UA127477C2 - Спосіб гравіметричного наповнення в стерильних умовах твердими речовинами фармацевтичного контейнера - Google Patents

Abstract

Спосіб гравіметричного наповнення в стерильних умовах фармацевтичних контейнерів (1) малих розмірів, які включають шприци, флакони, капсули, ампули, однодозові пристрої, інгалятори, пляшки, карпули, блістери, саше або пакетики, твердими речовинами, відібраними з групи, утвореної порошком, ліофілізатами, гранулами, пелетами, наночастинками або мікрочастинками. Зокрема, він належить до способу гравіметричного наповнення фармацевтичних контейнерів (1) однією або кількома стерильними твердими фармацевтичними речовинами або стерильними допоміжними речовинами, дозованими та приготованими в асептичному середовищі.

Description

Галузь техніки, до якої належить винахід

Цей винахід належить до способу гравіметричного наповнення в стерильних умовах фармацевтичних контейнерів малих розмірів, які включають шприци, флакони, капсули, ампули, однодозові пристрої, інгалятори, пляшки, карпули, блістери, саше або пакетики, твердими речовинами, відібраними з групи, утвореної порошком, ліофілізатами, гранулами, пелетами, наночастинками або мікрочастинками. Зокрема, він належить до способу гравіметричного наповнення фармацевтичних контейнерів однією або кількома стерильними твердими фармацевтичними речовинами або стерильними допоміжними речовинами, дозованими та приготованими в асептичному середовищі.

Рівень техніки

Законодавство щодо регулювання фармацевтичної галузі передбачає строгі умови безпеки стосовно наповнення фармацевтичних контейнерів фармацевтичними речовинами. Наразі наповнення фармацевтичних контейнерів малих розмірів, які включають, серед іншого, шприци, флакони або карпули, фармацевтичними речовинами повинне відповідати належній виробничій практиці (НВП). Для цього зазвичай використовується контрольований потік повітря для роботи в стерильних умовах.

Рух рідини або газу, який є організованим, стратифікованим і плавним, називається контрольованим потоком повітря. У ламінарному потоці рідина рухається паралельними шарами, які не змішуються між собою, і кожна частинка рідини рухається по траєкторії, яка називається лінією току. Контрольований потік повітря може розглядатися як ламінарний або турбулентний. Рейнольдс визначив тип потоку, який ми маємо, як розмірний параметр, що називається числом Рейнольдса і являє собою співвідношення в'язкості та інерції в русі рідини, виражене в такому рівнянні:

Ве-м5 х Б/ Ме де:

Ме - Кінематична в'язкість.

МУ5 Характеристична швидкість рідини.

О - Діаметр ділянки, крізь яку циркулює рідина.

Отже, якщо:

Зо Ке « 2000, це називається ламінарним потоком, тобто сили в'язкості пропорційно сильніші за сили інерції й, отже, частинки схильні рухатися в лініях току.

Ке » 4000, це називається турбулентним потоком, тобто сили в'язкості слабкі в порівнянні з силами інерції й, отже, частинки рухаються хаотично. 2000 « Ке « 4000 називається перехідним потоком, тобто його не можна змоделювати.

Нормативне законодавство визначає контрольований потік повітря як такий, в якому лінії току направлені в одному напрямку, є приблизно паралельними і мають рівномірну швидкість крізь повний зріз чистої зони. Отже, у НВП вказано швидкість від 0,36 м/с до 0,54 м/с (тобто 0,45 м/с ж 2095), і вона визначається як однонаправлений потік згідно з Додатком 1 щодо виготовлення стерильних препаратів належної виробничої практики лікарських засобів для медичного та ветеринарного застосування, опублікованого Європейським агентством з лікарських засобів (ЕМА). Відповідно до цього посібника системи ламінарного потоку повинні забезпечувати однорідну швидкість у вищезазначеному діапазоні в робочій точці у відкритому середовищі, тобто там, де здійснюється дозування.

Основна функція однонаправленого/ламінарного потоку полягає в тому, щоб забезпечити робочу зону, яка не містить частинок і забруднення та гарантує захист критичних процесів, забезпечуючи повний захист виробів під час їх обробки й ізоляцію навколишнього середовища.

Захист забезпечується в ядрі процесу, тобто в місці, де відбувається процес і взаємодія середовища з процесом. Такий захист забезпечується завдяки відсутності частинок, що досягається за допомогою виду фільтрації, який називається НЕРА. НЕРА - це абревіатура від

Нідп о ЕПісієпсу Рагіісіе Агтезіпд (Високоефективне захоплення частинок). Це високонавантажувальний фільтр, який може захоплювати велику кількість мікрочастинок, як-от пилок, пилові кліщі або тютюновий дим. Після фільтрування через фільтр НЕРА випущене повітря повинне мати рівномірну швидкість, що регулюється відповідно до законодавства, якого необхідно дотримуватися (відповідно до НВП: 0,36-0,54 м/с). З фактори впливають на цю рівномірність: використовуваний дифузний екран для повітря, регулювання швидкості вентилятора та каналізування повітря з його вихідним струменем.

Відповідно до застосування та структури ламінарного потоку можна гарантувати захист виробу, захист оператора або захист обох. У будь-якому разі контрольований потік повітря дозволяє керувати процесом у стерильному середовищі, що допомагає обійтися без додаткових бо процесів, як-от термінальна стерилізація.

Якщо продукти, якими наповнюються контейнери, є рідкими, то ними наповнювати контейнери простіше, ніж твердими продуктами, якщо процес наповнення відбувається за допомогою волюметричного або гравіметричного методу. У будь-якому разі використання волюметричного методу, коли визначається об'єм продукту, яким необхідно наповнити контейнер, а не його вага, робить дозування продукту набагато простішим, оскільки такий метод не потребує використання ваг, необхідних для точності наповнення або дозування, крім того, на нього може вплинути потік повітря.

Крім того, коли йдеться про наповнення твердими речовинами, як-от мікрочастинками, наночастинками, гранулами, пелетами, порошком тощо, фармацевтичних контейнерів малих розмірів, виникає набагато більша проблема, оскільки в цьому випадку надзвичайно важливо, щоб порошок рухався безперервним рівномірним та передбачуваним потоком, без жодних блокувань або турбулентності, у такий спосіб гарантуючи відповідний об'єм або вагу твердої фармацевтичної речовини у фармацевтичному контейнері. І якщо наповнення до того ж здійснюється в ламінарному потоці повітря, то постає ще більша проблема, оскільки ламінарний потік може впливати як на точність вимірювання вагами, так і на потік твердих частинок, оскільки вони осідають в контейнері й, отже, це може змінити результат, отриманий вагами, і, як наслідок, кількість виробу, яким наповнюється контейнер.

У зв'язку з цим необхідно враховувати, що у фармацевтичній галузі помилка в наповненні активною речовиною може призвести до того, що пацієнт отримає неналежну дозу продукту, що може призвести до дуже шкідливих наслідків або навіть летального кінця в крайньому разі. З цієї причини у способах, описаних у рівні техніки, необхідно регулярно перевіряти за допомогою різних попередньо кваліфікованих способів ефективну кількість наповнення всіх фармацевтичних контейнерів і відкидати ті, в яких кількість фармацевтичної субстанції, чи то лікарський засіб, чи то активні речовини чи допоміжні речовини, знаходиться поза діапазоном.

Такі випробування можуть бути руйнівними або неруйнівними. Якщо випробування неруйнівні, контроль виконується на 100 95 контейнерів, заповнених гравіметричним способом зважування, з відкиданням тих одиниць, які не відповідають попередньо встановленій специфікації. Однак, якщо випробування руйнівні, які, як правило, застосовуються для способів наповнення волюметричним методом, такий контроль виконується за допомогою статистичного

Зо зважування у кожному випадку з метою контролю дозування під час процесу, що значною мірою зумовлює вихід процесу наповнення, оскільки всі контрольні одиниці утилізуються, незважаючи на те, що вони задовольняють вимоги руйнівного методу.

Як наслідок, у зв'язку з високою ціною та вартістю залучених фармацевтичних субстанцій та тим, що вони виробляються великими партіями, це передбачає дуже високі фінансові витрати для фармацевтичних компаній на можливість контролювати точність дозування продукту, переважно використовуючи методи неруйнівного контролю. Проте, всупереч цьому принципу, документи рівня техніки, які стосуються способу наповнення малих контейнерів, посилаються на способи волюметричного наповнення, які зазвичай виконують способи руйнівного контролю, що призводить до втрати продуктивності або вимагає кількох перевірок ваги на численних станціях або етапах, що робить спосіб надміру дорогим. Крім того, документи рівня техніки посилаються на форми дозування в пристроях або контейнерах з розмірами, більшими за ті розміри, що використовуються у цьому винаході.

Отже, ми маємо публікацію патенту США 05 2016/0200461 Ат, заявка на який подана компанією МАМЕХ РПаптавзузіете ІМС., в якій розкривається спосіб волюметричного наповнення контейнерів, як-от флаконів, пляшок, шприців та ампул, рідиною або ліофілізованим твердим фармацевтичним продуктом (що передбачає виконання процесу наповнення в рідкій фазі) та їх асептичної герметизації в камері з контрольованим середовищем. Перевага цього винаходу полягає у можливості наповнювати велику кількість контейнерів одночасно, коли всі вони знаходяться в герметичній камері. Ця герметична камера, де знаходяться контейнери, вводиться в герметизований бокс, і мінімум герметична камера або герметизований бокс повинні бути продезінфіковані. Контейнери герметизуються в умовах вакууму або інертного середовища.

З іншого боку, міжнародна публікація М/УО 2006/074904, надана компанії ІМА ГІРЕ 5.К.., стосується пакування ін'єкційних рідких продуктів у контейнери, як-от флакони, шприци або, більш переважно, пляшки, в стерильному середовищі за допомогою стерилізації і депірогенізації. Зокрема, вона стосується повної і компактної системи для стерильного пакування, що включає станцію для миття контейнерів, призначену для очищення та дезінфекції вищезгаданих контейнерів, та стерилізаційну станцію для стерилізації контейнерів, які виходять зі станції для промивання. Ця стерилізаційна станція має два стерилізаційних модулі. Кожен бо модуль має у своїй верхній частині відповідні трубки та розмежувальні перегородки і таким чином створюється потік повітря, який взаємодіє з пляшками. Згаданий потік проходить над конвеєром у ковпак, під яким передбачені засоби фільтрації у вигляді фільтра НЕРА. Обидва методи стерилізації можуть працювати як холодний або гарячий стерилізатор. В кінці контейнери потрапляють на станцію наповнення та герметизації для наповнення зазначеними рідинами, після чого герметизуються.

Також у публікації європейського патенту ЕР 2 832 648 А1 на ім'я компанії СстгіїоЇ5 УмМогідм/аде

Орегайоп5 14. розкривається машина і спосіб наповнення фармацевтичних контейнерів рідкими фармацевтичними сполуками, які дозволяють усунути проблему необхідності вибраковувати фармацевтичні контейнери, переважно флакони, кількість фармацевтичної субстанції яких знаходиться поза діапазоном, зазначеним у законодавстві щодо регулювання фармацевтичної галузі, уникаючи для зазначеної галузі значних додаткових витрат за умови інвестування в машину, запропоновану вищезгаданим патентом, та підвищення продуктивності виробу. Спосіб у цій публікації складається з фаз зважування порожнього контейнера, наповнення контейнера фармацевтичною речовиною та подальшого зважування повного контейнера на станції зважування повного контейнера для підтвердження кількості фармацевтичної речовини.

Крім того, міжнародна заявка УМО 2012/023118 А1 на ім'я компанії ІМА Іпдивігіа Масспіпе

Ашотаїйійспе 5РА стосується машини для наповнення, що містить систему повного контролю ваги, та способу індивідуального зважування одиниць. Зокрема, в публікації розкривається машина для наповнення, придатна для наповнення капсул, що містить систему повного контролю ваги капсул, які наповнюються фармацевтичним продуктом, яка включає зважувальний пристрій для зважування всіх капсул і засоби перенесення для перенесення капсул з вищезгаданої машини для наповнення до пристрою для зважування. Ця машина має, у випадку зважування мікродозами, додаткові електронні ваги, які мають одну або кілька комірок для завантаження, для зважування порожніх капсул. За допомогою засобів перенесення капсули переносяться до машини для наповнення, а повні капсули переміщуються до іншого пристрою для зважування, який містить електронні ваги, обладнані однією або кількома комірками для завантаження, здатними вимірювати вагу кожної повної капсули. Цей патент у жодному разі не використовує ламінарний потік під час процесу, а також не передбачає

Зо асептичні умови наповнення.

Патент США 54640322, поданий на розгляд компанією Со7720Їїї Маспіпе Со., розкриває машину для наповнення контейнерів твердими речовинами з певною текучістю, як-от порошок і подібні речовини. Головним чином, машина створює субатмосферний тиск через фільтр для відсмоктування твердих частинок, а потім, після наповнення вимірювальної камери, субатмосферний тиск створюється через фільтр, щоб змусити тверді частинки опуститися у фармацевтичний контейнер. Цей патент розкриває спосіб волюметричного наповнення, що не враховує специфічні властивості продукту, яким буде наповнюватися контейнер, без згадки про наслідки процесу наповнення, що піддається дії ламінарного потоку.

Однак винахід, про який іде мова в цьому документі, пропонує альтернативу наповненню фармацевтичних контейнерів твердими фармацевтичними речовинами, зокрема, за допомогою способу гравіметричного наповнення з ламінарним потоком в асептичному середовищі.

Серед документів рівня техніки ми також маємо міжнародну публікацію УМО 02/092430, подану на розгляд компанією ІМА Іпдивзігіа Масспіпе Ащшотаїййспе РА, стосовно автоматизованого наповнення пляшок твердими речовинами в порошку або гранулах і, зокрема, вона стосується машини для наповнення пляшок дозованими порошковидними фармацевтичними речовинами і рушійного механізму наповнення, який утворює частину машини. Цей спосіб складається з кількох етапів - перший стосується зважування порожніх пляшок на першій станції, потім пляшки заповнюються на станції наповнення, що містить дозувальні диски для порошку і пристрій подачі фармацевтичного порошку, а після цього пляшки переходять до другу станцію зважування пляшок для зважування повних пляшок і, нарешті, на станцію для закупорювання пляшок. Все це здійснюється за допомогою системи волюметричного наповнення. Перевагами цієї системи є швидкий і легкий доступ до дозувальних дисків без необхідності вилучення пристроїв регулювання та простота обслуговування й очищення машини, процес якого є швидким і менш трудомістким. За логікою, цей спосіб, оскільки він є волюметричним, підходить тільки для фармацевтичного порошку з однорідною гранулометрією і постійною уявною густиною, оскільки він не гарантує жодним чином певний розмір частинок на додаток до неможливості наповнення різними партіями з різними хімічними властивостями. Крім того, незважаючи на те, що в описі згадується, що процес відбувається в стерильних умовах, у ньому не вказується спосіб, який використовується 60 для досягнення вказаної стерильності, що передбачає використання методів термінальної стерилізації після закупорювання.

Європейська публікація патенту ЕР 2902327 ВІ, заявка на який подана компанією Наїто

Ноїпідег МеграсКипдотавзспіпеп ОтбнН, стосується дозувального пристрою для волюметричного дозування фармацевтичного порошку і одночасного наповнення контейнерів, які включають, серед іншого, капсули і блістери, дозованим порошком. Пристрій включає дозувальну станцію з контейнером для зберігання порошку, станцію наповнення та мобільний вимірювальний елемент, і цей вимірювальний елемент переміщується від дозувальної станції до станції наповнення і навпаки. Пристрій також має герметизуючий матеріал, який є еластично пружним, герметичним, пористим і повітропроникним. Вимірювальний елемент переміщується від дозувальної станції до станції наповнення з підтримуваним розрідженням, де на дозувальні порожнини накладаються фармацевтичні контейнери. Розрідження усувається, і порошок переміщується з дозувальних порожнин до фармацевтичних контейнерів. Вимірювальний елемент знову переміщується до дозувальної станції У цьому випадку наповнення є волюметричним, тож дозування набагато простіше для тих компонентів, які не мають певної гранулометрії, яку необхідно контролювати.

Крім того, міжнародна публікація УМО 2010/128455 А1 на ім'я компанії ІМА Іпдивіга Массвіпе

Ацшотаїййсне 5РА посилається на дозувальний апарат і дозувальний елемент, який об'єднується з автоматичною машиною для наповнення фармацевтичних контейнерів попередньо встановленою і точною кількістю продукту. Згадана машина має засоби для дозування як рідких, так і твердих речовин. Для цієї мети згаданий дозувальний засіб включає: волюметричний поршневий насос, перистальтичний насос, діафрагмовий або мембранний насос, систему дозування за часом і тиском, систему дозування з контролюванням потоку, систему дозування з вимірюванням витрати, волюметричну систему дозування для порошків або гранул. У цьому випадку наповнення є волюметричним, тож дозування набагато простіше для тих компонентів, які не мають певної гранулометрії, яку необхідно контролювати.

Крім того, в міжнародній публікації М/О 2012/004606 А2 на ім'я компанії ЗР Іппомайоп Їїа розкривається порошковий дозатор для фармацевтичних речовин, що включає систему дозування, яка складається з мішалки з еластичного матеріалу та бункера, звідки може висипатися порошок. Цей бункер розділений на дві частини: перша частина виконана з

Зо еластичного матеріалу, а друга - з твердого матеріалу. Дозатор також включає п'єзоелектричний вібратор, який змушує бункер вібрувати, і пристрій для зважування фармацевтичних контейнерів під час їх наповнення з порошком. Компанія ЗР Іппомайоп також має міжнародну заявку на патент УМО 2016/185230 А2, в якій розкривається апарат і спосіб наповнення фармацевтичних контейнерів, як-от шприців, флаконів, капсул, карпул і блістерів, фармацевтичними речовинами у вигляді порошку за допомогою вібрації. Цей апарат має підставку для фармацевтичного контейнера, резервуар для порошкоподібних фармацевтичних речовин, який контактує з наповнювальною голкою, що відповідає за наповнення фармацевтичного контейнера порошковидною фармацевтичною речовиною, та п'єзоелектричний вібратор.

У будь-якому разі в жодному з документів, опублікованих компанією ЗР Іппомайоп Це, не згадується про фізико-хімічні та реологічні властивості компонентів рецептури, і в них увага зосереджується на вібраційній системі для наповнення, тож рішення, запропоноване для технічної проблеми, обмежується виключно вібраційними машинами для наповнення і усуненням шкідливого впливу вищезгаданої вібрації на дозу лікарського засобу. В жодному разі не згадується інший вид наповнення, який не є вібраційним, оскільки як основний елемент розкривається вібраційна буферна частина для можливості контролювати процес наповнення порошком.

Крім того, вищезгадані заявки на патенти не мають прикладів здійснення, які дозволяють підтвердити придатність заявленої системи наповнення. До того ж, рівень вібрації, якого зазнає система, разом зі швидкістю та силою потоку повітря робить спосіб точного наповнення контейнера порошком цілком нездійсненним, так само як і зважування контейнера, оскільки в цих заявках немає елементів, які запобігають втраті вертикальності контейнера, щоб він залишався у відповідному положенні з випускним отвором між контейнерами, що полегшило б дозування, або які можуть зафіксувати контейнер вертикально (не торкаючись стінок вібраційної буферної частини), щоб зважувальний пристрій міг забезпечити попередньо встановлену дозу.

Продовжуючи мову про рівень технікию, ми маємо публікацію європейського патенту ЕР 2138447 А1 на ім'я компанії ІМА Іпдизіга Масспіпе Ашотаїййснпе 5РА, яка посилається на машину для виробництва флаконів і пляшок, зокрема, для наповнення флаконів і пляшок дозами фармацевтичного продукту в формі рідини або порошку. Ця машина складається зі станції для бо подачі відкритих флаконів або пляшок у верхній кінець або приймальний отвір, станції для наповнення флаконів або пляшок попередньо встановленою дозою продукту та станції для герметизації флаконів або пляшок і подачі їх у зону збору. А також, за необхідності, машина може бути обладнана додатковою станцією для зважування флаконів або пляшок. Всі апарати розташовані в стерильному середовищі, герметизуючі блоки використовуються для створення стерильного середовища в машині для виробництва флаконів або пляшок. Крім того, цей винахід передбачає систему наповнення порошком контейнерів, переважно пляшок і флаконів, за допомогою процесу наповнення вібрацією, який не враховує необхідну гранулометрію компонентів рецептури.

Нарешті, міжнародна публікація УМО 2006/075227 А2 на ім'я компанії ІМА Іпдивігіа Массвіпе

Ашотаїййспе 5РА стосується пристрою для стерилізації і депірогенізації порожніх контейнерів, переважно пляшок. Вищезгадані стерилізація і депірогенізація виконуються за допомогою одного з чотирьох можливих режимів комбінованої стерилізації, який можна вибрати за бажанням: гаряча-холодна, гаряча-гаряча, холодна-гаряча та холодна-холодна. Вищезгаданий процес виконується з порожніми пляшками, які після зазначеного процесу переходять до фази наповнення матеріалом у формі рідини або порошку, про що не згадується у вищевказаному документі. Отже, наведена публікація стосується тільки станції стерилізації та депірогенізації для порожнього контейнера, який підлягає наповненню в подальшому процесі, який не згадується.

Загалом у вищезгаданих публікаціях розкривається наповнення фармацевтичних контейнерів, але без урахування фізико-хімічних або реологічних властивостей продуктів (тож в них не розглядаються ні наповнення різноманітними продуктами різного типу в одному способі або пристрої дозування, ні необхідні та нормалізовані умови способу асептичного наповнення фармацевтичними продуктами), зокрема без урахування тих випадків, коли середовище, в якому виконується процес, є асептичним середовищем з гравіметричним наповненням, яке зазнає дії ламінарного потоку. У разі вищезгаданих публікацій, у яких здебільшого використовується волюметричне наповнення, цей процес має ряд недоліків, які ПОСИЛЮЮТЬСЯ, коли дозований продукт є твердою речовиною. Ці недоліки включають неточність способу, ненадійність дозування речовини, оскільки є речовини з різною гранулометрією або складом, необхідність постійного калібрування дози в залежності від матеріалу перед кожним використанням і неможливість автоматичної корекції відповідно до змін властивостей матеріалу, що перешкоджає наповненню декількома різними продуктами в одному пристрої або способі, наприклад, через відхилення в уявній густині упакованих продуктів. Отже, волюметричний метод не підходить, якщо існують відхилення в уявній густині в межах партії або якщо в одному продукті присутня гетерогенність в гранулометрії, тобто немає гарантії, що вміст всієї партії є однорідним. До того ж, волюметричний метод може змінити цілісність речовини, яка підлягає дозуванню, залежно від типу продукту, тож вона може утворювати агломерати тощо, якщо ми візьмемо до уваги, що ці процеси значно залежать від температури наповнення та в'язкості продукту, що створює непереборні відхилення в точності дозування.

Однак зважування та контроль дозування є вкрай необхідними для деяких лікарських засобів, оскільки вони вимагають гравіметричного способу наповнення контейнерів, який враховує тип твердої речовини, а також розподіл розміру частинок активних речовин та/або твердих допоміжних речовин, які є частиною рецептури.

Ці аспекти зумовлюють те, що для деяких видів лікарських засобів, як-от лікарські засоби або інгалятори з уповільненим вивільненням, волюметричні методи не підходять, тому такі лікарські засоби вимагають гравіметричного способу наповнення, ціль якого полягає в тому, що, щойно потрібна кількість кожного з компонентів додана, відбувається розподілення активної речовини у композиції, а також явище активної дифузії речовини в межах системи вивільнення, що походить з явища регульованого вивільнення активної речовини в рецептурі. Якщо, до того ж, ми розглядаємо системи й інгалятори з уповільненим вивільненням, які потребують гарантії правильного вивільнення та/або активності рецептури з плином часу, це робить ще більш необхідною можливість контролювати дозування наявних гранулометричних властивостей для забезпечення активності рецептури протягом періоду призначення, тому незначні зміни в дозуванні призводять до коротшої або тривалішої дії, ніж рекомендовано, що змушує відмовитися від серійного виробництва згаданих рецептур.

Описаний тут винахід можна застосовувати з порошковидними твердими сполуками будь- якого типу, хоча оптимальне застосування передбачене для твердих речовин з таким розподілом розмірів частинок: не більше 10 95 загального обсягу частинок складає менше 20 мкм; не більше 10 95 загального обсягу частинок складає більше 230 мкм і не менше 140 мкм; 60 значення а0,5 в діапазоні 60-160 мкм,

де а0,5 позначає середнє значення розміру частинок, що розділяє популяцію на дві рівні половини, причому 50 96 розподілу перевищує це значення, а 50 95 - менше за це значення.

Загалом, у цьому описі значення, яке називається "а0,Х", - це фракція в масі лікарського засобу з розмірами частинок меншими за задане значення, що має діапазон від 0,0 до 1,0.

Згідно з цим визначенням, величина 40,1 10 мкм означає, що 10 95 загальної маси частинок лікарського засобу має розмір частинок менше або дорівнює 10 мкм.

Як наслідок, одним об'єктом цього винаходу є спосіб гравіметричного наповнення або дозованого внесення твердих речовин, відібраних з групи, утвореної порошком, гранулами ліофілізатів, пелетами, наночастинками або мікрочастинками, у фармацевтичні контейнери малих розмірів, які включають пристрої, як-от шприци, флакони, капсули, ампули, однодозові пристрої, інгалятори, пляшки, блістери з карпулами, саше та пакетики, зокрема цей винахід стосується способу гравіметричного наповнення фармацевтичних контейнерів однією або кількома стерильними твердими фармацевтичними речовинами, дозування та приготування яких відбувається в асептичному середовищі з контрольованим повітряним потоком, тож вимірювання ваги є точним і на нього не впливає наявність ламінарного потоку.

Додатковою перевагою способу цього винаходу є те, що він не потребує зважування фармацевтичного засобу до та після наповнення твердою фармацевтичною речовиною на інших станціях, крім дозувальної станції, оскільки цей винахід визначає спосіб гравіметричного наповнення, в якому ваги знаходяться на станції наповнення контейнерів, що означає, що можна підтвердити, що після тарування контейнера кількість твердої фармацевтичної речовини, якою він заповнюється, є точною.

Цей спосіб можна використовувати в асептичному середовищі на всіх його етапах, наповнюючи контейнери за допомогою гравіметричного способу, який зазнає рдії контрольованого ламінарного або турбулентного потоку, досягаючи того, що використовуване повітря не змінює зважування продукту, що дозволяє уникнути недоліків, як-от перешкоджання точному наповненню твердими речовинами, які виникають внаслідок вищезгаданого потоку.

Об'єкт способу цього винаходу має додаткову перевагу в досягненні точності наповнення кількома речовинами різного типу одного контейнера з мінімум однієї станції наповнення, і таким чином вдається наповнити контейнер більш ніж двома твердими сполуками різного типу

Зо без взаємодії між ними, оскільки вони перебувають у твердій формі, а ступінь вологості кінцевого продукту становить менше 10 95. Ця перевага є дуже важливою, оскільки вологість може впливати на зважування і викликати утворення агломератів у продуктах, що може змінити дозу, зважену в контейнері, і реологічні властивості сполук, якими наповнюються контейнери.

Ще одна додаткова перевага полягає в тому, що протягом усього процесу можна підтримувати асептичне середовище, яке гарантує стерильність готового фармацевтичного продукту. Наразі для досягнення стерильності фармацевтичних продуктів фармацевтичні контейнери, як правило, піддається дії процесу термінальної стерилізації, яку зазвичай виконують за допомогою вологого тепла в автоклаві, де фармацевтичні контейнери стерилізують парою. Однак цей спосіб непридатний для стерилізації твердих фармацевтичних продуктів, адже цей вид стерилізації передбачає утворення водяної пари, а вона пошкоджує цілісність твердого продукту, який поглинає вологу. Крім того, цей вид стерилізації не може проникнути в порошок, тож він не простерилізує фармацевтичний продукт, який знаходиться у фармацевтичному контейнері.

Тому, щоб мати можливість простерилізувати тверді продукти, що знаходяться у фармацевтичному контейнері, необхідна термінальна стерилізація за допомогою сухого тепла.

Однак цей інший процес стерилізації також має кілька недоліків, серед яких старіння матеріалу, який використовується в процесі, ускладнений контроль регулювання під час процесу, а також тривалий проміжок часу, необхідний для стерилізації що може змінити фізико-хімічні властивості продукту.

Всі ці недоліки обох видів термінальної стерилізації також вирішуються за допомогою цього винаходу, оскільки цей вид стерилізації не є необхідним, адже в цьому винаході підтримується асептичне середовище, поки фармацевтичні контейнери наповнюються стерильними твердими фармацевтичними речовинами, що гарантує стерильність кінцевого фармацевтичного продукту під час процесу і в його кінці.

Короткий опис фігур

Фіг. 1 загальний вигляд контейнера (1), який використовується в цьому винаході, що складається з корпусу (2) та фланця (3).

Фіг. 2 загальний вигляд порожнистого циліндра (4), який також використовується в цьому винаході, із внутрішньою порожниною (5) і виїмкою (6), розташованою у верхній частині згаданої бо внутрішньої порожнини (5).

Фіг. З вигляд контейнера (1), вставленого в циліндр (4). Фланець (3) контейнера (1) спирається на виїмку (б) циліндра (4), і це єдина область контакту контейнера (1) та циліндра (4).

Фіг. 4 вигляд блоку циліндра (4) і контейнера (1), вставленого в нього, коли обидві частини розташовані майже над вагами (9), поверхня зважування (10) яких оснащена виступом (11).

Коли блок циліндра (4) та контейнера (1) опускається на згаданий виступ, контейнер (1) злегка піднімається зі свого положення, спираючись на виїмку (6) циліндра (4), тож він повністю знаходиться на виступі (11), що утримує всю його вагу, і зважувальний елемент (9) може точно виміряти вагу контейнера (1). На фігурі також зображено кришку (12), призначену для закривання блоку, щоб він герметично закривався від зовнішнього середовища.

Фіг. 5 ілюстративна схема різних етапів, які можуть входити в спосіб наповнення згідно з винаходом і які можуть складатися, згідно з ілюстративним прикладом, зображеним на фігурі, з таких компонентів: (1): Нейтралізація електростатичних зарядів контейнера за допомогою іонізуючого стрижня; (2): Нейтралізація електростатичних зарядів контейнера за допомогою іонізуючої голки; (3) Нейтралізація електростатичних зарядів продукту А, що підлягає дозуванню, і його дозування; (4): Нейтралізація електростатичних зарядів контейнера після дозування продукту А; (5) Нейтралізація електростатичних зарядів продукту В, що підлягає дозуванню, і його дозування; (6): Нейтралізація електростатичних зарядів контейнера після дозування продукту В; (7): Закупорення контейнера.

Детальний опис винаходу

Процес наповнення твердою фармацевтичною композицією фармацевтичних пристроїв або фармацевтичних контейнерів має справу з кількома труднощами. По-перше, у багатьох випадках необхідно з високою точністю дозувати дуже малу кількість продукту. До цього першого пункту слід додати необхідність дотримання законодавства, зазначеного в різних міжнародних фармакопеях, для асептичного наповнення, під час якого необхідна наявність великих потоків повітря (односпрямований або турбулентний потік), які гарантують усунення з процесу чужорідних частинок, що можуть забруднити кінцевий продукт.

Ці дві умови є неодмінними для досягнення поставленої мети (асептичне наповнення твердими речовинами фармацевтичних пристроїв), але її досягнення стає неможливим у багатьох випадках, оскільки наявність великих повітряних потоків завдає шкоди точному дозуванню та змінює його.

Досягнення мети ще більше ускладнюється, якщо ми застосовуємо спосіб гравіметричного наповнення, під час якого єдиною одиницею вимірювання і контролю дози є вага. А сфера дії повітряного потоку всередині пристрою під час або після дозування може призвести до переміщення твердих речовин, які імпрегнують стінки і навіть вириваються назовні (перешкоджаючи отриманню точної дози). Ця шкода посилюється, якщо наповнення здійснюється за допомогою гравіметричного контролю (за вагою), оскільки повітря буде впливати на чутливий елемент і також спотворюватиме вимірювання.

Цей факт є важливим, оскільки основна функція промислових систем наповнення - точне додавання дозами заданих кількостей твердих речовин у певний проміжок часу. Тому важливим є не об'єм, а маса продукту для дозування. І навпаки, результат дозування залежить від інших змінних, як-от фізико-хімічних характеристик нерозфасованого продукту, гранулометрії твердої речовини, умов середовища і способу дозування відповідно до вибраного блока дозування. Що стосується способу, то принцип волюметричного дозування повинен відрізнятися від гравіметричного дозування.

Під час волюметричного дозування витіснення матеріалу відбувається виключно відповідно до об'єму та кількостей. Іншими словами, об'єм визначається до початку дозування порошку. У такий спосіб, оскільки дозатори, які працюють за волюметричним принципом, не вимірюють масу, їх дозувальні блоки потрібно буде калібрувати залежно від матеріалу перед кожним використанням: необхідно визначити, яку кількість повинен дозувати блок за визначений проміжок часу. Те ж саме необхідно зробити, якщо матеріал і партія змінюються. Крім того, системи волюметричного дозування не можуть автоматично компенсувати зміни властивостей матеріалу, як-от відхилення в уявній густині, в'язкості, розподілі розміру частинок і навіть складу різних твердих продуктів. Отже, з метою компенсації можливих відхилень у вазі розливу волюметричні системи часто працюють з перевищенням дозування, оскільки їх робота залежить від об'єму, тому дозувальний блок завжди заповнений рівномірно. Через те, що зважування у системі волюметричного дозування є більш сумісним із системою з ламінарним потоком, її застосування стає абсолютно неможливим для лікарських засобів високої складності, які мають визначені гранулометричні та фізико-хімічні властивості. 60 Отже, волюметричне наповнення має ряд недоліків, які посилюються, коли дозований продукт є твердою речовиною. Ці недоліки включають неточність способу, ненадійність дозування речовини, оскільки є речовини з різною гранулометрією або складом, необхідність постійного калібрування дози в залежності від матеріалу перед кожним використанням і неможливість автоматичної компенсації змін властивостей матеріалу, що перешкоджає заповненню декількома різними продуктами в одному пристрої або способі, наприклад, через відхилення в уявній густині упакованих продуктів. Отже, волюметричний метод не підходить, якщо існують відхилення в уявній густині в межах партії одного продукту або якщо в одному продукті присутня гетерогенність в гранулометрії, оскільки немає гарантії, що вміст всієї партії є однорідним. Крім того, волюметричний метод може змінювати цілісність дозованої речовини в залежності від складу продукту, призводячи до утворення агломератів тощо, якщо взяти до уваги, що ці процеси значно залежать від температури наповнення та в'язкості продукту, що створює непереборні відхилення в точності дози.

Однак, за принципом гравіметричного дозування або відповідно до ваги, одні ваги або кілька, залучених у спосіб, вимірюють (зважують) матеріал, який потрібно дозувати. Отже, єдиною одиницею вимірювання є вага. Тож фактична вага регулює дозування, а це означає, що гравіметричні системи можуть автоматично компенсувати можливі відхилення в уявній густині, а також в інших характеристиках, властивих продукту, як-от розподіл розміру частинок твердої речовини. За логікою, гравіметрична система дозування практично несумісна з системою з ламінарним потоком через сферу дії повітряного потоку всередині пристрою і, зокрема, на вагах або в навколишній області, під час або після дозування може призвести до виникнення ряду недоліків у способі: витіснення твердої речовини, що імпрегнує стінки та навіть виривається назовні (перешкоджаючи отриманню точної дози), впливу повітряного потоку на чутливий елемент або ваги, спотворюючи вимірювання, впливаючи на очищення внутрішньої частини пристрою, зміни цілісності доданої дози і, як результат, забруднення, зміни розподілу розміру частинок, оскільки потік розсіює частинки меншого розміру, змінюючи гомогенність партій тощо.

Отже, однією із важливих проблем, яку необхідно розв'язати під час виконання асептичного наповнення, є захист процесу наповнення від сфери дії повітряних потоків, яких вимагають асептичні умови у випадку лікарських засобів, переважно парентеральних лікарських засобів.

Тому необхідно створити область виключення, де процес дозування буде захищеним від

Зо згаданих потоків. У такий спосіб зберігається як стерильність процесу, так і точне дозування за вагою, оскільки, з одного боку, ізолюються ваги (забезпечуючи правильне гравіметричне дозування), а з іншого боку, навколо цієї невеликої області виключення (обмежене середовище навколо фармацевтичного пристрою під час наповнення) вплив повітряного потоку продовжує переважати (турбулентний або однонаправлений потік) унеможливлюючи потрапляння життєздатних частинок (які здатні породжувати мікробні колонії чи ні) або недопустимих частинок (чужорідні для продукту домішки або частинки) до внутрішньої частини пристрою або контейнера.

Ця область виключення повітря навколо процесу наповнення повинна існувати тільки під час згаданого процесу наповнення, тому сфера дії потоків на всіх поверхнях системи може мати місце в інші проміжки часу. У такий спосіб зберігається асептичний характер за умови, що це можливо, зводячи до мінімуму ризик забруднення і виключаючи мікробне забруднення з фармацевтичної композиції.

Як наслідок, проблемою, яка розв'язується за допомогою цього винаходу, є забезпечення способу гравіметричного наповнення або дозованого внесення твердих речовин, відібраних з групи, утвореної порошком, ліофілізатами, гранулами, пелетами, наночастинками або мікрочастинками, у фармацевтичні контейнери малих розмірів, які включають пристрої, як-от шприци, флакони, капсули, ампули, однодозові пристрої, інгалятори, пляшки, карпули, блістери, саше та пакетики, зокрема цей винахід стосується способу гравіметричного наповнення фармацевтичних контейнерів однією або кількома стерильними твердими фармацевтичними речовинами, дозування та приготування яких відбувається в асептичному середовищі з контрольованим повітряним потоком, тож вимірювання ваги є точним і на нього не впливає наявність ламінарного потоку.

Рішення базується на методі гравіметричного наповнення контейнера твердим продуктом і складається з таких етапів, які зображені на фігурах 1-4: а) подання контейнера (1), який, як правило, складається з циліндричного корпусу (2) і обладнаний у своїй верхній частині фланцем (3), діаметр якого трохи більший за діаметр корпусу (2) контейнера (1), р) вставляння контейнера (1) в порожнистий циліндр (4), внутрішня порожнина (5) якого має діаметр трохи більший за діаметр корпусу (2) контейнера (1) і який обладнаний виїмкою (6) у бо верхній частині внутрішньої порожнини (5) у такий спосіб, що фланець (3) контейнера (1)

спирається на виїмку (6) верхньої частини внутрішньої порожнини (5) циліндра, а область контакту фланця (3) контейнера (1) та виїмки (6) верхньої області внутрішньої порожнини (5) циліндра є єдиною областю контакту між контейнером (1) і циліндром (4), тож контейнер (1) знаходиться в підвішеному положенні всередині внутрішньої порожнини (5) циліндра (4), а його верхня поверхня (7) розташована трохи нижче верхньої поверхні (8) циліндра; с) розміщення блока циліндра (4) і контейнера (1) над вагами (9), які розміщені на поверхні зважування (10) з виступом (11), який має діаметр менший за діаметр внутрішньої порожнини (5) циліндра (4) та відповідну висоту, щоб підняти контейнер (1) на достатню висоту (п) так, щоб фланець (3) контейнера більше не контактував з виїмкою (6) верхньої області внутрішньої порожнини (5) циліндра (4), але так, щоб верхня поверхня (7) контейнера (1) не перевищувала висоти верхньої поверхні (8) циліндра (4), а отже контейнер (1) повністю підвішений над виступом (11) на поверхні (10) ваг (9) і в такий спосіб утримує всю свою вагу на ньому; а) закривання верхньої поверхні (8) циліндра (4) герметично за допомогою кришки (12), оснащеної отвором (13), через який можна додати твердий продукт за допомогою дозувального елемента (14) або випускного отвору; е) зважування з необхідною точністю контейнера (1), при цьому він підвішений над виступом (11), розташованим на поверхні (10) ваг (9), і утримує всю свою вагу на ньому, а також

І наповнення контейнера (1) твердим продуктом через отвір (13) кришки (12) з гравіметричним регулюванням кількості доданого продукту за допомогою ваг (9).

Кришку на етапі а) слід розглядати в загальних рисах як будь-який елемент, який може герметично закривати циліндр (4), тож, наприклад, згадана кришка може реалізовуватися на практиці у вигляді нижніх стінок або гнучкого бункера, який містить дозувальний елемент або випускний отвір, за умови, що цей бункер підігнаний до циліндра, тому перешкоджає доступу повітряного потоку до нього.

Етапи є) і Ж переважно виконуються на одній станції дозування з метою досягнення оптимальної точності зважування, хоча ніщо не заважає виконанню цих етапів на різних станціях дозування.

На всіх етапах описаного способу вертикальність або підвішене положення контейнера (1) досягається у такий спосіб, що контейнер (1) підвішений вертикально, не торкаючись стінок

Зо циліндра (4), тому зважувальний пристрій може забезпечити точність попередньо встановленої ваги твердого продукту, що додається. Крім того, згадана вертикальність забезпечує входження дозувального елемента (14) або випускного отвору в контейнер (1), сприяючи дозуванню. Все це може відбуватися навіть за наявності вібрації, яка створюється зовнішнім вібруючим елементом, який у варіантах здійснення винаходу може сприяти правильному дозуванню продукту в контейнер (1).

В найкращому варіанті здійснення процес виконується в ізоляторі. В ще одному найкращому варіанті здійснення процес виконується у стерильному відкритому приміщенні, що в обох випадках відповідає класу А згідно з класифікацією чистих приміщень та пристроїв, загальноприйнятих стандартом ЕМ ІЗО 14644-1.

У випадку ізоляторів і відповідно до найкращого варіанту здійснення перед операцією дозування, зазначеною у цьому винаході, необхідна стерилізація розпиленим або випареним пероксидом водню або сумішшю пероксиду водню з пероцетною кислотою.

Завдяки зазначеному способу можна отримати такі переваги: 1) завдяки забезпеченню циліндра з описаними характеристиками, який підтримує контейнер у підвішеному положенні і герметично закритий перед зважуванням, досягається герметична ізоляція контейнера від ламінарного потоку повітря в камері вимірювання, а отже на зважування як повних, так і порожніх контейнерів більше не може впливати наявний ламінарний потік; 2) аналогічно, продукт, яким потрібно наповнити контейнер, а також канал доступу до нього, також герметично ізольований від зовнішнього середовища, тож ламінарний потік в камері вимірювання також не зможе вплинути на падіння твердого продукту в контейнер;

З) порожній контейнер точно зважується за тих самих умов і зазвичай з різницею всього кілька секунд, перш ніж він починає наповнюватися твердим продуктом, що дозволяє уникнути помилок, які виникають при зважуванні в різні моменти та/або за різних обставин процесу; 4) завдяки розміщенню контейнера можна дуже точно дозувати тверді речовини, які мають певні характеристики, як-от уявна густина, власна в'язкість, специфічний розподіл розміру частинок твердої речовини тощо, в асептичних умовах ламінарного потоку.

Для фахівця в цій галузі буде зрозуміло, що зазначений спосіб можна реалізувати в різних варіантах здійснення винаходу, всі вони включені в обсяг винаходу відповідно до змісту доданої бо формули винаходу. Наприклад, і без обмежувального характеру, цей винахід включає такі конкретні варіанти здійснення, всі незалежні один від одного, але їх можна об'єднувати разом без обмеження:

В одному варіанті здійснення між контейнером і циліндром можна розмістити одну або більше проміжних частин за допомогою "рукавів" контейнера, оскільки наявність згаданих рукавів не змінює описаний спосіб, що може забезпечити додаткові переваги, як-от кращий баланс контейнера з порожниною циліндра. Для ілюстрації, "рукав" цього типу між контейнером і циліндром може мати висоту від 0,5 мм до 10 мм, бажана висота складає від 0,5 мм до 5 мм.

Цей "рукав" досягає відповідної вертикальності або підвішеного положення контейнера у такий спосіб, що він залишається у відповідній формі так, що голка (випускний отвір) входить у контейнер, спрощуючи дозування, крім того, контейнер підвішений вертикально (не торкаючись стінок частини вібраційного буфера), тож зважувальний пристрій може гарантувати попередньо встановлену дозу.

В іншому варіанті здійснення циліндр може бути обладнаний з практичних причин додатковими зовнішніми поверхнями, як-от зовнішній фланець певної товщини, виконаний таким чином, щоб циліндр міг спиратися без ризику, що циліндр може зісковзнути і впасти, або щоб циліндр зі згаданим фланцем можна було зміщувати з одного місця до іншого в межах різних точок станцій наповнення за допомогою серії піднятих рейок.

У іншому варіанті здійснення виступ, передбачений на поверхні зважування, може мати загалом циліндричну форму, але також може мати іншу форму, як-от квадратну, шестигранну або інші. Його верхня поверхня може також бути пласкою або може закінчуватися іншими геометричними формами, як-от формою конуса або усіченого конуса. Всі ці варіації можливі до тих пір, поки виступ продовжуватиме виконувати свою функцію підняття контейнера, додатково покритий одним або кількома рукавами, достатніми для того, щоб його фланець відділявся від виїмки верхньої поверхні циліндра так, щоб вся вага контейнера, з продуктом або без нього, спиралася на виступ ваг, а отже на фактичні ваги, що гарантує правильне зважування. Важливо також, щоб висота виступу не була занадто великою, щоб верхня поверхня контейнера залишалася над верхньою поверхнею циліндра, що заважатиме герметизації за допомогою вказаної кришки. Тому важливо точно контролювати висоту виступу на поверхні ваг.

Ще в одному варіанті здійснення етап наповнення продуктом може повторюватися стільки разів, скільки необхідно, наприклад, якщо контейнер наповнюється більш ніж одним продуктом, то в цьому випадку різні продукти будуть додаватися в контейнер на різних етапах наповнення.

В протилежному випадку, якщо немає причин додавати різні тверді продукти на різних етапах, можна також попередньо змішати різні продукти і наповнювати сумішшю під час одного етапу наповнення і зважувати під час одного вимірювання ваги.

Ще в одному додатковому варіанті здійснення етапи наповнення можуть виконуватися разом з етапами іонізації контейнера, попередньо, згодом та/або одночасно, для нейтралізації його електростатичних зарядів, наприклад за допомогою іонізуючого стрижня, голки, завіси, фільтра, кільця тощо. Внаслідок цього процесу, оскільки твердий продукт потрапляє у формі порошку в контейнер, особливо коли він з пластичного матеріалу, частинки порошку не прилипають до внутрішньої або зовнішньої стінки контейнера, а падають на дно.

Ще в одному варіанті здійснення наповнення продуктом або продуктами може одночасно супроводжуватися потоком повітря, який бажано який являє собою М2 або стиснене повітря, обидва є стерильними, для полегшення процесу дозування та забезпечення необхідних умов стерильності, яких вимагає спосіб. Крім того, якщо потік повітря являє собою з М», він витісняє кисень, що знаходиться всередині контейнера, запобігаючи окисненню продукту і, відповідно, його подальшій деградації.

Ще в одному варіанті здійснення наповнення контейнера може виконуватися за допомогою способу дозування черв'ячним гвинтом, гравіметричним дозатором за втратою ваги, оснащеним бункером і високоточним випускним отвором, однопоточним дозатором, двопоточним дозатором, дозатором з вібруючим каналом або вібруючим бункером, дозатором, обладнаним конвеєрною стрічкою, або дозатором, обладнаним системою ущільнення.

Іще в одному додатковому варіанті здійснення дозатор може бути обладнаний змішувачем.

Ще в одному варіанті здійснення може бути кілька ваг для наповнення кількох контейнерів, тож циліндр цього винаходу може бути обладнаний кількома внутрішніми порожнинами і діаметр кожної з них трохи більший за діаметр корпусу контейнера. Кожна порожнина, в свою чергу, обладнана виїмкою в верхній області у такий спосіб, щоб фланець контейнера спирався на виїмку в верхній області порожнини циліндра і щоб область контакту виступу кожного контейнера та кожної виїмки верхньої області порожнини циліндра була єдиною областю контакту контейнера та циліндра, щоб контейнер знаходився у підвішеному положенні 60 всередині кожної порожнини циліндра, а його верхня поверхня, розташовувалась трохи нижче верхньої поверхні циліндра.

В іншому варіанті здійснення ваги повинні бути високоточними, бажано непроникними для води, пилу навколишнього середовища, випарів, дезінфікуючих засобів тощо.

Фармацевтичний контейнер найкраще наповнювати, коли він знаходиться у вертикальному положенні, бажано через його більш широку частину, хоча його також можна наповнювати через більш вузьку частину за умови, що її діаметр дозволяє наповнювальній голці або випускному отвору ввійти в контейнер.

Можлива загальна схема способу, яка подана виключно в ілюстративних цілях, зображена на фігурі 5.

Контейнер може бути у формі шприца, флакона, капсули, ампули, однодозового пристрою, інгалятора, пляшки, карпули, блістера, саше та пакетика, призначеного для утримання твердих речовин, хоча в найкращому варіанті це шприц або карпула, оскільки вони мають вищезгаданий фланець вгорі. У згаданому випадку фланець, описаний вище, являє собою фланець, який шприци або карпули зазвичай мають на верхньому кінці, тобто на тому кінці, де вводиться плунжер або пробка карпули відповідно. Хоча, як зазначено, винахід також включає можливість того, що контейнер може наповнюватися через протилежний кінець, через кінець з більш вузьким діаметром, до якого зазвичай під'єднується голка. У будь-якому з вищезгаданих випадків матеріал контейнера може складатися з пластмас різного складу, як-от поліолефінів і циклічних поліолефінів, поліпропілену, полібутадієну, поліетилену, полістиролу, полівінілхлориду, поліакрилонітрилу, поліамідів тощо, поліестерів (які містять функціональну групу естерів у своєму основному ланцюзі: поліетилентерефталат, полікарбонат), поліакрилатів (поліметилметакрилат, поліакрилонітрил) термопластичних смол (поліацеталь та полігалоетилени), поліуретанів, формальдегідних смол (фенольна смола, карбамідна смола), фенопластів, амінопластів, тіопластів, дуропластних смол (ненасичений поліестер, поліуретани), силіконів, полівінілденів, похідних целюлози, полікарбонатів та суміші їх усіх. До того ж тара може бути з металу, наприклад зі сталі або титану, який підходить для введення лікарських засобів, зі скла, кришталю тощо.

Зі свого боку циліндр у найкращому варіанті має складатися з металевого матеріалу, як-от сталь або титан, хоча передбачена можливість того, що він може бути виготовлений з різних матеріалів, як-от різноманітних пластмас, скла, каменю, смоли, кришталю тощо.

Як матеріали, що використовуються для контейнера, так і матеріали циліндра повинні бути міцними, інертними, непроникними і не абсорбувати та/або не адсорбувати продукт, що міститься в них.

Найкращим варіантом для цього винаходу будуть контейнери у вигляді шприців та карпул з підголюовим конусом у вигляді конуса з різьбою (зовнішньою або внутрішньою) або простого конуса.

Описаний тут винахід можна застосовувати з порошкоподібними твердими сполуками будь- якого типу, хоча оптимальне застосування передбачене для твердих речовин з таким розподілом розмірів частинок: не більше 10 95 загального обсягу частинок складає менше 20 мкм; не більше 10 95 загального обсягу частинок складає більше 230 мкм і не менше 140 мкм; значення а0,5 в діапазоні 60-160 мкм, де а0,5 позначає середнє значення розміру частинок, що розділяє популяцію на дві рівні половини, причому 50 96 розподілу перевищує це значення, а 50 95 - менше за це значення.

Загалом, у цьому описі значення, яке називається "а0,Х", - це фракція в масі лікарському засобі з розмірами частинок меншими за задане значення, що має діапазон від 0,0 до 1,0.

У найкращому варіанті здійснення винаходу розподіл частинок за розмірами складає: не більше 10 95 загального обсягу частинок складає менше 20 мкм; не більше 10 95 загального обсягу частинок складає більше 230 мкм і не менше 140 мкм; значення 40,5 в діапазоні 60-130 мкм.

Відповідно до іншого найкращого варіанту здійснення: не більше 10 95 загального обсягу частинок складає менше 20 мкм; не більше 10 95 загального обсягу частинок складає більше 325 мкм і не менше 245 мкм; значення а0,5 в діапазоні 100-155 мкм.

Прикладами такого типу сполук можуть бути рисперидон, паліперидон, фентаніл, оланзапін, летрозол, аріпіпразол, анастрозол, азенапін, брекспіпразол, каріпразін, клозапін, ілоперідон, луразідон, кветіапін, зипрасидон, які, серед іншого, включають похідні, метаболіти або солі (як- от памоат або пальмітат), окремо або в поєднанні.

Описаний тут винахід використовується для порошковидних твердих сполук будь-якого типу, бо хоча в найкращому варіанті він використовується для твердих речовин полімерного типу, в основному кополімерів молочної або гліколевої кислоти (ПЛГА) зі співвідношенням молочного/гліколевого мономеру в межах від 40: 60 до 70: 30, переважно в межах від 45: 55 до 75: 25. Він також у найкращому варіанті використовує полімер полілактидну кислоту (ПЛА), а також інші матеріали, як-от полідіоксанон, політриметиленкарбонат у вигляді кополімерів і гомополімерів, кополімери полікапролактону, поліангідриди і поліортоефіри, які були прийняті в якості матеріалів для біомедичного використання.

В найкращому варіанті полімери в цьому винаході обираються з кополімерів з характеристичною в'язкістю переважно в межах 0,16-0,60 дл/г і більш переважно в межах 0,25- 0,55 дл/г, виміряних у хлороформі при 25 "С і концентрації 0,1 95. Концентрація полімерного компонента в композиціях винаходу переважно включається в межах 25-50 95 (виражається у відсотках від ваги полімеру на основі загального компонента розчину полімеру) і більш переважно в межах 30-40 95.

Для цілей цього винаходу, у всій цій специфікації, термін характеристична в'язкість (Піпн) полімеру визначається як відношення натурального логарифма відносної в'язкості (Пі) до масової концентрації полімеру, с, тобто:

Піпи 2 (Іп пг/с, враховуючи, що відносна в'язкість (Пп) є співвідношенням в'язкості розчину п та в'язкості розчинника пз», тобто:

Пе П/Пв

Крім того, слід розуміти, що значення характеристичної в'язкості у всій цій специфікації вимірюються при 25"С у хлороформному розчині з концентрацією 0,195. Термін характеристична в'язкість зазвичай вважається непрямим показником молекулярної ваги полімеру. Отже, зниження характеристичної в'язкості полімеру, виміряної за заданої концентрації в певному розчиннику, з тим самим складом мономерних і кінцевих груп, є показником зниження молекулярної ваги полімеру (номенклатура ІШРАС. Вавіс аеїйпйіопе ої

Тептв5 геїайіпуд ю роїутегв 1974. Риге Аррі. Спет. 40, 477-491 (1974).

Полімери можуть бути синтетичного, напівсинтетичного та природного походження. Вони також включають похідні целюлози (наприклад, ацетилцелюлозу, етилцелюлозу, ацетилцелюлози фталат, ефіри целюлози, як-от гідроксипропілметилцелюлоза), похідні

Зо акрилату (наприклад, Ецагадії, поліметилметакрилат, ціаноакрилати) і біосумісні та біодеградуючі полімери, як-от поліангідриди, поліефіри, поліортоефіри, поліуретани, полікарбонати, поліфосфазени, поліацеталі, поліоксіетилен-поліоксіпропілени. Важливими є поліестери, як-от полілактид, полігліколід, полікапролактон, полігідроксибутірат або полігідроксивалерат. Крім того, також можуть використовуватися полісахариди, як-от альгінат натрію, хітозан або хітин або білки. У літературі описано велику кількість допоміжних матеріалів, і всі вони потенційно розглядаються для продуктів відповідно до винаходу.

ПРИКЛАДИ

Нижче наведено кілька прикладів наповнення контейнерів за допомогою способу цього винаходу, які повинні розглядатися виключно в якості ілюстрації і не обмежують обсяг винаходу.

Щоб пояснити згадані приклади, слід зазначити, що шприци будуть використовуватися як фармацевтичні контейнери з внутрішньою або зовнішньою системою з'єднання, що неважливо, а також допоміжні речовини ПЛГА та ПЛА, а також рисперидон і летрозол як активні сполуки.

Приклад 1: Наповнення летрозолом шприца з дозуванням 50 мг.

У першому прикладі сполука для наповнення являє собою активну сполуку летрозол, яка дозується в попередньо наповнений шприц 50 мг. Слід підкреслити, що процес наповнення відбувається в асептичному ізоляторі ТезМаг А;рі!Д з твердими стінками. Перед початком процесу наповнення все обладнання повинно бути чистим і стерильним. Для цього, по-перше, проводиться стерилізація розпиленням або випаровуванням пероксиду водню або суміші пероксиду водню з пероцетною кислотою.

Щоб розпочати заповнення, ми починаємо приймати стерильні шприци і ковпачки, віддаючи згадані ковпачки оператору, який знаходиться на станції закупорення.

По-перше, кожен шприц розміщується під струменем іонізованого азоту, в найкращому варіанті, хоча також можна використовувати потік стисненого повітря для іонізації і усунення електростатичного заряду шприца. Потім шприц переміщується до станції наповнення для введення в циліндр (4). Шприц повинен бути розміщений над вагами, які визначають вагу порожнього шприца, записуючи дані до системи слідкування за вагою системи управління.

Після цього починається наповнення шприца летрозолом кількістю 50 мг - 30 96 за допомогою випускного отвору. Шприц зважується за мірою наповнення під час наповнення, щоб систему можна було контролювати і зупинити наповнення, коли необхідної ваги буде досягнуто, в бо даному випадку 50 мг х 30 95 летрозолу.

Згодом, якщо ми хочемо додати другу речовину, як-от допоміжну речовину, циліндр (4) і шприц, наповнений летрозолом, будуть транспортуватися до другої станції наповнення з виконанням тих самих дій, які описані вище.

Після наповнення летрозолом циліндр (4) разом зі шприцом переходить на станцію закупорення або герметизації, пройшовши етап іонізації повного шприца. Після завершення процесу наповнення шприца і його герметизації, шприц можна помістити на лоток з іншими заповненими і герметизованими шприцами.

Цей приклад був виконаний для дозувань 50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг і 500 мг летрозолу з виконанням відповідних дій та точним дозуванням.

Приклад 2: Наповнення рисперидоном шприца з дозуванням 100 мг.

У цьому прикладі сполука для наповнення являє собою активну сполуку рисперидон, яка дозується в попередньо наповнений шприц 100 мг. Слід підкреслити, що процес наповнення відбувається в асептичному ізоляторі ТезМаг А;рі!Д з твердими стінками. Перед початком процесу наповнення все обладнання повинно бути чистим і стерильним. Для цього, по-перше, проводиться стерилізація розпиленням або випаровуванням пероксиду водню або суміші пероксиду водню з пероцетною кислотою.

Щоб розпочати заповнення, ми починаємо приймати стерильні шприци і ковпачки, віддаючи згадані ковпачки оператору, який знаходиться на станції закупорення.

По-перше, кожен шприц розміщується під струменем іонізованого азоту, в найкращому варіанті, хоча також можна використовувати потік стисненого повітря для іонізації і усунення електростатичного заряду шприца. Потім шприц переміщується до станції наповнення для введення в циліндр (4). Шприц повинен бути розміщений над вагами, які визначають вагу порожнього шприца, записуючи дані до системи слідкування за вагою системи управління.

Після цього починається наповнення шприца рисперидоном кількістю 100 мг - 3095 за допомогою випускного отвору. Шприц зважується за мірою наповнення під час наповнення, щоб систему можна було контролювати і зупинити наповнення, коли необхідної ваги буде досягнуто, в даному випадку 100 мг х 30 95 рисперидону.

Згодом, якщо ми хочемо додати другу речовину, як-от допоміжну речовину, циліндр (4) і шприц, наповнений рисперидоном, будуть транспортуватися до другої станції наповнення з виконанням тих самих дій, які описані вище.

Після наповнення рисперидоном циліндр (4) разом зі шприцом переходить на станцію закупорення або герметизації, пройшовши етап іонізації повного шприца. Після завершення процесу наповнення шприца і його герметизації, шприц можна помістити на лоток з іншими заповненими і герметизованими шприцами.

Цей приклад був виконаний для дозувань 50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг і 500 мг рисперидону з виконанням відповідних дій та точним дозуванням.

Приклад 3: Наповнення полілактидною кислотою (ПЛА) шприца з дозуванням 90 мг.

У першому прикладі сполука для наповнення являє собою допоміжну речовину ПЛА для рецептури лікарського засобу, яка дозується в попередньо наповнений шприц 90 мг. Слід підкреслити, що процес наповнення відбувається в асептичному ізоляторі ТезМНаг АБ з твердими стінками. Перед початком процесу наповнення все обладнання повинно бути чистим і стерильним. Для цього, по-перше, проводиться стерилізація розпиленням або випаровуванням пероксиду водню або суміші пероксиду водню з пероцетною кислотою.

Щоб розпочати заповнення, ми починаємо приймати стерильні шприци і ковпачки, віддаючи згадані ковпачки оператору, який знаходиться на станції закупорення.

По-перше, кожен шприц розміщується під струменем іонізованого азоту, в найкращому варіанті, хоча також можна використовувати потік стисненого повітря для іонізації і усунення електростатичного заряду шприца. Потім шприц переміщується до станції наповнення для введення в циліндр (4). Шприц повинен бути розміщений над вагами, які визначають вагу порожнього шприца, записуючи дані до системи слідкування за вагою системи управління.

Після цього починається наповнення шприца ПЛА кількістю 90 мг ж 3095 за допомогою випускного отвору. Шприц зважується за мірою наповнення під час наповнення, щоб систему можна було контролювати і зупинити наповнення, коли необхідної ваги буде досягнуто, в даному випадку 90 мг х 30 95 ПЛА.

Після наповнення ПЛА циліндр (4) разом зі шприцом переходить на станцію закупорення або герметизації, пройшовши етап іонізації повного шприца. Після завершення процесу наповнення шприца і його герметизації, шприц можна помістити на лоток з іншими заповненими і герметизованими шприцами.

Цей приклад був виконаний для дозувань від 90 мг до 1000 мг ПЛА з виконанням 60 відповідних дій та точним дозуванням.

Приклад 4: Наповнення ПЛГА шприца з дозуванням 100 мг після прикладу 2 (наповнення рисперидоном).

Після виконання етапів прикладу 2 шприц переходить на другу станцію наповнення всередині циліндра (4). Шприц повинен бути розміщений над вагами, які визначають вагу порожнього шприца, записуючи дані до системи слідкування за вагою системи управління.

Після цього починається наповнення шприца ПЛГА (резомер 503) кількістю 100 мг ж 30 95 за допомогою випускного отвору. Шприц зважується за мірою наповнення під час наповнення, щоб систему можна було контролювати і зупинити наповнення, коли необхідної ваги буде досягнуто, в даному випадку 100 мг х 30 95 резомеру 5039).

Згодом, якщо ми хочемо додати третю речовину, як-от допоміжну речовину або іншу активну сполуку, циліндр (4) і попередньо наповнений шприц будуть транспортуватися до наступної станції наповнення з виконанням тих самих дій, які описані вище.

Після наповнення ПЛГА циліндр (4) разом зі шприцом переходить на станцію закупорення або герметизації пройшовши етап іонізації повного шприца. Після завершення процесу наповнення шприца і його герметизації, шприц можна помістити на лоток з іншими заповненими і герметизованими шприцами.

Цей приклад був виконаний для дозувань від 100 мг до 500 мг ПЛГА з виконанням відповідних дій та точним дозуванням.

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб гравіметричного наповнення твердим продуктом контейнера (1), що включає такі етапи: а) подання контейнера (1), який, як правило, складається з циліндричного корпусу (2) і обладнаний у своїй верхній частині фланцем (3), діаметр якого трохи більший за діаметр корпусу (2) контейнера (1), Юр) вставляння контейнера (1) в порожнистий циліндр (4), внутрішня порожнина (5) якого має діаметр, трохи більший за діаметр корпусу (2) контейнера (1), і який обладнаний виїмкою (б) у верхній частині внутрішньої порожнини (5), у такий спосіб, що фланець (3) контейнера (1) Зо спирається на виїмку (б) верхньої частини внутрішньої порожнини (5) циліндра, а область контакту фланця (3) контейнера (1) та виїмки (б) верхньої області внутрішньої порожнини (5) циліндра є єдиною областю контакту між контейнером (1) і циліндром (4), тож контейнер (1) знаходиться в підвішеному положенні всередині внутрішньої порожнини (5) циліндра (4), а його верхня поверхня (7) розташована трохи нижче верхньої поверхні (8) циліндра; с) розміщення блока циліндра (4) і контейнера (1) над вагами (9), які розміщені на поверхні зважування (10) з виступом (11), який має діаметр, менший за діаметр внутрішньої порожнини (5) циліндра (4), та відповідну висоту, щоб підняти контейнер (1) на достатню висоту (Й) так, щоб фланець (3) контейнера більше не контактував з виїмкою (б) верхньої області внутрішньої порожнини (5) циліндра (4), але так, щоб верхня поверхня (7) контейнера (1) не перевищувала висоту верхньої поверхні (8) циліндра (4), а отже контейнер (1) повністю підвішений над виступом (11) на поверхні (10) ваг (9) і в такий спосіб утримує всю свою вагу на ньому; а) закривання верхньої поверхні (8) циліндра (4) герметично за допомогою кришки (12), оснащеної отвором (13), через який можна додати твердий продукт за допомогою дозувального елемента або випускного отвору (14); е) зважування з необхідною точністю контейнера (1), при цьому він підвішений над виступом (11), розташованим на поверхні (10) ваг (9) і утримує всю свою вагу на ньому, а також у) наповнення контейнера (1) твердим продуктом через отвір (13) кришки (12) з гравіметричним регулюванням кількості доданого продукту за допомогою ваг (9).

2. Спосіб за п. 1, в якому між контейнером (1) і циліндром (4) передбачений мінімум один рукав, який покриває контейнер (1), призначений для забезпечення вертикальності та підвішеного положення контейнера (1) у внутрішній порожнині (5) циліндра (4) у такий спосіб, що ні контейнер (1), ні покривальний рукав не торкаються внутрішніх стінок циліндра (4).

3. Спосіб за одним з пп. 1 або 2, в якому етапи з с) по Її) повторюються в необхідні проміжки часу, якщо в контейнер (1) додаються дози більш ніж одного твердого продукту.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, в якому перед будь-яким з етапів з а) по Є), після нього або одночасно з ним вводиться етап іонізації контейнера (1) та/або циліндра (4) для нейтралізації електростатичних зарядів.

5. Спосіб за п. 4, в якому етап іонізації здійснюється шляхом введення іонізуючого стрижня, голки або кільця в контейнер (1) та/або в циліндр (4).

6. Спосіб за одним з пп. 4 або 5, в якому потік стисненого повітря або стерильного М2 вводять в контейнер (1) та/або циліндр (4) одночасно з іонізацією для спрощення дозування і забезпечення необхідних стерильних умов.

7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому наповнення твердим продуктом контейнера (1) на етапі У виконується за допомогою черв'ячного гвинта, гравіметричного дозатора за втратою ваги, оснащеного бункером і високоточним випускним отвором, однопотокового дозатора, двопотокового дозатора, дозатора з вібруючим каналом або вібруючим бункером, дозатора, обладнаного конвеєрною стрічкою, або дозатора, обладнаного системою ущільнення.

8. Спосіб за п. 7, в якому бункер обладнується мішалкою для забезпечення постійної та плавної подачі твердого продукту до контейнера (1).

9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому циліндр (4) має кілька внутрішніх порожнин (5), кожна з яких може приймати контейнер (1).

10. Спосіб за п. 9, в якому є кілька ваг (9) для можливості зважування кількох контейнерів (1) у внутрішніх порожнинах (5) циліндра (4).

11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому контейнер (1) являє собою шприц, флакон, капсулу, ампулу, однодозовий пристрій, інгалятор, пляшку, карпулу, блістер, саше або пакетик, призначений для утримання твердих речовин.

12. Спосіб за п. 11, в якому контейнер (1) являє собою шприц або карпулу.

13. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому циліндр (4) являє собою металевий циліндр з титану, сталі, пластмаси, кришталю, скла, каменю або смоли.

14. Спосіб за п. 13, в якому циліндр (4) обладнаний зовнішнім фланцем, виконаним у такий спосіб, щоб циліндр (4) міг підтримуватися за допомогою захватного пристрою або затискачами, або у такий спосіб, щоб циліндр (4) міг переміщуватися за допомогою рейок, піднятих від деяких точок до інших станцій.

15. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, у якому виступ (11), передбачений на поверхні (10) ваг (9), має, як правило, циліндричну форму, а його верхня поверхня має переважно плоску чи конічну форму або форму зрізаного конуса.

16. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому твердий продукт, яким необхідно наповнити контейнер (1), має такий розподіл розмірів частинок: не більше 10 95 загального обсягу частинок складає менше 20 мкм; не більше 10 95 загального обсягу частинок складає більше 230 мкм і не менше 140 мкм; значення а0,5 в діапазоні 60-160 мкм, де й0,5 позначає середнє значення розміру частинок, що розділяє популяцію на дві рівні половини, причому 50 95 розподілу перевищує це значення, а 50 95 - менше за це значення.

17. Спосіб за будь-яким з попередніх пп. 1-15, в якому твердий продукт, яким необхідно наповнити контейнер (1), має такий розподіл розмірів частинок: не більше 10 95 загального обсягу частинок складає менше 20 мкм; не більше 10 95 загального обсягу частинок складає більше 325 мкм і не менше 245 мкм; значення а0,5 в діапазоні 100-155 мкм.

18. Спосіб за одним з пп. 16 або 17, в якому твердий продукт, яким необхідно наповнити контейнер (1), відбирають із групи, що складається з рисперидону, паліперидону, фентанілу, оланзапіну, летрозолу, арипіпразолу, анастрозолу, азенапіну, брекспіпразолу, каріпразину, клозапіну, ілоперидону, луразидону, кветіапіну, зипразидону, включаючи їх похідні, метаболіти або солі, сіль, окремо або в поєднанні.

19. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який здійснюється в асептичних умовах в камері з ламінарним повітряним потоком.