BR112019020258A2

BR112019020258A2 - processo para o enchimento gravimétrico em condições estéreis de sólidos em um recipiente farmacêutico

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Publication number: BR112019020258A2
Application number: BR112019020258A
Authority: BR
Inventors: Elena Cebadera Miranda; Ibon Gutierro Aduriz; Maria GARCÍA AMO
Original assignee: Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A.
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-03-20
Publication date: 2020-04-22
Also published as: US11827391B2; EP3601060B1; WO2018177800A1; GEP20217287B; CY1123847T1; IL268924B1; CN110325447B; JP7118090B2; PT3601060T; EP3601060A1; MY194575A; JP2020515478A; MX2019011509A; SI3601060T1; IL268924A; SG11201907919SA; AU2018246951B2; AU2018246951A1; HUE053083T2; ES2684403A1

Abstract

método de enchimento gravimétrico de um produto sólido em condições estéreis em um recipiente farmacêutico (1) de dimensões pequenas, incluindo seringas, frascos, cápsulas, ampolas, dispositivos de dose única, inaladores, garrafas, carpules, blísters, sachês ou sacolas com substâncias sólidas selecionadas do grupo formado por pós, liofilizados, grânulos, pelotas, nanopartículas ou micropartículas. mais particularmente, ela se refere a um processo para o enchimento gravimétrico de recipientes farmacêuticos (1) com uma ou mais substâncias farmacêuticas sólidas estéreis ou excipientes estéreis dosados e preparados num ambiente asséptico.

Description

PROCESSO PARA O ENCHIMENTO GRAVIMÉTRICO EM CONDIÇÕES ESTÉREIS DE SÓLIDOS EM UM RECIPIENTE FARMACÊUTICO Campo da invenção [0001]. A presente invenção se refere a um processo de enchimento gravimétrico em condições estéreis de recipientes farmacêuticos de pequenas dimensões incluindo seringas, frascos, cápsulas, ampolas, dispositivos de dose única, inaladores, garrafas, carpules, blisters, sachês ou bolsas com substâncias sólidas selecionadas do grupo formado por pós, liofilizados, grânulos, pelotas, nanopartículas ou micropartículas. Mais particularmente, ela se refere a um processo para o enchimento gravimétrico de recipientes farmacêuticos com uma ou mais substâncias farmacêuticas sólidas estéreis ou excipientes estéreis dosados e preparados num ambiente asséptico.

Estado da técnica [0002], A legislação para a indústria farmacêutica impõe condições estritas de segurança no enchimento de recipientes farmacêuticos com substâncias farmacêuticas. Atualmente, o enchimento de contêineres farmacêuticos de pequenas dimensões, como seringas, frascos ou carpules, entre outros, com substâncias farmacêuticas deve atender as Boas Práticas de Fabricação (BPF). Para conseguir isso, geralmente é utilizado um fluxo de ar controlado para trabalhar em ambientes estéreis.

[0003]. O movimento de um fluido ou gás, quando organizado, estratificado e suave, é chamado fluxo de ar controlado. Em um fluxo laminar, o fluido se move em lâminas paralelas sem se misturar e cada partícula de fluido segue uma trajetória chamada linha de fluxo. O fluxo de ar controlado pode ser considerado laminar ou turbulento. Reynolds previu o tipo de fluxo que temos através de um parâmetro adimensional chamado número de Reynolds, que representa a razão entre a viscosidade e a inércia no movimento de um fluido, como representa a seguinte equação:

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2/32

Re= Vs x D/ Vc onde:

Vc = viscosidade cinemática.

Vs = velocidade característica do fluido.

D = Diâmetro da seção onde o fluido circula.

[0004], Então, quando:

• Re < 2000, o fluxo é chamado de “fluxo laminar”, ou seja, onde as forças viscosas são proporcionalmente mais fortes que as forças de inércia e, portanto, as partículas tendem a se mover em linhas de fluxo.

• Re > 4000, o fluxo é chamado de “fluxo turbulento”, ou seja, onde as forças viscosas são fracas em comparação com as forças de inércia e, portanto, as partículas se movem em rotas irregulares.

• 2000 < Re < 4000, o fluxo é chamado de “fluxo de transição”, isto é, não pode ser modelado.

[0005]. A legislação de referência define o fluxo de ar controlado como aquele em que as linhas de fluxo vão em uma direção, são aproximadamente paralelas e têm uma velocidade uniforme através da seção transversal completa da área limpa. Assim, as BPFs indicam velocidades entre 0,36 m/s e 0,54 m/s (ou seja, 0,45 m / s ± 20%) e definem como “fluxo unidirecional”, de acordo com o Anexo 1 relativo à fabricação de medicamentos estéreis das Boas Práticas de Fabricação para medicamentos para uso humano e veterinário publicado pela Agência Européia de Medicamentos (EMA). De acordo com este guia, os sistemas de fluxo laminar devem fornecer uma velocidade homogênea na faixa acima mencionada no ponto de trabalho em um ambiente aberto, ou seja, onde a dosagem é realizada.

[0006]. A principal função de um fluxo unidirecional/laminar é fornecer uma área de trabalho livre de partículas e contaminação, onde ele garante a proteção de processos críticos, assegurando a proteção total dos produtos durante o processo de manuseio e isolando o ambiente ao redor.

[0007], A proteção é produzida no “núcleo do processo”, ou seja, no local onde ocorrem o processo e a interação do ambiente com o processo. Isto é

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3/32 alcançado graças à ausência de partículas obtida através de um tipo de filtração chamado HEPA. HEPA é a sigla em inglês para High Efficiency Particle Arresting. E um filtro de alta capacidade que pode capturar uma grande quantidade de micropartículas, como pólen, ácaros ou fumaça de tabaco. Após ser filtrado através de um filtro HEPA, o ar descarregado deve ter uma velocidade uniforme controlada de acordo com a legislação a ser cumprida (de acordo com as BPFs: 0,36-0,54 m/s). 3 fatores interferem nessa uniformidade: a tela de difusão de ar utilizada, a regulação da velocidade do ventilador e a canalização e retorno do ar.

[0008]. De acordo com o uso e design do fluxo laminar, é possível garantir a proteção do produto, a proteção do operador ou a proteção de ambos. Em qualquer caso, o fluxo de ar controlado permite o controlar o processo em um ambiente estéril, o que favorece sua realização sem processos adicionais, como a esterilização terminal.

[0009]. Quando os produtos com os quais se enchem os recipientes são líquidos, o seu enchimento é mais simples do que para os produtos sólidos, tanto se realizados com um método volumétrico quanto gravimétrico. Em qualquer caso, nos métodos volumétricos, nos quais é determinado o volume do produto que vai encher o recipiente em vez do seu peso, a dosagem do produto é muito mais simples, pois não exige a presença de uma célula de pesagem que condicione o enchimento ou a precisão de dosagem, e que também pode ser alterada pelo impacto do fluxo de ar.

[0010]. Além disso, quando é feita referência ao enchimento de substâncias sólidas, como micropartículas, nanopartículas, grânulos, pelotas, pó, etc., em recipientes farmacêuticos de pequenas dimensões, o problema é muito maior, pois neste caso é essencial que o pó flua de forma consistente e previsível, sem qualquer tipo de bloqueio ou turbulência, garantindo assim que o volume ou o peso da substância farmacêutica sólida no recipiente farmacêutico seja adequado. E se o enchimento também for realizado sob fluxo de ar laminar, o problema é ainda maior, pois o fluxo laminar pode influenciar tanto a precisão da medição pela balança, quanto o fluxo de partículas sólidas quando se depositam no recipiente e, portanto, pode alterar o resultado observado na balança e, em consequência, a quantidade de

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4/32 produto colocada no recipiente.

[0011]. A este respeito, é necessário considerar que, para a indústria farmacêutica, um erro no enchimento da substância ativa pode fazer com que os pacientes recebam uma dose inadequada do produto, o que pode ter efeitos muito prejudiciais ou mesmo letais em casos extremos. Por esta razão, nos processos descritos no estado da técnica é necessário verificar regularmente, através de vários processos previamente qualificados, a quantidade eficaz de enchimento de todos os recipientes farmacêuticos e descartar aqueles em que a quantidade da substância farmacêutica, fármacos, substâncias ativas ou excipientes, esteja fora da faixa.

[0012], Esses testes podem ser destrutivos ou não destrutivos. Quando eles não são destrutivos, é realizado um controle em 100% dos recipientes enchidos por métodos de pesagem gravimétrica, descartando apenas as unidades que estejam fora da especificação pré-definida. Contudo, quando os ensaios são destrutivos, como geralmente ocorre nos processos de enchimento volumétrico, esses controles são realizados através de pesagem estatística a cada curto período tempo com o objetivo de controlar a dosagem durante o processo, o que condiciona muito o rendimento do processo de enchimento pois todas as unidades de controle são descartadas apesar do fato de estarem em conformidade por causa do método destrutivo.

[0013]. Em consequência, devido ao custo e valor elevados das substâncias farmacêuticas manipuladas e ao fato de que elas são produzidas em grandes lotes, ele envolve um custo financeiro muito alto para as empresas farmacêuticas poderem controlar a precisão da dosagem do produto, preferencialmente usando métodos de controle não destrutivo. No entanto, contrariamente a este preceito, os documentos do estado da técnica que aludem ao processo de enchimento em pequenos recipientes, dizem respeito a processos de enchimento volumétrico onde geralmente são realizados processos de controle destrutivos, que levam a uma perda de produtividade, ou exigem vários controles de pesagem em uma multiplicidade de estações ou estágios, tornando o processo excessivamente caro. Além disso, os documentos do estado da técnica aludem a formas de dosagem em dispositivos ou recipientes com dimensões superiores às

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5/32 utilizadas na presente invenção.

[0014]. Assim, temos a publicação da patente nos EUA 2016/0200461 Al solicitada pela VANRX Pharmasystems INC., que descreve um método para enchimento volumétrico e vedação asséptica de recipientes como frascos, garrafas, seringas e ampolas com um líquido ou produto farmacêutico sólido liofilizado (o que implica que o processo de enchimento é realizado em fase líquida) em um invólucro em ambiente controlado. Esta invenção tem a vantagem de poder encher um grande número de recipientes ao mesmo tempo, todos eles localizados no invólucro vedado. Este invólucro vedado onde os recipientes são encontrados é introduzido em uma caixa de vedação, e pelo menos o invólucro vedado ou caixa de vedação deve ser descontaminado. Os recipientes são vedados sob condições de vácuo ou atmosfera inerte.

[0015]. Por outro lado, a publicação internacional WO 2006/074904 concedida a IMA LIFE S.R.L., faz referência ao condicionamento de produtos líquidos injetáveis em recipientes como frascos, seringas ou mais preferivelmente garrafas, em um ambiente estéril por meio de esterilização e despirogenação. Mais especificamente, faz referência a um sistema compacto e completo para embalagem estéril que compreende uma estação de lavagem dos recipientes destinada à limpeza e descontaminação dos referidos recipientes, uma estação de esterilização para esterilizar os recipientes que saem da estação de lavagem, esta estação de esterilização tem dois módulos de esterilização, cada módulo tem em sua parte superior condutos adequados e defletores de separação para que alcance um fluxo de ar que impacte as garrafas, tal fluxo flui acima do transportador em um sino, sob o qual são fornecidos meios filtrantes definidos por um filtro HEPA, ambos os métodos de esterilização podem funcionar como esterilizadores a frio ou a quente e, finalmente, uma estação de enchimento e vedação para encher os referidos recipientes com os referidos líquidos que são posteriormente vedados.

[0016]. Além disso, a publicação da patente europeia EP 2 832 648 Al em nome da Grifols Worldwide Operations Ltd. descreve uma máquina e um método para enchimento de recipientes farmacêuticos com compostos farmacêuticos líquidos

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6/32 que possibilitam eliminar o problema de ter de rejeitar recipientes farmacêuticos, preferencialmente frascos, cuja quantidade de substância farmacêutica esteja fora da faixa especificada na legislação da indústria farmacêutica, evitando para a referida indústria um custo adicional significativo em termos de investimento na máquina proposta pela referida patente e aumento da produtividade do produto. O método desta publicação é composto pelas fases de pesagem do recipiente vazio, enchimento do recipiente com a substância farmacêutica e posterior pesagem do recipiente cheio em uma estação de pesagem de recipiente cheio para confirmar a quantidade da substância farmacêutica.

[0017]. Além disso, a solicitação internacional WO 2012/023118 Al em nome da IMA Indústria Macchine Automatiche S.P.A., faz referência a uma máquina de enchimento que compreende um sistema de verificação de peso total e a um método para unidades de pesagem individuais. Mais especificamente, a publicação descreve uma máquina de enchimento adequada para encher cápsulas que compreende um sistema de verificação de peso total das cápsulas cheias com um produto farmacêutico, contendo um aparelho de pesagem para pesar todas as cápsulas e meios de transferência para transferir as cápsulas da referida máquina de enchimento para a aparelho de pesagem. Esta máquina possui, no caso de pesagem de microdoses, uma balança eletrônica adicional, que tem uma ou mais células de carga. Ela permite a pesagem das cápsulas vazias. Através dos meios de transferência, as cápsulas são transferidas para máquinas de enchimento e as cápsulas cheias são transportadas para outro aparelho de pesagem que compreende balanças eletrônicas equipadas com uma ou mais células de carga capazes de medir o peso de cada cápsula completa. Esta patente, em nenhum caso, utiliza fluxo laminar durante o processo nem contempla condições de enchimento asséptico.

[0018]. A patente nos EUA US4640322 solicitada pela Cozzoli Machine Co., descreve uma máquina para enchimento de recipientes com material particulado com determinada fluidez, tal como pó e materiais semelhantes. A máquina aplica principalmente a pressão subatmosférica através de um filtro para aspirar o material particulado e depois, após o enchimento na câmara de medição ou, a pressão

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7/32 subatmosférica é aplicada através de um filtro para forçar o material particulado para baixo dentro do recipiente farmacêutico. Esta patente descreve um processo de enchimento volumétrico que não considera as propriedades específicas do produto a ser cheio sem mencionar a repercussão do processo de enchimento submetido ao fluxo laminar.

[0019]. No entanto, a presente invenção, oferece uma alternativa para o enchimento de recipientes farmacêuticos com substâncias farmacêuticas sólidas, especificamente através de um processo de enchimento gravimétrico com fluxo laminar em um ambiente asséptico.

[0020]. Nos documentos do estado da técnica, temos também a publicação internacional WO 02/092430 solicitada pela IMA Industria Macchine Automatiche SPA relacionada ao enchimento automático de garrafas com substâncias sólidas em pó ou granulados, e em particular, faz referência a uma máquina para encher garrafas com substâncias farmacêuticas em pó dosadas e para o mecanismo de propulsão de enchimento que faz parte da máquina. Este processo consiste em várias etapas, a primeira faz referência à pesagem das garrafas vazias em uma primeira estação, em seguida, as garrafas são cheias em uma estação de enchimento que compreende discos de dosagem de pó e um dispositivo de alimentação do pó farmacêutico, estas garrafas passam para uma segunda estação de pesagem de garrafas destinada a pesar as garrafas cheias e, finalmente, para uma estação de fechamento de garrafas. Tudo isso através de um sistema de enchimento volumétrico. Este sistema tem as vantagens do acesso rápido e fácil aos discos dosadores sem a necessidade de remover os mecanismos de ajuste, a facilidade de manutenção e limpeza da máquina, pois é um processo mais rápido e menos trabalhoso de seguir. Logicamente, este processo, por ser volumétrico, só funciona para o pó farmacêutico com granulometria homogênea e com uma densidade aparente constante, pois não garante de forma alguma um tamanho específico de partícula além de não permitir o enchimento de diferentes lotes de diferentes naturezas químicas. Além disso, apesar de mencionar que trabalha em condições estéreis, ela não especifica o método utilizado para atingir tal esterilidade, o que pressupõe métodos de esterilização

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8/32 terminal após o fechamento.

[0021 ]. A publicação da patente europeia EP 2902327 Β1 solicitada pela Harro Hofliger Verpackungsmaschinen GmbH, faz referência a um dispositivo de dosagem para a dosagem volumétrica de pó farmacêutico e ao enchimento simultâneo de recipientes, tais como cápsulas e blisters, entre outros, com o pó dosado. O dispositivo compreende uma estação de dosagem com um recipiente para armazenar o pó, uma estação de enchimento e um elemento de medição móvel, no qual este elemento de medição é deslocado da estação de dosagem para a estação de enchimento e vice-versa. Ele também possui um material de vedação elasticamente flexível, hermético, poroso e permeável ao ar. O elemento de medição se move da estação de dosagem para a estação de enchimento com uma diferença de pressão negativa mantida, onde as cavidades de dosagem são sobrepostas com os recipientes farmacêuticos. Ele elimina a diferença de pressão negativa e o pó passa das cavidades de dosagem para os recipientes farmacêuticos. O elemento de medição desloca o ganho para a estação de dosagem. Neste caso, o enchimento é volumétrico, de forma que a dosagem seja muito mais simples para os componentes que não possuem granulometria específica para controle.

[0022]. Além disso, a publicação internacional WO 2010/128455 Al em nome da IMA Indústria Macchine Automatiche S.P.A., faz referência a um aparelho de dosagem e unidade de dosagem associada a uma máquina de enchimento automático para dispensar quantidades pré-definidas e precisas de produto em recipientes farmacêuticos. A referida máquina tem meios para dosar substâncias líquidas e sólidas; para esta finalidade, o referido meio de dosagem compreende: uma bomba de pistão volumétrica, uma bomba peristáltica, uma bomba de diafragma ou de membrana, um sistema de dosagem de pressão por tempo, um sistema de dosagem de controle de fluxo, um sistema de dosagem de medidor de vazão, um sistema de dosagem volumétrica para pós ou grânulos. Neste caso, o enchimento é volumétrico, de forma que a dosagem seja muito mais simples para os componentes que não possuem granulometria específica para controle.

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9/32 [0023]. Além disso, a publicação internacional WO 2012/004606 A2 em nome da 3P Innovation Ltd descreve um dosador de pó para substâncias farmacêuticas compreendendo um sistema de distribuição incluindo um agitador formado por material flexível e uma tremonha a partir da qual o pó pode fluir. Esta tremonha é dividida em duas partes, uma primeira parte formada por um material flexível e uma segunda formada por um material rígido, um dispositivo de vibração piezoelétrico para vibrar a tremonha e um dispositivo de pesagem dos recipientes farmacêuticos enquanto estão sendo cheios com o pó. A 3P Innovation também tem a solicitação de patente internacional WO 2016/185230 A2 que descreve um aparelho e método para encher recipientes farmacêuticos como seringas, frascos, cápsulas, carpules e blisters com material farmacêutico em pó através de vibração. Este aparelho tem um suporte para o recipiente farmacêutico, um reservatório para conter substâncias farmacêuticas em pó, que está em contato com uma agulha de enchimento responsável por encher o recipiente farmacêutico com a substância farmacêutica em pó, e um dispositivo de vibração piezoelétrico.

[0024]. Em qualquer caso, nenhum dos documentos publicados pela 3P Innovation Ltd menciona as propriedades físico-químicas e reológicas dos componentes da formulação e eles estão sempre centrados em um sistema de enchimento por vibração, de modo que a solução proposta para o problema técnico é exclusivamente limitada a máquinas de enchimento por vibração e a eliminar o impacto dos efeitos nocivos da referida vibração na dose do fármaco. Em nenhum caso menciona qualquer outro tipo de enchimento que não seja vibratório, uma vez que descreve como elemento essencial uma peça do amortecedor de vibrações para poder controlar o processo de enchimento do pó.

[0025]. Além disso, as referidos solicitações de patente não têm exemplos de concretização que permitam validar a adequação do sistema de enchimento reivindicado; ademais, o grau de vibração ao qual o sistema é submetido juntamente com a velocidade e a força do fluxo de ar a que o processo de enchimento é submetido torna o processo preciso de enchimento de pó no recipiente absolutamente inviável em adição à sua pesagem; uma vez que não têm elementos

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10/32 que evitem a perda de verticalidade do recipiente, de modo que permaneça adequadamente de forma que o bocal entre o recipiente facilite a dosagem ou que o recipiente permaneça verticalmente suspenso (sem encostar nas paredes da peça do amortecedor de vibrações) de sorte que o dispositivo de pesagem possa garantir a dose pré-definida.

[0026]. Continuando com o estado da técnica, temos a publicação da patente europeia EP 2138447 Al, em nome da IMA Industria Macchine Automatiche SPA, que faz referência a uma máquina para a produção de frascos e garrafas, particularmente, para o enchimento de frascos e garrafas com doses de produto farmacêutico na forma líquida ou em pó. Esta máquina é formada por uma estação para alimentar os frascos ou garrafas abertas em uma extremidade superior ou bocal, uma estação de enchimento dos frascos ou garrafas com dose de produto predeterminada, uma estação para alimentar uma sucessão de vedações para vedar o bocal do frasco ou frasco, uma estação para aplicar as vedações aos frascos ou garrafas e alimentá-los em uma área de coleta e, opcionalmente, pode haver uma estação de pesagem adicional dos frascos ou garrafas. Todos os aparelhos estão localizados em um ambiente estéril. As unidades de vedação são utilizadas para criar um ambiente estéril na máquina para a produção dos frascos ou garrafas. Outra vez, está invenção alude a um sistema de enchimento de pó em recipientes, geralmente garrafas e frascos, através de um processo de enchimento por vibração que não considera a granulometria necessária dos componentes da formulação.

[0027]. Finalmente, a publicação internacional WO 2006/075227 A2 em nome da IMA Indústria Macchine Automatiche SPA, faz referência a uma unidade para esterilização e remoção de recipientes vazios, principalmente garrafas. A referida esterilização e despirogenação é realizada selecionando-se à vontade os quatro modos de esterilização combinados possíveis, quente-frio, quente-quente, frioquente e frio-frio, tal processo é realizado com as garrafas vazias, que após o referido processo serão transportadas para uma fase de enchimento com o material em líquido ou pó, o qual não é mencionado neste documento. A referida publicação, portanto, faz referência apenas a uma estação de esterilização e despirogenação para recipientes

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11/32 vazios que podem ser cheios em um processo posterior, que não é mencionado.

[0028]. Em termos gerais, as publicações acima descrevem o enchimento de recipientes farmacêuticos mas sem considerar as propriedades físico-químicas ou reológicas dos produtos (pois não consideram o enchimento de vários produtos de naturezas diferentes no mesmo processo ou aparelho de dosagem), nem o necessário e as condições de processo normalizadas para o enchimento asséptico de produtos farmacêuticos, particularmente sem considerar os casos onde o ambiente em que o processo é realizado é um ambiente asséptico, com um enchimento gravimétrico sujeito a fluxo laminar. No caso das publicações acima, que utilizam em grande parte enchimento volumétrico, este processo tem uma série de desvantagens que são intensificadas quando o produto dosado é sólido, tal como imprecisão do processo, falta de confiabilidade da dosagem da substância onde existem substâncias de granulometria ou natureza diferente, a necessidade de calibrar constantemente o dosador dependendo do material antes de cada utilização e a incapacidade de compensar automaticamente as mudanças nas propriedades do material, evitando o enchimento de vários produtos diferentes no mesmo aparelho ou processo, como oscilações na densidade aparente dos produtos embalados. Portanto, os métodos volumétricos são inadequados quando há variações na densidade aparente entre os lotes, ou quando em um único produto houver heterogeneidade na granulometria, pois não é possível garantir que o conteúdo ao longo do lote seja homogêneo. Além disso, os métodos volumétricos podem alterar a integridade da substância administrada em função da natureza do produto, podendo formar aglomerações, ainda mais se considerarmos que esses processos são altamente dependentes da temperatura de enchimento e da viscosidade do produto, gerando flutuações intransponíveis na precisão da dose.

[0029]. Contudo, o controle da pesagem e da dosagem é essencial para determinados fármacos, pois eles exigem um processo de enchimento gravimétrico nos recipientes que respeite a natureza do sólido, além da distribuição do tamanho das partículas dos agentes ativos e/ou dos excipientes sólidos que fazem parte da formulação.

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12/32 [0030]. Esses aspetos condicionam que, para alguns tipos de fármacos, como aqueles de liberação sustentada ou inaladores, os métodos volumétricos são descartados e eles exigem processos de enchimento gravimétrico, com o objetivo de que, uma vez dosada a quantidade adequada de cada um dos componentes, haja uma dispensa da substância ativa na composição além de um fenômeno de difusão ativa do agente no sistema de liberação, originando um fenômeno de liberação controlada da substância ativa na formulação. Se, além disso, considerarmos os sistemas de liberação sustentada e inaladores - que precisam garantir a liberação e/ou atividade correta da formulação com a passagem do tempo - torna-se mais necessário, se possível, controlar a dosagem com as propriedades granulométricas necessárias para garantir a atividade da formulação durante todo o período de prescrição, de modo que pequenas variações de dose deem origem a atividades mais curtas ou duradouras do que as prescritas, o que obriga que tais formulações sejam rejeitadas da cadeia de produção.

[0031]. A invenção aqui descrita é aplicável a compostos sólidos pulverulentos de qualquer natureza, embora seja idealmente aplicada a sólidos com a seguinte distribuição de tamanhos de partículas:

não mais de 10% do volume total de partículas é inferior a 20 micra, não mais de 10% do volume total de partículas é superior a 230 nem inferior a 140, um valor d0,5 na faixa de 60-160 micra, onde d0,5 indica o valor médio do tamanho de partícula que divide a população exatamente em duas metades iguais, com 50% da distribuição acima desse valor e 50% abaixo. Em geral, ao longo desta especificação, um valor denominado “d0,X” representa a fração em massa do fármaco com tamanhos de partícula abaixo do valor especificado, tendo uma faixa de 0,0 a 1,0.

[0032]. De acordo com esta definição, um valor de d0,l de 10 micra significa que 10% da massa total de partículas do fármaco tem um tamanho de partícula menor ou igual a 10 micra.

[0033]. Portanto, um objetivo da presente invenção é um processo para

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13/32 o enchimento gravimétrico ou dosagem de substâncias sólidas selecionadas do grupo formado por pó, grânulos, pelotas, nanopartículas ou micropartículas de liofilizados em recipientes farmacêuticos de pequenas dimensões incluindo dispositivos tais como seringas, frascos, cápsulas, ampolas, dispositivos de dose única, inaladores, garrafas, carpules, blisters, sachês e bolsas, e mais particularmente faz referência a um processo para o enchimento gravimétrico em recipientes farmacêuticos de uma ou mais substâncias farmacêuticas sólidas estéreis dosadas e preparadas em um ambiente asséptico com corrente de ar controlada para que a medição do peso seja precisa e não influenciada pela existência de um fluxo laminar.

[0034]. Uma vantagem adicional do processo da presente invenção é que não é necessário pesar o fármaco antes e depois do enchimento com a substância farmacêutica sólida em outras estações que não seja a estação de dosagem, pois a presente invenção define um processo de enchimento gravimétrico no qual a célula de pesagem está localizada na estação de enchimento de recipientes, o que permite confirmar que, após tarar o recipiente, a quantidade de substância farmacêutica sólida com que é cheio é precisa.

[0035]. O presente processo pode ser utilizado em um ambiente asséptico em todas as suas etapas, enchendo os recipientes por um processo gravimétrico submetido a um fluxo laminar controlado ou turbulento, conseguindo que o ar utilizado não altere a pesagem do produto, evitando assim os inconvenientes produzidos pelo referido fluxo, tal como a perturbação ou a prevenção do depósito sólido preciso nos recipientes farmacêuticos.

[0036]. O objetivo do processo da presente invenção tem a vantagem adicional de conseguir precisão no enchimento de várias substâncias de natureza diferente em um único recipiente de pelo menos uma estação de enchimento, conseguindo deste modo encher mais do que dois compostos sólidos de natureza diferente sem interação entre eles, uma vez que estão na forma sólida e o grau de umidade do produto final é inferior a 10%. Esta vantagem é muito importante, pois a umidade pode alterar a pesagem e causar a formação de aglomerações nos produtos, o que alteraria a dose pesada no recipiente e alteraria a reologia dos compostos

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14/32 dispensados nos recipientes.

[0037], E outra vantagem adicional é que, ao longo do processo, é possível manter um ambiente asséptico que garanta a esterilidade do produto farmacêutico acabado. Atualmente, para conseguir a esterilidade dos produtos farmacêuticos, os recipientes farmacêuticos são geralmente submetidos a um processo de esterilização terminal geralmente realizado com calor húmido em uma autoclave, por meio da qual os recipientes farmacêuticos são esterilizados a vapor. No entanto, este processo não é adequado para a esterilização de produtos farmacêuticos sólidos, pois como o vapor de água é produzido neste tipo de esterilização, ele prejudica a integridade do produto sólido que absorve a umidade. Além disso, este tipo de esterilização não consegue penetrar no pó, de modo que não daria origem à esterilização do produto farmacêutico que existe dentro do recipiente farmacêutico.

[0038]. Portanto, para poder esterilizar produtos sólidos incluídos em um recipiente farmacêutico, a esterilização terminal é necessária através do calor seco. Contudo, este outro processo de esterilização também apresenta várias desvantagens, como a deterioração do material utilizado no processo, o difícil monitoramento do controle durante o processo, além do longo período de tempo utilizado na esterilização que pode alterar as propriedades físico-químicas do produto.

[0039]. Todos estes inconvenientes dos dois tipos de esterilização terminal também são resolvidos com a presente invenção, pois este tipo de esterilização não é necessário, uma vez que na presente invenção, um ambiente asséptico é mantido enquanto os recipientes farmacêuticos são enchidos com substâncias farmacêuticas sólidas estéreis, o que garante esterilidade do produto farmacêutico final durante o processo e no seu final.

Breve descrição das figuras [0040]. A figura 1 apresenta uma visão geral do recipiente (1) utilizado na presente invenção, consistindo de um corpo (2) e uma crista (3).

[0041]. A figura 2 apresenta uma visão geral do cilindro oco (4)

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15/32 utilizado também na presente invenção, mostrando a sua cavidade interior (5) e o recesso (6) situado na área superior da referida cavidade interior (5).

[0042]. A figura 3 apresenta uma visão do recipiente (1) inserido no cilindro (4), de modo que a crista (3) do recipiente (1) repouse sobre o recesso (6) do cilindro (4), sendo assim, a única área de contato entre o recipiente (1) e o cilindro (4).

[0043]. A figura 4 apresenta uma visão da unidade do cilindro (4) e do recipiente (1) que é aí inserido, quando as duas partes estão prestes a estar localizadas acima da célula de pesagem (9) que está equipada, na sua superfície de pesagem (10), com uma projeção (11). Quando a unidade do cilindro (4) e do recipiente (1) abaixa na referida projeção, o recipiente (1) é levemente elevado de sua posição repousando no recesso (6) do cilindro (4) de modo que esteja totalmente em suspensão acima da projeção (11), repousando todo seu peso sobre ela, de modo que a célula de pesagem (9) possa medir com precisão o peso do recipiente (1). Ela também apresenta a tampa (12) concebida para cobrir a unidade de forma que ela fique hermeticamente isolada do lado de fora.

[0044]. A figura 5 apresenta um diagrama ilustrativo das diferentes etapas que podem estar presentes no processo de enchimento de acordo com a invenção e que podem compreender, de acordo com o exemplo ilustrativo mostrado na figura, os seguintes componentes: (1): Neutralização de cargas eletrostáticas do recipiente por meio de uma barra ionizante; (2): Neutralização das cargas eletrostáticas do recipiente por meio de uma agulha ionizante; (3) neutralização das cargas eletrostáticas do produto A à ser dosado e sua dosagem; (4): Neutralização das cargas eletrostáticas do recipiente após a dosagem do produto A; (5) neutralização das cargas eletrostáticas do produto B a ser dosado e sua dosagem; (6): Neutralização das cargas eletrostáticas do recipiente após a dosagem do produto B; (7): Fechamento do recipiente.

Descrição detalhada da invenção [0045]. O processo de enchimento de uma formulação farmacêutica sólida em um dispositivo farmacêutico ou recipiente farmacêutico deve superar várias

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16/32 dificuldades. Em primeiro lugar, é necessário, em muitos casos, dosar uma quantidade muito pequena de produto com grande precisão. Para este primeiro ponto, temos que acrescentar a necessidade de cumprir a legislação indicada nas diferentes farmacopeias internacionais para enchimentos assépticos onde é necessária a presença de grandes correntes de fluxo de ar (fluxo unidirecional ou turbulento), que garantem a eliminação de qualquer partícula estranha ao processo que pode contaminar o produto final.

[0046]. Essas duas condições são essenciais para alcançar o objetivo proposto (enchimento asséptico de sólidos em dispositivos farmacêuticos), mas alcançar isso é inviável em muitas ocasiões, já que a presença de grandes correntes de ar prejudica e altera a dosagem precisa.

[0047], Este fato é ainda mais complicado, se possível, quando nos referimos a um processo de enchimento gravimétrico, em que a única unidade de medida e controle da dose é o peso. E a incidência de corrente de ar dentro do dispositivo, durante ou após a dosagem, pode causar o deslocamento do sólido, impregnando as paredes do mesmo e até escapando para o exterior (impedindo a precisão da dose). Este dano é agravado se o enchimento for realizado por controle gravimétrico (por peso), pois o ar afetará o elemento sensor e também distorcerá a medição.

[0048]. Este fato é importante, pois a função básica dos sistemas de enchimento industrial é dosar quantidades predeterminadas de sólidos em um período de tempo específico e de forma precisa. Portanto, o importante não é o volume, mas a massa do produto a dosar. Em contraste, o resultado da dosagem depende de outras variáveis, tais como as características físico-químicas do produto a granel, a granulometria do sólido, as condições do ambiente e o processo de dosagem em relação ao corpo de dosagem selecionado. Com relação ao processo, o princípio da dosagem volumétrica deve ser diferenciado da dosagem gravimétrica.

[0049]. Na dosagem volumétrica, a expulsão do material é produzida exclusivamente de acordo com o volume e quantidades. Em outras palavras, o volume é definido antes do início da dosagem do pó. Desta forma, como os dosadores que

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17/32 trabalham volumetricamente não medem a massa, seus corpos de dosagem terão que ser calibrados dependendo do material antes de cada utilização: é necessário determinar qual quantidade deve ser dosada pelo corpo em um período de tempo definido. O mesmo também é aplicado quando o material e o lote são modificados. Além disso, os sistemas de dosagem volumétrica não podem compensar automaticamente as mudanças nas propriedades do material, como oscilações na densidade aparente, viscosidade, distribuição do tamanho das partículas e até mesmo a natureza dos diferentes produtos sólidos. Assim, com o objetivo de compensar as possíveis oscilações no peso vertido, os sistemas volumétricos operam frequentemente com sobredosagem, uma vez que o seu funcionamento depende do volume, de modo que o corpo dosador é sempre uniformemente enchido. E por esta razão que uma pesagem do sistema de dosagem volumétrica é mais compatível com o sistema de fluxo laminar, ele se torna totalmente inviável no caso de fármacos sofisticados que determinaram propriedades granulométricas e físico-químicas.

[0050]. Assim, o enchimento volumétrico tem uma série de desvantagens que são intensificadas quando o produto dosado é sólido, como a imprecisão do processo, a falta de confiabilidade da dosagem da substância quando há substâncias de granulometria ou natureza diferentes, a necessidade de calibrar constantemente a dose dependendo do material antes de cada utilização e a incapacidade de compensar automaticamente as mudanças nas propriedades do material, impedindo o enchimento de vários produtos diferentes no mesmo aparelho ou processo, como oscilações na densidade aparente dos produtos embalados. Portanto, os métodos volumétricos são inadequados quando há variações na densidade aparente entre lotes em um único produto, ou quando em um único produto há heterogeneidade na granulometria, pois não é possível garantir que o conteúdo de todo o lote de produção seja homogêneo. Além disso, os métodos volumétricos podem alterar a integridade da substância dosada dependendo da natureza do produto, pois podem formar aglomerações, principalmente se levarmos em consideração que esses processos são altamente dependentes da temperatura de enchimento e da viscosidade do produto, gerando flutuações intransponíveis na precisão da dose.

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18/32 [0051]. No entanto, no princípio da dosagem gravimétrica ou em função do peso, uma ou várias células de pesagem integradas no processo medem (pesam) o material que se deseja dosar. Assim, a única unidade da medição é o peso. De modo que o peso real regula a dosagem, o que significa que os sistemas gravimétricos podem compensar automaticamente os possíveis desvios na densidade aparente, além de outras características intrínsecas ao produto, como a distribuição do tamanho das partículas do sólido. Logicamente, o sistema de dosagem gravimétrica é praticamente incompatível com o sistema de fluxo laminar, uma vez que a incidência de uma corrente de ar dentro do dispositivo, e em particular dentro, sobre ou ao redor da área da célula de pesagem durante ou após a dosagem, pode causar várias desvantagens no processo: o deslocamento do sólido impregnando as paredes do mesmo e mesmo escapando para o exterior (impedindo a precisão da dose), o impacto da corrente de ar no elemento sensor ou célula de pesagem, distorcendo a medição, afetando a limpeza do interior do dispositivo, alteração da integridade da dose enchida e consequente contaminação, alteração da distribuição do tamanho das partículas, pois o fluxo dispersa as partículas de menor tamanho variando a homogeneidade dos lotes, etc.

[0052]. Portanto, um dos desafios a superar ao realizar um enchimento asséptico é a proteção do processo de enchimento da incidência de correntes de ar que as condições assépticas exigem no caso de fármacos, preferencialmente, fármacos parenterais. Por isso, é necessário criar uma área de exclusão onde o processo de dosagem seja protegido das referidas correntes. Assim, tanto a esterilidade do processo quanto a dosagem precisa por peso são preservadas, pois de um lado isolam a célula de pesagem (permitindo a correta dosagem gravimétrica) e, do outro lado, em torno desta pequena área de exclusão (ambiente limitado em torno do dispositivo farmacêutico durante o enchimento) o efeito da corrente continua prevalecendo (de fluxo turbulento ou unidirecional) evitando o acesso de qualquer partícula viável (com capacidade de gerar ou não colônias microbiológicas) ou inviável (qualquer impureza ou partícula estranha ao produto) para o interior do dispositivo ou recipiente.

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19/32 [0053]. Esta área de exclusão do ar em torno do processo de enchimento deve existir apenas durante o processo de enchimento, de modo que a incidência dos fluxos em todas as superfícies do sistema seja possível durante o resto do tempo. Assim, ela preserva o caráter asséptico, desde que isso seja possível, minimizando o risco de contaminação e eliminando a contaminação microbiana da formulação farmacêutica.

[0054]. Em consequência, o problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer um processo para o enchimento gravimétrico ou dosagem de substâncias sólidas selecionadas do grupo formado por pó, liofilizados, grânulos, pelotas, nanopartículas ou micropartículas em um recipiente farmacêutico de pequenas dimensões, incluindo dispositivos tais como seringas, frascos, cápsulas, ampolas, dispositivos de dose única, inaladores, garrafas, carpules, blisters, sachês e bolsas, e mais particularmente faz referência a um processo para o enchimento gravimétrico em recipientes farmacêuticos de uma ou mais substâncias farmacêuticas sólidas estéreis dosadas e preparadas em um ambiente asséptico com corrente de ar controlada para que a medição do peso seja precisa e não influenciada pela existência de um fluxo laminar.

[0055]. A solução é baseada em um método de enchimento gravimétrico de um produto sólido em um recipiente compreendendo as seguintes etapas, que são ilustradas nas figuras 1 a 4 anexas:

a) proporcionar um recipiente (1) que compreende um corpo geralmente cilíndrico (2) e que é equipado na sua parte superior por uma crista (3) de diâmetro ligeiramente maior do que o diâmetro do corpo (2) do recipiente (1),

b) inserir o recipiente (1) em um cilindro oco (4), cuja cavidade interna (5) tem um diâmetro ligeiramente superior ao diâmetro do corpo (2) do recipiente (1), e que está equipado com um recesso (6) na área superior da cavidade interna (5), de modo que a crista (3) do recipiente (1) repouse no recesso (6) da área superior da cavidade interna (5) do cilindro, e com a área de contato entre a crista (3) do recipiente (1) e o recesso (6) da área superior da cavidade interna (5) do cilindro sendo a única

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20/32 área de contato entre o recipiente (1) e o cilindro (4), de modo que o recipiente (1) fique em suspensão no interior da cavidade interna (5) do cilindro (4) e com a sua superfície superior (7) localizada ligeiramente por baixo da superfície superior (8) do cilindro;

c) dispor a unidade do cilindro (4) e do recipiente (1) acima de uma célula de pesagem (9) que é proporcionada na sua superfície de pesagem (10) com uma projeção (11) com um diâmetro inferior ao diâmetro da cavidade interna (5) do cilindro (4) e uma altura adequada para elevar o recipiente (1) pela altura suficiente (h) de modo que a crista (3) do recipiente não fique mais em contato com o recesso (6) da área superior da cavidade interna (5) do cilindro (4) mas sem que a superfície superior (7) do recipiente (1) exceda a altura da superfície superior (8) do cilindro (4), de modo que o recipiente (1) esteja completamente suspenso acima da projeção (11) fornecida na superfície (10) da célula de pesagem (9) e, portanto, repousando todo o seu peso nela;

d) cobrir a superfície superior (8) do cilindro (4) hermeticamente por meio de uma tampa (12) equipada com um orifício (13) onde é possível adicionar o produto sólido através de um elemento de dosagem (14) ou bocal;

e) pesar o recipiente com a precisão desejada (1), enquanto ele estiver suspenso acima da projeção (11) proporcionada na superfície (10) da célula de pesagem (9) e repousando todo o seu peso nela, e

f) encher o recipiente (1) com o produto sólido através do orifício (13) da tampa (12), controlando gravimetricamente a quantidade de produto a ele adicionado por meio da célula de pesagem (9).

[0056]. A tampa do estágio d) deve ser entendida em termos gerais como qualquer elemento que possa cobrir hermeticamente o cilindro (4), de modo que, por exemplo, a referida tampa possa ser implementada na prática na forma de paredes inferiores ou de uma tremonha flexível que incorpore um elemento ou bocal de dosagem, desde que esta tremonha esteja adaptada ao cilindro de modo a que ela permita o acesso do fluxo de ar no interior desta.

[0057], Os estágios e) e f) são preferencialmente realizados na mesma

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21/32 estação de dosagem com o objetivo de que a precisão da pesagem seja ideal, embora nada impeça que ela seja realizada em diferentes estações de dosagem.

[0058]. Através dos estágios do método descrito, a verticalidade ou suspensão do recipiente (1) é alcançada de modo que o recipiente (1) seja suspenso verticalmente sem tocar as paredes do cilindro (4), para que o dispositivo de pesagem possa garantir com precisão o peso pré-definido do produto sólido adicionado. Além disso, a referida verticalidade facilita que o elemento dosador (14) ou bocal possa entrar no recipiente (1) facilitando a dosagem. Tudo isto pode ocorrer mesmo na presença da vibração proporcionada por um elemento vibratório externo, que, na realização da invenção, possa ajudar a dosar corretamente o produto no recipiente (1).

[0059]. Na realização preferida, o processo é realizado em um isolador. Em outra realização preferida, o processo é realizado em uma sala aberta estéril em conformidade, nos dois casos, com o Grau A de acordo com a classificação de espaços com ar limpo e dispositivos habitualmente aceitos pela norma EN ISO 14644-1.

[0060]. No caso dos isoladores, e de acordo com uma realização preferida, antes da operação de dosagem indicada na presente invenção, é necessária uma esterilização com peróxido de hidrogênio nebulizado ou vaporizado ou uma mistura de peróxido de hidrogênio com ácido peracético.

[0061]. As seguintes vantagens são alcançadas através do processo indicado:

1) Graças ao fornecimento do cilindro com as características descritas, contendo o recipiente em suspensão e que é hermeticamente fechado antes da pesagem, consegue-se que o recipiente seja hermeticamente isolado do fluxo de ar laminar na cabine de medição e, portanto, sua pesagem, tanto dos recipientes cheios quanto vazios, não pode mais ser afetada pela existência de fluxo laminar;

2) Da mesma forma, o produto a ser cheio no recipiente, além de seu canal de acesso ao mesmo, também é isolado do lado de fora hermeticamente, de modo que o fluxo laminar na cabine de medição não possa afetar a queda do produto sólido no recipiente;

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3) O recipiente vazio é pesado exatamente com as mesmas condições e normalmente apenas com segundos de diferença antes de começar a ser cheio com o produto sólido, evitando assim os erros presentes quando a pesagem é realizada em diferentes momentos e/ou circunstâncias do processo.

4) Graças ao fornecimento do recipiente é possível dosar de forma muito precisa os sólidos que têm determinadas características tais como densidade aparente, viscosidade intrínseca, distribuição específica do tamanho de partícula do sólido etc. assepticamente em condições de fluxo laminar.

[0062], Para o especialista na técnica, será claro que o processo indicado pode ser implementado em diferentes formas de realização da invenção, todas incluídas no escopo da invenção de acordo com o conteúdo das reivindicações anexas. Por exemplo, e sem caráter limitativo, a presente invenção inclui as seguintes formas particulares realização, todas independentes umas das outras, mas que podem ser combinadas sem limitação:

[0063]. Em uma realização, é possível proporcionar entre o recipiente e o cilindro uma ou mais partes intermediárias através de “conexões” do recipiente, desde que a presença das referidas conexões não altere o processo descrito, o que pode proporcionar vantagens adicionais, tais como melhor equilíbrio do recipiente com a cavidade do cilindro. De um modo ilustrativo, uma “conexão” deste tipo entre o recipiente e o cilindro pode ter uma altura entre 0,5 mm e 10 mm e, preferencialmente, entre 0,5 e 5 mm de altura. Esta “conexão” alcança a verticalidade ou suspensão adequada do recipiente para que permaneça em uma forma adequada para que a agulha do distribuidor (bocal) entre no recipiente facilitando a dosagem, além do recipiente suspenso verticalmente (sem tocar as paredes da peça do amortecedor de vibração) para que o dispositivo de pesagem possa garantir a dose pré-definida.

[0064]. Em outra realização, o cilindro pode ser equipado, por razões práticas, com superfícies externas adicionais, como uma crista externa de determinada espessura, concebida para que o cilindro possa ficar em repouso sem o risco de deslizar e cair, ou também para que o cilindro forneça com a referida crista

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23/32 o deslocamento de um local para outro dentro dos diferentes pontos das estações de enchimento por meio de uma série de trilhos elevados.

[0065]. Em outra forma de realização, a projeção proporcionada na superfície de pesagem pode ter uma forma geralmente cilíndrica, mas também pode adotar outras formas, tais como quadradas, hexagonais ou outras. Sua superfície superior também pode ser plana ou pode terminar em outras formas geométricas, como forma cônica ou truncado. Todas essas variações podem ser possíveis desde que o projeto continue a cumprir sua função de elevar o recipiente, opcionalmente coberto por uma ou mais conexões, suficiente para que a crista seja separada do recesso da superfície superior do cilindro, de modo que o peso do recipiente, com ou sem produto, seja baseado na projeção da balança e, portanto, na balança real, o que garante uma pesagem correta do mesmo. Também é importante que a altura da projeção não seja muito elevada, de modo que a superfície superior do recipiente permaneça acima da superfície superior do cilindro, o que impedirá a sua vedação hermética através da tampa indicada. Portanto, é importante controlar com precisão a altura da projeção da superfície da balança.

[0066]. Ainda em outra forma de realização, o estágio de enchimento do produto pode ser repetido tantas vezes quantas as necessárias, por exemplo, se for enchido mais do que um produto diferente no recipiente, caso em que os diferentes produtos serão enchidos no recipiente em diferentes fases de enchimento. Alternativamente, se não houver razões para manter os diferentes produtos sólidos em estágios diferenciados, também seria possível misturar previamente os diferentes produtos e encher a mistura em um único estágio de enchimento e pesando em uma única medição de peso.

[0067], Em outra forma adicional de realização, os estágios de enchimento podem ser acompanhados, previamente, subsequentemente e/ou simultaneamente, com estágios de ionização do recipiente para neutralizar suas cargas eletrostáticas, por exemplo, através de barras, agulhas, cortinas, filtros, ionizadores de anel etc. Este processo permite que o produto sólido caia na forma de pó no recipiente, particularmente quando for material plástico, as partículas de pó não

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24/32 aderirão à parede interna ou externa do recipiente mas cairão no seu fundo.

[0068]. Ainda em outra forma de realização, o enchimento do produto ou produtos pode ser acompanhado simultaneamente com uma corrente de ar que é preferivelmente N2 ou ar comprimido, ambos estéreis para ajudar a dosagem e proporcionar as condições de esterilidade necessárias exigidas pelo processo. Além disso, quando a corrente de ar é N2, ela desloca o oxigênio presente no interior do recipiente, impedindo a oxidação do produto e, consequentemente, sua degradação subsequente.

[0069]. Em outra forma de realização, o enchimento do recipiente pode ser realizado por um processo de dosagem com parafuso sem fim, com um dosador gravimétrico devido à perda de peso equipado com uma tremonha e um bocal de alta precisão, com dosador de rosca simples, com dosador de rosca dupla, com dosador com canal vibratório ou com tremonha vibratória, com dosador equipado com correia transportadora, com dosador equipado com sistema de compactação, etc. Para os produtos que não deslizam facilmente, é necessário adicionar um agitador na tremonha superior para garantir o fornecimento constante do sólido.

[0070]. Ainda em outra forma adicional de realização, o dosador pode ser equipado com um misturador.

[0071]. Em outra forma de realização, a célula de pesagem pode ser múltipla de modo que possa encher uma vários recipientes, de modo que o cilindro da presente invenção possa ser equipado com uma multiplicidade de cavidades internas cada uma e cada uma delas com um diâmetro ligeiramente maior que o diâmetro do corpo do recipiente, e que por sua vez são equipados com um recesso na área superior de modo que as cristas dos recipientes repousem no recesso da área superior das cavidades do cilindro, e com a área de contato entre a crista de cada recipiente e de cada recesso da área superior da cavidade do cilindro, sendo a única área de contato entre o recipiente e o cilindro, de modo que cada recipiente esteja em suspensão dentro de cada cavidade do cilindro e com sua superfície superior localizada ligeiramente abaixo da superfície superior do cilindro;

[0072], Em outra realização, a célula de pesagem deve ser de alta

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25/32 precisão, preferencialmente impermeável à água, poeira ambiental, vapores, agentes desinfetantes etc.

[0073]. O recipiente farmacêutico é preferencialmente enchido com o recipiente na posição vertical, de preferência pela sua parte mais larga, embora também possa ser cheio pela sua parte mais estreita, desde que o seu diâmetro permita o acesso da agulha ou bocal de enchimento no interior do recipiente.

[0074], Um possível diagrama geral do processo, mostrado apenas com fins ilustrativos, pode ser o mostrado na figura 5 anexa.

[0075]. O recipiente pode adotar a forma de seringas, frascos, cápsulas, ampolas, dispositivos de dose única, inaladores, garrafas, carpules, blisters, sachês e bolsas concebidos para conter substâncias sólidas, embora seja preferencialmente uma seringa ou um carpule, pois eles têm crista superior. No referido caso, a crista descrita acima é a crista que as seringas ou os carpules usualmente têm na sua extremidade superior, isto é, no final, por onde o êmbolo ou o tampão do carpule, respectivamente, é introduzido. Embora, conforme especificado, a invenção também inclua a possibilidade de que o recipiente possa ser cheio pela extremidade oposta, isto é, pela extremidade com o diâmetro mais reduzido através do qual a agulha seria normalmente acoplada. Em qualquer dos casos acima mencionados, o material do recipiente pode ser formado por plásticos de diferentes composições, tais como poliolefinas e poliolefinas cíclicas, polipropileno, polibutadieno, polietileno, poliestireno, policloreto de vinilo, poliacrilonitrilo, poliamidas, etc., poliésteres (contendo o grupo funcional do éster em sua cadeia principal: poli (tereftalato de etileno), policarbonato), polímeros acrílicos (polimetilmetacrilato de metila), poliacrilonitrila, resinas termoplásticas (poliacetais e polihaloetilenos), poliuretanos, resinas de formaldeído (resina fenol, resina de ureia), fenoplastos, aminoplastos, tioplastos, resinas duroplásticas (poliéster insaturado, poliuretanos), silicones, polivinilidenos, derivados de celulose, policarbonatos e misturas de todos eles, etc. Alternativamente, o receptáculo também pode ser metal, por exemplo de aço ou titânio adequado para a administração de drogas, de vidro, de cristal, etc.

[0076]. Por sua vez, o cilindro deve ser composto, preferencialmente, de

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26/32 um material metálico, como aço ou titânio, embora contemple a possibilidade de poder ser feito de vários materiais, como diferentes plásticos, vidro, pedra, resina, cristal etc.

[0077]. Os materiais utilizados para o recipiente e para o cilindro devem ser herméticos, inertes, impermeáveis e não absorver e/ou adsorver o produto contido.

[0078]. Preferencialmente, os recipientes da presente invenção são seringas e carpules com o bocal acabado em um cone roscado (macho ou fêmea) ou em um cone simples.

[0079]. A invenção aqui descrita é aplicável a compostos sólidos pulverulentos de qualquer natureza, embora de forma ideal, seja aplicável a sólidos com a seguinte distribuição de tamanhos de partículas:

não mais de 10% do volume total de partículas é inferior a 20 micra, não mais de 10% do volume total de partículas é superior a 230 nem inferior a 140, um valor d0,5 na faixa de 60-160 micra, onde d0,5 indica o valor médio do tamanho de partícula que divide a população exatamente em duas metades iguais, com 50% da distribuição acima desse valor e 50% abaixo. Em geral, ao longo da presente especificação, um valor denominado “d0,X” representa a fração em massa do fármaco com tamanhos de partícula abaixo do valor especificado, tendo uma faixa de 0,0 a 1,0.

[0080]. Em uma realização preferida da invenção, a distribuição dos tamanhos das partículas será:

não mais de 10% do volume total de partículas é inferior a 20 micra, não mais de 10% do volume total de partículas é superior a 230 nem inferior a 140, um valor d0,5 na faixa de 60-130 micra.

[0081]. De acordo com outra realização preferida:

não mais de 10% do volume total de partículas é inferior a 20 micra, não mais de 10% do volume total de partículas é superior a 325 nem inferior a 245,

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27/32 um valor d0,5 na faixa de 100-155 micra.

[0082], Exemplos deste tipo de compostos podem estar risperidona, paliperidona, fentanil, olanzapina, letrozol, aripiprazol, anastrozol, asenapina, brexpiprazol, cariprazina, clozapina, iloperidona, lurasidona, quetiapina, ziprasidona, dentre outros, incluindo qualquer derivado, metabólito ou sal (como pamoato ou palmitato) sozinho ou em combinação.

[0083]. A invenção aqui descrita é aplicável a compostos sólidos pulverulentos de qualquer natureza, embora seja, de forma ideal, aplicável a sólidos de natureza polimérica, geralmente copolímeros de ácido lático ou glicólico (PLGA) com uma relação de proporção de monômero lático/glicólico na faixa de 40:60 a 70:30, preferencialmente na faixa de 45:55 a 75:25. Ela também utiliza preferencialmente polímero de ácido polilático (PLA), além de outros materiais, como polidioxanona, polimetilenocarbonato na forma de copolímeros e homopolímeros, copolímeros de poli (e-caprolactona), polianidridos e poliortômeros, que foram aceitos como materiais de uso biomédico.

[0084]. Os polímeros preferidos nesta invenção são selecionados de copolímeros com uma viscosidade inerente intrínseca preferivelmente na faixa de 0,16-0,60 dl/g, e mais preferencialmente entre 0,25-0,55 dl/g, medidos em clorofórmio a 25 °C e uma concentração de 0,1%. A concentração do componente de polímero nas composições da invenção está preferencialmente incluída na faixa entre 25-50%, (expressa como a percentagem do peso do polímero com base no componente total da solução de polímero) e mais preferencialmente entre 30-40%.

[0085]. Para o propósito desta invenção, ao longo da presente especificação, o termo viscosidade intrínseca ou inerente (rjinh) do polímero é definido como a razão entre o logaritmo natural da viscosidade relativa (η_Γ), em relação à concentração em massa do polímero, c, ou seja:

r|inh= (In q_r)/c considerando que a viscosidade relativa (η_Γ) é a relação entre a viscosidade da solução η em relação à viscosidade do solvente q_s, ou seja:

T|r= η/ T|s

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28/32 [0086]. Além disso, deve ser entendido que os valores de viscosidade intrínseca ao longo da presente especificação são medidos a 25 °C em uma solução de clorofórmio com uma concentração de 0,1%. O termo da viscosidade intrínseca é comumente considerado um indicador indireto do peso molecular do polímero. Desta forma, uma redução na viscosidade intrínseca de um polímero, medida a uma dada concentração em um determinado solvente, com a mesma composição de monômeros e grupos terminais, é um indicador da redução no peso molecular do polímero (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491 (1974).

[0087]. Os polímeros podem ser de origem sintética, semissintética e natural. Eles também incluem derivados de celulose (por exemplo, acetato de celulose, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose, éteres de celulose como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), derivados de acrilato (por exemplo Eudragit, poli(metacrilato de metila), cianoacrilatos) e polímeros biocompatíveis e biodegradáveis tais como polianidridos, poliésteres, poliortoésteres, poliuretanos, policarbonatos, polifosfazenos, poliacetais, polioxietileno-polioxipropilenos. Poliésteres tais como polilático, poliglicólido, policaprolactona, poli-hidroxibutirato ou poli-hidroxivalerato são importantes. Além disso, podem também ser utilizados polissacarídeos tais como alginato de sódio, quitosana ou quitina ou proteínas. Na bibliografia, está descrito um grande número de materiais de suporte e todos eles são potencialmente considerados para as preparações de acordo com a invenção.

EXEMPLOS [0088]. Vários exemplos de enchimento de recipientes por meio do processo da presente invenção são mostrados abaixo, os quais devem ser considerados apenas com fins ilustrativos e não limitantes do escopo da invenção. Para explicar os referidos exemplos, deve ser mencionado que as seringas serão utilizadas como recipientes farmacêuticos com um sistema de conexão fêmea ou macho indiferentemente e com os adjuvantes PLGA e PLA, e Risperidona e Letrozol, respectivamente, como compostos ativos.

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Exemplo 1: Enchimento de letrozol em uma seringa em uma dose de 50 mg [0089]. No primeiro exemplo, o composto a ser cheio é o composto ativo Letrozol, para uma dose de enchimento em uma seringa previamente cheia de 50 mg. Deve ser destacado que o processo de enchimento ocorre dentro de um isolador asséptico de paredes rígidas Tesltar Azbil®. Antes de iniciar o processo de enchimento, todos os equipamentos devem estar limpos e estéreis, para isso, em primeiro lugar, a esterilização é realizada com peróxido de hidrogênio nebulizado ou vaporizado ou uma mistura de peróxido de hidrogênio com ácido peracético.

[0090]. Para começar o enchimento, pegamos as seringas e tampas estéreis, dando as referidas tampas a um operador que está na estação de fechamento.

[0091]. Em primeiro lugar, cada seringa é organizada sob uma corrente de nitrogênio ionizado, preferencialmente, embora também possa utilizar uma corrente de ar comprimido, para alcançar sua ionização e eliminação da carga eletrostática. Em seguida, a seringa é movida para a estação de enchimento para introduzi-la no cilindro (4). A seringa deve ser colocada acima da célula de pesagem, que tara o peso da seringa vazia, registrando os dados no rastreador de peso do sistema de controle. Depois disso, começa o enchimento da seringa com uma quantidade de 50 mg ± 30% de letrozol através de um bocal. A seringa é pesada à medida que é enchida durante o processo, de modo que o sistema possa ser controlado para interromper o enchimento quando o peso desejado for atingido, neste caso 50 mg ± 30% de letrozol.

[0092], Subsequentemente, se desejarmos encher uma segunda substância, tal como um excipiente, o cilindro (4) e a seringa cheia com letrozol devem ser transportados para uma segunda estação de enchimento, executando os mesmos passos descritos acima.

[0093]. Após o enchimento com letrozol, o cilindro (4) e a seringa passam para a estação de fechamento ou vedação, depois de passar por um estágio de ionização da seringa cheia. Quando o processo de enchimento da seringa tiver

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30/32 terminado e sido vedado, ele pode ser posicionado sobre uma bandeja com as outras seringas cheias e vedadas.

[0094], Este exemplo foi realizado para doses de 50, 75, 100, 200, 300, 400 e 500 mg de letrozol, operando de forma adequada e precisa.

Exemplo 2: Enchimento de risperidona em uma seringa em uma dose de 100 mg [0095]. Neste exemplo, o composto a ser cheio é o composto ativo risperidona, para uma dose de enchimento em uma seringa previamente cheia de 100 mg. Deve ser destacado que o processo de enchimento ocorre dentro de um isolador asséptico de paredes rígidas Tesltar Azbil®. Antes de iniciar o processo de enchimento, todos os equipamentos devem estar limpos e estéreis, para isso, em primeiro lugar, a esterilização é realizada com peróxido de hidrogênio nebulizado ou vaporizado ou uma mistura de peróxido de hidrogênio com ácido peracético.

[0096]. Para começar o enchimento, pegamos as seringas e tampas estéreis, dando as referidas tampas a um operador que está na estação de fechamento.

[0097]. Em primeiro lugar, cada seringa é organizada sob uma corrente de nitrogênio ionizado, preferencialmente, embora também possa utilizar uma corrente de ar comprimido, para alcançar sua ionização e eliminação da carga eletrostática. Em seguida, a seringa é movida para a estação de enchimento para introduzi-la no cilindro (4). A seringa deve ser colocada acima da célula de pesagem, que tara o peso da seringa vazia, registrando os dados no rastreador de peso do sistema de controle. Depois disso, começa o enchimento da seringa com uma quantidade de 100 mg ± 30% de risperidona através de um bocal. A seringa é pesada à medida que é enchida durante o processo, de modo que o sistema possa ser controlado para interromper o enchimento quando o peso desejado for atingido, neste caso 100 mg ± 30% de risperidona.

[0098]. Subsequentemente, se desejarmos encher uma segunda substância, tal como um excipiente, o cilindro (4) e a seringa cheia com risperidona devem ser transportados para uma segunda estação de enchimento, executando os mesmos passos descritos acima.

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31/32 [0099]. Após o enchimento com risperidona, o cilindro (4) e a seringa passam para a estação de fechamento ou vedação, depois de passar por um estágio de ionização da seringa cheia. Quando o processo de enchimento da seringa tiver terminado e sido vedado, ele pode ser posicionado sobre uma bandeja com as outras seringas cheias e vedadas.

[0100]. Este exemplo foi realizado para doses de 50, 75, 100, 200, 300, 400 e 500 mg de risperidona, operando de forma adequada e precisa.

Exemplo 3: Enchimento de ácido polilático em uma seringa em uma dose de 90 mg [0101]. No primeiro exemplo, o composto a ser cheio é o excipiente PLA para uma formulação de medicamento, em uma dose de enchimento numa seringa previamente cheia de 90 mg. Deve ser destacado que o processo de enchimento ocorre dentro de um isolador asséptico de paredes rígidas Tesltar Azbil®. Antes de iniciar o processo de enchimento, todos os equipamentos devem estar limpos e estéreis, para isso, em primeiro lugar, a esterilização é realizada com peróxido de hidrogênio nebulizado ou vaporizado ou uma mistura de peróxido de hidrogênio com ácido peracético.

[0102]. Para começar o enchimento, pegamos as seringas e tampas estéreis, dando as referidas tampas a um operador que está na estação de fechamento.

[0103]. Em primeiro lugar, cada seringa é organizada sob uma corrente de nitrogênio ionizado, preferencialmente, embora também possa utilizar uma corrente de ar comprimido, para alcançar sua ionização e eliminação da carga eletrostática. Em seguida, a seringa é movida para a estação de enchimento para introduzi-la no cilindro (4). A seringa deve ser colocada acima da célula de pesagem, que tara o peso da seringa vazia, registrando os dados no rastreador de peso do sistema de controle. Depois disso, começa o enchimento da seringa com uma quantidade de 90 mg ± 30% de PLA através de um bocal. A seringa é pesada à medida que é enchida durante o processo, de modo que o sistema possa ser controlado para interromper o enchimento quando o peso desejado for atingido, neste caso 90 mg ± 30% de PLA.

[0104]. Após o enchimento com PLA, o cilindro (4) e a seringa passam

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32/32 para a estação de fechamento ou vedação, depois de passar por um estágio de ionização da seringa cheia. Quando o processo de enchimento da seringa tiver terminado e sido vedado, ele pode ser posicionado sobre uma bandeja com as outras seringas cheias e vedadas.

[0105]. Este exemplo foi realizado para doses entre 90 e 1000 mg de PLA, operando de forma adequada e precisa.

[0106]. Exemplo 4: Enchimento de PLGA em uma seringa com uma dose de 100 mg após o exemplo 2 (enchimento de risperidona).

[0107], Depois de realizar os estágios do exemplo 2, a seringa passa para uma segunda estação de enchimento dentro do cilindro (4). A seringa deve ser colocada acima da célula de pesagem, que tara o peso da seringa vazia, registrando os dados no rastreador de peso do sistema de controle. Depois disso, começa o enchimento da seringa com uma quantidade de 100 mg ± 30% de PLGA (Resomer 503®) através de um bocal. A seringa é pesada à medida que é enchida durante o processo, de modo que o sistema possa ser controlado para interromper o enchimento quando o peso desejado for atingido, neste caso 100 mg ± 30% de Resomer 503®.

[0108]. Subsequentemente, se desejarmos encher com uma terceira substância, como um excipiente ou outro composto ativo, o cilindro (4) e a seringa previamente enchida devem ser transportados para a próxima estação de enchimento, executando os mesmos passos descritos acima tantas vezes quantas forem necessárias.

[0109]. Após o enchimento com PLGA, o cilindro (4) e a seringa passam para a estação de fechamento ou vedação, depois de passar por um estágio de ionização da seringa cheia. Quando o processo de enchimento da seringa tiver terminado e sido vedado, ele pode ser posicionado sobre uma bandeja com as outras seringas cheias e vedadas.

[0110]. Este exemplo foi realizado para doses de 100 a 500 mg de PLGA, operando de forma adequada e precisa

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de enchimento gravimétrico de um produto sólido em um recipiente (1) compreendendo as seguintes etapas:

a) proporcionar um recipiente (1) que compreende um corpo geralmente cilíndrico (2) e que é equipado na sua parte superior por uma crista (3) de diâmetro ligeiramente maior do que o diâmetro do corpo (2) do recipiente (1),

b) inserir o recipiente (1) em um cilindro oco (4), cuja cavidade interna (5) tem um diâmetro ligeiramente superior ao diâmetro do corpo (2) do recipiente (1), e que está equipado com um recesso (6) na área superior da cavidade interna (5), de modo que a crista (3) do recipiente (1) repouse no recesso (6) da área superior da cavidade interna (5) do cilindro, e com a área de contato entre a crista (3) do recipiente (1) e o recesso (6) da área superior da cavidade interna (5) do cilindro (4) sendo a única área de contato entre o recipiente (1) e o cilindro (4), de modo que o recipiente (1) fique em suspensão no interior da cavidade interna (5) do cilindro (4) e com a sua superfície superior (7) localizada ligeiramente por baixo da superfície superior (8) do cilindro;

c) dispor a unidade do cilindro (4) e do recipiente (1) acima de uma célula de pesagem (9) que é equipada na sua superfície de pesagem (10) com uma projeção (11) com um diâmetro inferior ao diâmetro da cavidade interna (5) do cilindro (4) e uma altura adequada para elevar o recipiente (1) pela altura suficiente (h) de modo que a crista (3) do recipiente não fique mais em contato com o recesso (6) da área superior da cavidade interna (5) do cilindro (4) mas sem que a superfície superior (7) do recipiente (1) exceda a altura da superfície superior (8) do cilindro (4), de modo que o recipiente (1) esteja completamente suspenso acima da projeção (11) fornecida na superfície (10) da célula de pesagem (9) e, portanto, repousando todo o seu peso nela;

d) cobrir a superfície superior (8) do cilindro (4) hermeticamente por meio de uma tampa (12) equipada com um orifício (13) onde é possível adicionar o produto sólido através de um elemento de dosagem ou bocal (14);

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e) pesar o recipiente com a precisão desejada (1), enquanto ele estiver suspenso acima da projeção (11) proporcionada na superfície (10) da célula de pesagem (9) e repousando todo o seu peso nela, e

f) encher o recipiente (1) com o produto sólido através do orifício (13) da tampa (12), controlando gravimetricamente a quantidade de produto a ele adicionado por meio da célula de pesagem (9).

2. Método de acordo com a reivindicação 1, na qual entre o recipiente (1) e o cilindro (4) é fornecida pelo menos uma conexão cobrindo o recipiente (1) concebido para garantir a verticalidade e suspensão do recipiente (1) dentro da cavidade interna (5) do cilindro (4) onde nem o recipiente (1) nem sua capa de conexão tocam as paredes internas do cilindro (4).
3. Método de acordo com as reivindicações 1 ou 2, onde os estágios c) a f) são repetidos quantas vezes forem necessárias no caso em que mais do que um produto sólido deva ser dosado no recipiente (1).
4. Método de acordo com as reivindicações 1 a 3, onde anteriormente, subsequentemente ou simultaneamente em qualquer um dos estágios a) a f) é introduzido um passo de ionização do recipiente (1) e/ou do cilindro (4) para neutralizar suas cargas eletrostáticas.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, onde o estágio de ionização é realizado introduzindo uma barra ionizante, agulha ou anel no recipiente (1) e/ou no cilindro (4).
6. Método de acordo com as reivindicações 4 ou 5, em que uma corrente de ar comprimido ou N2 estéril é introduzida no recipiente (1) e/ou no cilindro (4) simultaneamente à ionização para ajudar a dosagem e fornecer as condições estéreis necessárias.

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7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o enchimento do produto sólido no recipiente (1) do estágio f) é realizado através de um parafuso sem fim, um dosador gravimétrico por perda de peso equipado com uma tremonha e um bocal de alta precisão, um dosador de rosca simples, um dosador de rosca duplo, um dosador com canal vibratório ou com tremonha vibratória, um dosador equipado com correia transportadora ou um dosador equipado com sistema de compactação.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, onde a tremonha está equipada com um agitador para garantir um fornecimento constante e fluido do produto sólido no recipiente (1).
9. Método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, onde o cilindro (4) está equipado com várias cavidades internas (5), cada uma delas capaz de receber um recipiente (1).
10. Método de acordo com a reivindicação 9, onde a célula de pesagem (9) é múltipla com o objetivo de poder pesar vários recipientes (1) equipados com uma multiplicidade de cavidades internas (5) do cilindro (4).
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde o recipiente (1) é uma seringa, frasco, cápsula, ampola, dispositivo de dose única, inalador, garrafa, carpule, blister, sachê ou bolsa concebido para conter substâncias sólidas.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, onde o recipiente (1) é uma seringa ou carpule.
13. Método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, onde o cilindro

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4/6 (4) é um cilindro de metal de titânio, aço, plástico, cristal, vidro, pedra ou resina.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, onde o cilindro (4) está equipado com uma crista externa concebida de modo que o cilindro (4) possa ser suportado através de alicates ou grampos, ou também de modo que o cilindro (4) possa ser deslocado através de trilhos elevados de alguns pontos para outras das estações de enchimento.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde a projeção (11) proporcionada na superfície (10) da célula de pesagem (9) tem uma forma geralmente cilíndrica e sua superfície superior tem uma forma de cone substancialmente plana, cônica ou truncada.
16. Método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, onde o produto sólido a ser cheio no recipiente (1) tem a seguinte distribuição de tamanhos de partículas:

não mais de 10% do volume total de partículas é inferior a 20 micra, não mais de 10% do volume total de partículas é superior a 230 nem inferior a 140, um valor d0,5 na faixa de 60-160 micra, onde d0,5 indica o valor médio do tamanho de partícula que divide a população exatamente em duas metades iguais, com 50% da distribuição acima desse valor e 50% abaixo.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores de 1 a 15, onde o produto sólido a ser cheio no recipiente (1) tem a seguinte distribuição de tamanhos de partículas:

não mais de 10% do volume total de partículas é inferior a 20 micra, não mais de 10% do volume total de partículas é superior a 325 nem inferior a 245,

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5/6 um valor d0.5 na faixa de 100-155 micra,
18. Método de acordo com as reivindicações 16 ou 17, onde o produto a ser cheio no recipiente (1) selecionado do grupo consistindo de risperidona, paliperidona, fentanil, olanzapina, letrozol, aripiprazol, anastrozol, asenapina, brexpiprazol, cariprazina, clozapina, iloperidona, lurasidona, quetiapina, ziprasidona, incluindo qualquer derivado, metabolito ou sal deste, sozinho ou em combinação.
19. Método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que é realizado em um ambiente asséptico numa cabine de fluxo de ar laminar.
20. Recipiente (1) contendo um produto sólido, onde o produto sólido foi enchido no recipiente (1) usando o método descrito de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes de 1 a 19.
21. Recipiente (1) contendo um produto sólido de acordo com a reivindicação 20, onde o produto sólido tem a seguinte distribuição de tamanhos de partículas:

não mais de 10% do volume total de partículas é inferior a 20 micra, não mais de 10% do volume total de partículas é superior a 230 nem inferior a 140, um valor d0,5 na faixa de 60-160 micra, onde d0,5 indica o valor médio do tamanho de partícula que divide a população exatamente em duas metades iguais, com 50% da distribuição acima desse valor e 50% abaixo.
22. Recipiente (1) contendo um produto sólido de acordo com a reivindicação 20, onde o produto sólido tem a seguinte distribuição de tamanhos de partículas:

não mais de 10% do volume total de partículas é inferior a 20 micra, não mais de 10% do volume total de partículas é superior a 325 nem inferior a 245,

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6/6 um valor d0,5 na faixa de 100-155 micra, onde d0,5 indica o valor médio do tamanho de partícula que divide a população exatamente em duas metades iguais, com 50% da distribuição acima desse valor e 50% abaixo.
23. Recipiente (1) contendo um produto sólido de acordo com qualquer das reivindicações 20 a 22, onde o produto sólido é um fármaco.
24. Recipiente (1) contendo um produto sólido de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, onde o fármaco é selecionado do grupo que consiste em risperidona, paliperidona, fentanil, olanzapina, letrozol, aripiprazol, anastrozol, asenapina, brexpiprazol, cariprazina, clozapina, iloperidona, lurasidona, quetiapina, ziprasidona, incluindo qualquer derivado, metabólito ou sal do mesmo, isoladamente ou em combinação.
25. Recipiente (1) contendo um produto sólido de acordo com qualquer das reivindicações 20 a 24, onde o recipiente é uma seringa ou carpule.