UA125965C2 - Новий ботулінічний нейротоксин та його похідні - Google Patents

Новий ботулінічний нейротоксин та його похідні Download PDF

Info

Publication number
UA125965C2
UA125965C2 UAA201900267A UAA201900267A UA125965C2 UA 125965 C2 UA125965 C2 UA 125965C2 UA A201900267 A UAA201900267 A UA A201900267A UA A201900267 A UAA201900267 A UA A201900267A UA 125965 C2 UA125965 C2 UA 125965C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
vomt
polypeptide
amino acid
acid sequence
modified
Prior art date
Application number
UAA201900267A
Other languages
English (en)
Inventor
Пол Стенмарк
Мінь Дун
Минь ДУН
Сицай Чжан
Original Assignee
Чілдренс Медікал Сентр Корпорейшн
Чилдренс Медикал Сентр Корпорейшн
Пол Стенмарк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чілдренс Медікал Сентр Корпорейшн, Чилдренс Медикал Сентр Корпорейшн, Пол Стенмарк filed Critical Чілдренс Медікал Сентр Корпорейшн
Publication of UA125965C2 publication Critical patent/UA125965C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Clostridium (G)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/52—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from bacteria or Archaea
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/035—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal for targeting to the external surface of a cell, e.g. to the outer membrane of Gram negative bacteria, GPI- anchored eukaryote proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
    • C07K2319/21—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a His-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
    • C07K2319/22—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a Strep-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
    • C07K2319/23—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a GST-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
    • C07K2319/24—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a MBP (maltose binding protein)-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
    • C07K2319/41—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation containing a Myc-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
    • C07K2319/42—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation containing a HA(hemagglutinin)-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
    • C07K2319/43—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation containing a FLAG-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/55—Fusion polypeptide containing a fusion with a toxin, e.g. diphteria toxin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Винахід стосується поліпептидів нейротоксину Clostridial Botulinum (BoNT) нового серотипу (BoNT/X) та способів одержання та застосування BoNT поліпептидів з терапевтичною метою.

Description

В даній заявці заявляється пріоритет відповідно до 35 О.5.С. 5 119(е) попередньої заявки на патент США за номером 62/360,239, поданої 8 липня 2016 р., яка повністю включена в дану заявку як посилання.
Державна підтримка
Даний винахід був зроблений за підтримки держави за номером КО1М5О80833, нагороджений Національним інститутом охорони здоров'я. Держава має певні права на винахід.
Передумови створення винаходу
Нейротоксини Сіобвігідіа! Воїшііпит (ВоМТ) є одними з найбільш небезпечних потенційних біотерористичних агентів і також застосовуються клінічно для лікування зростаючого переліку медичних станів. На даний час відомо сім серотипів ВОМТ (ВоМТ/А-0). За останні роки, ВОМТ широко застосовуються для лікування зростаючого переліку медичних станів: локальні ін'єкції невеликої кількості токсинів можуть ослаблювати активність нейронів в цільових ділянках, що може бути корисним при багатьох медичних станах, а також для косметичних цілей. Оскільки застосування ВоМТ зростає, то були описані обмеження та побічні ефекти. Основним обмеженням є вироблення нейтралізуючих антитіл у пацієнтів, що робить подальше лікування неефективним. Припинення застосування ВоМтТ часто залишає пацієнтів без будь-яких інших ефективних шляхів для лікування/полегшення їх порушень. Побічні ефекти, пов'язані із застосуванням ВоМТ, можуть представляти собою від тимчасових неважких явищ, таких як птоз та диплопія, до явищ, які загрожують життю, навіть смерть. Обмеження та побічні ефекти ВОМТ суттєво корелюють з дозою. Існує значний інтерес в розробці нових типів ВоМТ як терапевтичних токсинів. За останні 45 років не було відкрито жодного нового типу ВОМТ.
Суть винаходу
Дане розкриття грунтується, принаймні частково, на ідентифікації нового серотипу ВОоМТ,
ВоМТ/Х, в результаті пошуку по геномних базах даних штамів Сіозігідічт Воїцііпит. ВОМТ/Х має найнижчу ідентичність послідовностей з іншими ВоМТ та не розпізнавався антисироватками, які вироблятися до відомих типів. ВОМТ/Х розщеплює ЗМАРЕ білки, так само, як і інші ВОМТ. Однак,
ВоМТ/Х також розщеплює деякі 5МАКЕ білки, які не можуть розщепити інші ВОМТ, наприклад,
МАМР4, МАМР5, та УКІб. Забезпечуються композиції та способи лікування захворювань із застосуванням ВоМТ/Х. Також в даній заявці забезпечуються способи одержання ВоМТ/хХ.
Таким чином, деякі аспекти даного розкриття забезпечують виділені поліпептиди нейротоксину Сіозігіаіа! Воїшіпит (ВоМТ), які містять амінокислотну послідовність з 5ЕО ІЮ МО: 1.
Деякі аспекти даного розкриття забезпечують виділені поліпептиди ВОоМТ, які містять амінокислотну послідовність, яка має принаймні 8595, принаймні 8695, принаймні 87 95, принаймні 88 90, принаймні 89 9о, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 956, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 9995 або принаймні 99,5 95 ідентичність до 5ЕО ІЮ МО: 1. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОоОМТ складається з амінокислотної послідовності з ЗЕО ІЮ
МО: 1.
Деякі аспекти даного розкриття забезпечують виділені поліпептиди ВОоМТ, які містять амінокислотну послідовність з 5ЕО ІЮ МО: 2. Деякі аспекти даного розкриття забезпечують виділені поліпептиди ВОМТ, амінокислотна послідовність яких має принаймні 85 95, принаймні 86 96, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95 або принаймні 99,5 95 ідентичність до ЗЕО ІЮ МО: 2. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВоМТ складається з амінокислотної послідовності з ФЕО ІЮ МО: 2.
Деякі аспекти даного розкриття забезпечують виділені поліпептиди ВОоМТ, які містять амінокислотну послідовність з 5ЕО ІЮ МО: 3. Деякі аспекти даного розкриття забезпечують виділені поліпептиди ВОМТ, амінокислотна послідовність яких має принаймні 85 95, принаймні 86 96, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до ЗЕО ІЮ МО: 3. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВоМТ складається з амінокислотної послідовності з ФЕО ІЮ МО: 3.
Деякі варіанти здійснення даного винаходу забезпечують модифіковані ВоОМТ поліпептиди, що містять одну або декілька мутацій за типом заміни в положенні, що відповідає С461, С467 та
С1240 в 5ЕО ІЮО МО: 1. В деяких варіантах здійснення, мутація (ї) за типом заміни відповідає (ють) С4615, С461А, С4675, С467А, С12405, С1240А, С4615/С212405, С4165/С1240А, 60 С461А/С12405, С461А/С1240А, С4675/С12405, С4615/С1240А, С467А/С12405 або
С467А/С1240А в 5ЕО ІЮО МО: 1.
В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоОМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з 5ЗЕО ІЮ МО: 4-17. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 8595, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з БЕО ІЮ МО: 4-17, де поліпептид не має амінокислотної послідовності з ХЕО ІЮ МО: 1.
В деяких варіантах здійснення, модифікований ВОоМТ поліпептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з БЕО ІЮ МО: 4-17.
Деякі варіанти здійснення даного винаходу забезпечують модифіковані ВОМТ поліпептиди містять одиничну мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С461 або С467 в 5ЕО ІЮ
МО: 2.
В деяких варіантах здійснення, мутація за типом заміни відповідає С4615, С461А, С4675,
С467А, С12405, С1240А, С4615/С012405, С4165/С1240А, С461А/С12405, С461А/С1240А,
С4675/С212405, СА615/С1240А, С467А/С12405, або САЄ7ТА/С1240А в 5ЕО ІЮО МО: 2.
В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з 5ЕО ІЮ МО: 18-21. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 8595, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з ЗЕО ІО МО: 18-21, де поліпептид не має амінокислотної послідовності з ЗЕО ІЮ МО: 2. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВОМ поліпептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з ЗЕО ІЮ МО: 18-21.
Деякі аспекти даного розкриття забезпечують химерні ВОоМТ поліпептиди, які містять амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з 5ЕО ІЮО МО: 22-24. В деяких варіантах здійснення, химерний ВоМтТ поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 96, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з 5ЕБЕО ІЮ МО: 22-24, де поліпептид не має амінокислотної послідовності з зЗЕО ІЮ МО: 1 або 5ЕО ІО МО: 2. В деяких варіантах здійснення, химерний ВОМТ поліпептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з ЗЕО ІЮ МО: 22-24.
В деяких варіантах здійснення, химерний ВоМТ поліпептид додатково включає одиничну мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С461 або С467 в 5ЕО ІЮ МО: 2.
В деяких варіантах здійснення, химерний ВоМтТ поліпептид включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з 5ЕО ІЮ МО: 25-30. В деяких варіантах здійснення, химерний ВоМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 965, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь- якої з 5ЕО ІЮО МО: 25-30. В деяких варіантах здійснення, химерний ВоМтТ поліпептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з БЕО ІЮ МО: 25-30.
В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид входить в клітину. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид розщеплює ЗМАРЕ білок в клітині. В деяких варіантах здійснення,
ЗМАКЕ білок вибирають із групи, яка включає: З5МАР-25, МАМРІ, МАМР2, МАМРЗ, МАМРА,
МАМРУБ, УКІб, та синтаксин 1.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМРІ. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають Кбб6 та Аб7 в
ЗЕО ІЮ МО: 39.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМР2. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають Кбб6 та Аб7 в
ЗЕО ІЮ МО: 40.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМРЗ. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають Кб6 та Аб7 в
ЗЕО ІЮ МО: 41.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМРА. В деяких варіантах 60 здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають К87 та 588 в
ЗЕО ІЮ МО: 42.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМР5. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають К40 та 541 в
ЗЕО ІЮ МО: 43.
В деяких варіантах здійснення, ЗМАРКЕ білок представляє собою УКІіб. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають К173 та 5174 в
ЗЕО ІЮ МО: 44.
В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид має підвищену стабільність в порівнянні з його відповідним ВОМТ поліпептидом дикого типу.
В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою секреторну клітину. В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою нейронну клітину. В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою імунну клітину. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид пригнічує активність нейронів. В деяких варіантах здійснення, ВоОМТ поліпептид індукує атрофічний параліч. В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою культивовану клітину. В деяких варіантах здійснення, клітина знаходиться іп мімо. В деяких варіантах здійснення, клітина є клітиною з ссавця. В деяких варіантах здійснення, ссавець є людиною. В деяких варіантах здійснення, ссавець є гризуном. В деяких варіантах здійснення, гризун є мишею. В деяких варіантах здійснення, гризун є щуром.
В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид не реагує перехресно з антитілом до ВОМТ серотипу А, В, С, 0, Е, ЕР, або б.
Інші аспекти даного розкриття забезпечують молекули нуклеїнової кислоти, що містять полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95, або 100 95 ідентичність до ВОМТ поліпептиду, описаного в даній заявці. Забезпечуються вектори нуклеїнових кислот, які містять такі молекули нуклеїнової кислоти. Забезпечуються клітини, які містять молекули нуклеїнової кислоти або вектори нуклеїнових кислот, описані в даній заявці. В деяких варіантах здійснення, такі клітини експресують ВоМТ поліпептид, описаний в даній
Зо заявці.
Забезпечуються способи одержання ВоМТ поліпептиду відповідно до даного розкриття. Такі способи включають стадії культивування клітини, яка експресує ВОоМТ поліпептиди в умовах, в яких продукується вказаний ВоМТ поліпептид. В деяких варіантах здійснення, способи додатково включають відновлення ВОоМТ поліпептиду з культури.
Інші аспекти даного розкриття забезпечують модифіковані ВоМТ поліпептиди, які містять: (а) протеазний домен; (б) модифіковану лінкерну ділянку; та (с) домен транслокації; де (а), (Б), та (с) є з ВОМТ серотипу Х, та де модифікована лінкерна ділянка включає одну одиничну мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С461 або С467 в 5ЕО ІЮ МО: 1.
В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоОМТ поліпептид додатково включає: (а) рецептор-зв'язувальний домен.
В деяких варіантах здійснення, модифікована лінкерна ділянка включає мутацію за типом заміни, що відповідає С4615 або С461А в 5ЕО ІЮО МО: 1. В деяких варіантах здійснення, модифікована лінкерна ділянка включає мутацію за типом заміни, що відповідає С4675 або
С467А в 5ЕО ІЮО МО: 1.
В деяких варіантах здійснення, рецептор-зв'язувальний домен є з ВоОМТ/Х. В деяких варіантах здійснення, рецептор-зв'язувальний домен є модифікованим. В деяких варіантах здійснення, рецептор-зв'язувальний домен включає мутацію за типом заміни, що відповідає
С12405 або С1240А в 5ЕО ІО МО: 1.
В деяких варіантах здійснення, рецептор-зв'язувальний домен є з серотипу, вибраного із групи, яка включає А, В, С, О, Е, Е та 0.
В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид входить в клітину. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид розщеплює ЗМАКЕ білки в клітині. В деяких варіантах здійснення, ЗМАКЕ білок вибирають із групи, яка включає: БМАР-25, МАМРІ1,
МАМР2, МАМРЗ, МАМР4, МАМРУ5Б, УКІбЄ та синтаксин 1.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМРІ. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають Кбб6 та Аб7 в
ЗЕО ІЮ МО: 39.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМР2. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають Кб6 та Аб7 в бо ЗЕО ІЮ МО: 40.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМРЗ. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають Кбб6 та Аб7 в
ЗЕО ІЮ МО: 41.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМРА. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають К87 та 588 в
ЗЕО ІЮ МО: 42.
В деяких варіантах здійснення, 5МАКЕ білок представляє собою МАМР5. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають К40 та 541 в
ЗЕО ІЮ МО: 43.
В деяких варіантах здійснення, 5МАРКЕ білок представляє собою УКіб. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ розщеплює між амінокислотними залишками, що відповідають К173 та 5174 в
ЗЕО ІЮ МО: 44.
В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид має підвищену стабільність в порівнянні з його відповідним ВОМТ поліпептидом дикого типу.
В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою секреторну клітину. В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою нейронну клітину. В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою імунну клітину. В деяких варіантах здійснення, ВОоМТ поліпептид пригнічує активність нейронів. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид індукує атрофічний параліч. В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою культивовану клітину. В деяких варіантах здійснення, клітина знаходиться іп мімо. В деяких варіантах здійснення, клітина є клітиною з ссавця. В деяких варіантах здійснення, ссавець є людиною. В деяких варіантах здійснення, ссавець є гризуном. В деяких варіантах здійснення, гризун є мишею. В деяких варіантах здійснення, гризун є щуром.
В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид не реагує перехресно з антитілом до ВОМТ серотипу А, В, С, 0, Е, ЕР, або б.
В деяких варіантах здійснення, модифікована лінкерна ділянка включає штучний лінкер. В деяких варіантах здійснення, штучний лінкер містить сайт розщеплення протеазою. В деяких варіантах здійснення, протеазу вибирають із групи, яка включає Тромбін, ТЕМ, Ргезсіввіоп (3С протеазу), Фактор Ха, ММР-12, ММР-13, ММР-17, ММР-20, Гранзим-В, та Ентерокіназу. В деяких варіантах здійснення, лінкер включає амінокислотну послідовність відповідно до будь- якої з БЕО ІЮ МО: 50-60).
Інші аспекти даного розкриття забезпечують молекули нуклеїнової кислоти, що містять полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95, або 100 95 ідентичність до ВОМТ поліпептиду, описаного в даній заявці. Забезпечуються вектори нуклеїнових кислот, які містять такі молекули нуклеїнової кислоти. Забезпечуються клітини, які містять молекули нуклеїнової кислоти або вектори нуклеїнових кислот, описані в даній заявці. В деяких варіантах здійснення, такі клітини експресують ВоОМТ поліпептид, описаний в даній заявці.
Забезпечуються способи одержання ВоМТ поліпептиду відповідно до даного розкриття. Такі способи включають стадії культивування клітини, яка експресує ВОоМТ поліпептиди в умовах, в яких продукується вказаний ВоМтТ поліпептид. В деяких варіантах здійснення, способи додатково включають відновлення ВОоМТ поліпептиду з культури.
Інші аспекти даного розкриття забезпечують модифіковані ВОМТ поліпептиди що містить одну або декілька мутацій за типом заміни в положеннях, що відповідають 360, 363, Н227,
Е228, або Н231 в 5ЕО ІО МО: 1. В деяких варіантах здійснення, одна або більше мутацій за типом заміни відповідає ЕЗ6бОА/УЗ363Е, Н227У, Е2280, або Н2З1У в ЗЕО ІЮО МО: 1.
В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з 5ЕО ІЮ МО: 31-38. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 8595, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з ЗЕО ІО МО: 31-38, де поліпептид не має амінокислотної послідовності з ЗЕО ІЮ МО: 1 або 5ЕБЕО ІЮ МО: 2. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з БЕО ІЮ МО: 31-38.
Інші аспекти даного розкриття забезпечують модифікований ВОоМТ/Х поліпептид, що містить: бо а) неактивний протеазний домен; Б) лінкерну ділянку; та с) домен транслокації. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х додатково включає рецептор-зв'язувальний домен.
В деяких варіантах здійснення, неактивний протеазний домен включає одну або більше мутацій за типом заміни в положеннях, що відповідають К360, 363, Н227, Е228, або Н231 в
ЗЕБЕО ІЮО МО: 1. В деяких варіантах здійснення, одна або більше мутацій за типом заміни відповідають КЗбОАД/УЗ6ЗЕ, Н227У, Е2280, або Н2З1У в 5ЕО ІЮО МО: 1.
В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид входить в клітину. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид не розщеплює 5МАРЕ білок.
В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х поліпептид додатково включає модифікацію в лінкерній ділянці в (Б). В деяких варіантах здійснення, модифікація в лінкерній ділянці включає одну одиничну мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С4А61 або
С467 в 5ЕБЕО ІЮ МО: 1. В деяких варіантах здійснення, одинична мутація за типом заміни відповідає С4А6Є1А, С4615, С467А, або С4675 в 5ЕО ІЮ МО: 1. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х поліпептид додатково включає модифікацію в рецептор-зв'язувальному домені в (а).
В деяких варіантах здійснення, модифікація в рецептор-зв'язувальному домені включає мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С1240 в 5ЕО ІЮ МО: 1.
Інші аспекти даного розкриття забезпечують молекули нуклеїнової кислоти, що містять полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 9о, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95 або принаймні 99,5 95, або 100 95 ідентичність до ВОМТ поліпептиду, описаного в даній заявці. Забезпечуються вектори нуклеїнових кислот, які містять такі молекули нуклеїнової кислоти. Забезпечуються клітини, які містять молекули нуклеїнової кислоти або вектори нуклеїнових кислот, описані в даній заявці. В деяких варіантах здійснення, такі клітини експресують ВоМТ поліпептид, описаний в даній заявці.
Забезпечуються способи одержання ВоМТ поліпептиду відповідно до даного розкриття. Такі способи включають стадії культивування клітини, яка експресує ВОоМТ поліпептиди в умовах, в яких продукується вказаний ВоМТ поліпептид. В деяких варіантах здійснення, способи додатково включають відновлення ВОоМТ поліпептиду з культури.
Також в даній заявці забезпечуються застосування модифікованого ВоМтТ поліпептиду, описаного в даній заявці, як засобу доставки для доставки терапевтичних засобів в нейрони.
Деякі аспекти даного розкриття забезпечують химерні молекули, які містять першу частину, зв'язану з другою частиною, де перша частина представляє собою модифікований ВоМтТ поліпептид, описаний в даній заявці.
В деяких варіантах здійснення, перша частина та друга частина зв'язані ковалентно. В деяких варіантах здійснення, перша частина та друга частина зв'язані нековалентно.
В деяких варіантах здійснення, де друга частина вибрана із групи, яка включає невелику молекулу, нуклеїнову кислоту, короткий поліпептид та білок. В деяких варіантах здійснення, друга частина представляє собою біологічно активну молекулу. В деяких варіантах здійснення, друга частина представляє собою не-поліпептидний лікарський засіб. В деяких варіантах здійснення, друга частина представляє собою терапевтичний поліпептид.
Інші аспекти даного розкриття забезпечують молекули нуклеїнової кислоти, що містять полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95, або 100 95 ідентичність до химерного ВОМТ поліпептиду, описаного в даній заявці. Забезпечуються вектори нуклеїнових кислот, які містять такі молекули нуклеїнової кислоти. Забезпечуються клітини, які містять молекули нуклеїнової кислоти або вектори нуклеїнових кислот, описані в даній заявці. В деяких варіантах здійснення, такі клітини експресують химерний ВоМтТ поліпептид, описаний в даній заявці.
Забезпечуються способи одержання химерний ВоМтТ поліпептид відповідно до даного розкриття. Такі способи включають стадії культивування клітини, яка експресує химерний ВОМТ поліпептиди в умовах, де продукується вказаний химерний ВоМтТ поліпептид. В деяких варіантах здійснення, способи додатково включають відновлення химерного ВОоМТ поліпептиду з культури.
Інші аспекти даного розкриття забезпечують фармацевтичні композиції, які містять ВоОМТ 60 поліпептиди, описані в даній заявці.
В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція додатково включає фармацевтично прийнятний наповнювач.
Також забезпечується набір, який містить такі фармацевтичні композиції та вказівки щодо терапевтичного застосування фармацевтичної композиції.
Деякі аспекти даного розкриття забезпечують способи лікування стану, включає введення терапевтично ефективної кількості ВОМТ поліпептиду, химерної молекули, або фармацевтичної композиції, описаних в даній заявці суб'єкту для лікування стану.
В деяких варіантах здійснення, стан зв'язаний з надактивними нейронами або залозами. В деяких варіантах здійснення, стан вибирають із групи, яка включає спастичну дисфонію, спастичну кривошию, дистонію м'язів гортані, оромандібулярну дистонію, язикову дистонію, цервікальну дистонію, фокальну дистонію кисті, блефароспазм, косоокість, геміфаціальний спазм, порушення функціонування повік, церебральний параліч, фокальну спастичність та інші порушення голосу, спастичний коліт, нейрогенний сечовий міхур, анізмус, спастичність кінцівок, тики, тремори, бруксизм, анальну тріщину, ахалазію, дисфагію та інші порушення тонусу м'язів та інші порушення, які характеризуються мимовільними рухами груп м'язів, сльозотечу, гіпергідроз, підвищене слиновиділення, надмірну шлунково-кишкову секрецію, секреторні порушення, біль внаслідок спазмів м'язів, головний біль, дерматологічні або естетичні/косметичні стани, та ожиріння/зменшення апетиту.
В деяких варіантах здійснення, стан не пов'язаний із небажаною активністю нейронів. В деяких варіантах здійснення, стан вибирають із групи, яка включає: псоріаз, алергію, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз та алкогольні захворювання підшлункової залози.
В деяких варіантах здійснення, введення здійснюють шляхом ін'єкції, де присутня небажана активність нейронів.
Ще інші аспекти даного розкриття забезпечують способи одержання поліпептиду нейротоксину Сіобзігідіа! Воїшіпит (ВоМТ), де спосіб включає: () одержання першого ВОоМТ фрагменту, що містить легкий ланцюг (І С) та М-кінцевий домен важкого ланцюга (Нк), де перший ВоОМТ фрагмент включає С-кінцевий І РХТОО (5ЕО ІЮО МО: 60) мотив; (ї) одержання другого ВОМТ фрагменту, що містить С-кінцевий домен важкого ланцюга (Не);
Зо де другий ВОМТ фрагмент включає сайт розщеплення специфічною протеазою на його М-кінці; (ії) розщеплення другого ВоМТ фрагменту за допомогою специфічної протеази, де розщеплення приводить до вільного гліцинового залишку на М-кінці; та (м) контактування першого ВоМТ фрагменту та другого ВОМТ фрагменту в присутності транспептидази, таким чином лігуючи перший ВоМТ фрагмент та другий ВоОМТ фрагмент з утворенням лігованого ВоМТ.
В деяких варіантах здійснення, перший ВОМТ фрагмент додатково включає афінну мітку. В деяких варіантах здійснення, афінна мітка злита з першим ВоМТ фрагментом на М-кінці. В деяких варіантах здійснення, афінна мітка злита з першим ВоМТ фрагментом на С-кінці. В деяких варіантах здійснення, афінну мітку вибирають із групи, яка включає: Нібзб, О5Т, Амі, зігер, 5, МВР, Зйито, РГ АС, НА, Мус, ЗВР, Е, Кальмодулін, зойад 1, зопйад 3, ТС, М5, УБМ,
Хргев5, Наїйо та Ес.
В деяких варіантах здійснення, другий ВОМТ фрагмент додатково включає афінну мітку. В деяких варіантах здійснення, афінна мітка злита з першим ВоМТ фрагментом на М-кінці. В деяких варіантах здійснення, афінна мітка злита із другим ВоМТ фрагментом на С-кінці. В деяких варіантах здійснення, афінну мітку вибирають із групи, яка включає: Нібзб, О5Т, Амі, зігер, 5, МВР, Зйито, РГ АС, НА, Мус, ЗВР, Е, Кальмодулін, зойад 1, зопйад 3, ТС, М5, УБМ,
Хргев5, Наїйо та Ес.
В деяких варіантах здійснення, протеазу вибирають із групи, яка включає: тромбін, ТЕМ,
Ргезсіввіоп, ММР-12, ММР-13, ММР-17, ММР-20, Гранзим-В, Ентерокіназу, та ФОМО протеазу.
В деяких варіантах здійснення, розпізнавана протеаза представляє собою тромбін.
В деяких варіантах здійснення, перший ВОМТ фрагмент є з ВОМТ серотипу А, В, С, О, Е, Е, о або Х. В деяких варіантах здійснення, перший ВоМТ фрагмент є з ВОоМТ/Х. В деяких варіантах здійснення, другий ВОМТ фрагмент є з ВоМТ серотипу А, В, С, 0, Е, Е, б або Х. В деяких варіантах здійснення, другий ВОМТ фрагмент є з ВОМТ/А. В деяких варіантах здійснення, другий
ВоМтТ фрагмент є з ВоМТ/В. В деяких варіантах здійснення, другий ВОМТ фрагмент є з ВоМТ/С.
В деяких варіантах здійснення, другий ВОМТ фрагмент є з ВОМТ/Х.
В деяких варіантах здійснення, транспептидаза представляє собою сортазу. В деяких варіантах здійснення, сортаза є з Єарпуіососсиз аийгеив5 (ЗПА).
Ці та інші аспекти розкриття, а також різноманітні переваги та корисність будуть зрозумілими бо з посилання на Докладний опис винаходу. Як стане зрозумілим, кожен аспект розкриття може охоплювати різноманітні варіанти здійснення.
Всі документи, ідентифіковані в цій заявці, включені в неї повністю як посилання.
Короткий опис фігур
Наступні фігури становлять частину заявленого винаходу та включені для подальшої демонстрації певних аспектів даного розкриття, які можуть бути краще зрозумілими с посиланням на одну або більше цих фігур в комбінації з докладним описом специфічних варіантів здійснення, представлених в даній заявці. Файл патенту або патентної заявки містить принаймні одну кольорову фігуру. Копії цього опублікованого патенту або патентної заявки з кольоровою (ими) фігурою (ами) можуть бути надані Відомством на вимогу та з оплатою відповідного збору.
На фігурах 1А-1Е показана ідентифікація ВОМТ/Х як нового ВоМТ. На Фіг. 1А представлене філогенетичне дерево вирівнювання послідовності білка для ВоМТ/А-с, ВоМТ/Е5, ТемТ, та
ВоМТ/Х, проаналізовані за допомогою методу СіивеіаіМму. Ідентичність послідовностей у відсотках між кожним токсином та ВоМтТ/Х представлена після кожного токсину. Також показана ідентичність послідовностей у відсотках між ВОМТ/Е та ВоМТ/Е, та між ВоМТт/В та ВоМт/5. На
Фіг. 18, верхня панель, представлене схематичне зображення трьох доменів ВоОоМТ/Х, з консервативним протеазним мотивом в І! С та позначено мотив зв'язування гангліозиду в Нс. На
Фіг. 18, нижня панель, представлено вікно порівняння слайдингових послідовностей, яке вказує на те, що ВОоМТ/Х має низьку подібність, рівномірно розподілену вдовж його послідовності до всіх інших семи ВоМТ та ТемМТ. На Фіг. 1С представлено схематичне зображення кластер генів огї, який є утримує ген ВоМТ/Х (верхня панель), що має дві унікальні характерні властивості в порівнянні з двома відомими варіантами огїХ кластеру (середня та нижні панелі): (1) існує додатковий огіхХа2 білок (позначений як огїХ2б), розташований одразу за ВОоМТ/Х геном; (2) рамка зчитування огїХ генів має той самий напрям, що і у ВоОМТ/Х гену. На Фіг. 10 представлена схематична ілюстрація унікальної генної направленості та додаткового ОгіхХа2 гену, знайденого в
ВоМТ/Х. На Фіг. 1Е представлена попередньо сформована структура легкого ланцюга ВоМТ/Х.
Темні крапочки представляють активний сайт цинку. Структура показана при розділенні 1,9А.
На фігурах 2А-27 показано, що С з ВоМТт/Х (Х-І С) розщеплює МАМР в унікальному сайті.
На Фіг. 2А показано Х-І С, з попередньою обробкою ЕОТА або без неї, інкубовані з екстрактами
Зо в детергенті головного мозку щурів (ВОЕ). Імуноблот-аналіз здійснювали для виявлення синтаксину 71, ЗМАР-25, та МАМР2. Синаптофізин (Зур) також виявляли як контроль навантаження. С з ВоМТ/А (А-І С) та ВоМТт/В (В-І С) аналізували паралельно. Розщеплення
МАМРА за допомогою В-ЇІ С приводить до втрати сигналів імуноблоту, в той час як розщеплення
ЗМАР-25 за допомогою А-ЇС створює менший фрагмент ЗМАР-25, який все ще може бути виявлений на імуноблоті (позначений зірочкою). Інкубування з Х-ЇС приводило до втрати
МАМРА2 сигналів імуноблоту, що свідчить про те, що Х-Ї/С розщеплює МАМР2. ЕОТА блокує активність Х-, А-, та В-І С. На Фіг. 28 показано МАМРА (залишки 1-96), очищений у вигляді Нізб- міченого рекомбінантного білку та інкубований із Х-І С. Зразки аналізували за допомогою 505-
РАСЕ та фарбування Кумасі синім. Х-ЇС перетворював МАМРА (1-96) на два менші фрагменти, вказуючи на те, що Х-ЇС розщеплював МАМР2. На Фіг. 20-2Е показано МАМР2 (1-96), інкубований із Х-ЇС. Після цього зразки з цільним білком аналізували за допомогою мас- спектрометрії (РХ-МС/МС) для визначення точної молекулярної маси розщеплених фрагментів.
Піки елюйованих пептидів із ВЕРХ колонки графічно представляли на Фіг. 2С відносно часу прогону (КТ, Х-вісь). Дані мас-спектрометрії для двох розщеплених продуктів представлені на
Фіг. 20 та 2Е, відповідно, із відношенням маси до заряду (Іп/7), вказаного для кожного сигналу.
Молекулярну масу вираховували шляхом множення т на 7, з наступним відніманням 7. Білкові послідовності для двох розщеплених продуктів відповідають ЗЕО ІЮ МО: 61 та 62 з зверху вниз та вони представлені на Фіг. 2С. На Фіг. 2Е показано вирівнювання послідовностей між МАМР 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, Зес22р та УКІб, із сайтами розщеплення для ВоМТ/В, 0, Е, б, та Х підкресленими, та два ЗМАКЕ мотиви, обведені прямокутною рамкою. Послідовності відповідають 5ЕО ІЮ МО: 63-71 зверху вниз. На Фіг. 205 показано НА-мічений МАМРІ, 3, 7, та 8, та тус-мічений 5ес2265 та "УК, що експресуються в НЕК293 клітинах за допомогою транзієнтної трансфекції. Лізати клітин інкубували із Х-ІЇ С та піддавали імуноблот-аналізу для визначення НА або Мус мітки. Актин служив як контроль навантаження. Х-ЇС розщеплював МАМРІ, З та УКІб, але не МАМР?7, 8 та 5ес22. На Фіг. 2Н показано О5Т-мічений УКІбЄ, інкубований із Х-І С (100 нМ) впродовж вказаних проміжків часу. Зразки аналізували за допомогою 5О5-РАСЕ та фарбування Кумасі синім. Х-І С розщеплює УКІіб. На Фіг. 2І показано С5тТ-мічені цитоплазматичні домени з МАМР2 (33-86),
МАМРА (1-115), та МАМР5 (1-70), інкубовані із Х-Ї С впродовж вказаних проміжків часу. Зразки аналізували за допомогою 505-РАСЕ та фарбування Кумасі синім. Х-ЇСЄ розщеплює обидва бо МАМРА та МАМР5. Більш довгий час інкубування (360 хв) необхідний для розщеплення більшості МАМР5. Слід зазначити, що МАМР5 білок містить додаткову смугу, яка представляє собою або продукт розпаду або забруднюючий бактеріальний білок, який проганяється близько (але не ідентично) до продукту розщеплення на 505-РАСЕ. На Фіг. 2) показано експерименти, які здійснювали, як описано на Фіг. 2А, за винятком виявлення МАМРА та Зес22р. Синаптотагмін
І (ЗУ І) виявляли як контроль навантаження. Х-І С розщеплює нативний МАМРА в ВОБЕ.
На фігурах ЗА-3Е показано активацію ВоМТ/Х шляхом протеолітичного розщеплення лінкерної ділянки між С та Нм. На Фіг. ЗА показано вирівнювання послідовностей лінкерних ділянок між С я та Нм семи ВоМТ та ВоМТт/Х. Послідовності відповідають ЗЕО ІЮ МО: 72-79 зверху вниз. ВОМТ/Х має найдовшу лінкерну ділянку серед всіх ВОМТ, яка містить ще один цистеїн додатково до двох консервативних цистеїнів в ІС та в Ним. Було ідентифіковано І уз-С сайт розрізання при обмеженому протеолізі за допомогою мас-спектрометричного підходу. На
Фіг. ЗВ показано культивовані кортикальні нейрони щурів, піддані впливу вказаних концентрацій
Х-ІЇ б-Нм в середовищах впродовж 12 годин. Лізати клітин збирали та здійснювали імуноблот- аналіз для дослідження синтаксину 1, 5МАР-25, та МАМР2 в нейронах. Актин служив як контроль навантаження. Активовані трипсином ІС-Нм з ВоМТ/А (А-І С-Ним) та ВоМТт/В (В-І С-Нм) аналізували паралельно як контролі. Х-І С-Нм входив в нейрони та розщеплював МАМР2, що підтверджується втратою МАМРА сигналів імуноблоту. Х-І С-Ним, активований за допомогою І ув-
С, продемонстрував суттєво підвищену ефективність, ніж неактивований Х-ІС-Нм. Х-І С-Нм є більш ефективним, ніж активовані трипсином В-І С-Нм та А-І С-Нм, які не проявили якого-небудь помітного розщеплення їх ЗМАКЕ субстратів в нейронах при таких самих досліджуваних концентраціях. На Фіг. ЗС показані Х-І С-Нм мутанти з вказаних мутованим цистеїном, а також
ДТ Х-І С-Нм, активовані шляхом обмеженого протеолізу та досліджувані за допомогою 505-
РАСЕ та фарбування Кумасі синім, із або без ОТТ. С4235 мутація приводить до утворення двох 50 кДа фрагментів, із або без ОТТ. Мутанти, які заякорюють С4615 або С4675, проявили одну смугу при 100 кДа за відсутності ОТТ, та вона розділяється на дві «50 кДа смуги в присутності
РТТ, що свідчить про те, що обидва С461 та С467 на Нм можуть утворювати міжланцюговий дисульфідний зв'язок із С423 на І С. Частина ДТ Х-І С-Нм утворює агрегати в верхній частині
ЗО5-РАСЕ гелю. Ці агрегати не зумовлені утворенням міжмолекулярного дисульфідного зв'язку, оскільки вони зникають в присутності ОТТ. Мутування будь-якого одного із трьох
Зо цистеїнів в збіднених агрегатах вказує на те, що утворення міжмолекулярного дисульфідного зв'язку зумовлене існування додаткового цистеїну в лінкерній ділянці. Більшість активованого
ДТ Х- С-Нуи також розділяється на дві «50 кДа смуги на 5ХО5-РАСЕ гелі без ОТТ. Це зумовлене перетасуванням дисульфідного зв'язку, описаним в Фіг. 30. На Фіг. ЗО показано ДТ Х-І С-Нм активовані шляхом обмеженого протеолізу, з наступним попереднім інкубуванням із вказаними концентраціями МЕМ для блокування перетасування дисульфідного зв'язку. Після цього зразки досліджували за допомогою 505-РАСЕ та фарбування Кумасі синім, з присутністю або за відсутності ОТТ. Більшість з ДТ Х-І С-Нм існує у вигляді одиничної смуги при 100 кДа без ОТТ після МЕМ обробки, вказуючи на те, що ДТ Х-І С-Нм головним чином містить міжланцюговий дисульфідний зв'язок. На Фіг. ЗЕ показано експерименти, які здійснювали, як описано на Фіг. ЗВ, за винятком того, що нейрони піддавали впливу або ДТ або вказаних Х-ІС-Нм мутантів.
Мутування цистеїну на І С (С423) скасовує активність Х-І С-Нми, в той час як мутування одного з двох цистеїнів на Нм (С461 або С467) не впливає на активність Х-І С-Нм в нейронах. Ці результати підтверджують, що утворення міжланцюгового дисульфідного зв'язкує суттєво важливим для активності Х-І С-Нм.
На фігурах 4А-4Е показано, що повнорозмірний ВоМТ/Х є активним на культивованих нейронах та іп мімо у мишей. Послідовності вказані нижче: І МРА-а5 (5ЕО ІО МО: 80), І РЕТОО-
Нізб (5ЕО ІЮ МО: 81), СаМа-Нівб (ЗЕО ІЮ МО: 82) та | РЕТО5 (5ЕО ІО МО: 59). На Фіг. 4А показано схематичне зображення, яке ілюструє синтез повнорозмірного ВОоМТ/Х, використовуючи метод лігування сортазою. На Фіг. 4ЮВ8 показано, що реакційну суміш для лігування сортазою та вказані контролі компоненти аналізували за допомогою 505-РАСЕ та фарбування Кумасі синім.
Зірочкою позначені агрегати білків завдяки міжмолекулярному дисульфідному зв'язку, оскільки ці агрегати зникають в присутності ОТТ. Маркер молекулярної маси знаходиться на доріжці 1 (починаючи з лівого краю). Повнорозмірний ВОоМТ/Х (Х-ЕЇ) з'являється лише в суміші лігування сортазою (доріжка 7 та доріжка 14). На Фіг. 4С показані нейрони, піддані впливу такої самої кількості (5 мкл) суміші для лігування сортазою або вказані контрольні компоненти впродовж 12 годин в середовищах. Лізати клітин аналізували за допомогою імуноблоту. Х-Ї С-НМ окремо розщеплює деяку кількість МАМР2 внаслідок його високої концентрації в реакційній суміші.
Контрольна суміш, що містить обидва Х-ЇС-НМ та Х-НС але не сортазу, незначно посилює розщеплення МАМР2 в порівнянні із Х-ЇС-НМ окремо, ймовірно, внаслідок того, що Х-НС 60 зв'язаний із Х-ІЇС-НМ за допомогою нековалентних взаємодій. Лігування Х-І С-НМ та Х-НС за допомогою сортази посилює розщеплення МАМРА в порівнянні із сумішшю Х-Ї С-НМ та Х-НС без сортази, вказуючи на те, що лігований Х-РЇ є функціональним в нейронах. На Фіг. 40 показано, що сортазна реакційна суміш, приготовлена, як описано на панелі Б (доріжка 7), є активною іп мімо при аналізі з використанням СА5 дослідження у мишей. У ін'єкованій кінцівці розвивався атрофічний параліч, а на пальці не зміг поширитися впродовж 12 годин. У ліву кінцівку не ін'єкували токсини, вона служила як контроль. На Фіг. 4АЕ показано, що ВоМТ/А-о, мозаїчний токсин ВОМТ/ОС, та ВоОМТ/Х піддавали дот-блот-аналізу (0,2 мкг на токсин, нанесений плямами на нітроцелюлозні мембрани), використовуючи чотири кінські антисироватки (тривалентна анти-
ВоМТ/А, В та Е, анти-ВоМТ/С, анти-ВоМТ/ОсС, та анти-ВОоМТ/Е), а також дві козячі антисироватки (анти-ВОМТ/5 та анти-ВоМТ/0). ВоМТ/Х складається з очищених Х-ЇС-НМ та Х-НС при співвідношенні 1:1. Ці антисироватки розпізнають їх відповідні цільові токсини, жодна з них не розпізнає ВОМТ/Х. На Фіг. 4Е показано, що повнорозмірну неактивну форму ВОМТ/Х (ВОМТ/ХКУ) очищали у вигляді Нізб-міченого рекомбінантного білку в Е.соїї та досліджували за допомогою
ЗО5-РАСЕ та фарбування Кумасі синім, із або без ОТТ.
Фіг. 5 представлене філогенетичне дерево, на якому показано розподіл та спорідненість нейротоксинів Сіозігідіа. На дереві представлено спорідненості різних ВоМТ та Темт послідовностней з пошуку ЧУаскпттег. ВоМТ/Х обведено колом.
Фіг. 6 показано мас-спектрометричний аналіз інтактного МАМР2 (1-96). Нізб-мічений МАМР2 (1-96) досліджували за допомогою РХ-МС/МС мас-спектрометрії. Профіль ВЕРХ представлено на лівій панелі, разом із білковою послідовністю. Дані мас-спектрометрії для повнорозмірного
МАМРА (1-96) показано на правій панелі та вони відповідають 5ЕО ІЮО МО: 83, із т/2 значенням, позначеним для кожного сигналу.
На фігурах 7А-7Е показано ідентифікація сайту розщеплення на 55Т1-МАМР2 (33-86) за допомогою Х-І С. На Фіг. 7А показано 65Т-мічений МАМРЗ2 (33-86), інкубований із або без Х-І 0.
Зразки аналізували за допомогою 50О5-РАСЕ та фарбування Кумасі синім. На Фіг. 78-70 показано інтактний З5Т-мічений МАМРАІ2 (33-86), досліджуваний за допомогою РХ-МС/МС мас- спектрометрії. Профіль ВЕРХ показано на Фіг. 7В. Дані мас-спектрометрії показано на Фіг. 7С, із білковою послідовністю (ЗЕО ІЮО МО: 84), позначеною на Фіг. 7С. МАМР2 (33-66) та МАМРЗ2 (67- 86) позначені. На фіг. 70-7Е показано О5Т-мічений МАМРАІ2 (33-86), інкубований із Х-І С. Після
Зо цього зразки досліджували за допомогою РХ-МС/МС мас-спектрометрії. Профіль ВЕРХ показано на Фіг. 70. Дані мас-спектрометрії для С-кінцевого фрагмент (ЗЕО ІЮО МО: 85), створеного за допомогою Х-І С, показані на Фіг. 7Е. Дані мас-спектрометрії для М-кінцевого фрагменту (5ЕБЕО ІО МО: 86) показано на Фіг. 7Р. Білкові послідовності С- та М- кінцевих фрагментів вказані на Фіг. 7Е-7Е, та відповідають 5ЗЕО ІЮО МО: 85 та 86 відповідно.
На фігурах 8ВА-88 показано, що ХА химерний токсин є активним на нейронах. На Фіг. вА показано ХА химерний токсин, створений шляхом лігування Х-ІС-Нм із А-Нс за допомогою сортази, подібно до створення Х-РЇ, як описано на Фіг. 4А. Суміш для лігування сортазою та вказані контрольні компоненти аналізували за допомогою 505-РАСЕ та фарбування Кумасі синім. Лігування є ефективним, оскільки більшість з Х-І С-Нм було ліговано в ХА химерному токсині. На Фіг. 88 показано кортикальні нейрони щурів, піддані впливу вказаних контрольних компонентів або суміші ХА, лігованою сортазою (5 мкл) впродовж 12 годин в середовищах.
Лізати клітин аналізували за допомогою імуноблоту. Х-І С-Нм окремо розщеплює деякі МАМР2 внаслідок його високої концентрації в реакційній суміші. Лігований ХА розщеплював МАМРО2 в нейронах.
Фіг. 9 показано, що мутування додаткового цистеїну в Нм та цистеїну в Не не впливає на активність ВоМТ/Х. Х-Не (С12405) лігували із ДТ Х-ЇОС-Нм, Х-І С-Нм (С4615), або Х-І С-Нм (С4675) шляхом лігування сортазою. Нейрони піддавали впливу суміші для лігування сортазою або контрольних компонентів (5 мкл) впродовж 12 годин в середовищах. Лізати клітин аналізували за допомогою імуноблоту. Мутування С1240 та одного із цистеїнів на Нм (С461 або
С467) не впливає на активність ВОМТ/Х, оскільки ліговані мутантні токсини здатні входити в нейрони та розщеплювати МАМР2.
Фіг. 10 показані антисироватки, які виробляються до семи серотипів ВоМТ, нейралізуючи їх цільові ВОМТ на нейронах. Культивовані кортикальні нейрони щурів піддавати впливу вказаних
ВоМтТ, із попереднім інкубуванням або без нього із вказаними антисироватками. Лізати клітин збирали через 12 годин та піддавали імуноблот-аналізу. Всі антисироватки специфічно нейтралізували їх цільові ВОМТ, без впливу на активність іншого серотипу ВОоМТ, таким чином підтверджуючи специфічність та ефективність цих антисироваток. Концентрації для ВоМтТ становили: ВОМТ/А (50 пМ), ВоМТ/В (2 нм), ВоМТт/С (1,5 нм), ВоМТ/О (100 пм), ВоМТ/Е (0,5 нМ),
ВоМт/Е (0,5 нм), ВоМТт/з (5 нм). Антисироватку до ВоОМТ/А/В/Е застосовували в кількості 20 мкл бо на лунку. Всі інші антисироватки застосовували в кількості 10 мкл на лунку. ВОМТ попередньо інкубували із вказаними антисироватками впродовж 30 хвилин при 37 "С перед додаванням в культуральне середовище.
На фігурах 11А-11С. показано, що ВоМТ/Хву є неактивним в нейронах. На Фіг. 11А показані культивовані кортикальні нейрони щурів, піддані впливу ВОоОМТ/Хну у вказаних концентраціях.
Лізати клітин аналізували за допомогою імуноблоту. МАМРІ2 не відщеплювався, вказуючи на те, що ВоОоМТ/Хнву є неактивним в нейронах. На Фіг. 118 показано 505-РАСЕ аналіз експресії
ВоМТ/Хех в клітинному лізаті та супернатанті (5/М) (4-12 95 ВіхТгіз, МОР5 буфер). Чітко видно смугу при 150 кДа, що відповідає ВоМТ/Х, в обох досліджуваних зразках: лізатах та розчинній фракції. На Фіг. 11С показано 505-РАСЕ аналіз кінцевого зразку високо очищеного ВоМТ/Хву (4-12 95 ВіхТгіз, МОРЗ буфер). Чітко видно одиничну смугу при 150 кДа, що відповідає ВОМТ/Х, та проявляє «90 95 чистоту.
На фігурах 12А-12Е показано, що ВоМТ/Х зв'язується з усіма чотирма гангліозидами головного мозку. На Фіг. 12А-120 показано ВоМТ/Х (квадрати), та А-Нс (кола) зв'язування із сорта (Фіг. 12А), СТ165 (Фіг. 128), 5010 (Фіг. 12С), та ЗМІ (Фіг. 1203), відповідно. Криві відповідають середньому значенню на основі твердофазних імуноферментних аналізів в трьох повторах та підігнаних за допомогою Ргізт7 (програмне забезпечення СгарпРай). Фіг 12Е показані узагальнені дані зв'язування ВоМТ/Х для всіх чотирьох гангліозидів в порівнянні із сумарним зв'язуванням ВОМТ/А на Фіг 12Е.
На фігурах 13А-130 показана ідентифікація сайтів розщеплення Х-І С на УКІіб за допомогою мас-спектрометричного аналізу. На Фіг. 13ЗА-130 показано 10 мкг з5Т-мічений УКІб (1-192), із попереднім інкубуванням або без попереднього інкубування з Х-І С, розділений на ЗО5-РАСЕ (Фіг. 13А). Білкові смуги вирізали, як вказано, та розщеплювали хімотрипсином. Розщеплені пептиди знесолювали та досліджувані за допомогою ВЕРХ із оберненою фазою за допомогою
С18 колонки, в сполученні із Е5БІ-М5. Профілі ВЕРХ для 151-УКІб без попередньої обробки із Х- | С показані на фіг. 13В, та для зразку, попередньо оброблено з використанням Х-І С, показано на Фіг. 13С. Було ідентифіковано один пептид, що має в -100-раз вищу інтенсивність в зразках, попередньо оброблених із використанням Х-ЇС, в порівнянні із зразками, які не віддавали впливу Х-ЇС (позначено зірочкою). Цей пептид елюювався при 37 хвп КТ, м/йп т/27-611 (Фіг. 130), що може відповідати лише пептидній послідовності ЕБ ЕКСЕКІ СО УК (ЗЕО ІЮО МО: 87) в УКІб, вказуючи на те, що він представляє собою пептид, локалізований на М-кінцевій стороні сайту розщеплення для Х-ІЇ С. Таким чином, сайт розщеплення представляє собою
К173-5174 в УКІб.
На фігурах 14А-14Е показана ідентифікація сайтів розщеплення Х-ЇС на МАМРА та МАМР5 за допомогою мас-спектрометричного аналізу. На Фіг. 14А-14Е показані експерименти, які здійснювали, як описано на фіг. 13, за винятком того, що аналізували МАМРА (Фіг. 148, 14С) та
МАМРЗ5 (Фіг. 140, 14Е). На Фіг. 148 представлено пептид, який позначає М-кінцевий сайт сайту розщеплення в МАМРА.. Послідовність пептиду ОЕГОЮК відповідає ЗЕО ІО МО: 88. На Фіг. 140 представлено пептид, який позначає С-кінцевий сайт сайту розщеплення в МАМРА4.
Послідовність пептиду ЗЕБІ БОМАТАРЕ відповідає 5ЕО ІЮО МО: 89. На Фіг. 140 представлено пептид, який позначає М-кінцевий сайт сайту розщеплення в МАМР5. Послідовність пептиду
АЕГООК відповідає БЕО ІЮ МО: 90. На Фіг. 14Е представлено пептид, який позначає С-кінцевий сайт сайту розщеплення в МАМР»5. Послідовність пептиду ЗО ОМ5З5ТЕ відповідає ЗЕО ІЮ
МО: 91. Таким чином, визначено, що сайти розщеплення представляють собою К87-588 в
МАМРА та К40-541 в МАМР5.
Докладний опис деяких варіантів здійснення
Нейротоксини Сіовігідійт Воїшіїпит (ВоМТ5) представляють собою родину бактеріальних токсинів, які продукуються клостридіальними бактеріями, із сімома добре вивченими серотипами (ВоМТ/А-С) 15. Вони є одними із найбільш небезпечних потенційних біотерористичних агентів, класифікованих як особливо небезпечний патоген "Категорії А"
Центру з контролю захворюваності (СОС) Сполучених Штатів Америки 2. Ці токсини продукуються у вигляді одиничного поліпептиду та можуть бути розділені бактеріальними протеазами або протеазами хазяїна на легкий ланцюг (І С, «-« 50 кДа) та важкий ланцюг (Не, 7 100 кДа). Два ланцюги залишаються зв'язаними за допомогою міжланцюгового дисульфідного зв'язку. Не містить два суб-домени: М-кінцевий Ним домен, який опосередковує транслокацію І С через ендосомальні мембрани, та С-кінцевий Не домен, який опосередковує зв'язування з рецепторами на нейронах. Міжланцюговий дисульфідний зв'язок відновлюється, як тільки Ї С транслокується в цитозоль 25. Вивільнений І С діє як протеаза, специфічно розщеплюючи набір нейронних білків: ВОМТ/А, С та Е розщеплює в інших сайтах на білку, відомому як ЗМАР-25;
ВоМТ/В, 0, Е та С розщеплює на відмінних сайтах на везикулярному білку МАМР; та ВоМТ/С 60 також розщеплює трансмембранний білок синтаксин 1 1-3. Ці три білки утворюють комплекс,
відомий як 5МАНЕ комплекс, який є суттєво важливим для вивільнення нейромедіаторів 28.
Розщеплення будь-якого із цих трьох 5МАНВЕ білків блокує вивільнення нейромедіаторів із нейронів, таким чином паралізуючи м'язи.
ВоМтТ є найбільш сильнодіючими відомими токсинами та вони викликають у людей та тварин захворювання, відоме як ботулізм 3. Основна форма ботулізму викликається проковтування їжі, забрудненої ВоМТ (харчовий ботулізм). Також існують інші форми, такі ботулізм новонароджених, який зумовлений колонізацією кишечника бактеріями, які продукують токсини, у новонароджених. ВОМТ завжди продукуються разом із іншим білком із молекулярною масою 150 кДа, відомим як МТМНА (нетоксичний, негемаглютинуючий білок), який утворює рін- залежний комплекс із ВОМТ та захищає ВоМТ від протеаз в шлунково-кишковому тракті З. Гени, які кодують ВОМТ та МТМНА, були знайдені в двох типах кластерів генів: (1) НА кластер, що містить гени для трьох консервативних білків НА717, НАЗЗ та НА7О, які утворюють із
ВоМТ/МТМНА та полегшують абсорбцію токсинів через епітеліальний бар'єр кишечника 19-52, (2)
ОХ кластер, який кодує консервативні ОГгІХ1, ОгпХ2, ОпХЗ та Р47 білки із невідомими функціями 2.
В зв'язку з тим, що локальні ін'єкції невеликої кількості токсинів можуть ослаблювати активність нейронів в цільових ділянках, то ВОМТ застосовуються для лікування зростаючого переліку медичних станів 4-6 включаючи м'язові спазми, хронічний біль, проблеми гіперактивного сечового міхура, а також для косметичних застосувань. Ринок для ВоОМТ уже перевищив 1,5 мільярд доларів у 2011 р. та, за оцінками, досягне 2,9 мільярдів у 2018 р.
ВоМТ поділяють на типи традиційно за допомогою досліджень нейтралізації у мишей, шляхом ін'єкції культурального супернатанту клостридіальних бактерій мишам, із антисироватками або без них до відомих ВоОМТ. Перші виявлені різні серотипи, ВоМТ/А та
ВоМТ/В, були встановлені у 1919 р. Сеогдіпа Вигке 48. Останній із семи типів, ВОМТ/5, було розпізнано у 1969 р. із зразків грунту у Аргентині 28. Із 1970 року не було розпізнано жодного нового серотипу ВОоМТ. Ця класифікація вважається правильною після того, як були визначені білкові послідовності для кожного ВоМТ в 90-х роках минулого століття. Ідентичність послідовностей між будь-якими двома парами серед семи ВоМТтТ знаходиться в діапазоні від 32 95 до 65,3 95. Було ідентифіковано всі сім ВоМТ та їх було охарактеризовано перед фазою їх медичного застосування. Таким чином, відсутній патент на будь-який із цих токсинів. Будь-яка компанія може вільно продукувати та випускати на ринок будь-який із цих семи ВоМТ. Із семи типів, ВОМТ/А та ВоМТ/В являються двома токсинами, які в даний час отримали дозвіл ЕБА для застосування на людях --15,. ВОМТ/А представляє собою домінантний тип, який застосовується як для медичних, так і косметичних показань, що подається на ринку як Воїох від АПегдап Іпс.,
Бузрогі від ІРБЕМ Іпс., та Хеотіп від Мег Іпс... ВОМТ/В продається на ринку як Муоріос від
ОБУМопа Меа. Існує значний інтерес в розробці інших типів ВОМТ як терапевтичних токсинів, з двох основних причин: (1) Основним обмеженням при лікуванні є вироблення нейтралізуючого антитіла до ВОМТ/А або ВоМТ/В у пацієнтів, що робить подальше лікування із використанням того самого токсину неефективним 22. У цьому випадку, пацієнти потребують лікування із застосуванням іншого типу
ВоМтТ. Внаслідок цього, ВоМТ/В часто застосовують для лікування пацієнтів, у яких виробляються нейтралізуючі антитіла до ВоМТ/А під час лікування, але існує потреба в альтернативних токсинах для пацієнтів, у яких виробляються антитіла як до ВОоМТ/А, так і до
ВоОоМТт/В. (2) Незважаючи на те, що всі ВоОМТ мають таку саму структуру та функцію, існують значні відмінності між ними. Наприклад, ВОМТ/А розщеплює ЗМАР-25 та використовує білок 5М2 як його рецептор, тоді як ВОМТ/В розщеплює МАМР та використовує білок синаптотагмін (Зу) як його рецептор 2-27, Ці функціональні різновидності можуть трансформуватися в потенційні відмінності в терапевтичній ефективності націлювання на різні типи нейронів. Додатково, стабільність та тривалість тематичної дії також можуть бути різними для семи типів токсинів.
Таким чином, інший тип токсину може мати свої переваги відносно ВОоМТ/А та ВоМТ/В.
Швидкий прогрес секвенування геному за останні роки виявив дивну різноманітність серед
ВоМтТ 2828. Насамперед, існують множинні підтипи, які можуть розпізнаватися однією і тією ж антисироваткою, але вони містять суттєві рівні варіацій їх білкових послідовностей (2,6 У0-31,6 95 відмінностей) 28530. Наприклад, ВоМТ/А має 8 відомих підтипів, позначених як
ВоМТ/А1-АВ 23, Крім того, існують множинні мозаїчні токсини, які, ймовірно, виникають внаслідок рекомбінації генів токсинів. Наприклад, "тип Н" було описано в 2013 р., але він був потім розпізнаний як химерний токсин, оскільки його С має - 80 95 ідентичність із ЇС з ВоОМтТ/Е підтипу, ВОМТ/Е5, та його Не має - 84 95 ідентичність до Нс із ВОМТ/А1 31-54, Відповідно, цей бо токсин може бути розпізнано та нейтралізовано доступними антисироватками до ВоМТ/А 33,
Кластер генів, що кодують ВоМТ, може бути на плазмідах, бактеріальних фагах або хромосомах, вказуючи на те, що гени токсинів є рухливими та піддаються горизонтальному генному трансферу З. Також існують докази про те, що штам клостридіальних бактерій містить два або навіть три різних генів токсинів 32-35356 У цих випадках, зазвичай один токсин експресується в більш високих рівнях (позначений за допомогою великої літери), ніж інший токсин (позначений малою літерою). Наприклад, штами, які експресують високі рівні ВОМТ/В та низькі рівні ВОМТ/Е, також відомі як ВОМТ/ВІ штами. Також існують докази про те, що коли один токсин експресується, а інший токсин не експресується, це відомо як мовчазний токсин (зазвичай позначається за допомогою ()). Наприклад, докладний аналіз випадків ботулізму новонароджених у Каліфорнії показав, що 8 95 штамів були ВоМТ/А(В), що означає, що ці штами містили гени для обох ВОоМТт/А та ВоМТ/В, але експресувалися лише діагностовані рівні ВОМТ/А 37-39
Як показано на фігурах та прикладах в даному розкритті, було проведено пошук в базах даних опублікованих геномних послідовністей клостридіальних бактерій, і було ідентифіковано новий ВоОМТ ген (далі в даній заявці позначається як "ВоМТ/Х"), який кодується на хромосомі
Сіозігідічт Броїшіїпит штаму 111. Штам 111 вперше було виділено від новонародженого пацієнта з ботулізмом у Японії в 1996 р. 2. Було показано, що токсичність із штаму 111 у мишей може бути нейтралізовано за допомогою ВоМТт/В антисироваток 2. Пізніше було підтверджено, що цей штам експресує підтип ВоМТ/В, ВоМТ/В2, який кодується на плазміді 2122, Послідовність
ВоМтТ/Х було задепоновано в базі даних РибМей в лютому 2015 р., як частина геномної послідовності Штаму 111. ВОМТ/Х не було охарактеризовано раніше. Залишається невідомим, чи він експресується в штамі 111 та чи він представляє собою функціональний токсин.
Також в даній заявці забезпечуються характеристики ВоМТ/Х на функціональних рівнях.
Було виявлено, що його ЇС розщеплює МАМР в іншому сайті, який відрізняється від відомих цільових сайтів всіх інших ВоОоМТ. Було встановлено, що повнорозмірний токсин, який продукується шляхом ковалентного зв'язування нетоксичних фрагментів за допомогою сортази, входить в культивовані нейрони та розщеплює МАМР в нейронах, індукуючи атрофічний параліч у мишей. В результаті, було встановлено, що токсин не розпізнається антисироватками, виробленими до всіх інших семи відомих ВоОМТ, підтверджуючи, що ВоМТ/Х є новим ВоМТ
Зо серотипом. Його ідентифікація є невідкладним завданням для розробки ефективних засобів протидії. Також він має потенціал розробки для нового терапевтичного токсину та може застосовуватися для створення химерних токсинів із потенційно різними фармакологічними властивостями.
Як використовується в даній заявці, термін " поліпептид нейротоксину Сіовзігіаіа! Воїшіпит (ВоМТ) " охоплює будь-який поліпептид або фрагмент з нейротоксину Воїшіїпит описані в даній заявці. В деяких варіантах здійснення, термін ВОМТ стосується повнорозмірного ВОоМТ. В деяких варіантах здійснення, термін ВОМТ стосується фрагменту ВоМТ, який може здійснити сумарний клітинний механізм, в результаті чого ВоМТ входить в нейрон та інгібує вивільнення нейромедіатора. В деяких варіантах здійснення, термін ВоОМТ стосується лише фрагменту
ВоМТ, без необхідності того, щоб фрагмент мав будь-яку специфічну функцію або активність.
Наприклад, ВоМТ поліпептид може стосуватися легкого ланцюга (ІС) з ВОоМТ, наприклад,
ВоМТ/Х. Інші терміни, які можна застосовувати в даному розкритті для " нейротоксину Сіовігіаіа!
Воїшіпит " можуть представляти собою ВОМТ, токсини Воїціїпит, або токсини С. Воїціішт. Слід розуміти, що ці терміни застосуються взаємозамінно. "ВоМТ/Х" стосується нового серотипу
ВоМТ, описаного та охарактеризованого в даному розкритті. Також забезпечена білкова послідовність ВоОМТ/Х (СепВапк Мо ВАО12790.1; чотири цистеїни підкреслено та виділено жирним шрифтом):
МКІГЕІМКЕМУМО РІБСЇММІ ГТМАРРАНЗОКІМКаКкаРЕКАРОМІКММУММРЕВУМЕТММТ МОЇ МІРЗЕ
РІМЕАВАЇММРММІ МТРЗЕКОЕРІ ОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕКІИ І ЕГІЗЗ5ІРІ РІ М3ЗМОАСТІ БОМЕТІАМО
ЕМММІМЗМІ ОАМІ МІМаРЕРОІАММАТМИЇ МЗТРІБЗМОЕСТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБЗУСМУ ВІ ММІМ
МКЕМКАЕРАРОРАБТІ МНЕ УНУТНМІ Ма15.МАМЕМММЕОТаКІЕТЗАООМОІ ЕЕЕС ТРИ СІТОБКАЇ5
ЗПІККПЕТАКМММУ ТТИЗЕВІМТМТМЕМОЇ І КМІКМКІРМОС ВІ СМЕКІГОТАЕРЕККІ МТІСЕМІ МЕЗМІ А
ОВЕБІМАКНМУІ КЕВРІОРІУММІ ВОМУ ЕСЕМІЗБОСЗМОБОСОЇ І ЕЗЗУГЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІС
РАМаг ММАЇМАМЗКММІ ММІОГЕОККТТ5КТМУЗУРОБИЇ МаСІЄМЕМКОЇ РСІЗМКОБІ МОЇІМІ ЗЕЕКІ
КРЕТТУРЕКОКІ РРООІТІ ЗММОРГТЕАМЗІРБІЗООМІ ЕАМЕЕБЕЇ МЕРІВМБЗІ ЕБІКТІММОКСТТЕНЕЕА
ОМІОЕБІОЗЗКІВУМЕ ТОЗМОЕАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКММЗМТІМОЕ ТС ТТ МІЕМОМ АБІМКОЕЄЗРЕТОК
ІОМІОКЗ5ЗОТІ АІМРМІСРІ Г МІСМОТАНареЕмМаАЕГАСІТАН ЕМУРЕЕТІРІ Ма ЕМІССЕЇГ АВЕОМЕАЇ
МММАГОКАВОКУАЕМУМІТКАСУУУМСИтІНІ ОІМТАВГАНТУКАЇ ЗАВОАМАІКМУММЕРОГ АМУКИаМООК
АКІКМАІЇЗЕТЕІ І МК5МЕОАМКМТЕКЕМІКІ БМОМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕОГГЕТККТІ ОКРІКЕКЕОІЇ. (510) СТМІ 5551 ААКМУБІВІ МКМІАЄОІМОІ РЕЗЕРВ ОГІМОМКМЕТЕОМЕМІ МІ аАЕраИКІКОЇ ЗаттОІМІСО
ПІЕГАРСРЕМКАЇКІКаЕЗЕМЗТІКІАММКМІ ВЕЗАТОМЕ5ІЗЕУМІКНРКРТМІ С ММИат єм МЕМЕМОВИа
МУКІБІООСОЗКИМУ МІ ВОНММ5ІКІМТРОМІАЕМСЬУУ МЕТА ЗКавІМУМавзкІєЕКОІЗІММТЕМОО
РПІЕВЇГКММА!АОТОАЕТИ ВОББІМАКЕЇ МОМЕМУКІ ММ МЕМЗММІВОМ СИ МР ОММККУМІ ОТООКРСОа
КапАЕУМУ5БеаМОМУМІІ 5ОЗКТІТЕРММІВУСАЇ УМаЗКМІКМЗККІ раї мАМКОНРІОГЕІВИачУМма
ЗАОАЕМЕОТММІСТ Ма ТНОТТОРЕПОВОЕКМАМУСОЇ КТРУМІЕНКЗаї МОТЕТЗКРТЕНОМАО
МУУЗЗАМУРОМУЕМІ МІ А!АКНТКТМУ/МРІРКОЕСМ/РЕО (ЗЕО ІО МО: 1) "Модифікований Сіовігіаіа! Воїшііпит нейротоксин (ВоОМТ)" охоплює ВоМТ, що містить будь- які модифікації в амінокислотній послідовності, наприклад, зрізання, додавання, амінокислотну заміну, та будь-яку їх комбінацію. Наприклад, ВОМТ/Х що містить амінокислоту мутації за типом заміни в С461 або С467 представляє собою модифікований ВоМТ. В іншому прикладі, фрагмент або домен повнорозмірного ВоМТ (наприклад, протеазний домен, або ІС) вважається модифікованим ВоМТ. В деяких варіантах здійснення, домен ВоМТ також може включати амінокислотні мутації за типом заміни, наприклад, протеазний домен що включає мутації за типом заміни в положеннях С461 або С467 з ВОМТ/Х.
Термін "входить в клітину", коли застосовується для опису дії ВОМТ відповідно до даного розкриття, охоплює зв'язування ВоМТ з рецепторним комплексом з низькою або високою активністю, зв'язування ВоМтТ з гангліозидом, інтерналізацію токсину, транслокацію легкого ланцюга токсину в цитоплазму та ферментативну модифікацію ВОоМТ субстрату.
Як використовується в даній заявці, термін " протеазний домен нейротоксину Сіовігіаіа!
Воїшіпит (ВоМТ) " є синонімічним з "легким ланцюгом (С) Протеазний домен ВоМтТ локалізований на легкому ланцюзі ВоОМТ, і відповідно також позначається як І С. Термін означає
ВоМТ домен, який може здійснити ферментативну цільову стадію модифікації процесу інтоксикації. Якщо є посилання на /! С із специфічного ВОМТ серотипу, то застосовують термін "серотип-Ї С". Наприклад, "Х-Ї С" означає С поліпептид з ВоМТ/Х. Протеазний домен ВоМтТ специфічно націлює субстрат токсину С. Воїціпит та охоплює протеолітичне розщеплення субстрату токсину С. Воїшііпит, такого як, наприклад, 5МАКЕ білки, такі як ЗМАР-25 субстрат,
МАМР субстрат та Зупіахіп (синтаксин) субстрат. В ВОоМТ (наприклад, ВОМТ/Х, ВоМТ/А, ВоМТ/В,
ВоМТ/С, та ін.). Вважають, що протеазний домен або І С відповідає приблизно амінокислотам 1- 439 в ВоМТ/Х. Межа домену може змінюватися приблизно на 25 амінокислот. Наприклад, протеазний домен може відповідати амінокислотам 1-414 або 1-464 в ВоМТ/Х. В деяких варіантах здійснення, протеазний домен може відповідати амінокислотам 1-438, 1-437, 1-436, 1- 435, 1-434, 1-433, 1-432, 1-431, 1-430, 1-429, 1-439, 1-440, 1-441, 1-442, 1-443, 1-444, 1-445, 1- 446, 1-447, 1-448, або 1-449 в ВоМТ/Х.
Як використовується в даній заявці, термін " домен транслокації нейротоксину Сіовігідіа!
Вошіїпит (ВоМТ) " є синонімічним з " Нм доменом" та означає ВоМТ домен, який може здійснити стадію транслокації процесу інтоксикації, яка опосередковує транслокацію легкого ланцюга
ВоМТ. Таким чином, Нм полегшує переміщення легкого ланцюга ВоМТ через мембрану в цитоплазму клітини. Необмежувальні приклади Нм включають ВоМТт/А Ним, ВоМТ/В Нм, ВоМТ/СІ
Нм, ВоМТ/0О Нм, ВоМТ/Е Нм, ВоМТ/Е Нм, ВоМТ/й5 Нм, та ВоМТ/Х Нм. Домен транслокації розташований на М-кінці важкого ланцюга (Нс), та відповідно також позначається якНкм. Слід розуміти, що ці терміни застосуються взаємозамінно в даній заявці.
Як використовується в даній заявці, термін "лінкерна ділянка" стосується амінокислотної послідовності між протеазним доменом ВоМТ та доменом транслокації. Лінкер включає два цистеїни в положенні 461 та 467, один з яких утворює міжмолекулярний дисульфідний зв'язок із цистеїном в протеазному домені, С423 (С461-С423 дисульфідний зв'язок, або С467-С423 дисульфідний зв'язок). Утворення цього дисульфідного зв'язку є суттєво важливим для активності ВОМТ/Х.
Як використовується в даній заявці, термін "ПС-Нми" стосується ВоМТ поліпептиду, що охоплює протеазний домен, лінкерну ділянку та домен транслокації. Якщо є посилання на / С-
Нм із специфічного ВоМТ серотипу, то застосовують термін "серотип-І С-Нк». Наприклад, "Х-І С-
Нь» означає І С-Ни поліпептид з ВОМТ/Х. Вважають, що І С-Нм поліпептид відповідає приблизно амінокислотам 1-892 в ВоМТ/Х. Межа домену може змінюватися приблизно на 25 амінокислот.
Наприклад, ГС-Нм поліпептид може відповідати приблизно амінокислотам 1-917 або 1-867 в
ВоМТ/Х. В деяких варіантах здійснення, І С-Ню поліпептид може відповідати амінокислотам 1- 893, 1-894, 1-895, 1-896, 1-897, 1-898, 1-899, 1-900, 1-901, 1-902, 1-892, 1-891, 1-890, 1-889, 1- 888, 1-887, 1-886, 1-885, 1-884, або 1-883 в ВоМТ/Х.
Як використовується в даній заявці, термін " рецептор-зв'язувальний домен нейротоксину
Сіовігідіаї Воїшіпит (ВоМТ) " є синонімічним з "Нс доменом" та будь-яким рецептор- зв'язувальним доменом ВоМтТ, що зустрічається в природі, який може здійснити стадію бо клітинного зв'язування процесу інтоксикації, включаючи, наприклад, зв'язування ВоОМТ з ВоМТ-
специфічною рецепторною системою, розташованою на поверхні плазматичної мембрани клітини-мішені. Деякі аспекти даного розкриття стосуються модифікованих ВоМТ рецептор- зв'язувальних доменів з серотипу Х (ВоМТ/Х). В деяких варіантах здійснення, "модифікований
ВоМТ/Х рецептор-зв'язувальний домен" включає амінокислотні заміни в положенні, що відповідає С1240 в ВоМТт/Х (5ЕО ІО МО: 1). Вважають, що рецептор-зв'язувальний домен, або
Нс, відповідає приблизно амінокислотам 893-1306 в ВоМТ/Х. Межа домену може змінюватися приблизно на 25 амінокислот. Наприклад, рецептор-зв'язувальний домен або Несе може відповідати амінокислотам 868-1306 або 918-1306. В деяких варіантах здійснення, рецептор- зв'язувальний домен або Не може відповідати амінокислотам 893-1306, 894-1306, 895-1306, 896-1306, 897-1306, 898-1306, 899-1306, 900-1306, 901-1306, 902-1306, 892-1306, 891-1306, 890- 1306, 889-1306, 8888-1306, 887-1306, 886-1306, 885-1306, 884-1306, або 883-1306 в ВоМТ/Х.
Під "виділеним" розуміють матеріал, який вільний в різному ступені від компонентів, які звичайно супроводжують його, коли він знаходиться в своєму нативному стані. "Виділення" означає ступінь відділення від першоджерела або оточення, наприклад, від клітини або від фланкуючої ДНК або від природнього джерела ДНК. Термін "очищений" застосовується по відношенню до речовини, такої як поліпептид, яка є "по суті чистою", по відношенню до інших компонентів препарату (наприклад, інших поліпептидів). Він може стосуватися поліпептиду, який принаймні приблизно на 50 95, 60 бо», 70 90» або 75 95, переважно принаймні приблизно 8595, більш переважно принаймні приблизно 9095 та найбільш переважно принаймні приблизно 95 95 чистий, по відношенню до інших компонентів. Терміни "по суті чистий" або "суттєво очищений", по відношенню до поліпептиду, стосується препарату, який містить менше, ніж приблизно 20 95, більш переважно менше, ніж приблизно 15 95, 10 Фо, 8 95, 7 о, найбільш переважно менше, ніж приблизно 5 95, 4 95, З У, 2 Ус, 1 ую, або менше, ніж 1 95, одного або більше інших компонентів (наприклад, інших поліпептидів або клітинних компонентів).
Термін "мутація за типом заміни" без посилання на специфічну амінокислоту, може включати будь-яку амінокислоту, яка відрізняється від залишку дикого типу, який в звичайних умовах виявляють в цьому положенні. Ці заміни можуть представляти собою заміни на неполярні (гідрофобні) амінокислоти, такі як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, метіонін, фенілаланін, триптофан, та пролін. Заміни можуть представляти собою заміни на полярні
Зо (гідрофільні) амінокислоти, такі як серин, треонін, цистеїн, тирозин, аспарагін, та глутамін.
Заміни можуть представляти собою заміни на електрично заряджені амінокислоти, наприклад, від'ємно електрично заряджені амінокислоти, такі як аспарагінова кислота та глутамінова кислота та позитивно електрично заряджені амінокислоти, такі як лізин, аргінін, та гістидин.
Мутації за типом заміни описані в даній заявці типово буде представляти собою заміну на інший амінокислотний залишок, який зустрічається в природі, але в деяких випадках також можуть бути замінені на амінокислотні залишки, які не зустрічаються в природі. Амінокислоти, які не зустрічаються в природі, як використовується термін в даній заявці, представляють собою непротеїногенні (тобто, які не кодують білок) амінокислоти, які або зустрічаються в природі або синтезовані хімічно. Приклади включають, але не обмежуючись тільки ними, В-амінокислоти (ВЗ та В2), гомо-амінокислоти, похідні проліну та піровиноградної кислоти, похідні З-заміщеного аланіну, похідні гліцину, заміщені в кільці похідні фенілаланіну та тирозину, амінокислоти з лінійним ядром, діамінокислоти, О-амінокислоти, та М-метил амінокислоти. В деяких варіантах здійснення, амінокислота може бути заміщеною або незаміщеною. Заміщена амінокислота або замісник може представляти собою галогеновану ароматичну або аліфатичну амінокислоту, галогеновану аліфатичну або ароматичну модифікацію на гідрофобному боковому ланцюзі, або аліфатичну або ароматичну модифікацію. "Відсоток ідентичності" двох амінокислотних послідовностей визначається за допомогою алгоритму Кагіїп та АКеспи! Ргос. Май. Асай. сі. ОБА 87:2264-68, 1990, модифіковагого, як вказано в Капіп та Айб5спи! Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА 90:5873-77, 1993. Такий алгоритм може бути включений в МВІАЗ5Т та ХВІ А5Т програми (версія 2.0) Ак5епПиЇї, та ін. У. Мої. Віо!. 215:403- 10, 1990. Пошуки ВГА5Т білків можна здійснювати на допомогою програми ХВГАБТ, оцінка-:50, довжина слова-3, для одержання амінокислотний послідовностей, гомологічних до білкових молекул, що представляють інтерес. Коли між двома послідовностями існують проломи (гепи), то можна використовувати Сарредй ВІ А5БТ, як описано в АйЙйбспи! та ін., МисіІеїс асій5 Кев5. 25(17):3389-3402, 1997. При використанні програм ВІГА5БТ та Сарреа ВГА5бТ, можна застосовувати параметри за замовчуванням відповідних програм (наприклад, ХВІА5Т та
МВІ АТ).
Таким чином, деякі аспекти даного розкриття забезпечують виділені поліпептиди ВОМТ. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОМТ представляє собою повнорозмірний 60 ВоМТ/Х поліпептид. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОоМТ включає амінокислотну послідовність з зЕО ІО МО: 1. В деяких варіантах здійснення, виділений ВОМТ/Х поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95 ідентичність до ЗЕО
ІО МО: 1. Наприклад, виділений поліпептид ВОМТ може включати амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 95, принаймні 87 96, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 9о, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до ЗЕО ІО МО: 1. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОМТ включає амінокислотну послідовність, що має 85 95, 86 95, 87 95, 88 Фо, 89 95,90 Фо, 91 Фо, 92 965, 93 9, 94 95, 95 95, 96 95, 97 9, 98 95, 99 95, 99,5 95, або 100 95 ідентичність до ЗЕО ІЮО МО: 1. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВоМТ складається з амінокислотної послідовності з ФЗЕО ІЮ МО: 1.
В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОМТ представляє собою Х-ЇС-Нм поліпептид. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОМТ включає амінокислотну послідовність з ЗЕО ІЮ МО: 2. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОоОМТ включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95 ідентичність до БЕО ІЮО МО: 2.
Наприклад, виділений поліпептид ВОМТ може включати амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 96, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до ЗЕО ІО МО: 2. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОМТ включає амінокислотну послідовність, що має 85 95, 86 95, 87 95, 88 Фо, 89 95,90 Фо, 91 Фо, 92 965, 93 9, 94 95, 95 95, 96 95, 97 9, 98 95, 99 95, 99,5 95, або 100 95 ідентичність до ЗЕО ІЮО МО: 2. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВоМТ складається з амінокислотної послідовності з ФЗЕО ІЮО МО: 2.
В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВоМТ представляє собою Х-І/С поліпептид. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОМТ включає амінокислотну послідовність з ЗЕО ІЮ МО: 3. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОоОМТ включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95 ідентичність до БЕО ІЮО МО: 3.
Наприклад, виділений поліпептид ВОМТ може включати амінокислотну послідовність, яка має
Зо принаймні 85 95, принаймні 86 9о, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 96, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до ЗЕО ІО МО: 3. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВОМ включає амінокислотну послідовність, що має 85 95, 86 95, 87 95, 88 Фо, 89 95,90 Фо, 91 Фо, 92 965, 93 9, 94 95, 95 95, 96 95, 97 9, 98 95, 99 95, 99,5 95, або 100 95 ідентичність до ЗЕО ІЮО МО: 3. В деяких варіантах здійснення, виділений поліпептид ВоМтТ складається з амінокислотної послідовності з ФЕО ІЮ МО: 3.
Х-ЇС поліпептид може бути введений самостійно в клітини, де є бажаним розщеплення
ВоМтТ субстрату (наприклад, 5МАКЕ білку) для дослідницької або терапевтичної мети, за допомогою будь-якої з відомих технік експресії екзогенного білка в даній галузі, наприклад, трансфекції ІС кодуючої послідовність безпосередньо в клітини, за допомогою лентивірусних векторів, за допомогою ААМ векторів, або злиття Х-І С з пептидами, які проникають в клітину).
В деяких варіантах здійснення, ВОМ поліпептиди відповідно до даного розкриття представляє собою повнорозмірний ВОоМТ/Х, що містить протеазний домен (І С), лінкерну ділянку, домен транслокації (НМ), та рецептор-зв'язувальний домен (НС), де лінкерна ділянка локалізована між протеазним доменом таом домен транслокації. Подібно до інших ВОМТ, ВоМТ/Х початково продукується у вигляді одиничного поліпептиду та активується за допомогою розщеплення лінкерної ділянки між І С та НМ або бактеріальними протеазами або протеазами хазяїна. Цей процес відомий як "активація" та є суттєво важливим для активності ВОМТ/Х після розщеплення,
І С та НМ залишаються зв'язаними за допомогою міжланцюгового дисульфідного зв'язку перед транслокацією І С в цитозоль клітин, де дисульфідний зв'язок відновлюється для вивільнення
І С в цитозоль. ВоМТ/Х містить два цистеїни, які є консервативними в порівнянні з іншими ВоМТ,
С423 та С467. Цікавим є той факт, що ВоМТ/Х також містить додатковий цистеїн (С461), який є унікальним для ВоМТ/Х. Утворення міжланцюгового дисульфідного зв'язку (С423-С461, або
С423-С467) необхідно для активності ВОМТ/Х.
Додатково до цистеїнів в лінкерній ділянці, рецептор-зв'язувальний домен з ВОоМТ містить інший цистеїн, С1240, який також може утворювати міжмолекулярні дисульфідні зв'язки з іншими цистеїнами в ВоМТ/Х. Ці міжмолекулярні дисульфідні зв'язки ініціюють для ВоМТ/Х агрегацію та дестабілізацію білка (Фіг. 48). Заміна цистеїнів, які не є необхідними для активності 60 ВоМТ/Х, може продукувати ВОоМТ/Х поліпептиди із підвищеною стабільністю.
Таким чином, деякі варіанти здійснення даного винаходу забезпечують модифіковані
ВоМТ/Х поліпептид що містить одну або декілька мутацій за типом заміни в С461, С467, або
С1240, які є більш стабільними, ніж ВоМТ дикого типу/Х та мають порівняні активності. Цистеїни можуть бути замінені будь-якими амінокислотами, які не мають здатності утворювати дисульфідні зв'язки. В деяких варіантах здійснення, цистеїни замінені на серин (5) або аланін (А). Можливі комбінації мутацій за типом заміни, які можуть бути присутніми в модифікованих
ВоМтТ відповідно до даного розкриття, представляють собою, без обмежень: С4615, С461А,
С4675, С467А, С12405, С1240А, С4615/С012405, С461А/С012405, С4615/С01240А,
С467А/С1240А, С4675/С12405, С467А/С12405, С4675/С1240А, та С467А/С1240А. "/" вказує на подвійні мутації. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВОоМТ/Х поліпептид відповідно до даного розкриття включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з БЕО ІЮ МО: 4-17. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95 ідентичність до будь-якої з БЗЕО ІЮ МО: 4-17, та не має амінокислотної послідовності з «ЕЕ ІЮО МО: 1. Наприклад, модифікований ВоМТ/Х поліпептид може включати амінокислотну послідовність, яка має принаймні 8595, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з ФЕО ІЮ МО: 4-17, та не має амінокислотної послідовності з БЕО ІЮ МО: 1. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВОоМТ/Х поліпептид включає амінокислотну послідовність, що має 85 95, 86 Об, 87 ЗУ, 88 Фо, 89 95,90 90, 91 Фо, 92 9», 93 90, 94 Фо, 95 90, 96 9, 97 ЗУ, 98 9, 99 Фо, 99,5 95, або 100 95 ідентичність до будь-якої з ЗЕО ІЮ МО: 4-17, та не має амінокислотної послідовності з «ЕО ІЮ
МО: 1. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х поліпептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з ЗЕО ІЮ МО: 4-17.
В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ поліпептид відповідно до даного розкриття представляє собою модифікований ВоМТ/Х-І С-Нм поліпептид, що містить мутації за типом заміни, описані в даній заявці. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВОМТ/Х-І С-
Нм включає одну одиничну мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С461 або С467 в ЗЕО ІЮ МО: 2. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х-І С-Нюм включає одну одиничну мутацію за типом заміни, що відповідає С4Є1А, С4615, С467А, або С4675 в 5ЕО ІЮ
МО: 2. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х поліпептид відповідно до даного розкриття включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з БЗЕО ІЮ МО: 18-21. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х-І С-Нм поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95 ідентичність до будь-якої з ФЕО ІЮ МО: 18-21, та не має амінокислотної послідовності з 5ЕО ІЮ МО: 2. Наприклад, модифікований ВоМТт/Х-І С-Нм поліпептид може включати амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 96, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 906, принаймні 93 9о, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з БЕО ІЮ
МО: 18-21, та не має амінокислотної послідовності з ЗЕО ІЮ МО: 2. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х-І С-Ни поліпептид включає амінокислотну послідовність, що має 85 95, 86 95, 87 Фо, 88 Зо, 89 95,90 Фо, 91 95, 92 95, 93 У, 94 о, 95 90, 96 Фо, 97 Фо, 98 95, 99 Ор, 99,5 95, або 100 95 ідентичність до будь-якої з 5ЕО ІЮ МО: 18-21, та не має амінокислотної послідовності з ЗЕО ІЮО МО: 2. В деяких варіантах здійснення, модифікований ВоМТ/Х-І С-Нм поліпептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з ЗЕО ІЮ МО: 18-21.
Модифікований ВоМТ поліпептид, що містить одну або декілька мутацій за типом заміни (наприклад, в С461, С467, або С1240), описаних в даній заявці, не формує міжмолекулярних дисульфідних зв'язків, які викликають агрегацію білка, і, таким чином, є більш стабільним, ніж їх відповідні білки дикого типу. На активність ВОМТ поліпептидів не впливають мутації за типом заміни в цистеїнах. Таким чином, модифікований ВоМТ/Х може бути більш підходящим для терапевтичного застосування, ніж ВОМТ/Х дикого типу, внаслідок його підвищеної стабільності.
Інші аспекти даного розкриття забезпечують химерні ВОоМТ, що містять ВоМТ/Х-І С-Нм описані в даній заявці, та рецептор-зв'язувальний домен (Нс) з іншого ВоМТ. Наприклад, рецептор-зв'язувальний домен може представляти собою домен з будь-якого з ВОМТ/А, ВоМТ/В,
ВоМтТ/С, ВоМТ/О0, ВоМТ/Е, ВоМТ/Е, ВоМТ/Е, та ВоМТ/5. Таким чином, химерні ВоОМТ, які охоплюються в даній заявці, включають ВоМТ/Хх-І С-Ню-А-Нс, ВоМТ/Хх-І С-Нкю-В-Нс, ВоМТ/Х-І С-
Нк-С-Нс, ВоМТ/Х-І С-Нк-0О-Не, ВоМТ/Х-І С-Нк-Б-Нс, ВоМТ/Х-І С-Нк-БЕ-Нс, та ВоМмТ/Х-І С-Ню-0-Нсе.
Слід врахувати, що Нс домен з будь-яких підтипів семи відомих серотипів (наприклад, А, В, С, 60 р, Е, ЕР, або С) придатні для химерного токсину. Якщо є посилання на ВоМТт/А, ВоМТт/В, ВоМТ/С,
ВоМмтТ/О, ВоМТ/Е, ВоМТт/Е або ВоМТ/б, то воно охоплює всі підтипи. Наприклад, ВоМТ/А має 8 підтипів, ВОМТ/А1, ВоМТ/А2, ВоМТ/АЗ, ВоМТ/А4, ВоМТт/А5, ВоМТ/Аб, ВоМТт/А?7, або ВоМТ/Ав8, та
Не будь-якого із цих ВоМТ/А підтипів придатні для застосування в химерному ВоМТ відповідно до даного розкриття. Аналогічно до цього, Не будь-якого з 8 підтипів ВОМТ/В, тобто, ВОМТ/В1,
ВоМтТ/В2, ВоМТт/83, ВоМт/84, ВоМт/В5, ВоМТ/86, ВоМтТ/87, або ВоМтТ/В8, придатні для застосування в химерному ВоМТ відповідно до даного розкриття.
В деяких варіантах здійснення, забезпечуються ВоМТ/Х-І С-Нм-А1-Не (5ЕО ІО МО: 22),
ВоМТ/х-І б-Нк-В1-Не (ЗЕО ІЮ МО: 23), та ВоМТт/Х-І б-Ню-С1-Не (ЗЕО І МО: 24). В деяких варіантах здійснення, химерний ВоМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95 ідентичність до будь-якої з ЗЕО ІЮО МО: 22-24. Наприклад, химерний ВоМтТ поліпептид може включати амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 96, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з БЕО ІЮ
МО: 22-24. В деяких варіантах здійснення, химерний ВоОМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність, що має 85 то, 86 то, 87 то, 88 то, 89 чь,90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 Зо, 98 95, 99 95, 99,5 95, або 100 95 ідентичність до будь-якої з БЕО ІЮ МО: 22-24. В деяких варіантах здійснення, химерний ВОоМТ поліпептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з зЗЕО ІЮ МО: 22-24.
В деяких варіантах здійснення, химерний ВоМтТ відповідно до даного розкриття включає модифікований ВоМТ/Х-ЇС-Нм що містить мутацію за типом заміни в лінкерній ділянці, наприклад, в положенні, що відповідає С461 або С467 в 5ЕО ІЮО МО: 2. Наприклад, ВОМТ/Х-І С-
Нм в химерному ВоОМТ може містити мутацію за типом заміни, що відповідає С4А61А, С467А,
С4615, або С4675 в 5ЕО ІЮ МО: 2. Наприклад, химерний ВоМТ поліпептид відповідно до даного розкриття може містити амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з 5ЕО ІЮО МО: 25- 30. В деяких варіантах здійснення, химерний ВоМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 8595 ідентичність до будь-якої з 5ЕБО ІЮ МО: 25-30.
Наприклад, химерний ВоМТ поліпептид може включати амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 96, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з «ЕО ІЮ МО: 25-30. В деяких варіантах здійснення, химерний ВОМТ поліпептид включає амінокислотну послідовність, що має 85 Фо, 86 95, 87 Уо, 88 95, 89 9Уо,90 Фо, 91 Фо, 92 95, 93 Фо, 94 о, 95 95, 96 о, 97 95, 98 Ус, 99 о, 99,5 95, або 100 95 ідентичність до будь- якої з 5ЕО ІЮО МО: 25-30. В деяких варіантах здійснення, химерний ВоМтТ поліпептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з БЕО ІЮ МО: 25-30.
Для створення химерних токсинів, наприклад, ВоМТ/Х-ІС-Нюм-А1-Нс токсин, Х-ІЇ С-Нм фрагмент, що містить амінокислоту приблизно 1-892 (5ЕО ІЮ МО: 2), зливають з рецептор- зв'язувальним доменом з будь-якого з ВоМТ/А, ВоМТ/В, ВоМтТ/С, ВоМТ/О0, ВоМТ/Е, ВоМТ/Е,
ВоМТт/Е, та ВоМТ/5. Рецептор-зв'язувальні домени різних ВОМТ відповідають амінокислотам приблизно 860-1291 в ВоМТ/В1. Слід врахувати, що межа Х-І С-Нм фрагмента та/або рецептор- зв'язувальних доменів може змінюватися на 1-25 амінокислоти. Наприклад, Х-І С-Нм фрагмент, який можна застосовувати для химерного токсину, може включати амінокислоти 1-917 або 1- 867 з ВоМТ/Х. В деяких варіантах здійснення, Х-І С-Нм фрагмент, який можна застосовувати для химерного токсину, може включати амінокислоти 1-893, 1-894, 1-895, 1-896, 1-897, 1-898, 1-899, 1-900, 1-901, 1-902, 1-892, 1-891, 1-890, 1-889, 1-888, 1-887, 1-886, 1-885, 1-884, або 1-883
ВоМТ/Х. Аналогічно до цього, рецептор зв'язування, який можна застосовувати для химерного токсину, може включати амінокислоту, що відповідає 885-1291 або 835-1291 з ВоОМТ/Х. В деяких варіантах здійснення, рецептор зв'язування, який можна застосовувати для химерного токсину, може включати амінокислоту, що відповідає 8600-1291, 861-1291, 862-1291, 863-1291, 864-1291, 865-1291, 866-1291, 867-1291, 868-1291, 869-1291, 870-1291, 8600-1291, 859-1291, 858-1291, 857- 1291, 8556-1291, 8855-1291, 8854-1291, 8853-1291, 8852-1291, або 8851-4291 з ВоМТт/В.
Кваліфікований фахівець в даній галузі техніки здатний ідентифікувати домени, які можна застосовувати для химерного токсину відповідно до даного розкриття, на основі своїх знань щодо білкової гомології, за допомогою або без допомоги програмного забезпечення для вирівнювання послідовностей. Способи злиття фрагментів є стандартними рекомбінантними методиками, які добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки.
Також в даній заявці охоплюються модифіковані ВоМТ/Х поліпептиди, що містять модифіковану лінкерну ділянку, де лінкерна ділянка включає сайт розщеплення специфічною бо протеазою. "Сайт розщеплення специфічною протеазою", як використовується в даній заявці,
стосується сайту розпізнавання та розщеплення для специфічної протеази, на відміну від послідовності, які розпізнається та розщеплюється більше ніж однією неспецифічними протеазами. Такі специфічні протеази включають, без обмежень: тромбін, ТЕМ, Ргезсіввіоп,
Фактор Ха, ММР-12, ММР-13, ММР-17, ММР-20, Гранзим-В, та Ентерокіназу. Сайт розщеплення специфічних протеаз можуть бути додані до лінкерної ділянки в ВоМТ/Х поліпептиді за допомогою інсерції або заміни існуючих амінокислот в лінкерній ділянці (наприклад, заміни амінокислот 424-460 ВоМТ/Х поліпептиду). Також забезпечуються послідовності для послідовностей сайтів розщеплення специфічною протеазою: І МРА|О5 (тромбін, ЗЕО ІЮ МО: 50), ЕММЕО|С (ТЕМ, 5ЕО ІО МО: 51), ГЕМРО|СР (Ргезсівзіоп, ЗЕО І МО: 52), ІЕОК) або
ІОСОК| (Фактор Ха, 5ЗЕО ІЮО МО: 53 або 54), ЮООБОКІ| (Ентерокіназа, ЗЕО ІО МО: 55) та
АНКЕО!ОС)| (ЗОМО протеаза, ЗЕО ІЮ МО: 56). "|" вказує на те, де відбувається розщеплення.
Інші аспекти даного розкриття забезпечують функціональні характеристики ВоМТт/Х поліпептидів. ВОМТ/Х поліпептиди, модифіковані ВоМТ/Х поліпептиди, та химерні ВОМ поліпептиди відповідно до даного розкриття можуть зв'язуватися та входити в клітини-мішені, наприклад, нейрони, та розщеплювати їх субстратні білки, наприклад 5МАКЕ білки. Термін "ЗМАРКЕ білки, " як використовується в даній заявці, стосуються 5МАР (розчинний М5Е білок приєднання) Рецепторів, які представляють собою велике суперсімейство білків, що складається із понад 60 представників в клітинах дріжджів та ссавців. Основною функцією
ЗМАРЕ білки є опосередковування злиття везикул, тобто, тобто злиття везикул із їх цільовими мембранними зв'язувальними компартментами (такими як лізосома). Найкраще вивченими
ЗМАКЕ білками є ті білки, які опосередковують закріплення синаптичних везикул із пресинаптичною мембраною в нейронах, наприклад, 5МАР-25, МАМРІ, МАМР2, МАМРЗ,
МАМР4, МАМР5, МАМР7, МАМРВ8, синтаксин!і1, та УКІб. Деякі із цих 5МАКЕ білків є субстратами для ВоМТ. Наприклад, було показано, що МАМРІ, МАМР2, МАМРЗ, 5МАР-25 та синтаксин 1 розщеплюються відомими ВОоМТ, наприклад, ВОМТ/А та ВоМТ/В.
В даній заявці представлені дані, які показують, що ВОМТ/Х розщеплює 5МАКЕ білки, які є відомими субстратами для ВоМтТ. Одне із несподіваних відкриттів відповідно до даного винаходу полягає в тому, що ВоМТ/Х здатен розщеплювати деякі 5ЗМАКЕ білки, які інші ВОМТ не здатні розщеплювати, наприклад, МАМР4, МАМР»5, та УКіб. МАМРА широко експресується та
Зо відомо, що він опосередковує злиття везикул між мережею трано-Гольджи (ТОМ) та ендосомами, а також гомотипічне злиття ендосом. Традиційно відомо, що ВОМТ обмежуються цільовими 5МАКЕ, які опосередковують екзоцитоз везикул на плазматичних мембранах.
ВоМТ/Х є першим із ВоМТ, який здатен розщеплювати 5ЗМАКЕ, що опосередковують інші типи подій злитті всередині клітин, які не відбуваються із плазматичною мембраною, як заздалегідь призначено. МАМРА4 також може приймати участь в асинхронному екзоцитозі синаптичних везикул, екзоцитозі "епіагаеозхоте" та залежному від активності значному ендоцитозі (АОВЕ) в нейронах. Додатково, МАМРА задіяний в секреції гранул в імунних клітинах. Таким чином,
ВОоМТ/Х може мати унікальний потенціал серед усіх ВОМТ для модуляції запальної секреції в імунних клітинах, що можна використовувати терапевтично. МАМР5 головним чином експресується в м'язах та його функція залишається остаточно не дослідженою. ВоМТ/Х бути представляти собою унікальну можливість для дослідження функції МАМРА та МАМР5. УКІб функціоную в ендоплазматичного ретикулумі для транспортування в апарат Гольджи. Він також функціоную в ранній/рециклізації ендосом для ТОМ транспортування. Ідентифікація УКІб як субстрату для ВОоМТ поліпептидів, описаних в даній заявці, є суттєво важливою, оскільки вона відкриває нове терапевтичне застосування для блокування секреції в різноманітних клітинах за допомогою ВоМТ.
Іншим несподіваним відкриттям відповідно до даного винаходу є той факт, що ВоМТт/Х розщеплює 5МАКЕ білки в новому сайті, який не було раніше описано. Як проілюстровано в прикладах та фігурах відповідно до даного розкриття, ВОМТ/Х розщеплює між амінокислотами 866-567 в МАМРІ, МАМР2 та МАМРЗ. К66-Аб7 представляє собою новий сайт розщеплення, який відрізняється від встановлених цільових сайтів для всіх інших ВоМТ (Фіг. 2Е). Він також представляє собою єдиний ВОоМТт сайт розщеплення, розташований в межах ділянки, яка раніше була відома як ЗМАКЕ мотив (Фіг. 2Е, ).
Таким чином, ВОоМТ поліпептиди відповідно до даного розкриття мають розширений профіль клітин-мішеней та субстратів. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид розщеплює
ЗМАКЕ білок в клітині. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид розщеплює ЗМАКЕ білок, вибраний із групи, яка включає: 5МАР-25, МАМРІ, МАМР2, МАМРЗ, МАМР4, МАМР5, УКІб, та синтаксин 1. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид розщеплює МАМРІ1 (5ЕО 10
МО: 39). В деяких варіантах здійснення, ВоМТ поліпептид розщеплює МАМРІ1 між 60 амінокислотними залишками, що відповідають 66 та Аб7 в 5ЕО ІЮ МО: 39. В деяких варіантах здійснення, ВоМТ поліпептид розщеплює МАМР2 (5ЕБЕО ІЮ МО: 40). В деяких варіантах здійснення, ВоМТ поліпептид розщеплює МАМР2 між амінокислотними залишками, що відповідають Кбб та Аб7 в 5ЕО ІО МО: 40. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид розщеплює МАМРЗ (5ЕБЕО ІЮ МО: 31). В деяких варіантах здійснення, ВоМтТ поліпептид розщеплює МАМРЗ між амінокислотними залишками, що відповідають Кбб та Аб7 в БЕО ІЮ МО: 41. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид розщеплює МАМР4 (ЗЕО ІЮ МО: 42). В деяких варіантах здійснення, ВоМТ поліпептид розщеплює МАМРА4 між амінокислотними залишками, що відповідають К87 та 588 в 5ЕО ІЮ МО: 42. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид розщеплює МАМР5Ь (5ЕБО ІО МО: 43). В деяких варіантах здійснення, ВоМтТ поліпептид розщеплює МАМР5 між амінокислотними залишками, що відповідають К40 та 541 в
ЗЕО ІО МО: 43. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид розщеплює УКІб (ЗЕО ІЮ МО: 44). В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид розщеплює УКІб між амінокислотними залишками, що відповідають К173 та 5174 в 5ЕО ІЮ МО: 44.
В деяких варіантах здійснення, ВОоМТ поліпептид відповідно до даного розкриття розщеплює
ЗМАКЕ білок в клітині-мішені. Як використовується в даній заявці, "клітина-мішень" означає клітину, яка представляє собою клітину, що зустрічається в природі, в яку ВоМТ здатен проникати або викликати інтоксикацію. В деяких варіантах здійснення, клітина-мішень представляє собою секреторну клітину, наприклад, нейрон або секреторну імунну клітину.
Приклади нейронів, які можуть бути клітинами-мішенями для ВОоМТ, включають, без обмежень, рухові нейрони; сенсорні нейрони; автономні нейрони; такі як, наприклад, симпатичні нейрони та парасимпатичні нейрони; непептидергічні нейрони, такі як, наприклад, холінергічні нейрони, адренергічні нейрони, норадренергічні нейрони, серотонінергічні нейрони, ГАМК-ергічні нейрони; та пептидергічні нейрони, такі як, наприклад, нейрони речовини Р, нейрони пептиду, який кодується геном кальцитоніну, нейрони вазоактивного пептиду кишечника, нейрони нейропептиду У, холецистокінінові нейрони.
ВоМтТ поліпептид відповідно до даного розкриття, наприклад, ВОМТ/Х або модифікований
ВоМТ/Х поліпептид, здатні націлюватися на інші типи секреторних клітин, які відрізняються від нейронів, внаслідок його здатності розщеплювати МАМРА4 або УКІб. В деяких варіантах здійснення, секреторна клітина, на яку націлений ВоМТ поліпептид, представляє собою
Зо секреторну імунну клітину. "Секреторна імунна клітина", як використовується в даній заявці, стосується імунних клітин, які секретують цитокіни, хемокіни або антитіла. Такі секреторні імунні клітини можуть представляти собою природні імунні клітини включаючи, без обмежень, природні клітини-кіллери, тучні клітини, еозинофіли, базофіли, макрофаги, нейтрофіли та дендритні клітини. На секреторні імунні клітини, які секретують антитіла (наприклад, лейкоцити), також можуть націлюватися ВоМТ поліпептиди відповідно до даного розкриття. Необмежувальні приклади клітин, які секретують антитіла, включають, без обмежень, плазматичні В-клітини, плазмоцити, плазмацити та ефекторні В-клітини. В деяких варіантах здійснення, клітина-мішень представляє собою культивовану клітину, наприклад, культивований нейрон або культивовану секреторну імунну клітину. В деяких варіантах здійснення, клітина-мішень є іп мімо. В деяких варіантах здійснення, клітина-мішень є з ссавця. В деяких варіантах здійснення, ссавець є людиною. У варіантах здійснення винаходу, ссавець є гризуном, наприклад, миша або щур.
В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид пригнічує активність нейронів. В деяких варіантах здійснення, ВоМТ поліпептид модулює імунну відповідь. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид індукує атрофічний параліч. "Атрофічний параліч" стосується клінічного прояву, який характеризується слабкістю або паралічем та зниженим м'язовим тонусом без іншої об'єктивної причини (наприклад, травми).
Інші аспекти даного розкриття забезпечують модифікований ВоМТ/Х поліпептиди, які містять неактивний протеазний домен. Такі ВОМТ/Х поліпептиди (також позначається в даній заявці як "неактивний ВоМтТ/Х") можуть входити в клітини-мішені, але не можуть розщеплювати субстратні білки (наприклад, ЗМАКЕ білок) внаслідок інактивації протеазного домену. В деяких варіантах здійснення, неактивний ВоМТ/Х представляє собою Х-І С-Нм фрагмент, що містить: а) неактивний протеазний домен; Б) лінкерну ділянку; та с) домен транслокації. В деяких варіантах здійснення, неактивний ВОМТ/Х представляє собою повнорозмірний ВоМТ/Х поліпептид, що містить: а) неактивний протеазний домен; Б) лінкерну ділянку; с) домен транслокації; та а) рецептор-зв'язувальний домен. В деяких варіантах здійснення, неактивний протеазний домен включає одну або декілька мутацій за типом заміни в положенні, що відповідає КЗ360, У363,
Нг27, Е228, або Н231 в 5ЕО ІЮО МО: 1. В деяких варіантах здійснення, одна або декілька мутацій за типом заміни відповідають КЕЗбОА/У363Е, Н227У, Е2280, або Н2З31М в 5ЕО ІЮО МО: 1. Слід врахувати, що неактивний ВОМТ/Х поліпептид може включати будь-яку (ї) мутацію (ї), яка (ії) бо інактивує (ють) протеазний домен.
В деяких варіантах здійснення, неактивний ВоМТ/Х поліпептид включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з 5ЕО ІЮ МО: 31-38. В деяких варіантах здійснення, неактивний ВоМТ/Х поліпептид включає амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95 ідентичність до будь-якої з ЗЕО ІЮ МО: 31-38. Наприклад, неактивний ВОМТ/Х поліпептид може включати амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 95, принаймні 87 96, принаймні 88 95, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з «ЕО ІЮ МО: 31-38. В деяких варіантах здійснення, неактивний ВоМТ/Х поліпептид включає амінокислотну послідовність, що має 85 то, 86 то, 87 то, 88 то, 89 чь,90 то, 91 то, 92 то, 93 то, 94 то, 95 то, 96 то, 97 Зо, 98 95, 99 95, 99,5 95, або 100 95 ідентичність до будь-якої з БЕО ІЮ МО: 31-38. В деяких варіантах здійснення, неактивний ВоМтТ/Х поліпептид складається 3 амінокислотної послідовності відповідно до будь-якої з ХЕО ІЮ МО: 31-38.
В деяких варіантах здійснення, неактивний ВоМТ/Х (наприклад, неактивний Х-І С-Нм або неактивний повнорозмірний ВоМТ/Х) додатково включає мутації в лінкерній ділянці. В деяких варіантах здійснення, модифікація в лінкерній ділянці включає одну одиничну мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С461 або С467 в 5БО ІЮ МО: 1. В деяких варіантах здійснення, одинична мутація за типом заміни відповідає С461А, С4615, С467А або С4675 в
ЗБО ІЮ МО: 1. В деяких варіантах здійснення, неактивний ВоМТ/Х (наприклад, неактивний повнорозмірний ВоМТ/Х) додатково включає модифікацію в рецептор-зв'язувальному домені. В деяких варіантах здійснення, модифікація в рецептор-зв'язувальному домені включає мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С1240 в ЗЕО ІЮ МО: 1.
Також передбачається, що модифікований ВоМТ/Х поліпептид, що містить неактивний протеазний домен, описаний в даній заявці, можна використовувати як засіб доставки до клітин- мішеней (наприклад, нейронів) у людей. Наприклад, модифікований ВоМТ/Х можна зв'язувати з іншими терапевтичними агентами, ковалентно або нековалентно, та він буде діяти як націлений носій для доставки терапевтичних агентів в клітини-мішені у людей.
В зв'язку з цим, інший аспект розкриття стосується молекули химерного поліпептиду, що містить першу частину, яка представляє собою неактивний ВоМТ/Х, що містить одну або більше
Зо мутацій за типом заміни, що інактивує протеазний домен, зв'язану з другою частиною. Друга частина молекули може представляти собою біологічно активну молекулу, таку як терапевтичний засіб (наприклад, поліпептидний або не-поліпептидний лікарський засіб).
Зв'язування першої та другої частин молекули може бути ковалентним (наприклад, у формі злитого білка) або нековалентним. Способи такого зв'язування добре відомі в даній галузі та легко можуть бути здійснені кваліфікованим фахівцем. Якщо друга частина химерної молекули представляє собою поліпептид та химерна молекула знаходиться в формі білку, то забезпечуються нуклеїнові кислоти та вектори нуклеїнових кислот, які кодують такі химерні молекули.
Також забезпечуються клітини, які містять нуклеїнові кислоти або вектори нуклеїнових кислот, та клітини, які експресують такі химерні молекули. Химерні молекули в формі злитих білків можуть бути експресовані та виділені, використовуючи способи, розкриті в даній заявці.
Модифікований ВоМТ/Х поліпептиди, химерний ВоМТ поліпептиди, або химерні молекули, які містять другу частину, що представляє собою поліпептид відповідно до даного розкриття (наприклад, без обмежень, поліпептиди що містить амінокислоту послідовність відповідно до будь-якої з 5ЕБЕО ІО МО: 1-38), в цілому одержують шляхом експресії з рекомбінантних нуклеїнових кислот в підходящих клітинах (наприклад, Е. сої, або клітинах комах) та виділяють.
Можуть бути отримані нуклеїнові кислоти, які кодують поліпептиди, описані в даній заявці, та визначена нуклеотидна послідовність нуклеїнових кислот, за допомогою будь-якого методу, відомого в даній галузі.
Також в даній заявці забезпечуються виділені або рекомбінантні нуклеїнові кислоти, які кодують будь-які з ВОМТ поліпептидів, розкритих в даній заявці. Нуклеїнові кислоти, які кодують фрагменти виділених поліпептидів відповідно до даного розкриття, можуть представляти собою
ДНК або РНК, дволанцюгові або одноланцюгові. В певних аспектах, додатково розуміють, що заявлені нуклеїнові кислоти, які кодують фрагменти виділених поліпептидів, включають нуклеїнові кислоти, які кодують поліпептиди, які представляють собою варіанти будь-яких з модифікованих ВоМТ поліпептидів, описаних в даній заявці.
Варіанти нуклеотидних послідовностей включають послідовності, які відрізняються однією або декількома нуклеотидними замінами, додаваннями або делеціями, такі як алельні варіанти.
В деяких варіантах здійснення, виділена молекула нуклеїнової кислоти відповідно до даного бо розкриття, що містить полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 85 95, принаймні 86 95, принаймні 87 95, принаймні 88 965, принаймні 89 95, принаймні 90 95, принаймні 91 95, принаймні 92 95, принаймні 93 95, принаймні 94 95, принаймні 95 95, принаймні 96 95, принаймні 97 95, принаймні 98 95, принаймні 99 95, або принаймні 99,5 95 ідентичність до будь-якої з «ЕО ІЮ МО: 1-38. В деяких варіантах здійснення, виділена молекула нуклеїнової кислоти відповідно до даного розкриття, що містить полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, що має 85 965, 86 95, 87 95, 88 бо, 89 У, 90 У, 91 95, 92 Фо, 93 Фо, 94 о, 95 У, 96 9, 97 90, 98 Зо, 99 У, або 100 95 ідентичність до будь-якої з ФЕО ІЮ МО: 1-38.
В деяких варіантах здійснення, нуклеїнова кислота знаходиться у векторі, такому як експресійний вектор. В деяких варіантах здійснення, вектор включає промотор, функціонально зв'язаний з нуклеїновою кислотою.
Різноманітні промотори можуть застосовуватися для експресії поліпептидів, описаних в даній заявці, включаючи, але не обмежуючись лише ними, проміжний ранній промотор цитомегаловірусу (СММ), вірусний ІТК, такий як вірус саркоми Рауса ІТК, НІМ-ГТА, НТІМ-1
ЇТК, ранній промотор вірусу мавп 40 (5М40), Б. соїї ІїІас ОМ5 промотор, та промотор вірус простого герпесу ІК. Також можна застосовувати індуцибельні промотори. Такі індуцибельні промотори включають ті промотори, які використовують Іас репресор з Е. соїї як модулятор транскрипції для регуляції транскрипції з промоторів клітин ссавців, які несуть Іас оператор
ІВгоу/п, М. та ін., СеїЇ, 49:603-612 (1987)), ті промотори, які використовують тетрацикліновий репресор (1е(К) |(Соззеп, М., та Вціага, Н., Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА 89:5547-5551 (1992); Мао, КЕ. та ін., Нитап Сепе Тпегару, 9:1939-1950 (1998); ЗпоскКеї, Р., та ін., Ргос. Май). Асай. сі. ОБА, 92:6522-6526 (1995)|.
Інші системи включають ЕК5БОб димер, МР16 або рб5, використовуючи астрадіол, КИ486, дифенол муріслерон, або рапаміцин. Індуцибельні системи доступні від Іпмігодеп, Сіопіесі та
Агіаа. Можна застосовувати індуцибельні промотори, які включають репресор з опероном. В одному варіанті здійснення, Ііас репресор з ЕзсПегіспіа соїї може функціонувати як модулятор транскрипції для регуляції транскрипції з промоторів клітин ссавців, які несуть Іас оператор |М.
Вгомлп та ін., СеїІ, 49:603-612 (1987)); Со5зеп та Вшіага (1992); |М. Соззеп та ін., Маї). Асай. 5оі.
ИБА, 89:5547-5551 (1992)| в комбінації з тетрацикліновим репресором (ек) з активатором
Зо транскрипції (УР 16) для створення злитого білка активатора транскрипції їе(Е-клітини ссавців, їТа (еї8-МР 16), з те(ОЮ-несучим мінімальним промотором, що має походження з основного проміжного-раннього промотора цитомегаловірусу людини (ПСМУ) для створення (іеїкК-їеї операторної системи для контролю експресії генів в клітинах ссавців. В одному варіанті здійснення, застосовують індукований тетрацикліном перемикач (Мао та ін., Нитап Сепе
Тпегару; Соззеп та ін., Май). Асад. зсі. ОБА, 89:5547-5551 (1992); ЗпПоскеїй та ін., Ргос. Маї!. Асад. сі. ОБА, 92:6522-6526 (1995)).
Додатково, вектор може містити, наприклад, один або всі з наступних компонентів: селектований маркерний ген, такий як ген неоміцину для селекції стабільних або тимчасових трансфектантів в клітинах ссавців; енхансерні/промоторні послідовності з негайно-раннього гену з СММ людини для високих рівнів транскрипції; сигнали термінації транскрипції та процесингу
РНК з 5М40 для стабільності мРНК; Точки початку реплікації з 5М40 поліоми та СоЇЕїЇ для правильної епісомальної реплікації; сайти внутрішньої посадки рибосоми (ІКЕ5), адаптивні сайти множинного клонування; та 17 та 5Рб РНК промотори для транскрипції іп міго смислової та антисмислової РНК. Підходящі вектори та способи одержання векторів, що містять трансгени, добре відомі та доступні в даній галузі.
Експресійний вектор, що містить нуклеїнову кислоту, можна переносити в клітину-хазяїн за допомогою загальноприйнятих технік (наприклад, електропорація, ліпосомальна трансфекція та осадження фосфатом кальцію) та після цього трансфектовані клітини культивують за допомогою загальноприйнятих технік з одержанням поліпептидів, описаних в даній заявці. В деяких варіантах здійснення, експресія поліпептидів, описаних в даній заявці, регулюється конститутивним, індуцибельним або тканино-специфічним промотором.
Клітини-хазяїни, які використовуються для експресії виділених поліпептидів, описаних в даній заявці, можуть представляти собою або бактеріальні клітини, такі як Е5сПегіспіа сої, або, переважно, еукаріотичні клітини. Зокрема, клітини ссавців, такі як клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), в сполученні з вектором, таким як основний промоторний елемент проміжного раннього гену з цитомегаловірусу людини, є ефективною експресійною системою для імуноглобулінів (БоесКіпд та ін. (1986) "Роже! Апа Мегзацйе Енхансер-Рготоїєї Оп Гог
Матптаїйап Ехргеззіоп Месіогв5, " Сбепе 45:101-106; Соскеїй та ін. (1990) "Нідп Геме! Ехргеззіоп ОЇ
Тівзце Іппірйог ОЇ МеїаїПІПоргоїєїпазе5 Іп Спіпезе Натзвієг Омагу СеїІ5 Овіпа Сішатіпе Зупіпеїазе бо Сепе Атрійісайоп, " Віотесппоіоду 8:662-667). Різноманітні системи хазяїн-експресійний вектор можна застосовувати для експресії виділених поліпептидів, описаних в даній заявці. Такі системи експресії в хазяїні представляють собою вектори, за допомогою яких можуть бути отримані кодуючі послідовності виділених пептидів, описаних в даній заявці, та потім очищені, але також представляють собою клітини, які можуть, при трансформації або трансфекції підходящими нуклеотидними кодуючими послідовностями, експресувати виділені поліпептиди, описані в даній заявці іп 5. Вони включають, але не обмежуючись лише ними, мікроорганізми, такі як бактерії (наприклад, Е. соїї та В. зиБійї5), трансформовані рекомбінатними експресійними векторами ДНК бактеріофагів, ДНК плазмід або ДНК космід, що містять кодуючі послідовності для виділених поліпептидів, описаних в даній заявці; дріжджі (наприклад, Засспаготусез ріспіа), трансформовані рекомбінантними експресійними векторами дріжджів, що містять послідовності, які кодують виділені поліпептиди, описані в даній заявці; системи клітин комах, інфіковані рекомбінантними вірусними експресійними векторами (наприклад, бакуловірус), що містять послідовності, які кодують виділені поліпептиди, описані в даній заявці; системи рослинних клітин, інфіковані рекомбінантними вірусними експресійними векторами (наприклад, вірус мозаїки кольорової капусти (СамМ) та вірус тютюнової мозаїки (ТММ) або трансформовані рекомбінантними плазмідними експресійними векторами (наприклад, Ті плазміда), що містять послідовності, які кодують виділені поліпептиди, описані в даній заявці; або системи клітин ссавців (наприклад, СО5, СНО, ВНК, 293, 293Т, ЗТ3 клітини, лімфатичні клітини (див. патент
США Мо 5,807,715), Рег С.6 клітини (клітини сітківки людини, розроблені СтисеїЇ) заякорінені рекомбінантні експресійні конструкції, що містять промотори, які мають походження з геному клітин ссавців (наприклад, металотіонеїновий промотор) або з вірусів ссавців (наприклад, пізній промотор аденовірусу; 7.5К промотор вірусу коров'ячої віспи).
В бактеріальних системах, різноманітні експресійні вектори сприятливо можуть бути вибрані залежно від призначеного застосування експресованих поліпептидів. Наприклад, при отриманні великої кількості такого білка, для створення фармацевтичних композицій поліпептидів, описаних в даній заявці, можуть бути бажаними вектори, які забезпечують високі рівні експресії злитих білкових продуктів, які легко очищають. Такі вектори включають, але не обмежуючись лише ними, експресійний вектор рик278 Е. соїї (Коищтег та ін. (1983) "Еазу Ідепійсайноп ОЇ сОМА
Сіопе5, " ЕМВО 3. 2:1791-1794), в якому кодуюча послідовність може бути лігована
Зо індивідуально в векторі в рамці з їЇас 7 кодуючою ділянкою, таким чином, що продукується злитий білок; ріМ вектори (Іпоцуеє та ін. (1985) "Ор-Рготоїег Мшиїайоп5 п Те Ірр Сепе ОЇ
ЕвсНетісніа Соїї, " Мисівїс Асід5 Кев. 13:3101-3110; Мап Нееке та ін. (1989) "Ехргезвіоп ОЇ Нитап
Азрагадіпе Зупіпеїазе Іп ЕзсПегіспіа Соїї, " У. Віої. Спет. 24:5503-5509); та інші. РОЕХ вектори також можна застосовувати для експресії чужорідних поліпептидів як злитих білків з глутатіон 5- трансферазою (51). Як правило, такі злиті білки є розчинними та легко можуть бути очищені від лізованих клітин шляхом адсорбції та зв'язування з матрицею глутатіон-агарозних кульок з наступним елююванням в присутності вільного глутатіону.
Створюють рОЕХ вектори, які включають тромбін або сайти розщеплення протеазою фактора Ха таким чином, що клонований цільовий генний продукт може бути вивільнений з О5Т компонента. В системі комах, застосовують вірус ядерного поліедрозу совки каліфорнійської люцернової (АСМРМУ) як вектор для експресії чужорідних генів. Вірус вирощують в клітинах
Зродоріеєга їгидірегда. Кодуюча послідовність може бути клонована індивідуально в неважливих ділянках (наприклад, ген поліедрину) вірусу та поміщена під контроль АСМРМ промотору (наприклад, поліедриновий промотор).
У клітинах-хазяях ссавців, можна використовувати різноманітні експресійні системи на основі вірусів. У тих випадках, коли як експресійний вектор використовують аденовірус, кодуюча послідовність, що представляє інтерес, може бути лігована з комплексом аденовіруса, що контролює транскрипцію/транслокацію, наприклад, пізній промотор та трикомпонентна лідерна послідовність. Потім цей химерний ген може бути вставлений в геном аденовірусу шляхом рекомбінації іп мійго або іп мімо. Інсерція в неважливу ділянку вірусного геному (наприклад, ділянка ЕТ або ЕЗ) буде приводити до одержання рекомбінантного вірусу, який є життєздатним та може експресувати молекулу імуноглобуліну в інфікованих хазяїнах (наприклад, див. І одап та ін. (1984) "Адепомігиз5 Тгірагйе І еадег Зедиепсе Еппапсез5 Тгапзіайоп ОЇ теМА5 І ае АйЙег
Іптесійоп, " Ргос. Маї!. Асай. Зсі. ОБА 81:3655-3659). Також можуть бути необхідні специфічні сигнали ініціації для ефективної трансляції вставлених кодуючих послідовностей антитіла. Ці сигнали включають кодон ініціації АТО та суміжні послідовності. Крім того, кодон ініціації повинен співпадати за фазою з рамкою зчитування бажаної кодуючої послідовності для забезпечення трансляції цілої вставки. Ці екзогенні сигнали контролю трансляції та кодони ініціації можуть мати різноманітне походження, як природнє, так і синтетичне. 60 Ефективність експресії може бути посилена шляхом включення додаткових елементів, які посилюють транскрипцію, термінаторів транскрипції та ін. (див. Війег та ін. (1987) "Ехргезвіоп
Апа Зеосгейоп Месіогє Рог Уеавбі, " Меїпод5 іп Еплутої. 153:516-544). Додатково, може бути вибраний штам клітини-хазяїна, який модулює експресію вставлених послідовностей, або модифікує та процесує генний продукт специфічним бажаним способом. Такі модифікації (наприклад, глікозилування) та процесинг (наприклад, розщеплення) білкових продуктів може бути важливим для функціонування білка. Наприклад, в певних варіантах здійснення, поліпептиди, описані в даній заявці, можуть експресуватися як одиничний генний продукт (наприклад, як одиничний поліпетидний ланцюг, тобто, як полібілюовий попередник), для якого необхідне протеолітичне розщеплення за допомогою нативних або рекомбінантних клітинних механізмів з утворенням окремих поліпептидів, описаних в даній заявці.
Таким чином, в даному розкритті охоплюється сконструйована послідовність нуклеїнових кислот для кодування полібілкової молекули-попередника, що містить поліпептиди, описані в даній заявці яка включає кодуючі послідовності, здатні направляти пост-трансляційне розщеплення вказаного полібілююового попередника. Пост-трансляційне розщеплення полібілююового попередника приводить до одержання поліпептидів, описаних в даній заявці.
Пост-трансляційне розщеплення молекули-попередника, що містить поліпептиди, описані в даній заявці, може відбуватися іп мімо (тобто, в клітині-хазяїні за допомогою нативних або рекомбінантних клітинних систем/механізмів, наприклад, розщеплення фурину в підходящому сайті) або може відбуватися іп міїго (наприклад інкубація вказаного поліпептидного ланцюга в композиції, що містить протеази або пептидази з відомою активністю та/або в композиції, що містить умови або реагенти, для яких відомий сприятливий вплив на бажану протеолітичну активність).
Очищення і модифікація рекомбінантних білків добре відомі в даній галузі техніки, такі як створення полібілюового попередника, можуть включати різноманітні варіанти здійснення, легко здійснювані кваліфікованих фахівцем. Будь-які відомі протеази або пептидази, відомі в даній галузі, можна застосовувати для бажаної модифікації молекули-попередника, наприклад, тромбін або фактор Ха (Мадаї та ін. (1985) "Охудеп Віпаіпуд Ргорегіез ОЇ Нитап Мшапі
Нетодіобіп5 Зупіпевзілей Іп ЕвбсПегіспіа Соїї, " Ргос. Маї. Асай. Зсі. ОБА 82:7252-7255, та переглянуто Уеппу та ін. (2003) "А Стіййса! Кеміем ОЇ Меї/поа5 Рог СІвамаде ОЇ Ризіоп Ргоїеїп5
УМ Ттотбіп Апа Расіог Ха, " Ргоївіп Ехрг. Ригії. 31:1-11, кожна з яких включена в дану заявку повністю як посилання)), ентерокіназу (Соїїпо-Касіє та ін. (1995) "Ргодисноп ОЇ Кесотрбіпапі
Воміпе Епієегосіпазе Саїа|уїс Зирипії Іп Евспегіснпіа Соїї Овіпа Тне Моме! Зестеюгу Ривзіоп Раппег
О5БА, " ВіотесНмоіоду 13:982-987, таким чином включена в дану заявку повністю як посилання)), фурин, та АСТЕМ (Рагкз та ін. (1994) "КеІеєазе Білків Апа Рерііде5 Егот Ризіоп Ргоївеіп5 Овіпд А
Кесотріпапі Ріапі Міги5 Ргоїеіпазе, " АпаїЇ. Віоспет. 216:413-417, таким чином включена в дану заявку повністю як посилання)) та протеазу СЗ вірусу ящура.
Різноманітні клітини-хазяїни мають характерні та специфічні механізми для пост- трансляційного процесингу та модифікації білків та генних продуктів. Можуть бути вибрані підходящі клітинні лінії або системи хазяїв для забезпечення коректної модифікації та процесингу чужорідних експресованих білків. Для цього можна застосовувати еукаріотичні клітини-хазяїни, які мають клітинні механізми для потрібного процесингу первинного транскрипту, глікозилування, та фосфорилування генного продукту. Такі клітини-господарі ссавців включають, але не обмежуючись лише ними, СНО, МЕКУ, ВНК, Неї а, СО5, МОСК, 293, 293Т, 373, УМІЗ8, ВТ483, Н5578т, НТВ2, ВТ20 та Т470, СІ 7030 та Н5е578851.
Для тривалої продукції рекомбінантних білків з високим виходом, переважною є стабільна експресія. Наприклад, можуть бути сконструйовані клітинні лінії, які стабільно експресують поліпептиди, описані в даній заявці. На відміну від застосування експресійних векторів, які містять вірусні точки початку реплікації, клітини-хазяїни можуть бути трансформовані за допомогою ДНК, контрольованої підходящими елементами для контролю експресії (наприклад, промотор, енхансер, послідовності, термінатори транскрипції, сайти поліаденілування та ін.), та селектований маркер. Після інтродукції чужорідної ДНК, сконструйованим клітинам може надаватися можливість рости впродовж 1-2 днів в збагаченому середовищі, та потім їх переключають на селективне середовище. Селектований маркер в рекомбінантній плазміді надає резистентність до селекції та надає можливість клітинам стабільно інтегрувати плазміду в їх хромосоми та рости з утворенням вогнищ, які, в свою чергу, можуть бути клоновані та поширені в клітинні лінії. Цей спосіб сприятливо можна застосовувати для конструювання клітинних ліній, які експресують поліпептиди, описані в даній заявці. Такі сконструйовані клітинні лінії переважно можна застосовувати для скрінінгу та оцінки поліпептидів, які взаємодіють безпосередньо або опосередковано з поліпептидами, описаними в даній заявці. бо Можна застосовувати різноманітні системи селекції, включаючи але не обмежуючись лише ними, тимідин-кіназу вірусу простого герпесу (Умідіег та ін. (1977) "ТтапеТег ОЇ Ригійей Негре5
Мігиз Тпутідіпе Кіпазе Сепе То Сийигейа Моизе Сеїї5, " СеїЇ 11: 223-232), гіпоксантингуанін- фосфорибозилтрансферазу (572ураїб5Ка та ін. (1992) "Ове ОЇ Те НРАТ Сепе Апа Те НАТ зЗеїІесіоп ТесНмідие п ОМА-Медіатей Тгапвіоптайоп ОЇ Маттаїйап Сеїв Рігвї 5іер5 Томжага
ОемеїІоріпа Нубгідота ТесНкмідиез Апа Сепе ТПпегару, " Віоеззауз 14: 495-500), та аденин- фосфорибозилтрансферазу (Гому та ін. (1980) "ІвоЇайоп ОО Тгапеїогптіпу ОМА: Сіопіпд. ТНе
Натєвіег арії Сепе, " СеїІ 22: 817-823) гени можна застосовувати в їкК-, поргі- або арії- клітинах, відповідно. Також можна застосовувати антиметаболітну резистентність як основу селекції для наступних генів: ані, який надає резистентність до метотрексату (УмМідієг та ін. (1980) "Тгапзїоптайоп ОЇ Маттаїїап Сеїїв М/Н Ап Атрійіаріе Оотіпапі-Асіїпд Сепе, " Ргос. Маї). Асад.
Зсі. ОБА 77:3567-3570; О'Наге та ін. (1981) "Тгапетогтайоп ОЇ Моизе Ріргоріазі5 То Меїйоїгехаїе
Кезітапсе Ву А Кесотріпапі Ріазтій Ехргеззіпд А РгоКагуоііс біпуагогоЇїаїе Кедисіазе, " Ргос.
Май. Асад. сі. ОБА 78: 1527-1531); орі, який надає резистентність до мікофенолової кислоти (Миїїдап та ін. (1981) "ЗеІесійоп Рог Апіта! Сеї5 Та Ехрге55 Те ЕзсПепісніа соїї Сепе Содіпд
Еог Хапіпіпе-сцапіпе Рпозрпогірозуйгапвтегазе, " Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА 78: 2072-2076); пео, який надає резистентність до аміноглікозиду 5-418 (ТоіІвіо5Нєм (1993) "Сепе ТПнегару, Сопсерів,
Ситепі Тіаіє Апа Ешиге Оігесіп5, " Апп. Кем. Рпаптасої. Тохісої. 32:573-596; Миїїїдап (1993) "Те Вавіс Зсіепсе ОЇ Сепе Тегару, " Зсіепсе 260:926-932; та Могдап та ін. (1993) "Нитап Сепе
Тпегару, " Апп. Кеум. Віоспет. 62:191-217) та пудго, який надає резистентність до гігроміцину (Зап'іе!те та ін. (1984) "Ехргеззіоп ОЇ РгоКагуосоїїс Сепе5 Рог Нудготусіп В Апа 5418 Кевзівіапсе А5
Ботіпапі-ЗеІесіоп МагКег5 п Моизхе 1 Сеї5, " Сепе 30:147-156). Методи технології рекомбінатних ДНК, добре відомі в даній галузі, які можна застосовувати, описані в А!,5ибеї та ін. (ред.), 1993, Ситепі Ргоїосої5 іп МоіІесціаг Віоіоду, доНм УМїєу в Бопв, МУ; Киієдієг, 1990, Сепе
Тгапетег та Ехргеззіоп, А І арогаїогу Мапиаї, іосКіоп Ргез5, МУ; та в розділах 12 та 13, Огасороїї та ін. (ред.), 1994, Сиггепі Ргоїосої5 іп Нитап Сепеїйсв, доНм УМІеу в 5опв5, МУ.; СоІрегте-Сагаріп та ін. (1981) "А Мем Оотіпапі Нубгіа ЗеІесіїме Магкег Рог Нідпег ЕиКагуоїіс СеїІ5, " У. Мої. Віої. 150:1-14.
Рівні експресії поліпептидів, описаних в даній заявці можуть бути підвищені за допомогою ампліфікації векторів (для огляду, див. Вербріпоїоп та Непізспеї, Тпе изе ої месіог5 разей оп депе
Зо атрійсайцоп Тог те ехргеззіоп ої сіопеа депез іп татітпаїйап сеїїІ5 іп ОМА сіопіпду, том З (Асадетіс
Рге55, Мем/ ХогК, 1987). Коли маркер в векторній системі, що експресує поліпептид, описаний в даній заявці, здатний до ампліфікації, то підвищення рівня інгібітора, присутнього в клітині клітини-хазяїна, буде підвищувати кількість копій маркерного гену. Оскільки ампліфікована ділянка пов'язана із нуклеотидною послідовністю поліпептиду, описаного в даній заявці, або поліпептиду, описаного в даній заявці, то також буде підвищуватися продукція поліпептиду (Стгоцзе та ін. (1983) "Ехргеззіоп Апа Атрійсайоп ОЇ Епдіпеегей Моизе РіпуагоїгоЇаге Кедисіазе
Міпідепез, " Мої. Сеїї. Вісі. 3:257-266).
Як тільки поліпептид, описаний в даній заявці, був рекомбінантно експресований, він може бути очищений за допомогою будь-якого методу, відомого в даній галузі для очищення поліпептидів, поліпротеїнів або антитіл (наприклад, аналогічно до схем очищення антитіл на основі селективності антигену), наприклад, шляхом хроматографії (наприклад, іонообмінна, афінність, переважно за допомогою афінності до специфічного антигену (необов'язково після селекції на Білку А, де поліпептид включає Ес домен (або його частину)), та колонкова хроматографія з розподілом за розмірами), центрифугування, диференційна розчинність, або за допомогою будь-якої іншої стандартної техніки для очистки поліпептидів або антитіл. Інші аспекти даного розкриття стосуються клітини, яка містить нуклеїнову кислоту, описану в даній заявці, або вектор, описаний в даній заявці.
Клітина може представляти собою прокарітичну або еукарітичну клітину. В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою клітину ссавця. Ілюстративні типи клітин описані в даній заявці. Інші аспекти даного розкриття стосуються клітини, яка експресує модифіковані ВОМТ поліпептиди, описані в даній заявці. Клітина може представляти собою прокарітичну або еукарітичну клітину. В деяких варіантах здійснення, клітина представляє собою клітину ссавця.
Ілюстративні типи клітин описані в даній заявці. Клітина може бути для розмноження нуклеїнової кислоти для експресії нуклеїнової кислоти, або для обох процесів. Такі клітини включають, без обмежень, прокаріотичні клітини, включаючи, без обмежень, штами аеробних, мікроаерофільних, капнофільних, факультативних, анаеробних, грам-негативних та грам- позитивних бактеріальних клітин, наприклад, ті, які мають походження з, наприклад, Е5сПегіспіа соїї, Васййи5 зибійв, Васійм5 Іспепітогтів, Васієгоїдев їадіїв, Сіовігідіа репітіпдеп5, Сіовілаіа айісіе, Саціорасіег сгезсепіи5, ІГасіососси5 Іасії5х, Метилобрасіегішт ехіогдоеп5, Меїіззегіа бо тепіпадігиіі5, Меїбззегіа тепіпуйіді5, Реепдотопа5 Пногезсеп5 та ЗаітопеПйа їурпітигішт; та еукаріотичні клітини включаючи, без обмежень, штами дріжджів, такі як, наприклад, ті, які мають походження з Ріспіа разіогі5, Ріспіа теїПапоїїса, Ріспіа апдивіа, 5спігозасспаготусе5 ротрбе, засспаготусеб сегемізіае та Маїтом/ла Ііроїуйса; клітини комах та клітинні лінії, які мають походження з комах, такі як, наприклад, ті, які мають походження з 5родорієега Іпидірегаа,
Тпіспоріивіа пі, Огозорпйа теїІаподавзіег та Мападиса з5ехіа; та клітини ссавців та клітинні лінії, які мають походження з клітин ссавців, такі як, наприклад, ті, які мають походження з миші, щура, хом'ячка, свині, великої рогатої худоби, коня, примату та людини. Клітинні лінії можуть бути отримані з Американської колекції типових культур, Європейської колекції клітинних культур та
Німецької колекції мікроорганізмів та клітинних культур. Необмежувальні приклади специфічних протоколів для селекції, одержання та застосування підходящої клітинної лінії описані в, наприклад, ІМЗЗЕСТ СЕП СОГТОКЕ ЕМСІМЕЕКІМО (Майпеизх Р. А. Соозеп та ін. ред., Магсеї! реккКег, 1993); ІМЗЕСТ СЕ СО ТОКЕ5: ЕГЮОМОАМЕМТАЇ. АМО АРРІЕО АБЗРЕСТЗ (У. М. МіаК та ін. ред., Кіпег Асадетіс Рибіїзпег5, 1996); Мацйгеєп А. Наїтізоп 5 Іап Е. Кає, СЕМЕКАЇ.
ТЕСНМООЕВ ОБ СЕ СОСТОВЕ (Сатбріпдде Опімегейу Ргевзв, 1997); СЕП АМО ТІЗБОЄ
СИОГТОКЕ: ГАВОКАТОКУ РКОСЕВИШНМКЕЗ (Аїап Роуїе та ін. ред., УоНм Уміеу та Зоп5, 1998); КЕ.
Іап ЕгеезНмеу, СОСТОВЕ ОБГ АМІМАЇ СЕ 5: А МАМА ОЄ ВАБІС ТЕСНМОШЕ (Меу-і і5, 4е доп. вид... 2000); АМІМАЇ СЕ СОЦІ ТОКЕ: А РЕАСТІСАЇ АРРКОАСН (доНм В. М. Мазіег: єд.,
Охіога Опімегейу Ргез5, Зє доп. вид. 2000); МОГЕСЦОГ АК СІ ОМІМО А ГГ АВОКАТОКУ МАМОАЇГ., вище, (2001); ВАБІС СЕ СОЇ ТОКЕ: А РЕАСТІСАЇ АРРКОАСН (оНм М. Рамів, Охіога Ргезв, 2е доп. вид. 2002); та СОЕКЕМТ РКОТОСОЇ 5 ІМ МОГ ЕСИЦЇГ АК ВІОГ ОСУ, вище, (2004).
Ці протоколи представляють собою загальновідомі процедури в компетенції фахівця в даній галузі та на основі відомостей, представлених в даній заявці. Ще інші аспекти даного розкриття стосуються способу одержання поліпептиду, описаного в даній заявці, де спосіб включає одержання клітини, описаної в даній заявці, та експресування нуклеїнової кислоти, описаної в даній заявці, у вказаній клітині. В деяких варіантах здійснення, спосіб додатково включає виділення та очищення поліпептиду, описаного в даній заявці.
В деяких варіантах здійснення, ботулінічний нейротоксин може бути отриманий шляхом формування та вирощування культур Сіобвігідіпшт Броїшіпит в біологічному реакторі та подальшого збирання та очищення ферментованої суміші відповідно до відомих процедур. Всі
Зо серотипи ботулунічного токсину спочатку синтезують у вигляді неактивних одноланцюгових білків, які повинні бути розщеплені або надсіченими протеазами для того, щоб стати нейроактивними.
Бактеріальні штами, які виробляють серотипи ботулінічних токсинів А та С, мають ендогенні протеази, і, внаслідок цього, серотипи А та С можуть бути відновлені з бактеріальних культур переважно в їх активній формі. На відміну від цього, серотипи ботулінічних токсинів С, ЮО та Е синтезуються непротеолітичними штамами та таким чином, типово є неактивними, при відновленні з культури. Серотипи В та Б продукуються як протеолітичними, так і непротеолітичними штамами і, таким чином, можуть бути відновлені або в активній, або в неактивній формі. Протеолітичні штами, які продукують, наприклад, серотип ботулінічного токсину типу В, можуть лише розщеплювати частину продукованого токсину. В даній заявці охоплюється продукція ВоМТ/Х поліпептидів із застосуваннями цих штамів.
Точне співвідношення надсічених до ненадсічених молекул залежить від тривалості інкубування та температури культури. Таким чином, певний відсоток препарату, наприклад, ботулінічного токсину типу В, може бути неактивним. В одному варіанті здійснення, нейротоксин відповідно до даного розкриття знаходиться в активному стані. В одному варіанті здійснення, нейротоксин знаходиться в неактивному стані. В одному варіанті здійснення, передбачається комбінація активного і неактивного нейротоксину.
Один відповідно до даного розкриття забезпечує нові способи одержання ВоМтТ за допомогою транспептидазної реакції іп міго, яка лігує два нетоксичні фрагменти ВоМТ. Такі способи включають стадії: () одержання першого ВОМТ фрагменту, що містить легкий ланцюг (І.С) та М-кінцевий домен важкого ланцюга (Нк), де перший ВоМТ фрагмент включає С-кінцевий
ІЇ РХТОаа (5ЕО ІО МО: 60) мотив; (ії) одержання другого ВОМТ фрагменту, що містить С-кінцевий домен важкого ланцюга (НС); де другий ВоМТ фрагмент включає сайт розщеплення специфічною протеазою на його М-кінці; (ії) розщеплення другого ВоМТ фрагменту за допомогою специфічної протеази, де розщеплення приводить до вільного гліцинового залишку на М-кінці; та (м) контактування першого ВоМТ фрагменту та другого ВОМТ фрагменту в присутності транспептидази, таким чином лігуючи перший ВоМТ фрагмент та другий ВОоМТ фрагмент з утворенням лігованого ВоМТ.
В деяких варіантах здійснення, перший ВоМТ фрагмент включає Х-ІС-Нм поліпептид, 60 описаний в даній заявці, злитий із С-кінневим РХТОС (5ЕО ІЮ МО: 60) мотивом (наприклад,
ЗЕО ІЮ МО: 45), або будь-які їх варіанти. В деяких варіантах здійснення, другий ВОМТ фрагмент включає Нс поліпептид, описаний в даній заявці, або будь-які їх варіанти (наприклад, ЗЕО ІЮ
МО: 46). Слід врахувати, що будь-які ВОМТ фрагменти або домени можуть бути ліговані із застосуванням способів, описаних в даній заявці.
Способи, описані в даній заявці, також можна застосовувати для створення химерних ВоМТ.
Наприклад, перший ВоМТ фрагмент може бути із ВОМТ серотипу А, В, С, 0, Е, Е, ос або Х.
Аналогічно до цього, другий ВОМТ фрагмент може бути із ВОМТ серотипу А, В, С, 0, Е, Е, б або
Х. Кваліфікований фахівець в даній галузі техніки здатен встановити комбінації, які можуть бути зроблені. В деяких варіантах здійснення, химерні ВОМТ поліпептиди, описані в даній заявці, (наприклад, ВОМТ/Х-І С-Нк-А1-Нс, ВоМТ/Хх-І С-Н-В1-Нс, або ВоМТ/Х-І С-Нкю-С1-Нс) одержують із використанням цього способу.
В деяких варіантах здійснення, транспептидаза представляє собою сортазу. В деяких варіантах здійснення, сортаза є з Єарпуіососсиз аийгеив5 (ЗПА).
Інші системи лігування пептидів, доступні в даній галузі техніки, також можна застосовувати для лігування двох нетоксичних ВоМТ фрагментів. Наприклад, реакція лігування білка, опосередкована інтеїном, надає можливість лігування синтетичного пептиду або білку із М- кінцевим цистеїномвим залишком із С-кінцем бактеріально експресованого білку за допомогою нативного пептидного зв'язку (Емап5 та ін., (1998) Білок зЗбсі.7, 2256-2264, Мам5оп та ін.«1994)5сіепсе266, 776-779; Тат та ін., (1995) Ргос. Маїй!. Асад. 5сі. ОБАЗ92, 12485-12489, Миїг та ін.(1998)Ргос. МаїЇ. Асад. 5сі. ОБА9З5, 6705-6710; бемегіпом та Миї(1998)9. Віої. Спет.273, 16205-16209, повний вміст яких включено в дану заявку як посилання). Набори є комерційно доступними (наприклад, від Мем Епдіапа Віоїабх) для реакцій лігування білків, опосередкованих інтеїном.
В деяких варіантах здійснення, перший ВОМТ фрагмент додатково включає афінну мітку. В деяких варіантах здійснення, афінна мітка злита із першим ВоМТ фрагментом на М-кінці. В деяких варіантах здійснення, афінна мітка злита з першим ВоМТ фрагментом на С-кінці. В ситуації, коли афінна мітка злита із С-кіннем першого ВОМТ фрагменту, то транспептидаза розщеплює між Т та б в І РХТОСс (5ЕО ІЮ МО: 60) мотиві та видаляє афінну мітку перед лігуванням першого ВОМТ фрагменту та другого ВОМТ фрагменту.
Зо В деяких варіантах здійснення, другий ВОМТ фрагмент додатково включає афінну мітку. В деяких варіантах здійснення, афінна мітка злита з першим ВоМТ фрагментом на М-кінці. В деяких варіантах здійснення, афінна мітка злита із другим ВоМТ фрагментом на С-кінці. В ситуації, коли афінна мітка злита із М-кінцем першого ВОМТ фрагменту, то специфічна протеаза розщеплює в сайті розщеплення специфічною протеазою та видаляє афінну мітку перед лігуванням першого ВоМТ фрагменту та другого ВоМТ фрагменту за допомогою транспептидази. "Афінна мітка, " як використовується в даній заявці, стосується поліпептидної послідовності, яка може специфічно зв'язуватися із речовиною або компонентом, наприклад, мітка, яка містить шість гістидинів, специфічно зв'язується із Мі. Афінні мітки можуть приєднуватися до білків для полегшення їх виділення. Афінні мітки типово злиті із більками за допомогою методик рекомбінантних ДНК, відомих кваліфікованим фахівцям в даній галузі техніки. Застосування афінних міток для полегшення виділення білку також добре відомо в даній галузі техніки.
Підходящі афінні мітки, які можна застосовувати відповідно до даного розкриття, включають, без обмежень, Нівб, О5Т, Амі, Зігер, 5, МВР, би!ито, РІ АС, НА, Мус, ЗВЕР, Е, Кальмодулін, Зопйад 1, зойая 3, ТС, У5, ММ, Хргез5, Наїйо та Ес.
Другий ВоМТ фрагмент має специфічне протеазне розщеплення на М-кінці. Розщеплення в сайті за допомогою специфічної протеази приводить до утворення вільного залишку гліцину на
М-кінці другого ВОМТ фрагменту. Підходящі специфічні протеази, які можна застосовувати відповідно до даного розкриття, включають, без обмежень: тромбін, ТЕМ, Ргебзсіввіоп,
Ентерокіназу, та 5ОМО опротеазу. В деяких варіантах здійснення, специфічна протеаза представляє собою тромбін, та сайт розщеплення представляє собою: І МР) (5ЕО ІО МО: 50).
ВоМтТ/Х поліпептиди, описані в даній заявці, забезпечує потенціал для терапевтичного застосування. Наприклад, ВОМТ/Х може бути більш ефективним у порівнянні із іншими ВоМТ серотипами. ВоМТ/Х є більш універсальним та може бути більш ефективним для різноманітних клітин внаслідок його здатності розщеплювати більше субстратів, ніж інші ВОМТ серотипи.
Таким чином, дане розкриття також охоплює фармацевтичні композиції, які містять ВОМТ/Х поліпептиди або химерні молекули відповідно до даного розкриття. Як може стати зрозумілим пізніше з даного розкриття, фармацевтична композиція відповідно до даного розкриття, може 60 додатково містити інші терапевтичні агенти, підходящі для специфічного захворювання, яке призначена лікувати дана створена композиція. В деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція відповідно до даного розкриття додатково включає фармацевтично прийнятні носії.
Термін "фармацевтично прийнятний носій", як використовується в даній заявці, означає фармацевтично прийнятний матеріал, композиція або носій, такий як рідкий або твердий заповнювач, розріджувач, наповнювач, виробниче пристосування (наприклад, змащувач, тальк, стеарат магнію, кальцію або цинку, або стеаринова кислота), або матеріал для інкапсулювання розчинника, задіяний в перенесення або транспортування поліпептиду з одного сайту (наприклад, сайту доставки) організму, в інший сайт (наприклад, орган, тканину або частину організму).
Фармацевтично прийнятний носій є "прийнятним" в тому розумінні, що він сумісний з іншими компонентами препарату та не пошкоджує тканину суб'єкту (наприклад, фізіологічно сумісний, стерильний, фізіологічне рН і т.д.). Деякі приклади матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; (3) целюлоза, та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза та ацетат целюлози; (4) порошкоподібний трагакант; (5) солод; (б) желатин; (7) змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, натрійлаурилсульфат і тальк; (8) наповнювачі, такі як олія какао та воски для супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія та соєва олія (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліспирти, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та поліетиленгліколь (РЕС); (12) складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; (13) агар; (14) буферні агенти, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; (15) альгінова кислота; (16) апірогенна вода; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) рН буферні розчини; (21) поліефіри, полікарбонати та/або поліангідриди; (22) об'ємоутворюючі агенти, такі як поліпептиди та амінокислоти (23) компонент сироватки, такий як сироватковий альбумін, ЛЛВЩ та ЛІНЩ; (22) Сб2-С12 спирти, такі як етанол; та (23) інші нетоксичні сумісні речовини, які застосовуються в фармацевтичних препаратах. Змочувальні агенти, барвники, агенти для вивільнення, агенти для нанесення покриття, підсолоджувачі, смакові добавки, ароматизатори, консервант та антиоксиданти також можуть бути присутні в препараті. Такі терміни, як "наповнювач", "носій",
Зо "фармацевтично прийнятний носій" або інші застосовуються в даній заявці взаємозамінно. В деяких варіантах здійснення, ВОМТ поліпептид відповідно до даного розкриття в композиції вводять шляхом ін'єкції, за допомогою катетера, за допомогою супозиторію, або за допомогою імпланту, де імплант представляє собою пористий, непористий або желатиноподібний матеріал, включаючи мембрану, таку як силастикова мембрана, або волокно.
Типово, при введенні композиції, застосовують матеріали, до яких не абсорбується заявлений поліпептид. В інших варіантах здійснення, ВОМТ поліпептиди відповідно до даного розкриття доставляються в системі з контрольованим вивільненням. Такі композиції та способи введення описані в патентній публікації США Мо 2007/0020295, зміст якої включено в дану заявку як посилання В одному варіанті здійснення, можна застосовувати помпу (див., наприклад, ІГапдег, 1990, Зсіепсе 249:1527-1533; бейоп, 1989, САС Стій. Веї. Віотеєй. Епод. 14:201; Виспу/аїй та ін., 1980, Зигдегу 88:507; Зацаек та ін., 1989, М. Епої. У. Мей. 321:574). В іншому варіанті здійснення, можна застосовувати полімерні матеріали. (Див., наприклад,
Меадіса! Арріїсанйоп5 ої СопігоПей Кеїеазе (Гапдег та Ууізе ред., СКС Ргез55, Воса Каїоп, Ріа., 1974); Сопігтоїїєд Огид Віоамайаріїйу, Огпа Ргодисі Оезідп апа Репогттапсе (Зтоїеп та Ваї ред.,
Уміеу, Мем ОгК, 1984); Капдег та Рерра;, 1983, Масготої. зсі. Кем. Масготої. Спет. 23:61. Див. також Г ему та ін., 1985, Зсіепсе 228:190; Вигіпу та ін., 1989, Апп. Меигої. 25:351; Ноуага та ін., 1989, У. Меигозигуд. 71:105.) Інші системи з контрольованим вивільненням обговорювалися, наприклад, в І апдег, вище.
ВоМТт поліпептиди відповідно до даного розкриття можна вводити у вигляді фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість зв'язувального агента та один або більше фармацевтично сумісних компонентів. В типових варіантах здійснення, фармацевтичну композицію готують відповідно до загальноприйнятих процедур, оскільки фармацевтична композиція адаптована для внутрішньовенного або підшкірного введення суб'єкту, наприклад, людині.
Типово, композиції для введення шляхом ін'єкції представляють собою розчини в стерильному ізотонічному водному буфері. При необхідності, лікарський препарат також може включати солюбілізуючий агент та місцевий анестетик, такий як лідокаїн, для зменшення болю в ділянці ін'єкції. Як правило, компоненти поставляються або окремо або змішані разом в одиничній дозованій формі, наприклад, у вигляді безводного ліофілізованого порошку або 60 безводного концентрату у герметично запечатаному контейнері, такому як ампула або саше, де вказана кількість активного компоненту. Якщо лікарський препарат вводять шляхом інфузії, то він може розподілятися з інфузійного флакону, що містить стерильно воду фармацевтичного ступеню чистоту або фізіологічний розчин. Якщо лікарський засіб вводять шляхом ін'єкції, то може бути забезпечена ампула стерильної води для ін'єкції або фізіологічного розчину, таким чином компоненти змішуються перед введенням. Фармацевтична композиція для системного введення може представляти собою рідину, наприклад, стерильній фізіологічний розчин, лактатний розчин Рінгера або розчин Хенка. Додатково, фармацевтична композиція може знаходитися в твердих формах та повторно розчиняти або суспендуватися безпосередньо перед введенням. Також охоплюються ліофілізовані форми. Фармацевтична композиція може міститися в ліпідній частинці або пухирці, такому як ліпосома або мікрокристал, що також придатний для парентерального введення. Частинки можуть мати будь-яку підходящу структуру, таку як одношарова або багатошарова, при умові, що композиція в них міститься.
Поліпептиди відповідно до даного розкриття можуть захоплюватися в "стабілізовані плазмідно-ліпідні частинки" (РІ Р), що містять фузогенний ліпід діолеоїлфосфатидилетаноламін (ООРЕ), низькі рівні (5-10 мол. 90) катіонного ліпіду, та стабілізовані за допомогою полієтиленглікольного (РЕС) покриття (2Ппапод У. Р. та ін., сепе Тпег. 1999, 6:1438-47). Позитивно заряджені ліпіди, такі як М-(1-(2,3-діолеоїлокси)пропіл|-М, М, М- триметил-амонійметилсульфат, або "ПОТАР, " є особливо переважними для таких частинок та пухирців. Приготування таких ліпідних частинок добре відоме. Див., наприклад, Патенти США
МоМо 4,880,635; 4,906,477; 4,911,928; 4,917,951; 4,920,016; та 4,921,757. Фармацевтичні композиції відповідно до даного розкриття можуть вводитися або упаковуватися, наприклад, у вигляді одиничної дози.
Термін "одинична доза" при застосуванні до фармацевтичної композиції відповідно до даного розкриття стосується фізично дискретних елементів, придатних як однократне дозування для суб'єкту, кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану для одержання бажаного терапевтичного ефекту, в комбінації з бажаним розріджувачем; тобто, носіям або наповнювачем. В деяких варіантах здійснення,
ВоМтТ/Х поліпептиди, описані в даній заявці, можуть бути кон'юговані з терапевтичним компонентом, наприклад, антибіотиком. Методики кон'юЮгування таких терапевтичних компонентів з поліпептидами, включаючи наприклад, Ес домени, добре відомі; див., наприклад,
Атоп та ін., "Мопосіопа! Апібодіе5 Бог Іттипоїагдейпуд ОЇ Огид5 Іп Сапсег ТПпегару", в
Мопосіопаї! Апіїбодієх Апа Сапсег Тегару, Кеїзгтеїйй та ін. (ред.), 1985, стор. 243-566, Аіап В. | 55,
Іпс.); Неїївігот та ін., "Апііродіез Бог Огид Оеїїмегу", в СопігоПей Огид Оеїїмегу (2е вид.), Коріпзоп та ін. (ред.), 1987, стор. 6233-53, Магсє!ї РеккКег, Іпс.); Тпогре, "Апіїбоду Сатієтв ОЇ Суюохіс
Адепі5 Іп Сапсег ТПпегару:; А Кемієем/", в Мопосіопа! Апіїбодіеєз "84: ВіоІодіса! Апа Сііпіса!
Арріїсайопв5, Ріпопега та ін. (ред.), 1985, стор. 475-506); "Апаїузі5, Незиїйїв5, Апа Ешиге Рго5ресіїме
ОЇ Тпе Тпегарешіс Озе ОЇ Кадіоїабеїва Апіібоду Іп Сапсег Тпегару", в Мопосіопа! Апіїбодіеє5 Еог
Сапсег Оеїесіоп Апа ТПегару, Ваїдумйп та ін. (ред.), 1985, стор. 303-16, Асадетіс Ргев55; та Тпогре та ін. (1982) "пе Ргерагайоп Апа Суюїохіс Ргорепіеє5з ОЇ Апіїбоду-Тохіп Сопійдаїев, " Іттипої.
Вехм., 62:119-158. Додатково, фармацевтична композиція може бути забезпечена у вигляді фармацевтичного набору, що містить (а) контейнер, що містить заявлений поліпептид в ліофлізованій формі та (6) другий контейнер, що містить фармацевтично прийнятний розріджувач (наприклад, стерильну воду) для ін'єкції. Фармацевтично прийнятний розріджувач можна застосовувати для відновлення або розведення заявленого ліофілізованого поліпептиду.
Необов'язково до такого (их) контейнеру (ів) може бути додана інструкція у формі, затвердженій державним відомством, що регулює вироблення, застосування або продаж лікарських засобів або біологічних продуктів, ця інструкція відображає дозвіл відомства з вироблення, застосування або продажу для введення людині. В іншому аспекті, включено виріб, що містить матеріали, придатні для лікування захворювань, описаних вище. В деяких варіантах здійснення, виріб включає контейнер та інструкцію.
Підходящі контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци та пробірки.
Контейнери можуть бути виготовлені з різноманітних матеріалів, таких як скло або пластик. В деяких варіантах здійснення, контейнер утримує композицію, яка ефективна для лікування захворювання, описаного в даній заявці, та може мати стерильний порт доступу. Наприклад, контейнер може представляти собою мішок або флакон для внутрішньовенного розчину, що має пробку, яка проколюється голкою для підшкірних ін'єкцій. Активний агент в композиції представляє собою виділений заявлений поліпептид. В деяких варіантах здійснення, інструкція на або пов'язана з контейнером вказує на те, що композицію застосовують для лікування вибраного захворювання. Виріб додатково може містити другий контейнер, що містить бо фармацевтично прийнятний буфер, такий як фосфатно-сольовий буферний розчин, розчин
Рінгера, або розчин декстрози. Він додатково може включати інші матеріали, бажані з комерційної позиції або позиції користувача, включаючи інші буфери, розріджувачі, наповнювачі, голки, шприци, та листки-вкладиші з інструкціями для застосування.
ВоМтТ поліпептиди (наприклад, ВоМТ/Х поліпептиди), химерні молекули та фармацевтичні композиції відповідно до даного розкриття можна застосовувати для лікування станів, пов'язаних із небажаними активностями нейронів. Таким чином, також в даній заявці забезпечуються способи лікування стану, пов'язаного із небажаною активністю нейронів, спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості ВОМТ поліпептиду, химерної молекули, або фармацевтичної композиції, описаних в даній заявці, лікуючи в такий спосіб стан. В деяких варіантах здійснення, ВоМТ поліпептиди, химерні молекули та фармацевтичні композиції відповідно до даного розкриття контактують з одним або більше нейронами, що проявляють небажану активність нейронів,
Стани, які типово лікуються за допомогою нейротоксину (наприклад, стани скелетних м'язів, стани гладеньких м'язів, стани залоз, нервово-м'язове порушення, вегетативне порушення, біль, або естетичний/косметичний стан) пов'язані із небажаною активністю нейронів, як визначається кваліфікованим фахівцем в даній галузі. Введення здійснюють тим шляхом, при якому ефективна кількість композиції контактує з нейронами, що проявляють небажану активність. В деяких варіантах здійснення, стан може бути пов'язаний із надактивними нейронами або залозами. Специфічні стани, які призначені для лікування за допомогою способів, описаних в даній заявці, включають, без обмежень, спастичну дисфонію, спастичну кривошию, дистонію м'язів гортані, оромандібулярну дистонію, язикову дистонію, цервікальну дистонію, фокальну дистонію кисті, блефароспазм, косоокість, геміфаціальний спазм, порушення функціонування повік, церебральний параліч, фокальну спастичність та інші порушення голосу, спастичний коліт, нейрогенний сечовий міхур, анізмус, спастичність кінцівок, тики, тремори, бруксизм, анальну тріщину, ахалазію, дисфагію та інші порушення тонусу м'язів та інші порушення, які характеризуються мимовільними рухами груп м'язів, сльозотечу, гіпергідроз, підвищене слиновиділення, надмірну шлунково-кишкову секрецію, а також інші секреторні порушення, біль внаслідок спазмів м'язів, головний біль. Додатково, дане розкриття можна застосовувати для лікування дерматологічних або естетичних/косметичних станів, наприклад, зменшення
Зо міжбровних складок, зменшення шкірних зморшок.
Однією з унікальних властивостей ВоМТ/Х поліпептидів відповідно до даного розкриття є їх здатність розщеплювати МАМР4, МАМР5 та МУКІб. Таким чином, також в даній заявці охоплюються терапевтичне застосування ВоМтТ/Х поліпептидів при станах, пов'язаних із небажаними секреторними активностями у різноманітних клітинах. В деяких варіантах здійснення, небажана секреція представляє собою імунну секрецію. Стани, пов'язані із небажаною імунною секрецією, включають, без обмежень: запалення, псоріаз, алергію, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, та алкогольне захворювання підшлункової залози.
Дане розкриття також можна застосовувати для лікування спортивних травм. Вогодіс в патенті США Мо 5,053,005 описали способи лікування викривлення хребта у підлітків, тобто сколіозу, використовуючи ботулінічний тип А. Розкриття Вогодіс повністю включене в дану заявку як посилання. В одному варіанті здійснення, використовуючи по суті аналогічні методи, як описано Вогодіс, ВОМТ поліпептид можна вводити ссавцю, переважно людині, для лікування викривлення хребта. В підходящому варіанті здійснення, вводять ВОМТ поліпептид, що містить ботулінічний тип Е, злитий з мотивом на основі лейцину. Ще більш переважно, ВоМтТ поліпептид, що містить ботулінічний тип А-Е з мотивом на основі лейцину, злитий с карбоксильним кінцем його легкого ланцюга, вводять ссавцю, переважно людині, для лікування викривлення хребта.
Додатково, ВОМТ поліпептиди можна вводити для лікування нервово-м'язових порушень, використовуючи добре відомі техніки, які зазвичай здійснюють з ботулінічним типом А.
Наприклад, дане розкриття можна застосовувати для лікування болю, наприклад, головного болю, білю внаслідок спазмів м'язів та різноманітних форм запального болю. Наприклад, Аокі в патенті США Мо 5,721,215 та АоКі в патенті США Мо 6,113,915 описали способи застосування ботулінічного токсину типу А для лікування болю. Розкриття цих двох патентів включене повністю в дану заявку як посилання.
Порушення вегетативної нервової системи також можна лікувати за допомогою модифікованого нейротоксину. Наприклад, порушення функціонування залоз представляє собою порушення вегетативної нервової системи. Порушення функціонування залоз включає надмірне потовиділення та підвищене слиновиділення. Порушення функціонування дихальної системи є іншим прикладом порушення вегетативної нервової системи. Порушення 60 функціонування дихальної системи включає хронічне обструктивне захворювання легень та астму. Запаеге та ін. описали способи лікування вегетативної нервової системи; наприклад, лікування порушення вегетативної нервової системи, такі як надмірне потовиділення, підвищене слиновиділення, астму, та ін., застосовуючи існуючі в природі ботулінічні токсини.
Розкриття Запаег та ін. включене повністю в дану заявку як посилання.
В одному варіанті здійснення, по суті можна застосовувати способи, аналогічні до описаних запаег5 та ін., але використовуючи ВОоМТ поліпептид, для лікування порушення вегетативної нервової системи, такі як порушення, що обговорюються вище. Наприклад, ВОМТ поліпептид може локально застосовуватися в порожнину носа ссавця в кількості, достатній для дегенерації холінергічних нейронів вегетативної нервової системи, які контролюють секрецію слизу в порожнині носа. Біль, який можна лікувати за допомогою модифікованого нейротоксину, включає біль, викликаний м'язовим напруженням або спазмом, або біль, який не пов'язаний із спазмом м'язів. Наприклад, Віпдег в патенті США Мо 5,714,468 описали, що головні болі, викликані судинними порушеннями, м'язовим напруженням, невралгією і нейропатією, можна лікувати за допомогою ботулінічного токсину, який зустрічається в природі, наприклад, ботулінічного токсину типу А. Розкриття Віпдег включене повністю в дану заявку як посилання.
В одному варіанті здійснення, можна застосовувати способи, по суті аналогічні до описаних
Віпаег, але використовуючи ВоМТ поліпептид, описаний в даній заявці, для лікування головного болю, особливо такого, який викликається судинними порушеннями, м'язовим напруженням, невралгією і нейропатією. Біль, який викликається м'язовим спазмом, також можна лікувати шляхом введення ВоМТт поліпептиду, описаного в даній заявці. Наприклад, ботулінічний тип Е, злитий з мотивом на основі лейцину, переважно на карбоксильному кінці легкого ланцюга ботулінічного типу Е, можна вводити внутрішньом'язово в ділянку спазму/болю для полегшення болю. Крім того, модифікований нейротоксин можна вводити ссавцю для лікування болю, який не пов'язаний з м'язовим порушенням, таким як спазм.
В одному широкому варіанті здійснення, способи відповідно до даного розкриття лікування болю, не пов'язаного зі спазмами, включають центральне введення або периферичне введення
ВоМТ поліпептиду. Наприклад, Еобіег та ін. в патенті США Мо 5,989,545 описали, що ботулінічний токсин, кон'югований з цільовим компонентом, можна вводити центрально (інтратекально) для полегшення болю. Розкриття Еовіег та ін. включене повністю в дану заявку
Зо як посилання.
В одному варіанті здійснення, можна застосовувати способи, по суті аналогічні до описаних
Еозіег та ін., але використовуючи композиції, описані в даній заявці, для лікування болю. Біль, який можна лікувати, може представляти собою гострий біль або хронічний біль. Гострий або хронічний біль, який не пов'язаний із м'язовим спазмом, також можна полегшувати шляхом локального, периферичного введення модифікованого нейротоксину в фактичну ділянку болю або ділянку болю, яка суб'єктивно відчувається, у ссавця.
В одному варіанті здійснення, ВОМТ поліпептид вводять підшкірно в або біля больової ділянки, наприклад, в або біля розрізу. В деяких варіантах здійснення, модифікований нейротоксин вводять внутрішньом'язово в або біля больової ділянки, наприклад, в або біля ділянки гематоми у ссавця. В деяких варіантах здійснення, ВоМТ поліпептид ін'єкують безпосередньо в суглоб ссавцю, для лікування або полегшення болю, викликаного артритними станами. Також, часті повторні ін'єкції або інфузії модифікованого нейротоксину в ділянку периферичного болю охоплюються обсягом даного розкриття. Шляхи введення для таких способів відомі в даній галузі та легко адаптуються до способів, описаних в даній заявці, кваліфікованим практикуючим фахівцем (наприклад, див., наприклад, Наїтізоп'є Ргіпсіріє5 ої
Іпїегппа! Меаісіпе (1998), під редакцією Апіпопу Рашсі та ін., 14е доп. видання, опубліковане
Месатгам НІЇ).
Як необмежувальний приклад, лікування нервово-м'язового порушення може включати стадію локального введення ефективної кількості молекули в м'язи або групу м'язів, лікування вегетативного порушення може включати стадію локального введення ефективної кількості молекули в залозу або залози, та лікування болю може включати стадію введення ефективної кількості молекули в сайт болю. Додатково, лікування болю може включати стадію введення ефективної кількості модифікованого нейротоксину в спинний мозок. "Терапевтично ефективна кількість", як використовується в даній заявці, стосується кількості кожного терапевтичного агента відповідно до даного розкриття, необхідного для здійснення терапевтичного ефекту у суб'єкта, або окремо або в комбінації з одним або більше іншими терапевтичними засобами. Ефективні кількості відрізняються, як зрозуміло для кваліфікованих фахівців в даній галузі, залежно від конкретного стану, який піддається лікуванню, тяжкості стану, індивідуальних параметрів суб'єкта, включаючи вік, фізичний стан, розмір, стать та вагу, бо тривалості лікування, природи супутньої терапії (якщо таку здійснюють), специфічного шляху
Зо введення та подібних факторів в межах знань та досвіду лікуючого лікаря. Ці фактори добре відомі кваліфікованих фахівцям в даній галузі техніки та можуть бути розглянути лише за допомогою загальноприйнятих експериментів. В цілому є переважним, щоб застосовувалася максимальна доза індивідуальних компонентів або їх комбінацій, яка представляє собою найвищу безпечну дозу з медичної точки зору. Проте, для кваліфікованих фахівців в даній галузі техніки буде зрозумілим, що суб'єкт може потребувати більш низької дози або переносимої дози з медичних міркувань, фізіологічних міркувань або практично з будь-яких інших міркувань. Емпіричні міркування, такі як період напіввиведення, як правило, сприяють визначенню дози. Наприклад, терапевтичні агенти, які сумісні з імунною системою людини, такі як поліпептиди, що містять ділянки з гуманізованих антитіл або повністю людських антитіл, можна застосовувати для пролонгування періоду напіввиведення поліпептиду та для запобігання нападу на поліпептид імунної системи господаря.
Частота введення може визначатися та корегуватися впродовж курсу терапії, та як правило, але не завжди необхідно, грунтується на лікуванні та/або пригніченні та/або ослабленні та/або затримки захворювання. Альтернативно, можуть бути підходящими препарати із сповільненим контрольованим вивільненням. Різноманітні препарати та пристрої для досягнення сповільненого вивільнення відомі в даній галузі. В деяких варіантах здійснення, дозування здійснюють щоденно, через день, кожні три дні, кожні чотири дні, кожні п'ять днів або кожні шість днів. В деяких варіантах здійснення, частота дозування становить один раз на тиждень, кожні 2 тижні, кожні 4 тижні, кожні 5 тижнів, кожні б тижнів, кожні 7 тижнів, кожні 8 тижнів, кожні 9 тижнів, або кожні 10 тижнів; або один раз на місяць, кожні 2 місяці, або кожні З місяці, або довше. За прогресом цієї терапії легко спостерігати за допомогою загальноприйнятих технік та досліджень.
Схема дозування (включаючи застосовуваний поліпептид) може змінюватися в динаміці. В деяких варіантах здійснення, для дорослого суб'єкту нормальної ваги, можна вводити дози в діапазоні від приблизно 0,01 до 1000 мг/кг. В деяких варіантах здійснення, доза знаходиться в діапазоні від 1 до 200 мг. Переважна схема дозування, тобто, доза, час прийому та повтори, будуть залежати від конкретного суб'єкту та медичного анамнезу суб'єкту, а також властивостей поліпептиду (таких як період напіврозпаду поліпептиду, та інших параметрів, відомих в даній
Зо галузі).
Для цілей даного розкриття, підходяще дозування терапевтичного агенту, як описано в даній заявці, буде залежати від застосовуваного специфічного агенту (або їх композицій), препарату та шляху введення, типу та тяжкості захворювання, де поліпептид вводять з профілактичною або терапевтичною метою, попередньої терапії, клінічного анамнезу суб'єкту та відповіді на антагоніст, та рішення лікуючого лікаря. Типово, клінічний лікар буде вводити поліпептид до досягнення дозування, яке забезпечує бажаний результат.
Введення одного або більше поліпептидів може бути безперервним або періодичним, залежно, наприклад, від фізіологічного стану реципієнта, де мета введення є терапевтичною або профілактичною, та інших факторів, відомих кваліфікованим фахівцям. Введення поліпептиду буде по суті безперервним впродовж заздалегідь визначеного періоду часу або може бути у вигляді серій рознесених доз, наприклад, або перед, під час або після розвитку захворювання. Як використовується в даній заявці, термін "лікування" стосується застосування або введення поліпептиду або композиції, що включає поліпептид, суб'єкту, який цього потребує. "Суб'єкт, який цього потребує", стосується індивідуума, який має захворювання, симптому захворювання, або схильності до захворювання, з метою лікування, загоєння, полегшення, ослаблення, зміни, вилікування, покращення, поліпшення, або впливу на захворювання, симптому захворювання, або схильності до захворювання. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт має СОІ. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт має злоякісне новоутворення. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт є ссавцем. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт є приматом, який відрізняється від людини. В деяких варіантах здійснення, суб'єкт є людиною. Полегшення захворювання включає сповільнення розвитку або прогресування захворювання, або зменшення тяжкості захворювання. Полегшення захворювання не завжди потребує лікувальних результатів.
Як використовується в даній заявці, "затримка" розвитку захворювання означає відкладення, перешкоджання, сповільнення, затримка, стабілізація, та/або відстрочення прогресування захворювання. Ця затримка може бути різною за тривалістю, залежно від анамнезу захворювання та/або індивідуумів, які підглядають лікуванню. Спосіб, який "затримує" або полегшує розвиток захворювання, або сповільнює початок захворювання, представляє собою бо спосіб, який зменшує ймовірність розвитку одного або більше симптомів захворювання в даній часові рамці та/або зменшує ступінь прояву симптомів в даній часовій рамці, в порівнянні із ситуацією, коли не спосіб застосовують. Такі порівняння типово грунтуються на клінічних дослідженнях, використовуючи кількість суб'єктів, достатню для одержання статистично достовірного результату. "Розвиток" або "прогресування" захворювання означає початкові прояви та/"або подальше прогресування захворювання. Розвиток захворювання може бути діагностованим та оціненим за допомогою стандартних клінічних методик, добре відомих в даній галузі техніки. Проте, розвиток також стосується прогресування, яке не можна виявити. Для цілей розкриття, розвиток або прогресування стосується біологічного перебігу симптомів. "Розвиток" включає прояв, повторний прояв та початок.
Як використовується в даній заявці, "початок" або "прояв" захворювання включає початкову появу та/або повторний прояв. Загальноприйняті методи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в галузі медицини, можна застосовувати для введення суб'єкту виділеного поліпептиду або фармацевтичної композиції, залежно від типу захворювання, яке піддається лікуванню, або ділянки захворювання. Така композиція може вводитися за допомогою загальноприйнятих шляхів, наприклад, вводитися перорально, парентерально, шляхом інгаляції спрею, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально або за допомогою імплантованого резервуару.
Термін "парентеральний", як використовується в даній заявці, включає підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньосуглобову, внутрішньоартеріальну, інтрасиновіальну, інтрастернальну, інтратекальну, внутрішньовогнищеву та інтракраніальну ін'єкцію або методики інфузії. Додатково, він може вводитися суб'єкту за допомогою ін'єкованих депо-шляхів введення, таких як застосування 1-, 3- , або б-місячних депо-ін'єкованих або біорозкладних матеріалів та методів.
Як використовується в даній заявці, "суб'єкт" стосується людини або тварини. Звичайно твариною є хребетна тварина, така як примат, гризун, домашня тварина або промислова тварина. Примати включають шимпанзе, яванські макаки, павукоподібні мавпи, та макаки, наприклад, Кпези5. Гризуни включають мишей, щурів, ховрахів, тхорів, кроликів та хом'ячків.
Домашні та промислові тварини включають корів, коней, свиней, оленів, бізонів, буйволів, види кошачих, наприклад, домашніх котів, види собачих, наприклад, собаку, лисицю, вовка, види
Зо птахів, наприклад, курку, ему, страуса, та риби, наприклад, форель, сом та лосось. Пацієнт або суб'єкт включає будь-який піднабір з вищеописаного, наприклад, всі з вищеописаних, але виключаючи одну або більше груп або видів, такі як люди, примати або гризуни. В певних варіантах здійснення аспектів, описаних в даній заявці, суб'єкт є ссавцем, наприклад, примат, наприклад, людина.
Терміни, "пацієнт" та "суб'єкт" застосовують взаємозамінно. Суб'єкт може бути чоловічої або жіночої статі. Суб'єктом може бути повністю розвинутий суб'єкт (наприклад, дорослий) або суб'єкт, який розвивається (наприклад, дитина, новонароджений або плід). Переважно, суб'єкт є ссавцем. Ссавець може представляти собою людину, примата, який відрізняється від людини, мишу, щура, собаку, кота, коня або корову, але не обмежуючись лише цими прикладами.
Ссавці, які відрізняються від людей, сприятливо можуть застосовуватися як суб'єкти, які представляють тваринні моделі порушень, пов'язаних із небажаною активністю нейронів.
Додатково, способи та композиції, описані в даній заявці, можна застосовуватися для лікування сільськогосподарських тварин та/або домашніх улюбленців.
Подальші приклади призначені для ілюстрації певних варіантів здійснення та не є обмежувальними. Повний зміст всіх посилань (включаючи посилання на літературу, видані патенти, опубліковані патентні заявки та споріднені патентні заявки), процитовані в даній заявці, таким чином точно включені в даний опис як посилання.
Приклади
Таблиця 1
Послідовності ВОМТ Поліпептиду
МКГЕІМКЕМММОРІЮВСТММІ ТМАРРАНЗОКІМКОаКаИРЕКАБОМІКМУММРЕВНММ
ЕТММТ МОЇ МІРЗЕРІМЕАВАІММРММІ МТРОЕКОЕРГ ОСМІКМІ ЕВІКОКРЕСЕК
ІПЕСІБ55ІРІ РІ МОМОАЇ ТІ 56ОМЕТІАМОЕМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМа РО РОЇІАММА
ТУаІ М5ТРІБМСЕСТІ БЕМ5Е5РЕМІ КРЕСЕБМОИМУ В5І УМІММКЕУКАЕЕАРО
РАБТІ МНЕГМНУТНМІ МО15МАМЕМММЕеОТакКІЕТЗ АСОМ ІЕЕЕЇ СТР, аИо
ЗКАІЇБЗПІККПЕТАКМММ ТТ ЗЕВС МТ МТМЕМО І КМІКМКІРМОСВ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІ МТІГЕМІ МЕЗМІ АОВЕБІІ УВКНМІ КЕАРІОРІМММІ ООМОМ5ТІ ЕСЕ
МІББОСОМОБОСОЇ І ЕЗОМЕЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСР ВМО І ММАІМАМОКММІ М
МІОГЕОККТТО5КТМУМУРСБІИЇ МаСІЕМЕМКОЇ ЕЛІЗМКОБІ МОЇМ 5ЕЕКІКРЕТ
ТМЕЕКОКІ РРОБІТ 5ММОЕТЕАМ5ІРБІЗООМІГЕВМЕЕЇ МЕРІВМ5І ЕЕІКТІММ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІО5ОКІВМЕ ТОБМОЕАЇ 5МРМЯІКУМЗРЕКММ5МТІМОІ 4 дт вомт/х ЕТОІТЗТМІЕМОМІ АБІМКОЕ5РЕТОаКІОМІОК5О5ОТІ АІМРМІСРІЇ МІСМОІВНИ
РЕМОАЇЕЇ! АСІТА ГГ ЕМУРЕЕТІРІЇ МЕ ЕМІБЖСЕ АВЕОМЕАІМММАЇ! ОКАВОК
МАЕМУМІТКАОМ/М/ СТІНІ ОІМТВІГАНТУКАЇ ЗВОАМАІКМУМЕРБОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇІЗЕТЕЇ І МК5МЕОАМКМТЕКЕМІКІ 5МОМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОГЕТККТГ ОКРІКЕКЕОП СТ МІ 5551 ВАКМУ5ІВІ МКМІАЄСІМОІ РЕЗЕРВ ОГІМО
МКМЕЇЕОМЕМІ МІ АЕрОКІКОЇ 5! ТТ 50БІМІСБОЇЕЇ АРОВЕМКАІКІКИ ЕМО
ТІКІАММКМІ ВЕЗАТОМЕ5ІЗБЕМІКНРКРТМІЇ ММСИтЕМ ТІ МЕМЕМОВОМУКІБІЮ
ОБКОМУ М АОНММІКІМТРОМІАЕМСМУ МОСТІ ТММ! ЗКИавІМУУМаЗкІЕЕКОІ5
ІМ МТЕМООРІПЕВІ КММА ОТОАЕТ БОББІМАКЕЇ МОМЕММУКІ ММ ЕМО М
ВОМ ОаМРІ ОММККУМІ ОТООКРОКО ІА ЕММ5БЕеаМОММІІ 5О5КТІТЕРММІВ
УСАЇ УМабБКкмМ ІКМОККІ раТаії МАМКОРІОЇ ЕІВИМММаі1зАВВЕМЕОТММІСТТ
УаттнОо ТтОгЕПОВОЕКУВММСОЇ КТРУМІЕНКВИаї МОТЕТ5КРТЕНОУВО
ММУБЗАМ/МЕОММЕМІ МЛАКНТКТМУУМРІРКОЕСУМСЕО
МКГЕІМКЕМММОРІЮВСТММІ ТМАРРАНЗОКІМКОаКаИРЕКАБОМІКМУММРЕВНММ
ЕТММТ МОЇ МІРЗЕРІМЕАВАІММРММІ МТРОЕКОЕРГ ОСМІКМІ ЕВІКОКРЕСЕК
ІПЕСІБОБІРІ РІ МОМОАЇ ТІ 56ОМЕТІАМОЕМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМаРОРОЇТАММА
ТУаІ М5ТРІБМСЕСТІ БЕМ5Е5РЕМІ КРЕСЕБМОИМУ В5І УМІММКЕУКАЕЕАРО
РАБТІ МНЕГМНУТНМІ МО15МАМЕМММЕеОТакКІЕТЗ АСОМ ІЕЕЕЇ СТР, аИо
ЗКАІЇБЗПІККПЕТАКМММ ТТ ІЗЕВІМТМТМЕМО І КМІКМКІРМОСВ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІ МТІГЕМІ МЕЗМІ АОВЕБІІ УВКНМІ КЕАРІОРІМУММІ СОМОМОТІ ЕСЕ дт вомт/х МІББОСОМОБОСОЇ І ЕЗОМЕЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСР ВМО І ММАІМАМОКММІ М 2 І С-Нк МІОГЕОККТТО5КТМУМУРСБІИЇ МаСІЕМЕМКОЇ ЕЛІЗМКОБІ МОЇМ 5ЕЕКІКРЕТ
ТМЕЕКОКІ РРОБІТ 5ММОЕТЕАМ5ІРБІЗООМІГЕВМЕЕЇ МЕРІВМ5І ЕЕІКТІММ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІО5ОКІВМЕ ТОБМОЕАЇ 5МРМЯІКМУМРЕКММ5МТІМОІ
ЕТОІТЗТМІЕМОМІ АБІМКОЕЄ5БРЕТОаКІОМІОКОЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МІСМОІВНИ
РЕМОАЇЕЇ! АСІТА ГГ ЕМУРЕЕТІРІЇ МЕ ЕМІБЖСЕ АВЕОМЕАІМММАЇ! ОКАВОК
МАЕМУМІТКАОМ/М/ СТІНІ ОІМТВІГАНТУКАЇ ЗВОАМАІКМУМЕРБОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇІЗЕТЕЇ І МК5МЕОАМКМТЕКЕМІКІ 5МОМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОГЕТККТГ ОКРІКЕКЕОП СТ МІ 5551 ВАКМУ5ІВІ МКМІАЄСІМОІРЕЗЕБВОГІМО
МКМЕЇ
МКГЕІМКЕМММОРІЮВСТММІ ТМАРРАНЗОКІМКОаКаИРЕКАБОМІКМУММРЕВНММ
ЕТММТ МОЇ МІРЗЕРІМЕАВАІММРММІ МТРОЕКОЕРГ ОСМІКМІ ЕВІКОКРЕСЕК
ІПЕСІБОБІРІ РІ МОМОАЇ ТІ 56ОМЕТІАМОЕМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМаРОРОЇТАММА
З ДТ ВоМТт/Х |та М5ТРІБМСЕСТІ 5БЕМ5Е5РЕМІ КРЕСЕБМОИМУ БІ УМІММКЕУКАЕЕАРО
ІС РАБТІ МНЕГМНУТНМІ МО15МАМЕМММЕеОТакКІЕТЗВООМ5І ІРЕЕЇ СТР,
ЗКАІЇБЗПІККПЕТАКМММ ТТ ЗЕВС МТ МТМЕМО І КМІКМКІРМОСВ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІ МТІГЕМІ МЕЗМІ АОВЕБІІ УВКНМІ КЕАРІОРІМУММІ СОМОМОТІ ЕСЕ
МІББОСОМОБОСОЇ І ЕЗЗМЕЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСР ВМО І МАМА МОКМ
МКГЕІМКЕМММОРІЮВСТММІ ТМАРРАНЗОКІМКОаКаИРЕКАБОМІКМУММРЕНУМ
А ДТ ВоМТ/Х | ЕТММТ МОЇ МІРЕРІМЕАВВАІММРММІ МГРОЕКОЕРГ ОСМІКМІ ЕВІКОКРЕСЕК б4615 ІПЕСІБОБІРІ РІ МОМОАЇ ТІ 56ОМЕТІАМОЕМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМаРОРОЇТАММА
ТУ М5ТРІБМСЕСТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕСЕБМОИМУ ВІ ММІММКЕУМКАЕЕАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТЗЕВСМТМТМЕМОССКМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУБМРЗБІИЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМИ ЕВМЕЄЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІ УМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ММ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МС ТТ ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ МЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттноОгттОРеЕПОВОєКМАММСОЇ КТРУМІЕНКВОИСМЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕиММеОоТакіЕЗвООМЗИРЕЕСТеастою
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРАБІ ЇЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОРТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ДТ ВоМТт/Х | ЕТСОІТ5ГМЕМОУІ АБІМКОРЗОЕТОКІОМІОКЗЗОТІ АІМРМІСРИ МСИМОІВНО
САбТА ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУСИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАДЕМСУМ МЕТ ММА ЗКОаБІММУМаЗКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттноОгттОРеЕПОВОєКМАММСОЇ КТРУМІЕНКВОИСМЗТЕТЗКРТЕНОМНО
М МУББАМ МУРОМ ЕМІ МІ.АКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕиММеОТакіЕт ЗОМ РЕЕСТРастою
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
ДТ ВоМТт/Х | МІЗБОСЗМОБРОСО ЕЗЗМЕЕКІЕЄЗМАСВАРІКІСР АМС иМАІМАМЗКММ М бС4675 МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МаБІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
УМАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗВОАМАІКМУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
РІЕТККТІОКРІКЕКЕІС СТ З55І ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇРЕЗЕРОВСІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МЕТ УМА ЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттнОогттОРеЕПОВОєКМАММУСОЇ КТРУМІЕНКВОС МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагуБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕСЕЗМИаМУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МИАТЕМЕМКОЇ РСТЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ 7 ДТ ВоМТт/Х | ЕТСОІТ5ГМЕМОУІ АБІМКОРЗОЕТОКІОМІОКЗЗОТІ АІМРМІСРИ МСИМОІВНО
СА67А ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ МОГ ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМ ТІ МЕМЕМОАСУМУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МС ТТ ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттноОгттОРеЕПОВОєЕКМАММУСОЇ КТРУМІЕНКВОС МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИалА!І ТІ БОМЕТІАМОЄМММІМЗМІ ОАМІ МІ РЕРОЇІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМО ГІ ММА АМЗКММІ М
МІОГЕОККТЗКТММЗМРОБИ МаСТЕМЕМКОГЕСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ДТ ВоМТт/Х | ЕТСОІТ5ГМЕМОУ АБІМКОРЗОЕТОКІОМІОКЗЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МІСМОТАНИ
С12405 ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇ ат ТОІМСЗОІБЇ АрОАЕМКАЇКІКИаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МС ТТ ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККГОСІ МАМКОРІОГЕІраИамМмМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттнОогттОРеЕПОВОєКМАМУБОЇ КТРУИМІЕНКЗОЇ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ДТ ВоМТт/Х | ЕТММТ МОЇ МІРБЕРІМЕАВАІММРММІ МТ РЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКОКРЕСЕК
С12405 ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагм5ТРІБМСЕСТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕСЕЗУС МУ ВБІ ММІММКЕМКАЕБГАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІИ МАКНМІ КЕАРІОРІМУМІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТЗКТММЗМРОБИ МаСТЕМЕМКОГЕСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЗОЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 55 ААКМУБІВІ МКМІАБЕОІМОЇРЕЗЕРООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МС ТТ ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ вВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОИГАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттноОгттОРеЕПОВОєКМАММАОЇІ КТРУИМІЕНКЗОЇ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМММІМРЕВММ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТМТМЕМОССКМІКМКІРМОСТВІ СМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУБМРЗБІИЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ дт вомт/х ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ 1ї0 |С4в15/Сс124 ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОА ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇІЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МС ТТ ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТС ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ МЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттноОгттОРеЕПОВОєКМАММАОЇІ КТРУИМІЕНКЗОЇ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУББАММРОММЕМІМСВКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕиММеОоТакіЕЗвООМЗИРЕЕСТеастою
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ дт вомт/х АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба 14. |ба4в18/с124 МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М 05 МІОГЕОККТТЗКТМУБМРЗБІИЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОРГТЕАМЗІРБІЗООМИ ЕВМЕЄЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУСИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКМУММЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
РІЕТККТІОКРІКЕКЕІС СТ З55І ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇРЕЗЕРОВСІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАДЕМСУМ МЕТ ММА ЗКОаБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттнОогттОРеЕПОВОєКМАМУБОЇ КТРУИМІЕНКЗОЇ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТММЗМРАБІ ЇЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ дт вомт/х ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ 12. |С4в1д/С124 ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО 05 ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
УМАЄЕМУМІТКАСЄСМУСИ ТІНІ ОЇМТ ВІ АНТУКАЇ ЗВОАМАІКМУММЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЄМСУУ МС ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттногттОРеЕПОВОєКМАМУБОЇ КТРУИМІЕНКБОІ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕСЕБЗУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ Е5ЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МА МЗКММІ М
МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРАБІ ЇЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ дт вомт/х ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ 13. |С4в1д/С124 ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОА ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГГ ЕМУРЕБЕТІРІЇ МОГ ЕМІСБІ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МС ТТ ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГСЕІрамМмаізАОАЕМЕОТММІИ ТТ
УаттноОгттОРеЕПОВОєКМАММАОЇІ КТРУИМІЕНКЗОЇ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО дт вомт/х МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ 14 |С4675/Сс124 ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ОА ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3ЗМСИА! ТІ 5БОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОЇАММА тУагм5ТРІБМСЕСТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕСЕЗУС МУ ВБІ ММІММКЕМКАЕБГАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ЕСЕ
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МаБІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЗОРЕТОКІОМІОКОЗОТІ АІМРМІСРИ МСИМОІЇВНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МС ТТ ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОаГАЕММ ЗРО МОММІ 5ОКТІТЕРММІВН
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттноОгттОРеЕПОВОєКМАММАОЇІ КТРУИМІЕНКЗОЇ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МаБІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ дт вомт/х ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТОЗМОБАЇ ЗМРМКМУЗРЕКММЗМТІМІ 15. |б4675/с124 ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО 05 ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МС ТТ ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗМ МІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттнОогттОРеЕПОВОєКМАМУБОЇ КТРУИМІЕНКЗОЇ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУББАММРОММЕМІМСВКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКаИаРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ дт вомт/х АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба 16 | б467Дд/С124 МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М 05 МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МИаАТЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИІ ЕАМЕЄЕЇГМЕРІАМБІ РБІКТІ УМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
ООКАКІКМАІЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
РІЕТККТІОКРІКЕКЕІС СТ З55І ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇРЕЗЕРОВСІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕМСУМ МС ММАЗКавБІММУМавзкІЕЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттнОогттОРеЕПОВОєКМАМУБОЇ КТРУИМІЕНКЗОЇ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУМОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МИаАТЕМЕМКОЇ РСІЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ дт вомт/х ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ 17. |б467д/С124 ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОА ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
УМАЄЕМУМІТКАСЄСМУСИ ТІНІ ОЇМТ ВІ АНТУКАЇ ЗВОАМАІКМУММЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЄМСУУ МС ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттногттОРеЕПОВОєЕКМАММАОІ КТРУИМІЕНКЗОЇ МЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕСЕБЗУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
ДТ ВоМТт/Х | МІЗБОСЗМОБРОСО ЕЗЗМЕЕКІЕЄЗМАСВАРІКІСР АМС МАМА МКМ М 18. | СО-Нм МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРАБІ ЇЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
САбТА ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГГ ЕМУРЕБЕТІРІЇ МОГ ЕМІСБІ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕЇ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКаКаИаРЕКАРОМІКМУМІМРЕВММ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
ДТ ВоМТ/Х | РАБТІ МНЕГУНУТНМІ МО15МА!АМЕУУМЕОТОакКІЕТЗАСОМЗОЕЕБСТРасто 19. | СО-Нм ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТЗЕВСМТМТМЕМОСКМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ б4615 АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУБМРЗБІИЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМИ ЕВМЕЄЕСМЕРІАМБІ РБІКТІ УМ
ОКІТТЕНЕСЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕАЇ ЗМРУЯКУМЗРЕКММЗМТІТМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
ООКАКІКМАІЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕЇ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
ДТ ВоМТт/Х | МІЗБОСЗМОБРОСО ЕЗЗМЕЕКІЕЄЗМАСВАРІКІСР АМС иМАІМАМЗКММ М 20. |СО-Нм МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МИаАТЕМЕМКОЇ РСІЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
СА67А ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
УМАЄЕМУМІТКАСЄСМУСИ ТІНІ ОЇМТ ВІ АНТУКАЇ ЗВОАМАІКМУММЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕЇ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
ДТ ВоМТт/Х | МІЗБОСЗМОБРОСО ЕЗЗМЕЕКІЕЄЗМАСВАРІКІСР АМС иМАІМАМЗКММ М 21. |СО-Нм МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МаБІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ бС4675 ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОБАЇ ЗМРМКММУЗРЕКММЗМТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 5551 ВАКМУБІВІ МКМІАБОІМОЇРЕЗЕБООГІМО
УКМЕЇ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагуБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕСЕЗУаМуУАБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТЗКТММЗМРОБИ МаСТЕМЕМКОГЕСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ 29 ВоМТ/Х-І С- | ГТМЕЕКОКІ РРООІТІ 5ММОЄГТЕАМБІРБІБООМІ ЕАМЕЄГГМЕРІАМЗІ РЕБІКТІ УМ
Нк-А1-Не ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕБЕТІРІ МОГ ЕМІБСЕІ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕМТБИМСАМЕЗМНООІ ЗАМАЗКІМОЗКММЕОРІОКМОТОЮС ЕМ ЕЗЗКІЕ
МІСКМАЇМУМОММЕМЕЗТЗРЕУМІВІРКМЕМБІЗІ ММЕМПІМСМЕММЗСИУКМІ МУ
СЕПМ/ТООТОБІКОВУМЕКУЗОМІМІЗОМІМАУЛЕМТІТММАСММЗКІМІЧМИ ВО
ОКРІЗМЯМІНАЗММІМЕК ОССВОТНАМІУМКМЕМСЕОКЕСМЕКЕ КО МОМО
ЗМО КОРМОМ ОХОКРУУМІ МІ МОРМКУМОУМММаТВОУММІ КОРВО5
УМТТМІМІ М55І УВОТКЕПККУАЗОМКОМІМАММОВУХІММУУКМКЕХВІ АТМ
АБОАЛОМЕКІЇ 5АІ ЕІРОМОМІ БОМУУМКЗКМООСТТМКОКММІ ОЮОММОаМО а
ІЗЕНОЕЄММІАКІ МАЗМУ/ УМВОТЕВЗЗВТІ аСЗУЕБІРМОВОМ/СЕВРІ.
МКІЕІМКЕМУМОРІОСТММІ ТМАРРВАНЗОКІМКаКОРЕКАБОМІКМІММРЕВУ М
ЕТММТМОЇІ МІРЗЕРІМЕАОАТУМРММІ МТРЗЕКОЕБІ ОСМІКМІ ЕВІКЗОКРЕСЕК
ПІ ЕПІЗ55ІРІ РІ МЗМОАЇ ТІ 6ОМЕТІАХОЄМММІМЗМІ ОАМІ МІМАРОРОІАММА
ТУСІ У5ТРІБМОЕСТІ ЗЕМ5Е5РЕМІ КРЕОЕЗМОМУ ВІ ММІММКЕУКВЕЕАРО
РАБТІ МНЕІ МУНУТНМІ ХМО15МАМЕУУМЕОТОКІЕТ5ВООМЗИЕЕБ ТЕсаИо
ЗКАІ55ПІККІПЕТАКММУТТІ ІЗЕВІ МТУТМЕМОГ І КМІКМКІРМОСВІ СМЕКІ ОТ
АЕЕЕККІ МТІЇ ЕМІ МЕЗМІ АОВЕБІЇ УВКНУЇ КЕВРІОРІУУМІ ООМ5У5ТІ ЕСЕ
МІЗБОСЗМОРОСОІ ЕЗ5УГЕКІЕЗМАЇ ВАБІКІСРАМИЇ І УМА АМОКММІ М
МІОЇ ЕСККТТЗКТМУ5УРСВИЇ МОСІЄМЕМКОЇ ЕІПІЗМКОВБІ МОЇМІ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕЕКОКІ РРООІТІ БМУОЕТЕАМВІРБІЗООМІЇІ ЕВМЕЕЇ МЕРІВМОІ ЕЕБІКТІМУ
ОКІ ТТЕНЕІ ЕАОМІОЕВІО5З5КІВМЕЇ ТОЗМОЕАІ 6МРМКУУ5РЕКММОМТІМОІ од. Вомт/Х-і-С- | ЕТОІТЗТМІРМОМ-АВІУКОРЗОЕТОКІОМІОК5ВОТАМРУТЕРИ МІСМОІВНО
Нк-В1-Не | ОРМСАЇЕЇ АСІТАГ І ЕУУРЕЕТІРІЇ МОЇ ЕМІСІЇ АВЕОМЕАІМММА! ОКВрОК
МАЕМУМІТКАСМУМ СТІНІ ОІМТВІ АНТУКАЇ ЗВОАМАІКМММЕРБОЇ АМУКОМІ
ООКАКІКМАІЗЕТЕШ МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ МОМ ТКЕМІРКМООЮМІ КМЕ
ОГЕТККТІ ОКЕРІКЕКЕОП СТМІ 5551 ВВКУ5ІВІ МКМІАЕОІМОІ РЕЗЕЕООГІМО
УКМЕПІ ММ МІ ВУКОММІ ОЇ ЗаУаАКМЕМУМОСМЕЇ МОКМОЕКІ Т55АМ5КІ
ВУТОМОМІПЕМ5ОМУРІ ОЕМ РМІВІРКУКМОСІОММУІНМЕМУ ПІМСМКММОМУКІ
ЗІВОМВІМ/Т ОІМОКТКОМЕРЕМУМІВЕОІВЕМІМВМ/ ЕМ ТТ ММІ ММАКІМІМОаКІ.
ЕЗМТОІКОІВЕМІАМСОЕПЕКІ ОСОТОВТОЕМУМКУЕВІЕМТЕЇ ЗХО5МІЕЕВУКІО5
У5ЕМІ КОЕРМЯМРІ МУМКЕУУМЕМАСМКМ5МІКІ ККОЗРМОЕЇІ ТАЗКУМОМ
КМІМУВОЇ МІСЕКЕПАВКОМ5ОБІМООІМВКЕОМІМІ ОБЄЕМІ МОЄМУ ВУУТУКУЕ
ККЕЕЕКІ ЕГАРІЗОЗОЕЕУМТІОІКЕМОЕОРТУЗСО ЕККОЕЕЗТОЕІСИІСІНВ
ЕМЕЗСІМЕЕЕМКОМЕСІЗКММІ КЕМКАКРУМІ КІ ЯЄСМУМОБІРКОЄЕОУУТЕ
МКІЕІМКЕМУМОРІОСТММІ ТМАРРВАНЗОКІМКаКОРЕКАБОМІКМІММРЕВУ М
ЕТММТМОЇІ МІРЗЕРІМЕАОАІУМРММІ МТРЗЕКОЕБІ ОСМІКМІ ЕВІКЗОКРЕСЕК
ПІ ЕПІЗ55ІРІ РІ МЗМОАЇ ТІ ЗОМЕТІАХОЄМММІМЗМІ ОАМІ МІМаРОРОІАММА
ТУСІ У5ТРІБМОЕСТІ ЗЕМ5Е5РЕМІ КРЕОЕЗМОМУ ВІ ММІММКЕУКВЕЕАРО
РАБТІ МНЕІ МУНУТНМІ ХМО15МАМЕУУМЕОТОКІЕТ5ВООМЗИЕЕБ ТЕсаИо
ЗКАІ55ПІККІПЕТАКММУТТІ ІЗЕВІ МТУТМЕМОГ І КМІКМКІРМОСВІ СМЕКІ ОТ
АЕЕЕККІ МТІЇ ЕМІ МЕЗМІ АОВЕБІЇ УВКНУЇ КЕВРІОРІУУМІ ООМ5У5ТІ ЕСЕ
МІЗБОСЗМОРОСОІ ЕЗ5УГЕКІЕЗМАЇ ВАБІКІСРАМИЇ І УМА АМОКММІ М
МІОЇ ЕСККТТЗКТМУ5УРСВИЇ МОСІЄМЕМКОЇ ЕІПІЗМКОВБІ МОЇМІ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕЕКОКІ РРООІТІ БМУОЕТЕАМВІРБІЗООМІЇІ ЕВМЕЕЇ МЕРІВМОІ ЕЕБІКТІМУ
ОКІ ТТЕНЕЇ ЕАОМІОЕЗІО55КІВМЕЇ ТОЗ5МОЕАІ 6МРМКУУ5РЕКММОМТІМОІ од |ВоМТ/ХІ.С- | ЕТІТЗТУІЕМОМ-ВВІМКОР5ОЕТОКІОМІОК5БОТІ-АІМРУЇОРИ МІСМОІВНО
Нк-С1-Нс | ОРМСАЇЕЇ АСІТАГ І ЕУУРЕЕТІРІЇ МОЇ ЕМІСІЇ АВЕОМЕАІМММА! ОКВСОК
МАЕМУМІТКАСМУМ СТІНІ ОІМТВІ АНТУКАЇ ЗВОАМАІКМММЕРБОЇ АМУКОМІ
ООКАКІКМАІЗЕТЕШ МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМІ ТКЕМІРКМООЮМІ КМЕ
ОГЕТККТІ ОКЕРІКЕКЕОП СТМІ 5551 ВВКУ5ІВІ МКМІАЕОІМОІ РЕЗЕЕООГІМО
МКМЕПМОЗБКІЇ І ОМВКМТІ МОТЗаУМАЄМЗЕЕСОМОЇ МРІЕРЕОЕКІ 550
ОВОКМІМТОМЕМІМУМОЗ МУ ЕЗЕБІЗЕМТВІМКМ ЗМІ РОУТПОЗУКММООСМУ ВІ
СПІЗМЕЇ МЕТІ КОМЕОЗЕОБІМЕЗУОІ6ММАРСУМКУ ЕМ ТУТММММОММКІМІ
МОКИОТІКУКЕЇ Та зтчЕ5КкТтІТЕеІМКІРОТОа ІТ5О5ОМІММУУІВОЕМІЕАКЕЇ ОС
КОІМІП ЕМ5І ОУТМУУКО УМ ОМОЇ ВУМКЕУУМУМІОМІ МАМУ АМЗВОЇМЕМТ
ВВМММОЄМЕСУКИПКВІВаМТМОТвВУВОСО ЕОМ ТІММКАММІ ЕМКМЕТМУ
АОРМНОТЕОІМУАЇІСІ ВЕОТКОІМОМІЕОТОРММУМТУУМАЗОІЕКОМЕМОЕМІВИС
ЗІСТУВЕВІ ЧОМ УВНММІ УРТУКОСММУАВІИ ЕЗТЗТНУОЕМРМУЗЕ
МКІЕІМКЕМУМОРІОСТММІ ТМАРРВАНЗОКІМКаКОРЕКАБОМІКМІММРЕВУ М
ЕТММТМОЇІ МІРЗЕРІМЕАОАТУМРММІ МТРЗЕКОЕБІ ОСМІКМІ ЕВІКЗОКРЕСЕК вомт/х-і с. | Н-ЕНЗЗВІРІ-РІ УЗМОАТІ ЗОМЕТІАХОЄМММІМЗМІ-ОАМІ - МІМОРОРОІАММА оБ НА Ноо| ГУВІУЗТРІЗМОЕСТІ ЗЕУЗЕ5РЕМІ.КРЕОЕБУОМУ ВІ УМІММКЕУКВЕРАРО с4615 РАБТІ МНЕІ МУНУТНМІ ХМО15МАМЕУУМЕОТОкКІЕТЗВООМЗИЕЕЕ ТЕСТ
ЗКАІ55ПІККІПЕТАКММУТТІ ІЗЕВІ МТУТМЕМОГ І КМІКМКІРМОСВІ СМЕКІ ОТ
АЕЕЕККІ МТІЇ ЕМІ МЕЗМІ АОВЕБІЇ УВКНУЇ КЕВРІОРІУУМІ ООМ5У5ТІ ЕСЕ
МІЗБОСЗМОРОСОІ ЕЗ5УГЕКІЕЗМАЇ ВАБІКІСРАМИї І МАМ АМОКММІ М ді
МІОГЕОККТТЗКТМУБМРЗБІИЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОРТЕАМЗІРБІЗООМИ ЕВМЕЄЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІ УМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУСИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКМММЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕМТБИМСАМЕЗМНООІ ЗАМАЗКІМОЗКММЕОРІОКМОТОЮС ЕМ ЕЗЗКІЕ
МІСКМАЇМУМОММЕМЕЗТЗЕУМІАТРКМЕМБІЗІММЕМПІМСМЕММЗСИУКМІ МУ
СЕПМ/ТООТОБІКОВУМЕКУЗОМІМІЗОМІМАУЛЕМ ТТ ММА СММЗКІМІМСА ВСТО
ОКРІЗМІ ЯСМІНАЗММІМЕК ОСССАОТНАМУМКМЕМСЕОКЕСМЕКЕІКОІ МОМО
ЗМО КОРМарм'оМОокКРУММІ М МОРМКУМОУМММатаУмММікаРнав
УМТТМІМі ЗБ УВаткРПККМАЗЕИМКОМІМАММОВУМІММУМКМКЕМА АТМ
АБОАСМЕКІЇ ЗА ЕІРОМаМІ БЮМУУМКЗКМООСТ ТЯКоКММ ОЮММа7моа
ІСЕНОЄММІАКІ МАМУ ММАВОТЕНЗЗНАТІ ССЗУЕРІРМОВСОМ/СЕВРІ.
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕСЕЗМИаМУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ Е5ЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММІ М
МІОГЕОККТТЗКТМУБМРЗБІИЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ вомт/х-і с- ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ ов |НкеВІ-Нс ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
СА615 ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕБЕТІРІ Маг ЕМІСІЇ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕПЕМУ ТП МСАУКОММСОЇ За МаАКМЕММраТмМЕСМОКМОРКІ Т5ЗАМЗКІ
АМТОМОМТЕМЗМ СО БЗМЗРМІАІРКУКМОСТОММІНМЕМ ПІМСМКММЗОМУ КІ
ЗІВНОМАПМТИТОІМОЕКТКЗМЕРЕММІАЕВІЗЕМІМАУ РЕМ ТТ ММ ММАКІМІМОКИО
ЕЗМТОІКОІВЕМІАМО Б ПЕКГОС,ОТОВТОРІММКУРБІЄМТЕІ 5ОЗМІЕЕВУКІЮБ
УЗЕМ КОРМУИмМРІМУМКЕУУМЕМАСМКМЗМІКІ ККОЗРУОБІТАЗКУМОМ5
КМІМУ ВО МІСЕКРТААКЗМЗОБІМОВІМАКЕОМІМ ОБЕМІСМО У АУУТУКМУЕ
ККЕЕЕКГЕГАРІБОЗОЕРММТІОІКЕМОЄОРТУЗСОГ РККОЕЕЗТОЕІСИНА
ЕМЕБСЇМЕРЕЕМКОМУЕСІЗКМУУМІ КЕУКАКРУМІ КІ СС МУМОРІРКОЕСУУТЕ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІИ МАКНМІ КЕАРІОРІМУМІ СОМ ЕСЕ
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М вомт/х-і с- МІОГЕОККТТЗКТМУБМРЗБІИЇ МЕСІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ 27 |НкеС1-Нес ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
СА615 ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЗОЕТОКІОМІОКОЗОТІ АІМРМІСРИЇ МСИмМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАБЕОІМОЇ РЕЗЕРВ ОГІМО
УКМЕПМОЗКІСЗГОМАКМТІ МОТааММАЄЕМЗЕБЕСИЇОМОЇ МРІЕРЕОРКІ са Е рвакмІімТтоМмЕММУМЗММЕБЕБІЗЕМІТВІМКУМ УЗМСРЕаМТОЗУКММЗИМУ БІ
СПОМЕСМЕТКОМЕОЗЕОБІМЕЗМОЇЗММАРЕММКУРЕМ ТМ ТЯМММаИаммкім І макСотікУкКЕСстатмеЕктІТРЕІМКІРОТОаСТЗОБОМІММУУАОЕМІРАКЕГ ОС
КОІМП'ЄМБ ОМ ТММ УКОо УМ амМмо АУМКЕУУМУМОМІ МАУММАМЗАОЇМЕМТ вАМММОєМеЕсаУКкПпКкАВаМТМОоТвУвасвОпі МеОМтТІММКАММІ ЕМКМЕТМУ
АОМНЗТЕПІМАЇСІ АЕОТКОІМОМІТЕСНОРММУМТ УМ МАБОТЕКЗМЕМСЕМІВИЇС затУувЕні асормманмміМРТУКОСММАЗИ ЕЗТЗТНУСЕМРУЗЕ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМММІМРЕВММ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТМТМЕМОССКМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МаБІЕМЕМКОЇ РСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ВоМТ/Хх-І С- | ЕТа,! ТБ МЕМОМ І АБІМКОРЗОЕТОКІОМІОКЗЗОТАІМРМІЕРО МаМОТАНИ 28. |Нк-А1-Не ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК бС4675 МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
ООКАКІКМАЇІЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕМТБИМСАМЕЗМНООІ ЗАМАЗКІМОЗКММЕОРІОКМОТОЮС ЕМ ЕЗЗКІЕ
МІСКМАЇМУМОММЕМЕЗТЗЕУМІАТРКМЕМБІЗІММЕМПІМСМЕММЗСИУКМІ МУ
СЕПМ/ТООТОБІКОВУМЕКУЗОМІМІЗОМІМАУЛЕМТІТММАСММЗКІМІЧМИ ВО
ОКРІЗМІ ЯСМІНАЗММІМЕКІ ОССАОТНАМУМКМЕМСЕОКЕСМЕКЕІКОІ МОМО
ЗМО КОРМарм'оМОокКРУММІ М МОРМКУМОУМММатаУмММікаРнав
УМТТМІМі ЗБ УВаткРПККМАЗЕИМКОМІМАММОВУМІММУМКМКЕМА АТМ
АБОАСМЕКІЇ ЗА ЕІРОМаМІ БЮМУУМКЗКМООСТ ТЯКоКММ ОЮММа7моа
ІСЕНОРММІАКІ МАМУ УМА!ОТЕНЗЗАТІ ССЗУЕРІРМОВСОМСЕВРІ.
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТТЗКТМУЗМРОЗИ МаБІЕМЕМКОЇ РСІЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ вомт/х-і с- ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ 29. |Нк-ВІ-НС ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
САв75 ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗВОАМАІКМУММЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕПЕМУ ТП МСАУКОММСОЇ За МаАКМЕММраТмМЕСМОКМОРКІ Т5ЗАМЗКІ
АМТОМОМТЕМОМ ЕГО БЗМЗРМІАІРКУКМОСТІОММІНМЕМ ПІМСМКММЗОМУ КІ
ЗІВНОМАПМТИТОІМОЕКТКЗМЕРЕММІАЕВІЗЕМІМАУ РЕМ ТТ ММ ММАКІМІМОКИО
ЕЗМТОІКОІВЕМІАМО Б ПЕКГОС,ОТОВТОРІММКУРБІЄМТЕІ 5ОЗМІЕЕВУКІЮБ
УЗЕМ КОРМУИмМРІМУМКЕУУМЕМАСМКМЗМІКІ ККОЗРУОБІТАЗКУМОМ5
КМІМУ ВО МІСЕКРТААКЗМЗОБІМОВІМАКЕОМІМ ОБЕМСМОЄУМ ВМТ УКМЕ
ККЕЕЕКГЕГАРІБОЗОЕРУМТІОІКЕМОЄОРТУЗСО ГГ ЕККОЕЕЗТОЕІСИТНА
ЕМЕБСЇМЕРЕЕМКОМУЕСІЗКМУУМІ КЕУКАКРУМІ КІ СС МУМОРІРКОЕСУУТЕ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ВоМТт/Х-І С- ПІ ЕСІЗЗБІРІ РІ М3МОИаАа! ТІ ЗОМЕТІАМОЄМММІ ЗМІ ОАМІ МІМаРОРОЇАММА |Нк-С1-Нс | Та М5ТРІБЗМОЄСТІ ЗЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕЗМИаМУАБІ ММІММКЕМКАЕРАРО бС4675 РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККСМТІСЕМСМЕЗМАОВЕЗІМАКНМІКЕВАРІОРІМММІ СОМ ЕЕ
МІЗБОСЗМОРОСОІ ЕЗ5УРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМСОГІ УМА ВМОКММІ М
МІОЇ ЕСККТТЗКТМУ5УРСВИЇ МО8ІЄМЕМКОЇ БІ ІЗМКОЗВІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕЕКОКІ РРООІТІ БМУОЕТЕАМВІРБІЗООМІЇІ ЕВМЕЕЇ МЕРІВМОІ ЕЕБІКТІМУ
ОКІ ТТЕНЕІ ЕАОМІОЕВІО5З5КІВМЕЇ ТОЗМОЕАІ 6МРМКУУ5РЕКММОМТІМОІ
ЕТОІТ5ТУТЕМОМ/І ВЗІМКОЕЗОЕТОКІОМІОКО5ОТІ АІМРУТОРІ І МІСМОІВНО
ОЕМСАЇЕЇ АСІТАТІ ЕУУРЕЕТІРІЇ МОЇ ЕМІСОЕЇ АВЕОМЕАІМММА! ОКВСОК
МАЕМУМІТКАСМУМ СТІНІ ОІМТВІ АНТУКАЇ ЗВОАМАІКМММЕРБОЇ АМУКОМІ
ООКАКІКМАІЗЕТЕШ МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ МОМ ТКЕМІРКМООЮМІ КМЕ
ОГЕТККТІ ОКЕРІКЕКЕОП СТМІ 5551 ВВКУ5ІВІ МКМІАЕОІМОІ РЕЗЕЕООГІМО
УКМЕПМОЗБКІЇ І ОМВКМТІ МОТЗаУМАЄМЗЕЕСОМОЇ МРІЕРЕОРКІ 55
ОВОКМІМТОМЕМІМУМОЗ МУ ЕЗЕБІЗЕМТВІМКМ ЗМІ РОУТПОЗУКММООСМУ ВІ
СПІЗМЕЇ МЕТІ КОМЕОЗЕОБІМЕЗУОІ6ММАРСУМКУ ЕМ ТУТММММОММКІМІ
МОКИОТІКУКЕЇ Та зтЕ5КкТтІТЕеІМКІРОТО ІТЗО5ОМІММУУВОЕМІЕАКЕЇ ОС
КОІМІП ЕМ5І ОУТМУУКО УМ ОМОЇ ВУМКЕУУМУМІОМІ МАМУ АМЗВОЇМЕМТ
ВВМММОЄМЕСУКИПКВІВаМТМОТвВУВОСО МЕОМТІММКАММІ ЕМКМЕТМУ
АОРМНОТЕОІМУАЇІСІ ВЕОТКОІМОМІЕОТОРММУМТУУМАЗОІЕКОМЕМОЕМІВИС
ЗІСТУВЕВІ ЧОМ УВНММІ МРТУКОСММУ АЗІЇ ЕЗТЗТНУОЯЕМРМУЗЕ
МКІЕІМКЕМУМОРІОСТММІ ТМАРРВАНЗОКІМКаКОРЕКАБОМІКМІММРЕВУ М
ЕТММТМОЇІ МІРЗЕРІМЕАОАТУМРММІ МТРЗЕКОЕБІ ОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ПІ ЕПІЗ55ІРІ РІ МЗМОАЇ ТІ ЗОМЕТІАХОЄМММІМЗМІ ОАМІ МІМаРОРОІАММА
ТУСІ У5ТРІБМОЕСТІ ЗЕМ5Е5РЕМІ КРЕОЕЗМОМУ ВІ ММІММКЕУКВЕЕАРО
РАБТІ МНЕІ МУНУТНМІ ХМО15МАМЕУУМЕОТОКІЕТ5ВООМЗИЕЕБ ТЕсаИо
ЗКАІ55ПІККІПЕТАКММУТТІ ІЗЕВІ МТУТМЕМОГ І КМІКМКІРМОСВІ СМЕКІ ОТ
АЕЕЕККІ МТІЇ ЕМІ МЕЗМІ АОВЕБІЇ МАКНЕЇ КЕВРІОРІМУМІИ ОМ ЕСЕ
МІЗБОСЗМОРОСОІ ЕЗ5УГЕКІЕЗМАЇ ВАБІКІСРАМИЇ І УМА АМОКММІ М
МІОЇ ЕСККТТЗКТМУ5УРСВИЇ МОСІЄМЕМКОЇ ЕІПІЗМКОВБІ МОЇМІ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕЕКОКІ РРООІТІ БМУОЕТЕАМВІРБІЗООМІЇІ ЕВМЕЕЇ МЕРІВМОІ ЕЕБІКТІМУ вомт/х ОКІ ТТЕНЕІ ЕАОМІОЕВІО5З5КІВМЕЇ ТОЗМОЕАІ 6МРМКУУ5РЕКММОМТІМОІ 81. ВЗ6Од/уЗвЗ | ЕТВІТЗТМІЕМОМ-АВІУКОРЗОЕТОКІОМІОК55ОТІ АІМРМУІОРИ МІСМОІВНО й ОЕМСАЇЕЇ АСІТАГ І ЕУУРЕЕТІРІЇ МОЇ ЕМІСІЇ АВЕОМЕАІМММАІ ОКВСОК
МАЕМУМІТКАСМУМ СТІНІ ОІМТВІ АНТУКАЇ ЗВОАМАІКМММЕРБОЇ АМУКОМІ
ООКАКІКМАІЗЕТЕШ МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ МОМ ТКЕМІРКМООЮМІ КМЕ
ОГЕТККТІ ОКЕРІКЕКЕОП СТМІ 5551 ВВКУ5ІВІ МКМІАЕОІМОІРЕЗЕБОО МО
МУКМЕЇЕОМЕМІ МІ ФСАЕОСОКІКОЇ З ТТ50ІМІС5ОЇІЕЇ АСОВЕМКАЇІКІКОЗЕМ5
ТІКІАММКУІ ВЕЗАТОМЕ5ІЗЕУМІКНРКРТМІИІ ММИ ТЕМ ТІ МЕМЕМОВОМУКІВІО
ОБКІ ММ ВОНММЗІКІМТРОМІАЄЕМСОМУ МИТ УМАЗКОаВІМУУМОКІЕЕКОІВ
ЗІМ/МТЕМООРІЕВІ КММАОТОАЕТИ ООББІУВКЕЇ МОМЕМУКІ УМУУЕММУІ
ВОМ/ОМРІ ОУМККУМІ ОТООКРОКИа ІВЕУМ 55 СМ ОУМІІ 5О5КТІТЕРММІВ,
УСАЇІ УМаЗКМИКМ5ККІ ОСІ УВМКОБІОЇ ЕІПОУММИавАОВЕМЕОТММІСТТ
ХУаттної ТТОЕЕПОВОЕКУВМУ СОЇ КТРУМІЕНКЗСІ МОТЕТЗКРТЕНОМВО
М МУ58АМУЕОМУ ЕМІ МІ ВКНТК ТММ УБІРКОЄСУ ОО
МКІЕІМКЕМУМОРІОСТММІ ТМАРРВАНЗОКІМКаКОРЕКАБОМІКМІММРЕВУ М
ЕТММТМОЇІ МІРЗЕРІМЕАОАІУМРММІ МТРЗЕКОЕБІ ОСМІКМІ ЕВІКЗОКРЕСЕК
ПІ ЕПІЗ55ІРІ РІ МЗМОАЇ ТІ ЗОМЕТІАХОЄМММІМЗМІ ОАМІ МІМаРОРОІАММА
ТУСІ У5ТРІБМОЕСТІ ЗЕМ5Е5РЕМІ КРЕОЕЗМОМУ ВІ ММІММКЕУКВЕЕАРО
РАБТІ МУБІ УНУТНМІ ХЯ15МАВМЕУУМЕОТОКІЕТЗВООМЗИЕЕЕ ТЕааИТо
ЗКАІ55ПІККІПЕТАКММУТТІ ІЗЕВІ МТУТМЕМОГ І КУІКМКІРМОСВІ СМЕКІ ОТ
АЕЕЕККІ МТІЇ ЕМІ МЕЗМІ АОВЕБІЇ УВКНУЇ КЕВРІОРІУУМІ ООМ5У5ТІ ЕСЕ
МІЗБОСЗМОРОСОІ ЕЗ5УГЕКІЕЗМАЇ ВАБІКІСРАМИЇ І УМА АМОКММІ М вомт/х МІОЇ ЕСККТТЗКТМУ5УРСВИЇ МОСІЄМЕМКОЇ ЕІПІЗМКОВБІ МОЇМІ ЗЕЕКІКРЕТ 32 |Нооуу ТМЕЕКОКІ РРООІТІ БМУОЕТЕАМВІРБІЗООМІЇІ ЕВМЕЕЇ МЕРІВМОІ ЕЕБІКТІМУ
ОКІ ТТЕНЕЇ ЕАОМІОЕВІО55КІВМЕЇ ТОЗ5МОЕАІ 6МРМКУУ5РЕКММОМТІМОІ
ЕТОІТ5ТУТЕМОМ/І ВЗІМКОЕЗОЕТОКІОМІОКО5ОТІ АІМРУТОРІ І МІСМОІВНО
ОЕМСАЇЕЇ АСІТАГ І ЕУУРЕЕТІРІЇ МОЇ ЕМІСІЇ АВЕОМЕАІМММАІ ОКВСОК
МАЕМУМІТКАСМУМ СТІНІ ОІМТВІ АНТУКАЇ ЗВОАМАІКМММЕРБОЇ АМУКОМІ
ООКАКІКМАІЗЕТЕШ МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМІ ТКЕМІРКМОЮМІ КМЕ
ОГЕТККТІ ОКЕРІКЕКЕОП СТМІ 5551 ВВКУ5ІВІ МКМІАЕОІМОІ РЕЗЕЕООГІМО
МУКМЕЇЕОМЕМІ МІ ФСАЕОСОКІКОЇ З ТТ50ІМІС5ОЇІЕЇ АСОВЕМКАЇІКІКОЗЕМ5
ТІКІАММКУІ ВЕЗАТОМЕ5ІЗЕУМІКНРКРТМІИІ ММИ ТЕМ ТІ МЕМЕМОВОМУКІВІО
О5КІ ММ ВОНММЗІКІМТРОМІАЄМОМУМІ ІТТ ІМАЗКОаВІУУМОКІЄЕЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ ВОГБІМАКЕСМОМЕММУКІ ММ МЕМБММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттноОгттОРеЕПОВОєКМАММСОЇ КТРУМІЕНКВОИСМЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНОЇ МНУТНМІ Ма15МАМЕМУММЕОТаТкіЕТВАООМЗИЕРЕБЕС СТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТЗКТММЗМРОБИ МаСТЕМЕМКОГЕСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІБООМІ ЕАМЕЄГГМЕРІАМБІ РБІКТІ УМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ 33 ВоМт/х ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
Ег2г280 ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
ООКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУУКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАДЕМСУМ МЕТ УМА ЗКОаБІУУУМазкІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттноОгттОРеЕПОВОєКМАММСОЇ КТРУМІЕНКВОИСМЗТЕТЗКРТЕНОМНО
УМ МУ5БЗАММРОММЕМІМСАКНТКТМУУМЕРІРКОЕСУМОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ УУУТНМСМаіяМмАМЕМУМЕОТакіЕтЗВООМЗИРЕЕСтеаватю
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба
МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М
МІОГЕОККТЗКТММЗМРОЗИ МаСТЕМЕМКОГЕСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ за ВоМт/х ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО нгЗ1У ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
УМАЄЕМУМІТКАСЄСМУСИ ТІНІ ОЇМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕІЕОМЕМІ МІ аАЕраТкКІКОЇІ ат ТОІМСЗОЇБЕ АРОРЕМКАКІКаЗЕМ5
ТІКІАММКМІ АВЕЗБАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМО ММИтЕМТІ МЕМЕМОАСУМКІВІЮ оБКОММІСВОНММЗІКІМ ТРОМІАЕЄМСУУ МС ТТ ММАЗКавБІММУМаЗкКІЄЕКОІВ
ЗІММТЕМООРІПЕВІ КММАОТОАЕТ І ВОББІМАКЕСМОМЕМУКІ ММ ЕМЗММІ
ВвВОМ/аМРГОММККМУМ ОТООКРОКОГІАЕММ ЗРО МОММІІ 5ОКТІТЕРММІВ
УВА УМаЗКМИКМЗККІ раї МАМКОРІОГЕІрамМмаізАВАЕМЕОТММІИТТ
УаттнОогттОРеЕПОВОєКМАММСОЇ КТРУМІЕЄНКЗОІ МЗТЕТЗКРТЕНОМВО
УМ МУ5БЗАМ МРОММЕМІМСАКНТКТМУУМРІРКОЕСУОЕО
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ вомт/х-і с- ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
Нк ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА
ВЗбОА/УуЗвЗ тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕСЕБУОа МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
Е РАБТІ МНЕ МНУТНМІ МатвмМмАМЕииМеОТакіЕ з АООМИЕЕЕСТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІМЕЗМ АОВЕЗІ МАКНРЕЇІКЕАРІОРІМММІСВОМЗМЗТ ЕСЕ
МІББОСЗМОРОСОГІ Е5ЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМССІ МАМ АМЗКММІ М
МІОГЕОККТЗКТММЗМРОБИ МаСТЕМЕМКОГЕСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАН ЕММУРЕБЕТІРІЇ МОГЕМІССЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕЇ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКаКаИРЕКАРОМІКМУМІМРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МУЕГУНУТНМС МатвмМмамеииМЕртактЕвООМЗИРЕЕС Тева
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТЗЕВСМТМТМЕМОГСКМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба вомт/х-і с- МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М 36 Нк Но27У МІОГЕОККТЗКТММЗМРОБИ МаСТЕМЕМКОГЕСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИІ ЕАМЕЄЕГМЕРІАМБІ РБІКТІ УМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
ООКАКІКМАІЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕЇ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИаА!І ТІ БОМЕТІАМОЄМММІ ММ ОАМІ МІМЕРОРОЇАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНОЇ МНУТНМІ Ма15МАМЕМУМЕОТаТктЕтАООМЗИЕЕЕС СТРасто
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ЕСЕ вомт/х-і с- МІББОСЗМОРОСОГІ ЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ І М 37 Нк Е228О МІОГЕОККТЗКТММЗМРОБИ МаСТЕМЕМКОГЕСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЗОРЕТОКІОМІОКОЗОТІ АІМРМІСРГЇМСИМОїВНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗАОАМАІКММУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
ОІЕТККТІОКРІКЕКЕОІС СТМІ 555 ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇ РЕЗЕБООГІМО
УКМЕЇ
МКСЕІМКЕеМММОРІОСІММІ ГМАРРАНЗОКІМКОаКкКаИРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТМОСМІРЗЕРІМЕАВАТУМРММІ МТРЗЕКОЕРГОСМІКМІ ЕВІКЗКРЕСЕК
ГП ЕСІЗБІРІ РІ М3МОИАЇ ТІ 5ОМЕТІАМОЄМММІМ ЗМІ ОАМІ МІМЕРОРОІАММА тУагУБТРІБМОБИТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУО МУ АБІ ММІММКЕМКАЕБАРО
РАБТІ МНЕ УУУТНМСМаївмМмамеииМЕртакіЕтвн(ноюом ЕЕ теватю
ЗКАІЗЗПККІЕТАКМММТТОЗЕВСМТ МТ МЕМОС С КМІКМКІРМОСТВІ ОМЕКІ ОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМАОВЕЗІ МАКНМІ КЕАРІОРІМММІ СОМ ба з8 ВоМТ/Х-І С- | МІЗБОСЗМОРОСОІ Е5ЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМОГІ ММА МАМЗКММ М
НеНн2гЗІМ | МІОГЕОККТЗКТМУЗМРОБИ МасСТЕМЕМКОГСЕСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТМЕРКОКСРРООІТІ БММОБТЕАМЗІРБІЗООМІИ ЕВМЕЄБЕСМЕРІВМБІ ЕБІКТІИМ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІВМЕСТО5МОЕБАЇ ЗМРУМКУУЗРЕКМММТІМІ
ЕТатет мем АБІМКОЕЄЗОРЕТОКІОМІОКЗОТІ АІМРМІСРІИЇ МСИМОївнНО
ОЕМОАЇЕГАСІТАЇ ГЕМУРЕЕТІРІ Маг ЕМІСЕ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
УМАЄЕМУМІТКАСЄСМУИТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗВОАМАІКМУМЕРОЇ АМУКИМІ
РОКАКІКМАЇЗЕТЕІ І МКЗМЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМЗМІ ТКЕМІРКМООМІ КМЕ
РІЕТККТІОКРІКЕКЕІС СТ З55І ААКМУБІВІ МКМІАРОІМОЇРЕЗЕРОВСІМО
22170100 0МКМЕ 702020202020202З0ЗШ-0-00 05023205...
М5АРАОРРАЕЄСТЕСТАРИСИРРОРРРММТЗМААН ООТОАОМЕЄММОПАММ 39 |МАМР! МОКМІ'ЕНРОКІ 5ЕГООВАВАЇ ОАДИАБОРЕЗБЗААКІ КАКУММ/КМОКММІМІ С
АІСАПУМУМІМІМ ЕТ
МЗАТААТАРРААРАСЕСаИаРРАРРРМІТЗМАВІ ООТОАДОМОЕММОІМАУММО 40 |МАМР2 КМГЕНРОКІ ЗЕГООВАВАГОАСАБОРЕТБААКІ КАКУУМ/ МКМ КММП ОМІСА
ПОПИММЕБ5
РАВАВАГОАСАБОГРЕТЗААКІ КАКУМ/МКМСКМУ АІС ЗМ ІСМ МІ ШПМУУСУЗ
МРРКЕКАНІ МОВБОУТаЗУКЗЕВААМІИ ЕООБОЄЕЕЕОРРІ ВОРБИРАБСРАМО 42 |МАМРА КІКНМОМОМОЕМІОУМОЕМІТКМІЕНСЕНВІ ОЕГООКЗЕБІ БОМАТАЄЗМАЗКО
ГАВОМУУМ/ НЕСКІКАІМА МАХ УП ММКМ ВТ
МАСІЕ ЕНСОООАМЕМТЕІМАММРСКМГЕВСУКІ АБ ОСНО ОМ5ЗТЕМ 43 |МАМР5 КТТОМГАОККСМЕМІВНУВІСМЕ МУМОИМС СМ СММЕСРОЗБОБЗЗАРАТОЮ
АСІАБОРОМ
МКІУБІ МІ УКОЕАКУМ ЇЇ КААМОУББЗЕЗЕРОВЗЗМОБЄМТЕТБОІМЕНЗЗК да |Уків СТААБЗУКЕООМІ СНУУМАМОБІ АЕУММІАОМЕМРЗАМАРЄТИ ЕКМІ ОЕРЗКОМО
ВІОМУРУМаЗРАТІНУРАГОСНІ БАХОМРАЕАОРМТКМОАЕ С ОЕТКПНМТМЕ5
ПЕВСЕКІ ОО У5КБЕМЯТО5КАРУКТАНКОМЗСОСАЇІ
МКІЕІМКЕМУ МО РІОСІММІ ГТМАРРАНЗОКІМКОаКОРЕКАРОМІКМУММРЕВУМ
ЕТММТ МОЇ МІРБЕРІМЕАВАІММРММІ МТ РЗЕКОЕРІГ ОСМІКМІ ЕВІКОАКРЕСЕК
ПЕСІЗЗОІРІГРІ МБМОАСТІ ЗОМЕТІАМОЄМММІ ЗМІ ОАМІСМІМОЕРОРОІАММА
ТУСГУБТРІБМОСЕСТІ БЕМЗЕЗРЕМІ КРЕОЕБУОМУВБІ ММІММКЕУКАЕБАРО
РАБТІ МНЕГУНУТНМ Маї5МАМЕУУМЕОТакКІЕТЗАООМЗИРЕБС С ТРасто
ЗКАІЗЗИПККИЕТАКМММУ ПТОЗЕВІСМТМТМЕМОГСІКМІКМКІРМОС ВІ ОМЕКСОТ
АЕРЕККІМТІСЕМІ МЕЗМІГАОВЕБІІ МАКНМІ КЕВАРІОРІМУМІ СОМЗУЗТІ ЕСЕ вомт/х-і с- МІЗБОСОЗМОГРОСОЕЗЗУРЕКІЕЗМАЇ ВАРІКІСРАМССІ ММА АМЗКММІ М 45 Не РЕТОСС МОГЕОККТТЗКТММБМРОБИСМОСТЕМЕМКОСРСЗМКОБІ МОЇМ ЗЕЕКІКРЕТ
ТУЕЕКОКСРРОПІТІ ЗМУОРТЕАМБ5ІРБІБООМІ С ЕАМЕЄБЕСМЕРІАМБІ ЕЕБІКТІММ
ОКІТТЕНЕГЕАОМІСЕБІОЗЗКІАМЕСТОЗМОЕАІ 5МРМІКУМУЗРЕКММ5МТІМОІ
ЕТОІТЗТМЕМОМІ АБЗІМКОРЗОЕТОКІОМІОК5ЗОТАІМРМІЕРІИЇ МІЕМОІВНО
ОЕМОАІЕГАСІТАС ЕММУРЕЕТІРІ МОГ ЕМІССЕГ АВЕОМЕАІМММАГОКАрОК
МАЄМУМІТКАОМУМ СТІНІ ОІМТАГАНТУКАЇ ЗВОАМАІКМММЕРОЇ АМУКО МІ
РОКАКІКМАЇІЇЗЕТЕІ І МК5МЕОАМКМТЕКЕМІКІ ЗМУ ТКЕМІРКМООМІКМЕ
ОІЕТККТІ ОКРІКЕКЕОІ СТМІ 5551. АВКМУБІВІМКМІАБРОІ МО РЕБЕРООСІМО
УКМЕЇ РЕТИаС
СЕОМЕМІ МЕСАЕВСОКІКОЇ ОТ ТЗОІМСБЗОІЕГАРСВЕМКАЇКІКОЗЕМ5ТІКІА
ММК АЕЗАТОМЕБІЗЕУМІКНРКРТМССММОИТЕМ ТГМЕМЕМОВСОМУКІБІООЗКІ
ММ А!АОНММБІКІМТРОМІАДЕМСУУ МП ММА ЗКавІУМУМОИЗКІЕЕКОІЗБІМ МТ 46 -ВоМТ/Хх- | ЕМООРІЇТЕВІ КММАОТОАЕТ С ВОГБІМАКЕСМОМЕУУКСММУМ ЕММА ІМ
Не СМРГОУМККУМ ОТООКРОКОГІВЕММ 5ЗРИЕМОМУМІІ 5ОБКТІТЕРММІАМСАЇ.
УучмавкмМікМекКкра-мМАМКОРІОСЕаммМмМаі5АОВЕМЕОТММІТТаТТ
НОГТТОРЕПОАОЕКМАМУСОЇ КТРУМІЕНКБСОІ МЗТЕТОКРТЕНОМАОМУ МУ
ЗАМ/МРОММЕМІ МІСАКНТКТМУУМЕІРКОЕСМЕО
ПУТ БІСМСАМЕЗМНІООІ ЗАМАЗКІМОЗКУМЕОРІОКМОЮСЕМСЕЗЗКІЕМИ КМ
АІММУМЗМУЕМЕБТЗЕМАВІРКМЕМБІБІСММЕМ ПІМСМЕММЗСОУМКУБІ ММС ЕМ
ТГООТОБІКОВУММЕКУЗОМІМІЗОМІМАУМ ЕМ ТТ ММАСММЗКІМІМЕ ВС ВОКРІБ ду |ВоМт/АЗ-НСе МІ ОМІНАЗММІМЕК ОС САОТНАМІУММІКУЄМСЕОКЕСМЕКЕІКОЇ МОМОЗМИЇ
КОРМОМ ОМОКРУММІМІ МОРМКУУЮУМММСИ СУМІ КСОРАСЗУМТТМІ
ММ5БЗІ УВОТКРПККМАЗОМКОМІМАММОАУМІМУММКМКЕМВІАТМАЗОДСИМ
ЕКІ-5АГЕІРОМОМІ БОМУУМКЗКМООСІ ТМКОКММ ОбММамоІсРІЕЕНОЄ
МАК. МАМУ УМАСТЕНЗЗА ТІ ЕСЗУУЕРІРМО СОМ СЕВРІ-
ІСММПОМСАУКОММСОЇ БаМОАКМЕУМСОМЕСМОКМОРКСТЗЗАМЗКІНУ ТОМ
ОМПЕМОМЕСОБЗМЗЕМАВІРКУКМОСТОММІНМЕМ ПІМСМКММЗСОМУКІЗІНО МА
ПУ ТЛОІМОЕКТКОМЕРЕММІАЕВІЗЕМІМАУМ РЕМ ТТ ММІСММАКІМІМОКСЕЗМТОІ дв |Вомт/В1-Не КОІВЕМІАМСЕПЕКІ ОСО1ТОВТОРММКУЕБІЕМТЕ 5О5МЕЕНУКІОЗУЗЕМІ.
КОРМУСОМРІ МУМКЕУУМЕМАСМКММІКІ ККОБРУСЕСТАБКУМОМЗКММУ
ВОГМІСЕКЕТААКЗМЗОБІМОВІМАКЕОМІМ ОРЕМСМОЕЄМ ВУ ТУКМЕККЕЕЕ
КОРЕГАРІБОЗОЕРММТІОІКЕМОЕОРТУЗСОГІ ЕККОЕЕЗТОЕІГІСІННЕМЕЗО
ІМЕЕЕМКОМЕСІЗКУУМІ КЕМКАКРУМІ КІ СССМУМОРІРКОЕСМУУТЕ
ІМОБКІЇ Б ОМАКМТ МОТ5аУМАЄЕМЗЕЕС,ОМОЇ МРІЕРЕОРК СЗЗСЕОВОК
МІМТОМЕМІУУМЗММУЕЗЕБІЗЕМІВІМКУ УМ РЕМ ТПОБУКММЗСИМБІСНОМЕ
ГУРГ.КОМЕОЗЕОБІМЕЗМВІЗММАРСЕУ МКУ ЕЕМТУИТИМММСОаММКІМІМСАКИТО 49. | ВОМт/С1-Не ТІКУКЕТОаІМЕЗКТІТЕРЕІМКІРО Та т ЗОБОМІММУУВОЕМІРАКЕ раТакріІмі.
ЕМ ОМТММУкКОУУаТмо ВУМКЕМУУМУМІОМІ МАЕУММАМЗВОМЕМТААМММ
ВСЕМЕеЕСУКІКАІваМТМОТАУвВасспп меОмМтТІММКАММ ЕМКМЕТММАОМНЬ
ТЕВІМАІСІ ВЕОТКОІЇМОМІЕОІЮРММУМ ТММ МАБОТЕКЗМЕМСєМІЗИасвІСтТУ вВЕНСасаОМмУАНММІ МРТУКОСММАЗИ ЕЗТЗТНУСЕМРМУЗЕ
Сайт 50 |розщепленн| МРА|а5 я тромбіном
Сайт
Б2 росте пленн І ЕМ ЕО|ОР
Ргезсізвіоп
Сайт розщепленн 53 я Фактором їеСВІ
Ха
Сайт розщепленн 54 я Фактором СНІ
Ха
Сайт розщепленн 55 |я рооокі
Ентерокіназ ою
Сайт розщепленн 56 я ЗОМО АНВЕОССІ протеазою х мутації вказані за допомогою підкреслення
Новий ботулінічний нейротоксин та його похідні
Ботлінічні нейротоксини (ВоМТ) є одними із найбільш небезпечних потенційних біотерористичних агентів і вони також застосовуються клінічно для лікування зростаючого переліку медичних станів. Дотепер відомо сім серотипів ВОМТ (ВоМТ/А-б), та жодних нових типів не було розпізнано за останні 45 років. При пошуку в геномній базі даних штамів сіозігідішт Боїшііпит було виявлено новий тип ВОМТ, названий ВоМТ/Х. Цей токсин проявляє найменшу ідентичність послідовностей із іншими ВоМтТ та він не розпізнається антисироватками, виробленими до відомих типів ВОМТ. Він розщеплює мембранний білок, асоційований із везикулами (МАМР) в нейронах, який також є мішенню для ВоМТ/В/0/Р/5, але
ВоМТ/Х розщеплює в сайті (між Аг9б6б-АіІаб7 на МАМР2), унікальному для цього токсину. Для підтвердження активності ВОоОМТ/Х, була зібрана обмежена кількість повнорозмірного ВоМТ/Х шляхом ковалентного зв'язування двох нетоксичних фрагментів ВОоМТ/Х із застосуванням транспептидази (сортази). Зібраний ВоОМТ/Х проникав в нейрони та розщеплював МАМРА, та викликав атрофічний параліч у мишей, що вимірювали за допомогою аналізу рід Араисіоп
Зсоге. В сукупності, ці дані обгрунтовують ВоОМТ/Х як новий тип ВоМТ. Це відкриття задає невідкладну проблему розробки ефективних засобів протидії і також представлений новий набір для потенційних терапевтичних застосувань.
При пошуку в геномних базах даних було виявлено новий ген ВОМТ
При спробі переглянути еволюційну картину ВОоМТ, здійснювали багатократну Ніддеп Магком модель пошуків бази даних послідовностей РибМеад, використовуючи послідовності семи ВоМТ як зонди. При пошуку було успішно ідентифіковано основні серотипи ВОМТ, підтипи та мозаїчні токсини, а також споріднений правцевий нейротоксин (ТеМмТ) (Фіг. 5). Несподівано, також було виявлено новий ВоМтТ ген (Ме СепВапк ВАО12790.1), із недавно описаної геномної послідовності Сіовігідішт Боїшіпит штаму 111. Цей ген токсину в даній заявці позначається як
ВоМТ/Х.
При філогенетичному аналізі було встановлено, що ВоМТ/Х значно відрізняється від всіх інших ВОоМТ та ТемТ (Фіг. 1А). Він має найменшу ідентичність білкових послідовностей («31 95) із будь-яким з інших ВОМТ при попарному порівнянні в межах сімейства ВоМТ/Темт (Фіг. 1А).
Наприклад, ВоМТ/А та ВоМТ/В мають 39 95 ідентичність послідовностей, та ВОМТ/В та ВоМТ/5 мають 5895 ідентичність послідовностей. Крім того, зсув вікна порівняння послідовностей свідчить про те, що низька подібність рівномірно розподілена вздовж ВОоМТ/Х послідовності в порівнянні з іншими семи ВоМТ та ТемТт (Фіг. 18), вказуючи на те, що він не представляє собою мозаїчний токсин.
Незважаючи на низьку ідентичність послідовностей, вважають, що сумарне перегрупування доменів та деякі ключові характерні особливості ВОМТ залишаються консервативними в ВоМТ/Х (Фіг. 18), включаючи: (1) консервативний цинк-залежний протеазний мотив НЕХхХхН (залишки 227-231, НЕЇМН (ЗЕО ІО МО: 92)) локалізований в передбачуваному ІС; (2) існує два консервативні цистеїни локалізовані на межі між передбачуваними С та НС, які можуть утворювати необхідний міжланцюговий дисульфідний зв'язок; (3) консервативний мотив зв'язування рецептора 5ХУМУМ існує в передбачуваному Несе (залишки 1274-1277, БАМУУ (5ЕО І
МО: 93)), який розпізнається ліпідними ко-рецепторними гангліозидами 794,
Як передбачають, ВоМТ/Х ген передує передбачуваному МТМНА гену (Фіг. 10). Вони локалізовані в ОгїХ кластері генів. Однак, ОгіїХ кластер генів для ВоОМТ/Х має дві унікальні характерні особливості в порівнянні з іншими двома відомими ОгїХ кластерами (Фіг. 1С): (1) існує додатковий ОгїЇХ2 білок (позначений як ОгіхХ2б), розташований одразу за ВОоОМТ/Х геном, який не описаний для будь-яких інших ОГгїХ кластерів; (2) рамка зчитування ОХ генів має такий самий напрям, шо і у ВоМТ/Х гену, в той час як вони звичайно орієнтовані в протилежному напрямку до ВоМТ гену в інших ОХ кластерах (Фіг. 1С). Взяті в сукупності, ці характерні особливості свідчать про те, що ВоМТ/Х може становить унікальну гілку еволюції ВоМтТ сімейства.
ІС з ВОМТ/Х розщеплює МАМРА в новому сайті
Незалежно від того, чи ВоМТ/Х представляє собою функціональний токсин, його
Зо досліджували на наступній стадії. Спочатку досліджували С з ВоМТ/Х (Х-І С). Границю ІС (залишки 1-439) досліджували шляхом вирівнювання послідовностей з іншими ВоМТтТ.
Синтезували кДНК, яка кодує ІС та ІС одержували у вигляді Ніхб-міченого рекомбінантного білку в Е.соїї. Х-ЇС інкубували з екстрактами в детергенті головного мозку щурів (ВОЕ) та проводили імуноблот-аналіз для дослідження того, чи розщеплюються три домінатні ЗМАКЕ білки в головному мозку, ЗМАР-25, МАМР2, та синтаксин 1. І С5 з ВоОМТ/А (А-І С) та ВоМТт/В (В-
ІС) досліджували паралельно як контролі. Розщеплення 5МАР-25 за допомогою ВоМТт/А генерує менший фрагмент, який все ще може бути розпізнаний на імуноблоті, в той час як розщеплення МАМР2 за допомогою ВоМТт/В скасовує імуноблотний сигнал МАМРАО (фіг. 2А).
Також виявляли синаптофізин (Зур), синаптичний везикулярний білок, як внутрішній контроль навантаження. Інкубування Х-І С з ОТЕ головного мозку щурів не впливає на синтаксин 1 або
ЗМАР-25, але скасовує МАМРА сигнали (Фіг. 2А). І С з ВоОМТ представляють собою цинк-залежні протеази 25. Як передбачається, ЕОТА запобігає розщепленню 5МАРЕ білків за допомогою Х-,
А- та В-І С (Фіг. 2А). Для подальшого підтвердження того факту, шо Х-Ї С розщеплює МАМР2, очищали цитозольний домен з МАМРА (залишки 1-96) у вигляді Нізб-міченого білка. Інкубування
МАМРА (1-96) із Х-І С перетворював МАМРА смугу на дві низькомолекулярні смуги на ХО5-РАСЕ гель (Фіг. 28), підтверджуючи, що Х-Ї С розщеплює МАМР2.
Для ідентифікації сайту розщеплення на МАМР2, МАМР2 (1-96) білок аналізували із попереднім інкубуванням або без попереднього інкубування з Х-ЇС, за допомогою рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (РХ-МС/МС, Фіг. 20-2Е, див. більш докладно нижче). Одиничний пік домінантного пептиду з'являвся після інкубування з Х-І С (Фіг. 2С, 2Е, та 6). Було визначено його молекулярну масу, яка становила 3081,7, що відповідає лише пептидній послідовності залишків Аб7-І 96 із МАМРА (Фіг. 2С, 2Е). Стабільно, також виявляли інший фрагмент від початку Ніх5б-мітки до залишку Кбб із МАМРА (Фіг. 203. Для подальшого підтвердження цього результату, аналіз повторювали із іншим фрагментом МАМР2: О51Т- міченим рекомбінантним МАМР2 (33-86) (Фіг. 7). Інкубування з Х-ЇС створювало один домінінтний пік, із молекулярною масою 2063,1, що відповідає лише пептидній послідовності залишків АЄ7-К86 із МАМР2 (Фіг. 70-7Е). Як передбачається, також виявляли інший фрагмент від початку О5Т мітки до залишку Кбб із МАМРАО (Фіг. 7). При узагальненні, ці результати свідчать про те, що Х-І С має єдиний сайт розщеплення на МАМРА між Кб6 та Аб7. 60 В66-Аб7 представляє собою новий сайт розщеплення, який відрізняється від встановлених цільових сайтів для всіх інших ВоМТ (Фіг. 2Е). Він також представляє собою єдиний ВоМТ сайт розщеплення, розташований в межах ділянки, раніше відомої як 5МАКЕ мотив (Фіг. 2Е, заштриховані ділянки) 75. Сімейство білків МАМР включають МАМРІ, 2, 3, 4, 5, 7, 8, а також споріднені Зес22р та УКІб. Кбб-Аб7 є консервативним в МАМРІ та МАМРЗ, які є високогомологічними до МАМРА2, але не в інших МАМР гомологах, таких як МАМР7 та МАМРВ8.
Для підтвердження специфічності Х-Ї С, НА-мічений повнорозмірний МАМР'І, 3, 7, 8 та тус- мічений 5Зес22Б0 та МУКІб експресували в НЕК293 клітинах за допомогою транзієнтної трансфекції. Лізати клітин інкубували із Х-І С (Фіг. 255). Обдива МАМРІ та З розщеплювали за допомогою Х-І С, що підтверджується зсувом сигналу імуноблотингу в нижчу молекулярну масу, в той час як МАМР7, МАМРЗ, та 5ес228 є резистентними до Х-1 С (Фіг. 25).
Несподівано було виявлено, що УКІіб розщеплюється за допомогою Х-1і С (Фіг. 255). Ці дані було підтверджено із використанням очищеного З5Т-міченого УКІЄ фрагменту, який зсувається в низькомокулярну смугу після інкубування з Х-ЇС (Фіг. 2Н). Було визначено, що сайт розщеплення представляє собою К173-5174 за допомогою мас-спектрометричного аналізу інтактного УКІЄ відносно УКіб, який було розщеплено за допомогою Х-І С (Фіг. 13А). Це є сайт, гомологічний до сайту розщеплення в МАМРА (Фіг. 2Е), вказуючи на те, що локалізація сайту розщеплення є консервативною для різноманітних МАМР. Серед представників МАМР, МАМРА містить таку саму пару залишків (К87-588) на цьому сайті, як і УКІб. Було виявлено, що С5Т- мічений цитоплазматичний домен з МАМРА ефективно розщеплюється за допомогою Х-1І С (Фіг. 21). Відповідно, Х-С розщеплює нативний МАМРА в ВОЕ (Фіг. 4). Як контроль, 5ес22Б5 не розщеплюється за допомогою Х-І С в ВОЕ. Додатково, з5Т-мічений цитоплазматичний домен з
МАМР»5 також розщеплюється, хоча із повільнішою швидкістю, ніж МАМР2 та МАМРА (Фіг. 21).
Було підтверджено, що сайти розщеплення представляють собою К87-588 в МАМРА та К40-541 в МАМР5 за допомогою мас-спектрометричного аналізу (Фіг. 14). Обидва вони є сайтами, гомологічними до сайту розщеплення в МАМРА (Фіг. 2Е). Здатність Х-ЇС розщеплювати МАМРА,
МАМР»5, та УКІіб є надзвичайно несподіваною, оскільки їх послідовності суттєво відрізняються від МАМР1/2/3. ВоОМТ/Х є першим ВОоМТ, який може розщеплювали МАМР за межами канонічних мішеней МАМР1/2/356, Х-І С також розщеплює МАМРА в ВОЕ, та розщеплення блокується ЕОТА (Фіг. 2).
Зо Відрізняючою характерною особливістю ВоМТ/Х є його унікальна здатність розщеплювати
МАМРА ї УКІб. МАМРА широко експресується та відомо, що він опосередковує злиття везикул між мережею трансо-Гольджи (ТОМ) та ендосомами, а також гомотипічне злиття ендосом 9» 60,
УКІб представляє собою атиповий ЗМАКЕ без трансмембранного домену 97-79, Він заякорінений в мембрани за допомогою ліпідування, що надає можливість динамічного регулювання його асоціації з мембранами. УКІб є незамінним білком в дріжджах, задіяний в різноманітні події мембранного злиття, включаючи ЕК-Гольджи, інта-Гольджи, ендосома-Гольджи-вакумолі та формування аутофагесом. Його функція в клітинах ссавців залишається нез'ясованою.
Традиційно відомо, що ВОМТ обмежуються цільовими ЗМАРЕ, які опосередковують екзоцитоз везикул на плазматичних мембранах. ВОМТ/Х є першим із ВОоМТ, який здатен розщеплювати
ЗМАКЕ опосередковувані різноманітні внутрішньоклітинні події міграції мембран.
Цікавим є той факт, що обидва МАМР4 та УКІб є збагаченими в нейронах. Нещодавні дослідження свідчать про те, що МАМР4 також може приймати участь в асинхронному екзоцитозі синаптичних везикул, екзоцитозі "енларгеосоми" та залежному від активності значному ендоцитозі (АЮОВЕ) в нейронах 8-3, Роль УКІб в нейронах залишається нез'ясованою, але було показано, що він пригнічує токсичність «-синуклеїну на моделях хвороби Паркінсона 71- 72, Інший субстрат для ВОМТ/Х, МАМР»5, головним чином експресується в м'язових клітинах та його функція залишається остаточно не дослідженою 51. ВоОМТ/Х буде представляти собою ефективний засіб для дослідження МАМР4, УКІб, та МАМР5О функцій та споріднених подій міграції мембран. Додатково, МАМРА задіяний в секреції гранул в імунних клітинах 95, таким чином ВоМТ/Х може мати унікальний потенціал серед усіх ВОМТ для модуляції запальної секреції в імунних клітинах.
Протеолітична активація ВОМТ/Х
ВоМТт спочатку продукуються у вигляді одиничного поліпептиду. Лінкерна ділянка між І С та
Нм повинна буде розщеплена за допомогою бактеріальних протеаз або протеаз хазяїна шляхом механізму, відомого як "активація", який є суттєво важливим для активності ВоМТ5. І С та Нм з
ВоМТ залишаються зв'язаними за допомогою міжланцюгового дисульфідного зв'язку перед транслокацією І С в цитозоль клітин, де дисульфідний зв'язок відновлюється для вивільнення
ЇС в цитозоль. При вирівнюванні послідовностей було встановлено, що ВоМТтТ/Х містить найдовшу лінкерну ділянку між двома консервативними цистеїнами в порівнянні із іншими ВОМТ 60 (С423-С467, Фіг. ЗА). Додатково, лінкерна ділянка з ВоМТ/Х містить додатковий цистеїн (С461), 5О0 який є унікальним для ВоМТ/Х.
Для дослідження того, чи є лінкерна ділянка між С та Нм ВоМтТ/Х чутливою до протеолітичного розщеплення, рекомбінантний Х-І С-Нм фрагмент (залишки 1-891) продукували в Е.соїї та піддавали обмеженому протеолізу за допомогою ендопротеїнази ГІ уб5-С, яка розрізає на С-кінцевій стороні лізинових залишків. Для ідентифікації чутливого сайту розщеплення в умовах обмеженого протеолізу, Х-І С-Нм аналізували з використанням мученням тандемною масовою міткою (ТМТ) та тандемного мас-спектрометричного підходу. ТМТ мічення вивільняє
М-кінець (та лізини). Обмежений протеоліз за допомогою І уб5-С продукує додаткові вільні М- кінці, які не існують в інтактному Х-І С-Нм зразку (більш докладно дивись нижче). Коротко, інтактні Х-Ї С-Нм зразки мітили легким ТМТ та рівні кількості Х-ІЇ С-Нм зразків піддавали впливу
ІГуз-С і після того мітили важким ТМТ. Після того обидва зразки розщеплювали за допомогою хімотрипсину, об'єднували разом та піддавали кількісному мас-спектрометричному аналізу.
Перелік ідентифікованих пептидів показано в Таблиці 2, нижче. Співвідношення легкий ТМТ: важкий ТМТ звичайно становили в межах 2х-кратних один до одного для кожного пептиду, за винятком таких для 5 пептидів, починаючи із М439, які не проявляли сигналу для мічення легким
ТМТ, вказуючи на те, що він представляє собою новий М-кінець, створений шляхом розщеплення І уз-С (Фіг. ЗА, Таким чином, Гуз-С переважно розщеплює К438-М439 в умовах обмеженого протеолізу, що свідчить про чутливість лінкерної ділянки до протеаз (Фіг. ЗА).
Незалежно від протеолітичної активації в подальшому досліджували важливість для функціонування ВоМТ/Х. Раніше було показано, що інкубування високих концентрацій І С-Нм із
ВоМТ з культивованими нейронами призводить до входження І С-Нм в нейрони, ймовірно, шляхом неспецифічного поглинання в нейрони 2547, Використовуючи цей підхід, порівнювали ефективність інтактного відносно активованого Х-ЇС-Нм на культивованих кортикальних нейронах щурів. Нейрони піддавали впливу Х-І С-Нм в середовищах впродовж 12 годин. Лізати клітин збирали та здійснювали імуноблот-аналіз для дослідження розщеплення ЗМАРКЕ білків.
Як показано на Фіг. ЗВ, Х-ЇС-Нм входив в нейрони та розщеплював МАМР2 залежно від концентрації. Х-ІЇ С-Нм, активований за допомогою Гуз-С, продемонстрував суттєво підвищену ефективність в порівнянні із інтактним Х-І С-Нм: активований Х-І С-Нм при концентрації 10 нм розщеплював подібні рівні МАМРА, як і інтактний Х-І С-Нм при концентрації 150 нМ (Фіг. ЗВ). Слід
Зо зазначити, що інтактний Х-ІЇС-Нм, ймовірно, чутливий до протеолітичного розщеплення за допомогою протеази клітинної поверхні, ось чому він все ще активний на нейронах при високих концентраціях. Цікавим є той факт, що активований Х-ІС-Нм, як виявляється, є більш ефективним, ніж активований І С-Нм з ВоМТ/А (А-І С-Нм) та ВоМТ/В (В-І С-Нуи), який не проявляє якого-небудь діагностованого розщеплення їх 5МАКЕ субстратів в нейронах в умовах аналогічного дослідження (Фіг. ЗВ).
Таблиця 2
Пептидні фрагменти Х-І С-Нм в умовах обмеженого протеолізу, досліджені за допомогою ТМТ мічення та кількісної мас-спектрометрії. Нізб- мічений рекомбінантний Х-І С-Ни мітили за допомогою ТМТ. Рівні кількості Х-І С-Ни зразків піддавали впливу ГГ уз5-С та потім мітили за допомогою важкого ТМТ. Обидва зразки після того розщеплювали за допомогою хімотрипсину, об'єднували разом та піддавали кількісному мас-спектрометричному аналізу. Показано перелік ідентифікованих пептидів. Співвідношення легкий ТМТ: важкий ТМТ знаходились в межах 2х кратного один до одного для всіх пептидів, за винятком п'яти пептидів (підкреслені), починаючи із М439. Ці п'ять пептидів не проявили сигналу для мічення легким ТМТ, вказуючи на те, що М439 представляє собою новий М-кінць, створений розщепленням ГГ уз-С. Пептидні послідовності в Таблиці 2 відповідають, зверху вниз, БЕО ІЮ МО: 94-226. ее33| 2 | вів |паб|т ті |овбі|хіснк |КОвМмеєт о 32307181 8 |лозеюол|оеєтт| 188 16638) 2 | 6063736 |095| 171 Ц|об54|хісню |КІЕМКАМ //777777777777777ририИюИ/ИН/ 173 | 8 аозечом|2оеюя| 98 веає| 2 | ві2аБ6 |2и4|ло83|о0877|хіснк |ЕМІМОРІОСІКМИМОА 333.19. 22 алЕюов|вовЕтов| ой 15ея2 2 | воеевов |22в 1546|0661|хснк (ЕМУМОРІОСІКМТМУА 1.9.1 22 |134е05 вобЕЮОБ| 047 72о1| 2 | 7в5еов2 |то6|о2ивв|0273|хіснк ЕМУМОРІЮСІКМТ 5.18 |20 їяеюв|еЕт6І 055
Словг| 2 | бтевза |ти7| 74 |0и54|хіснк |ЕМУМОРІЮЄМУ 3.....19| 18 |Во1ЕоБ| пооєтов| 067 ов8) 2 | бв2ззво |096| 26 |0и42|хсню (ЕМУМОРІЮЯМУ 33.......1.9.| 18 |8ОТЕ05, Тебе 067 совів| 4 | 8022073 |2и9|2962|0582| хіснк | У МІРМУСМТРЕЕКЖОЕРОСМІКЕМСЕ | 78 | 99 л67Е01| 21051 038 20263) 4 | 8о2гоуз |196|27261085| хіснк | У МІРМУІМТРБЕКУОЕРЦОСМІКИМСЕ | 78 89 ровбЕтог| вивЕог| 096 20799) 1 | 7984495 | 191|3647|0659| хіснк | УМРМУШМТРБЕКОЕНОСМКМСЕ | 78 89 |ле7Еок| петеов| 088 2оббв| 4 | 7евил95 |163|2630|0и19|хісНк |У МРМУЩМТРОЕКОЕРІООМІКМСЕ 178 | 99 2юбЕо1|ВИВЕнОїІ 036 2іто| 2 | вової | 19 |1781|одов|хіснк |СЕОБОБІРІРСМ 3031........| 118 123 2иБЕол| лиБЕог| 066 21281)! 2 | вобгії |186|2099|0282|хісню ПОБОБББІРІРЬМ 777777 113723 Ц|275Еом|альеюя| 66 (21378 2 | бевегтї |тез|твез|олае|хмсню |СЕОБОБІРТІРСМ 33031... 13 123 |27веоя ливе | 066 соме| 2-| ввіз |обо|твоа|овяг|хіснк |стеомЕтАує 11301139 |Рмаєнов| Зб 08 вево| 2-| 11то5у |2и4|2245| 06 |хіснк |СОЇДМІМУСРОРОІАМКАТУЄ 1150 168 |5ооєтоя|овєоя| 08 77аз5| 2 | то9аюв |зв|5итв| 069 |хіснк | У с/сУвтРІЗМОСтівЕУв 11691187 |1вБЕнов|2етЕновІ 066 ете| 5 | взвитеї |161 26551062 хіснк | Ж ОСУЄТРІЗМОЕОТІЗЕМОЕВРЕУ 1169 | 190 |лИЗЕнО4| 1БоєнО1| 00 собво| 2-| 1093047 | 163282 |олат|хіснк | У БІТРІЄМСЕСТІВЕУВЕЯРЕЯ 1172 | 190 |БояЕнов|БАЯЕнОВІ 06 соба2| 2 тозбвят |тв5125о6|ово5|хіснк |У ТРІЄМОЕСТІВЕУвЕВРЕУ 1172 | 190 БояЕнов|БАЯЕОВІ 06 лив 2 взвилоз |обо|тяув|овтв|хіснк|ЕрІБУЄМУА 3 11961202 |тмаєнов|ЗлаєновІ об 2ово5| 2 | волоров |зот|олев|олов|хіснк |ОРИУУМИІСоМеУє 1571 | 382 |7воєтоя|вибЕом| 06 сово5| 2 | вовисят |зит|оевв|олвт|хіснк |ОРІУУМіОоМеу5 3 1571| 382 |7воєтоє|влбЕогІ 06 стєв2| 2 | авоитво | отв, |олтвріснк|ссхАУА 2323 |2е| 434 | меєнов|твлєювІ 068
77774| 2 | оБіоля | 2и |1967| 09 |хіснк |У ОЕТЕАМБІРВІВООМІСЕ | 517 533 Звоєтог| ЗавЕОМ| 107 2а49| 2 | 9379602 |т56|302| си |хіснк |У ОЕТЕАМБІРБІБОЄМИІ 11 | 517531 БИбЕОБ| 572Ет05| 090 лов) 2 | ві2агта |28|1за9|о0иві|хіснк |МіМвЕТеПе г. 033... | 606| 618 2олЕМ| ЗАТЕтОМІ 086
СеБав| 2 | 5везев |052|1753|0и31|хіснк |САЛУРУЮРІС 310111... | 619657 7о3Е05| пібЕО6| 089
С2995| 2 | 7152ю6 |ї76|2и48| 03 |хіснк МЛООБІАВЕОМЕА 1 1699) 709 863ЕО1| 1 8оЕзОїІ би
Унікальна характерна особливість дисульфідного зв'язку в ВОМТ/Х
Лінкерна ділянка з ВоМТ/Х містить додатковий цистеїн (С461), який є унікальним для
ВоМТ/Х. Для визначення того, чи утворює цистеїн дисульфідний зв'язок, зв'язуючи І С та НС, створювали три Х-І С-Ни мутанти, із мутованим кожним із трьох цистеїнових залишків (С4235,
С4615, та С4675). Ці три цистеїнові мутанти, а також дикий тип (ДТ) Х-І С-Нм піддавали обмеженому протеолізу і потім аналізували за допомогою 50О5-РАСЕ та фарбування Кумасі синім, із відновлювальним агентом ОТТ або без нього (Фіг. 3С). Було виявлено, що мутування цистеїну на І С (С4235) приводить до утворення білку, який розділений в двох «- 50 кДа смуги, із або без ОТТ, вказуючи на те, що С4235 скасовує міжланцюговий дисульфідний зв'язок. На відміну від цього, мутанти, що містять або С4615 або С4675, проявили одну смугу при 100 кДа за відсутності ОТТ, яка розділена на дві «50 кДа смуги в присутності ОТТ, що свідчить про те, що обидва С461 та С467 на Нм можуть утворювати міжланцюговий дисульфідний зв'язок із
С423 на ІС. Також вважають, що Х-ІСб-Нм (С4235) мутант є більш чутливим до І ув5-С, ніж обидва С4615 та С4675 мутанти, що приводить в подальшому до деградації білку (Фіг. ЗО). Ці результати свідчать про те, що втрата міжланцюгового дисульфідного зв'язку може підвищувати свободу І С та Нм, таким чином експонують більшу площу поверхонь. Крім того, частина ДТ Х-
І С-Нм утворює агрегати в верхній частині 5О5-РАСЕ гелю (фіг. 3С). Ці агрегати не зумовлені утворенням міжмолекулярного дисульфідного зв'язку, оскільки вони зникають в присутності ОТТ (Фіг. ЗС, «ОТТ). С423, С461 та С467 представляють собою лиш три цистеїни в Х-І С-Нм. Мутація будь-якого одного із трьох цистеїнів скасовує Х-І С-Нм агрегати (Фіг. ЗС, -ОТТ), вказуючи на те, що утворення міжмолекулярного дисульфідного зв'язку зумовлене існування додаткового цистеїну в лінкерній ділянці.
Більшість активованого ДТ Х-І С-Ним також розділяється на дві «50 кДа смуги на 505-РАСЕ гелі без ОТТ (Фіг. 3С). З іншого боку, ДТ Х-І С-Нм аналогічно до цього резистентний до Гуз-С, як і
С4615 та С4675 мутанти, та він не проявляє подальшої деградації, як це здійснює С4235 мутант (Фіг. ЗС, «ОТ, підтверджуючи той факт, що ДТ Х-ІЇС-Нм відрізняється від С4235 мутанту. Одним з можливих пояснень є перетасування дисульфідного зв'язку внаслідок існування двох цистеїнів близько до кожного на Нм (С461 та С467), що може перегруповувати дисульфідний зв'язок із міжланцюгового С423-С467 або С423-С467 на внутрішньоланцюговий
С461-С467 у денатурованих станах 38238. Для тестування цієї гіпотези, застосовують алкілуючий реагент, М-етилмалеїмід (МЕМ), який реагує з сульфгідрильними групами вільного цистеїну та незворотньо блокує будь-які вільні цистеїни. Як показано на Фіг. 30, ДТ Х-І С-Нм, попередньо оброблений за допомогою МЕМ, проявляється в більшості випадків як одинична смуга при 100 кДа за відсутності ОТТ, та розділений на дві «50 кДа смуги в присутності ОТТ. Ці результати підтверджують, що нативний ДТ Х-І С-Нм містить головним чином міжланцюговий дисульфідний зв'язок, який чутливий до перетасування дисульфідного зв'язку внаслідок існування третього цистеїну в лінкерній ділянці.
На завершення, досліджували активність трьох Х-ІС-Нюм цистеїнових мутантів на культивованих нейронах. Як показано на Фіг. ЗЕ, мутування цистеїну на І С (С4235) скасовує активність Х-ЇС-Нм, що підтверджується відсутністю МАМР2 розщеплення в нейронах.
Мутування одного з двох цистеїнів на Нм (С461 або С467) суттєво не впливає на ефективність
Х-І б-Нум в порівнянні із диким типом (ДТ) Х-І С-Нм (Фіг. ЗЕ). Ці результати підтверджують, що міжланцюговий дисульфідний зв'язок є суттєво важливим для активності ВОоМТ/Х та демонструють, що функціональний міжланцюговий дисульфідний зв'язок може бути утворений або С423-С461 або С423-С467.
Створення повнорозмірного ВоМТ/Х за допомогою лігування, опосередкованого сортазою
Для з'ясування того, чи представляє собою ВоМТ/Х функціональний токсин, потрібно було створити та тестувати повнорозмірний ВоОМТ/Х. Проте, ВОоМТ є одними із найбільш небезпечних потенційних біотерористичних агентів. Таким чином, були здійснені запобіжні заходи та повнорозмірний ген активного токсину не створювали. Замість цього, було розроблено підхід
Зо для створення обмежених кількостей повнорозмірних ВоМТ для тестування в пробірках в контрольованому стані за допомогою ферментативного лігування двох нетоксичних фрагментів
ВоМтТ. В цьому методі використовують транспептидазу, відому як сортаза, яка розпізнає специфічні пептидні мотиви та ковалентно зв'язує два пептиди разом шляхом утворення нативного пептидного зв'язку (Фіг. 4А). Цей підхід раніше використовували для створення химерних токсинів та інших злитих білків 5051,
Створювали сконструйовану сортазу А, відому як 5гА", із єсарпуіососси5 ацгеи5 51. ЗНА" розпізнає пептид мотив ГРХТО (5ЕО ІО МО: 57), розщеплює між Т-б, та конкурентно утворює новий пептидний зв'язок між білком, що містить ГЇРХТО (ЗБО ІЮ МО: 57), із іншими білками/пептидами, що містять один або більше М-кінцевих гліцинів (Фіг. 4А). Продукували два нетоксичні фрагменти ВоМТ/Х: (1) ГО-Нм із ГСРЕТОСО (5ЕО ІЮО МО: 58) мотивом та Нізб-міткою, злитою із С-кінцем; (2) Не із ВОМТ/Х (Х-Нс) з О5Т-міткою та сайтом розщеплення тромбіном на його М-кінці. Розщеплення тромбіном вивільняє Х-Нес із вільним гліцином на М-кінці. Інкубування цих двох фрагментів із 5ІТА" створює обмежену кількість повнорозмірного ВОМТ/Х «150 кДа, що містить короткий лінкер (РЕТО5, 5ЕО ІЮ МО: 59) між ГС-Нм та Нс (Фіг. 4А-48В).
Було встановлено, що Х-Не проявляє сильну тенденцію до агрегації в розчині із невідомих причин, як тільки від відщеплюється від З5Т мітки, що може бути поясненням того, чому ефективність лігування є низькою для ВоМТ/Х (Фіг. 4В). На відміну від цього, лігування Х-І С-Нм із Не з ВОМТ/А (А-Нс), використовуючи той самий підхід, забезпечує значно вищу ефективність, із більшістю з Х-І С-Ни, лігованому в повнорозмірний ХА химерний токсин (Фіг. 8А).
ВоМТ/Х є активним на культивованих нейронах
Для аналізу активності повнорозмірного ВоОМТ/Х, використовували культивовані кортикальні нейрони щурів як модельну систему. Нейрони піддавали впливу суміші для лігування сортазою та різноманітних контрольних сумішей в середовищах. Лізати клітин збирали через 12 годин та здійснювали імуноблот-аналіз для дослідження розщеплення 5МАКЕ білків. Як показано на Фіг. 46, Х-І б-Нм окремо розщеплює деякі МАМР2 внаслідок його високої концентрації в реакційній суміші. Контрольна суміш, що містить Х-ІС-Нм та Х-Нс, але не сортазу, незначно посилює розщеплення МАМРАІ в порівнянні із Х-І С-Нм окремо. Цей результат свідчить про те, що Х-Нес повинен бути асоційованим із Х-І С-Нм за допомогою нековалентних взаємодій. Вважають, що ця взаємодія є специфічною, оскільки контрольна суміш, що містить Х-І С-Нм та А-Нс, проявляє 60 такий самий рівень розщеплення МАМРА, що і Х-І С-Нм окремо (Фіг. 88). Лігування Х-І С-Ни та Х-
Не за допомогою сортази посилює розщеплення МАМРА в порівнянні із сумішшю Х-Ї С-Нм та Х-
Не без сортази (Фіг. 4С), вказуючи на те, що лігований повнорозмірний ВОМТ/Х може входити в нейрони та розщеплювати МАМР2. Аналогічно до цього, лігований повнорозмірний ХА химерний токсин також входив в нейрони та розщеплював МАМРА (Фіг. 8В).
Змішування Х-Нес із Х-І С-Нм підвищує кількості агрегатів в верхній частині ХО5-РАСЕ гелю в порівнянні із Х-Ї С-Нм окремо. Ці агрегати зникають в присутності ОТТ, що свідчить про те, що частина Х-Не формує міжмолекулярний дисульфідний зв'язок із Х-І С-Нм. Присутність ОТТ також підвищує кількість лігованого повнорозмірного ВоОМТ/Х, що свідчить про те, що частина ВОМТ/Х агрегує за допомогою міжмолекулярного дисульфідного зв'язку (Фіг. 48). Утворення цих агрегатів може суттєво зменшувати ефективні концентрації мономерів токсинів у розчині. Це може бути характерною слабкістю ВоМТ/Х послідовності. Х-Нсо містить одиничний цистеїн (С1240) та мутація цього цистеїну не впливає на активність лігованого ВоМТ/Х (Фіг. 9). Крім того,
С12405 мутант можна комбінувати із С4615 або С4675 мутаціями в Х-І С-Нм для створення модифікованого ВоМТтТ/Х із відсутністю вільних цистеїнів (Фіг. 9). Ці мутантні токсини підтримують аналогічні рівні активності, як і ДТ ВоМТ/Х, але є більш стабільними у розчині як мономери, в порівнянні із ДТ ВоОМТ/Х.
ВоМТ/Х індукує атрофічний параліч іп ммо у мишей
Проводили дослідження наявності активності ВОМТ/Х іп мімо, використовуючи добре відоме нелетальне дослідження у мишей, відоме як Цифрова оцінка абдукції (0А5). В цьому дослідженні вивчали локальний м'язовий параліч після ін'єкції ВОМТ в м'язи задньої лапи мишей заз3, ВОМТ викликає атрофічний параліч м'язів кінцівки, що може бути виявлене за допомогою нездатності розчепірити пальці при старт-рефлекс. Активовану сортазну реакційну суміш (Фіг. 4В, доріжка 7) ін'єкували в ікроножні м'язи правої задньої лапи мишам. Впродовж 12 годин, на правій лапі розвивався типовий атрофічний параліч та пальці не могли розчепіритися (Фіг. 40).
Ці результати підтверджують, що ВоМТ/Х і здатний викликати атрофічний параліч іп мімо, як і інші ВОМТ.
ВоМТ/Х не розпізнається антисироватками, які виробляються до всіх інших відомих ВОМТ
Для подальшого підтвердження того, що ВоМтТ/Х є серологічно унікальними ВоМТ, здійснювали дот-блот аналізи, використовуючи антисироватки, вироблені до всіх відомих ВОоМТ,
Зо включаючи всі сім серотипів, а також один мозаїчний токсин (ВоОМТ/0С). Застосовували чотири кінські антисироватки (тривалентна анти-ВоМТ/А, В, та Е, анти-ВоМТ/С, анти-ВОМТ/ОС, та анти-
ВоМТ/Е), а також дві козячі антисироватки (анти-ВоМТ/5 та анти-ВоМтТ/0). Ці антисироватки були всі здатні нейтралізувати їх відповідні цільові ВОМТ та запобігати розщепленню ЗМАКЕ білків в нейронах (Фіг. 10), таким чином підтверджуючи їх специфічність та ефективність. Як показано на Фіг. 4Е, ці антисироватки розпізнають їх відповідні цільові токсини, жодна з них не розпізнає ВОМТ/Х. Слід зазначити, що антисироватки, вироблені до ВоОМТ/ОС та ВоМТ/С, перехресно реагують одна з одною, так вони мають високу ступінь подібності в їх Не. Ці результати підтверджують ВоМТ/Х як новий серологічний тип ВОМТ.
Повнорозмірний неактивний ВОМТ/Х
На завершення, досліджували, чи може повнорозмірний ВоМТ/Х продукуватися як розчинний білок. Для дотримання вимог біологічної безпеки, вводили мутації в І С з ВОМТ/Х, які інактивують його токсичність. Було показано, що мутації в двох залишках КЗ362А//365Е в
ВоМТ/А інактивують протеазну активність Г/ С іп міго та скасовують токсичність повнорозмірного
ВоМТ/А у мишей іп мімо 2-56, Ці два залишки є консервативними у всіх ВОМТ, включаючи ВоМТ/хХ.
Таким чином, інтродукували відповідні мутації в ці два сайти (КЗбОА/УЗ36З3Е в ВоМТ/Х). Як показано на Фіг. 4Е, продукували цю повнорозмірну інактивовану форму ВОМТ/Х (ВоМТ/Хву) та очищали як Нізхб-мічений білок в Е.соїї рекомбінантно. Він не проявляє будь-якої активності на нейронах, оскільки МАМР2 не розщеплюється в нейронах (Фіг. 11).
Значна частина ВоМТ/Хну утворює агрегати в верхній частині ЗО5З-РАСЕ гелю (Фіг. АР).
Ймовірно, це відбувається внаслідок утворення міжмолекулярного дисульфідного зв'язку із екстрацистеїну в лінкерній ділянці та цистеїну в Нс, оскільки додавання ЮОТТ перетворює агрегати в мономерні ВоМТ/Хву (Фіг. 4Р). Мутування цих цистеїнів не впливає на активність
ВоМтТ/Х (Фіг. 9), та має перевагу запобігання утворення міжмолекулярного дисульфідного зв'язку та агрегацій ВОМТ/Х.
Неактивну форму ВоМТ/Х можна використовувати як носій для доставки терапевтичних засобів в нейрони. Інактивацію можна здійснювати шляхом мутацій в будь-якому одному із наступних залишків або їх комбінацій: К360, 363, Н227, Е228, або Н231, де останній три залишки формують консервативний протеазний мотив.
Очищення повнорозмірного неактивногоВоМТ/Х в промисловому масштабі бо Досліджували, чи може повнорозмірний ВоМТ/Х бути очищений в високому ступеню чистоти та з хорошим виходом, що є важливим для промислового одержання ВоМтТ/Х (або його похідного) як терапевтичного токсину. Тестували певні параметри клітинного росту та експресії, такі як температура, час індукції та ІРТО концентрації. При оптимальних параметрах, вибраних для експресії білків, культивували клітини при 37 "С поки вони не досягали експоненціального росту, на цій стадії температуру знижували до 18 "С та індукували експресію шляхом додавання 1 мМ ІРТО до середовища. Після цього клітини культивували впродовж 16-18 годин перед збирання. Присутність ВОМТ/Х підтверджували за допомогою 50О5-РАСЕ та показували високий рівень понадекспресії в розчинній Фракції (Фіг. 118).
Здійснювали декілька дрібномасштабних дослідницьких очищень для оптимізації процесу одержання. Переважним методом був механічний лізис клітин, використовуючи Ети5Шех-СЗ (Амевіїп, Мапппеїт, Септапу) для екстракції внутрішньоклітинного білку, та він проявляв себе більш ефективним, ніж ультразвукова обробка. Також оцінювали різноманітні варіанти буферів для оптимального відновлення ВоМТ/Х. В процес очищення включали відновлюючий агент та значно знижували схильність до небажаної агрегації. Додатково, використовували гліцерин як допоміжну речовину на ранній стадії процесу очищення та поліпшення стабільності білку.
ВоМТ/Х конструкцію експресували із НІЗб-міткою, яку можна застосовувати для афінної хроматографії як першу стадію очищення. Для дрібномасштабних дослідних спроб, використовували 5 мл НіхТтгарЕєЕ колонку (СЕ Неайсаге, Юапаегуй, 5угедеп). Для досягнення найбільшої чистоти від первинної хроматографії, тестували різноманітні концентрації імідазолу.
ВОоМТ/Х елюювали із концентрації імідазолу 100 мМ; проте, основний забрудник легко спільно очищався із токсином. Вважають, що цей забрудник неспецифічно взаємодіє із ВОМТ/Х та він був ідентифікований за допомогою мас-спектрометрії як білок хазяїна Е. соїї (біфункціональний білок резистентності до поліміксину АгпА). Присутність цього забрудника значно зменшується при введенні високої концентрації солі (500 мМ Масі) та шляхом здійснення додаткової стадії промивання при концентрації імідазолу 100 мМ під час очищення. Це надає можливість для елюювання чистої фракції ВОМТ/Х при концентрації імідазолу 250 мМ. Після цього, ця остання фракція може бути остаточно очищена за допомогою гель-проникаючої хроматографії.
Після розробки, збільшували масштаб цього протоколу аж до 12 л середовища в умовах, описаних вище. Додатково, готували більший матрикс для афінної хроматографії, що складався
Зо із 15 мл РгоїїпоєФ МіІ-МТА агарози (Маспегеу-Мадеї!ї, Ойгеп, Септапу), для підвищення виходу відновленого ВоОоМТтТ/. Кінцеву стадію очищення здійснювали шляхом гель-проникаючої хроматографії, використовуючи колонку Зирегаех200-16/60 (СЕ Неайнсаге, Рапаеєгуй, Змуєдеп).
При використанні цього методу, одержували чистоту від 85 до 90 95 (Фіг. 11С). Білок може бути концентровано (використовуючи концентратор Мімахріп із обмеженням 100 кДа; СЕ Неайпсаге,
Рапаегуй, Зуледеп) і вважають, що він є стабілоним аж до 10 мг/мл. Всі деталі процесу одержання білка описані нижче. Отриманий вихід ВОМТ/Х становив приблизно З мг на літр клітинної культури. Ці результати спільно демонструють, що ВоМТ/Х може бути очищено в промисловому масштабі із високою чистотою.
Слід зазначити, що очищення здійснюють в присутності відновника, який буде відновлювати дисульфідний зв'язок між ІС та НС, таким чином, очищений токсин не буде активним. Проте, вказане ВоМТ/Х похідне, що містить мутації в цистеїнових сайтах (одну мутацію в С461 або
С467, в комбінації із мутацією С1240) може бути очищено без відновників. Слід зазначити, що неактивну форму ВоОоМТ/Х (та його похідне із цистеїновою мутацією) можна застосовувати як носій для доставки терапевтичних засобів в нейрони. Інактивацію можна здійснювати шляхом мутацій в будь-якому одному з наступних залишків або їх комбінацій: К360, 363, Н227, Е228, або Н231 (останні три залишки формують консервативний протеазний мотив).
Ідентифікація гангліозидів як рецепторів для ВОМТ/Х
Гангліозиди є добре відомими ліпідними ко-рецепторами для всіх ВоМТ і мотив зв'язування гангліозидів є висококонсервативним в ВоМТтТ/Х (Фіг. 1С). Добре очищений повнорозмірний неактивний ВоОМТ/Х використовували для дослідження того, чи буде ВОоМТ/Х зв'язуватися із нейрональними клітинами за допомогою /гангліозидів/ Розробляли твердофазний імуноферментний аналіз іп міго для тестування взаємодії із чотирма основними гангліозидами головного мозку: зОТа, 5016, СТ1р, та ОМ1. А-Ї С використовували як негативний контроль для оцінки неспецифічного зв'язування. Також здійснювали пряме порівнянні із рецептор- зв'язувальним доменом з ВОоМТ/А (А-НС). Зв'язування білків виявляли з використанням антитіла до Нізб-мітки. Було виявлено, що ВоМТ/Х проявляє дозозалежне зв'язування з усіма чотирма гангліозидами вище рівня неспецифічного зв'язування А-ЇС (Фіг. 12), що свідчить про те, що
ВоМТ/Х здатен використовувати всі чотири гангліозиди головного мозку як ко-рецептори.
Відповідно до попередніх результатів, ВОМТ/А надає однакову перевагу для СО1а та СТ16 (Фіг бо 12БЕ) та їх кінцевій МАсСа!-СаІ-МАсМеи частині (із уявними значеннями ЕС5О 0,7 та 1,0 мкМ,
відповідно, при підгонці за допомогою сигмоїдної моделі доза-відповідь). На відміну від цього,
ВоМТ/Х проявив більшу афінність для 501р та МІ в порівнянні із ЗОТа та СТ16 (Фіг 12Е). Це може свідчити про те, що ВоОМТ/Х має переважну схему розпізнавання сіалової кислоти, яка також спостерігається в ВоОоМТ/В та ТеМмтТ. ВоМТ/Х має консервативний 5ХУУУ мотив в гомологічному розташуванні, як і такий в інших токсинах. Той факт, що він може розпізнавати всі чотири гангліозиди, навіть із низькою афінністю, може вказувати на множинні вуглеводневі зв'язувальні сайти.
Обговорення
Було ідентифіковано восьмий серотип ВоМТ через 45 років після ідентифікації останнього основного ВОМТ серотипу. ВОМТ/Х має найнижчу ідентичність білкових послідовностей до будь- якого з інших ВОМТ та ТемМТ серед цього сімейства токсинів, та цей низький рівень ідентичності рівномірно розподілено вздовж послідовності токсину. Як вважають, ВоМТ/Х не розпізнається будь-якою з антисироваток, вироблених до відомих ВоМТ. Він чітко представляє унікальну та відмінку гілку еволюції сімейства токсинів.
ВоМТ/Х було виявлено шляхом пошуку геномних послідовностей штамів сіобігаійт роїшііпит та він представляє собою перший основний тип токсину, ідентифікований за допомогою геномного секвенування та підходів бійїінформатики. Штам 111, який містить ВОМТ/Х ген, спочатку було ідентифіковано із новонародженого пацієнту із ботулізмом в 1990 роках. При попередніх характеристиках з використанням класичного аналізу нейтралізації, було встановлено ВоМТ/В2 як основний токсин цього штаму. Ймовірно, що ВоМТт/Х представляє собою мовчазний ген токсину, або він не експресується у рівнях токсичності, які можуть бути виявлені в лабораторії в умовах культивування. Таким чином, він може бути ідентифікований лише шляхом секвенування штаму 111. Це ілюструє важливість секвенування геному та підходів біоінформатики для розуміння мікробіологічних вірулентних факторів.
Мочазні гени ВоМтТ часто були знайдені раніше в різноманітних штамах Сіовігідічт роїшіїпит. До цього часу незрозуміло, чому ці бактерії утримують мовчазний ген токсину. Від може представляти собою еволюційно дегенеруючий ген. Це справедливо в тому випадку, якщо мовчазні гени токсинів містять ранні мутації стоп-кодону. Однак, також є випадки, коли мовчазний ген кодує повнорозмірний ВоОМТ. В будь-якому випадку, актуальним залишається
Зо питання, чи можуть ці мовчазні повнорозмірні ВОМТ експресуватися та проявляти токсичність при певних станах оточуючого середовища.
Загальні трьох-доменні структури та функції ВОМТ є суттєво консервативними в ВоМТт/Х, але також він має декілька унікальних характеристик: (1) він спільно використовує МАМР як його мішень в нейронах із ВоМТ/В, 0, Е та б, але він розщеплює МАМР в новому сайті (К66-Аб7 в
МАМРЗ), який є унікальним для цього токсину. Це додатково розширює репертуар токсинів, які можна застосувати для відсікання МАМР в різноманітних сайтах. (2) Міжланцюговий дисульфідний зв'язок, що зв'язує І С та Нм, є консервативним в ВоМТ/Х, але він також містить унікальний додатковий цистеїн в лінкерній ділянці, що може зумовлювати перетасування дисульфідного зв'язку. Екстра-цистеїн на Нм не є суттєвим для активності І С-Нм (Фіг. 30), та при мутуванні він має перевагу запобігання утворення міжмолекулярного дисульфідного зв'язку (Фіг.
ЗО, АВ).
Нізб-мічений Х-ЇС-Нм фрагмент є стабільним у буферах як рекомбінатний білок. Він проявляє більш високий рівень активності на нейронах, ніж обидва А-Ї С-Нм та В-І С-Нм (Фіг. ЗВ), що свідчить про те, що його мембранна транслокація та/або протеазна активність можуть бути більш ефективними, ніж відповідні фрагменті в ВоМТ/А та ВоМТ/В. Х-І С-Нм може бути підходящим реагентом для націлювання МАМР1/2/3 в широкому діапазоні типів клітин та тканих, оскільки його входження може не обмежуватися нейронами. Наприклад, потенційно він може застосовуватися для зменшення болю в локальній ділянці шляхом націлювання як на сенсорні нейрони, так і на інші клітини, які секретують запальні сигнали. Його також можна застосовувати для створення химерних токсинів, таких як ХА (Фіг. 8).
Х-Не є функціональним, оскільки його присутність посилює розщеплення МАМР2 в нейронах, ніж І С-Нм окремо (Фіг. 4С). Проте, Х-Нс може мати деякі несприятливі характеристики, які остаточно не були вивчені. Наприклад, достатні рівні розчинного Х-Нс продукуються лише в тому випадку, коли він злитий із (5, який є відомим для полегшення укладки/розчинення білків, але не із Нібб міткою. При вивільненні від 551 мітки, Х-Нс стає схильним до агрегації. Додатково, цистеїн в Х-Нс також може утворювати міжмолекулярний дисульфідний зв'язок (Фіг. 488). Повнорозмірний неактивний ВоОМТ/Х може бути очищений та існує у вигляді розчинного білку, що свідчить про те, що питання розчинності із Х-Нс принаймні частково може бути зумовлено відділенням цього домену від Х-І С-Нм. Наприклад, Х-І С-Нм 60 може взаємодіяти із Х-Нс та охоплювати його потенційні гідрофобні сегменти в повнорозмірному котексті, що є нехарактерним для мульти-доменного білку.
Гангліозиди давно були встановлені як рецептори нейронів для всіх підтипів ВОМТ. Було показано, що ВоМТтТ/Х може зв'язуватися із всіма чотирма найбільш часто поширеними гангліозидами: Ота, зО16р, СТ16Б, та ОМ1. Додатково, він проявляє також помітну відмінність в афінності та специфічності при порівнянні із ВОМТ/А. Ця властивість представляє дуже великий інтерес, оскільки інші ВОМТ, ймовірно, мають різні ступені вибірковості до підгрупи гангліозидів.
Наприклад, ВоМТ/А, Е, Е та б надає перевагу 5О0т1а та СТ160. ВоМТ/Х потенційно може розпізнавати ширший спектр типів нейронів в порівнянні із іншими ВОоМТ.
Також можливо, що ВоМтТ/Х має низьку токсичність іп мімо, що може пояснити, чому активність ВОМТ/Х не виявляється в первинному дослідженні на штамі 111. Якщо це дійсно є причиною, то зменшена токсичність, ймовірно, зумовлена його Нс доменом, оскільки Х-І С-Нм є більш активним, як виявляється, ніж обидва А-І С-Нм та В-І С-Нм. Утворення міжмолекулярного дисульфідного зв'язку також може зменшувати ефективну концентрацію токсину. Існує необхідність в продукції повнорозмірного нативного ВоОМТ/Х для визначення його ефективності іп мімо, але також важливим буде створення нейтралізуючих антисироватків із застосуванням нетоксичних фрагментів ВОМТ/Х перед продукуванням повнорозмірного токсину.
Інтродукування гену повнорозмірного активного токсину в будь-які експресійні системи /організми завжди викликає суттєві побоювання щодо біологічної безпеки та це може становити значну перешкоду для дослідження структури та функції біологічних токсинів. Це є особливо важливим критерієм для ВоМтТ, оскільки вони є одними із шести потенційних агентів біотероризму категорії А 5. В даній заявці представлено спосіб зборки обмеженої кількості повнорозмірного токсину біохімічно із двох комплементарних та нетоксичних фрагментів. Кожен фрагмент експресується та очищається індивідуально, та після цього лігуються разом за допомогою сортази в дослідних пробірках. Також можна використовувати інші методи лігування білків, такі як інтетїнові системи розщеплення, в яких зливають два білкові фрагменти за допомогою транс-сплайсингу білків 287. Шляхом контролювання кількості фрагментів попередників в цій реакції, можна чітко контролювати кількість лігованого повнорозмірного токсину. Цей підхід "навів-синтезу " можна застосовувати для продукування мульти-доменних біологічних токсинів та інших токсичних білків в контрольованих умовах. Також забезпечується
Зо багатофункціональна платформа для створення злитих та химерних токсинів, така яка заміна
Не двох ВоМТ, замінюючи Не з ВоМТт на інші націлюючи білки, або приєднуючи додатковий вантаж до токсинів. Оскільки в даній заявці ніколи не буде генеруватися кКДНК повнорозмірного токсину та не буде відбуватися експресії токсинів в бактеріях або будь-яких інших живих організмах, цей підхід суттєво полегшує заходи біобезпеки, пов'язані із продукуванням токсинів дикого типу та мутантів та значно полегшує структурно-функціональні дослідження біологічних токсинів та токсичних білків.
Матеріали та методи
Матеріали: Мишині моноклональні антитіла для синтаксину 1 (НРС-1), БМАР-25 (С171.2), та
МАМРА (С169.1) люб'язно були надані Е. Спартап (Мадіхоп, УМІ) та були доступні від Зупаріїс зузівт5 (Соейціпдеп, Сегптапу). Мишині моноклональні антитіла для актину отримували від
Зідта (АС-15). Кінські поліклональні антисироватки до ВоОМТ/А/В/Е, ВоМмТ/С, ВоМТ/ОсС, ВоМТ/Е, та козячі поліклональні антисироватки до ВОМТ/5 отримували від ЕОА. Козяче поліклональне антитіло до ВОМТ/О отримували від Різпег Зсіепіййс (МВ10062469). ВоМТ/А, ВоМТ/В, ВоМТт/С,
ВоМТ/0С, ВоМТ/Е, ВоМТ/Е, та ВоМТ/з отримували від МеїаріоІодіс5 (Маадізоп, УМ). ВоМТ/О люб'язно був наданий Е. Чоппз5оп (Мадіхоп, УМ).
КДНК та конструкції: Синтезували кДНК, які кодують Х-І С (залишки 1-439) та Х-Нес (залишки 893-1306). КДНК, що кодує Х-Ним, створювали внутрішньолабораторно, використовуючи метод зборки сірзоп. кКДНК, яка кодує А-ЇС (залишки 1-425, М30196) та В-ЇС (залишки 1-439,
АВ232927) синтезували за допомогою Сепзогірі (Мем ВгипзулісК, МУ). Ці ГО клонували в рЕТ28 вектори для експресії у вигляді Нізб-мічених білків. Х-Нс клонували в рОЕХАТ для експресії у вигляді (з5Т-міченого білка. Х-ЇС-Нм, А-ЇО-Нм та В-ІЇ С-Нм субклонували в рЕТ28 векторі, із пептидною послідовністю ГРЕТОС (5БО ІЮ МО: 58), злитою із їх С-кінцями, та очищували у вигляді Нібб-мічених білків. Повнорозмірну неактивну форму ВоМТ/Х збирали внутрнішньолабораторно із мутованого Х-І С (ВЗбОА/УЗ6ЗЕ), Х-Нм, та Х-Но. Його клонували в рЕТ28 векторі із Нізб-міткою, злитою із С-кінцем ВоМТ/Х. кКДНК, яка кодує МАМР2 щурів, люб'язно була надана Е. Спартап (Мадізоп, УМ). МАМРЗ2 (1-96) клонували в рЕТ28 векторі та експресували у вигляді Нізб-міченого білка. МАМР2 (33-86) клонували в рОЕХАТ векторі та експресували у вигляді З5Т-міченого білка. КДНК, яка кодує мишиний МАМРІ1, МАМРЗ, МАМР7 щурів, та МАМР8 були люб'язно надалі С. Ни (ІоцівміІе, КМУ). Їх клонували в модифікованих бо росрМАЗ.1 векторах, із НА міткою, злитою із їх С-кінцями. Конструкція, яка кодує Нізб-мічену сортазу (ЗПА"), була люб'язно надана В. Репієї!ше (Во5іоп, МА) та була описана раніше з.
Біоїнформатика: У базі даних Опіргої проводили пошук із "їаскптІтег" на веб-сервері
НММЕК, використовуючи послідовність ВоОМТ типу А (номер доступу Опіргої АБНЯ29) до конвергенції. Зворотні послідовності вирівнювали за допомогою Сіивіа! Отеда та МеідпрогМеї філогенетичної мережі, оцінюваної із використанням 5рійв5Тгее4.
Очищення білка: Е.соїї В 21 (ОЕЗ) застосовували для експресії білка. Індукцію експресії здійснювали із 0,1 мМ ІРТО при 22 "С протягом ночі. Бактеріальні осади після центрифугування розбивали в лізуючому буфері (50 мМ Тгі5 рН 7,5, 150 мМ Масі) за допомогою обробки ультразвуком та супернатанти збирали після центрифугування при 200009 протягом 30 хвилин при 4 "С. Очищення білка здійснювали із використанням системи АКТА Ргіте ЕРІ С (СЕ) та очищені білки додатково знесолювали за допомогою РО-10 колонки (СЕ, 17-0851-01).
Специфічно, повнорозмірний неактивний ВоМТ/Х (ВоМТ/Хну) клонували в рЕТ22Б5 векторі.
Відповідну плазміду трансформували в Е. соїї ВІ 21 (ОЕЗ) компетентні клітини. Отримані колонії застосовували для інокуляції 100 мл протягом ночі культур ТВ середовища, що містить 100 мкг/мл карбеніциліну в колбі для культивування об'ємом 250 мл та вирощували при 37 "с.
Культури для експресії спочатку вирощували із використанням ГЕХ Віогеасіог (Ерірпугез,
Опіагіо, Сапада) при 37 "С в 1,5 л ТВ середовища до того часу, поки вони не досягали ОГвоо 0,8.
Після того температуру зменшували до 18 "С для індукування експресії із 1 мМ ІРТО, та вирощували продовж 16-17 годин. Клітини збирали та ресуспендували на льоді в 50 мМ НЕРЕ5 рН 7,2, 500 мМ Масі, 25 мМ імідазолу, 5 95 гліцерину, 2 мМ ТСЕР для надання можливості лізису клітин із ЕтиЇ5Шех-СЗ (Амезіїп, Мапппеїйт, СбЗептап) при 20 тис. фунт./кв. дюйм. Лізат ультрацентрифугували при 200 тис. д впродовж 45 хвилин при 4 "С. Супернатант загружали на колонку 15 мл РгоїїпоФ Мі-МТА агарози (Маспегеу-Мадеп, Ойгеп, сегтапу), яку потім промивали за допомогою 50 ММ НЕРЕЗ рН 72, 500 мМ Масі, 100 мМ імідазолу, 5 95 гліцерину, 1 мМ ТСЕР.
Елюювання здійснювали із 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,2, 500 мМ Масі, 250 мМ імідазолу, 5 95 гліцерину, 1 ММ ТСЕР. Елюат діалізували протягом ночі в 50 мМ НЕРЕБЗ рН 7,2, 500 мМ Масі, 5 95 гліцерином, 0,5 мМ ТСЕР при 4 "С. Діалізат концентрували, використовуючи концентратор
Мімазріп (відсікання 100 кДа, СЕ Неайсаге, ЮСапаегуа, Змедеп) перед загрузкою на колонку зЗирегдех200-16/60 (СЕ НеайНсаге, бапаегуа, Змєдеп), попередньо врівноважені в тому самому
Зо буфері, що застосовування для діалізу. Збирали пік елюювання, що відповідає ВоМТ/Х, та концентрували таким чином, щоб кінцевий зразок мав концентрацію 10 мг/мл. Із зразку відбирали аліквоти та швидко заморожували в рідкому азоті для зберігання при -80 "С.
Дослідження зв'язування гангліозиду: Очищені гангліозиди зЗОТа, 5016, Т16, та ЗМІ1 (Сагрозупій, Сотріоп, ОК) розчиняли в ДМСО та розводили в метанолі для досягнення кінцевої концентрації 2,5 мкг/мл; 100 мкл наносили в кожну лунку планшету для дослідження РУС на 96 лунок (Мо каталогу 2595, Согпіпуо; Согпіпд, МУ). Після упарювання розчинника при 21 "С, лунки промивали за допомогою 200 мкл РВ5Б/О,1 95 (мас./о6.) В5А. Сайти неспецифічного зв'язування блокували шляхом інкубування впродовж 2,5 годин при 4 "С в 200 мкл РВ5Б/2 95 (мас./об6.) В5А.
Дослідження зв'язування здійснювали в зразках, що мітять 100 мкл РВ5Б/,1 95 (мас./о6.) ВЗА на лунку впродовж 1 години при 4 "С (три повтори) при концентраціях в діапазоні від б мкМ до 0,05
МКМ (в серійному 2х кратному розведенні). Після інкубування, лунки три рази промивали за допомогою РВБ/0,1 95 (мас./об.) ВБА та інкубували із НЕР-кон'югованим анти-6бхНів моноклональним антитілом (1:2000, ТпегтовРізпег) впродовж 1 години при 4 "С. Псля трьох стадій промивання із РВ5/О,1 95 (мас./об.) В5А, зв'язані зразки виявляли із використанням ШКга-
ТМВ (100 мкл/лунку, ТпептоРїізпег) як субстрату. Реакцію зупиняли через 15 хвилин шляхом додавання 100 мкл 0,2М Н25О», та вимірювали абсорбцію при 450 нм, використовуючи планшет-рідер Іпіїпйе М20ООРКО (Тесап, Маппедоїї, Зу/й7епапа). Дані аналізували за допомогою
Ргівт7 (СтарпРаад 5оїїмагеє).
Розщеплення 5МАКЕ білків в екстрактах в детергенті головного мозку щурів (ВОЄ): ВОЕ щурів готували із щойно видаленого головного мозку дорослих щурів, як було описано раніше 58, Коротко, головний мозок щурів гомогенізували в 15 мл 320 мМ сахарозного буферу, після цього центрифугували при 5000 об./хв впродовж 2 хвилин при 4 "С. Супернатанти збирали та центрифугували при 11 тис. об./хв впродовж 12 хвилин. Осад після центрифугування збирали та солюбілізували впродовж 30 хвилин в 15 мл забуференого Ттгі5 сольового розчину (ТВ: 20
ММ Тті5, 150 мМ Масі)) плюс 2 95 ТПіюп Х-100 та коктейлю інгібіторів протеази (Коспе, СА). Після цього зразки центрифугували при 17 тис. об./хв впродовж 20 хвилин для видалення нерозчинних матеріалів. Кінцева ВОЕ концентрація становила « 2 мг/мл білків. ВОЕ (60 мкл) інкубували із Х-І С (0,5 мкМ), А-І-С (1 мкМ), або В-І С (1 мкМ), відповідно, впродовж 1 години при 37 "С, та після цього досліджували за допомогою імуноблоту із використанням методу бо посиленої хемілюмінесценції (ЕСІ) (Ріегсе). Як контролі, С попередньо інкубували із 20 мМ
ЕОТА впродовж 20 хвилин при кімнатній температурі (КТ) для деактивації їх активності перед додаванням в ВОЕ.
Розщеплення рекомбінантного МАМР за допомогою Х-Ї С: МАМРа2 (1-96) експресували та очищали у вигляді Нізб-міченого білка та МАМР2 (33-86) експресували та очищали у вигляді авзтТ-міченого білка. Ці білки (0,6 мг/мл) інкубували із 0,1 мкМ Х-ЇС в ТВ5 буфері впродовж 1 години при 37 "С. Зразки або досліджували за допомогою 505-РАСЕ гелів та фарбування
Кумасі синім, або піддавали мас-спектрометричному аналізу.
Розщеплення МАМР»5 в лізатах клітин: Повнорозмірний НА-мічений МАМРІ, 3, 7, та 8 трансфектували в НЕК293 клітини із використанням трансфектувальних реагентів Роїууеї (Зідпасеп, МО) відповідно до інструкцій виробника. Лізати клітин збирали через 48 годин в КІРА буфері (50 мМ Ттів, 1 96 МРА0, 150 мМ Масі, 0,5 95 дезкосихолату натрію, 0,1 956 505, 400 мкл на чашку 10 см) плюс коктейль інгібіторів протеази (Зідта-Аїакгісп). Лізати клітин (250 мкл) інкубували із Х-І С (0,5 мкМ) впродовж 1 години при 37 "С. Після цього зразки досліджували за допомогою імуноблоту.
Аналіз цільного білка за допомогою РХ-МС/МС: Зразки аналізували за допомогою Таріїп
Віоіодісаї Маз5 Зресіготеїйгу Соге Расійу в Гарвардській медичній школі. Коротко, зразки цільного білка загружали на ВЕРХ колонку С18 із оберненою фазою з внутрішнім діаметром 100 мкм, упаковану за допомогою кульок З см в режимі офлайн, використовуючи датчик для вимірювання тиску. Колонку повторно приєднували до Ассеїа 600 Ритр (Тпепто Рїізпег зсіепійіс,
Умайпат, МА). Використовували швидкий градієнт зростаючого ацетонітрилу для елюювання білку/пептиду із ВЕРХ колонки. Після елюювання пептидів, їх піддавали електророзпилювальній іонізації та потім вводили на мас-спектрометричну іонну пастку СТО Огбігар Меїоз Рго (Тпегто
Еі5пег бсіепійіс, М/актат, МА) для забезпечення високого розділення ЕТМ5 сканування при 60000 розділенні, друге сканування при низькому розділення на іонній пастці, та а кінцеве сканування для здійснення інформаційно-залежних МС/МС. Заряджений стан оболонок деконволювали вручну для одержання моно-ізотопних мас, де це можливо, або усереднених мас для білків. Визначали ідентичність пептидів та білків шляхом підгонки білкових баз даних із потрібним фрагментованим зразком за допомогою програмного забезпечення, Зедцневі (Тпегто
Еізпег Зсіепійіс). Всі бази даних включають обернену версію всіх послідовностей та дані
Зо фільтрують між одним та двома рівнів хибнопозитивних результатів для пептидів.
Ідентифікація сайту розщеплення протеазою між І С та Ни: Нізб-мічений рекомбінантний Х-
ІО-Нм фрагмент (залишки 1-891) очищали в Е.соїї та піддавали обмеженому протеолізу за допомогою ендопротеази І уз-С (Зідта Р2289, 100:1 (токсин: уз-С) молярне співвідношення, 25 хвилин при кімнатній температурі). Сайт розщеплення визначали за допомогою підходу мічення тандемною масовою міткою (ТМТ) та тандемної мас-спектрометрії. Коротко, зразки інтактного
Х-ІЇ б-Нум мітили із легким ТМТ та рівні кількості Х-І С-Ни зразків піддавали впливу ГГ увз-С і потім мітили за допомогою важкого ТМТ. Після того обидва зразки розщеплювали за допомогою хімотрипсину, об'єднували разом, та піддавали кількісному мас-спектрометричному аналізу.
Алкілування цистеїну за допомогою МЕМ: І убз-С активований Х-І С-Нм фрагмент розводили в натрій-фосфатному буфері (10 мМ, рн 6,5) при кінцевій концентрації 0,3 мг/мл, із або без МЕМ у вказаних концентраціях (20, 10 та 5 мМ) та інкубували впродовж 10 хвилин при КТ. МЕМ був свіжоприготовлений в натрій-фосфатному буфері. Зразки змішували із Зх нетральними завантажувальними барвниками (200 мМ Ттіз5 рн 6,8, 30 95 гліцерин, 6 95 додецилсульфат літію, 10 мМ МЕМ та 0,06 95 ВРВ). Для зразків без МЕМ, використовували такий самий Зх 505 завантажувальний барвник без МЕМ. Після того зразки інкубували із завантажувальним барвником при КТ, нагрівали впродовж 10 хвилин при 55 "С, та потім досліджували за допомогою 5О5-РАСЕ та фарбування Кумасі синім.
Культура нейронів та імуноблот-аналіз: Первинні кортикальні нейрони щурів одержували із
Е18-19 ембріонів, використовуючи папаїновий набір для дисоціації (Умогіпіпуїоп Віоспетісаї,
МУ), як було описано раніше 58. Експерименти здійснювали на СІМ 14-16. Нейрони піддавали впливу ВОМТ/Х фрагментів або суміші для лігування сортазою в середовищах впродовж 12 годин. Після того клітини промивали та лізували за допомогою КІРА буферу (50 мМ Тгтгів, 1 95
МРАО, 150 мМ Масі, 0,5 95 дезоксихолат натрію, 0,1 96 505) плюс коктейль інгібіторів протеази (бБідта-Аїадгісп). Лізати центрифугували впродовж 10 хвилин при максимальні швидкості, використовуючи мікроцентрифугу при 4 "С. Супернатанти піддавали 505-РАС та імуноблот- аналізу.
Дот-блотинг: ВоМТ (0,2 мкг в 1 мкл) наносили плямами на нітроцелюлозні мембрани та висушували (10 хвилин при кімнатній температурі). Мембрани блокували за допомогою 5 95 молока в ТВ5Т (ТВ5 плюс 0,05 95 Тмееп20) впродовж 30 хвилин і потім інкубували із вказаними бо антисироватками (розведення 1:500) впродовж 30 хвилин. Після цього мембрани промивали бо три рази із ТВ5Т та інкубували із НКР (пероксидаза хрону) кон'югованими вторинними антитілами впродовж 30 хвилин, промивали ще три рази із ТВ5Т, та аналізували за допомогою
ЕСІ. методу (Ріегсе). Винахідники зазначають, що ВоМТ/Х зразок складався із очищеного Х-Ї С-
Н»и та Х-Нсе при співвідношенні 1:1.
Лігування, опосередковане сортазою: 145Т-Х-Не розщеплювали протягом ночі при 4 "С за допомогою тромбіну перед додаванням в суміш білків. Реакцію лігування здійснювали в 50 мкл
ТВ5 буфера при додаванні Х-І С-Нм (8 мкМ), розщепленого тромбіном О5Т-Х-Не (25 мкМ), Са: (10 мМ), та сортази (10 мкМ), впродовж 40 хвилин при КТ. На Фіг. 4С, нейрони піддавали впливу 5 мкл суміші в середовищах впродовж 12 хвилин. В БАЗ аналізі, описаному на Фіг. 40, 25 мкл суміші ін'єкували в задню лапу мишей. рАБ аналіз: Суміш для лігування сортазою спочатку активували за допомогою обмеженого протеолізу, використовуючи трипсин (60:11 молярне співвідношення (загальна кількість білків: трипсину), 30 хвилин при КТ). Заявниками був вибраний трипсин замість Гує-С в даному випадку, оскільки ми зупиняли протеоліз шляхом додавання |інгібітору трипсину (інгібітор соєвого трипсину, співвідношення 1:10 (трипсин: інгібітор трипсину). Мишей (СО-1 штам, 21-25 9, п-6) анестезували за допомогою ізофлурану (3-4 95) та їм ін'єкували суміш для лігування сортазою, використовуючи голку калібру 30, приєднану до стерильних шприців Гамільтона, в ікроножні м'язи правої задньої лапи. ВОМТ приводить до паралічу задньої лапи в старт- рефлексі. М'язовий параліч спостерігали впродовж 12 годин після ін'єкції, як було описано раніше 259,
Джерела інформації: 1. Зспіамо, с., Майеоїї, М. є Мопіесиссо, С. Мешгоїюхіп5 апесіїпд пепгоехосуїовів. Рпувіо! Вем 80, 717-766 (2000). 2. Мопіаї!, М. Вошіїпит пешоюхіп: а тагуеєї ої ргоївїіп дезідп. Аппи Нем Віоспет 79, 591-617 (2010).
З. Воззено, О., Ріга?ліпі, М. й Мопівсиссо, С. Воїшіпит пешгоїохіпв: депеїіс, зігисіига! апа теспапівіїс іпбзіднів5. Маї Нем Містобіо! 12, 535-549 (2014). 4. Агпоп, 5.5., та ін. Воїшіпит їохіп ах а бБіоіодісаич меароп: теаіса! апа рибіїс пеаййп тападетенпі. Хата 285, 1059-1070 (2001). 5. Ріга?ліпі, М., та ін. Тпіогедохіп апа й гедисіазе аге ргезепі оп 5упаріїс мевзісіе5, апа (Пеїг іппірйіоп ргемепів пе рагаїузів іпдисейд Бу рошіїпит пешгоїохіпв. Сеї! Вер 8, 1870-1878 (2014). 6. Ріга?ліпі, М., та ін. Те І Піогедохіп гедисіазе-- Гпіотедохіп гедох зувіет сіІвамез Ше іпіегспаїп дізирпіде ропа ої роїшіїпит пешигоюхіп5 оп Ше суїозоїїс зипасе ої зупаріїс мезісіе5. Тохісоп 107, 32-36 (2015). 7. УаНм, В. а ЗспеїПег, В.Н. ЗМАВЕз5--єпдіпез5 ог тетбргапе їивіоп. Маї Вем Мо! Сеї! Віо! 7, 631-643 (2006). 8. Зцианої, Т.О. в Воїтап, У.Е. Метбгапе Гив5іоп: дгарріїпуд мйй ЗМАНЕ апа 5М ргоїеїпв5.
Зсіепсе 323, 474-477 (2009). 9. Си, 5., та ін. Воїшіїпит пеигоїохіп і5 5півїдей Бу МТМНА іп ап іпіегіоскей сотріех. Зсіепсе 335, 977-981 (2012). 10. І ее, К., та ін. МоіІесшаг Базі Тог аізгирійоп ої Е-садпегтіп адпезіоп Бу роїшіїпит пешгоїюхіп А сотріех. Зсієпсе 344, 1405-1410 (2014). 11. Г ее, К., та ін. зігисіиге ої а Ббітоашіаг боїшііпит пеигоїохіп сотріех ргомідез іпзіднів іпго й ога! їохіспу. РГо5 Раїпояд 9, е1003690 (2013). 12. Бидамага, У., та ін. Воїшіпит Петадодішіпіп дізгирі5 пе іпіегсейЙшаг еріївпеїа! Баггіег Бу дігесну Біпаїпу Е-садНетіп. У Сеї! Віо! 189, 691-700 (2010). 13. НІЇ, К.К., Хівє, С., ГоіІєу, В.Т. в зт, Т.). Сепеїіс адімегейу мйніп Те роїшіпит пешгоїюхіп- рюодисіпа Басівєгтіа апа (Неїг пешгоїюхіп5. Тохісоп 107, 2-8 (2015). 14. доппзоп, Е.А. Сіовігідіа! охіпо аз Іегарешіс адепів: репеїїїв ої пайшге5 тові юхіс ргоївїпв5.
Аппи Нем Місгобіо! 53, 551-575 (1999). 15. Аокі, К.В. Воїшіїпит юхіп: а зиссез5ці ІНегареціїс ргоїєїп. Сит Мей Спет 11, 3085-3092 (2004). 16. Мопіесиссо, С. 8. Мо!/до, 9. Вошіїпа! пешгоїохіпв: геміма! ої ап од КіПег. Си Оріп Рнаптасої 5, 274-279 (2005). 17. роПу, 9У.О., І амтепсе, С.МУ., Мепо, у). б Мапа, у. Мейго-ехосуїювів: роїшіпит їохіп5 ав іппіріюогу ргобез апа мегзайе ІПегарецшіїсв. Сит Оріп Рпаптасої 9, 326-335 (2009). 18. Вище, сх.5. Моїе5 оп Васіїйив5 рошіїпив. / Васієгіо! 4, 555-570 551 (1919). 19. Сітепе, О.Р. б. Сіссагеїйї, А.5. Апоїпег їуре ої Сіозійаішт Боїшіпит. 72епігаІрі Вакіегіо!
Огпд 215, 221-224 (19790). бо 20. І апде, О., та ін. Мешігаїїгіпд апіродіеє5 апа зесопдагу (пегару Тайиге айег їгеайтепі м/йп рошіїпит їохіп їуре А: тисй адо ароці поїпіпд? Сіїп МеигорНаттасої! 32, 213-218 (2009). 21. бопо, М., та ін. 5М2 і5 Ше ргоївїп гесеріог їог роїшіїпит пеишигоїохіп А. бсівпсе 312, 592-596 (2006). 22. Бопо, М., та ін. зупаріоїадтіпз5 І апа І! тедіасе епігу ої роїшіпит пеигоїохіп В їпо сеїї5. У
Сеї! Віої 162, 1293-1303 (2003). 23. Маптоїйа, 5., Виттвеї, А., ВідаїІКе, Н., Оамієїом, В. 4. Віп, Т. Тне зупаріїс мевісіє ргоївіп 260 теаіагез Ше иріаке ої роїшіїпит пешигоїюхіп А іпю рпгепіс пегуе5. РЕВ5З Гей 580, 2011-2014 (2006). 24. Мі5ПІКІі, Т., та ін. ІЗепійїсаціоп ої ргоїеїп гесеріог Тог СіІовігідійт Боїцііпит їуре В пешигоїохіп іп гаї бгаіп зупаріозотев. У Віої Снет 269, 10498-10503 (1994). 25. ЗоПпіамо, О., та ін. Теїапиз апа роїшіїпит-В пешигоїохіп5 ріосК пеигоїгтапотіНег геієазе ру ргоїео|уїнс сієамаде ої зупаріобгеміп. Маїиге 359, 832-835 (1992). 26. Зспіамо, б., та ін. Воїшіпит пеигоїохіп5 5егоїуре5 А апа Е сівеваме БМАР-25 аї аївііпсі
СОонН-етптіпаї реріїде ропаз. РЕВ5 Гей 335, 99-103 (1993). 27. Віаві, 9., та ін. Воїшіпит пеигоїохіп А зеїесіїмеІу сіваме5 Ше зупаріїс ргоївіп ЗМАР-25.
Маїшге 365, 160-163 (1993). 28. 5, Т.., та ін. Зедцепсе магіайоп м/йпіп роїшіпит пешигоїюхіп 5егоїурез ітрасів апіїбоду
Біпаіпд апа пешігаїїгайоп. Іптесі Іттип 73, 5450-5457 (2005). 29. НІЇЇ, К.К., та ін. Сепеїїс дімег5йу атопд Воїціпит Меиншгоїохіп-ргодисіпа сіозігіаіа! вігаіп5. у
Васієгіо! 189, 818-832 (2007). 30. Мопіесиссо, С. б Вазойцо, М.В. Оп рошіїпит пешгоїохіп магіарійу. МВіо 6(2015). 31. Оомег, М., Вагавзн, .В., НІЇ, К.К., Хівє, С. 5 Атоп, 5.5. МоІесціаг сНагасієгігайоп ої а помеї роїшіїпит пешгоїохіп їуре Н депе. ./ Іптесі ів 209, 192-202 (2014). 32. Вагавни, У.В. б Агттоп, 5.5. А помеї 5ігаіп ої Сіовітаійт Броїшіпит їйаї ргодисез їуре В апа їуре Н рошіїпит юхіпв5. У Іптесі біз 209, 183-191 (2014). 33. Мазіапка, 5.Е., та ін. А Момеї! Воїшіпит Меигоїохіп, Ргеміоихіу Керогієй аз Зегоїуре Н, Назв а Нуріід-гіке бігосіцгте М/ййп Ведіопв ої Бітіїанту ю Ше 5ігисішгез ої бегоїуре5 А апа Е апа І
Мешігаїїгей МН Зегоїуре А Апійохіп. У Іптесі бів (2015). 34. Каїр, 5.К., та ін. Рипсіопаї спагасіегігайноп ої роїшііпит пешгоїохіп зегоїуре Н аз а пубгіа ої
Кпом/п зегоїурез Е апа А (ВоМТт Р/А). Апа! Снет 87, 3911-3917 (2015). 35. І цдие, С., Варпаєї, В.Н. а Мавіапка, 5.Е. Мешйгоїохіп депе сіивівт5 іп Сіозійашйт роїшіїпит їуре АБ 5ігаіпз. Аррі Епмігоп Містобіо! 75, 6094-6101 (2009). 36. ЮОомег, М., та ін. Сіобвігідійт Боїшпит 5ігаїп Аї84 сопіаїп5 Шгее пеигоїохіп депе сіивіегв: ропуАг, роп/г4 апа роп/г5. РІо5 Опе 8, еб61205 (2013). 37. Бабій, Н.А., та ін. МоїІесшіаг ерідетіоіоду ої іптапі роїшіїзт іп Саїїогпіа апа єізем/Неге, 1976-2010. У Інтесі бів 210, 1711-1722 (2014). 38. Егапсіоза, С., ЕРетеїга, У. б НашШеуау, С.І. Оеєїесіоп ої їуре А, В, апа Е рошівт пешгоїохіп депе5 іп Сіовітіайт Боїшіпит апа оїШйег Сіовігдіит в5ресіезє Бу РСВ: емідепсе ої ипехргеззеай їуре В юхіп депез іп їуре А їохідепіс огдапівтв. У Сіїп Містобіо! 32, 1911-1917 (1994). 39. Ниїзоп, К.А., та ін. сепеїйс спагасіегігайноп ої Сіовігідіит Боїшіпит їуре А сопіаїпіпу 5епі їуре В пешпгоїохіп депе зедиепсез. / Віої Снет 271, 10786-10792 (1996). 40. Какіпита, Н., Магоуата, Н., ТаКанавні, Н., МатаКаула, К. 5 Макатига, 5. ТНе їїї5і саве ої їуре В іптапі рошіївт іп дарап. Асіа Раєдіаїг Орп 38, 541-543 (1996). 41. Коакі, 5., та ін. Спагасієегігайоп ої СіІозіпідіит роїшіїпит їуре В пешигоїохіп аззосіайїеа м/йп іптапі роїшів т іп іарап. Іптесі Іттип 66, 4811-4816 (1998). 42. Іпага, Н., та ін. зедиепсе ої Те депе ог Сіовігідічт роїшіпит їтуре В пеигоїохіп аззосіаїей мА іптапі роїшіїєт, ехргезвіоп ої Те С-іегтіпаї наїї ої Неаму сНаїйп апа їїв ріпаїпд асіїмпу. Віоспіт
Віорпуз Асіа 1625, 19-26 (2003). 43. Виттвеї, А., Ваде, 5., АМев, «., ВідаїКе, Н. є Віп2, Т. Тмо сатопуагаїе Бріпаїпо в5іїев5 іп Ше
Н(СС)-дотаїп ої їєїапив пешгоїюхіп аге гедцігей Гог юохісіїу. У Мої Віої! 326, 835-847 (2003). 44. Виттвеї, А., Мантпоїа, 5., ВідаїКке, Н. 8 Віп7, Т. Те НСС-дотаїп ої рошіїпит пешгоїюхіпе5 А апа В ехпірів а взіпдшаг дападіовіде бБіпаіпо зіє аізріауіпд зегоїуре 5ресіїйс сагтбопуагаїе іпіегасіюп. Мої! Містобіо! 51, 631-643 (2004). 45. Коззецо, О., та ін. «»МАКЕ тоїйї апа пешигоїохіп5. Майшиге 372, 415-416 (1994). 46. Мазиуег, а., Веага, М., Сада, М.А., Спададоск, 9.А. 4. Аспагуа, К.В. 5ігисіиге апа асіїмпу ої аїшпсіопаї дегімайїме ої Сіовійаішт роїціпит пешгоїохіп В. У Бігисі Віо! 174, 52-57 (2011). 47. Спадаоск, 9У.А., та ін. Ехргеззіоп апа ригійсайоп ої саїауйсайу асіме, поп-охіс епдореріїдазе аегімаййме5 ої Сіовігідійт бБоїшіпит хіп їуре А. Ргоївїп Ехрг Ригії 25, 219-228 (2002). 48. Емжмбапк, 9.9. 5 Стеіднюп, Т.Е. Тне тоїеп діобие ргоївїп сопіоптаїйоп ргоред Бу аїізиїрпіде 60 ропавз. Маїшге 350, 518-520 (1991).
49. Маду, Р. Кіпеїййс5 апа тесНапівтв ої Шіо!-дізиніде ехспапде сомегіпа адігесі зирзійшіоп апа
Іпіої! охіданйоп-теадіаїєйд раїйулауз. Апіохій Ведох 5ідпаї! 18, 1623-1641 (2013). 50. Рорр, М.МУ/., Апіо5, У).М., Стоїепбгед, с.М., Зроопег, Е. 4 Ріоедп, Н.Г. Бопаддіпд: а мегзаїйе теїноад ог ргоївїп Іабеїїпд. Маї Снпет Віо! 3, 707-708 (2007). 51. МеСіи5Кеу, А.У. в СоїПег, В.). Весеріог-дігесієд спітегіс юхіп5 стеаїєйд Бу зопазе-теаіаїва ргоївіп Тивіоп. Мої Сапсег ТНег 12, 2273-2281 (2013). 52. Вгоїде, К.5., та ін. Те гаї Сідй Абдисіп Зсоге (ОАБ5) аззау: а рпузіоіодіса! тоаеї! ог аззевв5іпуд Боїшіпит пешишгоїюхіп-іпдисеа 5Кеїеїа! тизсіє рагаїувзів. Тохісоп 71, 18-24 (2013). 53. АокКі, К.А. А сотрагізоп ої Те заїеїу тагдіп5 ої боїшіпит пешигоїюхіп зегоїурез А, В, апа Е іп тісе. Тохісоп 39, 1815-1820 (2001). 54. Віпг, Т., Ваде, 5., Виттеї, А., КоПем'є, А. 4. АІмев, у. Агу(362) апа Тук(365) ої Шїе рошіїпит пешгоїохіп їтуре а Ін сНаїп аге іпмоїмедй іп їгапейоп в5іаїе 5іабіїйг2айоп. Віоспетівігу 41, 1717-1723 (2002). 55. ГРи, 2., та ін. Гідні спаїп ої роїшііпит пеигоїохіп зегоїуре А: 5ігисіига! гезоїшіоп ої а саїаумнс іпіептедіагїеє. Віоспетівігу 45, 8903-8911 (2006). 56. Ріег, С.Г., та ін. Кесотбіпапі поЇоїохоїд массіпе адаїп5і боїшіїєт. Іптесі Іттип 76, 437-442 (2008). 57. Моої?, Н.О. рій іпівіп5 аз мегзаше 10015 ог ргоїєїп зетізупіпезіз. Спетріоспет 10, 2579- 2589 (2009). 58. Репо, Г., Терр, М.Н., хУоНкзоп, Е.А. є опо, М. Воїшіїпит пешгоїохіп О изез зупаріїс мевісіе рооївєїп 5М2 апа дападііозіде5 аз гесеріог5. РІ о5 Раїнпод 7, е1002008 (2011). 59. ЗІеедтаїег, М., Кіптрептап, ., Роїейі, О.Г., Моо, 9.5. є ЗсПеїІег, В.Н. Мевісіе-аззосіаїєа тетрбгапе ргоївїп 4 ів ітріїсаїейд іп мап5-СіоїЇді пеїмогк мевісіє шМайіскіпд. Мої! Віо! Сеїї 10, 1957- 1972 (1999). 60. Вгапаногзі, 0., та ін. Нотоїуріс Тивіоп ої еапу епдозотев: ЗМАКЕЗз до пої аеїгегтіпе Тивіоп вресіїіспу. Ргос Маї! Асад 5сі О 5 А 103, 2701-2706 (2006). 61. Каїподо, 9., та ін. МАМРА аїйгесі5 зупаріїс мезісіе5 0 а роої І Вйаї 5еїІесіїмеІу таїпіаіп5 азупспгопои5 пешгоїгапвітізвіоп. Маї Мешговсі 15, 738-745 (2012). 62. Сосиссі, Е., Васспейі, Сї., Вирпік, М. 5 Меїдоїеві, У. Тйе гедшіаївй ехосуювзів ої
Зо епіагдеозотез із тедіаїєд Бу а ЗМАВЕ таспіпегу Гаї іпсінде5 МАМРА. .) Сеї! сі 121, 2983-2991 (2008). 63. Міспоівоп-Рівни, У.С., КоКоїов, А.С., СіПіпдуатег, Т.Н., те, К.у. б Соцвіп, М.А. МАМРА І5 ап Евззепійа! Сагдо Моїесшіе гог Асіїмпу-ЮОерепаєпі ВиїкК Епдосуїовзів. Мешгоп 88, 973-984 (2015). 64. 2епд, О)., та ін. А поме! зупаріобгеміп/МАМР потоодоив5 ргоїеіп (МАМР5) і5 іпосгеазей дитіпа іп міо туодепевів апа ргезепі іп Те ріазєта тетьгапе. Мої! Віо! Сеї! 9, 2423-2437 (1998). 65. Ктггемувкі, К., СхІ-Ктг2ему5Ка, А., УМайв, у., зіет, у.М. б зіготіпдег, У. МАМРА4-апа МАМР?7- ехргез55іпд мезісіє5 аге роїйп гедцікеа Тог суїоїохіс дгапшие ехосуїювів іп МК сеїІв5. Єшиг У Іттипої 41, 3323-3329 (2011). 66. Мататоїо, Н., та ін. Зресійснйу ої роїшіпит ргоїеазе ог питап МАМР Татіу ргоїеїпв5.
Містобіої! Іттипої! 56, 245-253 (2012). 67. МеМему, У.А., та ін. УКібр, а ргепуїаїєа ЗМАКЕ еззепіа! їтог епдоріаєтіс гейісиІшт-СсоЇді мапзротг!. У Віої Спет 272, 17776-17783 (1997). 68. Киеоп, У., Воїпе, А., Сопіреаг, Е. 5 Біємеп5, Т.Н. УКібр із а тийНипсійопа! увазі В-ЗМАВЕ
ІНаї із гедиїгей тог тийПіріе тетбргапе ігапзрогі раїпу/ауз іо Ше масиоіе. Мої Віо! Сеї! 14, 1868-1881 (2003). 69. Назедаума, Н., та ін. Маттаїйап укіб із а пеигопаї ЗМАКЕ ГІагдегей (о а 5ресіаїйгей сотраптепі бу її5 ргоїїйп-їКе атіпо іептіпа! дотаїп. Мої Віої Сеї! 14, 698-720 (2003). 70. Оавіє, Е., Саїї, Т. 5 Тагевіє, Ю. Бігисіиге апа тпсійоп ої Іопдіп 5МАВЕЗ5. У Сеї! 5сі 128, 4263-4272 (2015). 11. Соорег, А.А., та ін. АІрпа-зуписієїп біоск5 ЕВ-Соїді їайіс апа Вабі ге5сцев пешгоп /о55 іп
Ражкіпзоп'5 тоавів. 5сіепсе 313, 324-328 (2006). 12. Тнауапіані, М., та ін. АІрпа-зуписієїп деіауз епдоріазтіс гейсшиит (ЕН)-о-Со/ді іаперонп іп таттаїап сеї Бу апіадопігіпд ЕН/соїді «МАНЕЗз. Мо! Віо! Сеїї! 21, 1850-1863 (2010).
Інші варіанти здійснення
Всі характерні ознаки, описані в даній заявці, можуть комбінуватися в будь-якій комбінації.
Кожна характерна ознака, описана в даній заявці може бути заміна на альтернативну характерну ознаку, яка призначена для такої самої, еквівалентної або подібної мети. Таким чином, якщо спеціально не вказано інакше, то кожна характерна ознака описана лише як приклад родової серії еквівалентних або подібних характерних ознак. бо З вищенаведеного опису, кваліфікований фахівець в даній галузі легко може визначити суттєві характерні ознаки відповідно до даного розкриття, та без відхилення від його суті та обсягу, може здійснити різноманітні зміни та модифікації розкриття для адаптації до різноманітних застосувань та станів. Таким чином, інші варіанти здійснення також охоплюються пунктами формули винаходу.
Еквіваленти та обсяг
В той час як в даному описі описані та проілюстровані певні варіанти здійснення винаходу, кваліфіковані фахівці в даній галузі техніки легко передбачать різноманітні інші значення та/або структури для здійснення функції та/"або отримання результатів та/або однієї або більше переваг, описаних в даній заявці, та кожна з таких варіацій та/"або модифікацій підпадає під обсяг варіантів здійснення винаходу, описаних в даній заявці. Більш загально, кваліфіковані фахівці в даній галузі техніки легко зможуть виявити, що всі параметри, розміри, матеріали та конфігурації, описані в даній заявці, являються приблизними і що точні параметри, розміри, матеріали та/або конфігурації будуть залежати від специфічного призначення або призначень, для яких застосовують заявлені у винаході відомості. Кваліфіковані фахівці в даній галузі техніки зможе виявити, або зможе встановити з використанням лише загальноприйнятих експериментів, багато еквівалентів до специфічних варіантів здійснення винаходу, описаних в даній заявці. Таким чином, слід розуміти, що вищеописані варіанти здійснення представлені лише як приклад і що обсягом доданих пунктів формули винаходу та їх еквівалентів охоплюється, що варіанти здійснення винаходу можуть практично реалізуватися інакше, ніж специфічно описано та заявлено. Варіанти здійснення винаходу відповідно до даного розкриття направлені на кожну індивідуальну характерну ознаку, систему, виріб, матеріал, набір та/або спосіб, описані в даній заявці. Додатково, будь-яка комбінація двох або більше таких характерних ознак, систем, виробів, матеріалів, наборів, та/або способів, які такі характерні ознаки, системи, вироби, матеріали, набори та/або способи взаємно не протирічать, охоплюються обсягом винаходу відповідно до даного розкриття.
Всі визначення, як визначено та використовується в даному описі, повинні розумітися як такі що контролюються над словниковими визначеннями, визначеннями в документах, включених як посилання, та/або первинних значень визначених термінів.
Всі посилання, патенти та патентні заявки, розкриті в даній заявці, включені як посилання по відношенню до заявленого обсягу, для чого процитований кожний з документів, що в деяких випадках може охоплювати весь документ.
Форми однини, як використовується в даній заявці в описі та пунктах формули, якщо з контексту не є очевидним протилежне, повинні розумітися як такі, що означають "принаймні один."
Вираз "та/або, " як використовується в даній заявці в описі та пунктах формули, повинні розумітися як такі, що означають "будь-який або обидва" з спільно вказаних елементів, тобто, елементів, які кон'юЮктивно присутні у багатьох випадках та диз'юнктивно присутні в інших випадках. Множинні елементи, перераховані із застосуванням "та/або", повинні розглядатися аналогічно, тобто, "один або більше" спільно вказаних елементів. Інші елементи необов'язково можуть бути присутні, які відрізняються від елементів, специфічно ідентифікованих умовою "та/або", незалежно від того, споріднені або неспоріднені вони до тих елементів, які специфічно ідентифіковані. Таким чином, як необмежувальний приклад, посилання на "А та/або В", при застосуванні в сполучені з необмежувальним виразом, таким як "що містить", може стосуватися, в одному варіанті здійснення, лише до А (необов'язково включаючи інші елементи, ніж В); в іншому варіанті здійснення, лише до В (необов'язково включаючи інші елементи, ніж А); в ще іншому варіанті здійснення, до обох А та В (необов'язково включаючи інші елементи); і т.д.
Як використовується в даній заявці в описі та пунктах формули, "або" слід розуміти як мають такі самі значення, як "та/або", як вказано вище. Наприклад, якщо окремі позиції в переліку, "або" або "та/або" повинні інтерпретуватися як є такими, що включають, тобто, включають принаймні один, але також включають більше одного, з числа або переліку елементів, та, необов'язково, додатково неперерахованих позицій. Лише терміни, які чітко вказують протилежне, такі як "лише один з" або "виключно один з, " або, при застосування в пунктах формули винаходу, "що складаються з, " будуть стосуватися точно одного елементу з числа або переліку елементів. Як правило, термін "або" як використовується в даній заявці повинен лише інтерпретуватися як вказуючі на виключні альтернативи (тобто "один або інший, але не обидва "), коли перед ними знаходяться терміни виключності, такі як "будь-який з, " "один з, " "лише один 3, " або "виключно один 3." "По суті складається з", при використанні в пунктах формули винаходу, буде мати своє первинне значення, як застосовується в галузі патентного законодавства. бо Як використовується в даній заявці в описі та пунктах формули, фраза "принаймні один, " у посиланні на перелік одного або більше елементів, повинна розумітися як така, що означає принаймні один елемент, вибраний із будь-якого одного або більше елементів в переліку елементів, не обов'язково включаючи принаймні один з кожного та кожен елемент, специфічно перерахований в переліку елементів та не виключаючи будь-які комбінації елементів в переліку елементів. Це визначення також дозволяє, що необов'язково можуть бути присутні елементи, які відрізняються від елементів, специфічно ідентифікованих в переліку елементів, до яких стосується фраза "принаймні один", незалежно від того, споріднені вони чи ні із тими елементами, які специфічно ідентифіковані. Таким чином, як необмежувальний приклад, "принаймні один з А та В" (або, еквівалентно, "принаймні один з А або В, " або, еквівалентно "принаймні один з А та/або В") може стосуватися, в одному варіанті здійснення, до принаймні одного, необов'язково включаючи більше ніж один, А, із відсутністю В (та необов'язково включаючи інші елементи, ніж В); в іншому варіанті здійснення, до принаймні одного, необов'язково включаючи більше ніж одного, В, із відсутністю А (та необов'язково включаючи інші елементи, ніж А); в ще іншому варіанті здійснення, до принаймні одного, необов'язково включаючи більше ніж один, А, та принаймні один, необов'язково включаючи більше, ніж один,
В (та необов'язково включаючи інші елементи); і т.д.
Також слід розуміти, якщо спеціально не вказано протилежне, що в будь-яких способах, заявлених в даному винаходу, які включають більше однієї стадії або дії, порядок стадій або дій способу не обов'язково обмежений порядком, в якому викладені стадії або дії способу.
В пунктах формули винаходу, а також в описі вище, всі перехідні фрази, такі як "що містить, " "що включає, " "що несе, " "що має, " "що охоплює, " "що задіює, " "що утримує, " "що складається 3, " та інші розуміються як нічим необмежені, тобто, означають включаючи, але не обмежуючись лише ними. Лише перехідні фрази "складається з" та "по суті складається з" повинні бути закритими або напівзакритими перехідними фразами, відповідно, як вказано в
Порядку проведення патентної експертизи Американського патентного відомства (піей еагез
Раїепі Опісе Мапцпиаї! ої Раїепі Ехатіпіпу Ргоседигевз), розділ 2111.03.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
-110» Сніідгеп'5 Медіса! Сепієг Согрогаїййоп
Зо «120» Новий ботулінічний НЕЙРОТОКСИН та його ПОХІДНІ -1305» С1233.701060500 140» ще не присвоєно «141» одночасно з цим -1505 5 62/360,239 -1515 2016-07-08 «-160» 226 «170» РаїепіЧп версія 3.5 «21051 «2115 1306 «212» білок «213» Сіовітаійт роїшіпит «4005» 1
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Ага Нів 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 5О 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115 120 125 (510) Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Ст ТНг Пе Аа Туг Сіп Си Авп Авп Авп
130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг Гей Бег Спи Маї Зег Ре 5ег Рго РНе Туг І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І єи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Бег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз Гей Азп ТА Пе Гей Рне Маї І єи Азп Спи бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Зо Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп СПу 5ег Авп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І ви Спи Ар 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи Рпе Спи Пе Гуз ТАг Пе Туг Ма! Азр Гуз І еи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе Гуз Азп Меї 5ег Авп ТНг Пе Авп 595 600 605 (510) зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи
610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр Тпг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг / єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе бег Сім ТАг Си Пе І ей Гей Авп І уз бег МаїЇ Спи Стій Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз Геи Зег Авп 5ег ТугІ еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ко) Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І ви Агу Аго Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Іе Спи Гей Аіа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зег Пе Зег РНе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тниг Авп ГГ еи І еи Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Маї Тниг Рго Ар Тут Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег Гуз СПу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Си Гуз Авр Пе Зег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Г єи 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 60 зЗег Пе Туг Агу І уз Сі І еи Авп Сп Азп Спи Маї Маї Гуз І єи
1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп А5р 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа ГІ еи Туг Авп Сіу Зег Гуз Ма! І еи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег І уз І уз І еи Ар Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг Тит Тук Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230
Сім Гуз Туг Агу Азп Туг Суз Сп Гей Гуз Тнг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Ні Авр Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305
Зо «-21052 «2115 892 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «40052
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сіп Маї Пе Гуз Авп ЇІе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І єи Сіп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго СПУ Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви бо 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зег І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї еи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи Тиг Бег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе І єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Агу Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рнє Сі Гуз Пе Си 5ег Азп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5егі єи Гей 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне ГГ еи Сім Аа Сип Авп Пе Авр Си 5ег Пе Авр бег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Тук Пе РНе Туг Сп Тр І єи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Спу Аа бо 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Азр Гуз Аа Гуз Пе Гуз Авп Аа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сіп Авр Авп І єи І уз Азп РНе Авр І ви 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
Ї еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Сі 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе 885 890 «2105 З
Ко) «2115» 439 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» З
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
Сі Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго І еи Ма! Зег Азп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190 (510) Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе
195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сіи І єи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе бег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Спи 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Спи Рпє Спи 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Зо Пе Туг Агу Авп 5ег Гуз Авп 435 «2105 4 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 4
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авзп Тнг Рго Зег Спи Гу5 Ар Сім РНе Геи Сип Спу Ма! Пе 50 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125 55 Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сіп Спи Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег бо 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг Гей Бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Туг І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег См Аго Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей РНе Маї І еи Азп Спи 5ег Азп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї еи Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сіп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тнг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго 5ег 5ег І єи І єи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Рне Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Пе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Азр Гуз І еи ТАг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго бо 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 66о 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
Тит Пе Рго Іе Геи Маї Спу Геи Спи Маї Пе Чу Спу Сім І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Си РНе Сп І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег ТугГеи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 0) 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Пе Спи Гей Аа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зЗег Пе бег Рне Тгр Іе Гуз Нів Рго ГІ уз Рго ТНг Авп І еи Ї ей Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Маї Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Ре Авп 1010 1015 1020
Спу Ттр Авп І єи Пе ТНг Пе Тнг Авп Авп Агу 5ег Гуз СпПу Зег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Ма! Азп СіІу 5ег І ув Пе Спи Спи І ув Авр Пе 5ег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зЗег Пе Туг Агу І уз Сі І еи Авп Сп Азп Спи Маї Маї Гуз І єи 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг І ви Сп ТНг Сп Ар бо 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г еи Туг Ап Стпу 5ег Гуз Маї Гей 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег І уз І уз І еи Ар Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230
Сім Гуз Туг Агу Азп Туг Суз Сп Гей Гуз Тнг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег 5ег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «21055 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 5
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа Ре СіІп Ма! Пе Гу Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Спи Аго Пе Гуз Бег Гуз Рго Сім Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СПу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СЧПу Авп Туг Ага зе" ГГ еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220 (510) Ї еи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег
225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245 250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Сім Авзп Ар Гени І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг Геи Гуз Спи Агу Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Азп Аа І єи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго Аа 5ег І єи Ї еи 450 455 460
Ко) Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Авр Си 5ег Пе Авр Зег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе РНе Туг Сип Тгр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700 (510) Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р
705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Спи Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Айа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Азр Гуз Аа Гуз Пе Гуз Авп Аа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго Гуз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Авп РНе Азр І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Іе Спи Гей Аіа Азр Спу 915 920 925
Агоу Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гуз Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Коо) Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зег Пе Зег Рпе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тниг Авп ГГ еи І єи Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Спи Авп Рне Авп ап Аго Спу Тр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Су Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу 5ег Гуз Спу Зег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Си Гуз Авр Пе Зег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Сіу Гуз СПУ І еи Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170 (510) Пе Гуз Авп Бе" Гуз Гуз І еи Авр ау І єи Маї Агу Авп Гуз Ар
1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230
Сім Гуз Туг Агу Азп Туг Суз Сп Гей Гуз Тнг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп ГГ єи Ага Гуз Ніб ТАг Гуз Тит Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «2105 6 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 6
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Рнпе Авп Туг Авп Авр Рго Іе Авр Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 0) 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
Сі Гей Пе 5ег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго І еи Ма! 5ег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг СпУу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе 5ег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Аг Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі бо 275 280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Су Ага І єи Спіу Азп Ре Гуз І єи Авр ТНг Аа Спи Рне Сі 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Пе І єи Ар Авр Авп 5ег Туг 5ег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау І єи І єи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу 5ег Пе Сім Маї Спи Авп Гуз Авр І єи РНе ГГ еи Пе Зег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Сім Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Ар Сім Аа І єи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Ар Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг ГІ єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи бо 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе бЗег Сім ТАг Сім Пе І ей Гей Авп І уз бег Ма! Спи Сп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сі Ти Гуз Гуз ТАг І еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи ГГ ув С1и Авр Їе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
Тиг Тнг Зег Авр Іе Авп Пе Спу Зег А5р ІПе Сім Геи Аа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ре 5ег Аа Тиг Азр Ап Ре 945 950 955 960 зег Пе Зег Рпе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тниг Авп ГГ еи І єи Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр 5ег І уз І єи Пе Тр Туг І єи Агу Авр Нів 0) 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег Гуз СПу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Си Гуз Авр Пе 5ег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр з5ег Гуз ТНг Пе Тиг Рне Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп Бе" Гуз Гуз І еи Авр ау І єи Маї Агу Авп Гуз Азр 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп ГГ еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе Зег Аіа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп бо 1220 1225 1230
Сім Гуз Туг Агу Азп Туг Суз Сп Гей Гуз Тнг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сі Спіу Тгтр Азр Сім Ар 1295 1300 1305 -2105 7 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 7
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго Ре Гуз Аїа РНе Сіп Маї Пе Гуз Авп ЇІе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу Авр Сім Ре І єи Сіп Сіу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Ї єи Спи Ага Пе Гуз 5ег І ув Рго Сім Сіу Спи Гуз І еи ЇЇ єеи 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Ту І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Авр Сім 5ег Туг СПу Азп Туг Ага зе" ГГ еи Маї Азп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Азр Тпг Спу Гуз Пе Спи Тк Зег 245250 255
Агу Сп Сп Авп 5ег І єи Пе Рпе Спи Сім Ге Геи Тиг Рне СпПу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТНг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335 бо Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа
340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег бег Туг Рне Сім Гуз Пе Си бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Авп Маї 5ег Туг Рго Суз 5егі єи І еи 450 455 460
Азп сту Аа Пе Сіи Маї Спи Авп Гуз Авр Гей РнНе І єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Те Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Пе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Коо) Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Спу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Агу Ні Спіу А5р РНе Маї Сіу Аа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Пе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Агу Азр 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг / єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815 (510) Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сп Авр Авп ГГ еи Гуз Азп РНе Авр Гей
820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
Ї еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азр Пе Авп Авр Іе Рго РНе 5ег Сі 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
Тиг Тнг Зег Авр Іе Авп Пе Спу Зег Авр ІПе Сім Ге Аа Азр Сіу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зег Пе Зег Рпе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тниг Авп ГГ еи І єи Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
Гуз Пе Зег Пе Сп Авр Зег Гуз І ей Пе Тгр Туг І еи Агу Авр Ніб 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп І еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег І уз Спу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Си Гуз Авр Пе Зег 1040 1045 1050
Коо) зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа Рне Тнг І єи Геи Авр Сіп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег Гуз Гуз І еи Авр Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Спи Пе Пе Сп Агу Сп 1220 1225 1230
Сім Гуз Туг Агу Азп Туг Суз Сп Гей Гуз Тнг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275 (510) Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп
1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «2105» 8 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 8
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп Ре Тпг Авп Авп ТАг Авп Авр Гей Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гув Гей ЇЇ еи 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго
Ко) 145150 155 160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Си Ге ГГ єи Те Рпе Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Аг Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу бо 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Спи Авп Гуз Авр Гей РнНе І єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Рпе ТНг Си Аа Азп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи бег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Айа І єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Рпе 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авзп Пе ТНг Гуз Аа Сіп Тгр Тгр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Г уз Пе Гуз Авп Аа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си бо 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
Тиг Тнг Зег Авр Іе Авп Пе Спу Зег А5р ІПе Сім Геи Аа Азр Спу 915 920 925
Агу Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув СПу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зЗег Пе бег Рне Тгр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго ТНг Авп І еи І єи Авзп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аго ау Ттр 980 985 990
Гуз Пе Зег Пе Сп Авр Зег Гуз І ей Пе Тгр Туг І еи Агу Авр Ніб 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Спу Ттр Авп І єи Пе ТНг Пе Тнг Авп Авп Агу 5ег Гуз СпПу Зег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Ма! Азп СіІу 5ег І ув Пе Спи Спи І ув Авр Пе 5ег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зЗег Пе Туг Аг Гуз Спи І еи Авп Сп Азп Спи Маї Маї Гуз І ви 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Сіу Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Сіу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег І уз І уз І еи Ар Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг Зег Сп Гей Гуз ТАг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп Гей Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гу Тит Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «2105» 9 «2115 1306 «212» білок 60 213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 9
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авзп Авр Рго Пе Авр Спу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
Сі Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго І єи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205
Коо) маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245 250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Пе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп Ре Гуз І еи Авр Тнг Аа Спи Ре Сти 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг 5ег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445 бо Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи
450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гуз Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СП Рго Пе Ага 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Авр Спи Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
Ко) Тит Пе Рго Іе Геи Маї Спіу Геи Спи Ма! Пе Спу пу Сім І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Тут Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Геи І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Стпу Аіа Спи Авр Сту ГГ уз Пе Гуз Авр І єи бег Спу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Іе Спи Гей Аіа Азр Спу 915 920 925 (510) Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе
930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ре 5ег Аа ТНг Азр Ап Рпе 945 950 955 960 зЗег Пе бег Рне Тгр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго ТНг Авп І еи І єи Авзп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Спу Ттр Авп І єи Пе ТНг Пе Тнг Авп Авп Агу 5ег Гуз СпПу Зег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Ма! Азп СіІу 5ег І ув Пе Спи Спи І ув Авр Пе 5ег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зЗег Пе Туг Агу І уз Сі І еи Авп Сп Азп Спи Маї Маї Гуз І єи 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Туг Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Іе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Рне Рго 1145 1150 1155
Коо) Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег І уз І уз І еи Ар Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг Айа Сіп І ви Гу Тнг Рго Туг Авп Їе 1235 1240 1245
Рне Ніз Гуз бег СІу І еи Меї 5ег Тнг Спи Тнг Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Си Авр 1295 1300 1305 «2105 10 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «4005 10
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп бо 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авзп Тнг Рго Зег Спи Гу5 Ар Сім РНе Геи Сип Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сіп Спи Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг Гей Бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Туг І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авзп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег См Аго Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей РНе Маї І еи Азп Спи 5ег Азп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї еи Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр Рпе Сіп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго Зег 5ег ГГ еи І єи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Рне Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Пе ТНг бо 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Азр Гуз І еи ТАг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа
Ко) 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Си РНе Сп І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег ТугГеи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Пе Спи Гей Аа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зЗег Пе бег Рне Тгр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго ТНг Авп І еи Ї ей Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр бо 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Маї Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рне Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег Гуз СПу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Ма! Азп СіІу 5ег І ув Пе Спи Спи І ув Авр Пе 5ег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг І ви Сп ТНг Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г еи Туг Ап Стпу 5ег Гуз Маї Гей 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп Бе" Гуз Гуз І еи Авр ау І єи Маї Агу Авп Гуз Азр 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг Айа Сіп І ви Гу Тнг Рго Туг Авп Їе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег 5ег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «2105 11 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 11
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа Ре СіІп Ма! Пе Гу Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80 (510) ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе
85 90 95
Гуз Ма! І єи Спи Аго Пе Гуз Бег Гуз Рго Сім Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СПу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Ту І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СЧПу Авп Туг Ага зе" ГГ еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї еи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245 250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Сім Авзп Ар Гени І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320
Коо) маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг Геи Гуз Спи Агу Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Азп Аа І єи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго Зег 5ег ГГ еи І єи 450 455 460
Азп Сіу Суз Пе Спи Маї Сім Авп І уз Авр І єи РНе Гей Пе бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560 бо Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Авр Си 5ег Пе Авр Зег Зег
565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп Гуз Маї Туг Зег Рго Рпе Гуз Авп Меї 5ег Авп ТА Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе РНе Туг Сип Тгр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 66о 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Спи Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Айа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Азвр Азр Гуз Аа Гуз Пе Гуз Авп Аа 770 775 780
Пе бег Сім ТАг Си Пе І ей Гей Авп І уз бег МаїЇ Спи Стій Аа Меї 785 790 795 800
Коо) Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго Гуз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Авп РНе Азр І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Іе Спи Гей Аіа Азр Спу 915 920 925
Аг Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гуз Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зЗег Пе бег Рне Тгр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго ТНг Авп І еи І єи Авзп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Спи Авп Рне Авп ап Аго Спу Тр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Су Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег І уз Спу Зег 1025 1030 1035 бо Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Си Гуз Авр Пе Зег
1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 10751080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Сіу Гуз СПУ І еи Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег І уз І уз І еи Ар Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг 5ег Сп ГГ еи Гуз ТАг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Коо) Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп ГГ єи Ага Гуз Ніб ТАг Гуз Тит Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «-2105 12 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 12
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Рнпе Авп Туг Авп Авр Рго Іе Авр Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Авр Гей Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Ї єи Спи Ага Пе Гуз 5ег І ув Рго Сім Сіу Спи Гуз І еи ЇЇ єеи 100 105 110
Сі Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп бо 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа Тиг Туг Спу Гей Туг Зег ТНг Рго Пе зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Ту І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Аг Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Айа 5ег ТНг 210 215 220
Ї еи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Агу Сп Сп Авп 5ег І єи Пе Рпе Спи Сім Ге Геи Тиг Рне СпПу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Спу Аго Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз Геи Авп ТНг Іе Геи Рне Ма! І еи Авп Сім 5ег Авп І єи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе І єи Ар Авр Авп 5ег Туг 5ег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Геи І єи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго Аа 5ег І єи Ї еи 450 455 460
Азп Сіу Суз Пе Спи Маї Сім Авп І уз Авр І єи РНе Гей Пе бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Сім Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Авр Сім Аа І єи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи бо 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Ар Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг ГІ єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе бЗег Сім ТАг Сім Пе І ей Гей Авп І уз бег Ма! Спи Сп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг І еи Авр Гуз РНе Іе Гуз Спи Гуз См Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 0) 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп Сп Туг Гуз Авп Спи Пе Спи Авр Туг Си 885 890 895
Маї Геи Авп І еи Стпу Аа Спи Авр Су Гуз Пе Гуз Авр ГІ єи Зег Спу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Іе Спи Гей Аіа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ре 5ег Аа Тиг Азр Ап Ре 945 950 955 960 зег Пе Зег Рпе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тниг Авп ГГ еи І єи Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр 5ег І уз І єи Пе Тр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег Гуз СПу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Сі Гуз Авр Пе Зег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей бо 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Іе І ви Бег Ар Зег Гуз ТНиг Пе Тнг Рне Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег І уз І уз І еи Ар Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп ГГ еи Сім Пе Авр Спу Туг А5п Меї Стпу Пе Зег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг 5ег Сп ГГ еи Гуз ТАг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Спи Спу Тгтр Ар Сім Ар 1295 1300 1305 «2105 13
Ко) «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 13
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Агу Рго Рго Аго Ніз Зег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авзп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи Тиг І єи Зег Авр Авп Ст ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ єеи 5ег СП Ма! Зег РНе 5ег Рго РНе Туг І єи 180 185 190 (510) Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе
195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї еи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп ГГ еи Туг СПу Пе Бег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Спи 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спу 5ег Абп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Коо) Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І єи Спи Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго Аа 5ег І єи Ї еи 450 455 460
Азп Сіу Суз Пе Спи Маї Сім Авп І уз Авр І єи РНе Гей Пе бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе Гуз Авп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр Тпг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Сіу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670 (510) Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре
675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг / єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе бег Сім ТАг Си Пе І ей Гей Авп І уз бег МаїЇ Спи Стій Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Меї Іе Гуз Геи 5ег Авп 5ег ТугІ еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І ви Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег Су 900 905 910
Зо ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Іе Спи Гей Аіа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зег Пе Зег Рпе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тниг Авп ГГ еи І єи Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
Гуз Пе Зег Пе Сп Авр Зег Гуз І ей Пе Тгр Туг І еи Агу Авр Ніб 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Ар Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег Гуз СПу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Си Гуз Авр Пе Зег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Пе РНе Ага І єи 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 1105 1110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140 (510) Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго
1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Стпу Аа І єи Туг Авп Сіу Зег Гуз Ма! І еи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег І уз І уз І еи Ар Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу Тк Тнг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг Айа Сіп І ви Гу Тнг Рго Туг Авп Їе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «2105 14 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 14
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аїа РНе Сіп Маї Пе Гуз Авп ЇІе Тр 35 Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 40 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125 45 Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 50 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5ег Туг Сіу Азп Туг Ага зег І еи Маї Азп Пе 195 200 205 55 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Азр Тпг Спу Гуз Пе Спи Тк Зег бо 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТНг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег бег Туг Рне Сім Гуз Пе Си бег Азп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5егі єи І еи 450 455 460
Азп Стпу 5ег Пе Сім Маї Спи Авп Гуз Авр І єи РНе ГГ еи Пе Зег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Те Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Пе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАиг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спіу А5р Ріє Маї Сіу Аа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
Тит Пе Рго Іе Геи Маї Спу Геи Спи Маї Пе Чу Спу Сім І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Пе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Агу Азр 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу бо 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе бег Сім ТАг Си Пе І ей Гей Авп І уз бег МаїЇ Спи Стій Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго Гуз Маї Сип Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Авр І ви 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
Ї еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Авр Іе Рго РНе 5ег Сі 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
Тиг Тнг Зег Авр Іе Авп Пе Спу Зег Авр ІПе Сім Геи Аа Азр Сіу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зег Пе Зег Рпе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тниг Авп ГГ еи І єи Авп 0) 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп ГГ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег І уз Спу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Си Гуз Авр Пе Зег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа Ре ТНг Гей Геи Авр Сіп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп Бе" Гуз Гуз І еи Авр Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа бо 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Спи Пе Пе Сип Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг Айа Сіп І ви Гу Тнг Рго Туг Авп Їе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «210515 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «4005 15
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп Ре Тпг Авп Авп ТАг Авп Авр Гей Авп 60
Ко) Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гув Гей ЇЇ еи 35 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140 40 Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155 160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 45 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз Рпе Маї Гуз Аго Сіи Ре Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220 50 Ї еи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Спи І еи Її єи ТНг Рне Спу Спу 55 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 бо маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп Гуз Пе Рго
305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп Су І єи І еи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Авп Сіу бег Пе Сіи Ма! Спи Авп І уз Авр І єи РНе І еи Пе бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Рпе Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго бег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Коо) Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Сіи Тит Спу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи І еи Сти Туг Маї Рго Сім Рпе 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Азп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780 бо Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї
785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз Тиг ГГ еи Авр Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув Сім Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп Сп Туг Гуз Авп Сі Пе Спи Авр Туг Си 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Іе Спи Гей Аіа Азр Спу 915 920 925
Агу Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег СПи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зег Пе Зег Рпе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тниг Авп ГГ еи І єи Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Коо) Сіу Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег Гуз СПу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп Сіу Зег І уз Пе Си Спи Гуз Авр Пе Зег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіїп Авп Ст Маї Маї Гуз І еи 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп Бе" Гуз Гуз І еи Авр ау І єи Маї Агу Авп Гуз Азр 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Геи Спи Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг 5ег Сп ГГ еи Гув Тнг Рго Туг Авп Їе 1235 1240 1245 60 Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг
1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «2105 16 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 16
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 20 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80 25 ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
Сі Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго І еи Ма! Зег Азп Сіу Аа 30 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сіи І єи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе бег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Спи 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Су Ага І єи Спіу Азп РнНе Гуз І єи Авр ТНг Аа Спи Рне Спи 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго бо 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп сту Аа Пе Сіи Маї Спи Авп Гуз Авр Гей РнНе І єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І еи 5ег Спи Спи ГГ уз Пе Гуз Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг Спи Рго Пе Ага 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 0) 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр Тпг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІу І єи Спи Ма! Пе Спу Спу См І еи Аїа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе бо 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи 5ег Зег Зег І ви Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Су Гуз Пе І уз Авр І єи бег Спу 900 905 910
Тиг Тнг Зег Авр Іе Авп Пе Спу Зег А5р ІПе Сім Геи Аа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг А5р Авп Ріпе 945 950 955 960 зЗег Пе бег Рне Тгр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго ТНг Авп І еи І єи Авзп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
Гуз Пе Зег Пе Сп Авр Зег Гуз І ей Пе Тгр Туг І еи Агу Авр Ніб 995 1000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег Гуз СПу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Си Гуз Авр Пе Зег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Пе РНе Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Ре Авп 5ег Авп Тут Пе Ага Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп Бе" Гуз Гуз І еи Авр ау І єи Маї Агу Авп Гуз Азр 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Авп Сі Авр ТАг Авзп Туг Пе Спу ТАг Тк Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг 5ег Сп ГГ еи Гуз ТАг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Спи Тнг зе І ув Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар бо 1295 1300 1305
«2105 17 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 17
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тнг Рго Зег Спи Гуз Ар См Ре Гей Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Спи Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Ту І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Агу Сп Сп Авп 5ег І єи Пе Рпе Спи Сім Ге Геи Тиг Рне СпПу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТНг ГГ еи Пе 5ег СПм Агу Гей Авп ТТГ 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз Гей Азп ТНг Пе І еи Рне Маї І єи Азп Спи бег Авп І єи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415 бо Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа
420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тпг Зег Гуз ТАг Авп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег І еи І єи 450 455 460
Азп сту Аа Пе Сіи Маї Спи Авп Гуз Авр Гей РнНе І єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Рне Рне Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Пе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНе Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз ГГ еи ТАг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Коо) Ї еи Геи Авп Іе Сіу Азп Ар Іе Ага Ні Спіу Азр РНе Маї сіу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Сі Аа Пе Маї Авп Авп Аа І єи Авр Гуз Ага Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг / єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї еи Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе Сп І єи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
Ї еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Азп Ар Іе Рго РНе 5Бег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 бо Маї Геи Авп І еи Стпу Аа Спи Авр Су Гуз Пе Гуз Авр ГІ єи Зег Спу
900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азп Пе Спу бег Азр Іе Спи І ей Аіа Ар Су 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зег Пе Зег Рпе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго ТНг Авп І єи Гей Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Спу Ттр Авп І єи Пе ТНг Пе Тнг Авп Авп Агу 5ег Гуз СпПу Зег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Ма! Азп СіІу 5ег І ув Пе Спи Спи І ув Авр Пе 5ег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи І еи Авр Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг ви Сп ТНг Сп Ар 1115 1120 1125
Коо) Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп Бе" Гуз Гуз І еи Авр ау І єи Маї Агу Авп Гуз Азр 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Г еи Тиг ТНг Авр Ріє Спи Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230 сій Гуз Туг Агу Азп Туг Айа Сіп І ви Гу Тнг Рго Туг Авп Їе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег 5ег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 2105» 18 «2115» 892 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид бо «4005» 18
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! І еи Сім Ага Пе Гуз 5ег Гув Рго Спи СПіу Спи Гуз Геи Ї ей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Тук Спу Рго Спіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Стпіу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Спи Авп Авр І еи І и Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг Геи Гуз Спи Агу Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа ГІ єи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго Аа 5ег І єи Ї еи 450 455 460
Азп Спу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп бо 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тниг Спи Аа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аїйа Сіп Тгр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго Гуз Маї Сп Авр Азвп І єи Гуз Азп РНе Авр І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр Геи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе 885 890 «2105 19 «2115 892 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 19 (510) Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Агу Рго Рго Аго Ні Зег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг Г єи 5ег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе 5ег 225230 235 240
Коо) Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Си 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Су Ага І єи Спіу Азп РнНе Гуз І єи Авр ТНг Аа Сіи Рне Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спу 5ег Абп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авзп Авп Іе Авр І еи Спи Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго Зег 5ег ГГ еи І єи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480 60 Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гуз Рго
485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Сіу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І єи Аїа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Коо) Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг / єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Си Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І еи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І ви Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе 885 890 -2105» 20 «2115 892 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 20
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу бо 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! І еи Сім Аго Пе Гуз Зег Гув Рго Спи СПу Спи Гуз Геи І и 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245 250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І и Пе Рпе Спи Сім Ге ви Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Тут Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз Геи Авп ТНг Іе Геи Рне Ма! І еи Авп Сім 5ег Авп І єи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг ГГ еи Гуз Спи Агу Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп сту Аа Пе Сім Маї Спи Авп Гуз Азр І єи РНе І єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго бо 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Рпе ТНг Сіи Аа Азп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 66о 665 670
Пе Сім Г ем Айїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Си Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе ТНг Гуз Аа Сіп Тгр Тгтр Спу
Ко) 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Г уз Пе Гуз Авп Аа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе 885 890 «2105 21 «2115 892 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 21
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015 бо Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аг Ніз Зег Авр Гуз Пе Авп
20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авзп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи Тиг Геи Зег Авр Авп Ст ТНг Пе Аа Туг Сіп Сі Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг Гей Бег СІм Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Туг І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І єи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе 5ег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Коо) Агу Сп Сп Авп 5ег І єи Пе Рпе Спи Сім Ге Геи Тиг Рне СпПу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп Тпг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег СІп СПу 5ег Абп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Ар І єи Спи Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу 5ег Пе Сім Маї Спи Авп Гуз Авр І єи РНе ГГ еи Пе Зег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495 (510) Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг
500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе Гуз Азп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Сіу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 66о 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Зо Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг / єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Аг СіІп Айа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Меї Іе Гуз Геи 5ег Авп 5ег ТугІ еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І ви Агу Аго Гуз Маї 5ег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе 885 890 -2105 22 «2115 1316 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 22
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп бо 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! І еи Сім Аго Пе Гуз Зег Гуз Рго Спи СПу СПм Гуз Геи І и 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Си Ге ГГ єи Те Рпе Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Маї Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авзп Гуз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Аг Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Спи Авп Гуз Авр Гей РнНе І єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг бо 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Рпе ТНг Си Аа Азп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи бег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Айа І єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Рпе 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авзп Пе ТНг Гуз Аа Сіп Тгр Тгр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Г уз Пе Гуз Авп Аа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр Г еи Пе Авп Сп Туг Гуз Авп Си Пе Пе Пе Авп ТНг 885 890 895 зег Пе Г еи Авп ГІ еи Агу Туг Сім Зег Авп Ніз І єи Пе Авр І еи Зег 900 905 910
Ага Туг Аа 5ег Гуз Пе Авзп Пе Спу Зег Гуз Ма! Авп Рне Авр Рго 915 920 925
Пе Ар Гуз Авп Сп Пе Сп Гей Рне Авп ГІ еи Сім Зег Зег ГГ уз Пе 930 935 940
Сіи Ма! Пе Геи Гуз Авп Аа Іе Маї Туг Авп 5ег Меї Туг Си Авп 945 950 955 960
Рпе 5ег Тнг Зег РНе Тгр Іе Ага Іе Рго Гуз Туг Рпе Авп 5ег Пе 965 970 975 зег І еи Азп Азп Сім Туг ТНг Пе Пе Абп Суз Меї Спи Авп Авп Зег бо 980 985 990 сСіу Тгтр Гуз Маї Бег Геи Авп Туг Спу См Пе Пе Ттр Ти Г еи Сп 9951000 1005
Азр Тпиг ап Сім Пе Гуз Сип Агу Ма! Маї РНе Гуз Туг Зег Сп 1010 1015 1020
Ме! Пе Авп Пе 5ег Ар Туг Пе Азп Аго Тгр Пе РНе Маї Тиг 1025 1030 1035
Пе ТНг Авп Авп Агу Гей Авп Авп 5ег І уз Пе Туг Пе Авп Спу 1040 1045 1050
Ага І еи Пе Авр Сп Гуз Рго Іе Зег Авп І єи СПу Авп Пе Нів 1055 1060 1065
Аа 5ег Авп Авп Пе Меї РНе Гуз Гей Авр Сіу Суз Агу Авр ТНг 1070 1075 1080
Ніз Аго Тут Пе Ттр Іе Гуз Туг Рне Авп Геи Ре Авр Гуз Спи 1085 1090 1095
Ї ей Авп Си Гуз Спи Пе Гуз Авр І єи Туг Азр Авп ап Зег Авп 1100 11051110 зЗег Спу Пе І єи Гуз А5р Ре Тр Сіу Авр Туг І еи Сп Туг А5р 1115 1120 1125
Гуз Рго Туг Тут Меї І еи Авп І єи Туг Азр Рго Азп Гуз Туг Маї 1130 1135 1140
Азр Маї Авп Авп Маї сапу Пе Агу Спу Туг Меї Туг ГГ еи Гуз Спу 1145 1150 1155
Рго Аг Сіу Зег Ма! Меї Тнг Тниг Авп ЇІе Туг І еи Авп 5ег 5ег 1160 1165 1170
Ї еи Туг Агу Стпу ТНиг Гуз РНе ПІе Пе Гуз Гуз Туг Аа 5ег Спу 1175 1180 1185
Авп Гуз А5р Авп Пе Маї Агу Азп Азп Азр Агу Маї Тут Пе Авп 1190 1195 1200 маї Маї Маї Гуз Авп Гуз Сім Туг Агу І еи Аа ТАг Авп Аа 5ег 1205 1210 1215
Сіп Аа Слту Ма! Спи Гуз Пе І еи Зег Аа І еи Спи Пе Рго А5р 1220 1225 1230 маї Сіпу Авп І еи 5ег СіІп Маї Ма! Ма! Меї Гуз 5ег І ув Азп Ар 1235 1240 1245
Сіп Спу Пе ТНг Авп Гуз Суз ГГ ув Меї Авп І єи Сп Авр Авп Авп 1250 1255 1260
Спіу Авп Ар Пе Спіу Ре Пе Спу РНе Ні Сіп РНне Авп Авп ІІе 1265 1270 1275
Ага Гуз ГІ еи Маї Аа 5ег Авп Тр Туг Авп Ага Сіп Пе Сім Аг9 1280 1285 1290
Зег Зег Агу Тиг І єи Спу Сувз 5ег Тгтр Сіи РНе Іе Рго Маї Азр 1295 1300 1305
Азр Стпу Тр Су Спи Агу Рго ГІ єи 1310 1315 «2105 23 «2115 1324 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «400» 23
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго ІПе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тпг Авп Авп ТАг Авзп Авр Гей Авп 50 55 60 бо Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп
65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи ГГ еи 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Ту І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аїа 5ег ТИг 210 215 220
Ї еи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І еи Її еи ТНг Рне Спіу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300
Зо маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Пе І єи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Су Рго Агу Авп Су І еи І єи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Гей РнНе ГГ еи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Рпе Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе Зег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540 (510) Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг
545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Спи Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе Зег Авр Сім ТНг Спу Гуз Пе Ар Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сім Туг Маї Рго Сім Рпе 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Азп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Ко) Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Бег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр Гуз РНе Іе Гуз Си Гуз СПши Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе Пе І еи Авп Авп 885 890 895
Пе Пе Геи Авп ГГ єи Ага Туг Гуз Авр Авп Авп Геи Іе Авр Геи 5ег 900 905 910 сСіу Туг Су Аа Гуз Маї Спи Маї Туг Азр Стпу Маї Сіи Гей Авп А5р 915 920 925
Гуз Авп Сп Ре Гуз І еи ТАг Зег Зег Аа Авп з5ег Гуз Іе Ага Маї 930 935 940
Тиг ап Авп Сп Авп Пе Пе РНе Авп 5ег Маї Рпе Геи Авр Рпє 5ег 945 950 955 960 маї Зег РНе Тр Іе Ага Іе Рго Гуз Туг Гуз Азп Авр Спу Пе Сп 965 970 975
Азп Туг Пе Нів Азп Спи Туг ТНг Пе Пе Азп Суз Меї Гуз Авп Авп 980 985 990 зЗег Спу Ттр Гуз Пе Бег Пе Агу Спу Азп Ага Іе Пе Ттр ТНиг І еи 9951000 1005
Пе Ар Пе Авп су Гуз ТАг Гуз Зег Ма! Рпе Рнє Сім Туг Авп 1010 1015 1020 (510) Пе Агу Сім Авр Пе Зег Спи Туг Пе Авп Аго Тгр РНе Ре Маї
1025 1030 1035
ТА Пе Тнг Авп Азвп І єи Авзп Авп Аа І уз Пе Туг Пе Авп Спу 1040 1045 1050
Гуз Геи Спи Зег Авп ТАг Ар Іе Гуз Авр Іе Ага Спи Ма! Пе 1055 1060 1065
Аа Авп Спу Спи Пе Пе Ріє Гуз І ви Ар Стпу Авр Пе Авр Ага 1070 1075 1080
Тиг ап РНе Пе Тр Меї Гуз Туг Рне Зег Пе Рпе Авп ТНг Спи 1085 1090 1095
Ї ви Зег Сп Зег Авп Пе Сім Спи Аго Туг Гу Пе Стп Бег Туг 1100 11051110 зег Сім ТугІ єи Гуз Авр Рне Ттр Су Авзп Рго І єи Меї Туг Авп 1115 1120 1125
Гуз Спи Туг Тут Меї Рне Авп Аїа Сту Авп Гуз Авп 5ег Туг Пе 1130 1135 1140
Гуз Геи Гуз Гуз Авр 5ег Рго Маї Спу Сім Пе Гей ТНг Агу Зег 1145 1150 1155
Гуз Туг Авп Сп Авп ет Гуз Туг Пе Авп Туг Агу Авр Г еи Туг 1160 1165 1170
Пе Спу Спи Гув Ре Пе Пе Ага Ага Гуз 5ег Авп Бег Сп Бег 1175 1180 1185
Пе Авп Азвр Азр Іе Маї Ага Гуз Спи Авр Тут Пе Туг ГГ еи Авр 1190 1195 1200
Ре Рне Авт І єи Азп Сп Спи Тгр Ага Маї Тук Тиг Тут Гуз Туг 1205 1210 1215
Рпе Гуз Гуз Спи Спи Спи Гуз Гей РНе І єи Аа Рго Пе Зег Азр 1220 1225 1230 зЗег Авр Сіи Рпе Туг Азп Тпг Пе Стп Пе Гуз Спи Туг Ар Сі 1235 1240 1245
Ко) Сіп Рго ТАг Туг Зег Суз Сп Геи ГГ еи РНе Гуз Гуз Авр Спи Спи 1250 1255 1260 зЗег Тиг Азр Сііи Пе Спу Геи Пе Спу Пе Нів Ага РНе Туг Си 1265 1270 1275 зЗег Спіу Пе Маї Рпе Спи Спи Туг Гуз Авр Туг Рпєе Суз Пе 5ег 1280 1285 1290
Гуз Тр ТУГІ єи Гуз Спи Маї Гуз Ага Гуз Рго Туг Авп І єи Гув 1295 1300 1305
Ї ви Спу Сув Авп Ттр Сп РНе Пе Рго Гуз Ар Спи СпПу Тгр ТНг 1310 1315 1320
Сім «2105» 24 «2115 1316 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 24
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп Ре Тнг Авп Авп ТАг Авп Авр Гей Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе бо 85 90 95
Гуз Ма! І еи Сім Аго Пе Гуз Зег Гуз Рго Сіи Спіу СПми Гуз Геи І и 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145 150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз Рне Маї Гуз Аго Сіи Ре Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рпє Сім СП І еи Її єи Те Рпе Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау І єи І еи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр І єи РНе І єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Рпе Тнг Си Аа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег бо 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу Зег Пе Ма! Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе ТНг Аа І єи І еи Стіи Туг Маї Рго Сім Рпе 675 680 685
Тит Пе Рго Іе Геи Маї Спу Геи Спи Маї Пе Чу Спу Сім І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сип Тр Тр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 0) 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім ТА Гуз Гуз ТНг І єи Авр Гуз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп Сп Туг Гуз Авп Сіи Пе Пе Авзп Авр з5ег 885 890 895
Гуз Пе Геи Зег І єи Сп Авп Ага Гуз Азп ТНг ГГ еи Маї Авр ТАг Зег 900 905 910
Сіу Туг Азп Аа Сіи Маї Зег Спи Спи Сіу Авр Маї Сіп І еи Авп Рго 915 920 925
Пе РНе Рго РНе Авр РНе Гуз Геи Спіу 5ег Зег Спу Сім Авр Агу Спу 930 935 940
Гуз Ма! Пе Маї Тниг Сп Авп Сім Авп ЇІе Маї Туг Азп Зег Меї Туг 945 950 955 960
Сіи Зег Рпе 5ег Пе Зег РНе Ттр Пе Ага Іе Авп Гуз Тгр Ма! 5ег 965 970 975
Авп Гей Рго Сіу Тут Тпг Пе Пе Авр Зег Маї Гув Авп Авп 5ег Су 980 985 990
Тер Зег Пе Спу Пе Пе 5ег Азп РнНе І єи Маї Рне ТАг І еи Гув Сп 9951000 1005
Азп Спи Авр Бег Спи Сп Зег Пе Авп Ре 5ег Туг Азр Пе Бег 1010 1015 1020
Азп Авп Аа Рго Сіу Туг Авп Гуз Ттр Ре РнНе Маї Тнг Ма! Тиг 1025 1030 1035
Авп Азп Меї Меї Сіу Азп Меї І уз Пе Туг Пе Авп Су І уз І єи бо 1040 1045 1050
Пе Ар Тиг Пе Гуз Ма! Гуз Спи Геи Тиг Спу Пе Азп Рпе 5ег 1055 1060 1065
Гуз Тнг Пе ТАг Рне Сі Пе Авп Гуз Пе Рго Авр Тнг Су І еи 1070 1075 1080
Пе Тиг Зег Авр 5ег Авр Авп Іе Азп Меї Ттгр ІПе Агу Авр Ріе 1085 1090 1095
Тугп Пе Рне Аїа Гуз Спи І еи Ар Су Гуз Авр Пе Авп Іе Гей 1100 11051110
Рпе Авп 5ег І еи Сп Туг Тнг Азп Маї Маї Гуз Авр Туг Тр Су 1115 1120 1125
Азп Авр Гей Агу Туг Авп Гуз Сім Туг Туг Меї Маї Авп Пе Азр 1130 1135 1140
ТугГеи Авп Аго Туг Меї Туг Аа Авп 5ег Агу Сіп Пе Ма! Ре 1145 1150 1155
Азп Тпг Агу Агу Авп Авп Авп Авр РНе Азп Спи Спу Туг Гуз Пе 1160 1165 1170
Пе Пе Гуз Аго Пе Агу Спу Авп ТАг Азп Авр ТНг Ага Маї Аг 1175 1180 1185 сСіу Спу Азр Пе Геи Туг Рпе Азр Меї ТАг Пе Авп Авп Гуз Аїа 1190 1195 1200
Туг Авп І еи Ріє Меї Гуз Авп Си Тиг Меї Туг Аа Авр Авп Ні 1205 1210 1215 зЗег ТНг Си Авр Іе Туг Аа Пе Спу Гей Ага Спи стіп ТАг Суб 1220 1225 1230
Азр Іе Авп Авр Авп Пе Пе РНе Сп Пе Сп Рго Меї Авп Авп 1235 1240 1245
Тиг Туг Туг Туг Авіа Зег Сп Пе Рне Гуз 5ег Авп РНе Азп Спу 1250 1255 1260
Сім Авп Пе Зег Сіу Пе Сув 5ег Пе Спіу ТАг Туг Агу Рпе Ага 1265 1270 1275
Ї ви Спу Спу Авр Тр Туг Ага Ні Авп Туг І єи Маї Ріо Тиг Маї 1280 1285 1290
Гуз Сп Слпу Азп Туг Аа 5егІ єи І єи Сіи бег ТНг Зег ТНг Нів 1295 1300 1305
Тр Сту Ре Маї Ро Маї бЗег Спи 1310 1315 «2105 25 «2115 1316 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 25
Меї Гуз І ви Сім Пе Авп Гуз Рнпе Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТАг Авзп Авр Гей Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125 (510) Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп
130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Аг Сім Рне Аїа Рго Авр Рго Аїа 5ег ТИг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І еи ГГ еи ТНг Рне Спіу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Зо Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Пе І єи Ар Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авзп Су Г еи І єи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго Зег 5ег ГГ еи І єи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Авр Сім Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 (510) зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи
610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Сім ТНг Спу Гуз Пе Ар Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе Сім Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Ма! Рго Спи Рпе 675 680 685
Тит Пе Рго Іе Геи Маї Спу Геи Спи Маї Пе Чу Спу Сім І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг / єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи ТНг Сім Пе Геи І еи Авп Гуз Бег Ма! Спи С1іп Аіа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг І еи Авр Гуз РНе Іе Гуз Спи Гуз Сім Авр Пе 835 840 845
Ко) Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе Пе Пе Авп ТНг 885 890 895 зЗег Пе І єи Авп І єи Агу Туг Сім бег Авзп Ніз І єи Пе Авр І єи Зег 900 905 910
Ага Туг Аа 5ег Гуз Пе Авзп Пе Спу Зег Гуз Ма! Авп Рне Авр Рго 915 920 925
Пе Авр Гуз Азп СіІп Пе Сп І єи РНе Авп І еи Спи бег 5ег І уз Пе 930 935 940
Сіи Ма! Пе Геи Гуз Авп Аа Іе Маї Туг Авп 5ег Меї Туг Си Авп 945 950 955 960
Рпе 5ег Тнг Зег РНе Тгр Іе Ага Іе Рго Гуз Туг Рпе Авп 5ег Пе 965 970 975 зег І ви Азп Авп Сім Туг ТАг Пе Пе Азп Суз Меї Спи Авп Авп Бег 980 985 990 сСіу Тгтр Гуз Маї Бег Геи Авп Туг Спу Сім Пе Пе Ттр ТНг Геи Сп 9951000 1005
Азр Тпиг ап Сім Пе Гуз Сип Агу Ма! Маї РНе Гуз Туг Зег Сп 1010 1015 1020
Ме! Пе Авп Пе 5ег Ар Туг Пе Азп Аго Тгр Пе РНе Маї Тиг 1025 1030 1035
Пе Тиг Авп Авп Аг Г еи Авп Авп з5ег Гуз Пе Туг Пе Ап Спу 1040 1045 1050
Ага І еи Пе Авр Сп Гуз Рго Іе Зег Авп І єи СПу Авп Пе Нів 1055 1060 1065
Аа 5ег Авп Авп Пе Меї РНе Гуз Гей Авр Сіу Суз Агу Авр ТНг 1070 1075 1080 бо Ніз Аго Тут Пе Ттр Іе Гуз Туг РНе Авп І єи РНе Авр Гуз Спи
1085 1090 1095
Ї ей Авп Си Гуз Спи Пе Гуз Авр І єи Туг Азр Авп ап Зег Авп 1100 11051110 зЗег Спу Пе І єи Гуз А5р Ре Тр Сіу Авр Туг І еи Сп Туг А5р 1115 1120 1125
Гуз Рго Туг Тут Меї І еи Авп І єи Туг Азр Рго Азп Гуз Туг Маї 1130 1135 1140
Азр Маї Авп Авп Маї сапу Пе Агу Спу Туг Меї Туг ГГ еи Гуз Спу 1145 1150 1155
Рго Агу Сіу бег Ма! Меї Тнг Тнг Азп Іе Туг І єи Авп 5ег Зег 1160 1165 1170
Ї еи Туг Агу Стпу ТНиг Гуз РНе ПІе Пе Гуз Гуз Туг Аа 5ег Спу 1175 1180 1185
Авп Гуз А5р Авп Пе Маї Агу Азп Азп Азр Ага Маї Тут Пе Ап 1190 1195 1200 маї Маї Маї Гуз Авп Гуз Сім Туг Агу І еи Аа ТАг Авп Аа 5ег 1205 1210 1215
Сіп Аа Слту Ма! Спи Гуз Пе І еи Зег Аа І еи Спи Пе Рго А5р 1220 1225 1230 маї Сіпу Авп І еи 5ег СіІп Маї Маї Ма! Меї І уз 5ег І ув Азп Ар 1235 1240 1245
Сп Слу Пе Тиг Авп Гуз Суз І уз Меї Авп І ви Сп Авр Авп Авп 1250 1255 1260
Спіу Авп Ар Пе Спіу Ре Пе Спу РНе Ні Сіп РНне Авп Авп ІІе 1265 1270 1275
Ага Гуз ГІ еи Маї Аа 5ег Авп Тр Туг Авп Ага Сп Пе Спи Ага 1280 1285 1290
Зег Зег Агу Тиг І єи Спу Сувз 5ег Тгтр Сіи РНе Іе Рго Маї Азр 1295 1300 1305
Азр Сіу Тр Су Спи Агу Ро І еи 1310 1315 «-2105» 26 «2115 1324 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 26
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Іе Авр Спу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 50 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго І еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125 55 Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе зег бо 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Аго Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Спу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Гей Авр Тиг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе І єи Ар Авр Авп 5ег Туг 5ег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау І єи І еи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тнг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго 5ег 5ег І єи І єи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Сім Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр З5ег Маї Ар Сім Аа І єи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Ар Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго бо 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
Тит Пе Рго Іе Геи Маї Спу Геи Спи Маї Пе Чу Спу Сім І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Агу ГІ єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Геи І єи Авп Гуз 5ег Ма! Си Сп Аіа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг І еи Авр Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув Спи Авр Іе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп Сп Туг Гув Авп Ст Пе Пе І еи Авп Авп 0) 885 890 895
Пе Пе Геи Авп ГГ єи Ага Туг Гуз Авр Авп Авп Геи Іе Авр Геи 5ег 900 905 910 сСіу Туг Су Аа Гуз Маї Спи Маї Туг Азр Стпу Маї Сіи Гей Авп А5р 915 920 925
Гуз Авп Сп Ре Гуз І еи ТАиг Зег Зег Аа Авп з5ег Гуз ІПе Ага Маї 930 935 940
ТАиг ап Авп Сп Авп Пе Пе Рне Авп 5ег Маї РНе І єи Авр Рне 5ег 945 950 955 960 маї Зег РНе Тр Іе Ага Іе Рго Гуз Туг Гуз Азп Авр Спу Пе Сп 965 970 975
Азп Туг Пе Нів Азп Спи Туг ТНг Пе Пе Азп Суз Меї Гуз Авп Авп 980 985 990 зЗег Спу Ттр Гуз Пе Бег Пе Агу Спу Авп Ага Іе Пе Тгтр Тиг Гей 9951000 1005
Пе Ар Пе Авп су Гуз ТАг Гуз Зег Ма! Рпе Рнє Сім Туг Авп 1010 1015 1020
Пе Агу Сім Авр Пе Зег Спи Туг Пе Авп Аго Тгр РНе Ре Маї 1025 1030 1035
ТА Пе Тнг Авп Азвп І єи Авп Авп Аа І уз Пе Туг Пе Авп Спу 1040 1045 1050
Гуз Геи Спи Зег Авп ТАг Ар Іе Гуз Авр Іе Ага Спи Ма! Пе 1055 1060 1065
Аа Авп Спу Спи Пе Пе Ріє Гуз І ви Ар Стпу Авр Пе Авр Ага 1070 1075 1080
Тиг ап РНе Пе Тр Меї Гуз Туг Рне Зег Пе Рпе Авп ТАг Спи 1085 1090 1095
Ї ви Зег Сп Зег Авп Пе Сім Спи Аго Туг Гу Пе Стп Бег Туг 1100 11051110 зег Сім ТугІ єи Гуз Авр Рне Ттр Су Авзп Рго І єи Меї Туг Авп бо 1115 1120 1125
Гуз Спи Туг Тут Меї Рне Авп Аїа Сту Авп Гуз Авп 5ег Туг Пе 1130 1135 1140
Гуз Геи Гуз Гуз Авр 5ег Рго Маї Спу Сім Пе Гей ТНг Ага Зег 1145 1150 1155
Гуз Туг Авп Сп Авп ет Гуз Туг Пе Авп Туг Агу Авр Г еи Туг 1160 1165 1170
Пе Спу Спи Гув Ре Пе Пе Ага Ага Гуз 5ег Авп Бег Сп Бег 1175 1180 1185
Пе Авп Азвр Азр Їе Маї Ага Гуз Спи Авр Туг Пе Туг Гей А5р 1190 1195 1200
Ре Рне Авт І єи Азп Сп Спи Тгр Ага Маї Тук Тиг Тут Гуз Туг 1205 1210 1215
Рпе Гуз Гуз Спи Спи Спи Гуз Гей РНе І єи Аа Рго Пе Зег Азр 1220 1225 1230 зЗег Авр Сіи Рпе Туг Азп Тпг Пе Стп Пе Гуз Спи Туг Авр Спи 1235 1240 1245
Сп Рго Тнг Туг Зег Суз Сп єи І єи РНе Гуз Гуз Авр Сім Си 1250 1255 1260 зЗег Тиг Азр Сііи Пе Спу Геи Пе Спу Пе Нів Ага РНе Туг Си 1265 1270 1275 зЗег Спіу Пе Ма! Рне Спи Спи Туг Гуз Авр Туг Рне Суз Ме 5ег 1280 1285 1290
Гуз Тр ТУгІ єи Гуз Спи Маї Гуз Агу Гуз Рго Туг Авп Г еи Гув 1295 1300 1305
Ї ви Спу Сув Авп Ттр Сп РНе Пе Рго Гуз Ар Спи СпПу Тгр ТНг 1310 1315 1320
Сім «2105» 27
Ко) «2115 1316 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 27
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Азп Авр Гей Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аїа ТАг Туг Спу Гей Туг Зег ТНг Рго Пе 5ег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190 (510) Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе
195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Аг Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Айа 5ег ТИг 210 215 220
Ї еи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви Ге Те Ре Спіу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Пе І єи Ар Авр Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авзп Су Геи І єи Туг Авп Аа 420 425 430
Коо) Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТНг Авп Маї Зег Туг Рго Зег 5ег ГГ еи І єи 450 455 460
Авп Сіу Суз Пе Спи Маї Сім Авп І уз Авр І єи РНе Гей Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Авр Сім Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Спи ТНиг Спу Гуз Пе Ар Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670 (510) Пе Сім Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Спи Рпе
675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тниг Сім Пе Геи І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи С1іп Аіа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг І еи Авр Гуз РНе Пе Гуз Спи І ув Сім Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп Сп Туг Гув Авп С1и Пе Пе Авп Авр 5ег 885 890 895
Гуз Пе Геи Зег І єи Сп Авп Ага Гуз Азп ТНг ГГ еи Маї Авр ТАг Зег 900 905 910
Ко) Сіу Туг Азп Аа Сіи Маї Зег Спи Спи Сіу Авр Маї Сіп І еи Авп Рго 915 920 925
Пе РНе Рго Рне Авр Рне Гуз І єи Спу бег Зег Сіу СІи Авр Ага сіу 930 935 940
Гуз Ма! Пе Маї Тниг Сп Авп Сім Авп ЇІе Маї Туг Азп Зег Меї Туг 945 950 955 960
Сіи Зег Рпе 5ег Пе Зег РНе Ттр Пе Ага Іе Авп Гуз Тгр Ма! 5ег 965 970 975
Авп Гей Рго Сіу Тут Тпг Пе Пе Авр Зег Маї Гув Авп Авп 5ег Су 980 985 990
Тер Зег Пе Спу Пе Пе бег Азп РнНе ГІ еи Маї Рне Тнг І єи Гуз Сіп 9951000 1005
Авп Сім Авр бег Спи Сіп бег Пе Авп РНе 5ег Туг Азр Пе 5ег 1010 1015 1020
Азп Авп Аа Рго Сіу Туг Авп Гуз Ттр Ре РнНе Маї Тнг Ма! Тиг 1025 1030 1035
Авп Азп Меї Меї Сіу Азп Меї І уз Пе Туг Пе Азп Су Гуз І єи 1040 1045 1050
Пе Ар Тиг Пе Гуз Ма! Гуз Спи Геи Тиг Спу Пе Азп Рпе 5ег 1055 1060 1065
Гуз Тнг Пе ТАг Рне Сі Пе Авп Гуз Пе Рго Авр Тнг Су І еи 1070 1075 1080
Пе Тнк Зег Азр бег Азр Азп Іе Азп Меї Тгр Іе Ага Авр Ріє 1085 1090 1095
Тугп Пе Рне Аїа Гуз Спи І еи Ар Су Гуз Авр Пе Авп Іе Гей 1100 11051110
Рпе Авп 5ег І еи Сп Туг Тнг Азп Маї Маї Гуз Авр Туг Тр Су 1115 1120 1125
Азп Авр Гей Агу Туг Авп Гуз См Туг Туг Меї Маї Авп Пе Ар 1130 1135 1140 (510) ТугГеи Авп Аго Туг Меї Туг Аа Авп 5ег Агу Сп Пе Ма! Ре
1145 1150 1155
Азп Тпг Агу Агу Авп Авп Авп Авр РНе Азп Спи Спу Туг Гуз Пе 1160 1165 1170
Пе Пе Гуз Аго Пе Агу Спу Авп ТАг Азп Авр ТНг Ага Маї Аг 1175 1180 1185
Спу Спіу Авр Пе Гей Туг Рпе Азр Меї Тнг Пе Авп Азп І уз Аа 1190 1195 1200
Туг Авп І еи Ріє Меї Гуз Авп Си Тиг Меї Туг Аа Авр Авп Ні 1205 1210 1215 зЗег ТНг Си Авр Іе Туг Аа Пе Спу Гей Ага Спи стіп ТАг Суб 1220 1225 1230
Азр Іе Авп Авр Авп Пе Пе Рне Сп Пе Сіп Рго Меї Авп Авп 1235 1240 1245
Тиг Туг Туг Туг Авіа Зег Сп Пе Рне Гуз 5ег Авп РНе Азп Спу 1250 1255 1260
Сім Авп Пе Зег Сіу Пе Сув 5ег Пе Спіу ТАг Туг Агу Рпе Ага 1265 1270 1275
Ї еи Сіу Сіпу Авр Тр Туг Ага Ні Авп Туг І єи Маї Рго Тнг Маї 1280 1285 1290
Гуз Сп Су Авп Туг Аа 5ег ей ЇЇ еи Сіи бег ТНг Зег ТНг Нів 1295 1300 1305
Тр Су РНе Маї Рго Маї 5ег Спи 1310 1315 -2105» 28 «2115 1316 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 28
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Рпе Авп Туг Авп Авр Рго Іе Авр Спу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Те Рго Геи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аіа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Гей Туг Зег ТНг Рго Пе 5ег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Аг Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег бо 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Спу Авп Ре Гуз ГГ еи Авр Тнг Аа Спи Рпе Сі 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Авр Авп 5ег Туг 5ег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау І єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу 5ег Пе Сім Маї Спи Авп Гуз Авр І єи РНе ГГ еи Пе Зег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Агу Авп Спи Сім Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Ар Сім Аа І єи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар бо 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг Г єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Геи І еи Авп Гуз 5ег Ма! Спи Сп Аіа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг І еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув Сім Ар Іе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Сім Пе Пе Пе Авп ТНг 885 890 895 зЗег Пе І єи Авп І єи Агу Туг Сім бег Авзп Ніз І єи Пе Авр І єи Зег 900 905 910
Ага Туг Аа 5ег Гуз Пе Авзп Пе Спу Зег Гуз Ма! Авп Рне Авр Рго 915 920 925
Пе Ар Гуз Авп Сп Пе Сп Гей Рне Авп І єи Сім 5ег 5ег І уз Пе 930 935 940
Сіи Ма! Пе Геи Гуз Авп Аа Іе Маї Туг Авп 5ег Меї Туг Спи Авп 945 950 955 960
Рпе 5ег Тнг Зег РНе Тгр Іе Ага Іе Рго Гуз Туг Рпе Авп 5ег Пе 965 970 975 зег І ви Азп Авп Сім Туг ТАг Пе Пе Азп Суз Меї Спи Авп Авп Бег 980 985 990
Сіу Тгтр Гуз Маї Бег Геи Авп Туг Спу СП Пе Пе Тр ТНг Гей Сп 9951000 1005
Азр Тпиг ап Сім Пе Гуз Сип Агу Ма! Маї РНе Гуз Туг Зег Сп 1010 1015 1020
Ме! Пе Авп Пе 5ег Ар Туг Пе Азп Аго Тгр Пе РНе Маї Тиг 1025 1030 1035
Пе Тиг Авп Авп Аг Г еи Авп Авп 5ег Гуз Пе Туг Пе Авп Спу 1040 1045 1050
Ага І еи Пе Авр Сп Гуз Рго Іе Зег Авп І єи СПу Авп Пе Нів 1055 1060 1065
Аа 5ег Авп Авп Пе Меї РНе Гуз Гей Авр Сіу Суз Агу Авр ТНг 1070 1075 1080
Ніз Аго Тут Пе Ттр Іе Гуз Туг РНе Авп І єи Ре Авр Гуз Сі 1085 1090 1095
Ї ей Авп Си Гуз Спи Пе Гуз Авр ГГ еи Туг Азр Авп ап Зег Авп 1100 11051110 зЗег Спу Пе І єи Гуз А5р Ре Тр Сіу Авр Туг І еи Сп Туг А5р 1115 1120 1125
Гуз Рго Туг Тут Меї І еи Авп І єи Туг Азр Рго Азп Гуз Туг Маї 1130 1135 1140
Азр Маї Авп Авзп Маї сапу Пе Агу Спу Туг Меї Туг ГГ еи Гуз Спу 1145 1150 1155
Рго Агу Сіу бег Ма! Меї Тнг Тнг Азп Іе Туг І єи Авп 5ег Зег 1160 1165 1170
Ї еи Туг Агу Стпу ТНиг Гуз РНе ПІе Пе Гуз Гуз Туг Аа 5ег Спу бо 1175 1180 1185
Авп Гуз А5р Авп Пе Маї Агу Азп Азп Азр Агу Маї Тут Пе Авп 1190 1195 1200 маї Маї Маї Гуз Авп Гуз Сім Туг Агу І еи Аа ТАг Авп Аа 5ег 1205 1210 1215
Сп Аа Стпу Маї Спи І ув Пе Гей 5ег Аа І єи Сіи Пе Рго Аз5р 1220 1225 1230 маї Сіпу Авп І еи 5ег СіІп Маї Маї Ма! Меї І ув 5ег І ув Авп Ар 1235 1240 1245
Сп Спу Пе Тнг Авп Гуз Суз І ув Меї Авп І еи Сп Авр Авп Авп 1250 1255 1260
Спіу Авп Ар Пе Спіу Ре Пе Спу РНе Ні Сіп РНне Авп Авп ІІе 1265 1270 1275
Ага Гуз ГІ еи Маї Аа 5ег Авп Тр Туг Авп Ага Сп Пе Спи Ага 1280 1285 1290
Зег Зег Агу Тиг І єи Спу Сувз 5ег Ттр Сім РНе Пе Рго Маї Азр 1295 1300 1305
Азр Стпу Тр Су Спи Агу Рго ГІ єи 1310 1315 «2105» 29 «2115 1324 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 29
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азр Аа Іе Туг Авзп Рго Авп 35 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110 40 Сі Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго І еи Ма! Зег Азп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 45 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190 50 Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе бег 55 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270 бо Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе бег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Спи
275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр Тнг Аа Си Ре Спи 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу 5ег Пе Сім Маї Спи Авп Гуз Авр І єи РНе ГГ еи Пе Зег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І еи бег Спи Спи І уз Пе Гуз Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Зо Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг Спи Рго Пе Ага 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Авр Спи Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї Сіу І єи Спи Ма! Пе Спу Спу Сім І єи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Айа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750 (510) Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи
755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп Сп Туг Гув Авп Ст Пе Пе І еи Авп Авп 885 890 895
Пе Пе Геи Авп Г єи Агу Туг Гуз Авр Авзп Авп Г єи Пе Авр Геи Зег 900 905 910 сСіу Туг Су Аа Гуз Маї Спи Маї Туг Азр Стпу Маї Сіи Гей Авп А5р 915 920 925
Гуз Авп Сп Ре Гуз І еи ТАиг Зег Зег Аа Авп з5ег Гуз ІПе Ага Маї 930 935 940
ТАиг ап Авп Сп Авп Пе Пе Рне Авп 5ег Маї Рнеє І єи Азр Рне 5ег 945 950 955 960 маї Зег РНе Тр Іе Ага Іе Рго Гуз Туг Гуз Азп Авр Спу Пе Сп 965 970 975
Азп Туг Пе Нів Азп Спи Туг ТНг Пе Пе Азп Суз Меї Гуз Авп Авп 980 985 990
Ко) зЗег Спу Ттр Гуз Пе Бег Пе Агу Спу Азп Ага Іе Пе Ттр Тиг ГГ еи 9951000 1005
Пе Ар Пе Авп су Гуз ТАг Гуз Зег Ма! Рпе Рнє Сім Туг Авп 1010 1015 1020
Пе Агу Сім Авр Пе Зег Спи Туг Пе Авп Аго Тгр РНе Ре Маї 1025 1030 1035
ТА Пе Тнг Авп Азвп І єи Авп Авп Аа І уз Пе Туг Пе Азп Спу 1040 1045 1050
Гуз Геи Си Зег Авп Тпг Авр Іе Гуз Авр Іе Ага Спи Маї Пе 1055 1060 1065
Аа Авп Спу Спи Пе Пе Ріє Гуз І ви Ар Стпу Авр Пе Авр Ага 1070 1075 1080
Тиг ап РНе Пе Тр Меї Гуз Туг Рне Зег Пе Рпе Авп ТАг Спи 1085 1090 1095
Ї ви Зег Сп Зег Авп Пе Сім Спи Аго Туг Гуз Пе Сіп 5ег Туг 1100 11051110 зег Сім ТугІ єи Гуз Авр Рне Ттр Су Авзп Рго І єи Меї Туг Авп 1115 1120 1125
Гуз Спи Туг Тут Меї Рне Авп Аїа Сту Авп Гуз Авп 5ег Туг Пе 1130 1135 1140
Гуз І єи Гуз Гуз Авзр 5ег Рго Маї Спіу Спи Пе І еи ТНг Агу 5ег 1145 1150 1155
Гуз Туг Авп Сп Авп ет Гуз Туг Пе Авп Туг Агу Авр Г еи Туг 1160 1165 1170
Пе Спу Спи Гув Ре Пе Пе Ага Ага Гуз 5ег Авп Бег Сп Бег 1175 1180 1185
Пе Авп Авр Азр Іе Маї Ага Гуз Спи Авр Туг Пе Туг Гей Азр 1190 1195 1200
Рпе Ріє Авп Геи Авп Сп Сіи Тгр Агу Маї Туг Тиг Туг Гуз Туг 1205 1210 1215 60 Рне Гуз І уз Спи Спіш Спи І уз Гей Ре І єи Аа Рго Пе бег Азр
1220 1225 1230 зЗег Авр Сіи Рпе Туг Азп Тпг Пе Стп Пе Гуз Спи Туг Авр Спи 1235 1240 1245
Сп Рго Тнг Туг Зег Суз Сіпі ей І ви РНе Гуз І уз Авр Си Си 1250 1255 1260 зЗег Тиг Азр Сііи Пе Спу Геи Пе Спу Пе Нів Ага РНе Туг Си 1265 1270 1275 зЗег Спіу Пе Маї Рпе Спи Спи Туг Гуз Авр Туг Рпєе Суз Пе 5ег 1280 1285 1290
Гуз Тр ТУГІ єи Гуз Спи Маї Гуз Ага Гуз Рго Туг Авп І ви Гуз 1295 1300 1305
Ї ви Спу Сув Авп Ттр Сп РНе Пе Рго Гуз Ар Спи СпПу Тгр ТНг 1310 1315 1320
Сім «210» 30 «2115 1316 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 30
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Авр Стпу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 0) 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95 35 Гуз Ма! Ї єи Спи Ага Пе Гуз 5ег І ув Рго Сім Сіу Спи Гуз І еи ЇЇ єеи 100 105 110
Сі Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго Геи Рго І еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 40 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе зЗег 165 170 175 45 Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Ту І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї еи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Агу Сп Сп Авп 5ег І єи Пе Рпе Спи Сім Ге Геи Тиг Рне СпПу Спу 260 265 270
Пе Ар з5ег Гуз Аїа Іе Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг бо 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Авп Ре Гуз І еи Авр ТНг Аа Спи Ре Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг 5ег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу 5ег Пе Сім Маї Спи Авп Гуз Авр І єи РНе ГГ еи Пе Зег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І еи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гуз Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи С1іи Гей Туг СП Рго Пе Ага 0) 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Авр Сім Аа І єи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сіп Пе Авп ТНг Агу ГІ єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа бо 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Геи І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Сіп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп Сп Туг Гув Авп Ст Пе Пе Авзп Авр 5ег 885 890 895
Гуз Пе Геи Зег І єи Сп Авп Ага Гуз Авп ТНг ГГ еи Маї Авр ТАг Зег 900 905 910
Сіу Туг Азп Аа Сіи Маї Зег Спи Спи Сіу Авр Маї Сіп І еи Авп Рго 915 920 925
Пе РНе Рго Рне Авр Рне Гуз І єи Спу бег Зег Сіу СІи Авр Ага сіу 930 935 940
Гуз Ма! Пе Маї Тниг Сіп Авп Спи Авп Те Маї Туг Азп 5ег Меї Туг 945 950 955 960
Сіи Зег Рпе 5ег Пе Зег РНе Ттр Пе Ага Іе Авп Гуз Тгр Ма! 5ег 965 970 975
Авп Гей Рго Сіу Тут Тпг Пе Пе Авр Зег Маї Гув Авп Авп 5ег Су 980 985 990
Тр Зег Пе Спу Пе Пе 5ег Азп РнНе І єи Маї Ре Тнг ГГ еи Гуз Сп 9951000 1005
Авп Сім Авр бег Спи Сіп бег Пе Авп РНе 5ег Туг Азр Пе 5ег 1010 1015 1020
Азп Авп Аа Рго Сіу Туг Авп Гуз Ттр Ре РнНе Маї Тнг Ма! Тиг 1025 1030 1035
Авп Азп Меї Меї Сіу Азп Меї І уз Пе Туг Пе Авп Су І ув І ей 1040 1045 1050
Пе Ар Тиг Пе Гуз Ма! Гуз Спи Геи Тиг Спу Пе Азп Рпе 5ег 1055 1060 1065
Гуз Тнг Пе ТАг Рне Сі Пе Авп Гуз Пе Рго Авр Тнг Су І еи 1070 1075 1080
Пе Тнк Зег Азр бег Азр Азп Іе Азп Меї Тгр Іе Ага Авр Ріє 1085 1090 1095
Ту Пе РНе Аїа Гуз Сім І еи Ар Су Гуз Авр Пе Авп Пе Гей 1100 11051110
Рпе Авп 5ег І еи Сп Туг Тнг Азп Маї Маї Гуз Авр Туг Тр Су 1115 1120 1125
Азп Авр Гей Агу Туг Авп Гуз См Туг Туг Меї Маї Авп Пе Ар 1130 1135 1140
ТугГеи Авп Аго Туг Меї Туг Аа Авп 5ег Агу Сіп Пе Ма! Рне 1145 1150 1155
Азп Тпг Агу Агу Авп Авп Авп Авр РНе Азп Спи Спу Туг Гуз Пе 1160 1165 1170
Пе Пе Гуз Аго Пе Агу Спу Авп ТАг Азп Авр ТНг Ага Маї Аг 1175 1180 1185
Спу Спіу Авр Пе Гей Туг Рпе Азр Меї ТнНг Іе Авп Авп І уз Аа 1190 1195 1200
Туг Авп І еи Ріє Меї Гуз Авп Си Тиг Меї Туг Аа Авр Авп Ні 1205 1210 1215 зЗег ТНг Си Авр Іе Туг Аа Пе Спу Гей Ага Спи стіп ТАг Суб 1220 1225 1230
Азр Іе Авп Авр Авп Пе Пе Рне Сп Пе Сіп Рго Меї Авп Авп бо 1235 1240 1245
Тиг Туг Туг Туг Авіа Зег Сп Пе Рне Гуз Зег Азп РНе Азп Спу 1250 1255 1260
Сім Авп Пе Зег Сіу Пе Сув 5ег Пе Спіу ТАг Туг Агу Рпе Ага 1265 1270 1275
Ї еи Сіу Сіпу Авр Тр Туг Ага Ні Авп Туг І єи Маї Рго Тнг Маї 1280 1285 1290
Гуз Сп Слпу Азп Туг Аа 5егіІ єи І єи Спи Зег ТНг Зег ТНг Нів 1295 1300 1305
Тр Су РНе Маї Рго Маї 5ег Спи 1310 1315 -2105 31 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 31
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Ї єи Спи Ага Пе Гуз 5ег І ув Рго Сім Сіу Спи Гуз І еи ЇЇ єеи 100 105 110
Сі Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго І еи Ма! Зег Азп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Ту І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сіи І єи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе бег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Агу Сп Сп Авп 5ег І єи Пе Рпе Спи Сім Ге Геи Тиг Рне СпПу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Спи 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Спи Рпє Спи 325 330 335 бо Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа
340 345 350
Сіп Ага РНе зе Іе ГІ єи Маї Аа Гуз Ні РнНе І єи Гуз Спи Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Сіу Суз Пе Спи Маї Сім Авп І уз Авр І єи РНе Гей Пе бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І еи 5ег Спи Спи ГГ уз Пе Гуз Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг Спи Рго Пе Ага 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Коо) Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр Тпг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІу І єи Спи Ма! Пе Спу Спу См І еи Аїа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сіп Пе Авп ТНг Аг Г/ єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аіа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815 (510) Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи
820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи 5ег Зег Зег І ви Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Су Гуз Пе І уз Авр І єи бег Спу 900 905 910
Тиг Тнг Зег Авр Іе Авп Пе Спу Зег А5р ІПе Сім Геи Аа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг А5р Авп Ріпе 945 950 955 960 зег Пе Зег Рпе Ттр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тниг Авп ГГ еи І єи Авп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
Гуз Пе Зег Пе Сп Авр Зег Гуз І ей Пе Тгр Туг І еи Агу Авр Ніб 995 1000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег Гуз СПу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Маї Авп сту Зег І уз Пе Спи Си Гуз Авр Пе Зег 1040 1045 1050
Коо) зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Пе РНе Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Ре Авп 5ег Авп Тут Пе Ага Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп Бе" Гуз Гуз І еи Авр ау І єи Маї Агу Авп Гуз Азр 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Авп Сі Авр ТАг Авзп Туг Пе Спу ТАг Тк Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230
Сім Гуз Туг Агу Азп Туг Суз Сп Гей Гуз Тнг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Спи Тнг зе І ув Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275 (510) Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп
1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «-2105 32 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 32
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тнг Рго Зег Спи Гуз Ар См Ре Гей Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Спи Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго
Ко) 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Туг Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТНг ГГ еи Пе 5ег СПм Агу Гей Авп ТТГ 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз Гей Азп ТНг Пе І еи Рне Маї І єи Азп Спи бег Авп І єи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу бо 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тпг Зег Гуз ТАг Авп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег І еи І єи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Рне Рне Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Пе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНе Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз ГГ еи ТАг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Геи Авп Іе Сіу Азп Ар Іе Ага Ні Спіу Азр РНе Маї сіу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Сі Аа Пе Маї Авп Авп Аа І єи Авр Гуз Ага Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї еи Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе Сп І єи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сі Ти" Гуз Гуз ТАг ГГ еи Ар Гуз РНе Іе Гуз Спи Гув СПм Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
Ї еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Азп Ар Іе Рго РНе 5Бег Си бо 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
Тиг Тнг Зег Авр Іе Авп Пе Спу Зег Авр Іе Спи Гей Аа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зЗег Пе бег Рне Тгр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго Тнг Авп І еи І ей Ап 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр 980 985 990
Гуз Пе Зег Пе Сп Авр Зег Гуз І ей Пе Тгр Туг І еи Агу Авр Ніб 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Спу Ттр Авп І єи Пе ТНг Пе Тнг Авп Авп Агу 5ег Гуз СпПу Зег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Ма! Азп СіІу 5ег І ув Пе Спи Спи І ув Авр Пе 5ег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи І еи Авр Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг ви Сп ТНг Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег І уз І уз І еи Ар Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Г еи Тиг ТНг Авр Ріє Спи Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230
Сім Гуз Туг Агу Азп Туг Суз Сп Гей Гуз Тнг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег 5ег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «210» 33 «2115 1306 «212» білок 60 213» Штучна послідовність
«223» Синтетичний поліпептид «400» 33
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! І еи Сім Аго Пе Гуз 5ег Гуз Рго Спи СПу Спи Гуз еи ей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Тук Спу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СЧПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205
Коо) маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сіп І єи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245 250 255
Ага СіІп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім Ге еи Те Ре Стпіу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Спи Авп Авр І еи І и Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг Геи Гуз Спи Агу Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа І єи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445 бо Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи
450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Спи Аа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе РНе Туг Сіп Тр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
Ко) Тит Пе Рго Іе Геи Маї Спу Геи Спи Маї Пе Чу Спу Сім І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Айа Сіп Тгр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго Гуз Маї Сп Авр Азвп І єи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Іе Спи Гей Аіа Азр Спу 915 920 925 (510) Аго Си Авп Гуз Аа Пе Гуз Пе Гуз СПу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе
930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Аго Ріє 5ег Аа Тиг Авзр Авп Ре 945 950 955 960 зЗег Пе бег Рне Тгр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго ТНг Авп І еи І єи Авзп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авзп РНе Авп ап Аго Спу Тр 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр бе" І уз І еи Пе Тгр Туг І єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Спу Ттр Авп І єи Пе ТНг Пе Тнг Авп Авп Агу 5ег Гуз СпПу Зег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Ма! Азп СіІу 5ег І ув Пе Спи Спи І ув Авр Пе 5ег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зЗег Пе Туг Агу Гуз Спи І еи Ап Сп Азп Спи Маї Маї Гуз І єи 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Тут Пе Агу Авр Іе Ттр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Сіу Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр Бег Гуз ТНг Пе Тнг Ре Рго 1145 1150 1155
Коо) Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп 5ег І уз І уз І еи Ар Су І єи Маї Агу Авп Гуз Ар 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп Г еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230
Сім Гуз Туг Агу Азп Туг Суз Сп ГГ еи Гу Тнг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНиг Сім Тне Зег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп Гей Авп ГГ єи Аг Гуз Ні ТАг Гуз Тит Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр Азр Сіи Ар 1295 1300 1305 «2105» 34 «2115 1306 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «400» 34
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Рпе Авп Туг Авп Авр Рго Іе Авр Спу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп бо 20 25 30
Гуз СПУ Гуз Спу Рго Ре Гуз Аа РНе Сіп Ма! Пе І уз Авзп ЇІе Тр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Те Рго Геи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аіа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Стпу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Ту І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Аг Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї еи Меї Ні Сім І еи Маї Туг Маї Тиг Ні5 Авп Геи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп Ре Гуз Гей Авр Тнг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Авр Авп 5ег Туг 5ег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау І єи І еи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг бо 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Агу Авп Спи Сім Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Ар Сім Аа І єи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп Тнг Агу Гей Аа Ні Тнг Тут Гуз Аа
Ко) 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Геи І еи Авп Гуз 5ег Ма! Спи Сп Аіа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр Гуз РНе Іе Гуз Спиши Гуз СПи Авр Іе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув Авп Спи Пе Сіи Авр Туг Спи 885 890 895 ма! І еи Авп І єи Спу Аіа Спи Авр Сту Гуз Пе Гуз Авр І єи бег СПу 900 905 910
ТАг Тнг Зег Авр Пе Азвп Пе Спіу 5ег Азр Іе Спи Гей Аіа Азр Спу 915 920 925
Аго Си Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гув Спу Зег Спи Авп Зег ТНг Пе 930 935 940
Гуз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І еи Аго Ре 5ег Аа ТНг Азр Ап Рпе 945 950 955 960 зЗег Пе бег Рне Тгр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго ТНг Авп І еи І єи Авзп 965 970 975
Азп сту Пе Спи Туг ТНг Г еи Маї Сім Авп РНе Авп ап Аг Сіу Ттр бо 980 985 990
І уз Пе бег Пе СіІп Авр 5ег І уз І еи Пе Тр ТугІ єи Агу Авр Нів 9951000 1005
Авп Авп 5ег Іе Гуз Пе Ма! Тниг Рго Авр Туг Пе Аа Рпе Авп 1010 1015 1020
Сіу Тгтр Авп ГІ еи Пе Тит Пе Тнг Авп Авп Агу з5ег Гуз СПу Бег 1025 1030 1035
Пе Маї Туг Ма! Азп СіІу 5ег І ув Пе Спи Спи І ув Авр Пе 5ег 1040 1045 1050 зЗег Пе Тгтр Азп Тниг Сім Маї Авр Азр Рго Іе Іе Рне Ага Гей 1055 1060 1065
Гуз Авп Авп Агу Авр ТНг Сп Аа РНе ТНг ГГ еи ГГ еи Ар Сп Рпе 1070 1075 1080 зег Пе Туг Аго Гуз Спи І еи Авп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз Гей 1085 1090 1095
Туг Авп Туг Туг Рне Авп 5ег Авп Туг Пе Агу Авр Іе Тгтр Спу 1100 11051110
Авп Рго ГІ єи Сп Туг Азп Гуз Гуз Туг Туг Гей Сп Те Сп Ар 1115 1120 1125
Гуз Рго Су Гуз СПУ Гей Пе Аго Сім Туг Ттр Зег 5ег Рпе Спу 1130 1135 1140
Туг Авр Туг Маї Пе Гей Зег Авр 5ег Гу ТНг Пе ТАг Рне Рго 1145 1150 1155
Азп Авп Іе Ага Туг Спу Аа Г єи Туг Авп Стіу 5ег І уз Ма! І єи 1160 1165 1170
Пе Гуз Авп Бе" Гуз Гуз І еи Авр ау І єи Маї Агу Авп Гуз Азр 1175 1180 1185
Рпеє Пе Сіп ГГ еи Сім Пе Авр Спу Туг Азп Меї Спу Пе 5ег Аа 1190 1195 1200
Азр Агу Ре Азп Сти Ар ТАг Азп Туг Пе Спу ТАг ТАг Туг Спу 1205 1210 1215
Тиг Тиг Ні Авр Геи Тпг ТНг Авр Ріє Си Пе Пе Сіп Агу Сп 1220 1225 1230
Сім Гуз Туг Агу Азп Туг Суз Сп Гей Гуз Тнг Рго Туг Авп Пе 1235 1240 1245
Рне Нів Гуз бег СІу І еи Меї Зег ТНг Спи Тне бЗег Гуз Рго ТНг 1250 1255 1260
Ре Нів Ар Туг Аго Авр Тр Маї Туг Зег Зег Аа Тр Туг Ре 1265 1270 1275
Сіп Авп Туг Спи Авп ГГ еи Авп І єи Ага Гуз Нів ТАг Гуз ТАг Авп 1280 1285 1290
Тер Туг Ре Іе Рго Гуз Авр Сіи Спу Тгтр А5р Сім Ар 1295 1300 1305 «210» 35 «2115 892 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 35
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80 (510) ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе
85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Ст ТНг Пе Аа Туг Сіп Спи Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей Зег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго Рне Туг І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї еи Меї Ні Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320
Зо маї Сп Су Ага І єи Спіу Азп РнНе Гуз І єи Авр ТНг Аа Сіи Рне Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп Ти Пе І єи Рне Маї І єи Азп Спи 5ег Азп І еи Аа 340 345 350
Сіп Ага РНе зе Іе ГІ єи Маї Аа Гуз Ні РнНе І єи Гуз Спи Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Авп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Спи Ар 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Сіу Суз Пе Спи Маї Сім Авп І уз Авр І єи РНе Гей Пе бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи Рпе Спи Пе Гуз Ти Пе Туг Ма! Азр Гуз І еи ТАг ТНг 545 550 555 560 бо Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег
565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе Гуз Азп Меї 5ег Авп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр Тпг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 66о 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Коо) Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз Геи Зег Авп 5ег ТугІ еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І ви Агу Аго Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе 885 890 «210» 36 «2115 892 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 36
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Авзп Ріе Тпг Авп Авп ТАг Авзп Авр Гей Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе бо 85 90 95
Гуз Ма! І еи Сім Аго Пе Гуз Зег Гуз Рго Сіи Сіу Сім Гув Геи Ї еи 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Ре Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Туг Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Сім СП І еи Її єи Те Рне Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау І єи І еи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр І єи РНе І єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Рпе Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег бо 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї! Гуз А5р Рпе 5ег Авр Сіи ТНг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 66о 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа І єи І еи Стіи Туг Маї Рго Сім Рпе 675 680 685
Тит Пе Рго Іе Геи Маї Спу Геи Спи Маї Пе Чу Спу Сім І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авзп Пе Тнг Гуз Аа Сип Тр Тр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 0) 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Ти Гуз Гуз ТНг І єи Авр Гуз РНе Іе Гуз Спи Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе 885 890 -2105 37 «2115 892 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 37
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ніз 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95 60 Гуз Ма! Ї єи Спи Ага Пе Гуз 5ег І ув Рго Сім Сіу Спи Гуз І еи ЇЇ єеи
100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Ст ТНг Пе Аа Туг Сіп Спи Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей Зег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго Рне Туг І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї еи Меї Ні Сп І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І еи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Агу Сп Сп Авп 5ег І єи Пе Рпе Спи Сім Ге Геи Тиг Рне СпПу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег См Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Зо Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе І єи Рне Маї І єи Азп Спи 5ег Азп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Авп Авр РНе Сіп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Сіу Суз Пе Спи Маї Сім Авп І уз Авр І єи РНе Гей Пе бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Те Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Пе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Сі Пе Гуз Тнг Пе Туг Ма! Азр Гуз І еи ТАг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575 (510) Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп
580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр Тпг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 66о 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сім Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
Тит Пе Ніз І єи Сп Пе Авп ТНг Аг / єи Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аїа Іе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг Геи ТНиг 805 810 815
Коо) Гуз Спи Ме! Іе Рго Гуз Маї Сіп Авр Авп Геи Гуз Азп РНе Азр І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе 885 890 «210» 38 «2115 892 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «400» 38
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Іе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп 20 25 30
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 35 40 45
Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп Ре ТНг Авп Авп ТАг Авзп Авр Гей Авп 50 55 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азвр Аїа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І ей Ї еи бо 100 105 110
СІМ Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго ГІ еи Ма! Зег Авп Сіу Аа 115120 125
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї Зег Авп І ви Сп Аа Авп І єи Маї Пе Туг Спу Рго Спу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 165 170 175
Авп Спіу Спи Спчу ТНг Гей бег Спи Маї Зег РНе 5ег Рго РНе Ту І єи 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сім Ре Аїа Рго Авр Рго Аїа 5ег ТИг 210 215 220
Ї еи Меї Ні Сім І еи Маї Туг Маї Тиг Ні5 Авп Геи Туг Спу Пе Зег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Спи І еи Її єи ТНг Рне Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Сі 275280 285
Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тиг Ма! Спи Авп Ар Геи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп ГГ уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи РНе Си 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365
Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг 370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп Гей Гей Спи бег 5ег Туг Рне Сім Гуз Пе Спи бег Авп Аа І еи 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп Су І єи І еи Туг Авп Аа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг ГГ еи Авп Авп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр І еи Ре Г єи Пе 5ег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго бег Пе 5ег 515520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Агд 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
Рпє Нів Рне Геи Си Аа Сип Авп Пе Ар Сім 5ег Пе Авр 5ег Зег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп бо 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605 зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз Авр Рпе Зег Авр Си ТНг Спу Гуз Пе Ар Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТпНг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа І єи ГГ еи Сім Туг Маї Рго Сім Рпе 675 680 685
ТА Пе Рго Пе Гей Маї СпІуУ Ї єи Спи Ма! Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Агу Си Сп Маї Спи Аа Іе Маї Авп Авп Аа І єм Авр Гуз Ага А5р 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Азп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе бег Сім ТАг Си Пе І ей Гей Авп І уз бег МаїЇ Спи Стій Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Азр І уз РНе Іе Гуз Сім Гуз СПи Авр Пе 835 840 845
Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І еи Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Ага 850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе 885 890 «210» 39 «2115118 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 39
Меї Зег Аа Рго Аа Сіп Рго Рго Аа Спи Сіу Тиг Спи Спту ТНг Аа 151015
Рго Сіу Спіу Спу Рго Рго Су Рго Рго Рго Авп Меї Тнг 5ег Авп Аг9 20 25 30
Ага ГІ еи Сп Сіп ТНг Сп Айа Сіп Ма! Спи Спи Маї Маї Азр Іе Пе 35 40 45
Агу Маї Авп Маї Азр Гуз Маї І еи Спи Агу Авр ап Гуз ГГ еи Бег Спи 50 55 60
І еи Азр Азр Аг Аїа Азр Аа І єи СіІп Аїа Стпу Аа бег Сп РНе Спи 65 70 75 80 зЗег Зег Аа Аа Гуз ГГ еи Гуз Агу Гуз Туг Тр Тр Гуз Авп Суз І ув 85 90 95
Меї Меї Іе Меї І єи Стпу Аїйа Пе Суз Аїа Іе Пе Маї Маї Ма! Пе 100 105 110 бо ма! Ме Тут Рне Рпе ТНг
«2105» 40 «2115116 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 40
Меї Зег Аа Тнг Айа Ага Тнг Айа Рго Рго Аїйа Аїа Рго Аа Стпу Спи 151015
Сіу Спу Рго Рго Аїа Рго Рго Рго Авп ГГ еи Тиг Зег Авзп Агу Ага І єи 20 25 30
Сп Сп Тнг Сп Айва Сіп Ма! Азр Спи Маї Маї Азр Пе Меї Агу Маї 35 40 45
Азп Маї Авр Гуз Маї Геи Сім Агу Авр Сп Гуз І ви Зег См Гей Авр 50 55 60
Азр Аго Аа Азвр Аа І еи СіІп Аа Стпу Аа бег Сп Рпе Спи ТНг Зег 65 70 75 80
Аа Аа Гуз І ви Гуз Аг Гуз Туг Тер Тер Гуз Авп І єи І уз Меї Меї 85 90 95
Пе Пе Геи Спу Ма! Пе Суз Аїа Іе Пе І єи Пе Ге Іе Пе Маї 100 105 110
Тут Рне 5ег 5ег 115 «2105» 41 -2115103 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 41
Меї 5ег Тнг Сіу Маї Рго бег Сіу бег 5ег Аа Аа ТНиг Спіу бег Авп 151015
Ага Ага І ви Сп Сп Тйг Сп Авп Сп Маї Авр Спи Маї Маї Авр Іе 20 25 30
Меї Агу Маї Азп Маї Азвр Гуз Маї Геи Спи Агу Авр Сп Гуз Ї ей Бег 35 40 45
Сі Гей Ар Азвр Агу Аа Азвр Аа І єи Сіп Аа Сіпу Аа бЗег СіІп Риє 50 55 60
Сім ТАг Зег Айа Аа Г уз І ви Гуз Ага Гуз Туг Тр Тгр Гуз Авзп Сув 65 70 75 80
І уз Меї Тгр Аїа Пе Стпу Пе 5ег Ма! І еи Ма! Пе Пе Маї! Пе Пе 85 90 95
Пе Пе Маї Тр Суз Маї 5ег 100 «2105» 42 «2115 141 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 42
Меї Рго Рго Гуз РНе Гуз Аг Нів І еи Авп Авр Авр Азр Маї ТАиг Спу 151015 зЗег Ма! Гуз Зег Сім Агу Аго Авп І єи Гей Спи Авр Авр 5ег Авр Сі 20 25 30 сій Сі А5р Ре РнНе І єи Ага ау Рго 5ег Спу Рго Ага Ре ау Рго 35 40 45
Агу Авзп Азр Гуз Пе Гуз Ні Маї Сіп Авп ап Маї Азр Спи Маї Пе бо 50 55 60
Азр Маї Меї Сіп Спи Авп Пе Тнг Гуз Ма! Пе Спи Агу Спу Спи Аг9 65 70 75 80
Ї еи Авр Сім І єи Сп Авр Гуз 5ег Спи 5ег І єи бЗег А5р Азп Аа ТНг 85 90 95
Аа РНе 5ег Авп Аг 5ег Гуз Сп Гей Агу Агу Сіп Меї Тр Тр Ага 100 105 110
Стпу Суз І уз Іе І уз Аа Пе Меї Ага І єи Маї Аа Аїйа Іе І еи Ї еи 115120 125
Ї еи Ма! Пе Пе Пе І еи Пе Маї Меї Гуз Туг Аг9 ТНг 130 135 140 2105» 43 «2115116 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 43
Меї Аа Стпу Пе Спи Гей Сім Агу Сув Сп Сіп Сп Аа Авп Спи Маї 151015
Тиг см Пе Меї Агу Авп Авп РпПє Су Гуз Маї Геи Сім Агу Сіу Маї 20 25 30
Гуз Ге Аа Спи Геи Сп Сп Ага 5ег Авр Сп І еи І еи Авр Меї Зег 35 40 45 зЗег Тит Рпє Авп Гуз Тнг Тнг ап Авп ГІ єи Аа Сіп Гуз Гуз Суз Тр 50 55 60
Сім Авп Пе Ага Туг Аго Іе Суз Маї Спу І єи Маї Маї Маї Спу Маї 65 70 75 80
Ї ей Г єи Пе Іе Геи Пе Маї! І еи І єи Маї Маї Рне Геи Рго Сп 5ег 85 90 95
Ко) зЗег Авр бег Зег 5ег Аа Рго Агу ТНг Сіп Ар Аа Сіу Пе Аа Зег 100 105 110
Сіу Рго Сіу Авп 115 «210» 44 «2115 198 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 44
Меї Гуз І єи Туг Зег І еи Зег Ма! Геи Туг Гуз Спу Сім Аа Гуз Маї 151015 ма! Гей еи Гуз Аа Аа Туг Азр Маї Зег бег Рне 5ег РНе РНе Сп 20 25 30
Ага бег Зег Ма! СіІп Спи Рне Меї Тнг РнНе Тнг 5ег Сп І єи Пе Маї 35 40 45
Сім Ага 5ег Зег Гуз СПу ТНг Агу Аа 5ег Маї Гуз Спи Сп Авр Туг 60
Ї еи Суз Ні Маї Туг Маї Агу Авп Авр 5ег І єи Аіа Спу Маї Маї Пе 50 65 70 75 80
Аа Авр Авп Си Туг Рго 5ег Агу Маї Аа РНе ТНг І єи Геи Спи Гув 85 90 95
Маї Геи Авр Си РНе Зег Гуз Сіп Маї Ар Ага Іе Авр Тр Рго Маї 100 105 110 55 Сіу Зег Рго Аїа Тниг Іе Ніз Туг Рго Аа ГІ єи Ар Су Нів І єи 5ег 115120 125
Аго Туг ап Авп Рго Ага Сі Аа Авр Рго Меї ТНг Гуз Маї Сіп Аіа 130 135 140
Сі Гей Ар Си ТНг Гуз Пе Пе І єи Ні Авп Тнг Меї Сім 5ег І еи бо 145150 155160
Ї еи Си Агу Слу Сім І уз І єи Авзр Азр І еи Маї 5ег Гуз бег Спи Маї 165 170 175
Їеи Спу Тнг Сп Зег Гуз Аа РНе Туг Гуз Тиг Аа Ага Гуз Сп Авп 180 185 190
Зег Суз Суз Аа Іе Пе 195 2105» 45 «2115» 898 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 45
Меї Гуз І ви Спи Пе Авп Гуз Ре Авп Туг Авп Авр Рго Пе Ар Сіу 151015
Пе Авп Маї Пе Тнг Меї Ага Рго Рго Аго Ні 5ег Авр Гуз Пе Авп
Гуз Спу Гуз Стпу Рго РНе Гуз Аа РНе Сп Ма! Пе Гуз Авп Пе Ттр 20 Пе Маї Рго Сім Ага Туг Азп РНе Тнг Авп Авп ТНг Авп Азр І еи Авп 60
Пе Рго Зег Сім Рго Пе Меї Сім Аа Азр Аа Іе Туг Авп Рго Авп 65 70 75 80
ТугГеи Авп Тниг Рго Зег Спи Гу5 Авр Сім Ре І єи Сіп Спу Ма! Пе 25 85 90 95
Гуз Ма! Геи Сім Аго Пе Гуз Бег Гу Рго Сіи Сіу Спи Гуз І еи Гей 100 105 110
Сі Гей Пе бег Зег Бе! Пе Рго ГГ еи Рго І еи Ма! Зег Авп Су Аа 115120 125
Коо) Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп Си Авп Авп Авп 130 135 140
Пе Маї бег Авп І єи Сп Аа Авп І єи Ма! Пе Туг СпПу Рго Сіу Рго 145150 155160
Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг Спу Геи Туг Зег ТНг Рго Пе Зег 35 165 170 175
Авп Спу Сім Спу ТАг ГГ еи Бег Спи Маї бЗег РНе 5ег Рго РнНе Туг І ви 180 185 190
Гуз Рго Рпе Ар Сім 5Бег Туг СПу Авп Туг Ага зе" І еи Маї Авп Пе 195 200 205 40 маї Авп Гуз РНе Маї Гуз Агу Сіи Рне Аїа Рго Авр Рго Аа 5ег ТНг 210 215 220
Ї єи Меї Ніз Сім І еи Маї Ніз Маї Тнг Ні Авп І єи Туг Спу Пе 5ег 225230 235 240
Азп Агу Азп Ре Туг Туг Азп Ре Ар Тиг Спу Гуз Пе Спи ТАк Зег 45 245250 255
Ага Сіп Сп Авп 5ег І єи Пе Рне Спи Сім І ви ГГ еи Те Ре Спу Спу 260 265 270
Пе Ар 5ег Гуз Аїа Іе 5Зег Зег І єи Пе Пе Гуз Гуз Пе Пе Спи 275280 285 50 Тиг Ада Гуз Авп Авп Туг ТНиг ТАг І еи Пе 5ег Сім Агу Гей Авп ТАг 290 295 300 маї Тнг Маї Си Авп Азр І єи І єи Гуз Туг Пе Гуз Авп І уз Пе Рго 305 310 315 320 маї Сп Сспу Ага Гей Стпу Азп РНе Гуз Геи Авр ТНг Аа Сіи Рпе Спи 55 325 330 335
Гуз Гуз І ей Азп ТНг Пе Гей Рне Маї І єи Азп Си бег Авп І еи Аа 340 345 350
Сіп Аго РНе зе Іе ГІ єи Маї Ага Гуз Ні Туг І єи Гуз Сім Ага Рго 355 360 365 бо Пе Ар Рго Іе Туг Маї Авп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег ТНг
370 375 380
Ї ви Спи Сіу Ре Авп Іе 5ег Зег Сп Спіу 5ег Азп Авр РНе Сп Спу 385 390 395 400
Сіп ей Геи См Бег бег Туг Рпє Си Гуз Пе Спи Зег Авп Аа Гей 405 410 415
Аг Аа Ре Іе Гуз Пе Суз Рго Агу Авп ау Г єи І еи Туг Авп Аїа 420 425 430
Пе Туг Ага Авп з5ег Гуз Авп Туг І еи Авзп Авзп Іе Авр І еи Си Авр 435 440 445
Гуз Гуз Тиг Тиг Зег Гуз ТАг Азп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег еи І еи 450 455 460
Азп Стпу Суз Пе Спи Маї Сім Авп Гуз Авр Геи РнНе І єи Пе Бег Авп 465 470 475 480
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи Гуз Пе Гуз Рго 485 490 495
Сім Ти Тнг Маї Ре Ре Гуз Авр Гуз Геи Рго Рго Сіп Авр Іе ТНг 500 505 510
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 515 520 525
Сіп Сп Авп Пе І еи Спи Ага Авп Спи Спи Гей Туг СПи Рго Пе Ага 530 535 540
Азп Зег ГГ еи РНеє Си Пе Гуз ТАг Пе Туг Маї Авр Гуз І єи Тиг ТНг 545 550 555 560
РНе Нів Рне І єи Сім Аа Сіп Азп Пе Ар Спи 5ег Пе Авр 5ег 5ег 565 570 575
Гуз Пе Ага Маї Спи І и Тиг Авр 5ег Маї Азр Си Аа І еи Зег Авп 580 585 590
Рго Авп І уз Маї Туг бег Рго РНе І уз Авзп Меї 5ег Азп ТНг Пе Авп 595 600 605
Коо) зег Пе Сім ТАг Слпу Пе Тнг Зег ТАг Туг Пе Рне Туг Сіп Ттр І еи 610 615 620
Агу зе" Іе Маї Гуз А5р Рпе 5ег Авр Си ТАг Стпу Гуз Пе Азр Маї 625 630 635 640
Пе Авр Гуз 5ег Зег Авр ТПАг І єи Аа Іе Маї Рго Туг Пе Спіу Рго 645 650 655
Ї еи Г єи Авп Пе Сіпу Азп Авр Іе Ага Ні Спу Азр РНе Маї Сспу Аіа 660 665 670
Пе См Г ем Аїа Сту Пе Тнг Аа ГІ єи Геи Сіи Туг Маї Рго Сім Ре 675 680 685
Тит Пе Рго Іе Геи Маї Спу Геи Спи Маї Пе Спіу Спіу Спи І еи Аа 690 695 700
Ага Сіш Сп Маї Спи Аа Пе Маї Азп Авзп Аа І єи Авр І уз Агу Ар 705 710 715 720
Сіп Гуз Ттр Аіа Си Маї Туг Авп Пе Тнг Гуз Аа Сіп Тр Тгтр Спу 725 730 735
ТА Пе Ніз Гей Сп Пе Азп ТНг Агу Гей Аа Ні Тнг Туг Гуз Аа 740 745 750
Ї ви Зег Агу СіІп АЇа Авп Аа Пе І уз Меї Азп Меї Спи РНе ап І еи 755 760 765
Аа Авп Туг Гуз Спу Авп Пе Авр Авзр Гуз Аїа Гуз Пе Гуз Авп Аїа 770 775 780
Пе Бег Спи Тиг Сли Пе Ге І еи Авп Гуз Зег Ма! Спи Стп Аа Меї 785 790 795 800
Гуз Авп ТАг Спи Гуз Рпе Ме! Пе Гуз І єи Зег Авп 5ег Туг І еи ТНг 805 810 815
Гуз Спи Меї Іе Рго ГІ уз Маї Сп Авр Авп І єи Гуз Азп РНе Ар І єи 820 825 830
Сім Тит Гуз Гуз ТНг І єи Авр І уз РНе Іе Гуз СПм Гуз СПи Авр Пе 835 840 845 бо Ї ви Спу ТНг Авп Геи Зег Зег Зег І ви Агу Ага Гуз Маї Зег Пе Аг
850 855 860
І еи Авп Гуз Авп ЇІе Аа Рне Азвр Пе Авп Ар Іе Рго РНе 5ег Си 865 870 875 880
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гуз Авп Си Пе Гей Рго СІМ ТНг 885 890 895 сіу СПУ «2105» 46 «2115 415 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 46 сіу Спи Авр Туг Сім Маї І єи Авп Геи Сіпу Аа Спи Авр ау Гуз Пе 151015
Гуз А5р Геи Зег Спу Тиг Тнг Зег Авр Іе Авп Пе Спіу Зег А5р Пе
Сім Г еи Аа Авр Сіу Агу Спи Авп Гуз Аа Іе Гуз Пе Гуз Сіу Зег 20 35 40 45
Сім Авп бег ТНг Те ГГ уз Пе Аа Меї Авп Гуз Туг І єи Агу Рне 5ег 50 55 60
Аа ТНг Азр Авп Рне 5ег Іе 5ег Рне Ттгр Іе Гуз Нів Рго Гуз Рго 65 70 75 80 25 Тпиг Авп Геи І єи Авп Авп Су Пе Спи Туг ТАг Гей Маї Спи Авп Ре 85 90 95
Авп Сп Ага Спу Ттр Гуз Пе 5ег Пе Сп Авр 5ег Гуз І еи Пе Тгтр 100 105 110
ТугГеи Агу Авр Нів Авп Авп зе! Пе Гуз Пе Ма! Тиг Рго Ар Туг 30 115120 125
Пе АІа Рне Авп ау Тгр Авп Гей Пе Тнг Пе ТНг Авп Авп Агу Зег 130 135 140
Гуз Спу 5ег Пе Маї Туг Ма! Азп Стпу 5ег Гуз Пе Спи Спи Гу Авр 145150 155160
Пе Бег Зег Пе Тр Авп Тиг Си Маї Азр Авр Рго Іе Пе Рне Аг9 165 170 175
І еи Гуз Авп Авп Аг Азвр Тпг Сіп Аа РНе ТнНг І єи Геи Авр СіІп Рпе 180 185 190 зЗег Пе Туг Агу І уз Спи І еи Азп Сіп Авп Сім Маї Маї Гуз І єи Туг 195 200 205
Азп Туг Туг Рпе Авп Зег Авп Тут Пе Агу Азвр Іе Тр Спу Авп Рго 210 215 220
Ї ви Сп Туг Авп Гуз Гуз Туг ТугІ єи Сп Тиг Сп Авр Гуз Рго Спу 225230 235 240
І уз Сту І єи Пе Ага Спи Туг Тгтр бег Зег Рпеє Су Туг Азр Туг Ма! 245250 255
Пе Геи Зег Авр 5ег Гуз ТАг Пе Ти Рне Рго Авп Авп Іе Аг9 Туг 260 265 270
Су Аїа Геи Туг Азп Сту 5ег Гуз Маї І єи Пе Гуз Авп з5ег Гуз Г ув 275280 285
Ї еи Азр Су І еи Маї Агу Авп Гуз Азр Ре Пе Сп Геи Спи Пе Авр 290 295 300
Сіу Туг Азп Меї Сту Пе Зег Аа Авр Агу Рпе Авп Си Авр ТНг Авп 305 310 315 320
Туг Пе Спу ТАг Тнг Туг Спу Тк Тнг Ні Авр І еи Тит ТАг Авр Ре 325 330 335 сі Пе Пе Сп Агу Сп Си Гуз Туг Агу Авзп Туг Суз Сп Гей Гув 340 345 350
Тиг Рго Туг Авп Іе РНе Нів Гуз бег Сіу Геи Меї Зег Тиг Спи ТНг бо 355 360 365 зЗег Гуз Рго Тиг РНе Ні Авр Туг Агу Авр Тр Маї Туг Зег 5ег Аа 370 375 380
Тер Туг Рне Сіп Авп Туг Сім Авп Геи Авп І єи Ага Гуз Ні ТАг Гуз 385 390 395 400
ТАг Авп Тгтр Туг РНе Пе Рго Гуз Авр Сім Спіу Ттр Азр Спи Авр 405 410 415 «2105 47 «211» 424 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 47
Пе Пе Азп Тнг 5ег Пе І єи Азп І еи Ага Туг Спи бег Авп Нів І еи 151015
Пе Авр Гей Зег Агу Туг Аа Зег Гуз Пе Авп Пе СПу Зег Гуз Маї
Азп Рпе Ар Рго Іе Авр Гуз Авп Сп Пе Спіп І еи РНе Авп ГІ еи Си 20 зЗег Зег І уз Пе Сім Маї Пе Геи Гуз Авп Аїа Іе Маї Туг Авп Бег 60
Меї Туг Сім Азп Рне 5ег ТНг 5ег РНе Тр Іе Ага Пе Рго Гуз Туг 65 70 75 80
Ре Азп 5ег Пе 5ег І єи Азп Азп Спи Туг Тнг Пе Пе Авп Суз Меї 25 85 90 95
Сім Авп Авзп 5ег Су Тгр Гуз Ма! Зег І ей Авп Туг Спу Спи Пе Пе 100 105 110
Тер ТигГеи Сп Авр Тнг Сп Спи Пе Гуз Сип Агу Маї Ма! Рпє Гуз 115120 125
Коо) Туг Зег Сп Мей! Пе Авп Пе 5ег Азр Туг Пе Авп Аго Тгр Пе Ріе 130 135 140 маї Тит Пе Тнг Авп Авп Ага І єи Азп Авзп 5ег І уз Пе Туг Пе Авп 145150 155160
Су Ага І єи Пе Авр ап Гуз Рго Пе 5ег Авп І ви Спу Авп Їе Ніб 35 165 170 175
Аа 5ег Авп Авп Іе Меї РнНе І уз І єи Авр Сіу Суз Агу Авр Тнпг Нів 180 185 190
Аго Туг Пе Тер Пе Гуз Туг Рпе Авп ГГ еи РНе Азр Гуз Сім ГГ еи Авп 195 200 205 40 сій Гуз Сім Пе Гуз Авр І єи Туг Авр Авп ап бег Азп Бег Спу Пе 210 215 220
І еи Гуз Авр Ре Тгтр Сіу Авр Туг І еи Сп Туг Азр Гуз Рго Туг Туг 225230 235 240
Меї І єи Авп ГГ еи Туг А5р Рго Авп Гуз Туг Ма! Азр Маї Авп Авп Маї 45 245250 255
Ссіу Пе Агу сту Туг Меї Туг Геи Гуз СПу Рго Агу Сіу Зег Ма! Меї 260 265 270
ТАг Тнг Азп Іе Туг І єи Авзп 5ег Зег І еи Туг Ага Спіу ТНг Гуз Рпе 275280 285 50 Пе Пе Гуз Гуз Туг Аіа бег Сіу Авп Гуз Авр Авп Іе Маї Агу Авп 290 295 300
Азп Азр Аго Маї Туг Пе Авп Маї Маї Ма! Гуз Авп Гуз Сім Туг Ага 305 310 315 320
Ї еи Аа Тниг Авп Аа 5ег Сіп Аа Стпу Маї Спи Гуз Пе І еи 5ег Аа 55 З25 330 335
Ї ви Спи Пе Рго Авр Маї Сіу Авп І єи Зег Сп Маї Маї Ма! Меї Гуз 340 345 350 зЗег Гуз Авп Авр Сп Сіу Пе ТНиг Авп Гуз Суз І уз Меї Авп ГГ еи Сп 355 360 365 (510) Азр Авп Авп ау Авп Азр Пе Спіу Ре Пе Спу Ре Ні Сп Рпе Авп
370 375 380
Авп Пе Аа І! уз І єи Маї Аа Зег Авп Тр Туг Авп Агу Сп Пе Спи 385 390 395 400
Аг Зег Зег Агу ТНг І єи Спу Суз Зег Ттр Си РНе Іе Рго Маї А5р 405 410 415
Азр Стпу Тр Су Спи Агу Рго ГІ єи 420 -2105» 48 «2115 432 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 48
Ме Геми Азп Авзп Пе Пе ГІ еи Авп І ви Агу Туг Гуз Авр Авп Ав Ї ей 151015
Пе Авр Гей Зег Спу Туг Спу Айа Гуз Маї Сім Маї Туг А5р ау Маї
Спій Гей Авп Авр Гуз Авп Сп РнНе Гуз Гей ТНг Зег 5ег Аа Авзп 5ег 20 35 40 45
Гуз Пе Ага Маї Тиг Сп Авп ап Авп Пе Пе Ре Авп 5ег Ма! Ре 50 55 60
І еи Авр РНе 5ег Маї Зег РНе Тр Іе Ага Іе Рго Гуз Туг Гуз Авп 65 70 75 80 25 Азр Сту Пе Сп Авп Тут Пе Ні Авп Сіи Туг ТНг Пе Пе Азп Сув 85 90 95
Меї Гуз Авп Авп 5ег Спу Тгр Гуз Пе Зег Пе Агу Сіу Авзп Ага Іе 100 105 110
Пе Тур Тиг Геи Пе Авр Пе Авп су Гуз ТНг Гуз Зег Ма! Рпе Ріе 30 115120 125
Сім Туг Азп Пе Ага Сім Авр Пе 5бег СПи Туг Пе Авп Аго Тгр Ріе 130 135 140
Рпе Маї Ти Пе Тиг Авп Авп Ї еи Авп Авп Аа Гуз Пе Туг Пе Ап 145150 155160 сСіу Гуз Геи Спи Бег Азп ТНг Авр Пе Гуз Авр Пе Агу Спи Ма! Пе 165 170 175
Аа Авп Спу Спи Пе Пе Рне Гуз І еи Ар Су Авр Пе Авр Аго ТНг 180 185 190
Сіп Ре Пе Тер Меї Гуз Туг Рне 5ег Пе РНе Авп ТАг Сім І еи Бег 195 200 205
Сіп Зег Азп Пе Сіи Спи Агу Туг Гуз Пе Сіп Зег Туг Зег Сім Туг 210 215 220
І еи Гуз Авр Ре Тгр Сту Авп Рго ГГ еи Меї Туг Авп Гуз Ст Туг Туг 225230 235 240
Меї Рне Авп Аа Сіу Авп Гуз Авп 5ег Тут Пе Гуз Геи Гуз Гуз Авр 245250 255 зЗег Рго Маї Спу Спи Пе Геи Тнг Агу 5ег Гуз Туг Авп Сп Авп Зег 260 265 270
Гуз Туг Пе Авп Туг Аго Авр ГГ єи Туг Пе Спу Спи Гуз РНе Пе Пе 275280 285
Ага Агу Гуз бег Азп 5ег Сп 5ег Пе Авп Авр Азр Іе Маї Ага ГГ уз 290 295 300
Сім Ар Туг Пе Туг Гей Авр Рне Рнеє Авп І еи Азп Сп Спи Тгр Аг9 305 310 315 320 ма! Туг Тк Туг Гуз Туг Рне Гуз Гуз Сім Спи Спи Гуз І еи РНе І єи
З25 330 335
Аа Рго Іе 5ег Авр 5ег Авр Си Рпе Туг Азп ТНг Пе Сп Пе Гув 340 345 350
Сім Туг Азр Спи Сп Рго ТНг Туг Зег Суз Сіпі еи Ї єи РнНе Гуз Гуз бо 355 360 365
Азр Спи Спи Зег ТНг Азр Сім Пе Спу Гей Пе Спу Пе Ні Агу Рпе 370 375 380
Туг си Зег Спу Пе Маї Ріпе Спи Сіи Туг Гуз Авр Туг Рне Суз Іе 385 390 395 400 зЗег Гуз Тр ТугГ еи Гуз Спи Маї Гуз Агу Гуз Рго Туг Авп І еи Гув 405 410 415
Ї ви Спу Сув Авп Тр Сп Ре Пе Рго Гуз Ар Спи СПу Тгтр Тит Спи 420 425 430 «210» 49 «211» 424 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 49
Пе Авп Азр зе" І уз Пе І еи Зег І єи Сп Авп Ага Гуз Авп ТАг І ви 151015 маї Авр Тиг Зег Спу Туг Авп Аа Сім Маї Зег Сіи Спи Спіу Авр Маї 20 Сіп Гей Авп Рго Пе РНе Рго РНе Авр РнНе Гуз І еи Сіу бЗег Зег Спу
Сім Ар Аг Су І уз Ма! Пе Ма! Тк Сіп Азп Спи Авп Те Маї Туг 60
Азп Зег Меї Туг Сім Зег Ре Зег Пе Зег РНе Тгр Іе Ага Пе Авп 25 65 70 75 80
Гуз Ттр Маї Зег Авп І єи Рго Спу Туг Ти Пе Пе Ар 5ег Маї! Гуз 85 90 95
Авп Авп 5ег СІу Ттр Зег Пе Спу Пе Пе 5ег Азп РНе ГГ еи Маї Рпе 100 105 110
Коо) Тиг Ге Гуз Сіп Авп Си Авр Зег Си Сп бег Пе Авп РНе Зег Туг 115120 125
Азр Пе Зег Авп Авп Аїа Рго Сіу Туг Авп Гуз Ттр Рпе РНе Маї ТНг 130 135 140 маї Тнг Азп Авзп Меї Меї Сіу Азп Меї Гуз Пе Туг Пе Авп Сіпу Гув 35 145150 155160
Ї ем Пе Авр Тнг Пе Гуз Маї Гуз Спи Гей Тиг Спу Пе Авп Рне 5ег 165 170 175
Гуз Тнг Пе ТАг Рне Сі Пе Авп Гуз Пе Рго Авр Тнг Су І єи Пе 180 185 190 40 Тиг Зег А5р Зег А5р Авп Пе Азп Меї Тр Іе Агу Авр Ре Туг Пе 195 200 205
Рпє Аа Гуз Спи І еи Авр Стпу Гуз Авр Пе Авп Іе І ви Рпе Авп ег 210 215 220
Ї еи Сп Туг Тиг Авп Маї Ма! Гуз Ар Туг Тгтр Сіпу Авп Авр І еи Ага 45 225230 235 240
Туг Авп Гуз Сім Туг Туг Меї Маї Авп Іе Ар Туг І єи Авп Аго Туг 245250 255
Меї Туг Аа Авп 5ег Агу Сп Пе Маї Рпе Авп ТНг Ага Агу Авп Авп 260 265 270 50 Авп Ар Ре Авп Сім Спу Туг Гуз Пе Пе Пе Гуз Аго Пе Ага Спу 275280 285
Азп Тпиг Авп Авр ТНг Аго Маї Ага Спу Спу Авр Іе І еи Туг Рне Азр 290 295 300
Меї Тпг Пе Авп Авп Гуз Аа Туг Авп І еи Рпе Меї Гуз Авп Спи ТНг 55 305 310 315 320
Меї Туг Аа Ар Авп Нів 5ег ТНг СіІи Авр Пе Туг Аа Пе С1ІУу І єи
З25 330 335
Агу Си Сп ТАг Гуз Авр Пе Авп Авр Авп Пе Пе РНе Сіп Пе Сп 340 345 350 (510) Рго Меї Авп Авп ТНг Туг Туг Туг АІа 5ег Сп Пе РНе Гуз Зег Авп
355 360 365
Рпе Авп сапу Сім Авп Пе бег Спу Пе Су Бег Пе Спіу Тиг Туг Ага 370 375 380
Рпє Ага І єи Спу Спіу Авр Тгр Туг Аго Ні Авп Туг ГГ еи Маї Рго Тнг 385 390 395 400 маї Гуз Сіп Спу Авп Туг Аа 5ег І єи І єи Спи бЗег ТНг 5ег Тнг Ніб 405 410 415
Тр Су РНе Маї Рго Маї 5ег Спи 420 «2105 50 -21155 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 50
Ї еи Маї Рго Агу Спу бег 15 «-2105 51 -21157 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 51
Сім Авп І єи Туг Рне Сп Спу 15 «-2105 52 «-2115 8
Зо «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 52
Ї ви Спи Ма! Геи Рне Сіп СПу Рго 15 2105 53 «21154 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 53
Пе См Слпу Аго 1 «-210» 54 «21154 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 54
Пе Ар Стпу Ага 1 «2105 55 «-21155 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 60 «223» Синтетичний поліпептид
«4005 55
Ар Ар Ар Азр І уз 15 «2105 56 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 56
Аа Ніз Агу Спи Сп Пе Спу Су «-2105 57 «-21155 15 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «020» «221» інша ознака «222» (3)...(3) «223» Хаа може представляти собою будь-яку амінокислоту, яка зустрічається в природі «400» 57
Ї еи Ро Хаа ТАиг Спу 15 «-2105 58 -21155 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 58
І еи Рго Си Тиг Спу Спу 15 «2105 59 -21155 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 59
Ї еи Рго Спи ТАиг Спу 5ег 15 «2105» 60 -21155 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «020» «221» інша ознака «222» (3)...(3) «223» Хаа може представляти собою будь-яку амінокислоту, яка зустрічається в природі «400» 60
Ї еи Рго Хаа Тиг Спу Спу 15 «-2105» 61 «2115101 «212» білок 60 213» Штучна послідовність
223» Синтетичний поліпептид «400» 61 сСіу Спу Зег Нів Ні Нів Ні Нів Ні СПу Меї Аа Зег Меї Тиг Спу 151015
Сіу Сип СіІп Меї Спу Ага Ар Геи Туг А5р Авр Авр Азр Гуз Авр Ага 20 25 30
Тр Стпу 5ег Меї 5ег Аа Тнг Аа Аа Тнг Маї Рго Рго Аїйа Аа Рго 35 40 45
Аа Спіу Спи СпПу Спу Рго Рго Аїа Рго Рго Рго Авп І еи Тнг Зег Авп 50 55 60
Ага Ага І єи Сп Сп Тйиг Сіп Аа Сіп Маї А5р Сім Маї Маї Ар Пе 65 70 75 80
Меї Агу Маї Азп Маї Азвр Гуз Маї Геи Спи Агу Авр Сп Гуз Ї ей Бег 85 90 95
Сі Геи Авр Авр Ага 100 «2105 62 «2115 27 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 62
Аа Азр Аа ГІ еи Сіп Аа Спу Аа 5ег Сп Рпе Сім Тнг Зег Аа Аіа 151015
Гуз І еи Гуз Агу Гуз Тут Тр Тр Гуз Авп І єи 2025 «210» 63
Зо «2115 54 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 63
Сп Сп Тнг Сп Айва Сіп Ма! Азр Спи Маї Ма! Азр Пе Меї Агу Маї 151015
Азп Маї Авр Гуз Маї Геи Сім Агу Авр Сп Гуз І еи Зег СП Гей Авр 20 25 30
Ар Аго Аа Азр Аа І єи Сіп Аа Сіу Аа бег Сіп Рне Спи Тнг Бег 35 40 45
Аа Аа Гуз І еи Гуз Аг 50 «2105» 64 «2115 54 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 64
Сп Сп Тнг Сп Айва Сіп Ма! СІ Спи Маї Ма! Азр Пе Меї Ага Маї 151015
Азп Маї Авр Гуз Маї Геи Сім Агу Авр Сп Гуз І еи Зег СП Гей Авр 20 25 30
Азр Аго Аа Авр Аа І еи СіІп Аа Стпу АІа Зег Сіп Рне Сіи бег 5ег 35 40 45
Аа Аа Гуз І еи Гуз Аг 50 «210» 65 бо «2115 54
«212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 65
Сп Сп Те Сп Авп Сп Маї Азр Спи Маї Ма! Азр Пе Меї Агу Маї 151015
Азп Маї Азвр Гуз Маї Гей Сім Агу Авр Сп Гуз І ви Зег СП Гей Авр 20 25 30
Ар Аго Аа Азр Аа І єи Сіп Аа Сіу Аа бег Сіп Рне Спи Тнг Бег 35 40 45
Аа Аа Гуз І еи Гуз Аг 50 «210» 66 «2115 54 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 66
Гуз Ніз Маї Сп Авп Сіп Маї Авр Сіи Маї Пе Ар Ма! Меї Сп Спи 151015
Азп Пе Тниг Гуз Ма! Пе Спи Агу Спу Спи Аго І еи Авр Си Гей Сп 20 25 30
Азр Гуз 5ег Спи Бег І єи 5ег Авр Авзп Аа Тиг Аа Рне 5ег Авп Аг9 зЗег Гуз Сіп Гей Агу Ага «2105 67
Зо «2115 54 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 35 «400» 67
Сім Ага Суз Сіп Сп Сп Аа Азп Спи Ма! Тк Спи Пе Меї Агу Авзп 151015
Азп Ре ау Гуз Маї І єи Спи Агу Сту Маї Гуз І еи Аа Спи Гей Сп 20 25 30 40 Сіп Ага 5ег Авр Сп І еи Гей Авр Меї Зег Зег Тит Ре Авп Гуз ТНг 35 40 45
ТАг Сп Авп І єи Аа Сіп 50 «210» 68 45 «2115 54 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 50 «4005» 68
Тигаїи Тиг Сп Аа Сп Маї Авр Сім Геи І уз Спу Пе Меї Маї Агд 151015
Азп Пе Авр Гей Маї Аа СіІп Агу Спу Спи Агу ГГ еи См Ге І єи Пе 20 25 30
Азр Гуз Тиг Сім Авп І еи Маї Авр Зег 5ег Ма! Тит Ріє Гуз Тнг ТНг 35 40 45 зЗег Ага Авп І єи Аа Ага 50 «210» 69 бо «2115 54
«212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 69
Агу Авп ГГ еи Сп Зег Сім Ма! Сіи Спу Ма! Гуз Авп Пе Меї Тниг Сп 151015
Азп Маї сім Ага Іе І єи Аа Ага Стпу Сім Авп І еи Авр Нів І єи Аго 20 25 30
Авп І уз ТАиг Сім Авр І еи Сім Аа Тнг Зег Си Ні Ре Гуз ТНг ТНг 35 40 45 зег Сп Гуз Ма! АІа Ага 50 -2105 70 «2115 54 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 70 сСіу Зег Пе Азп Тиг Спи Геи Сіп Авр Маї Сп Аго Пе Меї Маї Аа 151015
Авп Пе Сі Спи Ма! Гей Сіп Агу Спу См Аа Гей 5ег Аа І еи Азр 20 25 30 зЗег Гуз Аіа Азп Авп І ви Зег Зег І єи Бе! Гуз Гуз Туг Агу Сп А5р
Аа Гу ТугІ еи Азп Меї -2105 71
Зо «2115 50 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 35 «4005 71 зег Гуз Маї Сип Аа Спи Гей Авр Спи Тпг Гуз Пе Пе Г еи Ніб Авп 151015
ТАг Меї Сім 5ег І єи І ви Спи Ага Спіу Си Гуз І еи Авр Авр І єи Маї 20 25 30 40 зЗег Гуз 5ег СПи Ма! Геи Спу Тиг Сп 5ег Гуз Аа Рпе Туг Гув ТНг 35 40 45
Аа Аг9 50 «-2105 72 45 «2115 25 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид 50 «4005 72
Суз Маї Ага Спу Пе Пе Те Зег Гуз ТАг Гуз Зег І еи Авр Гуз Спу 151015
Туг Авп Гуз Аа І еи Авп Азр І єи Сув 2025 -2105 73 «211510 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «223» Синтетичний поліпептид
«400» 73
Суз І уз Зег Маї І уз Аа Рго Сіу Пе Суз 1510 «-210» 74 -211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 74
Сузв Ніз Гуз Аа Іе Авр Сіу Агу 5ег І єи Туг Авп Гуз ТНг І еи Авзр 151015
Сув «2105» 75 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 75
Сув І еи Аг Геи ТНг Гуз Авп 5ег Агу Авр Ар 5ег Тиг Сувз 1510 «210» 76 «-211515 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид
Ко) «400» 76
Сув Гуз Авп Іе Маї Зег Ма! Гуз Спу Пе Агу Гуз Зег Пе Сув 151015 «-2105 77 -211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 77
Сув Гуз Зег Ма! Пе Рго Ага Гуз Стпу ТНг Гуз Айа Рго Рго Аго І єи 151015
Сув «210» 78 «-211515 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид
БО «400» 78
Суз І уз Рго Маї Меї Туг Гуз Азп ТНАг СІу Гуз бег Спи Стій Сув 151015 «210» 79 «-2115 45 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 79 (510) Сув Рго Агу Авп ау Г еи ГІ еи Туг Авп Аа Іе Туг Ага Авп 5ег ГГ ув
Авп Туг І єи Азп Авп Іе Азр І єи Сіи Авр Гуз Гуз ТНг ТНг зе" І уз 20 25 30
Тпиг Авп Маї Зег Туг Рго Суз 5ег Геи І ви Авп Спу Су 35 40 45 «210» 80 «-211556 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «220» «221» ІНША ОЗНАКА «222» (1)...(1) «223» Модифікований за допомогою 517 «400» 80
Ї еи Маї Рго Агу Спу бег 15 -210» 81 «211512 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 81
І еи Рго Си ТАг Спу Сту Нів Ні Ні Ні Нів Ніб 1510 -2105 82 «2115 8
Коо) «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 82
Сіу Спу Нів Ні Нів Ні Ні Нів 15 «210» 83 «2115 128 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 83 сСіу Спу Зег Нів Ні Нів Ні Нів Ні СПу Меї Аа Зег Меї Тиг Спу 151015
Сіу Сип Сіп Меї Спу Ага Ар Геи Туг А5р Авр Авр Азр Гуз Авр Ага 20 25 30
Тр Стпу 5ег Меї 5ег Аа Тнг Аа Аа Тнг Маї Рго Рго Аїйа Аа Рго 35 40 45
Аа Спіу Спи СпПу Спу Рго Рго Аїа Рго Рго Рго Авп І еи Тнг Зег Авп 5О 55 60
Ага Ага І єи Сп Сп Тйг Сіп Аа Сіп Маї Ар Сім Маї Маї Ар Пе 65 70 75 80
Меї Агу Маї Авп Маї Азвр Гуз Маї Гей Сім Агу Авр Сп Гуз І єи Бег 85 90 95
Сі Гей Ар Азвр Агу Аа Азвр Аа І єи Сіп Аа Сіпу Аа бЗег СіІп Риє 100 105 110
Сім ТАг Зег Айа Аа Г уз І ви Гуз Ага Гуз Туг Тр Тр Гуз Авп Гей 115 120 125 бо «210» 84
«2115» 280 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «400» 84
Меї Зег Рго Іе І еи Спу Туг Ттр Гуз Пе Гуз Спу Геи Маї Сіп Рго 151015
Тпиг Аг Геи Гей ГГ єи Сім Туг ГГ еи Спи Спи Гув5 Туг См Спи Нів І єеи 20 25 30
Туг см Ага Ар Сім Спу Авр Гуз Ттр Агу Авп Гуз Гуз РНе Си І еи 35 40 45
СІУ Г єи См Ре Рго Авп ГГ еи Рго Туг Туг Пе Азр Сіу Авр Маї Г ув 50 55 60
Ї еи Тиг Сип Зег Меї Аїа Іе Пе Аго Туг Пе Аа Авр Гуз Нів Авп 65 70 75 80
Меї І єи Спу Спу Суз Рго Гуз Спи Ага Аа Спи Пе Зег Меї Геи Сі 85 90 95
Су Аїа Маї І єи Авр Іе Ага Туг Сіу Маї 5ег Аг Іе Аа Туг Зег 100 105 110
Гуз А5р Ре Сім ТНг Гей Гуз Маї А5р Рне Геи зе" Гуз І ви Рго Си 115120 125
Меї І еи Гуз Меї Рне Сім Азвр Ага Геи Суз Ні Гуз Тиг Туг І еи Авп 130 135 140
Сіу Авр Ні Маї Тиг Ні Рго Азр РНе Меї Геи Туг Авр Аа І ви А5р 145150 155160 маї Ма! І єи Туг Меї Азр Рго Меї Суз І єи Азр Аа Рне Рго І уз І єи 165 170 175
Маї Сувз РНе Гуз Гуз Ага Пе Сім Аа Пе Рго Сп Пе Авр Гуз Туг 180 185 190
Ї еи Гуз Зег Зег І уз Тут Пе Аа Тер Рго І еи Сп Спу Тгтр Сіп Аа 195 200 205
Тиг Ре Сіпу Стпу Спу Авр Нів Рго Рго Гуз Зег Авр ГГ еи Маї Рго Аг9 210 215 220 сСіу Зег Сп Сп ТАг Стп Айа Сіп Маї Авр Сім Маї Ма! Азр Пе Меї 225230 235 240
Агу Маї Авп Маї Азр Гуз Маї І еи Спи Агу Авр ап Гуз ГГ еи Бег Спи 245250 255
І еи Азр Азр Аг Аїа Азр Аа І єи СіІп Аїа Стпу Аа бег Сп РНе Спи 260 265 270
Тнг зег Аа Айа Г уз І єи Гуз Аго 275280 «210» 85 «2115 20 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 85
Аа Азр Аїа І єм Сіп Аа Спу Аа 5ег Сп Рпе Спи ТНиг Зег Аа Аа 151015
Гуз І еи Гуз Аг9 20 «210» 86 «2115» 260 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид (510) «400» 86
Меї Зег Рго Іе І еи Спу Туг Ттр Гуз Пе Гуз Спу Геи Маї Сіп Рго
Тпиг Аг Геи Гей ГГ єи Сім Туг ГГ еи Спи Спи Гув Туг См Спи Нів І еи 20 25 30
Туг см Ага Ар Сім Спу Авр Гуз Ттр Агу Авп Гуз Гуз РНе Си І еи 35 40 45
СІУ Г єи См Ре Рго Авп ГГ еи Рго Туг Туг Пе Азр Сіу Авр Маї Г ув 50 55 60
Ї еи Тиг Сп бЗег Меї Аїа Іе Пе Аго Туг Пе Аа Авр Гуз Нів Авп 65 70 75 80
Меї І єи Спу Спу Суз Рго Гуз Спи Ага Аа Спи Пе Зег Меї Геи Сі 85 90 95
Су Аїа Маї І єи Азр Іе Ага Туг Спу Маї Зег Ага Іе Аа Туг Зег 100 105 110
Гуз Азр РНе Сім ТНг Гей Гуз Маї Авр Рнеє І єи 5ег І уз І єи Рго Си 115120 125
Меї І еи Гуз Меї Рне Сім Азвр Ага Геи Суз Ні Гуз Тиг Туг І еи Авп 130 135 140
Сіу Авр Ні Маї Тниг Нів Рго Авр РНе Меї І єм Туг Авр Аа І еи Азр 145150 155160 маї Ма! І єи Туг Меї Азр Рго Меї Суз І єи Азр Аа Рне Рго І уз І єи 165 170 175
Маї Сув РНе Гуз Гуз Ага ІПе Сім Аїйа Пе Рго Сп Пе Авр Гуз Туг 180 185 190
Ї еи Гуз Зег Зег І уз Тут Пе Аа Тер Рго І еи Сп Спу Ттр Сп Аа 195 200 205
Тиг Ре Сіпу Стпу Спу Авр Нів Рго Рго Гуз Зег Авр ГГ еи Маї Рго Аг9 210 215 220 сСіу Зег Сп Сп ТАг Стп Айа Сіп Маї Азр Си Маї Ма! Азр Пе Меї 225230 235 240
Агу Маї Авп Маї Азр Гуз Маї І еи Спи Агу Авр ап Гуз ГГ еи Бег Спи 245250 255
Ї еи Азр Ар Аг 260 -210» 87 «211516 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «400» 87
Сі Зегі еи Геи Спи Ага Спіу Спи Гуз Гей Авр Азвр ГГ еи Маї Зег Гуз 151015 «210» 88 «-211556 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 88
Авр Сі Гей Сп Авр ГІ уз 15 «210» 89 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 89 бо зЗег Сім зег І еи Бег Авр Авп Аа ТНг Аа Рпе
«210» 90 -21155 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 90
Аа Сім Гей Сп Сп Агу «-210» 91 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність 15 «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 91 зЗег Авр Сп І еи І еи Авр Меї Зег 5ег Тиг Ре 1510 «-2105» 92 «-21155 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 92
Ніз Сім І єм Маї Ніб 15 «210» 93 «21154 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 93 зЗег Аа Тгр Туг 4 «-210» 94 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 94
Гуз Геи Си Пе Авп Гув Ріє Авп 15 «210» 95 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 95
Гуз Геи Си Пе Авп Гув Ріє Авп 15 «210» 96 -211516 «212» білок 213» Штучна послідовність 60 «020»
223» Синтетичний поліпептид «400» 96
Рпє Авп Туг Авп Азвр Рго Іе Ар Сіу Пе Авп Маї Пе Тиг Меї Ага 151015 «210» 97 -211516 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 97
Рпє Авп Туг Авп Азр Рго Іе Ар Сту Пе Авп Маї Пе Тиг Меї Ага 151015 -2105» 98 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 98
Рпє Авп Туг Авп Авр Рго Іе Авр Сту Пе Авп Маї Пе ТНг 1510 «2105» 99 «-211512 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 99
Зо Рпє Авп Туг Азп Азвр Рго Іе Ар Сіу Пе Авп Маї 1510 «2105100 «-211512 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид -4005 100
Рпє Авп Туг Авп Азвр Рго Іе Авр Су Пе Авп Маї 1510 -2105 101 -211510 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 101
Азр Рго Іе Авр ау Іе Азп Маї Пе Тиг 1510 -2105102 -211510 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид -4005 102
Азр Рго Іе Авр ау Іе Азп Маї Пе Тиг 1510 «2105103 60 «2115 24
«212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 103
Туг Авп Рго Авп Туг Гей Авп ТНиг Рго Зег Спи Гу Авр Сім Рпє ГІ єи 151015
Сіп Спу Ма! Пе Гуз Ма! І еи Спи 20 «2105 104 «2115 24 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 104
Туг Авп Рго Авп Туг Гей Авп ТНиг Рго Зег Спи Гу Авр Сім Рпє ГІ єи 151015
Сіп Спу Ма! Пе Гуз Ма! І еи Спи 20 «-2105 105 «2115 24 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 105
Туг Авп Рго Авп Туг Гей Авп ТНиг Рго Зег Спи Гу Авр Сім Рпє ГІ єи 151015
Ко) Сіп Спу Ма! Пе Гуз Ма! І еи Спи 20 «-2105 106 «2115 24 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 106
Туг Авп Рго Авп Туг Гей Авзп Тиг Рго Зег Сім Гуз Авр Сім Рпє І єи 151015
Сіп Спу Ма! Пе Гуз Ма! І еи Спи 20 «-2105 107 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 107
БО Ї еи Ї єи Сім І єи Пе бег 5ег Бе! Іе Рго І єи Рго І єи Маї 1510 «-2105 108 «-2115 13 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 108
Ї єи СіІш І ви Пе бег бег 5ег Іе Рго І єм Рго І єи Маї бо 1510
«-2105 109 «-2115 13 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид -4005 109
Ї ви Спи Г еи Пе бег бег Бе! Пе Рго І єи Рго І єи Маї 1510 -2105 110 «-2115 13 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 110
Ї ви Спи Г еи Пе бег бег Бе! Пе Рго І єи Рго І єи Маї 1510 -2105 111 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 111
Ї еи Пе бег 5ег бе! Пе Рго І єи Рго І єи Маї 1510 -2105 112 «2115 11
Ко) «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид -4005 112
Ї ем Пе бег 5ег бе! Пе Рго І єи Рго І єи Маї 1510 -2105 113 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 113
Ї еи Пе бег 5ег бе! Пе Рго І єи Рго І єи Маї 1510 «-2105 114 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 114
Ї еи Пе бег 5ег бе! Пе Рго І єи Рго І єи Маї 1510 «-2105 115 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 60 «223» Синтетичний поліпептид
«400» 115
Ї еи Маї Бег Авп ау Аа І єи ТАг ГГ еи бег Азр Авп Сім ТАг Пе Аа 151015
Туг Сп -2105 116 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 116
Ї еи Маї Бег Авп ау Аа І єи ТАг ГГ еи Зег Авр Авп Сім Тпг Пе Аа 151015
Туг Сп «-2105 117 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 117
Ї еи Маї Бег Авп ау Аа Г еи Тиг 15 -2105 118 «-211512 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 118
Ї еи ТигІ єи Зег Авр Авп Си ТНг Пе Аа Туг Сп 1510 «210» 119 «-211512 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 119
Їеи Тиг І еи Зег Авр Авп Сти ТНг Пе Аа Туг Сп 1510 -2105» 120 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 120
Ї еи Сп Аа Авп Геи Маї Пе Туг Сіу Рго Сіу Рго Азр Іе Аа Авп 151015
Азп Аа Тиг Туг Спу 20 -2105 121 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 60 «223» Синтетичний поліпептид
«400» 121
Ї еи Сп Аа Авп Геи Маї Пе Туг Сіу Рго Спу Рго Азр Іе Аа Авп 151015
Азп Аа Тиг Туг Спу 20 -2105 122 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 122
Ї еи ма! Пе Туг Спу Рго Сіу Рго Азвр Іе Аа Авп Авзп Аїа 1510 «210» 123 -211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 123
Ї еи ма! Пе Туг Спу Рго Сіу Рго Азр Іе Аа Авп Авзп Аа ТАг Туг 151015 сьуу «2105 124 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 124
Туг ачу Рго Сіу Рго Авр Іе Аа Авп Авп Аа Тниг Туг СПУ 1510 «-2105 125 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 125
Азп Аа ТАиг Туг Спу Геи Туг Зег 15 «210» 126 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 126
Туг апу Геи Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Спу Спи Спу ТНгГеи Зег 151015
Сім Маї бег Рпе 5ег 20 «2105 127 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 60 «223» Синтетичний поліпептид
«400» 127
Туг апу Геи Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Спу Спи Спу ТНгГеи Зег 151015
Сім Маї бег Рпе 5ег 20 «210» 128 «2115 24 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 128
Туг апу Геи Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Спіу Спи СПу ТНг Гей Зег 151015
Сіи Маї Зег Рне Зег Рго РНе Туг «210» 129 «2115 24 «212» білок 20 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 129
Туг апу Геи Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Спу Спи Спу ТНгГеи Зег 151015
Сі Маї Зег Рне 5ег Рго РНе Туг 20 «2105» 130 -211517
Зо «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 130
Туг Су І єи Туг Зег ТНг Рго Пе бег Азп Спу Спи Спу ТНг Гей Бег 151015
Сім «210» 131 -211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 131
Туг апу Геи Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Спу Спи Спу ТНгГеи Зег 151015
Сім
БО «2105» 132 «2115 24 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «400» 132
Туг апу Геи Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Сіу Спи Спу ТигГеи Зег 151015
Сіи Маї Зег Рне Зег Рго РНе Туг бо 20
«-2105 133 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 133
Туг Зег Тиг Рго Пе 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Спи Маї Зег 151015
РНе «2105» 134 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 134
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпеє 5ег Рго РнНе Туг 20 «-2105 135 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 135
Ко) Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпеє 5ег Рго РнНе Туг 20 «-2105 136 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 136
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпеє 5ег Рго РнНе Туг 20 «-2105 137 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 137
Туг Зег Тиг Рго Пе Зег Азп Сіу Спи Спу Тит Геи Зег Спи Маї Зег 151015
Рпеє 5ег Рго РнНе Туг 20 «-2105 138 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність 60 «020»
223» Синтетичний поліпептид «400» 138
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпє 5ег «-2105» 139 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 139
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпє 5ег «210» 140 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 140
Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Сіу СПи Спу ТНг І еи Зег Сіи Маї 5ег 151015
Рпє 5ег -2105 141 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 141
Туг Зег Тиг Рго Пе 5ег Авп Сіу Спи Спу Тит Геи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпеє 5ег Рго РнНе Туг 20 -2105 142 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «4005 142
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпеє 5ег Рго РнНе Туг
БО 20 «210» 143 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 143
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015 60 Рпє 5ег
«2105» 144 «2115 21 «212» білок -213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 144
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпеє 5ег Рго РнНе Туг 20 «-2105» 145 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 145
Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Сіу СПи Спу ТНг І еи Зег Сіи Маї 5ег 151015
Рпеє 5ег Рго РнНе Туг 20 -2105» 146 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 146
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Спи Спу Тиг Гей Зег Спи Маї Зег 151015
Рпє 5ег «2105 147 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 147
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпє 5ег -2105» 148 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 148
Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Сіу Спи Спу ТНг і еи Зег СПИ 1510 -2105» 149 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 60 «223» Синтетичний поліпептид
«400» 149
Туг Зег Тиг Рго Ме 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Сім Маї Зег 151015
Рпеє 5ег Рго РнНе Туг 20 «-2105 150 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 150
Туг Зег Тиг Рго Пе 5ег Авп Сіу Сіи Спу Тиг ГГ еи Зег Спи Маї Зег 151015
Рне 5ег Рго Рне Туг «-2105 151 «2115 14 «212» білок 20 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 151
Туг Зег ТНиг Рго Пе Зег Авп Сіу Спи Спу ТНг і еи Зег СПИ 1510 «-2105152 -211510 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 152
Ї еи Зег Си Маї Зег Рпє 5ег Рго РНе Туг 1510 «210» 153 -211510 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 153
Ї еи Зег Си Маї Зег Рпє 5ег Рго РНе Туг 1510 «2105 154 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 154
Рпе ТугГеи Гуз Рго Рпе Авр Сі Зег Туг Спу Авп Туг Ага 1510 «-2105 155 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 155 60 Рне Туг І єи Гуз Рго Рне Азвр Сіи 5ег Туг Спу
«2105» 156 «-21159 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 156
Рпе Авр Сім Зег Туг СПу Авзп Туг Ага «-2105 157 «-211515 «212» білок 213» Штучна послідовність 15 «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 157
Туг ачпу Авп Туг Ага 5ег І єи Маї Азп Іе Маї Авп Гуз Рпеє Маї 151015 «2105» 158 «-211512 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 158
Ні Авп І єм Туг Сіу Пе Зег Авп Ага Авп Рпе Туг 1510 «2105» 159 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 159
Рпеє Туг Туг Авзп РНе Азвр Тиг Стпу Гуз Пе Спи ТНг Зег Аго Сп Сп 151015
Авп 5ег «210» 160 -211518 -212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 160
Рпеє Туг Туг Авзп РНе Азвр Тиг Стпу Гуз Пе Спи ТНг Зег Аго Сп Сп 151015
Авп 5ег -2105 161 «-211519 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 161
Туг Туг Авп Ріє Авр Тнг Сіу Гуз Пе СПм Тиг бег Ага Сп Сп Авп 151015 бо зег І єи Пе
-2105 162 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид -4005 162
Ї ем Пе Зег Сім Агу І єи Авп ТНг Маї Тниг Маї Сім Авп Авр Г еи Ї ви 151015
Гуз Тук Пе «2105» 163 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 163
Ї еи Азп ТНиг Маї Тниг Маї Спи Авп Авр ГГ єи І єи Гуз Туг Пе 1510 «2105 164 «-2115 13 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 164
РНе Маї І єи Авп Спи 5ег Авп І єи Аа Сіп Агу РнНе 5ег
Зо 1510 «2105» 165 «-2115 22 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 165
Ні5 ТугІ єи Гуз Спи Ага Рго Пе Авр Рго Іе Туг Маї Авп Пе І єи 151015
Авр Азр Авп 5ег Туг 5ег 20 «2105» 166 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 166
Азр Рго Іе Туг Маї Азп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег 1510 «2105» 167 «2115 14 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 167
Азр Рго Іе Туг Маї Азп Іе Геи Авр Ар Авп 5ег Туг Зег 1510 бо -2105 168
«212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид -4005 168
Азп Пе Гей Авр Авр Авп з5ег Туг Зег ТНАг І ви Спи 1510 «-2105 169 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 169
Туг Зег Тиг Гей Спи Сіу Рпе Авп 15 «-2105 170 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 170
Туг Зег Тиг Гей Спи Сіу Рпе Авп 15 «-2105 171 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 171
Туг Зег Тиг Гей Спи Сіу Рпе Авп 15 «-2105172 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005 172
Туг Зег Тиг Гей Спи Сіу Рпе Авп 15 «-2105 173 -211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 173
Рне Азп Іе бЗег 5ег Сп Сіу бег Авзп Авр РНе Сіп Спу Сіпі ей Ї ей 151015
Сім «-2105 174 «-2115 22 «212» білок 213» Штучна послідовність 60 «020»
223» Синтетичний поліпептид «4005» 174
Рне Азп Іе бЗег 5ег Сп Сіу бег Азп Авр РНе Сп Спу Сіпі є Ї єи 151015 сін Зег Зег Туг Рпе Си 20 «-2105 175 «-211515 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 175
Рне Азп Іе бЗег 5ег Сп Сіу бег Азп Авр РНе Сп Спу Сп Ї еи 151015 «-2105 176 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 176
Ї еи І єи Туг Авп Аїа Іе Туг Агу 15 «-2105 177 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 177
Ї еи І єи Туг Авп Аїа Іе Туг Агу 15 «-2105 178 «-211515 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 178
Гуз Авп Туг І єи Авп Авп Пе Авр І єи Спи Авр Гуз Гуз ТАг ТАг 151015 «-2105 179 «2115 20 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 179
Гуз Авп Туг І єи Авп Авп Пе Азр І єи См Авр Гуз Гуз ТНг ТНг Зег 151015
Гуз Тиг Азп Маї 20 «2105» 180 «2115 20 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид 60 «400» 180
Гуз Авп Туг І єи Авп Авп Пе Азр І єи Сім Авр Гуз Гуз Тиг ТАг Зег
Гуз Тиг Азп Маї 20 -2105 181 -211516 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «400» 181
Гуз Авп Туг І єи Авп Авп Пе Азр І єи Сім Авр Гуз Гуз Тиг ТАг Зег 151015 -2105 182 «2115 19 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005 182
Гуз Авп Туг І єи Авп Авп Пе Азр І єи Сім Авр Гуз Гуз Тиг ТАг Зег 151015
Гуз Тиг Авп -2105 183 «-211515 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «4005» 183
Авп Туг І єи Азп Авп Іе Азр І єи Сіи Авр Гуз Гув ТНг ТНг 5ег 151015 «2105» 184 «211515 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 184
Авп Туг І єи Азп Авп Іе Азр І єи Сіи Авр Гуз Гуз Те ТАг Бег 151015 «2105» 185 «-211512 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 185 сіу Суз Пе Спи Маї Спи Авп Гуз Авр І еи Рнеє І єи 1510 «2105» 186 «2115 27 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 186
Рпє Г єм Пе 5ег Авп Гуз Авр 5ег І єи Авп Авр Іе Авп Геи Зег Си бо 151015
Стій Гуз Пе Гуз Рго Сім ТНиг Тиг Ма! Рне Ріє «-2105 187 «2115 27 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 187
Ре І єи Пе 5ег Авп І уз Авзр 5ег І еи Азп Авр Пе Авп І єи Зег СПИ 151015
Стій Гуз Пе Гуз Рго Сім ТНиг Тиг Ма! Рне Ріє 2025 «2105» 188 «-2115 22 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 188
Гуз Азр 5ег І єи Азп Авр Пе Авп І єи Зег Спи Спи І уз Пе Гув Рго 151015
Сіи Тит Тнг Маї Рне Ріє 20 «210» 189 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 189
Азр Зег І еи Авп Авр Пе Авп Геи Зег Спи Спи Гуз Пе Гуз Рго Спи 151015
Ти Тиг Ма! Рпе Рпє 20 «2105» 190 «-211515 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 190
Ї еи бег Азп Туг Авр Рпе Тнг Си Аа Авзп 5ег Пе Рго 5ег Пе 151015 «210» 191 «-211519 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 191
Ї еи бег Азп Туг Авр Ріє Тнг Спи Аа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе 5ег 151015
Сіп Сп Авп «210» 192 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність 60 «020»
223» Синтетичний поліпептид «400» 192
І еи Зег Авп Туг А5р Ре ТНг Сіи Аа Авп ЗБег 1510 «210» 193 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 193
І еи Зег Авп Туг А5р Ре ТНг Сіи Аа Авп ЗБег 1510 «2105» 194 «-211519 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 194
Туг Авр Рпе ТАг Спи Аїа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе Зег Сп Сп Авп 151015
Пе Ї еи Си «2105» 195 «-211519 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 195
Туг Авр Рпе ТАг Спи Аїа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе бег Сіп Сп Авп 151015
Пе Ї еи Си «210» 196 -211516 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 196
Туг Авр Рпе ТАг Спи Аїа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе бег Сіп Сп Авп 151015 «2105» 197 -211516 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 197
Туг Авр Рпе ТАг Спи Аїа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе бег Сіп Сп Авп 151015 «210» 198 «2115 31 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид 60 «400» 198
Туг Авр Рпе ТАг Спи Аїа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе бег Сіп Сп Авп
Пе Геи Сі Ага Авп Спи Спи Гей Туг СП Рго Пе Агу Авп 5ег 20 25 30 «2105» 199 «211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетичний поліпептид «400» 199
Туг Авр Рпе ТАг Спи Аїа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе бег Сіп Сп Авп 151015
Пе -2105» 200 «211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 200
Туг Авр Рпе ТАг Спи Аїа Авп 5ег Пе Рго 5ег Пе бег Сіп Сп Авп 151015
Пе «2105 201 «2115 28 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 201
Авп Бе ІПе Рго 5ег Пе бег Сп Сп Авп Іе І єи Спи Агу Авп Си 151015
Сі Гей Туг Сім Рго Пе Агу Авп 5ег ГГ еи Рпе Спи 2025 «2105 202 «211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «400» 202
Ї еи Тиг Азр Зег Маї Авр Си Аа І єи 5ег Авп Рго Авп Гуз Маї Туг 151015 зег -2105» 203 «211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетичний поліпептид «4005» 203
Ї еи Тиг Азр Зег Маї Авр Си Аа І єи 5ег Авп Рго Авп Гуз Маї Туг 151015 зег (510) «210» 204
«212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 204
Ї еи Тиг Азр Зег Маї Авр Си Аа І єи 5ег Авп Рго Авп Гуз Маї Туг 151015 ег «210» 205 «-21159 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 205
Ї еи Зег Авп Рго Авзп Гуз Маї Туг Зег 15 «210» 206 «-21159 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 206
Ї еи Зег Авп Рго Авзп Гуз Маї Туг Зег 15 «210» 207 «2115 23 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 207
Туг Зег Рго Ре Гуз Азп Меї Зег Азп ТНг Пе Авп 5ег Пе Спи ТНг 151015
СУ Пе ТАг Зег Ти Туг Пе 20 «210» 208 «2115 23 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 208
Туг Зег Рго Ре Гуз Азп Меї Зег Азп ТНг Пе Авп 5ег Пе Спи ТНг 151015
СУ Пе ТАг Зег Ти Туг Пе 20 «210» 209 «2115 20 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 209
Рпе Гуз Авзп Меї 5ег Авп ТНпг Пе Авп 5ег Пе Сім Тиг Спу Пе ТНг 151015 бо зЗег ТНг Тут Пе
«210» 210 «2115 20 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 210
Рпе Гуз Авзп Меї 5ег Авп Тпг Пе Авп 5ег Пе Спи ТАг спу Пе Тиг 151015 зЗег ТНг Тут Пе 20 -2105 211 «2115 20 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 211
Рпе Гуз Авзп Меї 5ег Авп ТНпг Пе Авп 5ег Пе Сім Тиг Спу Пе ТНг 151015 зЗег ТНг Тут Пе 20 -2105 212 -211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид
Зо «400» 212
Меї Зег Азп Тит Пе Авп 5ег Пе Спи Тиг СПУ Пе ТАг Зег Тк Туг 151015
Пе «210» 213 -211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 213
Меї Зег Азп Тит Пе Авп 5ег Пе Спи Тиг СПУ Пе ТАг Зег Тк Туг 151015
Пе «2105» 214 «-211515 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 214
Азп Тпг Пе Авп 5ег Пе Спи Ти Спу Пе ТАг Зег Тег Туг Пе 151015 «-2105 215 «-211519 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 60 «223» Синтетичний поліпептид
«400» 215
Ре 5ег Авр Спи ТНиг Спу Гуз Пе Азвр Маї! Пе Авр Гуз бег бег А5р 151015
Ти єи Аа -2105 216 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 216
Ї еи Аа Іе Маї Рго Тут Пе Стпу Рго Геи І єи 1510 «-2105» 217 «-2115 8 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 217 маї Рго Туг Пе Спу Рго ГІ еи І єи 15 -2105» 218 «-2115 13 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид
Зо «400» 218 ма! Пе Спіу Спу Спи І еи Аа Аг Сіи Сіп Ма! Сім Аа 1510 -2105» 219 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 219
Ї еи Зег Агу СіІп Аа Авзп Аїа Іе І уз Меї Авп 1510 -210» 220 «2115 11 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 220
Ї еи Зег Агу СіІп Аа Авзп Аїа Іе І уз Меї Авп 1510 -2105» 221 «-211512 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 221
Рпе 5ег Сіи Рпе Азвр Азвр ГГ еи Пе Авп ап Туг Гув 1510 бо -2105» 222
«2115 25 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» «223» Синтетичний поліпептид «400» 222
Рпе Авр Авр ГГ еи Пе Авп Сп Туг Гуз Авп Спи Спу Зег Пе І еи Рго 151015
Сім Тиг Стпу Спу Гей Си Нів Нів Нів 20 25 «210» 223 «2115 21 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 223
Туг Гув Авп Сім Спу Зег Пе І еи Рго Спи Ти сту СПу Геи Спи Нів 151015
Нів Нів Ні Нів Ні 20 «210» 224 «-211515 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 224
Туг Гув Авп Сім СпТу зег Пе Геи Рго Спи Ти Спу Спу Гей Спи
Зо 151015 «-210» 225 -211517 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 225
Туг Гув Авп Сім Спу Зег Пе І еи Рго Спи Тк Спу Спу Геи Спи Нів 151015
Ніб «210» 226 -211518 «212» білок 213» Штучна послідовність «020» 223» Синтетичний поліпептид «400» 226
Туг Гув Авп Сім Спу Зег Пе І еи Рго Спи Тк Спу Спу Геи Спи Нів 151015
Нів Ні

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Виділений поліпептид нейротоксину Сіозілаїа! Воїшіїпит (ВоМТ), який містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 90 95 ідентичність до 5ЕО ІО МО: 3, причому поліпептид ВОМТ не реагує перехресно з антитілом до ВоМТ серотипу А, В, С, 0, Е, Е або 0.
    2. Виділений поліпептид ВОМ за п. 1, який містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 90 95 ідентичність до БЕО ІЮ МО: 2, причому поліпептид ВОМТ не реагує перехресно з 60 антитілом до ВОМТ серотипу А, В, С, 0, Е, Е або С, необов'язково, де зазначений виділений поліпептид ВОМТ містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 2.
    З. Виділений поліпептид ВОМ за п. 2, який містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 90 95 ідентичність до БЕО ІЮ МО: 1, причому поліпептид ВОМТ не реагує перехресно з антитілом до ВОМТ серотипу А, В, С, 0, Е, Е або С, необов'язково, де зазначений виділений поліпептид ВОМТ містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 1.
    4. Модифікований поліпептид нейротоксину Сіозігіадіа! Воїшіїпит (ВоМТ), що містить одну або декілька мутацій за типом заміни в положенні, що відповідає С461, С467 або С1240 в 5ЕО ІО МО: 1, причому поліпептид ВоМТ не реагує перехресно з антитілом до ВоОМТ серотипу А, В, С, 0, Е, Е або С.
    5. Модифікований ВоМТ поліпептид за п. 4, де мутація за типом заміни відповідає С4615, С461А, С4675, С467А, С12405, С1240А, С4615/С012405, Сб4165/С01240А, С461А/С12405, С461А/С1240А, С4675/С012405, С4615/С1240А, С467А/С12405 або С467А/С1240А в БЕО ІЮ МО: 1, необов'язково, де зазначений модифікований поліпептид ВОМ включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з ФЕО ІЮ МО: 4-17.
    6. Модифікований поліпептид нейротоксину Сіовігідіа! Воїшіпит (ВоМТ), який містить одиничну мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С461 або Сб467 в 5ЕО ІЮО МО: 2, причому поліпептид ВОМТ не реагує перехресно з антитілом до ВоМТ серотипу А, В, С, 0, Е, Е або а.
    7. Модифікований ВоМТ поліпептид за п. б, де мутація за типом заміни відповідає С4615, С461А, С4675, С467А, С12405, С1240А, С4615/С012405, Сб4165/С01240А, С461А/С12405, С461А/С1240А, С4675/С012405, С4615/С1240А, С467А/С12405 або С467А/С1240А в БЕО ІЮ МО: 2, необов'язково, де зазначений модифікований поліпептид ВОМ включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з ФЕО ІО МО: 18-21.
    8. Модифікований поліпептид нейротоксину Сіовігаїа! Воїшіпит (ВоМТ), що містить одну або декілька мутацій за типом заміни в положенні, що відповідає НЗбО, 363, Н2г27, Е228 або Н2З1 в ЗЕО ІО МО: 1, причому поліпептид ВОоМТ не реагує перехресно з антитілом до ВоМТт серотипу А, В, С, О, Е, Е або 0.
    9. Модифікований ВоМТ поліпептид за п. 8, де одна або декілька мутацій за типом заміни відповідають НЗбОА/УЗ6ЗЕ, Н2г27У, Ег228О або Н2гЗ3З1М в 5ЕО ІЮО МО: 1, необов'язково, де зазначений модифікований поліпептид ВОМТ включає амінокислотну послідовність відповідно до будь-якої з ФЕО ІЮ МО: 31-38.
    10. Модифікований ВоМТ/Х поліпептид за п. 9, який додатково включає одну одиничну мутацію за типом заміни в положенні, що відповідає С461 або С467 в 5ЕО ІЮО МО: 1, необов'язково, де одинична мутація за типом заміни відповідає С4Є61А, С4615, С467А або С4675 в БЕО І МО: 1.
    11. Модифікований ВоМТ/Х поліпептид за п. 9 або 10, який додатково включає модифікацію мутації за типом заміни в положенні, що відповідає С1240 в 5ЕО 10 МО: 1.
    12. Молекула нуклеїнової кислоти, яка містить полінуклеотид, який кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, яка має принаймні 90 95 ідентичність до ВоОМТ поліпептиду за будь-яким з пп. 1-11, причому згаданий поліпептид ВоОМТ не реагує перехресно з антитілом до ВОМ серотипу А, В, С, 0, Е, Е або С.
    13. Вектор нуклеїнових кислот, який включає молекулу нуклеїнової кислоти за п. 12.
    14. Клітина, яка включає молекулу нуклеїнової кислоти за п. 12 або вектор нуклеїнових кислот за п. 13.
    15. Фармацевтична композиція, яка включає ВОоМТ поліпептид за будь-яким з пп. 1-11.
    16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка додатково включає фармацевтично прийнятний наповнювач.
    17. Модифікований ВоМТ поліпептид за будь-яким з пп. 1-7 або фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 15-16 для застосування у лікуванні стану, пов'язаного з небажаною активністю нейронів, необов'язково, де стан пов'язаний з надактивними нейронами або залозами, необов'язково, де стан вибраний із групи, яка включає: спастичну дисфонію, спастичну кривошию, дистонію м'язів гортані, оромандибулярну дисфонію, язикову дистонію, цервікальну дистонію, фокальну дистонію кисті, блефароспазм, косоокість, геміфаціальний спазм, порушення функціонування повік, церебральний параліч, фокальну спастичність та інші порушення голосу, спастичний коліт, нейрогенний сечовий міхур, анізмус, спастичність кінцівок, тики, тремори, бруксизм, анальну тріщину, ахалазію, дисфагію та інші порушення тонусу м'язів та інші порушення, які характеризуються мимовільними рухами груп м'язів, сльозотечу, гіпергідроз, підвищене слиновиділення, надмірну шлунково-кишкову секрецію, секреторні порушення, біль внаслідок спазмів м'язів, головний біль, дерматологічні або естетичні/косметичні стани, ожиріння/зменшення апетиту.
    18. Модифікований ВоМТ поліпептид за будь-яким з пп. 1-7 або фармацевтична композиція за бо будь-яким з пп. 15-16 для застосування у лікуванні стану, не пов'язаного з небажаною активністю нейронів, необов'язково, де стан вибраний з групи, яка включає: псоріаз, алергію, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз та алкогольне захворювання підшлункової залози.
    19. Виділений ВОоМТ/Х, що містить легкий ланцюг і важкий ланцюг, де зазначений легкий ланцюг містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; зазначений важкий ланцюг містить амінокислотну послідовність, що визначається амінокислотами 468-1306 у 5ЕО ІЮО МО: 1; та де легкий і важкий ланцюги з'єднані міжланцюговим дисульфідним зв'язком. І ВОоМТ/Е (28.79) Що ВоМТ/Е5 (29.256)
    65.39 пий
    , . ВОМТУЕ (28.80) " ВоМт/А (28.895) ш и-------- ВОоМТ/В (31390) ГББ2х МтуВ (31.37) ш | «- ВоМт/с (30.395) Темт (29.39) Ї " Вомт/сС (27.75)
    ! . ВоМТ/О (27.595) БОомМТух
    Фіг. ТД 227НЕЇ МН 19745 АМУ
    1. щи І 1306 с НК Не її о ВоМТуВ м ВОМ »ВоМт/А і о я що о не ой ши з т т щи ОК: ! че ж Те Ше 0: п ВОоМмти С її в Го ВоМмт/а х ОВО еВ ОВО: зве нев Тем
    Фіг. 16
    ОХ вих ох раї пів й інгих осях вотіх: Що алХЗ сін ог ря яр | вот, В) Бопі(Б,К); зей ВЕН ВИН кованими и их Пенн вве дя Вот, А? З оих2 оиХх Бан рел піпл БопЕ(А1ь Аг; АВ АТ, КЕ) «Аз, АЯ, кр; НЙННОНІ НО ння: ИМИИфВОВвкВ Веее и
    Фіг. 16 ПЖЕО дв й те днююнжчняниннй С фо. пит данннттнянннннюнннни Й Ен шк я -к ем Софа ож їНЯКО не: Ба нн но Хеееенннккнснм К Кооеннннн х че уеквхкиковиаихокавктох Зрдо зкжехижкнойяки хквкахахаки? хв кох жхж ши: шшшш шк рн: ж. іде нд Зм
    Фіг. ЛО ж, о: сет сх Ше і й ОО ї ї ок і З шо я . ш- | "щи тв Що Ки х С давно в Б КУ я ще 5 ШЕ що Я я -й Ки ко м ОО У зе ОК, хо Мов НН в. ж й я . ва ї ше ши шен і Шия Ку і. 5 пк ва й У ри шк | є СО З ще я М 5 Е.
    ю . : о БО юний ОО до по я М п сн ї що 5. пшенее ше фо Що я І
    Фіг. 1Е зур жо ЗМАР-25 нн ух дн нн ник ЧА | | ра ча 7 я пен нене ніх фіг. А м хо ід. ж ЕКС ВВЕ ак і Ос ЯМИяИ ПО КЕ КО С «ЖК шо х Я шо г пи ОО й по КО ЗІ Ь еОО0ОШЕК о. ї с ! с п КМИН п 15 о о
    З . ОО МО о х Я З ие де; КК ох БІО В АБ - Ж ве КК - ше. ПИ: сх ПИ ї Мн Н ом т Е " о Б ; ПИШНИХ ЕС х с Я ПКННН ння Я
    ДФ. З ПО У ОС
    Фіг. 28 г й ЖК см Уео М МІВ Хе їх Ша: МОХ ще г: ЗВО: ож ке ї що Н : Е й і « Хе - ЗЕ ЯН ї : : : Мем хо іо 1 15 : 1: : Н КЗ я уже чен НН в ащк КЗ тео в що ке що «М В 3 ПОКОНЕВЕНЕМОКН КМ О НУ И ВИКО с, «КОВа - 0 неМВХХ Аа ВВ В МКК КВ. Фіг. 20 Ж і х НОВУ ХОМ ЕК е ш БОЇ 5 Б ДОКИ ЕВ АК ККУ ННКХ» зоппоготтотофк Б Ж ай : І . ві Мгажх с ії, З ж ЩОДО Лоєенитмтуєттух «НО МОУ ТВ : кх жк ча ТІМФУТУВМТУМІСТУТУІУс КС ТМТ МІУ Ус уТУ УТ Ке ЖІ и КУТ УС УМІТУ Мох Же Її ї ех ЕН пОплОНЕ ЇХ Ох Е Е Бе С : В як
    Фіг. ЗС Б, лоді Лех і - маше и оз пи се ми ав «Фіг. ЗЕ тент ЕВ Х ВЕ ав УАМРО з остов тУВІМНУМУ КУ КВООК СВІ ПОВАВАБОАСАНОКЕТВААКТКВ. ве УА з5овотовОоу ВЕУ ІМНУНУЮКУБЕВООКО КО ОКАВАССАСА В АКЬКИК. ве УДО со ОСТ УБЕУ УВІМК УМУВКУ ЕКО УКВ МОВВВАСОВСАВУЕТВААКСИВ за УА зо БНУЮМОУОЕУІВУМОЮНІ ТКУ ДЕКО БОМ ВОСОЗИМАТАВМВОКОВВМ За ЗАВ ЗО КИСОСОВККУТВІМНМНЕСЮМВВОУКВЕ КОВО СООМЕТ ТОМ УА їз ТЕО ВЕС КОІМУ ВНІС У ОВО ОКУ КОСТА. 13 УВА з БМЕОВБУКОУУКЮВІКТОМУКАТСАВСКМНСОВСОВМНКТКОСЕА ТЕНТ УВОКУА. є? вес 3 ВІКОВІ МАМУ СОВИКВВООАСОВКаММЬВИ ОККО ОВ. 185 ЧЕ но КУА ОЕ ТК ІНТЕ ОВУ КВТ О КВК ХВ КВ
    Фіг. 2Е ке» Є ЕНО шк С -Єоо хе т кн ня га нн фіг. 2Н чАщЕз УдшмрРА УАМЕХ ке ЗИМИ в НН В ЕК я в в
    Фіг. 2 екз ДА ли МАМ - же ЗАМРУ яз ж ким жене ВитиН ех пекан ШЕ ХК УАМРУ Зоя Ж МАРК оз вктмн нки дктим ЗК УАМРТ ЗХ МАМРА БЕ сн НН ВКТНН НН зитем ЯК
    Фіг. 25 ве кхдахлна ЕШТА ою Бус я Зеоооь нн нн УуАщра ж фіг, 29 Вот З СУКОТІТВК КО нн кун нн я КОХАВ вВОоБТИВ КК - ЗУКАрДО ст кою ою дян то тк пк жк тк конк чн лк ук тк се Кфтя же ВОМТИС УСНКЕАІВОВУ тт тн нет я ях хе тк тк ях ех чхях як ККУВС ЕТ вОоМтТИВ СЬКУ тях т вт т тю тт тт пт тю те ся тік тк п те ВІТ ДК Вовт/Е "СКАТ УВУК рт ння ня женя кети КК ДО ВОМ СКАТ ВВЕщ т тк юткнетвнж тк то тн лтнюня я ВЕ ВОВК реве Я . «СКУ тт нон вет т конт птн те ті нт тля ні т КК КК ня воВтх прово уватувнВня хПИМІЛСЕОЮМЮТКА МУ й. БНО - 423 Ї ув-б сайт розрізання 441 467
    Фіг. ЗА тес ТОВ - - з | - ВЗАР-ОЖ ЗМК НВ ВВ НЕ ЯНЕ ОН. зоб нннйк ін вв вн зано»
    Фіг. ЗВ кедр ні пон» виник І НН і себве савех сет Мі Ощее ще ств Еш В с же ооо я ЕК сис ю В шві ка ОО ВО ша 333 с г ше а ЗВ
    Фіг. С - ет ек З 000 ЖЖ ж енояю В МЕМ беене фру не НМ Б
    Фіг. 50 КЕН, тк Криса хв ща : Ку « ек: ШИК: ен ЩІ з я а я З Я З я я чо в сИНТакСині шк ек як не ее не не ще ко не вк н ЩЕ с ші шк
    Фіг. ЗЕ
    КН. автамРВ-ЯВІТтТТуТ тромбін КАС, х-н, ут неенеаелк ь и! РЕТІУНІВВ Я. ЯК ють Сеортаза ЗОН т ХСН, ХН, пн ЕК С з НИЖ
    Фіг. 4А ши СИ «и Кен, ни м пн и п В У ще И. я не Не ас ож ж ж вом ша не З НН БЕ: ЕЕ: ан сн пан І пе о НУ» ядаєєї 0000000, Шан ша с Бенц и, НН
    Фіг. В и; ни пе ха я НН еко Ж Ще: ШЕ З
    Фіг. 4С ох В сут ех жк модууокх суми, з язана з сов ю З З пово ЕН в В її (її п я фіг. 40 зак з я "вв «ззууія КИМ ре сей КЕ се х їв с ЗНАВ 000 ве знос дну ана антеВ В ов а о о и сон сан «чи св и ни п а пи я ж Енн ДАН С НА КО Ме НО ке: же ся не ше ес неси сн жи Пе НН Я ИН ВН В В ВН КН и У в фл пот п ТТ ПИПИШИНИИИИИИИХ КІННІ ФОН НЯ КЛЕН Вони ЕН пд ин ипшийии фев ВК ВН я еВ о Б и І ККД АКА ЕС ККД АК ОН М М КК и ше з ЗМ М М В м мае ми М ЕК х ЕЕ
    Фіг. АЕ ШІ ВИЛКА А ННЯ ж Н ча Вон Их,, чан М є Бе з
    Фіг. ЯЕ ки ех роми Кл зл аг АМУКИ ГІ гГЦ Ух ОВ ОКО ЛОЖЕ 1О5У ИОТеая СН ТЕ чими Мак, чи Ки КН і: Уа ІК аим Коужх ВОБМЖОАТНСВІ САМИМ ТУ каси стик авт СК ТЕ дити КЕ ж Ки Суду доми ОМА СРСНК То сао акіетве З ЧІ подо о «ут їх ог Ур КК ОоБІОМВ СІНО Ли аа ЗОН Лея БІ СРО Та МКМ Я оБа гуми ЕК ЮК к ОМАН СОМИ То5Е Ж уж ж ак КЕН Зх Оу ОБО дайте СОЮ БВ и во нн БОНН Я СТІ СК 1977 ях ОСНО МК ж ра «2 МЕР МОБ лях ВаМичЕ повна в па У оо знаки рік ка МЕ Ха В ІЗЯ х йо КК а ДОМИ нер А ДИНИ скелі дик пошко Де; нава й Шоотох пити грим АрАСННВМАНВ СЕН, З ІЗ ІН ай вв уж У а ку Ки ІЗ ке С тик сі КА А 153 СОВИ У ВОМ ї 5 Кон ПАЛ МОЛІ МК ТОК Ми ти пу Ї й ой зда КО НОВО ТАЖ АЛТЕЯ КО КО пам мА КЕ я муки уК Ії А ТОМІ ВИК ї ОЙ МО КОЗА 1 Н Кс прак Е ЗІ о у х ее пн ВКМ КОМЕТ ГІ ТКС ЕКОН х ко нн нн МІКМОВ ОВК ЯЯ МІХ АКА рн ія х Де уиТ но ННЯ у Й ха ака реч й їх ШУ 7 ВОАОСІМЕНВ ОВО Ох З фожуя ач КИ Я ЖІ о і трруз ик и Ж сяду СК ЄМ вч св Кн ВИ ПЕТ ЗВ КОС МЕ ТЛ кове М оасьи Нео вові оо ЯН ях, М МУ ІН Кг о ем що К ТЕТ ОВС Таке ій хМЖ М ОМАН ОВ и п ааре Х У й Оля АЙ СІЗО КОЮ С Ех х ли и Ж о р о Спец инхд гі ТОК ета СКОБ ТЯМ де ! о ОМС у Я 1595 дз за УА СУМ Х й с ТІЛА СВК и ЗАВ Сов ІОН й б мая КОВО ОТО «мидін жи снУ я М ХМ АК ОВУ МОЖ Я ОБОВ ТЕ я ї я дип НУ МОВ То долу ким ва ШЕ Є те Хо фр. тки пе АЗТІНЕ СН ді У З Ме УБМІНІ СЛЮВКК АБУ а и а Шо кох У ОКУ іга А ОСОБУ ОВЕН ЛЖМш СЕ я хо ВхАд ОО КО КО них ре ї т ї КИМ КиИМ ЕВ ЕК яд ще се 1 ке лише КВК 1 :3 й КЕ 3 З шв ки и и ос В ВИКО й ЕК БУ пд Му лек доня ї іх Нм й МІОВБОМ ТИЖ я ї ях ня Но ге СЕ й ХО ЗЕМ лу о К ря ОКХ ОКО ТЕ іт міти КІ хо 11 те в Щ іБЕИЖХИ МІНІ о ой ОХ з БаВИВ ткте брут їЩх ОМ ЕХ й М ТРК СКК ЗІ ОВО Ох Бя апа? п ехКА З гу ще себя й М х ЯЗ ККМАХ Я дододОоняІ ВОМУ АК х ит мене Хіийди хпацашщиюю СЕМ ах НОЇ какалЕмнНеЗ СК Бан іпавцевия ОА РК Я ТОВ» у ме КАК ОККО ХУ пхккк. й гуми жим Му Ки фа жк, т Текеди ІЕМ «Ж Фа 0 ВК НОВ а Пес дивак с ІК т зам КИБВ: УКАБК КН Те ТК вах кегузчя ГТМ зАй КЕ КО ІОВ ТВ СЕУ ИН вамтж ча о РАДАХ Р КИМ КО щІя Ко ее мя мо Яра ПО У М о ПІКУ У ВІВБНХ КИМ БАХ
    Фіг. 5 укус заросла кто ци З свя М СК А ДТ реех Кідсо-спектр при масу прогону Я4и-Я А кв Мих пика ві в А и, си й 7 ц І ПОНЧИКИ КО КАК УМ - пистиМл и как КМ ВАК в їх ж ПЕКИ МАГАТЕ АЛІЦИУКЕКА ху х тяж ТК Пед села ті у уривках То діоФу г РОРМЕТОМАК НОТ УМО КЛИНКИ М м В ще ря В М скинуті пекти мук - МВТ Ж вої їО ВИМЕНОСКЕН СОВА АСК А ОК ш ЕМО хх й о ких «ха ме. шапа седу МІХ З ї тОВі дЕрИКФулюККВ . апа. У КОТ Хей РОВО КИ КТУУУКМЕ и оС Ї дес Мої Ж МО 3 55 З КУ х У ОА й- З 1 т хо дві ТО 11 Ж ї 4 ЩО прог п- 83 СЯШИШеи Ж ОХ ВЕБ ж х КУ ІЗ 5 і КН щік: І т їх од І: 5 ре 3 БОЮ Е оз хх г що ОА У оащ РР орся Б Бе М
    Ж. с З х с ЩІ нин З х се. 2. Со З Ще с У 3 ЕЕ НИ НЕ с Бо де «х Ж а нє Ток Мети ех х З РАБ РЕ: же ра 5, Х у х у х х АТ я ода: ЗНУ То: З х в МЕ й їх х ї ї 12 її і я ЕТ: ах в Ба що І : : НиЕ ШИ М : Хе аеро їх Яд нок Хнннчний В Я Її У й ОО ная ен и А я Зо вах их БЖ ТАЗО ВРХ
    Фіг. 6 т ж О8Т-УАМе (33-86) сш «Первинна смуга ще ; 7 "розщеплена омуга а МАМие ЗОВ
    Фіг. ТА ВЕРХ 1003 ши їх х ї
    5. З ; 2 ва й Це ши ше; НН о й й В В то те ас прагну (хв
    Фіє. 7В
    Масспеселпри часу прогону 50 ха ге г т ї шк ше А ШИК с. сх що юЮ В шою се; Я Б СХ 0 Я тя щи кі м Кк КО ОО ще Ж в ПЕОМ Юм КОЖ з. де щу их -що 0 ЕМ и ше ве пвх в С ПН а Об в В М Ж о Б де ОМА хо в Цоже Я ож ща дк г Ек пооєх їі МЗ їх й вози вав Ве ЩІ Ше нн ее зі нд ШЕ т мли ши ши ши шш ож ши іш: о ке па ре в щЕ Ж ук щі шк щІши НІШ и т що п ня во ь оплщмамееа м ооаохмеаню а о н щюЮ ЗО кю об 1800 П/х МР ОТ АККО УСЕ ТНЕУ КЕКУВЕНСУЄКОКОЮК УВКР ЕКО У ОСОУКТ ОБМАНУ АСК МЕББСРКЕНАКЬМІ ЕСАУСОТУСУЗНАУЗКОКЕТКУ СеБКСРЕМЕКМЕЕОВСНКТ У МООНУКЧНРОНАУВА СЛАЛЖМОВМС САРЕКЕУСЕККАЕАТВСНОКУКУУКИА МРС АТЕСОВОМНеРКОСТ УР НОВ ОТОЛОУЮЕУ УМ ВУМУВКУ ККООКЕЗЕ ООН А СА ОАВАБОРЕ ТВА АКІЖН! Ж А Ам ОЄ УАМБ ВВ)
    Фіг. 7С ВЕРХ кава: Ж З ОВ йо; В й 0, і о 8 4 б В 19 та Час пропону їхві
    Фіг. 70
    Мас-спектое при часу прогону ЗУ хв Гоа ЕІ а х БНО ща др дико д вх те до ді 1 я В в АВАГОАСАЗОРЕТЗААКІКА то В : с ММ і ї5 «Ж СЕ : с Я Я НЕ і : же яті : ! НЕ ск ЕНН ! | 4 па о чутно пкубуочух зе Відритт унісон ан я «межу дм У межу со Ух Ди у лю уч о ух й Я су Фо. Я жи 55 БО 75о авБо обо то50 1155 тій
    Фіг. 7Е Міас-спекто при часу прогону Б. ХВ а 0 тва щі тн жо дек | щі ! «а тане ; І Ж важ | їі ; шк що МІК І ! ОБ Ж Ки ! у у їх : х г. З І ро Ан | я шк ЯК | | щ 35555553 3,35 5 8 5, | | ! шт щи ди чн ЧИ я)- оон попа коор них Пн пон Порно нн орні нина перо вн и в В о що ТО з 1355 вух МОТО ДАК УТ ЕМ ЕЕКУЄЕНЕУЄВОЕСОК ВККС ОО СУК ТОМА У АЖ МЕККА КОДУ СИН СУЗКАТУКОКЕТЬКУ ОРЗ РЕМЕКМЕКОВ СЕКТ У МОВНУ ТОК МІ УВА ТАЛУ МОВИ ПСАБРКЕУСЕКАНЕА РОН КУКИ ТУР ЛНЯАЮАТЕОСОСНЕ РК УВС ОН ОО У СКУ ММК УМУЮВКУ ВОСКУ ОЮК
    Фіг. 7Е хасн, ТТ куме ше ее не же ж и ПН З п г, нн чи м п а ЕЕ Сертаза оз кю ж тт юю 135 кда - о ж Пд о с» ХАР, 1Ойкда но кое ен хе, дан В. відо ні
    Фіг. ВА КН кою аБТАЯН. яко ен: НН и бертаза я вояж аКТИиМ ех жо
    Фіг. 88
    ХАН, В кекс оп и нн і НН нак ше и не м є о о актТинН се чек же жен нн нев ек нн еконо синтаксин ї ще ше ще же не ве яю ше я Я ЧЗМАРОВБ вен не ее вне нене вк нене нн УАМРО чен вн
    Фіг. 9 ЕН, БОМ ВОК Бек Вам вам, пн ке ШЕ ен не и ее щЕ синтахснин З НВ ее б: В хх шин ша щен ее
    Фіг. 10 Ку СІ ВОоМТУХ,, 7 я 20 я 20 М дра ее янв вик вик нн. удМро чн нення
    Фіг. МА як . Кий й ММ о в її; и 0 0 ОМ ш 0 ( Ж Феї с
    Фіг. 118 - КО Ше я х ом ОО ХХ 1 ХХХ ї В : ХО У ОО х 5. ОХ х Ї 5 ; ОО ! ТЕ : ОХ Я фіг. 11С мав зування ! ві ; хіх НЕК Ж Ко ; «ек ВОВИХ Р, х Ж КУ я КЕ / Ж І Я Е я хх и нн о сетян ; ак ме ме кі; имии нік Концентоація Білка Се
    Фіг. 12А ЗІБ 'язування я та о-е нах Ж Х й Я Я І ра : шк а Концентрація ск (ВКМ «Фіг. 128 ЩО Оов В ЗУВАННЯ Е: хх МЕ же ВОМТХ х х ак є я ВШ сен мя ва Ще: МУ Концентюанія міллю ямі
    Фіг. 12С
    ОМіЗв'язування : зак МНЕ КУ 4 ши ще по В сш за МИ с; винен с с: в вик ж кі ние м же кі в ща і в Конвжнтовація білка ек фіг. 120 ух са с їх с 5 пек МАК Зв'язування гени ознку за допемагнно ВОМ ВКОожее ММ ще я ВВ й и м В Це у нак ко нн в Я БЖ в і ЗВ Концентозніз Ба вам
    Фіг. 12Е Зв'язування гантніззвду з дапомегою ВОМОА Ех знє КЗККВ КУ -к. СТВ пк ще ся НВ КЕ; Х - ДВ Е т Й Я Й дей АНТИ и о ПЕ Кі я З І В Концемтрацв бика ух
    Фіг. 12Е Тв нн вавооиня Ка ве ИИИт хх Я ше Бо що о шо
    Фіг. 13А
    Милі Оеновний пік ння ММ 100- інтактний УК Повна ме Ку ! СТОЮ КЗ ЗВУ МБО Ж кві ш че т ї Х ; Ті Я ї НЕ й І Ко піні а Нв В МАЄ АЛЬ з
    Фіг. 138 Кене: НН я МЕ ХС ще Основний пік Б; «100 давав. ! я 11453 ГТМ МІ Ше М а Псвнае МО ОВО | вію 1350-1600
    ВО. : у МмМО5ВВОоВ х і З КУ ж ОБО ей 4 Я сш я ї. НІ / І. кА мій во не У і А | М Кк же ни ее Є В п п п М ЧвсехВ
    Фіг. 196 ке ща та 300- дтзк о 5 «с «ОМ НЯ яні й ЕБМЕНСЕКОВОМУВК ще - ке Но вм Б» нд ВЖК й ї Ж мо жочжЕх ОО» ши шщ Іо ях Н ІЗ чия шу й мн Н Е ІЗ ся а ота а ой І м ї зник її уж гу оце ВК ї ам КТмМ5н М зх і 3 ІЗ р. шо же УК аж ж я -Е : | що Повна Ме Ка Же а МН во» ; ОО ОТО пе Н Н зх ШЕ покажи їе я С МА ВОВ ех ! ей бе ее ей Б ее кк5 Ппих
    Фіг. 130 С5І-УАМРА О51-УАМАеБ ик нин я да о т Ф с и сссСсСсСсСсСсСсСсСсСсСОС
    Б. ее НВ ШК В вк т а . ОО М с
    Фіг. 14А
    Ме а100- 4417 п я їх 747 34-347,36 Е: й во- | ТЩИЯвО 00 ЕВ є НВ 60 Меввоз т і . т йа- БЕ нКЯ їй 19 30 51 23 23 54 905 56 Часіхв) ж я 8 100 втазав |В. їх 80. БЕ т . | т ї | ! що - 80- ї ЕЕ ; З « - з 40. кю Во ер ни шина пок МИ тав 4 ав Оо во ве 458 пух
    Фіг. 148
    В Ж ЗК оо ЩЕ ї В 00 | ВЕВІ.ЗОМАТАК Іо» ї Во Ше В о ЗозЕВ з о О57оБвоУ Е: ток 4 Е г ЕТМОче МВ БО о Повна МС о І у ІЗБО-18О0 ях 205 / мМев5авої я І нн й ий 30039 34 6 зв Час їхв) 51004 пт:за.75 Ф ро - Ва. мам В з но КЗ де у хо ї Во» ши т 205 | ові я ї ше ши шу о 17
    59.5 570.5 571.5 572.5 573.5 574,5 п/х
    Фіг. 142
    ОБЕЗ 21003 Зо Ва» АЕСОСА М: ж | З 2ОБВ Ж во- з Вик ж БО | 378.70-378,78 Е: З в 00 Срмече МУ - дя 00 Повна Ме вом | Г350-1600) о | 0 МеВ Ко з 7 ки и ана ин. і. о 2 ее а «й Час (хв) 51004 вт:зо.33 З є Кк Є шт | г цк Ім ще Ф 405 Ов ЩЕ КЕ ння МИНЕ МИ ВИК чле 728 734 40 Ав ту/х
    Фіг. 140 т те 1007 рю мі т во 1 врОоЦОоМ'яВТЕ Ей 1О9ЕВ 0 | 630.27-830.29 КЕ: с І й ТМ МБ
    60. І Повна МС Ше ї Із350-18091 40- мМоБавеу З 20- й к- и й з а7 Я о 44 й Часіхв Ваня з сис ко НЄ ет. ек в 405 | | БУ і ще | ше шк нина нин по МИ ПО пс зо ов бе Би 3 пт/х
    Фіг. 14Е
UAA201900267A 2016-07-08 2017-07-07 Новий ботулінічний нейротоксин та його похідні UA125965C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662360239P 2016-07-08 2016-07-08
PCT/US2017/041255 WO2018009903A2 (en) 2016-07-08 2017-07-07 A novel botulinum neurotoxin and its derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125965C2 true UA125965C2 (uk) 2022-07-20

Family

ID=59384231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201900267A UA125965C2 (uk) 2016-07-08 2017-07-07 Новий ботулінічний нейротоксин та його похідні

Country Status (21)

Country Link
US (2) US11286473B2 (uk)
EP (2) EP4212545A1 (uk)
JP (2) JP7158371B2 (uk)
KR (1) KR102530925B1 (uk)
CN (1) CN109803980B (uk)
AU (2) AU2017292922B9 (uk)
BR (1) BR112019000278A2 (uk)
CA (1) CA3030155A1 (uk)
DK (1) DK3481852T3 (uk)
EA (1) EA201990229A1 (uk)
ES (1) ES2939001T3 (uk)
FI (1) FI3481852T3 (uk)
HU (1) HUE061429T2 (uk)
IL (2) IL263754B2 (uk)
MX (1) MX2019000151A (uk)
PL (1) PL3481852T3 (uk)
PT (1) PT3481852T (uk)
SG (2) SG10201912102WA (uk)
UA (1) UA125965C2 (uk)
WO (1) WO2018009903A2 (uk)
ZA (1) ZA201900341B (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9394537B2 (en) 2010-12-22 2016-07-19 President And Fellows Of Harvard College Continuous directed evolution
BR112015003591B1 (pt) 2012-11-21 2022-02-01 Ipsen Bioinnovation Limited Usos de lys-c e métodos para fabricação de um polipeptídeo proteoliticamente processado
WO2016077052A2 (en) 2014-10-22 2016-05-19 President And Fellows Of Harvard College Evolution of proteases
US11299729B2 (en) 2015-04-17 2022-04-12 President And Fellows Of Harvard College Vector-based mutagenesis system
US20180140685A1 (en) * 2015-04-24 2018-05-24 Consiglio Nazionale Delle Ricerche A new therapeutic use of the botulinum neurotoxin serotype a
WO2017015545A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 President And Fellows Of Harvard College Evolution of site-specific recombinases
US11524983B2 (en) 2015-07-23 2022-12-13 President And Fellows Of Harvard College Evolution of Bt toxins
WO2017019895A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 President And Fellows Of Harvard College Evolution of talens
GB201607901D0 (en) * 2016-05-05 2016-06-22 Ipsen Biopharm Ltd Chimeric neurotoxins
WO2017201105A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 President And Fellows Of Harvard College Method for purification and activation of botulinum neurotoxin
MX2019000151A (es) 2016-07-08 2019-08-29 Childrens Medical Center Una neurotoxina botulinica novedosa y sus derivados.
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
US11040090B2 (en) * 2016-12-08 2021-06-22 Prime Bio, Inc Botulinum neurotoxin compositions
US11447809B2 (en) 2017-07-06 2022-09-20 President And Fellows Of Harvard College Evolution of tRNA synthetases
US11624130B2 (en) 2017-09-18 2023-04-11 President And Fellows Of Harvard College Continuous evolution for stabilized proteins
WO2019067815A2 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Children's Medical Center Corporation NEUROTOXIN-LIKE TOXIN AND USES THEREOF
WO2019152380A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Children's Medical Center Corporation Production of botulinum neurotoxins using bacillus systems
WO2019241649A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 President And Fellows Of Harvard College Evolution of cytidine deaminases
GB201815844D0 (en) 2018-09-28 2018-11-14 Ipsen Biopharm Ltd Therapeutic & comestic uses of botulinum neurotoxin serotype e
GB201815817D0 (en) 2018-09-28 2018-11-14 Ispen Biopharm Ltd Clostridial neurotoxins comprising and exogenous activation loop
KR20210098436A (ko) 2018-09-28 2021-08-10 입센 바이오팜 리미티드 세포-기반 클로스트리디움 신경독소 검정법
GB201900621D0 (en) 2019-01-16 2019-03-06 Ipsen Biopharm Ltd Labelled polypeptides
WO2020219358A2 (en) * 2019-04-17 2020-10-29 Children's Medical Center Corporation Catalytically inactive botulinum neurotoxin-like toxins and uses thereof
GB201907016D0 (en) 2019-05-17 2019-07-03 Ipsen Biopharm Ltd Screening method to determine suitability for participation in a clinical trial
US20220259269A1 (en) * 2019-07-15 2022-08-18 President And Fellows Of Harvard College Evolved botulinum neurotoxins and uses thereof
GB201914034D0 (en) 2019-09-30 2019-11-13 Ipsen Biopharm Ltd Treatment of neurological disorders
CN110938150B (zh) * 2019-12-16 2021-08-31 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 E型肉毒毒素重组l-hn抗原的制备方法及其应用
EP4006158A4 (en) * 2019-12-18 2023-01-04 Mvrix Co., Ltd. METHOD FOR THE SAFE PRODUCTION OF BOTULINUM NEUROTOXIN
US20240082369A1 (en) * 2020-12-21 2024-03-14 Children's Medical Center Corporation Improved receptor-binding domain of botulinum neurotoxin a and uses thereof
GB202100566D0 (en) 2021-01-15 2021-03-03 Ipsen Biopharm Ltd Treatment of brain damage
CN113495106B (zh) * 2021-02-10 2023-08-25 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 样品检测方法
CN114957482A (zh) * 2021-02-26 2022-08-30 重庆誉颜制药有限公司 一种经修饰的神经毒素的单链多肽及其用途
GB202103372D0 (en) 2021-03-11 2021-04-28 Ipsen Biopharm Ltd Modified clostridial neurotoxins
US20240158773A1 (en) * 2021-03-15 2024-05-16 Children's Medical Center Cprporation Engineered botulinum neurotoxin a protease domain with improved efficacy
GB202104294D0 (en) 2021-03-26 2021-05-12 Ipsen Biopharm Ltd Clostridial neurotoxins comprising an exogenous activation loop
CN117396217A (zh) 2021-03-30 2024-01-12 益普生生物制药有限公司 无催化活性的梭菌神经毒素用于疼痛和炎性疾病的治疗
KR20230163470A (ko) 2021-03-30 2023-11-30 입센 바이오팜 리미티드 통증 ＆ 염증성 장애의 치료
CN117561075A (zh) * 2021-04-26 2024-02-13 上海科技大学 肉毒杆菌神经毒素的肌内注射组合物
CA3228433A1 (en) * 2021-08-06 2023-02-09 Kao Corporation Nucleic acid structure utilizing snare
GB202116795D0 (en) 2021-11-22 2022-01-05 Ipsen Biopharm Ltd Treatment of visceral pain
WO2023089343A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Ipsen Biopharm Limited Treatment of pain
GB202206361D0 (en) 2022-04-29 2022-06-15 Ipsen Biopharm Ltd Treatment of a facial dystonia
GB202206362D0 (en) 2022-04-29 2022-06-15 Ipsen Biopharm Ltd Treatment of upper facial lines
GB202206348D0 (en) 2022-04-29 2022-06-15 Ipsen Biopharm Ltd Treatment of limb spasticity
GB202206353D0 (en) 2022-04-29 2022-06-15 Ipsen Biopharm Ltd Treatment of cervical dystonia
KR20230171400A (ko) * 2022-06-10 2023-12-20 (주)메디톡스 보툴리눔 독소 안정화 조성물, 이를 포함하는 보툴리눔 독소 제제 및 이에 사용하기 위한 폴리펩티드
CN115785237B (zh) * 2022-09-01 2023-06-16 上海蓝晶生物科技有限公司 一种重组肉毒杆菌毒素及其制备方法
GB202213479D0 (en) 2022-09-14 2022-10-26 Ipsen Biopharm Ltd Cell-free clostridial neurotoxin assays
GB202214232D0 (en) 2022-09-28 2022-11-09 Ispen Biopharm Ltd Clostridial neurotoxins comprising an activating exogenous protease cleavage site
GB202214229D0 (en) 2022-09-28 2022-11-09 Ipsen Biopharm Ltd Clostridial neurotoxins comprising an activating endosomal protease cleavage site
WO2024069191A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Ipsen Biopharm Limited Clostridial neurotoxin for use in a treatment of bladder pain syndrome

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880635B1 (en) 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US4921757A (en) 1985-04-26 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology System for delayed and pulsed release of biologically active substances
US4920016A (en) 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
JPH0825869B2 (ja) 1987-02-09 1996-03-13 株式会社ビタミン研究所 抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤
US4917951A (en) 1987-07-28 1990-04-17 Micro-Pak, Inc. Lipid vesicles formed of surfactants and steroids
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
US5053005A (en) 1989-04-21 1991-10-01 Gary E. Borodic Chemomodulation of curvature of the juvenile spine
AU2431995A (en) 1994-05-09 1995-11-29 William J. Binder Method for reduction of headache pain
GB9508204D0 (en) 1995-04-21 1995-06-07 Speywood Lab Ltd A novel agent able to modify peripheral afferent function
US5721215A (en) 1996-03-20 1998-02-24 Allergan Injectable therapy for control of muscle spasms and pain related to muscle spasms
US6113915A (en) 1999-10-12 2000-09-05 Allergan Sales, Inc. Methods for treating pain
US20040033241A1 (en) 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
WO2005076785A2 (en) * 2003-12-19 2005-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Method and compositions for detecting botulinum neurotoxin
US7700738B2 (en) * 2005-01-27 2010-04-20 The Regents Of The University Of California Therapeutic monoclonal antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
DE102005019302A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-16 Toxogen Gmbh Carrier zum Targeting von Nervenzellen
EP2505592A1 (en) * 2006-07-11 2012-10-03 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced translocation capability and enhanced targeting activity
CN100577149C (zh) * 2006-12-21 2010-01-06 北京民海生物科技有限公司 一种治疗用a型肉毒毒素冻干粉针剂新型冻干保护剂配方
EP2178905B1 (en) * 2007-07-26 2013-11-06 Allergan, Inc. Methods of activiting clostridial toxins
EP2512505A2 (en) * 2009-12-16 2012-10-24 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins comprising an integrated protease cleavage site-binding domain
DK2571509T3 (en) * 2010-05-20 2016-10-24 Allergan Inc degradable clostridiumtoksiner
WO2012041761A2 (en) * 2010-09-28 2012-04-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Botulinum neurotoxin polypeptides exhibiting a prolonged activity
ES2847241T3 (es) * 2012-05-30 2021-08-02 Harvard College Neurotoxina botulínica genéticamente modificada
GB201312317D0 (en) * 2013-07-09 2013-08-21 Syntaxin Ltd Cationic neurotoxins
US10647750B2 (en) * 2015-01-09 2020-05-12 Ipsen Bioinnovation Limited Cationic neurotoxins
HUE057258T2 (hu) * 2015-03-26 2022-05-28 Harvard College Szerkesztett Botulinum neurotoxin
GB201505306D0 (en) * 2015-03-27 2015-05-13 Ipsen Biopharm Ltd Chimeric polypeptides
KR20180070563A (ko) * 2015-08-27 2018-06-26 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 통증 치료용 조성물 및 방법
SG10201912099TA (en) * 2016-06-08 2020-02-27 Childrens Medical Center Engineered botulinum neurotoxins
MX2019000151A (es) * 2016-07-08 2019-08-29 Childrens Medical Center Una neurotoxina botulinica novedosa y sus derivados.
WO2018039506A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 President And Fellows Of Harvard College Engineered botulinum neurotoxin
EP3312290A1 (en) * 2016-10-18 2018-04-25 Ipsen Biopharm Limited Cellular vamp cleavage assay
EP3529371B1 (en) * 2016-10-21 2022-06-22 Toxogen GmbH A functional detection assay devoid of antibodies for serotyping of botulinum neurotoxins
US20190364907A1 (en) 2017-07-21 2019-12-05 The Regents Of The University Of California Compositions of mosquitocidal clostridial proteins and methods of use
WO2019067815A2 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Children's Medical Center Corporation NEUROTOXIN-LIKE TOXIN AND USES THEREOF
WO2019152380A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Children's Medical Center Corporation Production of botulinum neurotoxins using bacillus systems
WO2019243376A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 Ipsen Biopharm Limited Intramuscular injection of botulinum toxin for the treatment of vulvodynia
KR20210098436A (ko) * 2018-09-28 2021-08-10 입센 바이오팜 리미티드 세포-기반 클로스트리디움 신경독소 검정법
GB201815817D0 (en) * 2018-09-28 2018-11-14 Ispen Biopharm Ltd Clostridial neurotoxins comprising and exogenous activation loop

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022203264A1 (en) 2022-06-02
IL263754B2 (en) 2023-04-01
AU2022203264B2 (en) 2024-02-22
CN109803980B (zh) 2023-07-25
IL263754A (en) 2019-01-31
US20220177867A1 (en) 2022-06-09
ES2939001T3 (es) 2023-04-18
IL298102A (en) 2023-01-01
WO2018009903A3 (en) 2018-02-15
AU2017292922B9 (en) 2022-05-12
CN109803980A (zh) 2019-05-24
EP4212545A1 (en) 2023-07-19
EP3481852B1 (en) 2022-12-07
EA201990229A1 (ru) 2019-06-28
FI3481852T3 (fi) 2023-03-19
JP2019528042A (ja) 2019-10-10
JP7402916B2 (ja) 2023-12-21
EP3481852A2 (en) 2019-05-15
MX2019000151A (es) 2019-08-29
SG10201912102WA (en) 2020-02-27
JP2022119794A (ja) 2022-08-17
HUE061429T2 (hu) 2023-06-28
PL3481852T3 (pl) 2023-07-24
AU2017292922A1 (en) 2019-01-31
WO2018009903A2 (en) 2018-01-11
IL263754B (en) 2022-12-01
ZA201900341B (en) 2023-07-26
AU2017292922B2 (en) 2022-02-17
PT3481852T (pt) 2023-02-22
US20190136216A1 (en) 2019-05-09
KR102530925B1 (ko) 2023-05-11
CA3030155A1 (en) 2018-01-11
US11286473B2 (en) 2022-03-29
SG11201811338VA (en) 2019-01-30
BR112019000278A2 (pt) 2019-04-24
KR20190026834A (ko) 2019-03-13
JP7158371B2 (ja) 2022-10-21
DK3481852T3 (da) 2023-02-27
US20200224185A9 (en) 2020-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125965C2 (uk) Новий ботулінічний нейротоксин та його похідні
US11104891B2 (en) Engineered botulinum neurotoxins
US20200255481A1 (en) Neurotoxin-like toxin and uses thereof
US8748151B2 (en) Clostridial neurotoxins with altered persistency
AU2007226657B2 (en) Multivalent Clostridial toxins
EP3230457B1 (en) Clostridial neurotoxin fusion proteins, propeptide fusions, their expression, and use
TW201130974A (en) Modified clostridial toxins comprising an integrated protease cleavage site-binding domain
US20240158773A1 (en) Engineered botulinum neurotoxin a protease domain with improved efficacy
US20240082369A1 (en) Improved receptor-binding domain of botulinum neurotoxin a and uses thereof
EA041568B1 (ru) Новый ботулинический нейротоксин и его производные