нітрохінолін-З-карбонітрил (3000 мг, 11,2 ммоль), неопентиламін (1073 мг, 12,3 ммоль) і триетиламін (1246 мг, 12,3 ммоль) нагрівали в ізопропанолі (60 мл) при 80 "С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Видаляли розчинники, і очищали неочищений продукт реакції за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: Е(Ас/гексани) з утворенням продукту. ЕР/МС (М.Н) 319,1.
Синтез (5)-8-хлор-6-((1-(1--дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(6-фтор-2- метилпіридин-3)-іл)уметил)аміно)-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрилу с Ви неопентиламін ня со МЕВ, РОН "со Ге, сасіь ЕН й 150 90
М -
М с с хх о М о
Ж ОАс - Ти
НМ - що нм 7 Н нА се см д Рі Си, МасАс РИ Ше М чх см
Мак, меон, АСМ, 0 С р
М й | м сі Е Мак с
Е
Е
Е
А -е г
Мо ГА ї нм
Ж-83Ш62ШБШ6-ОШШШ хх М СМ
М х
Си, СизОо,, МетнЕе 24 М
Мах, | сі
Е
6-Аміно-8-хлор-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрил:
У
М
НА до
М
СІ
Нагрівали 8-хлор-4-(неопентиламіно)-б-нітрохінолін-З3-карбонітрил (699 мг, 2,2 ммоль), хлорид кальцію (483,6 мг, 3,28 ммоль) і порошок заліза (612,3 мг, 10,96 ммоль) у суміші етанол (22 мл) / вода (2,2 мл) при 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а тверді речовини видаляли фільтрацією. Тверді речовини промивали Е(ОАс, а об'єднані органічні шари промивали водним розчином бікарбонату натрію, соляним розчином і сушили над сульфатом натрію. У результаті фільтрації та випарювання всіх летких речовин отримували продукт. ЕР/МС 289,1 (МАН).
Альтернативно, нагрівали 8-хлор-4-(неопентиламіно)-б-нітрохінолін-3-карбонітрил (2000 мг, 6,2 ммоль) і хлорид олова (7079 мг, 31,3 ммоль) при 70 "С протягом 4 годин. Додатково додавали хлорид олова (2832 мг, 12,6 ммоль). Через 5 год. реакційну суміш реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Половину етанолу видаляли при зниженому тиску.
Суміш додавали до МаНсСоОз (200 мл) і розбавляли ЕАс (500 мл). Органічну фазу промивали соляним розчином (200 мл) і сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням бажаної речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 8,19 (с, 1Н), 7,32 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,29 (т, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 3,66 (д, 9-6,6 Гц, 2Н), 0,96 (с, 9Н). (А)-8-хлор-6-((1-(б-фтор-2-метилпіридин-3-іл)проп-2-ін-1-іл)аміно)-4- (неопентиламіно)хінолін-З-карбонітрил:
У
М ко й
Ще "
М 0 СІ
Е
Суміш ацетонітрилу (800 мл) і метанолу (800 мл), дегазованого аргоном, додавали до йодиду Сц(І) (3,3 г, 17,3 ммоль) і біс-оксазолінового ліганду (10,8 г, 20,7 ммоль), і суміш перемішували в інертній атмосфері протягом 90 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суміш охолоджували до 5 "С. У ректор об'ємом 5 л додавали б-аміно-8-хлор-4- (неопентиламіно)хінолін-З3-карбонітрил (100 г, 346 ммоль), 1-(6-фтор-2-метилпіридин-З3-іл)проп- 2-ін-1-ілацетат (86 г, 415 ммоль) і ацетат натрію (35,6 г, 434 ммоль). У реактор завантажували суміш ацетонітрилу (800 мл) і метанолу (800 мл) та дегазували аргоном. Реактор охолоджували до -5 "С, і до нього протягом 20 хвилин за допомогою канюлі завантажували розчин, який містив йодид Сі) і біс-оксазоліновий ліганд. Після перемішування при -5 "С протягом 48 годин суміш нагрівали до 5 "С, і до суміші додавали 4 М МНЕеСІ (2 л) протягом 1 години. Суміш нагрівали до 20 "С, а отримані тверді речовини фільтрували та промивали водою (500 мл). Вологий осад переносили до реактора й нагрівали із сумішшю ізопропілацетату й етилацетату (З л) у співвідношенні 1: 1, і нагрівали до 40 "С. Тверді речовини фільтрували через целіт, водний шар видаляли з фільтрату, а органічний шар концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину суспендували в дихлорметані (1,5 л) і нагрівали зі зворотним холодильником, і повільно додавали гексан (750 мл). Отриману суспензію нагрівали до 5 "С протягом 4 годин. Осаджені тверді речовини фільтрували (95 г) і перекристалізували з дихлорметану й гексану з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,27 (с, 1Н), 8,24 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 9У-8,4, 2,8 Гц, 1Н), 5,76 (д, 922,2 Гц, 1Н), 3,94 (д, 9У-13,9 Гц, 1Н), 3,71 (д, 9У-13,9 Гц, 1Н), 3,06 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,02 (с, 9Н). ЕР/МС 436,34 (МАН). (5)-8-хлор-6-((1-(1-(дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З-іл)уметил)аміно)-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрил:
м У
М ц ДО - М хх . в:
Е
Е й 0 | М
Ма, сі
Е
У круглодонну колбу на 500 мл завантажували гідрохлорид 1- (дифторметил)циклопропанаміну (8,2 г, 57,4 ммоль). Круглодонну колбу поміщали на водяну баню, і до неї завантажували ацетонітрил (34 мл), а потім М, М-діїззопропілетиламін (10,3 мл, 59,6 ммоль). Суміш перемішували до однорідності, і до суміші протягом 10 хв додавали розчин 2-азидо-1,3-диметилімідазолінію гексафторфосфату (16,4 г, 57,4 ммоль) в ацетонітрилі (32 мл).
Суміш перемішували при 30 "С протягом 8 годин і додавали М, М-діїізопропилетиламін (1,98 мл, 11,47 ммоль) і перемішували при 30 "С протягом 18 годин. У колбу з подвійними стінками об'ємом 500 мл завантажували (К)-8-хлор-6-(1-(6-фтор-2-метилпіридин-З-іл)проп-2-ін-1- іл)аміно)-4-(неопентиламіно)хінолін-З-карбонітрил (20 г, 45,9 ммоль) і зберігали при 20 С з використанням циркуляційного охолоджувача. У колбу завантажували тетрагідрофуран (40 мл), сульфата міді(Ії) пентагідрат (1,2 г, 4,6 ммоль), аскорбат натрію (2,7 г, 13,8 ммоль) і воду (16 мл). До суміші протягом 10 хв додавали розчин азиду четвертинними порціями. Суміш перемішували при 22 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш гасили трибутилфосфіном (3,4 мл, 13,8 ммоль). Після перемішування протягом 20 хвилин суміш розбавляли етилацетатом (160 мл) і промивали 0,5 М водним НСІ (160 мл). Органічний шар перемішували з 0,5 М гідроксидом амонію (160 мл) протягом З годин. Органічний шар сушили Ма»25О»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт розбавляли етилацетатом (15 мл), і суміш нагрівали до 50 "С. До суміші додавали метил-трет-бутиловий етер (150 мл). Розчин охолоджували до 20 С й перемішували протягом 18 годин. Тверді речовини фільтрували, промивали (10: 1 МТВЕ:
ЕОдс) і сушили у вакуумі. Фільтрат концентрували, очищали хроматографією на силікагелі, а очищений продукт осаджували з етилацетату й метил-трет-бутилового етеру. Продукти об'єднували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. (5)-6-6((1-(1-(дифторметил)циклопропіл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3- іл)уметил)аміно)-4-(неопентиламіно)хінолін-3,8-дикарбонітрил
У ри У з
ГА ї нм ОА ї нм
М М сом 0 Реоррбст, п ТМ М ч: 7п(СМ),, ОМА 4 | М 2 | М
Ма СІ Ма СІ
Е Е
Суміш (5)-8-хлор-6-((1-(1--дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(6-фтор-2- метилпіридин-З-іл)уметил)аміно)-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрилу (95 мг, 0,14 ммоль), порошок цинку (1,2 мг, 0,02 ммоль), 2п(СМ)»2 ії Ра(арросСі2 в М, М-диметилацетаміді дегазували аргоном протягом 2 хв. Суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 200 "С протягом 15 хвилин. Суміш розводили етилацетатом (10 мл) і промивали насиченим МансСоз (водний розчин, 5 мл) і соляним розчином (5 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію й обробляли діоксидом кремнію, функціоналізованим тіолом, для видалення залишкового паладію. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок піддавали флеш-хроматографії з використанням етилацетату й гексанів. Фракції, які містили продукт, об'єднували, і видаляли розчинник в умовах зниженого тиску. Залишок поміщали в метанол (1 мл) і воду (1 мл) з 2 краплями ТФК і очищали препаративною ВЕРХ з використанням ацетонітрилу й води з 0,5 Уо- вою трифтороцтовою кислотою з отриманням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти. ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,36 (с, 1Н), 8,05 (д, 9У-1,3 Гц, 1), 7,84-7,75 (м, 2Н), 7,11 (т, У-2,1 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 9У-8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,94 (т, 9У-54,7
Гц, 1ТН), 3,89 (д, У-13,8 Гц, 1Н), 3,70 (дд, 9У-13,8, 1,6 Гц, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 1,55-1,50 (м, 4Н), 0,89 (с, 9Н). ЕР/МС 560,24 (МАН).
ПРИКЛАД 1 (Фосфоноокси)метил (5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1- оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б6-іл)укарбамат
СІ ок щі сло сі су г г щи г | ВІ т ща М ой те 5
ХМ М зум в М дим 6 6 Я 6Ь 6 6 хх
ДІПЕА, ДХЕ, 50 йодидтетрабутиламонію, ДМФА т сі Й СІ о о
Ж з ре Шк о о ї о г ро 0-й --ж ч ? г У
М | т Ні см АСМ-Н.О, 550 м | т см тм хх М сх - о т М т а Й сі о й
Синтез хлорметил (5)-((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо- 1,2-дигідроізохінолін-5-іл)метил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)укарбамату:
До розчину (1 мл) гідрохлоридної солі (5)-6-((1-(біцикло(|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 4-іл)уху2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)аміно)-8-хлор-4-(неопентиламіно)хінолін-3- карбонітрилу (100 мг, 0,159 ммоль) у ДХЕ додавали ДІПЕА (616 мг, 4,77 ммоль), а потім хлорметилкарбонохлоридат (1024 мг, 7,94 ммоль) при кімнатній температурі. Після нагрівання при 50"С протягом ночі реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом (100 мл). Екстракт промивали соляним розчином, сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з отриманням 85 мг бажаного продукту МС (пт/): 685,261 ІМ.АНЕГ.
Синтез ((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метил (5)-((1-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3- триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4- (неопентиламіно)хінолін-б-іл)укарбамату:
До розчину (5 мл) хлорметил (5)-((1-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2- метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б- іл)укарбамату (85 мг, 0,124 ммоль) у ДМФА додавали ди-трет-бутилфосфат калію (77 мг, 0,37 ммоль) і йодид тетрабутиламонію (22,9 мг, 0,06 ммоль) при кімнатній температурі. Після нагрівання до 70 "С протягом 4 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом (100 мл), екстракт промивали соляним розчином, сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з отриманням 93 мг бажаного продукту МС (т/): 858,956 (М.-НІ.
Синтез (фосфоноокси)метил /(5)-((1-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2- метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б- іл)укарбамату:
До розчину ((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метил (5)-((1-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-1 Н- бо
1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4- (неопентиламіно)хінолін-б6-іл)укарбамату (93 мг, 0,108 ммоль) у суміші АСМ: вода (4 мл, 1: 1) додавали АсОН (2 мл). Після нагрівання до 55"С протягом 4 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ з отриманням мг солі трифтороцтової кислоти (фосфоноокси)метил (5)-((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4- (неопентиламіно)хінолін-б6-іл)укарбамату МС (т/:): 858,956 (М-А-НІ".
ПРИКЛАД 2 (((5)-01-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2- 10 дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-6- іл)укарбамоїл)окси)метил І -аланінат
М МН. фо У щошВе
И Її и На І-ВОС-Аїа Є | ВИ І тек Му у т т см
М М см х М схо - 626 Т ЯЗ НО М У і; 7 йодид калію, бікарбонат " з дМх, кт й оо; натрію, ДМФА, кт. д о Ж о
Й сі йт а Ж 7
Синтез ((((5)-01-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-6- іл)укарбамоїл)окси)метил (трет-бутоксикарбоніл)-І -аланінату:
До розчину (1 мл) хлорметил (5)-((1-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2- метил)-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-6- іл)укарбамату (73 мг, 0,43 ммоль) у ДМФА додавали бікарбонат калію (37 мг, 0,43 ммоль), йодид калію (22,9 мг, 0,06 ммоль) і ВОС-Ї -аланін (55 мг, 0,29 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш виливали в соляний розчин (-50 мл), екстрагували етилацетатом (30 мл), сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з отриманням 100 мг бажаного продукту МС (т/2): 839,0 (М.-НІ".
Синтез ((((5)-01-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-6- іл)укарбамоїл)окси)метил І -аланінату:
Розчин ((((5)-01-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-6- іл)укарбамоїл)окси)метил (трет-бутоксикарбоніл)-І -аланінату (100 мг, 0,12 ммоль) у суміші ДХМ:
ТФК (4 мл, 1: 1) перемішували при к. т. протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі й очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ з отриманням 80 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти М5 (т/2): 739,2 МАНІ".
ПРИКЛАД З
(((5)-01-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-6- іл)укарбамоїл)окси)метил І -валінат
Мн, ки о о
Й 5 нм
М хх М СМ
М ох -- 0 М т СІ о
Зазначену в заголовку сполуку отримували подібно до прикладу 2 з використанням ВОС-Ї - валіну замість ВОС-І -аланіну. МС (т/2): 767,1 (МАНІ.
ПРИКЛАД 4
З-(Фосфоноокси)пропіл / (5)-((1-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1- оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б6-іл)укарбам ат
СІ ок щі Ї о. | у.о
Ки и ко таж кА.
Мх М ск-А 5555559 ж Х М злом -
М хх йодид тетрабутиламонію, ДМФА
ДІПЕА, ДХЕ, 502С я т М й М
А СІ -й й а о о Ь Ж он со тс он щу о) о З щу о, о з / не ку. не хх | т СМ дхмМ, Кт. хх | т СМ
М чу б. М Я
ФУ М й М
Й СІ й СІ о о
Синтез З-хлорпропіл /(5)-((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1- оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)укарбамату:
До розчину (З мл) (5)-6-((1-(біцикло!/1.1.1|пентан-1-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо- 1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)уметил)аміно)-8-хлор-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрилу (630 мг, 1, ммоль) у ДХМ додавали "протонну губку" (683 мг, 3,2 ммоль), а потім 3- хлорпропілкарбонохлоридат (417 мг, 2,6 ммоль) при к. т. Після перемішування при к. т. протягом 24 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі, а залишок очищали хроматографією на силікагелі з отриманням 233 мг бажаного продукту МС (п/з): 714,3 ІМ.--НІ".
Синтез 3-((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)пропіл (5)-((1-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3- триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-
(неопентиламіно)хінолін-б-іл)укарбамату:
До розчину (2 мл) З-хлорпропіл (5)-((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2- метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б- іл)укарбамату (100 мг, 0,14 ммоль) у ТГФ додавали калію ди-трет-бутилфосфат (52 мг, 0,2 ммоль) і йодид тетрабутиламонію (21 мг, 0,06 ммоль) при кімнатній температурі. Після нагрівання до 50 "С протягом 16 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом (100 мл), екстракт промивали соляним розчином, сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з отриманням 25 мг бажаного продукту МС. (іп/2): 887,9 (МАНІ.
Синтез 3-(фосфоноокси)пропіл (5)-((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2- метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-6б- іл)укарбамату:
Розчин 3-((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)пропіл (5)-((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4- (неопентиламіно)хінолін-б-ілукарбамату (25 мг, 0,28 ммоль) у ДХМ: ТФК (4 мл, 1: 1) перемішували протягом 2 год. при к. т. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, а отриманий залишок очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ з отриманням 15 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти. МС (Іп/2): 776,1 (МАНІ.
ПРИКЛАД 5
З-Гідроксипропіл (5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо- 1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)метил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)укарбам ат г о о г
ИЙ і М НМ
АК с
М -х т 4 т СІ о
До суспензії (5)-6-((1-(біцикло|/1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)уметил)аміно)-8-хлор-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрилу в ДМФА (0,5 мл) додавали Ман (60595 у мінеральній олії) (6095, 12,14 мг, 0,3 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин додавали ди(імідазол-1-іл)метанон (24,6 мг, 0,15 ммоль), і суміш перемішували при к. т. протягом 1 год. До суміші додавали 1,3-пропандіол (0,25 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Суміш підкислювали 5 5-вою ТФК у воді, і продукт очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (елюент: вода / МесСМ 0,195 ТФК) з отриманням продукту у вигляді трифторацетатної солі. ЕР/МС: 695,3 (М.Н).
ПРИКЛАД 6 (Фосфоноокси)метил (5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З3-іл)метил)(3,8-диціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)/укарбамат с ок у г реу нь ан сі ч о о ІЇ ща | Н 7 нй Му | т 1 7 й ве М ж сх -ШНШНШНШЦЧЯЧУЧУЧТНТНТНЯХ М " ех що йодид тетрабутиламонію, ДМФА
ДІПЕА, ДХЕ, 50еС я хх 4 Ї х М
І! - См М 2 см
Е Е
Ук он тре но. о с - У су й у
М о о СОН М о о / нм / ж нм хо | т жк СМ АСМ-Н,О, 55:С ТМ | М хх СМ
Що щі Що є
М см М 2 СМ
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку отримували подібно до прикладу 1 з використанням (5)-6- ((1-(«біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-З-іл)метил)аміно)- 4-(неопентиламіно)хінолін-3,8-дикарбонітрилу замість гідрохлоридної /-( солі (5)-6-((1- (біцикло|1.1.1|) пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5- іл)уметил)аміно)-8-хлор-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрилу. МС (пт/7): 689,968 (М.-НІ".
ПРИКЛАД 7 (5)А((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3- іл)у)метил)(3,в-диціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл/укарбамоїл)окси)метилацетат и
СІ о
Я Су з Я у
М нм о уй нм їй | ТТ см ЗШ й | т см
М х йодид тетрабутиламонію, ДМФА М -х ге М г М
М СМ М СМ
Е Е
До суспензії хлорметил (5)-((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З3-іл)метил)(3,8-диціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)укарбамату (63 мг, 0/1 ммоль) у ДМФА (3 мл) додавали йодид тетрабутиламонію (18 мг, 0,05 ммоль), а потім ацетоксикалій (20 мг, 0,2 ммоль). Після нагрівання до 60 "С протягом 2 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом (30 мл), екстракт промивали соляним розчином, сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Суміш підкислювали 5 95-вою ТФК у воді, і продукт очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (елюент: вода / МесМ 0,1 95 ТФК) з отриманням продукту у вигляді трифторацетатної солі. МС (т/2): 652,1 (МАНІ:
ПРИКЛАД 8 (5)А((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3- іл)у)метил)(3,в-диціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл/укарбамоїл)окси)метил 1-метилпіперидин- 4-карбоксилат о, о, тм
СІ г З 5 / Ї т
Й йо й Нм о М о йо
М | - - 6-52 2-5 5-х / ж Нім
Ку М СМ М
М хх кнМОов, хх М СМ йодид тетрабутиламонію, М йе5 х р ДМФА я " сх м
М и СМ М. ж СМ
Е
Е
До суспензії 1-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (13,68 мг, 0,096 ммоль) у ДМФА (3 мл) додавали КНМО5З (1 М розчин у ТГФ, 0,08 мл), через 15 хв додавали хлорметил (5)-((1- (біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)метил)(3,8- диціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)укарбамат (20 мг, 0,032 ммоль), а потім йодид тетрабутиламонію (5,88 мг, 0,016 ммоль). Після 2-годинного нагрівання при 60 "С реакційну суміш екстрагували етилацетатом, промивали соляним розчином і концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 13,2 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти, МС. (т/2): 735,29 МАНІ"
ПРИКЛАД 9 (8)-1-метоксипропан-2-іл ((5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З3-іл)метил)(3,8-диціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)/укарбам ат о СІ т то ї т У
М Нм та о о г
Н - - 5 6 «565 -к и ж що
КхЯ М СМ М
М ех ОМАР, ТГФ, 50 С М м кури оМ - 5 " г То
М 2 см М. я м
Е й
До розчину (5)-6-((1-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З-іл)уметил)аміно)-4-(неопентиламіно)хінолін-3,8-дикарбонітрилу (69 мг, 0,12 ммоль) у піридині (1 мл) додавали (К)-1-метоксипропан-2-іл-карбонхлоридат (200 мг, 1 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш підігрівали до к. т. і нагрівали до 50 "С протягом 16 год. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури її екстрагували етилацетатом (100 мл), промивали соляним розчином, сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 84 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти. МС (т/2): 652,16 |М--
ВГ
ПРИКЛАД 10 (Фосфоноокси)метил ((5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З3-іл)метил)(3,8-диціано-4-((Р)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-б-іл)укарбам ат
СІ ок жо и КО но СІ о о ІЇ
И Її НМ п щ4 М щ " З кх М сМ -ЯШИЯ ШТ з М чх см йодид тетрабутиламонію, ДМФА
М ех "
ДІПЕА, ДХЕ, 50:С я хх М Ї х М
Мт см М 2 см
Е Е
Ук " ре охро о мве ох о, о о о г ї ж нм АсоН г ї ж нм
Ше М Зх см АСМ-Н,О, 55 С Ум М хх см т М | й М ц -Е см М их см
Е Е
Зазначену в заголовку сполуку отримували подібно до прикладу 1 з використанням 6-(((5)- (1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)метил)аміно)-4- ((2)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-3,8-дикарбонітрилу замість гідрохлоридної солі (5)-6- ((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5- іл)уметил)аміно)-8-хлор-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрилу. МС (пт/2): 704,028 (М.-НІ".
ПРИКЛАД 11 ((5)-11-(біцикло!|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3- іл)уметил)(3,8-диціано-4-((Р)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-б-іл)аміно)метилу дигідрофосфат чу т і сі я г дод ? -К ! Ї / нм о хо М о х о
Ка цоФй їх х ! С 1 см лсон хх | С 1 см я м т Стшнове М сх і тех М ДІПЕА, ДХЕ, 502С хх МЕ ши с Со
М см І Ї
М их СМ М СМ
Синтез /((5)-(1-(біцикло(1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3- іл)уметил)(3,8-диціано-4-((Р)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-б-іл)аміно)метилу ди-трет- бутилфосфату:
До розчину 6-((5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З-іл)уметил)аміно)-4-((Р)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-3,8-дикарбонітрилу (60 мг, 0,109 ммоль) у ДХЕ (2 мл) додавали ДІПЕА (141,8 мг, 1,09 ммоль) і ди-трет- бутиліхлорметил)фосфат (112,96 г, 0,437 ммоль) при кімнатній температурі. Після нагрівання до 50 "С протягом ночі реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом (100 мл), екстракт промивали соляним розчином, сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Залишок для очищення наносили на колонку з силікагелем з отриманням 22 мг (((5)-(1-(біцикло|1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(6- фтор-2-метилпіридин-3-іл)метил)(3,8-диціано-4-((В8)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-6- іл)яаміно)метилу ди-трет-бутилфосфату. МС (т/л): 715,68 (МА-ВиЦГ.
Синтез /((5)-(1-(біцикло(1.1.1|Іпентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3- іл))))метил)(3,8-диціано-4-((Р)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-б6-іл)яаміно)метилу дигідрофосфату:
До розчину (((5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,З-триазол-4-іл)(б-фтор-2-метилпіридин-
З-іл)уметил)(3,в-диціано-4-((Р)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-б-іл)яуаміно)думетилу ди-трет- бутилфосфату (22 мг 0,1 ммоль) у суміші АСМ (2 мл) і води (2 мл) додавали АсОнН (2 мл),
нагрівали до 70 "С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували, концентрували у вакуумі, а отриманий залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 28,5 мг солі трифтороцтової кислоти /(((5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2- метилпіридин-З-іл)метил)(3,8-диціано-4-((В)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-6- іл)аміно)метилу дигідрофосфату МС (т/г2): 659,935 ІМ.АНІ..
ПРИКЛАД 12 (8)-1-метоксипропан-2-іл ((5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З3-іл)метил)(3,8-диціано-4-((Е)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-б-іл/укарбамат 7о
Й нм о о о ре м. Н Й ж Нм
Є М зом у М ) (в) Бе М зу лом - - нн тт -Ї -еО ох о
М ОМАР, ПФ, 502с зх к уп
М см
М СМ
Е
Р
До розчину 6-((5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З-іл)уметил)аміно)-4-((Р)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-3,8-дикарбонітрилу (25 мг, 0,045 ммоль) у ДХЕ (1 мл) додавали ДІПЕА (117,6 мг, 0,9 ммоль) і (К)-1-метоксипропан- 2-іл карбонохлоридат (69,4 мг, 0,46 ммоль) при кімнатній температурі. Після нагрівання до 50 С протягом 16 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, екстрагували етилацетатом (100 мл), промивали соляним розчином, сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Залишок очищали з використанням ЗФ-ВЕРХ з отриманням 7,2 мг зазначеної в заголовку сполуки. МС (/г2): 666,17 |(М--Вц|"
ПРИКЛАД 13 2-((5)-11-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3- іл)уметил)(3,8-диціано-4-((А)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-б-іл)аміно)-2-оксооцтова кислота
М Нм
М | Н ок и ут» НМ х М СМ сі М тт -33333-- т М ОМАР, ТГФ, 50еС с Ка
М СМ
М. СМ
Е
Р
До розчину 6-((5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин-З-іл)уметил)аміно)-4-((Р)-3,3-диметилбутан-2-іл)аміно)хінолін-3,8-дикарбонітрилу (50 мг, 0,095 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали ОМАР (56 мг, 0,45 ммоль), а потім оксалилдихлорид (23 мг, 0,18 ммоль) при кімнатній температурі. Після нагрівання до 50 "С протягом 4 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом (100 мл), промивали соляним розчином, сушили над безводним сульфатом натрію й концентрували у вакуумі. Залишок очищали з використанням ЗФ-ВЕРХ з отриманням 27 мг зазначеної в заголовку сполуки. МС (т/2): 621,9 |(М--ВЧиЇ.
ПРИКЛАД 14
З-Гідроксипропіл (5)-(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)((1-(1- (дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-З-іл)уметил)карбамат он
Е
М ? й Нм
М | де м М 0
М сх - 0 | М
Мах, СІ
Е
До розчину (5)-8-хлор-6-((1-(1-(дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2- метилпіридин)-3-іл)уметил)аміно)-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрилу (150 мг, 0,26 ммоль) і ді(імідазол-1-іл)уметанонону (106,86 мг, 0,66 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) додавали Ман (15,82 мг, 0,66 ммоль) 4 порціями. Після перемішування протягом 30 хвилин додавали 1,3-пропандіол (0,5 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Суміш екстрагували ЕТОАс (3 мл) і промивали З рази 5 Уо-вим ІСІ (водн., З мл). Органічний шар сушили Маг250»2, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт передавали на наступну стадію без додаткового очищення. ЕР/МС: 671,20 (М.Н).
ПРИКЛАД 15
З-«Фосфоноокси)пропіл (5)-(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)((1-(1- (дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-З-іл)уметил)карбамат он особин о
Е
7 г о о
Й а нм
М М х М хх хм ху 0 | Кс
Ма СІ
Е
До З-гідроксипропіл (5)-(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)((1-(1- (дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2-метилпіридин-3- іл)уметил)карбамату (0,11 г, 0,17 ммоль) додавали ацетонітрил (2 мл) і ЕЩ(-Рг)» (145,48 мкл, 0,84 ммоль). До суміші при перемішуванні додавали оксихлорид фосфору (М) (47,13 мкл, 0,5 ммоль), і суміш перемішували протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали 1 М НСЇІ (0,5 мл). Після перемішування протягом 1 хв суміш частково концентрували, розбавляли ДМФА й очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (елюент: вода / МесмМ "0,1 96 ТФК) з отриманням продукту у вигляді трифторацетатної солі (30 мг). ЕР/МС: 751,20 (МАН).
ПРИКЛАД 16
2-Гідроксіетил о (5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)укарбамат о о г
А М нм мі ДА х М 0
У ху --- 0 М т СІ о
До суспензії (5)-6-((1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)уметил)аміно)-8-хлор-4-(неопентиламіно)хінолін-З-карбонітрилу (100 мг, 0,17 ммоль) у ДМФА (0,5 мл) додавали Ман (12,14 мг, 0,51 ммоль). Після перемішування протягом 1 хвилини додавали по краплях ді(імідазол-1-іл)уметанон (41,01 мг, 0,25 ммоль) у
ДМФА (0,2 мл), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Додавали додаткові СОЇ (1 екв.) і Ман (1 екв.), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. До суміші додавали етиленгліколь (0,2 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Суміш розбавляли ЕЮОАс (20 мл) і промивали З рази 5 95-вим ГіСІ (водн., 15 мл).
Органічний шар сушили Маг5О5, фільтрували й концентрували. ЕР/МС: 681,22 (М.-НУ).
ПРИКЛАД 17 2-(Фосфоноокси)етил (5)-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1- оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)уметил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б6-іл)укарбамат
Й он
ИРК, о о г
М НМ їй | дп"
М с ху - М т СІ о
До 2-гідроксиетил (5)-((1-(біцикло/1.1.1|пентан-1-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(2-метил-1-оксо- 1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)метил)(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)укарбамат (0,11 г, 0,17 ммоль) додавали ацетонітрил (2 мл) і ЕМі-Рг)2 (145,48 мкл, 0,84 ммоль). До суміші при перемішуванні додавали оксихлорид фосфору (М) (47,13 мкл, 0,5 ммоль), і суміш перемішували протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали 1 М НСЇІ (0,5 мл). Після перемішування протягом 1 хвилини суміш частково концентрували, розбавляли ДМФА й очищали за допомогою
ЗФ-ВЕРХ (елюент: вода / МесМ "0,1 95 ТФК) з отриманням продукту у вигляді трифторацетатної солі (40 мг). ЕР/МС: 723,20 (М.Н).
ПРИКЛАД 18
Хлорметил (5)-(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)((1-(1-
(дифторметил)циклопропіл)-1Н-1 2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)уметил)карбамат
Е
Ж и г о о
Й і ж нм
М ут М
К М й
М Ух й й | М
Мах. СІ
Е
Розчин (5)-8-хлор-6-((1-(1--дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(6-фтор-2- метилпіридин-З-іл)уметил)аміно)-4-(неопентиламіно)хінолін-3-карбонітрилу (0,3 г, 0,53 ммоль), хлорметилкарбонохлоридату (0,09 мл, 1,05 ммоль) і "протонної губки" (0,25 г, 1,16 ммоль) у дихлорметані (3 мл) перемішували протягом 15 годин при температурі навколишнього середовища. Продукт очищали хроматографією на силікагелі з використанням Ес у гексані (0-100 95). ЕР/МС: 661,20 (МАН).
ПРИКЛАД 19 ((Ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метил (5)-(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-6- іл)є1-(1-(дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3- іл)метил)карбамат
ЖК
; ко що м ше ре о о
Й 5 нм
М ут М м М й
М ех -- й | М
Мах, СІ
Е
Суспензію хлорметил (5)-(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-6-іл)((1-(1- (дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б-фтор-2-метилпіридин-3- іл)уметил)карбамату (30,03 мг, 0,12 ммоль) і йодиду тетрабутиламонію (1 мг) у МетТГФ (0,5 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 години. Суміш розбавляли Ес (З мл) і двічі екстрагували водою (З мл), а потім 0,1 М Масі (водн., 10 мл). Органічний шар сушили Маг250О», фільтрували й концентрували. ЕР/МС: 661,20 (МАН).
ПРИКЛАД 20 (Фосфоноокси)метил (5)-(8-хлор-3-ціано-4-(неопентиламіно)хінолін-б-іл)((1-(1- (дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(б6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)уметил)карбамат
Т но о
Е тя
Ж 0 г о о
А 5 нм
М ут М х М 0 ву хх -- й | М
Мах, сі
Е
Розчин ((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метил (5)-(8-хлор-3-ціано-4- (неопентиламіно)хінолін-б-іл)((1-(1-(дифторметил)циклопропіл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)(6-фтор-2- метилпіридин-З-іл)уметил)іукарбамату (50 мг, 0,06 ммоль) у дихлорметані (0,1 мл) ифйі трифтороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при 20"С протягом 1 години. Суміш концентрували й очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (елюент: вода / МесСмМ "0,195 ТФК) з отриманням продукту у вигляді трифторацетатної солі. ЕР/МС: 761,20 (М.Н).
ПРИКЛАДИ СПОЛУК
Наступні сполуки були отримані згідно з прикладами й процедурами, описаними в цьому документі (і вказаними в таблиці 1 у розділі Приклад/Процедура) з використанням відповідного (-их) вихідного (-их) матеріалу (-ів) і відповідної хімії захисних груп, за необхідності.
Таблиця 1
Приклад| су 'Н'ЯМР
ОН ор о і г г ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) 5 8,35 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), у ой нм 8,05 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-76 Гц, 1Н), 7,43 (д, 957,5 1 Му | М см | Гц, ТН), 7,39 (с, 1Н), 7,14 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-7,6 Гц, " 7 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 3,56 (с, 5Н), 2,75 (с, 1Н), 2,43 до ня (с, ЄН), 1,19-0,82 (м, 9Н).
Дай сі о
Мн, чи о ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,53 (с, 1Н), 8,24 (дд, 9-81, о З 1,2 Гц, 1Н), 8,08-7,75 (м, ЗН), 7,57 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,47 (с, 2 / ї ва нм 1Н), 7,36 (дд, 9У-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,24 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 6,94
М м зим | (д, 9-7,6 Гу, 1Н), 6,04 (д, у-5,9 Гц, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 4,16 (к, 5 У-7,2 Гц, 1Н), 3,95 (д, 9У-13,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,74 (с, й м 1Н), 2,42 (с, 6Н), 1,51 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН), 0,99 (с, 7Н). й сі о
Таблиця 1
Приклад! 77111111 'Н'ЯМР
Мн. о ж ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) 5 8,53 (с, 1Н), 8,24 (дд, 9-82, су й г 171 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,57 (д,
М оо У-7,7 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,41-7,34 (м, 1Н), 7,25 (т, У-7,8 Гц, нм
З м т см | 1), 6,94 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,12 (д, 9-58 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н), м З 4,03-3,88 (м, 2Н), 3,72 (д, У-13,8 Гц, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,74 (с, й я 1Н), 2,43 (с, 6Н), 2,31-2,18 (м, 1Н), 2,06 (с, 1Н), 0,99 (д,
Х і У-16,3 Гц, 16Н). о ог. /бн прхон о
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,57 (с, 1Н), 8,21 (дд, 9-82, ці 1,1 Гц, 1Н), 8,16-8,11 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,58 о, о (д, 9-77 Гц, 1Нн), 7,47 (с, 1Нн), 7,38 (дд, 9-75, 1,3 Гц, 1Нн), 4 ті 7,23 (т, 427,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, 3-76 Гц, 1Н), 4,31 (кт, У211,1, р м таииом | 5,9 Гц, 2Н), 4,04 (д, 3-13,9 Гц, 1Н), 3,87 (к, 4-63 Гц, 2Н), 3,78 (д, 9-13,9 ГЦ, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,73 (с, 1Н), 2,44 (с, 6Н), їх М 1,90 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 1,01 (с, 9Н).
АЙ сі о
ОН
Ї ІН ЯМР (400 МГц, СОзОО) б 8,62 (с, 1Н), 8,22 (дд, 9-8,1,1,1 51 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,58 т ж нм (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,25 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 5 ТУ м чкисм | 6,97 (д, 3-7,6 ГЦ, 1Н), 4,29 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 4,01 (д, 9-13,9 о ГЦ, 1Н), 3,81 (д, 9-13,9 Гц, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,48-3,40 (м, й м 1Н), 2,74 (с, 1Н), 2,43 (с, 6Н), 1,76 (п, 9-6,2 Гц, 2Н), 1,04 (с, т а он). о
ОН но. а і Й ох Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4) 5 8,71 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), аг ж щі 8,14 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-17,5 Гц, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,54 (д,
М " хи" 19-68 Гу, 1Н), 5,44 (д, 9-16,4 Гц, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,90 (с,
С - 2Н), 2,71 (с, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,37 (с, 6Н), 1,06 (с, 9Н).
М
Й - см
Е
-и о о г ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,82 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), г ж нм 7,72-7,53 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 6,45 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,00- 7 У м ие 5,76 (М, 2Н), 5,73-5,56 (м, 1Н), 3,91-3,65 (м, 2Н), 2,70 (д,
У-48,6 Гц, 4Н), 2,41 (с, 5Н), 2,09 (с, ЗН), 1,21 (д, 9-27,5 Гц, г м |9н).
М 2 см
Е
Таблиця 1
Приклад| -:/ г 'Н'ЯМР м о о ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,66 (д, 9У-7,1 Гц, 1Н), г 7,61 (д, 9-34,7 Гц, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,04 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н),
А и нм 6,49-6,45 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,92 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,75 (с, б | М см | ІН), 3,86-3,61 (м, 4Н), 3,46 (с, 1Н), 2,80 (д, 9-6,3 Гц, ЗН), й 2,69-2,63 (м, ЗН), 2,55 (с, 1Н), 2,40 (т, 9У-1,4 Гц, 6Н), 2,32 (с,
Же М 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,16 (д, 9У-1,7 Гц, 9Н).
М 2 см
Е о і о в З 1ТН ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 8,66 (с, 2Н), 7,77-7,66 (м, и ї ж що 2Н), 7,59 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,55 (дд, У-8,5, 3,2 Гц, 1Н), х М зом 15,97 (с, 1Н), 5,12-5,02 (м, 1Н), 3,83 (д, 9У-4,7 Гц, 1Н), 3,73 (д, я 923,8 Гц, 1Н), 3,42-3,30 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,75 (с, 1Н),
Ї те м 2,58 (с, ЗН), 2,40 (д, 9У-0,8 Гц, ЄН), 1,25-1,10 (м, 12Н).
М 2 см
Е о і и ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,68 (с, 1Н), 8,51 (д, 9-22
М и шк Гц, 1Н), 7,80-7,70 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,59 (дд, 12 М | і ск | 9-8,6, 3,0 Гц, 1Н), 5,95 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 5,07 (д, 9-34 Гц, м 7 1Н), 4,64 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,33 (дд, 9У-10,6, 3,2 Гц, 1Н), 3,27 с С. (с, ЗН), 2,75 (с, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,39 (с, 6Н), 1,39 (д, 9-63
І Гц, ЗН), 1,19 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,09 (с, 9Н). й-2 см
Е
(і з
М и не ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 8,66 (д, У-6,5 Гц, 1Н),
М | Й см) 7,69 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-11,0 13 М Ве Гц, 1Н), 6,88 (д, 9У-36,1 Гц, 1Н), 6,50 (т, 9У-10,2 Гц, 1Н), 4,74 с 2 (с, 1Н), 2,75 (д, 93,2 Гц, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,40 (д, 9У-6,4 Гц,
І я І 6Н), 1,38 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,04 (д, У-33,2 Гц, 9Н).
Е он
Е
Е Ї ІН ЯМЕ (400 МГц, метанол-ай4) 5 8,62 (с, 1Н), 8,22 (дд, о. 4 9-8,1,1,1 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,93 (с,
Й ї ва нм м | ТНУ, 7,58 (д, У-7,7 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,25 (т, У-7,8 14 У м х ДО | Гц, 1Н), 6,97 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 4,29 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н), 4,01 (д, я У-13,9 Гц, 1Н), 3,81 (д, 9У-13,9 Гц, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,48-3,40 й Ї м (м, 1Н), 2,74 (с, 1Н), 2,43 (с, ЄН), 1,76 (п, 9У-6,2 Гц, 2Н), 1,04
Мох а (с, 9Н).
Е
Таблиця 1
Приклад! 77777771 НЯМР/ССС осн 4
Е
7 Ї ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,67 (с, 1Н), 8,26-7,96 (м, ЗН), 0.4 7,69 (т, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,71 (дд, У-8,6, 2,9 Гц, 15 Й ї ж ок 1Н), 5,93 (т, 9У-54,6 Гц, 1Н), 4,38-4,19 (м, 2Н), 4,13 (д, 9-14,0
Бе м зи | Гу, ТН), 3,94-3,77 (м, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,97-1,77 (м, 2Н),
Со 1,65-1,46 (м, 4Н), 1,10 (с, 9Н). са М мах | сі
Е їм он о" Зо 7 ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,62 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,20 (с, і о. 4 з 1Н), 8,03 (д, 952,0 Гц, 1Н), 7,75 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 17 т ва нох 16,74 (дд, 3-86, 2,9 Гц, 1Н), 5,96 (т, У-54,7 Гц, 2Н), 5,61 (дд, і м зи |9216,5, 5,95 Гц, 1Н), 5,49 (дд, 9У-13,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,14 (д,
СО 9-13,9 Гц, 1Н), 3,67 (д, У-14,0 Гц, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 1,63-1,45 г ; м (м, 4Н), 1,11 (с, 9Н).
Дай сі о он є Шк о 7 З З ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 8,62 (с, 1Н), 8,30-8,12 (м, ЗН),
А зу нм 8,09 (с, 1Н), 7,60 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,40 (дд, 20 У | м -е ж |де7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,23 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,63-4,46 (м, 1Н), 4,35-4,01 (м, 4Н), 3,76 (д, 9У-13,9 Гц, - Ми 1Н), 3,63 (с, ЗН), 2,75 (с, 1Н), 2,46 (с, ЄН), 1,03 (с, 9Н).
Мах сі
Е
БІОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ
ПРИКЛАД 21
СТАБІЛЬНІСТЬ ФРАКЦІЇ 59 ШКТ У ЛЮДИНИ Й СОБАКИ
Виконували аналізи стабільності фракції 59 ШКТ. Як правило, використовували концентрацію субстрату 2 мкМ, концентрацію білка фракції 59 кишечника - 1,0 мг/мл, і реакційний буфер у вигляді їх фосфатно-сольового буферного розчину (ФБР). Фракцію 59 кишечника отримували в компанії ВіоїМТ (собака) або Хепоїесі (людина). Реакційні композиції містили 5 мкл сполуки, що становить інтерес (яку готували у вигляді вихідного розчину в концентрації 100 мкМ, 1: 1 АСМ: Н2гО), і 245 мкл розчину 59 кишечника (59 розводили 1Х ФБР до концентрації білка 1,02 мг/мл) з отриманням 250 мкл загального об'єму на лунку. У моменти часу 0 хв, 10 хв, 20 хв, 30 хв, 60 хв і 120 хв для кожного моменту часу їх додавали на планшет по 25 мкл разом із 225 мкл розчину для гашення (10 95 Меон, 90 95 АСМ і 200 нМ лабеталолу як внутрішній стандарт). Планшети перемішували на вихровій мішалці, а потім центрифугували при 3000 хб протягом 30 хвилин. Переносили 150 мкл супернатанту на нові планшети, і додавали 150 мкл води. Нові планшети перемішували на вихровій мішалці.
Зразки аналізували за допомогою автосемплера Геар НТС Ашіозатріег і системи ВЕРХ біопех ОШМаїте 3000, підключеної до мас-спектрометра Тепто О-Ехасіїме, який працював у режимі електророзпилення позитивних іонів. Використовували колонку ВЕРХ Тпегто 5сіепійс
НурегзіїЇ СОГО (розмір частинок 1,9 мкМ, 50 х 2,1 мм), а рухому фазу прокачували зі швидкістю 0,5 мл/хв. Елюцію аналітів здійснювали серією лінійних градієнтів ацетонітрилу у воді, що містила 0,1 95 (об./06.) мурашиної кислоти. Кількісне визначення проводили за співвідношенням площі піка аналіту до площі піка внутрішнього стандарту (РАК). Результати показані нижче в таблиці 2.
Таблиця 2 611111112511111111111111111114 в 81111661 81117881
ПРИКЛАД 22
РОЗЧИННІСТЬ У ЕАБЗФЗІВ І ГЕ5БІЕ
Оцінювали розчинність сполук у воді протягом 2,5 годин. Розчинність визначали при температурі навколишнього середовища в забуференій штучній кишковій рідині натщесерце (РазбіР, рН 6,5) і забуференій штучній кишковій рідині після прийому їжі (ГебзІР, рН 5,0), які виготовляли у власній лабораторії з використанням порошку ВіоКеїЇемапі бітшиайгеа Іпіевііпаї!
ЕРішціа (ЗІБ). Тверді речовини додавали до Базвзіб або РезбіІЕ у 1,5-мл пробірках Еррепаогі, обробляли ультразвуком протягом 1 хвилини, потім струшували протягом 2,5 годин у струшувачі Еррепадогї ТПпегптоМіхег С. Для визначення концентрації в розчині суспензії центрифугували протягом 10 хв при 14 800 об/хв, а супернатанти розводили до об'єму 1 мл сумішшю ацетонітрил:вода у пропорції 1: 1 об./об. Усі розведені супернатанти аналізували за допомогою УВЕРХ з використанням приладу М/аїегз Асдийу ОРІ С з УФ-детектором на основі
ФДМ. Результати показано в таблиці 3.
Таблиця З 81111714 91111111 11111111111152сСс21
ПРИКЛАД 23
СТАБІЛЬНІСТЬ У ПЛАЗМІ ЛЮДИНИ Й СОБАКИ
Аналіз стабільності в плазмі проводили для людей і собак. Аналіз виконували у двократних повторностях за допомогою пристрою для роботи з рідкими зразками Тесап Іїдціа папаїег або з використанням кластерів пробірок, розташованих у термоблоці. Як правило, використовували концентрацію субстрату 2 мкМ. Плазму зі вмістом ЕДТА натрію отримували в компанії ВіоїМмтТ у вигляді цільної плазми зі вмістом К2 ЕВСА як антикоагулянту. Реакційні композиції готували шляхом об'єднання 6 мкл сполуки (сполука (вихідній розчин 100 мкМ, АСМ:Н2О в пропорції 1: 1) із 294 мкл плазми в інкубаційній лунці планшета. Зразки оцінювали в моменти часу З хвилини, хвилин, 1 година, 2 години, З години та 4 години. У кожен момент часу до планшета додавали 25 мкл із 225 мкл розчину для гашення (100 95 АСМ із 200 нМ пропранололу як внутрішнього стандарту). Після того, як планшети перемішували на вихровій мішалці, їх 30 центрифугували при 3000 об/хв протягом 30 хвилин. Переносили 150 мкл супернатанту на новий планшет і додавали 150 мкл води. Нові планшети перемішували на вихровій мішалці.
Зразки аналізували за допомогою автосемплера Іеар НТС Ашозатріег і системи ВЕРХ біопех ОШМаїте 3000, підключеної до мас-спектрометра Тепто О-Ехасіїме, який працював у режимі електророзпилення позитивних іонів. Використовували колонку ВЕРХ Тепто Зсіепійіс
НурегзіїЇ СОГО (розмір частинок 1,9 мкМ, 50 х 2,1 мм), а рухому фазу прокачували зі швидкістю 0,5 мл/хв. Елюцію аналітів здійснювали серією лінійних градієнтів ацетонітрилу у воді, що містила 0,1 95 (об./06.) мурашиної кислоти. Кількісне визначення проводили за співвідношенням площі піка аналіту до площі піка внутрішнього стандарту (РАК). Результати показані нижче в таблиці 4.
Таблиця 4
Людина 17 у плазмі (хв) Собака 175 у плазмі (хв) 81111131 81 1584 ИШ8Ь-О2 «ЛО ЛЗ
ПРИКЛАД 24
ФАРМАКОКІНЕТИЧНІ ЕКСПЕРИМЕНТИ ІМ МІМО НА СОБАКАХ
Фармакокінетичні експерименти іп мімо на собаках для сполук В і С проводили таким чином. он ох мон
Ї у но фі г о. ч 9. А ри и 9. У и Її нм м ни Нн йж- я М й Є г сі І
М а Й сі Ж й ЇЇ І 1 0 ? Сполука В (передбачувана проміжна сполука) Сполука А
Дозу сполуки В у вигляді порошку в капсулі давали собакам породи Бігль (М-3) з використанням такого препарату: 57,5 96 від маси аморфної сполуки В (9,7 мг-екв/кг), 4,7 Фо кросповідону; 18,7 96 лактози моногідрату; 0,4 95 магнію стеарату; 18,7 95 мікрокристалічної целюлози. Дозу сполуки А у вигляді порошку в капсулі давали окремо собакам породи Бігль (М-3) з використанням такого препарату: 20 95 аморфної сполуки А, 0,75 95 магнію стеарату,
З Уо гідроксипропілцелюлози, 5 90 токоферилполіетиленгліколю сукцинату, 20 95 гідроксипропілметилцелюлози та 51,25 95 мікрокристалічної целюлози. Зразки оцінювали на присутність сполуки В, передбачуваного проміжної сполуки А та самої сполуки А. На фіг. 1 показані концентрації сполуки А (НМ) у плазмі протягом 72-годинного проміжку часу після введення дози сполуки В або дози сполуки А з використанням раніше описаного препарату у вигляді порошку в капсулі. Як показано в таблиці 5, значення ППКО-72 год, виміряне для сполуки А в плазмі після введення дози сполуки В, було вищим, ніж значення, виміряне після введення еквівалентної дози сполуки А.
Таблиця 5
ППКО-72 год. (НІМ»гОД.)
Сполука В (9,7 мг-екв/кг) Проміжна сполука А 149 000
Сполука А (9,7 мг/кг) 65100 но. ого
І й ч у у ч 9 о у и ц ХУ м
М, | т дк А х ке ДУ ней М и
М чдіх ---)и7-)- - ж -2555-2 о М с М й М р ї й сі й сі
Дозу сполуки С у вигляді розчину в концентрації З мг/мл давали собакам породи Бігль (М-3) з використанням такого препарату: З мг/кг сполуки С, 5 95 етанолу, 55 95 поліетиленгліколю ЗО00 і 40 95 (5 Уо-вої декстрози у воді). Зразки оцінювали на присутність сполуки С, проміжного продукту О їі сполуки А. На Фіг. 2 показані концентрації сполуки А та сполуки О (нМ) у плазмі протягом 72-годинного проміжку часу після введення дози сполуки С з використанням раніше описаного препарату у вигляді розчину. Як видно на фіг. 2 і зазначено в таблиці б, сполука С перетворюється іп мімо як на сполуку 0, так і на сполуку А у вимірюваних кількостях.
Таблиця 6 111111 доза | 77777777 Вид | ПОКологод (нМегоду)
Сполука С (З мг-екв/кг) 2984
Claims (4)
1. Сполука, що має формулу о но. || он І мі щ ри о о А ї а чи М М Х М до М Ех -- 0 М М ря СІ о або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де сполука являє собою о но. || »он х І т г о о И а НМ М | ут М Ку М й М Ух ит й М М СІ ра о
3. Композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
4. Композиція, яка містить сполуку за п. 2 та фармацевтично прийнятний носій. ШОЮ он дня нд ннннн : КЕ те дози сполук й : : | нн Спонука й : о б б М 8 дя 30 Ж 4 ав ща 50 65 35 :
Фіг. 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962861390P | 2019-06-14 | 2019-06-14 | |
| PCT/US2020/037214 WO2020252151A1 (en) | 2019-06-14 | 2020-06-11 | Cot modulators and methods of use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA128242C2 true UA128242C2 (uk) | 2024-05-15 |
Family
ID=71950735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202107612A UA128242C2 (uk) | 2019-06-14 | 2020-06-11 | Модулятори cot і способи їх використання |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US20210061831A1 (uk) |
| EP (2) | EP3983064B1 (uk) |
| JP (2) | JP7286813B2 (uk) |
| KR (2) | KR102714138B1 (uk) |
| CN (3) | CN117946167A (uk) |
| AR (1) | AR119138A1 (uk) |
| AU (2) | AU2020290461B2 (uk) |
| BR (1) | BR112021025039A2 (uk) |
| CA (1) | CA3142478A1 (uk) |
| CL (2) | CL2021003336A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021016834A2 (uk) |
| CR (1) | CR20210620A (uk) |
| DK (1) | DK3983064T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2023000172A (uk) |
| ES (1) | ES2978687T3 (uk) |
| FI (1) | FI3983064T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20240351T1 (uk) |
| HU (1) | HUE066717T2 (uk) |
| IL (3) | IL311531A (uk) |
| LT (1) | LT3983064T (uk) |
| MX (1) | MX2021015545A (uk) |
| PE (1) | PE20220509A1 (uk) |
| PL (1) | PL3983064T3 (uk) |
| PT (1) | PT3983064T (uk) |
| SG (1) | SG11202113307TA (uk) |
| SI (1) | SI3983064T1 (uk) |
| TW (2) | TWI770527B (uk) |
| UA (1) | UA128242C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020252151A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240008398A (ko) | 2015-07-06 | 2024-01-18 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Cot 조정제 및 그의 사용 방법 |
| TWI770527B (zh) | 2019-06-14 | 2022-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Cot 調節劑及其使用方法 |
| WO2021202224A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound |
| US11845737B2 (en) | 2020-04-02 | 2023-12-19 | Gilead Sciences, Inc. | Process for preparing a Cot inhibitor compound |
| TW202304435A (zh) * | 2021-06-04 | 2023-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 治療ｎａｓｈ之方法 |
| CA3223412A1 (en) * | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Erika BUTLER | Process for preparing egfr inhibitors |
| US20240174702A1 (en) * | 2022-05-12 | 2024-05-30 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a compound for modulating cot |
| WO2024182811A1 (en) * | 2023-03-02 | 2024-09-06 | University Of South Florida | Compositions and methods for treating uterine leiomyomas |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3930837A (en) | 1971-12-31 | 1976-01-06 | Ici Australia Limited | 3-chloro-5-acetamidaisoquinoline as a herbicide |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| NL7800191A (nl) | 1977-01-10 | 1978-07-12 | Ciba Geigy | Anthelmintisch preparaat. |
| US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
| US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
| US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
| JP2634438B2 (ja) | 1988-07-26 | 1997-07-23 | 三井東圧化学株式会社 | 不斉ビスオキサゾリルピリジン誘導体およびその製造方法 |
| DE4014171A1 (de) | 1990-05-03 | 1991-11-07 | Basf Ag | Cyanochinolinverbindungen |
| GB9310700D0 (en) | 1993-05-24 | 1993-07-07 | Zeneca Ltd | Novel composition |
| UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
| KR20010022781A (ko) | 1997-08-28 | 2001-03-26 | 도쿠시마 히데이치 | 시아노아크릴레이트 화합물을 함유하는 공업용 항균·항진균제, 살조제(殺藻劑) 및 생물 부착 방지제 |
| JP5035813B2 (ja) | 1998-07-10 | 2012-09-26 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法 |
| SI2253620T1 (sl) | 1998-09-29 | 2014-06-30 | Wyeth Holdings Llc | Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz |
| EP1485085A4 (en) | 2002-03-20 | 2007-03-14 | Bristol Myers Squibb Co | PHOSPHATE PRODRUGS OF FLUORO XINDOLS |
| CN100395237C (zh) | 2003-03-03 | 2008-06-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉 |
| RU2345069C2 (ru) | 2003-08-19 | 2009-01-27 | Уайт Холдингз Корпорейшн | Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов |
| US7399865B2 (en) | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
| TW200529846A (en) | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
| GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| AU2006247520A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Wyeth | 3-cyanoquinoline inhibitors of TPL2 kinase and methods of making and using the same |
| CA2608362A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Wyeth | 4, 6-diamino-[1,7] naphthyridine-3-carbonitrile inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same |
| UA94246C2 (uk) | 2005-10-28 | 2011-04-26 | Эбботт Леборетриз | Похідні індазолу, що інгібують рецептор trpv1 |
| EP2001480A4 (en) | 2006-03-31 | 2011-06-15 | Abbott Lab | Indazole CONNECTIONS |
| WO2008055950A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2008092292A1 (en) | 2007-01-17 | 2008-08-07 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2 |
| GB0820856D0 (en) | 2008-11-14 | 2008-12-24 | Univ Leuven Kath | Novel inhibitors of flavivirus replication |
| TWI598347B (zh) | 2009-07-13 | 2017-09-11 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
| GB0922302D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Imp Innovations Ltd | Compounds |
| AU2011224410B2 (en) | 2010-03-09 | 2015-05-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy |
| ES2639407T3 (es) | 2010-06-09 | 2017-10-26 | Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de cianoquinolina |
| ES2693152T3 (es) | 2011-05-10 | 2018-12-07 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Compuesto de pirimido-diazepinona |
| CN103957711A (zh) | 2011-07-04 | 2014-07-30 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的异喹啉酮、异喹啉二酮、异喹啉三酮和二氢异喹啉酮或其各自的盐作为活性剂对抗植物非生物胁迫的用途 |
| EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
| BR112014009927B1 (pt) | 2011-10-27 | 2022-07-05 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Derivado de azol, composição farmacêutica que o compreende e uso do mesmo |
| UA123760C2 (uk) | 2011-11-11 | 2021-06-02 | Гіліад Аполло, Ллс | Сполука (варіанти) та композиція, що містить сполуку |
| UY34573A (es) | 2012-01-27 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
| CN103483363B (zh) | 2012-06-13 | 2016-12-21 | 上海赛迦化工产品有限公司 | 多样性的手性氨基硼酸及其制备方法和应用 |
| CN105142621A (zh) | 2012-10-24 | 2015-12-09 | 国家健康科学研究所 | 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂 |
| CN103408572B (zh) | 2013-07-12 | 2015-12-02 | 上海工程技术大学 | 手性氨基硼酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN108947867A (zh) | 2013-12-12 | 2018-12-07 | 卡利拉制药公司 | 双环烷基化合物及合成 |
| CN106232567B (zh) | 2014-03-07 | 2021-11-02 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | 螺桨烷衍生物及合成 |
| EP3166938A4 (en) | 2014-07-11 | 2018-01-17 | Northwestern University | 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase |
| EP3193855B1 (en) | 2014-09-17 | 2021-05-19 | Recurium IP Holdings, LLC | Bicyclic compounds |
| EP3524243A1 (en) | 2014-09-24 | 2019-08-14 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating liver disease |
| PT3237404T (pt) | 2014-12-23 | 2021-01-19 | Gilead Sciences Inc | Processos de preparação de inibidores ask1 |
| MA41252A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Gilead Sciences Inc | Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1 |
| EA201892625A1 (ru) | 2015-01-09 | 2019-07-31 | Джилид Аполло, Ллс | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРА АЦЕТИЛ-КоА-КАРБОКСИЛАЗЫ (ACC) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ |
| US10193384B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-01-29 | 3M Innovative Properties Company | Systems and methods for selecting grid actions to improve grid outcomes |
| AU2016289817B2 (en) | 2015-07-06 | 2019-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as Cot modulators |
| KR20240008398A (ko) | 2015-07-06 | 2024-01-18 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Cot 조정제 및 그의 사용 방법 |
| US11149008B2 (en) | 2015-12-31 | 2021-10-19 | HitGen, Inc. | Sulfamide derivatives and preparation method and use thereof |
| EP3423456B1 (en) | 2016-03-02 | 2023-12-27 | Gilead Apollo, LLC | Solid forms of a thienopyrimidinedione acc inhibitor and methods for production thereof |
| JP6738895B2 (ja) | 2016-06-21 | 2020-08-12 | Ｐｈｃホールディングス株式会社 | カタラーゼ阻害剤及びカタラーゼ阻害剤を用いるアナライトの測定方法 |
| WO2018005435A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof |
| CN106512014A (zh) | 2016-10-27 | 2017-03-22 | 武汉大学 | 肿瘤进展位点2在治疗脂肪肝和ⅱ型糖尿病中的功能和应用 |
| PL3589636T3 (pl) | 2017-03-03 | 2024-02-19 | Gilead Sciences, Inc. | Sposoby wytwarzania inhibitorów acc i ich form stałych |
| PT3600309T (pt) | 2017-03-28 | 2022-10-03 | Gilead Sciences Inc | Combinações terapêuticas para o tratamento de doenças hepáticas |
| KR20190132515A (ko) | 2017-04-12 | 2019-11-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 간 질환을 치료하는 방법 |
| CN111182904A (zh) | 2017-10-06 | 2020-05-19 | 吉利德科学公司 | 包含acc抑制剂的组合治疗 |
| CN108636625B (zh) * | 2018-03-13 | 2021-09-14 | 因诺弥斯特有限责任公司 | 多模式流体喷嘴 |
| JP2022519906A (ja) | 2019-02-19 | 2022-03-25 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｆｘｒアゴニストの固体形態 |
| EP3934615A4 (en) | 2019-03-08 | 2023-01-25 | The Regents Of The University Of California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF ACNE |
| TWI770527B (zh) * | 2019-06-14 | 2022-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Cot 調節劑及其使用方法 |
| AR119594A1 (es) | 2019-08-09 | 2021-12-29 | Gilead Sciences Inc | Derivados de tienopirimidina como inhibidores acc y usos de los mismos |
| WO2021202224A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound |
| US11845737B2 (en) | 2020-04-02 | 2023-12-19 | Gilead Sciences, Inc. | Process for preparing a Cot inhibitor compound |
| TW202304435A (zh) * | 2021-06-04 | 2023-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 治療ｎａｓｈ之方法 |
-
2020
- 2020-06-10 TW TW109119416A patent/TWI770527B/zh active
- 2020-06-10 TW TW111121600A patent/TW202235416A/zh unknown
- 2020-06-11 KR KR1020237041219A patent/KR102714138B1/ko active IP Right Grant
- 2020-06-11 ES ES20751726T patent/ES2978687T3/es active Active
- 2020-06-11 WO PCT/US2020/037214 patent/WO2020252151A1/en unknown
- 2020-06-11 JP JP2021573842A patent/JP7286813B2/ja active Active
- 2020-06-11 HR HRP20240351TT patent/HRP20240351T1/hr unknown
- 2020-06-11 CN CN202410099826.1A patent/CN117946167A/zh active Pending
- 2020-06-11 EP EP20751726.9A patent/EP3983064B1/en active Active
- 2020-06-11 BR BR112021025039A patent/BR112021025039A2/pt unknown
- 2020-06-11 AU AU2020290461A patent/AU2020290461B2/en active Active
- 2020-06-11 SI SI202030398T patent/SI3983064T1/sl unknown
- 2020-06-11 US US16/898,981 patent/US20210061831A1/en not_active Abandoned
- 2020-06-11 KR KR1020227000961A patent/KR102609360B1/ko active IP Right Grant
- 2020-06-11 AR ARP200101649A patent/AR119138A1/es unknown
- 2020-06-11 DK DK20751726.9T patent/DK3983064T3/da active
- 2020-06-11 US US17/618,696 patent/US20220259234A1/en active Pending
- 2020-06-11 PL PL20751726.9T patent/PL3983064T3/pl unknown
- 2020-06-11 IL IL311531A patent/IL311531A/en unknown
- 2020-06-11 PE PE2021002080A patent/PE20220509A1/es unknown
- 2020-06-11 HU HUE20751726A patent/HUE066717T2/hu unknown
- 2020-06-11 CN CN202080043370.7A patent/CN114026104B/zh active Active
- 2020-06-11 EP EP24154495.6A patent/EP4375279A3/en active Pending
- 2020-06-11 SG SG11202113307TA patent/SG11202113307TA/en unknown
- 2020-06-11 IL IL299567A patent/IL299567B2/en unknown
- 2020-06-11 MX MX2021015545A patent/MX2021015545A/es unknown
- 2020-06-11 UA UAA202107612A patent/UA128242C2/uk unknown
- 2020-06-11 LT LTEPPCT/US2020/037214T patent/LT3983064T/lt unknown
- 2020-06-11 FI FIEP20751726.9T patent/FI3983064T3/fi active
- 2020-06-11 CA CA3142478A patent/CA3142478A1/en active Pending
- 2020-06-11 CN CN202410099768.2A patent/CN117946166A/zh active Pending
- 2020-06-11 PT PT207517269T patent/PT3983064T/pt unknown
- 2020-06-11 CR CR20210620A patent/CR20210620A/es unknown
- 2020-08-17 US US16/994,889 patent/US10947259B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-29 US US17/162,754 patent/US11325930B2/en active Active
- 2021-11-22 IL IL288310A patent/IL288310A/en unknown
- 2021-12-13 CL CL2021003336A patent/CL2021003336A1/es unknown
- 2021-12-13 CO CONC2021/0016834A patent/CO2021016834A2/es unknown
-
2022
- 2022-04-07 US US17/715,366 patent/US11827662B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-11 CL CL2023000112A patent/CL2023000112A1/es unknown
- 2023-03-27 JP JP2023049724A patent/JP2023076560A/ja active Pending
- 2023-08-29 DO DO2023000172A patent/DOP2023000172A/es unknown
- 2023-09-28 US US18/374,108 patent/US20240043458A1/en active Pending
-
2024
- 2024-04-02 AU AU2024202085A patent/AU2024202085A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA128242C2 (uk) | Модулятори cot і способи їх використання | |
| EP3478674B1 (en) | 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof | |
| EP3456717B1 (en) | 4,6-diamino-quinoline-3-carbonitrile derivative as cancer osaka thyroid (cot) modulator for treating inflammatory disease | |
| ES2849953T3 (es) | 6-amino-quinolina-3-carbonitrilos como moduladores de cot | |
| KR20240151860A (ko) | Cot 조정제 및 이의 사용 방법 | |
| EA046306B1 (ru) | Модуляторы cot и способы их применения |