KR20190134601A - 의약품 용기 내 멸균 상태의 고형물의 중량법 충전 공정 - Google Patents

의약품 용기 내 멸균 상태의 고형물의 중량법 충전 공정 Download PDF

Info

Publication number
KR20190134601A
KR20190134601A KR1020197025190A KR20197025190A KR20190134601A KR 20190134601 A KR20190134601 A KR 20190134601A KR 1020197025190 A KR1020197025190 A KR 1020197025190A KR 20197025190 A KR20197025190 A KR 20197025190A KR 20190134601 A KR20190134601 A KR 20190134601A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
container
cylinder
filling
solid product
microns
Prior art date
Application number
KR1020197025190A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102523435B1 (ko
Inventor
미란다 엘레나 세바데라
아두리스 이본 구티에로
아모 마리아 가르시아
Original Assignee
라보라토리오스 파마슈티코스 로비, 에스.아.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61800481&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20190134601(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 라보라토리오스 파마슈티코스 로비, 에스.아. filed Critical 라보라토리오스 파마슈티코스 로비, 에스.아.
Publication of KR20190134601A publication Critical patent/KR20190134601A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102523435B1 publication Critical patent/KR102523435B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
    • B65B1/06—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles by gravity flow
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/30—Devices or methods for controlling or determining the quantity or quality or the material fed or filled
    • B65B1/32—Devices or methods for controlling or determining the quantity or quality or the material fed or filled by weighing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/30—Devices or methods for controlling or determining the quantity or quality or the material fed or filled
    • B65B1/32—Devices or methods for controlling or determining the quantity or quality or the material fed or filled by weighing
    • B65B1/34—Adjusting weight by trickle feed
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B31/00—Packaging articles or materials under special atmospheric or gaseous conditions; Adding propellants to aerosol containers
    • B65B31/02—Filling, closing, or filling and closing, containers or wrappers in chambers maintained under vacuum or superatmospheric pressure or containing a special atmosphere, e.g. of inert gas
    • B65B31/025—Filling, closing, or filling and closing, containers or wrappers in chambers maintained under vacuum or superatmospheric pressure or containing a special atmosphere, e.g. of inert gas specially adapted for rigid or semi-rigid containers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01G—WEIGHING
    • G01G15/00—Arrangements for check-weighing of materials dispensed into removable containers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01G—WEIGHING
    • G01G15/00—Arrangements for check-weighing of materials dispensed into removable containers
    • G01G15/006—Arrangements for check-weighing of materials dispensed into removable containers using electrical, electromechanical, or electronic means not covered by G01G15/001, G01G15/02, G01G15/04
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01G—WEIGHING
    • G01G17/00—Apparatus for or methods of weighing material of special form or property
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Basic Packing Technique (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

주사기, 약병, 캡슐, 앰플, 일회용 장치, 흡입기, 병, 카풀 블리스터, 봉지 또는 백 등의 소형 의약품 용기(1)에 분말, 동결건조, 과립제, 펠렛, 나노입자, 미세입자 등의 형태에서 선택된 고체 물질을 멸균 상태에서 충전하는 중량법 충전 방법. 특히 이는 무균 환경에서 투여되고 조제되는 하나 이상의 멸균 고체 의약품 물질 또는 멸균 첨가제의 의약품 용기(1)의 중량법 충전 공정에 관한 것이다.

Description

의약품 용기 내 멸균 상태의 고형물의 중량법 충전 공정
현 발명은 주사기, 약병, 캡슐, 앰플, 일회용 장치, 흡입기, 병, 카풀 블리스터, 봉지 또는 백 등의 소형 의약품 용기에 분말, 동결건조, 과립제, 펠렛, 나노입자, 미세입자 등의 형태에서 선택된 고체 물질을 멸균 상태에서의 중량법 충전하는 공정에 관한 것이다. 특히 이는 무균 환경에서 투여되고 조제되는 하나 이상의 멸균 고체 의약품 물질 또는 멸균 첨가제의 의약품 용기의 중량법 충전 공정에 관한 것이다.
제약 산업 관련 법률은 의약품 용기에 의약물질을 충전하는 것에 대한 엄격한 안전 조건을 부과하고 있다. 현재 주사기, 약병, 카풀 등 소형 의약품 용기에 대한 의약 물질 충전은 반드시 우수의약품제조관리기준(이하 "GMP")을 준수해야 한다. 이를 위해, 멸균 환경에서 작업하기 위해 통제된 기류가 일반적으로 사용된다.
유체나 기체가 조직화, 층화되고 부드러워져 움직이는 것이 통제된 기류라고 한다. 층류에서 유체는 서로 섞이지 않고 평행한 층을 형성하여 움직이며, 각 유체 입자는 유선이라 불리는 궤적을 따른다. 통제된 기류는 층류 또는 난류로 간주될 수 있다. 레이놀즈는 다음과 같은 방정식으로 표현되는 유체의 움직임에서 점성과 관성 사이의 비율을 나타내는 레이놀즈 수라는 무차원 매개변수를 통해 흐름의 유형을 예측했다.
Re = Vs x D/ Vc
단,
Vc = 운동 점성률.
Vs = 유체의 특성 속도.
D = 유체가 순환하는 부분의 지름.
값은 다음 의미를 지닌다.
· Re<2000인 경우, "층류"라고 하며, 점성력이 관성력보다 비교적으로 강하며, 따라서 입자가 유선을 따라 움직이는 경향이 있다.
· Re>4000인 경우, "난류"라고 하며, 점성력이 관성력보다 비교적으로 약하며, 따라서 입자가 불규칙한 경로를 따라 움직이는 경향이 있다.
· 2000<Re<4000인 경우, "천이류"라고 하며, 모형화할 수 없다.
기준 법률은 통제된 기류를 유선이 한 방향을 향하며, 대략적으로 평행하며, 클린 존의 전체 횡단면을 통과하는 균일한 속도를 갖는 것으로 정의한다. 따라서, GMP는 유럽의약청(이하 "EMA")이 발표한 사람 및 동물용 의약품에 대한 우수 의약품 제조 관리 기준의 멸균 약품 제조와 관련된 부록 1에 따라 0.36m/s~0.54m/s(즉. 0.45m/s±20%) 사이의 속도를 권고하며, 이를 "단방향성 흐름"으로 정의한다. 본 지침에 따라, 층류 시스템은 개방된 환경의 작업 지점, 즉, 투약 작업이 수행되는 지점에서 전술한 범위 내의 균일한 속도를 제공해야 한다.
단방향/층류의 주요 기능은 중요 공정의 보호를 보장하여 입자 및 오염이 없는 작업 공간을 제공하여 취급 과정 중 제품의 완전한 보호와 주변 환경과의 격리를 보장하는 것이다.
보호는 공정 및 환경과 공정의 상호작용이 발생하는 지점인 "공정 중심"에서 생성된다. 이는 HEPA라고 불리는 일종의 여과 수단을 통해 입자를 제거하여 얻어진다. HEPA는 고효율 입자 제거(High Efficiency Particle Arresting)의 약자이다. 이는 꽃가루, 먼지 진드기, 담배 연기 같은 많은 양의 미세입자를 가두어 놓을 수 있는 고용량 필터이다. HEPA 필터를 통해 여과된 후, 배출된 공기는 충족해야 할 법규에 따라 제어되는 균일한 속도를 가져야 한다(GMP에 따라 0.36~0.54m/s). 이러한 균일성에 개입하는 3가지 요인은 사용된 공기확산 스크린, 팬 속도 규제, 공기 보내기 및 되돌리기다.
층류의 사용과 설계에 따라, 제품 보호, 작동자 보호, 둘 모두의 보호를 보장할 수 있다. 어느 경우든, 통제된 기류는 멸균 환경에서 공정 제어를 가능하게 하며, 종말 멸균과 같은 추가 과정 없이 이를 가능하게 한다.
용기에 채워진 제품이 액체일 경우, 부피법 또는 중량법을 사용하면, 고체 제품보다 충전이 간단하다. 어떤 경우든, 용기에 채워질 제품의 중량이 아닌 부피가 정해지는 부피법의 경우, 충전 및 조제 정확도를 좌우하며 기류의 영향에 따라 달라질 수 있는 중량 측정 셀의 존재를 요구하지 않기 때문에, 제품 조제가 훨씬 간단하다.
게다가 소형 의약품 용기에 미세입자, 나노입자, 과립제, 펠렛, 분말 등과 같은 고체 물질의 충전에 대한 기준이 정해지는 경우 문제는 훨씬 더 큰데, 이 경우 어떤 종류의 차단이나 난류도 없이 분말이 일관되고 예측 가능하게 흐르는 것이 필수적이며, 따라서 의약품 용기에 있는 고체 의약 물질의 부피나 중량이 적절함을 보장해야 하기 때문이다. 그리고 충전이 층류 하에서 수행되는 경우 문제는 더 큰데, 이는 층류가 잔류량으로 인해 측정의 정확성에 영향을 미칠 수 있고, 고체 입자가 용기에 축적될 때 고체 입자의 흐름에 영향을 미칠 수 있으며, 이로 인해 잔류량 관찰 결과를 변화시켜 용기에 충전된 제품의 양을 변화시킬 수 있기 때문이다.
이런 점에서 제약 산업에서는 활성물질 충전 오류로 인해 환자가 제품의 부정확한 투여량을 투여 받을 수 있으며, 이로 인해 극단적인 경우 매우 유해하거나 치명적인 영향을 미칠 수 있다는 점을 고려할 필요가 있다. 이러한 이유로, 현황에 기술된 과정에서, 이전에 검증된 다양한 과정을 통해, 모든 의약품 용기의 유효 충전량을 정기적으로 확인하고, 약품, 활성물질, 첨가제 등 범위를 벗어난 양의 의약 물질을 폐기할 필요가 있다.
이러한 시험은 파괴적이거나 비 파괴적일 수 있다. 비 파괴적일 경우, 중량법으로 채워진 용기의 100%에 대해서 통제가 수행되어, 사전 설정된 규격을 벗어난 제품만 폐기한다. 그러나 일반적으로 부피법 충전 과정에서 발생하는 파괴적 시험의 경우, 공정 중 투여량을 제어할 목적으로 짧은 시간마다 통계적 중량 측정을 사용하여 통제가 수행되며, 이는 파괴적 방법 때문에 이들이 충족함에도 불구하고 통제 제품이 폐기되기 때문에 충전 공정의 산출량에 크게 영향을 미친다.
결과적으로, 취급되는 의약 물질의 높은 비용과 가치, 그리고 대량 생산된다는 점 때문에, 제약회사들의 제품 조제 정확성 통제에 높은 재정적 비용이 들고, 비파괴적 통제 방법을 사용하게 한다. 그러나 이 수칙과는 달리, 소형 용기의 충전 공정을 다루는 현황 문서에서는 일반적으로 파괴적 통제 공정을 수행하여 생산성을 감소시키고, 여러 단계에서 다중의 중량 측정 통제를 요구하며, 공정을 비싸게 만드는 부피법 충전 공정을 시사하고 있다. 게다가, 현황 문서는 현 발명에 사용된 것보다 더 큰 크기를 가진 장치나 용기의 투여 형태를 시사한다.
따라서, 우리는 VANRX Pharmasystems INC.가 출원한 미국 특허 US 2016/0200461 A1의 공보를 가지고 있으며, 이는 통제된 환경에서 액체 또는 동결 건조된 고체 의약품(충전 공정이 액체 상태에서 수행됨을 의미함)을 약병, 병, 주사기, 앰플 등의 용기에 부피법으로 충전하고 무균 밀봉하는 방법을 포함하고 있다. 이 발명은 밀봉된 구역에서 많은 수의 용기를 동시에 충전할 수 있다는 장점이 있다. 용기가 위치하는 밀봉된 구역은 밀봉 박스에 도입되며, 밀봉된 구역 또는 밀봉 박스는 반드시 오염이 제거되어야 한다. 용기는 진공 또는 비활성 대기 환경에서 밀봉된다.
반면, IMA LIFE S.R.L.이 보유한 국제 공보 WO 2006/074904는 멸균 및 발열성 물질 제거를 통한 멸균 환경에서 약병, 주사기, 병과 같은 용기에 주입 가능한 액체 제품 포장에 관한 것이다. 구체적으로, 용기의 세척 및 오염을 제거하는 세척 용기 스테이션, 세척 스테이션을 빠져 나온 용기를 멸균하는 멸균 스테이션을 구성하는 완전한 소형 멸균 포장 시스템에 관한 것이다. 멸균 스테이션은 두 개의 멸균 모듈이 있는데, 각 모듈은 병에 영향을 미치는 기류를 얻기 위해 상부에 적합한 도관과 분리 칸막이가 있다. 이 기류는 컨베이어 위를 지나 아래에 HEPA 필터가 위치하여 여과되는 벨로 흘러 들어간다. 두 가지 멸균 수단은 모두 냉온 또는 고온 멸균제로 작동할 수 있다. 또한, 위 특허는 액체로 충전되어 밀봉될 용기를 충전하는 충전 스테이션 및 밀봉 스테이션에 관한 것이다.
Grifols Worldwide Operations Ltd.가 보유한 유럽 특허 EP 2 832 648 A1은 의약품 용기에 액체 의약 성분을 충전하는 기계 및 방법에 관한 것이다.
이는 제약 산업 법규에 명시된 범위를 벗어나는 양의 의약 물질에 대하여 특히 약병 등의 의약품 용기를 제외해야 하는 문제를 제거할 수 있게 하여, 제약 산업이 특허에 제시된 기계에 대한 투자 측면에서 상당한 추가 비용을 피할 수 있게 하며 제품 생산성을 향상시킨다. 이 특허에 따른 방법은 빈 용기의 중량 측정 단계, 의약 물질을 용기에 충전하는 단계, 의약 물질의 양을 확인하는 중량 측정 스테이션에서 충전된 용기의 중량을 측정하는 단계로 구성된다.
IMA Industria Macchine Automatiche S.P.A.가 보유한 국제 공보 WO 2012/023118 A1은 총 중량 검사 시스템을 구성하는 충전 기계와 제품의 중량을 개별적으로 측정하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 이 특허는 캡슐 충전에 적합한 충전 기계에 관한 것이며, 이 기계는 의약품이 충전된 캡슐의 총 중량 검사 시스템을 구성한다. 시스템에는 캡슐의 중량을 재는 중량 측정기와 충전 기계에서 중량 측정기로 캡슐을 운반하는 운반 수단이 포함된다. 이 기계는 극 소량의 중량 측정의 경우, 빈 캡슐의 중량을 측정하기 위해, 하나 이상의 로드 셀을 가진 전자 저울을 가지고 있다. 운반 수단을 통해 캡슐이 충전 기계로 운반되고 충전된 캡슐은 각 충전된 캡슐의 중량을 측정할 수 있는 하나 이상의 로드 셀이 장착된 전자 저울을 구성하는 또 다른 중량 측정기로 운반된다. 이 특허는 공정 중 층류를 이용하지 않으며, 무균 충전 환경을 고려하지 않는다.
Cozzoli Machine Co.가 신청한 미국 특허 US4640322는 분말 및 유사한 물질 등의 특정 유동성을 가진 분체를 용기에 충전하는 기계에 관한 것이다. 기계는 분체를 흡입하기 위해 필터를 통해 아대기압을 가한 다음, 측정실을 채운 후 필터를 통해 아대기압을 가하여 제약 용기 내에서 분체를 아래쪽으로 이동시킨다. 이 특허는 층류의 영향을 받는 충전 공정의 영향을 고려하지 않고, 충전될 제품의 특정 특성을 고려하지 않는 부피법 충전 공정에 관한 것이다.
그러나, 현 발명은 무균 환경에서 층류를 활용한 중량법 충전 공정을 통해 의약품 용기에 고체 의약 물질을 충전하는 대안을 제공한다.
현황 문서 내에서, 우리는 또한 분말 또는 과립제 형태의 고체 물질을 병에 자동으로 충전하는 것과 관련된 IMA Industria Macchine Automatiche SPA가 출원한 국제 공보 WO 02/092430를 가지고 있는데, 이는 특히 분말화된 의약 물질을 병에 충전하는 기계, 기계의 일부를 구성하는 충전 추진 매커니즘에 관한 것이다. 이 공정은 여러 단계로 구성된다. 첫 단계는 첫 스테이션의 빈 병의 중량 측정에 관한 것이며, 그 후 이 병들은 분말 조제 디스크와 의약 분말 공급 장치를 구성하는 충전 스테이션에서 충전되며, 이후 병들은 두 번째 병 중량 측정 스테이션으로 이동하여 충전된 병의 중량을 측정하고, 마지막으로 뚜껑 장착 스테이션으로 이동한다. 이 모든 것은 부피법 충전 시스템을 통해 이루어진다. 이 시스템은 조정 매커니즘을 제거하지 않고 조제 디스크에 빠르고 쉽게 접근할 수 있으며 유지보수 및 세척이 쉽고 빠르고 쉬운 공정이라는 장점이 있다. 논리적으로, 이 공정은 부피법을 사용하기 때문에 균질한 입도와 일정한 겉보기 밀도를 가진 의약 분말에 대해서만 작동한다. 이는 다른 화학 성질을 가진 다른 제품을 충전하는 것을 허용하지 않으며 어떤 방식으로든 특정 입자 크기를 보장하지 않기 때문이다. 게다가, 멸균 환경에서 작동한다고 언급했음에도 불구하고, 이는 뚜껑 장착 후에 종말 멸균 수단을 전제로 하는, 언급된 멸균을 달성하기 위한 수단을 명시하지 않았다.
Harro Hofliger Verpackungsmaschinen GmbH가 출원한 유럽 특허 공보 EP 2902327 B1은 의약 분말의 부피법 조제를 위한 조제 장치와 캡슐, 블리스터 등의 용기에 조제된 분말을 동시에 충전하는 것에 관한 것이다. 이 장치는 분말 저장 용기가 있는 조제 스테이션, 충전 스테이션, 이동식 측정 장치로 구성되며, 이 측정 장치는 조제 스테이션에서 충전 스테이션으로, 그리고 그 반대로 이동한다. 이는 또한 신축성이 있고, 밀폐되고, 다공성이며, 공기 투과성의 밀봉재를 가지고 있다. 측정 장치는 조제 스테이션에서 일정한 부압 차이를 유지하며 조제 구멍이 의약품 용기와 중첩되는 충전 스테이션으로 이동한다. 이는 부압 차를 제거하고 분말은 조제 구멍에서 의약품 용기로 이동된다. 측정 장치는 내용물을 조제 스테이션으로 이동시킨다. 이 경우, 충전은 부피법으로 이루어 지며, 제어해야 할 특정 입도가 없는 이러한 성분에 대해서는 조제가 훨씬 간단하다.
게다가, IMA Industria Macchine Automatiche S.P.A.가 보유한 국제 공보 WO 2010/128455 A1은 사전 설정된 정확한 양의 제품을 의약품 용기에 분사하기 위한 자동 충전 기계와 관련된 조제 장치를 참조하며, 이 기계는 액체 및 고체 물질을 조제할 수 있는 수단을 모두 가지고 있다.
이러한 목적을 위해 이 조제 수단은 부피법 피스톤 펌프, 연동 펌프, 격막 펌프, 시간 압력 조제 시스템, 흐름 제어 조제 시스템, 유량 측정 조제 시스템, 분말 및 과립제용 부피법 조제 시스템으로 구성된다. 이 경우, 충전은 부피법으로 이루어 지며, 제어해야 할 특정 입도가 없는 이러한 성분에 대해서는 조제가 훨씬 간단하다.
3P Innovation Ltd가 보유한 국제 공보 WO 2012/004606 A2는 탄성재로 형성된 교반기, 분말이 흘러가는 호퍼를 포함한 분사 시스템을 구성하는 의약 물질 분말 조제기에 관한 것이다. 이 호퍼는 두 부분으로 나뉘는데, 첫 번째 부분은 탄성재로 구성되며 호퍼가 진동하도록 만드는 압전 진동기 및 분말이 충전되는 동안 의약품 용기의 중량을 측정하는 장치로 구성되는 두 번째 부분은 강성재로 구성된다. 3P Innovation은 또한 국제 특허 출원 WO 2016/185230 A2를 보유하고 있는데, 진동을 이용하여 주사기, 약병, 캡슐, 카풀, 블리스터 등의 의약 용기에 의약 물질을 분말 형태로 충전하는 장치 및 수단을 포함하고 있다. 이 장치는 분말화된 의약 물질을 담을 수 있는 저장소로 의약 용기를 보충하며, 저장소는 분말화된 의약 물질을 의약품 용기에 충전하는 충전 바늘 및 압전 진동 장치와 접하고 있다.
3P Innovation Ltd가 발표한 문서 중 어느 것도 제형 성분의 물리 화학적 특성 및 유동학적 특성에 대한 언급은 없으며, 진동 충전 시스템에 집중하고 있다. 따라서 기술적 문제에 대해 제안된 해결책은 전적으로 진동 충전 기계 및 약물 조제 중 진동의 유해 효과의 영향을 제거하는 것으로 제한된다. 이는 진동 버퍼 부분을 분말 충전 공정을 제어할 수 있는 핵심 요소로 하기 때문에, 진동하지 않는 다른 충전 유형에 대한 어떠한 언급도 없다.
게다가, 이 특허 출원은 해당 충전 시스템의 적합성을 검증할 수 있는 어떠한 구체화된 예시도 없다. 또한, 충전 공정이 영향을 받는 기류의 속도와 힘, 시스템이 영향을 받는 진동 정도는 용기의 정확한 분말 충전 공정 및 중량 측정을 절대로 불가능하게 만든다. 이는 용기가 수직을 잃는 것을 방지하고 적합성을 유지하도록 하여 용기 사이의 노즐이 조제를 촉진하고, 용기가 수직으로 매달린 상태(진동 버퍼 부분의 벽에 닿지 않고)를 유지하여 중량 측정 장치가 사전 설정된 조제를 보장할 수 있도록 하는 요소가 없기 때문이다.
현황으로 돌아와, 우리는 I.M.A Industria Macchine Automatiche S.P.A가 보유한 유럽 특허 공보 EP 2138447 A1을 가지고 있으며, 이는 약병 및 병을 제조하는 기계에 관한 것이며, 특히 액체 및 분말 형태의 의약 제품을 약병 및 병에 충전하는 것에 관한 것이다. 이 기계는 개봉된 약병 및 병을 상부 말단 또는 주둥이에 공급하는 스테이션, 사전 결정된 제품을 약병 및 병에 충전하는 충전 스테이션, 약병 및 병의 주둥이를 밀봉하는 봉인을 연속 공급하는 스테이션, 약병 및 병에 봉인을 부착하고 이를 집결 구역으로 공급하는 스테이션, 약병 및 병의 중량을 측정하는 추가 중량 측정 스테이션(선택사항)으로 구성된다. 모든 장치는 멸균 환경에 위치하며, 밀봉 장치는 약병 및 병을 생산하기 위해 기계에 멸균 환경을 만드는 데 사용된다. 다시, 이 발명은 제형 성분의 필요한 입도를 고려하지 않은 진동 충전 공정을 통해 병 및 약병과 같은 용기에 대한 분말 충전 시스템을 시사한다.
마지막으로, IMA Industria Macchine Automatiche SPA가 보유한 국제 공보 WO 2006/075227 A2는 빈 용기(주로 병)의 멸균 및 발열성 물질 제거를 위한 장치에 관한 것이다. 이 멸균과 발열성 물질 제거는 온-냉, 온-온, 냉-온, 냉-냉의 4가지 가능한 조합 중 하나의 멸균 모드를 선택하여 수행된다. 이 공정은 빈 병으로 수행되며, 이 병들은 공정이 끝난 후 액체 또는 분말 충전 단계로 옮겨지며 이는 해당 문서에 언급되어 있지 않다. 따라서, 이 공보는 언급되지 않은 이후 공정에서 충전되기에 적합한 빈 용기의 멸균과 발열성 물질 제거에 관해서만 언급하고 있다.
전체적으로, 위 공보는 의약품 용기의 충전에 관한 것이지만, 제품의 물리 화학적 특성 또는 유동학적 특성을 고려하지 않았으며(따라서 동일한 조제 공정 및 장비에서 다른 성질의 여러 제품을 충전하는 것을 고려하지 않음), 의약품의 무균 충전에 대해 필수적이고 표준화된 공정을 고려하지 않았으며, 특히 공정이 수행되는 환경이 층류의 영향을 받는 중량법 충전이며 무균 환경인 경우를 고려하지 않았다. 부피법 충전을 주로 사용하는 위 공보의 경우, 이 공정은 조제된 제품이 고체일 경우에 일련의 단점을 가지고 있다. 여기에는 입도 및 성질이 다른 물질이 있는 경우의 공정의 부정확성 및 비신뢰성, 매번 사용하기 전에 물질에 따라 조제기를 지속적으로 보정할 필요성, 포장된 제품의 겉보기 밀도의 비일관성 등과 같이 여러 다른 제품을 동일한 장치 또는 공정에서 충전하는 것을 방지하기 위해 물질의 특성 변화에 따라 자동으로 보정하는 능력의 부재가 포함된다. 따라서, 제품 간에 겉보기 밀도의 차이가 있거나, 단일 제품의 입도에 이질성이 있는 경우에는, 부피법은 제품 전체의 내용물이 균질함을 보장할 수 없기 때문에 적합하지 않다. 또한, 부피법은 제품의 특성에 따라 조제된 물질의 무결성을 변화시킬 수 있어 응집작용을 일으킬 수 있으며, 이러한 공정은 충전 온도와 제품의 점도에 크게 의존하여 조제 정확성에 극복할 수 없는 변동을 발생시킨다는 점을 고려하면 더욱 그러하다.
그러나 특정 약물의 경우, 고체의 특성, 제형의 일부를 구성하는 활성제 및 고체 첨가제의 입자 크기 분포에 부합하는 용기에 중량 충정 공정이 필요하기 때문에 중량 측정 조제 제어는 매우 중요하다.
이러한 측면들은 서방성 약제나 흡입제와 같은 일부 유형의 약물에 대해 영향을 미치며, 부피법 대신 중량법 충전 공정이 요구된다. 이는 각 성분들에 대한 적절한 양이 조제된 후, 제형 내의 활성 물질의 제어된 분사 현상을 유발하는 시스템 내의 확산 현상 및 구성 요소 내의 활성 물질 분사를 겨냥한 것이다. 또한 서방출 시스템과 흡입제(시간 경과에 따라 제형의 정확한 방출 및 활동을 보장해야 함)를 고려한다면, 처방 기간 전체에 걸쳐 제형의 활성을 보장하기 위해 입도 특성에 맞게 투여량을 제어하는 것이 가능하여 소량의 투여량 변화가 처방 기간보다 더 짧거나 긴 활성 지속을 야기하는 경우(이 경우 해당 제형은 생산망에서 거부되어야 함), 이는 더욱 필수적이다.
여기에 기술된 발명은 다음 입자 크기의 분포를 가진 고체에 최적으로 적용되기는 하지만, 모든 성질의 가루 고체 물질에 적용 가능하다.
- 입자 총량의 10% 이하가 20미크론 미만.
- 입자 총량의 10% 이하가 230미크론을 초과하거나 140미크론 미만.
- 60~160미크론 범위에서 d0.5의 값.
단, d0.5는 모집단을 정확히 동일한 두 개의 반으로 나누는 입자 크기의 평균 값을 나타내며, 분포의 50%는 이 값보다 크고, 50%는 이보다 작아야 한다. 일반적으로 이 규격 전체에 걸쳐 "d0.X"라는 값은 지정된 값보다 작은 입자 크기를 가진 약물의 비율을 나타내며, 0.0~1.0의 범위를 갖는다.
이 정의에 따르면, 10미크론의 d0.1의 값은 약물 전체 입자의 10%가 10미크론 이하의 입자 크기를 가지고 있다는 것을 의미한다.
따라서 현 발명의 한 가지 목표는 주사기, 약병, 캡슐, 앰플, 일회용 장치, 흡입기, 병, 카풀 블리스터, 봉지 또는 백 등의 소형 의약품 용기에 분말, 동결건조, 과립제, 펠렛, 나노입자, 미세입자 등의 형태에서 선택된 고체 물질을 멸균 상태에서의 중량법 충전하거나 조제하는 공정이며, 특히 통제된 기류의 무균 환경에서 조제된 하나 이상의 무균 고체 의약 물질을 의약품 용기에 중량법 충전하는 공정과 관련되어 중량 측정이 정확하고 층류의 존재에 영향을 받지 않도록 하는 것이다.
현 발명의 공정의 추가적인 이점은 조제 스테이션 이외의 스테이션에서 고체 의약 물질 충전 전후에 의약품의 중량을 측정하지 않아도 된다는 것이다. 이는 현 발명이 중량 측정 셀이 용기 충전 스테이션에 위치하는 중량법 충전 공정을 정의하고 있기 때문이며, 이는 용기의 중량 측정 후에 용기에 채워진 고체 의약 물질의 양이 정확함을 확인할 수 있다는 것을 의미한다.
현 공정은 모든 단계에서 무균 환경으로 사용할 수 있으며, 통제된 층류 또는 난류의 영향을 받는 중량법 공정으로 용기를 충전하고, 사용된 공기가 제품 중량을 변화시키지 않도록 하여, 의약품 용기에 정확한 고체 충전을 방해하는 등의 흐름으로 인해 발생하는 단점을 피할 수 있다.
현 발명의 공정 대상은 적어도 하나의 스테이션으로부터 단일 용기에 특성이 다른 여러 물질을 정확히 충전할 수 있는 추가적인 이점이 있으며, 이러한 방식으로 다른 성격의 두 개 이상의 고체 화합물을 서로 상호작용하지 않게 충전할 수 있도록 관리한다. 이는 고체이며 최종 제품의 습도가 10% 미만이기 때문이다. 습도는 중량을 변화시키고 제품의 응집물 형성을 야기하며, 응집물은 용기의 조제 중량을 변화시키고 용기에 분사된 화합물의 유동학적 특성을 변화시킬 수 있기 때문에 이러한 이점은 매우 중요하다.
또 다른 이점은 공정 전체를 통해 완성된 의약품의 멸균성을 보장하는 무균 환경을 유지할 수 있다는 점이다. 현재 의약품의 멸균을 달성하기 위해, 의약품 용기는 일반적으로 가압 처리기에서 습한 열로 수행되는 종말 멸균 과정을 거친다. 이 과정을 통해 의약품 용기는 증기 멸균된다. 그러나 이러한 유형의 멸균은 수증기를 생산하여 습기를 흡수하는 고체 제품의 무결성을 손상시키기 때문에, 이 공정은 고체 의약품의 멸균에 적합하지 않다. 더욱이 이러한 유형의 멸균은 분말 속에 침투하지 못하여 의약품 용기 내에 있는 의약품을 멸균하지 못한다.
따라서 의약품 용기에 포함된 고체 제품을 멸균하기 위해서는 건조열로 종말 멸균을 해야 한다. 그러나 이 멸균 공정 또한 몇 가지 단점이 있는데, 이는 공정에 사용된 물질의 열화, 공정 중 제어 모니터링 어려움, 제품의 물리화학적 특성을 변화시킬 수도 있는 긴 멸균 시간 등이다.
두 가지 유형의 종말 살균의 이러한 모든 단점은 현 발명을 통해 해결되는데, 현 발명은 이러한 유형의 멸균이 필요하지 않기 때문이다. 현 발명에 있어서는 의약품 용기가 멸균된 고체 의약 물질로 충전되는 동안 무균 환경이 유지되어 공정 중, 그리고 공정 후에 최종 의약품의 멸균이 보장되기 때문이다.
그림 1은 현 발명에 사용된 용기(1)의 일반적인 모습을 보여주며, 바디(2)와 릿지(3)로 구성된다.
그림 2는 현 발명에 사용된 속이 빈 실린더(4)의 일반적인 모습을 보여주며, 내강(5)과 내강(5)의 상부에 위치한 리세스(6)를 보여준다.
그림 3은 실린더(4)에 삽입된 용기(1)를 보여주며, 이에 따라 용기(1)의 릿지(3)가 실린더(4)의 리세스(6)에 놓이게 하여 이 곳이 용기(1)와 실린더(4) 사이의 유일한 접촉면이 되도록 한 모습을 보여준다.
그림 4는 두 부분이 중량 측정 표면(10)에 돌기(11)와 함께 장착된 중량 측정 셀(9) 위에 위치하려고 하는 실린더(4)와 그 안에 삽입된 용기(1)를 보여준다. 실린더(4)와 용기(1)가 돌기로 하강할 때, 용기(1)는 실린더(4)의 리세스(6)에 놓여진 위치에서 약간 들러 올려져 돌기(11)에 모든 하중을 두도록 완전히 멈추어져 중량 측정 셀(9)이 용기(1)의 중량을 정확히 측정할 수 있도록 한다. 또한 장치를 덮어 외부로부터 밀봉되어 격리되도록 설계된 뚜껑(12)을 보여준다.
그림 5는 발명에 따른 충전 공정에 존재할 수 있고 그림에 표시된 예시에 따라 다음 구성 요소로 구성될 수 있는 여러 단계의 예시도를 보여준다. (1): 이온화 막대를 사용하여 용기의 정전하 중화, (2): 이온화 바늘을 사용하여 용기의 정전하 중화, (3): 조제될 제품 A의 정전하 중화 및 제품 조제, (4): 제품 A의 조제 후 용기의 정전하 중화, (5): 조제될 제품 B의 정전하 중화 및 제품 조제, (6): 제품 B의 조제 후 용기의 정전하 중화, (7): 용기 뚜껑 장착.
의약품 장치 또는 의약품 용기에 고체 의약품 제형을 충전하는 공정은 몇 가지 어려움을 극복해야 한다. 우선, 많은 경우에 아주 소량의 제품을 매우 정확하게 조제하는 것이 필요하다. 이 첫 번째 문제를 위해 우리는 무균 충전에 대해 서로 다른 국제 약전에 표시된 법률을 준수해야 할 필요성을 추가해야 한다. 이 경우, 최종 제품을 오염시킬 수 있는 공정상의 이물질 제거를 보장하는 대규모 기류(단방향성 또는 난류)의 존재가 필요하다.
이 두 가지 조건은 제안된 목표(고체를 의약품 장비에 무균 충전)를 달성하는 데 필수적이지만, 대규모 기류의 존재는 정확한 조제를 손상시키고 변경시키기 때문에 이를 달성하는 것은 여러 상황에서 불가능하다.
이 사실은 측정 및 투여량 통제가 중량으로 이루어지는 중량법 충전 공정에 대해서는 더욱 복잡해 진다. 그리고 조제 중 또는 조제 후 기류가 장비 내부로 투사되면 고체의 이동을 유발하여 벽면에 스며들거나 외부로 빠져나갈 수 있다
(조제의 정확성 방해). 이는 공기가 센서 장비에 영향을 미치고 측정을 왜곡하기 때문에 중량 제어(중량을 통해)를 통해 충전이 수행되는 경우 피해가 악화된다.
산업용 충전 시스템의 기본 기능은 사전 결정된 고체의 양을 특정 기간에 정확히 조제하는 것이기 때문에 이 사실은 중요하다. 따라서, 중요한 것은 부피가 아니라 조제할 제품의 질량이다. 반대로, 투여 결과는 벌크 제품의 물리화학적 특성, 고체의 입도, 환경 조건, 선택된 투여체와 관련된 조제 공정과 같은 다른 변수에 따라 달라진다. 공정과 관련하여 부피법 조제의 원리는 중량법 조제와 구별되어야 한다.
부피법 조제의 경우, 물질의 방출은 오로지 부피와 양에 따라 이루어진다. 즉, 분말 조제가 시작되기 전에 부피가 정의된다. 이렇게 해서 부피법으로 작동하는 조제 장치들이 질량을 측정하지 않기 때문에, 각각의 사용 전에 물질에 따라 투여체를 교정해야 한다. 또한 정의된 기간 동안 투여체에서 얼만큼의 양을 투여해야 하는지를 결정할 필요가 있다. 물질과 제품이 변경되었을 때도 동일하게 적용된다. 더욱이 부피법 조제 시스템은 겉보기 밀도, 점도, 입자 크기 분포, 서로 다른 고체 특성의 변동과 같은 물질 속성의 변화를 자동으로 보정할 수 없다. 따라서 발생할 수 있는 주입 중량의 변동을 보정하기 위한 목적으로, 부피법 시스템은 가끔 과다 투여될 수 있는데, 이는 투여체가 균일하게 충전되도록 부피에 따라 작동하기 때문이다. 이러한 이유로 부피법 조제 시스템의 중량 측정은 층류 시스템과 더 잘 호환되며, 결정된 입도 및 물리화학적 특성을 가진 정교한 약물의 경우 완전히 기능을 상실한다.
따라서, 부피법 충전은 조제된 제품이 고체일 경우에 일련의 단점을 가지고 있다. 여기에는 입도 및 성질이 다른 물질이 있는 경우의 공정의 부정확성 및 물질의 비신뢰성, 매번 사용하기 전에 물질에 따라 조제를 지속적으로 보정할 필요성, 포장된 제품의 겉보기 밀도의 비일관성 등과 같이 여러 다른 제품을 동일한 장치 또는 공정에서 충전하는 것을 방지하기 위해 물질의 특성 변화에 따라 자동으로 보정하는 능력의 부재가 포함된다. 따라서, 단일 제품 간에 겉보기 밀도의 차이가 있거나, 단일 제품의 입도에 이질성이 있는 경우에는, 부피법은 모든 제품의 내용물이 균질함을 보장할 수 없기 때문에 적합하지 않다. 또한, 부피법은 제품의 특성에 따라 조제된 물질의 무결성을 변화시킬 수 있어 응집작용을 일으킬 수 있으며, 이러한 공정은 충전 온도와 제품의 점도에 크게 의존하여 조제 정확성에 극복할 수 없는 변동을 발생시킨다는 점을 고려하면 더욱 그러하다.
그러나 중량법 조제의 원리 또는 중량에 따르는 경우, 공정에 통합된 하나 이상의 중량 측정 셀이 조제될 물질을 측정(중량)한다. 따라서, 유일한 측정 단위는 중량뿐이다. 따라서 실제 중량이 투여량을 조절하는데, 이는 중량법 시스템은 고체의 입자 크기 분포와 같은 제품 고유의 다른 특성 및 겉보기 밀도에서 발생할 수 있는 편차를 자동으로 보정할 수 있다는 것을 의미한다. 논리적으로, 중량법 조제 시스템은 장치 내부로의 기류 투사, 특히 조제 중 또는 조제 후 중량 측정 셀 주변 영역으로의 기류 투사로 인해 공정에 몇 가지 단점이 발생할 수 있기 때문에 실질적으로 층류 시스템과 호환되지 않는다. 이러한 단점에는 고체의 이동을 유발하여 벽면에 스며들거나 외부로 빠져나가는 문제(조제 정확성 방해), 센서 장치 및 중량 측정 셀에 미치는 기류의 영향, 측정 왜곡, 장치 내부 세척에 대한 영향, 충전된 약물의 무결성 변화 및 이에 따른 오염, 기류가 작은 크기의 입자를 분산시켜 제품의 동질성을 변화시킴으로 인한 입자 크기 분포 변동 등이 있다.
따라서, 무균 충전을 수행할 때 극복해야 할 과제 중 하나는 특히 비경구 약물 등의 약물의 경우에 요구되는 무균 환경에 필요한 기류 투사로부터 충전 공정의 보호다. 따라서 해당 기류로부터 조제 공정이 보호되는 제외 구역을 생성할 필요가 있다. 따라서, 한편으로는 중량 측정 셀을 분리하고(정확한 중량법 조제 가능), 다른 한편으로는 이 작은 제외 구역(충전 중 의약품 장치 주변의 제한된 환경) 주변에서 기류의 영향(난류 또는 단방향성 흐름)이 지속적으로 우세하여, 다른 여러 입자(미생물 집락을 생성할 수 있는 능력이 있는)의 접근을 피하거나 이러한 입자들이 장치 및 용기 내부로 접근할 수 없기 때문에(제품에 대한 불순물 및 이질적 입자), 공정의 무균 상태와 중량에 의한 정확한 조제가 모두 보존된다.
충전 공정 주변의 이 공기 제외 구역은 모든 시스템 표면에 남은 시간 동안 기류 투사가 가능하도록 해당 충전 공정 동안에만 존재해야 한다. 따라서 이것이 가능하다면, 이는 무균 특성을 보존하여 오염의 위험을 최소화하고 의약 제형에서 미생물 오염을 제거한다.
따라서 현 발명을 통해 해결되는 문제는 주사기, 약병, 캡슐, 앰플, 일회용 장치, 흡입기, 병, 카풀 블리스터, 봉지 또는 백 등의 소형 의약품 용기에 분말, 동결건조, 과립제, 펠렛, 나노입자, 미세입자 등의 형태에서 선택된 고체 물질을 멸균 상태에서의 중량법 충전하거나 조제하는 공정을 제공하는 것이며, 특히 통제된 기류의 무균 환경에서 조제된 하나 이상의 무균 고체 의약 물질을 의약품 용기에 중량법 충전하는 공정과 관련되어 중량 측정이 정확하고 층류의 존재에 영향을 받지 않도록 하는 것이다.
해결책은 첨부된 그림 1~4에 설명된 다음과 같은 단계를 통해 고체 제품을 용기에 충전하는 중량법 충전 방법에 기초한다.
a) 일반적으로 실린더형 바디(2)로 구성되고 상단에 용기(1)의 바디(2) 직경보다 약간 큰 직경의 릿지(3)를 장착한 용기(1)를 제공한다.
b) 용기(1)를 용기(1)의 바디(2) 직경보다 약간 큰 직경의 내강(5)과 내강(5)의 상단에 리세스(6)를 가진 속이 빈 실린더(4)에 삽입하여, 용기(1)의 릿지(3)가 실린더 내강(5) 상단의 리세스(6)에 놓이고 용기(1)의 릿지(3)와 실린더 내강(5) 상단의 리세스(6) 사이의 접하는 부분이 용기(1)와 실린더(4) 사이에 유일하게 접하는 부분이 되도록 하여, 실린더(4)의 내강(5) 안에 정지한 용기(1)와 이의 상단 표면(7)이 실린더 상단 표면(8)보다 약간 아래에 위치하도록 한다.
c) 실린더(4)와 용기(1)를 실린더(4)의 내강(5) 직경보다 작은 직경을 가진 돌기(11)와 중량 측정 표면(10)을 가지고 있고 용기(1)를 충분한 높이(h)로 올리기에 적합한 높이를 가지고 있는 중량 측정 셀(9) 위에 위치시켜, 용기의 릿지(3)가 더 이상 실린더(4)의 내강(5) 상단의 리세스(6)와 접하지 않으면서 용기(1)의 상단 표면(7)이 실린더(4)의 상단 표면(8) 높이를 초과하지 않도록 하여, 용기(1)가 중량 측정 셀(9)의 표면(10)에 있는 돌기(11) 위에 완전히 정지해 모든 하중을 이곳에 두도록 한다.
d) 구멍(13)이 장착된 뚜껑(12)으로 실린더(4)의 상단 표면(8)을 덮어 밀봉하고, 이를 통해 조제 장치(14) 또는 노즐을 통해 고체 제품을 추가할 수 있도록 한다.
e) 용기(1)이 중량 측정 셀(9)의 표면(10) 위의 돌기(11) 위에 위치해 모든 하중을 두고 있는 동안, 원하는 정밀도로 용기(1)의 중량을 측정한다.
f) 뚜껑(12)의 구멍(13)을 통해 고체 제품을 용기(1)에 충전하고, 중량 측정 셀(9)을 사용해 추가된 제품의 양을 중량법으로 제어한다.
d) 단계의 뚜껑은 일반적으로 실린더(4)를 밀봉하여 덮을 수 있는 모든 장치로 이해해야 한다. 예를 들어, 호퍼가 실린더 안으로 기류가 접근할 수 없도록 조정된 경우, 조제 장치나 노즐에 통합된 신축성 호퍼 형태 또는 낮은 벽 형태의 뚜껑을 사용할 수 있다.
e) 와 f) 단계는 다른 조제 스테이션으로 수행되는 것을 막는 요소는 없지만, 중량 측정의 정밀도를 최적화하는 목적에서 동일한 조제 스테이션에서 수행되는 것이 바람직하다.
방법이 설명된 단계를 통해, 용기(1)의 수직성 및 정지가 달성되어 용기(1)는 실린더(4)의 벽면에 닿지 않고 수직으로 놓이게 되고, 이를 통해 중량 측정 장치가 추가된 고체 제품의 사전 설정된 중량을 정확히 보장할 수 있다. 또한 이 수직성은 조제 장치(14) 또는 노즐이 용기(1)에 들어가 조제를 하는 데 도움이 된다. 이 모든 것은 외부 진동 장치에 의해 진동이 있는 경우에도 발생할 수 있으며, 발명의 구현례에 포함된 외부 진동 장치는 제품을 용기(1)에 정확히 조제하는 데 도움이 될 수 있다.
바람직한 구현례에서, 공정은 아이솔레이터 내에서 수행된다. 또 다른 바람직한 구현례에서는, 공정은 청정실 분류에 따른 A 등급 및 표준 EN ISO 14644-1에 의해 일반적으로 승인되는 장비를 모두 준수하는 멸균 개방 실에서 수행된다.
아이솔레이터의 경우, 그리고 바람직한 구현례에 따르면, 현 발명에 명시된 조제 작업 전에 과산화수소나 과산화수소와 과산화아세트산을 혼합하여 분무 또는 증기 형태로 멸균해야 한다.
제시된 공정을 통해 다음과 같은 장점이 달성된다.
1) 설명된 특성을 가진 실린더를 제공하고, 중량 측정 전에 밀봉된 용기를 정지상태로 포함함으로써, 용기가 측정실 내에서 층류로부터 밀봉되어 격리되고, 따라서 충전된 용기 및 빈 용기 모두 층류의 존재의 영향을 받지 않고 중량을 측정할 수 있다.
2) 마찬가지로, 용기에 채워질 제품과 제품이 용기로 이동하는 경로는 외부로부터 밀봉되어 격리되며, 이를 통해 측정실의 층류가 고체 제품이 용기 안으로 떨어지는 데 영향을 주지 못한다.
3) 빈 용기는 정확히 동일한 조건에서, 고체 제품으로 충전이 시작되기 전의 몇 초의 차이만으로 중량이 측정되므로, 공정의 다른 순간 및 상황에서 중량이 측정될 때 존재하는 오류를 방지한다.
4) 용기의 제공 덕분에, 겉보기 밀도, 고유 점도, 고체의 입자 크기 특정 분포 등의 특정 특성을 가진 고체를 층류 환경에서 매우 정확하게 멸균 조제하는 것이 가능하다.
기술에 숙련된 사람이라면, 표시된 공정이 발명의 다른 구현례로 구현될 수 있으며, 첨부된 청구항의 내용에 따라 발명의 범위에 포함된다는 것은 명확하다. 예를 들어, 특성을 제한하지 않고, 현 발명은 다음과 같은 모두 서로 독립적이지만 제한 없이 함께 조합될 수 있는 특정 구현례를 포함한다.
한 구현례에서, 용기와 실린더 사이에, 슬리브가 기술된 공정을 변경하지 않는 한, 용기의 "슬리브"를 통해 하나 이상의 중간 부품을 제공하는 것이 가능하며, 따라서 용기가 실린더 내강과 더 나은 균형을 갖는 것과 같은 추가적인 장점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 용기와 실린더 사이의 이러한 유형의 "슬리브"는 높이가 0.5mm~10mm 사이의 높이를 가질 수 있으며 0.5mm~5mm 사이의 높이가 바람직하다. 이 "슬리브"는 용기의 적절한 수직성 또는 정지를 달성하여 적합한 형태를 유지하며, 이를 통해 분사 바늘(노즐)이 용기에 들어가 조제하는 데 도움을 주며, 용기를 수직으로 놓이게 정렬(진동 버퍼 부품의 벽에 닿지 않게)하여 중량 측정 장치가 사전 정의된 투여량을 보장할 수 있도록 한다.
다른 구현례에서는 현실적인 목적으로 실린더에 특정 두께 및 디자인의 외부 릿지 등의 추가 외부 표면을 장착할 수 있는데, 이를 통해 실린더가 미끄러지거나 떨어질 수 있는 위험 없이 실린더가 놓일 수 있으며, 또한 일련의 상승 레일을 사용하여 충전 스테이션의 서로 다른 지점 내에서 릿지가 장착된 실린더가 다른 위치로 이동할 수 있도록 한다.
다른 구현례에서, 중량 측정 표면 위에 제공된 돌기는 일반적으로 원통형 형태를 가질 수 있지만, 사각, 육각, 기타 형태도 채택할 수 있다. 이의 상부 표면은 평평하거나 원뿔, 잘린 원뿔 형태 등의 다른 기하학적 형태로 끝날 수 있다. 이러한 모든 변형은 돌기가 하나 이상의 슬리브로 덮인 용기를 들어올리는 기능을 계속 수행하는 한 가능하며, 제품이 들어있거나 빈 용기의 모든 하중이 저울의 돌기 위에 놓여 저울이 정확한 중량 측정을 보장할 수 있도록 실린더 표면 상단의 리세스에서 릿지가 분리되도록 하기에 충분하다. 또한 용기의 상단 표면이 실린더 상단 표면보다 위에 위치하여 올바른 뚜껑을 통한 밀봉이 방해 받지 않도록, 돌기의 높이가 너무 높지 않도록 하는 것이 중요하다. 따라서, 저울 표면 돌기의 높이를 정확하게 제어하는 것이 중요하다.
또 다른 구현례에서는, 제품 충전 단계가 필요한 만큼 반복될 수 있다. 다른 제품이 다른 충전 단계에서 용기에 충전되는, 두 개 이상의 다른 제품이 용기에 충전되는 경우를 예로 들 수 있다. 또는, 서로 다른 고체 제품에 대해 서로 다른 단계를 유지할 이유가 없다면, 사전에 서로 다른 제품을 혼합하여 이 혼합물을 단일 충전 단계에서 충전하고 단일 중량 측정 장치에서 중량을 측정하는 것도 가능할 것이다.
다른 구현례에서는, 충전 단계가 용기의 정전하를 중화(예: 막대, 바늘, 커튼, 필터, 링 이온화기 등을 통해)하기 위한 이온화 단계와 함께, 이전에, 이후에, 동시에 수행될 수 있다. 이를 통해, 고체 제품이 분말 형태로 용기에 떨어질 때(특히 플라스틱 물질인 경우), 분말 입자가 용기의 내부 또는 외부 벽면에 붙지 않고 바닥으로 떨어지도록 할 수 있다.
다른 구현례에서, 제품의 충전은 공정에 필요한 멸균 조건을 제공하고 조제를 돕는 N2 또는 압축 공기 기류를 동반할 수 있다. 기류가 N2일 때, 이는 용기 안에 존재하는 산소를 대체하여 제품의 산화와 그에 따른 열화를 방지한다.
다른 구현례에서, 용기 충전은 무한 조임 조제 공정, 호퍼와 고정밀 노즐이 장착되어 중량 감소로 인한 중력법 조제 장치, 단일 스레드 조제 장치, 이중 스레드 조제기, 진동 채널이 있는 조제 장치, 진동 호퍼가 있는 조제 장치, 컨베이어 벨트를 장착한 조제 장치, 소형 시스템이 장착된 조제 장치 등과 함께 수행된다. 쉽게 미끄러지지 않는 제품의 경우, 고체의 지속적인 공급을 보장하기 위해 상부 호퍼에 교반기를 추가할 필요가 있다.
다른 구현례에서, 조제 장치는 믹서를 장착할 수 있다.
또 다른 구현례에서는, 중량 측정 셀을 다수로 하여 다수의 용기를 충전할 수 있게 하고, 현 발명의 실린더에 각각의 직경이 용기 바디 직경보다 약간 큰 내강을 다수로 장착할 수 있다. 또한 차례로 상단에 리세스를 장착하여 용기의 릿지가 실린더 내강 상단의 리세스에 놓일 수 있도록 하며, 각 용기의 릿지와 각 실린더 내강 상단의 리세스가 용기와 실린더의 유일한 접점이 되도록 하여, 각 실린더 내강 안에 각 용기가 위치하도록 하고 용기의 상단 표면이 실린더의 상단 표면보다 약간 아래에 위치하도록 한다.
다른 구현례에서는, 중량 측정 셀은 정밀도가 높아야 하며, 가급적 물, 환경 먼지, 증기, 소독제 등에 대해 비침투성이어야 한다.
의약품 용기는 직경이 충전 바늘 또는 노즐이 용기 내부로 들어올 수 있는 경우, 더 좁은 부분으로 충전할 수 있지만, 가급적 넓은 부분으로 수직 위치에서 용기를 충전하는 것이 바람직하다.
오직 예시 목적으로 제시되는 공정의 가능한 전체 다이어그램은 첨부된 그림 5와 같다.
용기는 주사기, 약병, 캡슐, 앰플, 일회용 장치, 흡입기, 병, 카풀 블리스터, 봉지 또는 백 등 고체 물질을 담을 수 있도록 설계된 형태를 채택할 수 있다. 단, 전술한 상단 릿지가 있기 때문에 주사기 또는 카풀을 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 위에서 설명한 릿지는 일반적으로 주사기 또는 카풀의 상단 끝에 있는 릿지다. 즉 카풀의 플런저나 플러그가 도입되는 끝부분을 의미한다. 비록 명시한 대로, 발명은 용기가 반대쪽 끝, 즉 일반적으로 바늘이 체결되는 더 작은 직경으로 충전될 수 있는 가능성을 포함한다. 전술한 모든 경우, 용기의 소재는 폴리올레핀, 사이클릭 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 폴리에틴렌, 폴리스티렌, 폴리염화비닐, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드 등의 기타 플라스틱 혼합물, 폴리에스테르(폴리에틸렌, 폴리테레프탈염산, 폴리카보네이트 등 주 에스테르 기능군을 함유한), 아크릴폴리머(폴리메틸, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴), 열가소성수지(폴리아세탈, 폴리할로에틸렌), 폴리우레탄, 포름알데히드 수지(페놀수지, 요소수지), 화학페놀수지, 아미노수지, 티오플라스트, 듀로플라스틱수지(불포화 폴리에스테르, 폴리우레탄), 실리콘, 폴리비닐리덴, 셀룰로스 유도체, 폴리카보네이트 및 이들의 혼합물 등으로 구성될 수 있다. 또는, 용기는 약물 투여에 적합한 강철, 티타늄 등의 금속, 유리, 크리스탈 등일 수도 있다.
이어서, 실린더는 다른 플라스틱, 유리, 돌, 수지, 크리스탈 등과 같은 다양한 재료로 만들어질 수 있지만, 가급적 강철이나 티타늄과 같은 금속 재료로 구성되는 것이 바람직하다.
용기와 실린더에 사용되는 재료는 모두 밀폐, 비활성, 비침투성이어야 하며, 담긴 제품을 흡수 및 흡착하지 않아야 한다.
현 발명의 용기는 나사형 원뿔(수 또는 암) 또는 단순한 원뿔로 마무리된 노즐이 있는 주사기와 카풀이 바람직하다.
여기에 기술된 발명은 다음 입자 크기의 분포를 가진 고체에 최적으로 적용되기는 하지만, 모든 성질의 가루 고체 물질에 적용 가능하다.
- 입자 총량의 10% 이하가 20미크론 미만.
- 입자 총량의 10% 이하가 230미크론을 초과하거나 140미크론 미만.
- 60~160미크론 범위에서 d0.5의 값.
단, d0.5는 모집단을 정확히 동일한 두 개의 반으로 나누는 입자 크기의 평균 값을 나타내며, 분포의 50%는 이 값보다 크고, 50%는 이보다 작아야 한다. 일반적으로 현 규격 전체에 걸쳐 "d0.X"라는 값은 지정된 값보다 작은 입자 크기를 가진 약물의 비율을 나타내며, 0.0~1.0의 범위를 갖는다.
발명의 바람직한 구현례에서, 입자 크기 분포는 다음과 같다.
- 입자 총량의 10% 이하가 20미크론 미만.
- 입자 총량의 10% 이하가 230미크론을 초과하거나 140미크론 미만.
- 60~130미크론 범위에서 d0.5의 값
다른 바람직한 구현례에 따르면 다음과 같다.
- 입자 총량의 10% 이하가 20미크론 미만.
- 입자 총량의 10% 이하가 325미크론을 초과하거나 245미크론 미만.
- 100~155미크론 범위에서 d0.5의 값
이러한 유형의 화합물의 예로는 모든 유도체, 대사산물, 소금(파모에이트 또는 팔미테이트)의 단독 또는 조합 중에서도 리스페리돈, 팔리페리돈, 펜타닐, 올란자핀, 레트로졸, 아리피프라졸, 아나스트로졸, 아세나핀, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈 등을 들 수 있다.
여기에 기술된 발명은 일반적으로 40:60 ~ 70:30, 가급적 45:55 ~ 75:25 범위의 젖산/글리콜산 모노머비를 가진 젖산 또는 글리콜산 혼성 중합체(PLGA) 등 중합 특성을 가진 고체에 최적으로 적용 가능하지만, 모든 특성의 가루 고체 화합물에 적용 가능하다. 이는 또한 폴리락틱산 폴리머(PLA)를 사용하는 것이 좋으며, 그 외에도 폴리디옥신, 혼성 중합체 및 동종 중합체 형태의 폴리트리메틸렌카보네이트, poly(e-caprolactone) 혼성 중합체, 폴리산무수물, 폴리오쏘에스터 등과 같이 생물의학적으로 사용되는 것으로 받아들여지는 기타 물질을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어 바람직한 중합체는 25℃에서 0.1% 농도의 클로로포름으로 측정한 고유 내재 점도 0.16~0.60dl/g 사이, 더 바람직하게는 0.25~0.55dl/g 사이 혼성 중합체 중에서 선택된다. 발명의 구성에서 중합체 성분의 농도는 25~50% 범위에 포함되는 것이 적절하며(총 중합체 용액 성분에 기초한 중합체 중량의 백분율로 표시됨), 30~40%가 더욱 바람직하다.
현 발명의 목적상, 규격 전체에 걸쳐 중합체의 내재 또는 고유 점도(ηinh)라는 용어는 중합체의 질량 농도 c에 대한 상대 점도(ηr)의 자연 로그의 비율로 정의된다. 즉,
ηinh= (In ηr)/c
상대 점도(ηr)는 용매의 점도 ηs에 대한 용액의 점도 η의 비율이다. 즉,
ηr= η/ηs
또한, 현 규격 전체에 걸쳐 고유 점도의 값은 25℃에서 0.1% 농도의 클로로포름 용액으로 측정된 것으로 이해해야 한다. 고유 점도라는 용어는 일반적으로 중합체의 분자량을 간접적으로 나타내는 지표로 간주된다. 이와 같이, 모노머 및 말단기의 구성이 동일한 특정 용매의 특정 농도에서 측정한 중합체의 고유 점도의 감소는 중합체의 분자량 감소를 나타내는 지표다(IUPAC. 중합체와 관련된 용어의 기본 정의 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491 (1974)).
중합체는 합성, 반합성, 자연산일 수 있다. 여기에는 셀룰로스 유도체(예: 셀룰로스 아세테이트, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등과 같은 셀룰로스에테르), 아크릴레이트 유도체(예: 유드라짓(폴리메틸메타크릴레이트), 시아노아크릴레이트) 및 폴리산 무수물, 폴리에스터, 폴리오쏘에스터, 폴리오레탄, 폴리카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리아세탈, 폴리옥시에틴렌-폴리옥시프로필렌 등과 같은 생체에 적합하고 생분해성의 중합체가 포함된다. 폴리락틱, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시밸러레이트 등과 같은 폴리에스터들이 중요하다. 또한, 안긴산나트륨, 키토산, 키틴 등과 같은 다당류, 단백질 역시 사용될 수 있다. 참고문헌에 많은 수의 가능한 물질이 설명되어 있으며, 모든 가능한 물질은 발명에 따른 제조에 고려될 수 있다.
예시
현 발명의 공정에 의한 용기 충전의 몇 가지 예시가 아래에 제시되어 있으며, 이는 발명의 범위를 제한하지 않고 단지 예시 목적으로만 고려되어야 한다. 예시를 설명하기 위해, 주사기는 암 또는 수의 연결 시스템 모두에 대해 의약품 용기로 사용되며, PLGA 및 PLA가 첨가제로, 리스페리돈 및 레트로졸이 각각 활성 화합물로 사용된다는 점에 유의해야 한다.
예시 1: 50mg 용량으로 주사기에 레트로졸 충전
첫 번째 예에서, 충전될 활성 화합물은 레트로졸이며, 50mg 사전 충전 주사기에 충전한다. 충전 공정은 Tesltar Azbil® 강성 벽 무균 아이솔레이터 내에서 수행된다는 점에 유의한다. 충전 공정을 시작하기 전에, 모든 장비는 세척 및 멸균되어야 하며, 이를 위해 우선 분무 또는 증기 형태의 과산화수소 또는 과산화수소와 과산화아세트산의 혼합물을 사용하여 멸균을 실시해야 한다.
충전을 시작하기 위해, 먼저 멸균된 주사기와 뚜껑을 뚜껑 장착 스테이션에 있는 교환기로 보낸다.
처음에, 각 주사기는 이온화된 질소 기류 아래에 배열된다. 이 경우 압축 기류를 사용할 수도 있지만 이온화 및 정전하 제거를 달성하기 위해 질소 기류가 바람직하다. 그 다음 주사기를 충전 스테이션으로 옮겨 실린더(4)에 장착한다. 주사기는 빈 주사기의 중량을 측정하는 중량 측정 셀 위에 놓여지고, 제어 시스템의 중량 추적 장치에 데이터를 기록한다. 이후, 노즐을 이용하여 레트로졸 50mg±30%의 양을 주사기에 충전하기 시작한다. 주사기는 충전 중에 충전되는 대로 중량이 측정되어 원하는 중량 즉, 레트로졸 50mg±30%에 도달했을 때 시스템이 충전을 멈추도록 제어할 수 있다.
이후에, 첨가제 등의 두 번째 물질을 충전하려는 경우, 위에 설명한 단계를 수행하는 동시에 실린더(4)와 레트로졸이 충전된 주사기는 두 번째 충전 스테이션으로 운반되어야 한다.
레트로졸을 충전한 후, 실린더(4)와 주사기는 충전된 주사기의 이온화 단계를 거친 후 뚜껑 장착 스테이션 또는 밀봉 스테이션으로 전달된다. 주사기에 충전 공정이 마무리되고 밀봉되면, 충전되고 밀봉된 다른 주사기들과 함께 선반 위에 놓여진다.
이 예는 레트로졸 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500mg 조제에 대해 수행되었으며 적합하고 정확하게 조제되었다.
예시 2: 100mg 용량으로 주사기에 리스페리돈 충전
이 예시에서, 충전될 활성 화합물은 리스페리돈이며, 100mg 사전 충전 주사기에 충전한다. 충전 공정은 Tesltar Azbil® 강성 벽 무균 아이솔레이터 내에서 수행된다는 점에 유의한다. 충전 공정을 시작하기 전에, 모든 장비는 세척 및 멸균되어야 하며, 이를 위해 우선 분무 또는 증기 형태의 과산화수소 또는 과산화수소와 과산화아세트산의 혼합물을 사용하여 멸균을 실시해야 한다.
충전을 시작하기 위해, 먼저 멸균된 주사기와 뚜껑을 뚜껑 장착 스테이션에 있는 교환기로 보낸다.
처음에, 각 주사기는 이온화된 질소 기류 아래에 배열된다. 이 경우 압축 기류를 사용할 수도 있지만 이온화 및 정전하 제거를 달성하기 위해 질소 기류가 바람직하다. 그 다음 주사기를 충전 스테이션으로 옮겨 실린더(4)에 장착한다. 주사기는 빈 주사기의 중량을 측정하는 중량 측정 셀 위에 놓여지고, 제어 시스템의 중량 추적 장치에 데이터를 기록한다. 이후, 노즐을 이용하여 리스페리돈 100mg±30%의 양을 주사기에 충전하기 시작한다. 주사기는 충전 중에 충전되는 대로 중량이 측정되어 원하는 중량 즉, 리스페리돈 100mg±30%에 도달했을 때 시스템이 충전을 멈추도록 제어할 수 있다.
이후에, 첨가제 등의 두 번째 물질을 충전하려는 경우, 위에 설명한 단계를 수행하는 동시에 실린더(4)와 리스페리돈이 충전된 주사기는 두 번째 충전 스테이션으로 운반되어야 한다.
리스페리돈을 충전한 후, 실린더(4)와 주사기는 충전된 주사기의 이온화 단계를 거친 후 뚜껑 장착 스테이션 또는 밀봉 스테이션으로 전달된다. 주사기에 충전 공정이 마무리되고 밀봉되면, 충전되고 밀봉된 다른 주사기들과 함께 선반 위에 놓여진다.
이 예는 리스페리돈 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500mg 조제에 대해 수행되었으며 적합하고 정확하게 조제되었다.
예시 3: 90mg 용량으로 주사기에 폴리락틱산 ( PLA ) 충전
첫 번째 예에서, 충전될 화합물은 약품 제형용 첨가제 PLA이며, 90mg 사전 충전 주사기에 충전한다. 충전 공정은 Tesltar Azbil® 강성 벽 무균 아이솔레이터 내에서 수행된다는 점에 유의한다. 충전 공정을 시작하기 전에, 모든 장비는 세척 및 멸균되어야 하며, 이를 위해 우선 분무 또는 증기 형태의 과산화수소 또는 과산화수소와 과산화아세트산의 혼합물을 사용하여 멸균을 실시해야 한다.
충전을 시작하기 위해, 먼저 멸균된 주사기와 뚜껑을 뚜껑 장착 스테이션에 있는 교환기로 보낸다.
처음에, 각 주사기는 이온화된 질소 기류 아래에 배열된다. 이 경우 압축 기류를 사용할 수도 있지만 이온화 및 정전하 제거를 달성하기 위해 질소 기류가 바람직하다. 그 다음 주사기를 충전 스테이션으로 옮겨 실린더(4)에 장착한다. 주사기는 빈 주사기의 중량을 측정하는 중량 측정 셀 위에 놓여지고, 제어 시스템의 중량 추적 장치에 데이터를 기록한다. 이후, 노즐을 이용하여 PLA 90mg±30%의 양을 주사기에 충전하기 시작한다. 주사기는 충전 중에 충전되는 대로 중량이 측정되어 원하는 중량 즉, PLA 90mg±30%에 도달했을 때 시스템이 충전을 멈추도록 제어할 수 있다.
PLA를 충전한 후, 실린더(4)와 주사기는 충전된 주사기의 이온화 단계를 거친 후 뚜껑 장착 스테이션 또는 밀봉 스테이션으로 전달된다. 주사기에 충전 공정이 마무리되고 밀봉되면, 충전되고 밀봉된 다른 주사기들과 함께 선반 위에 놓여진다.
이 예는 PLA 90~1000mg 조제에 대해 수행되었으며 적합하고 정확하게 조제되었다.
예시 4: 예시 2( 리스페리돈 충전) 이후 100mg 용량으로 주사기에 PLGA 충전
예시 2의 단계를 수행한 후 주사기는 실린더(4) 안에서 두 번째 충전 스테이션으로 전달된다. 주사기는 빈 주사기의 중량을 측정하는 중량 측정 셀 위에 놓여지고, 제어 시스템의 중량 추적 장치에 데이터를 기록한다. 이후, 노즐을 이용하여 PLGA(Resomer 503®) 100mg±30%의 양을 주사기에 충전하기 시작한다. 주사기는 충전 중에 충전되는 대로 중량이 측정되어 원하는 중량 즉, Resomer 503® 100mg±30%에 도달했을 때 시스템이 충전을 멈추도록 제어할 수 있다.
이후에, 첨가제 또는 다른 활성 화합물 등의 세 번째 물질을 충전하려는 경우, 위에 설명한 단계를 필요한 만큼 여러 번 수행하는 동시에 실린더(4)와 사전 충전된 주사기는 다음 충전 스테이션으로 운반되어야 한다.
PLGA를 충전한 후, 실린더(4)와 주사기는 충전된 주사기의 이온화 단계를 거친 후 뚜껑 장착 스테이션 또는 밀봉 스테이션으로 전달된다. 주사기에 충전 공정이 마무리되고 밀봉되면, 충전되고 밀봉된 다른 주사기들과 함께 선반 위에 놓여진다.
이 예는 PLGA 100~500mg 조제에 대해 수행되었으며 적합하고 정확하게 조제되었다.

Claims (25)

  1. 고형 생성물의 용기(1) 중량 충진 방법에 있어서,
    a) 일반적으로 원통형 몸체(2)를 포함하고 몸체 상단부에 상기 용기(1)의 상기 몸체(2)보다 직경이 약간 큰 릿지(ridge) (3)가 장착된 용기(1)를 제공한다.
    b) 상기 용기(1)를 상기 용기(1)의 상기 몸체(2)보다 직경이 약간 큰 내부 공동(5)과 상기 내부 공동(5)의 상부 오목한 부분(6)이 있는 속이 빈 실린더(4)에 삽입하여, 상기 용기(1)의 릿지(3)가 상기 실린더의 상기 내부 공동(5) 상단의 상기 오목한 부분(6)에 놓이고, 상기 용기(1)의 상기 릿지(3)와 상기 실린더(4)의 상기 내부 공동(5) 상부의 오목한 부분(6) 사이의 접촉 영역만 상기 용기(1)와 상기 실린더(4) 사이에만 해당되도록 하여, 상기 용기(1)가 상기 실린더(4)의 상기 내부 공동(5)에 걸려 있고 그 상단 표면(7)은 상기 실린더의 상단 표면(8)보다 약간 아래에 위치하도록 한다.
    c) 상기 실린더(4)와 용기(1)를 상기 실린더(4)의 상기 내부 공동(5)보다 직경이 작은 돌출부(11)와 그 중량 측정 표면(10) 위에 상기 용기(1)를 충분한 높이(h)까지 올리기에 높이가 적합한 중량 측정 셀(9) 위에 위치시켜, 상기 용기의 상기 릿지(3)가 더 이상 상기 실린더(4)의 상기 내부 공동(5) 상단의 오목한 부분(6)과 접촉하지 않으면서 상기 용기(1)의 상기 상단 표면(7)이 상기 실린더(4)의 상기 상단 표면(8) 높이를 초과하지 않도록 하여, 상기 용기(1)가 상기 중량 측정 셀(9)의 표면(10)에 있는 상기 돌출부(11)에 완전히 걸려 모든 중량이 이곳에 놓이도록 한다.
    d) 구멍(13)이 마련된 뚜껑(12)으로 상기 실린더(4)의 상기 상단 표면(8)을 덮고, 이를 통해 정량공급 요소(dosing element) 또는 노즐(14)을 통해 고형 생성물을 추가할 수 있다.
    e) 상기 용기(1)가 상기 중량 측정 셀(9)의 표면(10)에 마련된 돌출부(11) 위에 걸려 있고 모든 하중이 놓인 상태에서, 원하는 정밀도로 상기 용기(1)의 중량을 측정한다.
    f) 상기 뚜껑(12)의 상기 구멍(13)을 통해 상기 고형 생성물을 상기 용기(1)에 충진하고, 상기 중량 측정 셀(9)을 사용해 추가된 생성물의 양을 중량법으로 조절한다.
    단계를 포함하는 고형 생성물의 용기(1) 중량 충진 방법.
  2. 제1항에서,
    용기(1)와 실린더(4) 사이에 상기 실린더(4)의 내부 공동(5) 안에서 상기 용기(1)의 수직성과 현가성을 보장하기 위해 설계된 적어도 하나의 슬리브가 상기 용기(1)를 덮도록 제공되어, 상기 용기(1) 및 이를 덮는 슬리브가 상기 실린더(4)의 내벽에 닿지 않도록 하는; 단계를 포함하는 제1항에 따른 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에서,
    상기 용기(1)에 담긴 1개 이상의 고형 생성물이 정량공급되어야 하는 경우, c)~f) 단계가 필요한 만큼 반복되는 단계를 포함하는 제1항 또는 제2항에 따른 방법.
  4. 제1항~제3항 중 하나에서,
    a)~f) 단계의 이전이나 이후, 또는 동시에 정전하를 중화하기 위해 상기 용기(1) 및/또는 상기 실린더(4)의 이온화 단계가 도입;되는 단계를 포함하는 제1항~제3항 중 하나에 따른 방법.
  5. 제4항에서,
    상기 용기(1) 및/또는 상기 실린더(4) 내부에 이온화 막대, 바늘, 링을 도입하여 이온화 단계를 수행하는 단계를 포함하는 제4항에 따른 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에서,
    정량공급을 돕고 상기 필요한 멸균 환경을 제공하기 위해 이온화와 동시에 상기 용기(1) 및/또는 상기 실린더(4)에 압축 공기 또는 멸균된 N2 흐름을 유도하는 단계를 포함하는 제4항 또는 제5항에 따른 방법.
  7. 상기 청구항 중 하나에서,
    f) 단계의 상기 용기(1)에 대한 고형 생성물 충진은 엔드레스 나사(endless screw), 호퍼와 고정밀 노즐이 장착된 중량 감소형 중량계량식 정량공급장치 (gravimetric doser), 단일 스레드 정량공급장치(single-thread doser), 이중 스레드 정량공급장치, 진동 채널이 있는 정량공급장치, 진동 호퍼가 있는 정량공급장치, 컨베이어 벨트가 장착된 정량공급장치, 소형 시스템이 장착된 정량공급장치를 사용하여 수행;되는 단계를 포함하는 상기 청구항 중 하나에 따른 방법.
  8. 제7항에서,
    상기 용기(1)에 상기 고형 생성물을 지속적이고 유려하게 공급하기 위해 상기 호퍼에 교반기가 장착되는 단계를 포함하는 제7항에 따른 방법.
  9. 상기 청구항 중 하나에서,
    상기 실린더(4)에는 내부 공동(5)이 많이 갖추어 있으며, 각 내부 공동에서 용기(1)를 받아줄 수 있는 단계를 포함하는 상기 청구항 중 하나에 따른 방법.
  10. 제9항에서,
    상기 실린더(4)의 많은 내부 공동(5)에 장착되어 있는 여러 용기(1)의 중량을 측정하기 위해 상기 중량 측정 셀(9)이 다수 포함된; 제9항에 따른 방법.
  11. 상기 청구항 중 하나에서,
    상기 용기(1)는 주사기, 약병(vial), 캡슐, 앰플, 일회용량공급 장치(single-dose device), 흡입기, 병, 카풀 블리스터(carpule blister), 약포지 또는 봉투 등 고형 물질을 담기 위해 제작된 용기인; 상기 청구항 중 하나에 따른 방법.
  12. 제11항에서,
    상기 용기(1)는 주사기 또는 앰플(carpule)인; 제11항에 따른 방법.
  13. 상기 청구항 중 하나에서,
    상기 실린더(4)는 티타늄, 강철, 플라스틱, 크리스탈, 유리, 돌 또는 수지 소재의 금속 실린더인; 상기 청구항 중 하나에 따른 방법.
  14. 제13항에서,
    상기 실린더(4)에는 상기 실린더(4)가 펜치(plier)나 클램프로 지지될 수 있고 또는, 상기 실린더(4)가 상기 충진대(filling station)의 한 지점에서 다른 지점까지 융기된 레일을 통해 이동될 수 있도록 설계된 외부 릿지가 장착되는 단계를 포함하는 제13항에 따른 방법.
  15. 상기 청구항 중 하나에서,
    상기 중량 측정 셀(9)의 상기 표면(10)에 있는 상기 돌출부(11)는 일반적으로 원통형이며 그 상단 표면은 상당히 평평하거나 원뿔형이거나 끝이 잘린 원뿔형인; 상기 청구항 중 하나에 따른 방법.
  16. 상기 청구항 중 하나에서,
    상기 용기(1)에 충진될 고형 생성물의 입자 크기 분포를 포함하는 상기 청구항 중 하나에 따른 방법은,
    - 입자 전체 부피의 10% 이하가 20미크론 미만이다.
    - 입자 전체 부피의 10% 이하가 230미크론을 초과하거나 140미크론 미만이다.
    - 60~160미크론 범위에서 d0.5의 값.
    을 포함한다. 여기에서, d0.5는 모집단을 정확히 반으로 나누는 입자 크기의 평균 값을 나타내며, 분포의 50%는 이 값보다 크고, 50%는 이보다 작다.
  17. 상기 제1항~제15항 중 하나에서,
    상기 용기(1)에 충진될 고형 생성물의 입자 크기 분포를 포함하는 상기 제1항~제15항에 따른 방법은,
    - 입자 전체 부피의 10% 이하가 20미크론 미만이다.
    - 입자 전체 부피의 10% 이하가 325미크론을 초과하거나 245미크론 미만이다.
    - 100~155미크론 범위에서 d0.5의 값
    을 포함한다.
  18. 제16항 또는 제17항에서,
    상기 용기(1)에 충진될 고형 생성물은 모든 유도체, 대사산물, 그 소금을 포함하여, 리스페리돈, 팔리페리돈, 펜타닐, 올란자핀, 레트로졸, 아리피프라졸, 아나스트로졸, 아세나핀, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈의 단독 또는 조합으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 제16항 또는 제17항에 따른 방법.
  19. 상기 청구항 중 하나에서,
    상기 청구항 중 하나에 따른 방법은, 선형층류실(laminar air flow cabin) 내의 무균 환경에서 수행되는 단계를 포함한다.
  20. 고형 생성물을 담은 용기(1)에서,
    상기 고형 생성물은 상기 제1항~제19항에서 설명된 방법을 사용하여 상기 용기(1)에 충진된다.
  21. 제20항에 따라 고형 생성물을 담은 용기(1)에서,
    상기 고형 생성물의 입자 크기 분포를 포함하는 제20항에 따라 고형 생성물을 담은 용기(1)는,
    - 입자 전체 부피의 10% 이하가 20미크론 미만이다.
    - 입자 전체 부피의 10% 이하가 230미크론을 초과하거나 140미크론 미만이다.
    - 60~160미크론 범위에서 d0.5의 값.
    를 포함한다. 여기에서, d0.5는 모집단을 정확히 반으로 나누는 입자 크기의 평균 값을 나타내며, 분포의 50%는 이 값보다 크고, 50%는 이보다 작다.
  22. 제20항에 따라 고형 생성물을 담은 용기(1)에서,
    상기 고형 생성물의 입자 크기 분포를 포함하는 제20항에 따라 고형 생성물을 담은 용기(1)는,
    - 입자 전체 부피의 10% 이하가 20미크론 미만이다.
    - 입자 전체 부피의 10% 이하가 325미크론을 초과하거나 245미크론 미만이다.
    - 100~155미크론 범위에서 d0.5의 값
    를 포함한다. 여기에서, d0.5는 모집단을 정확히 반으로 나누는 입자 크기의 평균 값을 나타내며, 분포의 50%는 이 값보다 크고, 50%는 이보다 작다.
  23. 제20항~제22항 중 하나에서,
    상기 고형 생성물이 약물인 단계를 포함하는 제20항~제22항 중 하나에 따라 고형 생성물을 담은 용기(1).
  24. 제20항~제23항 중 하나에서,
    상기 약물이 모든 유도체, 대사산물, 그 소금을 포함하여, 리스페리돈, 팔리페리돈, 펜타닐, 올란자핀, 레트로졸, 아리피프라졸, 아나스트로졸, 아세나핀, 브렉스피프라졸, 카리프라진, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈의 단독 또는 조합으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 단계를 포함하는 제20항~제23항 중 하나에 따라 고형 생성물을 담은 용기(1).
  25. 제20항~제24항 중 하나에서,
    상기 용기가 주사기 또는 앰플을 포함하는 고형 생성물을 담은 용기(1).
KR1020197025190A 2017-03-31 2018-03-20 의약품 용기 내 멸균 상태의 고형물의 중량법 충전 공정 KR102523435B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201730587A ES2684403B1 (es) 2017-03-31 2017-03-31 Procedimiento para el llenado gravimetrico en condiciones esteriles de solidos en un contenedor farmaceutico y contenedor farmaceutico utilizable en el mismo
ESP201730587 2017-03-31
PCT/EP2018/056968 WO2018177800A1 (en) 2017-03-31 2018-03-20 Process for the gravimetric filing in sterile conditions of solids in a pharmaceutical container

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190134601A true KR20190134601A (ko) 2019-12-04
KR102523435B1 KR102523435B1 (ko) 2023-04-19

Family

ID=61800481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197025190A KR102523435B1 (ko) 2017-03-31 2018-03-20 의약품 용기 내 멸균 상태의 고형물의 중량법 충전 공정

Country Status (27)

Country Link
US (1) US11827391B2 (ko)
EP (1) EP3601060B1 (ko)
JP (1) JP7118090B2 (ko)
KR (1) KR102523435B1 (ko)
CN (1) CN110325447B (ko)
AU (1) AU2018246951B2 (ko)
CA (1) CA3054473A1 (ko)
CL (1) CL2019002278A1 (ko)
CO (1) CO2019009613A2 (ko)
CY (1) CY1123847T1 (ko)
DK (1) DK3601060T3 (ko)
EA (1) EA037881B1 (ko)
ES (2) ES2684403B1 (ko)
GE (1) GEP20217287B (ko)
HR (1) HRP20210268T1 (ko)
HU (1) HUE053083T2 (ko)
IL (1) IL268924B1 (ko)
LT (1) LT3601060T (ko)
MX (1) MX2019011509A (ko)
MY (1) MY194575A (ko)
PL (1) PL3601060T3 (ko)
PT (1) PT3601060T (ko)
SG (1) SG11201907919SA (ko)
SI (1) SI3601060T1 (ko)
UA (1) UA127477C2 (ko)
WO (1) WO2018177800A1 (ko)
ZA (1) ZA201905401B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2758362B2 (es) * 2018-11-02 2021-03-29 Farm Rovi Lab Sa Procedimiento para el llenado de sólidos en contenedores farmacéuticos y sellado de los mismos en condiciones estériles
IT201900016091A1 (it) 2019-09-11 2021-03-11 Ima Spa Apparato e metodo per neutralizzare elettricità statica presente sulla superficie di contenitori e/o vassoi portacontenitori.
CN112093150A (zh) * 2020-11-03 2020-12-18 烟台市芝罘区鎏福茶厂 一种物料包装用高度可调节支撑装置
CN113320725B (zh) * 2021-05-26 2022-06-28 厚德食品股份有限公司 一种调味蛋粒生产散装称重装置
CN113670426B (zh) * 2021-08-19 2023-05-09 西南石油大学 一种微计量实验自动计量装置
CN114392635A (zh) * 2022-02-28 2022-04-26 稀美资源(广东)有限公司 一种乙醇钽自动恒温收集分装器

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000070480A (ko) * 1997-11-28 2000-11-25 야마야 와따루 의약 멸균 포장을 위한 멸균 방법 및 주사 팩
KR20070050105A (ko) * 2001-06-15 2007-05-14 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템
KR20130121702A (ko) * 2010-06-01 2013-11-06 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 건성의 안정된 지혈 조성물의 제조 방법

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3605826A (en) * 1970-05-01 1971-09-20 Carter Eng Co Method and apparatus for filling containers
US4640322A (en) 1985-06-19 1987-02-03 Cozzoli Machine Co. Method and apparatus for filling a receptacle with a material
EP0408822B1 (en) * 1989-07-18 1996-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Filling apparatus
DE9107768U1 (ko) * 1991-06-25 1992-08-13 Alfred Bolz Gmbh & Co Kg, 7988 Wangen, De
JP2864063B2 (ja) * 1991-12-06 1999-03-03 株式会社長崎機器製作所 粉粒体用自動計量機の付着防止装置
JPH0584601U (ja) * 1992-04-17 1993-11-16 住友金属鉱山株式会社 定 量 充 填 装 置
JP2517678Y2 (ja) * 1992-07-15 1996-11-20 アサノ精機株式会社 粉粒体包装装置の計量充填機構
CN2172862Y (zh) * 1993-06-30 1994-07-27 朱耀南 电子秤用称重机架的稳定导承装置
US5544684A (en) * 1994-12-08 1996-08-13 The Dow Chemical Company Multiple solute standard preparation
GB9926335D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Powderject Res Ltd Apparatus and method for dispensing small quantities of particles
DE20018310U1 (de) * 1999-11-08 2001-03-29 Sartorius Gmbh Analysenwaage zur Wägung von elektrostatisch aufgeladenem Wägegut
GB0026647D0 (en) 2000-10-31 2000-12-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
ITBO20010300A1 (it) 2001-05-15 2002-11-15 Ima Spa Macchina automatica per il riempimento di flaconi con materiale in polvere, e relativo meccanismo di movimentazione
JP2005022788A (ja) * 2003-06-30 2005-01-27 Ricoh Co Ltd 粉体充填装置及び粉体充填方法
JP4336546B2 (ja) * 2003-08-21 2009-09-30 株式会社リコー 粉体試料充填方法
GB0414813D0 (en) * 2004-07-01 2004-08-04 Meridica Ltd Dispensing small quantities of powder
ITBO20050010A1 (it) 2005-01-12 2006-07-13 Ima Spa Impianto compatto per il confezionamento in ambiente sterile di prodotti liquidi iniettabili in contenitori
ITBO20050011A1 (it) 2005-01-12 2006-07-13 Ima Spa Unita' per la sterilizzazione e depirogenazione di contenitori
JP2006306485A (ja) * 2005-05-02 2006-11-09 Nisshin Seifun Group Inc 粉体充填装置およびこれを用いる粉体充填方法
JP2007045498A (ja) 2005-08-12 2007-02-22 Ricoh Co Ltd 粉粒体充填装置及び計量混合機
EP1813920B1 (de) * 2006-01-27 2009-12-09 Mettler-Toledo AG Verfahren und Vorrichtung zum Betrieb einer Waage
EP2072974A1 (de) * 2007-12-19 2009-06-24 Mettler-Toledo AG Laborgerät mit einer dosiergut-führungsvorrichtung
US8108068B1 (en) * 2007-12-27 2012-01-31 Boucher Gary R Prescription medication control system and method
ITBO20080413A1 (it) 2008-06-27 2009-12-28 Gaetano Castiglione Macchina per la produzione di flaconi con dosi di prodotto.
BRPI1014689B1 (pt) 2009-05-08 2019-11-12 Ima Life Srl aparelho dosador
US9085449B2 (en) * 2010-03-08 2015-07-21 The Coca-Cola Company Aseptic dosing system
EP2369311B1 (de) * 2010-03-15 2015-04-15 Mettler-Toledo AG Dosiereinheit für fliessfähige Substanzen
GB201011491D0 (en) 2010-07-08 2010-08-25 3P Innovation Ltd Powder doser
IT1401415B1 (it) 2010-08-20 2013-07-26 Ima Spa Sistema e metodo per pesare articoli
EP2426468B1 (de) * 2010-09-02 2018-05-23 Mettler-Toledo GmbH Verfahren zur Bereitstellung von Proben
AT513385B1 (de) * 2012-12-05 2014-04-15 Laska Maschf Gmbh Vorrichtung zum dosierten Befüllen von Behältern mit hackfleischartigem Füllgut
ES2447315B1 (es) 2013-07-30 2014-09-10 Grifols Worldwide Operations Limited Máquina y procedimiento para el llenado de contenedores de productos farmacéuticos
TW201900138A (zh) 2013-08-16 2019-01-01 加拿大商凡爾克斯醫藥系統公司 用於裝填藥物容器的方法
EP2902327B1 (de) 2014-02-01 2016-01-27 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Doseiereinrichtung für Pulver und Verfahren zur Dosierung von Pulver
ITMI20150569A1 (it) * 2015-04-21 2016-10-21 Ima Spa Apparato e metodo di pesatura per una linea di riempimento di contenitori di prodotti farmaceutici, medicali, alimentari o simili
GB201508320D0 (en) * 2015-05-15 2015-06-24 3P Innovation Ltd Filling assembly
CN106082083A (zh) * 2016-07-14 2016-11-09 江苏爱福特科技开发有限公司 一种新型药品生产用无菌真空灌装装置
CN106124010A (zh) * 2016-08-29 2016-11-16 天津汉德威药业有限公司 一种物料自动称量机构

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000070480A (ko) * 1997-11-28 2000-11-25 야마야 와따루 의약 멸균 포장을 위한 멸균 방법 및 주사 팩
KR20070050105A (ko) * 2001-06-15 2007-05-14 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템
KR20130121702A (ko) * 2010-06-01 2013-11-06 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 건성의 안정된 지혈 조성물의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018177800A1 (en) 2018-10-04
HUE053083T2 (hu) 2021-06-28
AU2018246951A1 (en) 2019-08-22
CL2019002278A1 (es) 2019-11-08
SG11201907919SA (en) 2019-10-30
DK3601060T3 (da) 2021-03-01
EP3601060A1 (en) 2020-02-05
AU2018246951B2 (en) 2024-01-18
CN110325447A (zh) 2019-10-11
CY1123847T1 (el) 2022-05-27
HRP20210268T1 (hr) 2021-04-02
IL268924A (en) 2019-10-31
ES2684403A1 (es) 2018-10-02
JP7118090B2 (ja) 2022-08-15
PT3601060T (pt) 2021-02-17
SI3601060T1 (sl) 2021-04-30
MX2019011509A (es) 2019-11-01
BR112019020258A2 (pt) 2020-04-22
LT3601060T (lt) 2021-03-10
KR102523435B1 (ko) 2023-04-19
US11827391B2 (en) 2023-11-28
IL268924B1 (en) 2024-05-01
UA127477C2 (uk) 2023-09-06
ES2684403B1 (es) 2019-07-09
CA3054473A1 (en) 2018-10-04
EP3601060B1 (en) 2020-11-25
JP2020515478A (ja) 2020-05-28
PL3601060T3 (pl) 2021-05-31
CN110325447B (zh) 2021-11-02
ZA201905401B (en) 2021-07-28
ES2856256T3 (es) 2021-09-27
MY194575A (en) 2022-12-02
EA037881B1 (ru) 2021-05-31
CO2019009613A2 (es) 2019-09-18
GEP20217287B (en) 2021-08-25
EA201992297A1 (ru) 2020-02-12
US20200024013A1 (en) 2020-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102523435B1 (ko) 의약품 용기 내 멸균 상태의 고형물의 중량법 충전 공정
US8827946B2 (en) Intranasal granisetron and nasal applicator
KR20080090450A (ko) 신규 방법 및 시스템
JP2020515478A5 (ko)
US11987410B2 (en) Procedure for the filling of solids in pharmaceutical containers and the sealing thereof under sterile conditions
US20090263408A1 (en) Formulation and presentation of medicaments
BR112019020258B1 (pt) Processo para o enchimento gravimétrico em condições estéreis de sólidos em um recipiente farmacêutico
US11155371B2 (en) Device for the dosed filling of a container with a filling material
EA044455B1 (ru) Способ наполнения твердыми веществами фармацевтических контейнеров и их укупорки в стерильных условиях
OA20106A (en) Procedure for the filling of solids in pharmaceutical containers and the sealing thereof under sterile conditions
CN212854056U (zh) 一种均剂量药品装置
CN114072119A (zh) 用于将液体的或细粉状的填充物从填充物储存容器以计量的方式填充到以防污染的方式设置在一次性隔离器中的填充物剂量容纳容器中的填充设备

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right