UA124642C2 - Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози - Google Patents
Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози Download PDFInfo
- Publication number
- UA124642C2 UA124642C2 UAA201909466A UAA201909466A UA124642C2 UA 124642 C2 UA124642 C2 UA 124642C2 UA A201909466 A UAA201909466 A UA A201909466A UA A201909466 A UAA201909466 A UA A201909466A UA 124642 C2 UA124642 C2 UA 124642C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- therapeutic agent
- thyroid gland
- active ingredient
- oral therapeutic
- gland according
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 title claims abstract description 43
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 47
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal bicarbonates Chemical class 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052915 alkaline earth metal silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-disulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(S)CS JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 2
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N iodic acid Chemical class OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 2
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 abstract 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 6
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M liothyronine sodium Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- DGVMNQYBHPSIJS-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;2,2,6,6-tetraoxido-1,3,5,7-tetraoxa-2,4,6-trisilaspiro[3.3]heptane;hydrate Chemical group O.[Mg+2].[Mg+2].O1[Si]([O-])([O-])O[Si]21O[Si]([O-])([O-])O2 DGVMNQYBHPSIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052949 galena Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N lead(ii) sulfide Chemical compound [Pb]=S XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Описаним є пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, який містить левотироксин або його фармацевтично прийнятні солі, як активний інгредієнт, у поєднанні щонайменше з одним антиоксидантом і хоча б одним адсорбентом, де співвідношення активного інгредієнта:антиоксиданта:адсорбента у мас. % становить від 1:1:5 до 1:50:100.
Description
Представлений винахід стосується перорального терапевтичного засобу для щитоподібної залози, який містить левотироксин та/або ліотиронін як активний інгредієнт, з підвищеною стабільністю лікарського засобу.
Левотироксин (Сі5Ні14МО»х, Ме-776,9 г/моль) відповідає ендогенному гормону щитоподібної залози, відомому як тироксин або Т4, і являє собою міжнародну непатентовану назву (ІММ).
Левотироксин являє собою тетрайодовану похідну амінокислоти тирозину. В лікарських засобах в основному використовують натрієву сіль левотироксину, яку називають І-тироксин-Ма або натрію левотироксин. Левотироксин також являє собою попередник трийодтироніну або Т3, який також називають ліотироніном.
Діюча речовина тироксин, а також його енантіомери в чистому вигляді не мають достатньої стабільності при зберіганні пероральних лікарських препаратів, які їх містять, протягом тривалого періоду часу. Тому необхідно забезпечити галенові препарати, які забезпечують достатню стабільність діючої речовини та всього засобу в якомога більшій кількості кліматичних зон.
Один із підходів для досягнення цієї мети полягає у використанні спеціальної упаковки, яка зв'язує або утримує атмосферний кисень від препарату, який містить діючу речовину левотироксин. Такі пристрої описані, наприклад, у 05 2009/0297566 А1 або ЕР 1 772 395 А1.
Низка препаратів левотироксину з поліпшеною стабільністю вже відома у даній галузі техніки. Для цього в препарати додають стабілізатори. У МО 2003/041699 АТ та США 8,779,000
В1 запропоновано додавання антиоксидантів.
Однак існують також композиції, які не містять певних, в цілому звичайних інгредієнтів, оскільки вони негативно впливають на стабільність левотироксину. Наприклад, ці композиції описані у 05 8,779,000 ВІ або ОЕ 198 30 246 А1. В ОЕ 198 30 246 А1 запропоновано виключення антиоксидантів.
Також відомі препарати, в яких активний інгредієнт левотироксин інкапсулюється або вводиться з використанням певних допоміжних речовин. Такі препарати описані в УМО 1998/18610 А1.
Відомо також додавання йодовмісних сполук, таких як йодид калію, для стабілізації композиції.
Зо Однак проблема щодо стабільності пероральних терапевтичних засобів для щитоподібної залози ще не була вирішеною задовільно. Таким чином, зберігається потреба у стабільних пероральних препаратах для лікування щитоподібної залози з активним інгредієнтом левотироксином та/або ліотіроніном.
Завдання цього винаходу полягає в тому, щоб підвищити стабільність пероральних лікарських форм, які містять левотироксин та/або ліотіронін. Зокрема, завданням цього винаходу є створення пероральної лікарської форми, яка відповідає вимогам стабільності до готових лікарських засобів у кліматичній зоні ІІ (25 "С, відносна вологість 60 95) та кліматичній зоні ІМВ (30 "С, відносна вологість 75 95).
Проблема вирішується шляхом надання пероральних терапевтичних засобів для щитоподібної залози з особливостями основної вимоги. Переважні варіанти здійснення пероральної терапії для щитоподібної залози, за даним винаходом, визначені у залежних пунктах формули винаходу.
Об'єктом цього винаходу є пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, який містить принаймні один активний інгредієнт у формі гормону щитоподібної залози або його фармацевтично прийнятної солі як активного інгредієнта в поєднанні щонайменше з одним антиоксидантом і щонайменше одним адсорбентом, причому співвідношення активний інгредієнт"антиоксидант:адсорбент, мас. 95, становить від 1:1:5 до 1:50:100.
Для обчислення цього співвідношення можна припустити, що пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, за даним винаходом, крім активного інгредієнта, антиоксиданту та адсорбенту, разом з іншими фармацевтично прийнятними носіями та допоміжними речовинами становить загалом 100 мас. 95.
Наступний переважний варіант здійснення перорального терапевтичного засобу для щитоподібної залози, за даним винаходом, характеризується тим, що активний інгредієнт знаходиться у формі гормону щитоподібної залози левотироксину чи його фармацевтично прийнятних солей, або ліотіроніну чи його фармацевтично прийнятних солей, або що включеними є суміші зазначених активних інгредієнтів.
Крім того, переважним є пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, в якому міститься ще один активний інгредієнт, причому додатковий активний інгредієнт переважно являє собою принаймні одну сіль йоду, вибрану з йодидів або йодатів лужних 60 металів, зокрема йодиду калію або йодату калію, і суміші зазначених солей йоду.
Відповідно до винаходу переважним є пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, в який додатково включені фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, носії та/або розріджувачі.
Також переважним, за даним винаходом, є пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, в якому антиоксидант вибирають із сірковмісних органічних антиоксидантів.
В даному документі особливо переважним є, щоб сірковмісні органічні антиоксиданти були вибрані з цистеїну, цистину, глутатіону, димеркаптопропансульфонової кислоти та їх солей та похідних, а також із сумішей вищезазначених агентів.
Особливо переважним є, щоб сірковмісний органічний антиоксидант був цистеїном.
Також переважним, за даним винаходом, є пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, в якому адсорбент вибирають з неорганічних адсорбентів. Серед них кращими є неорганічні адсорбенти, які є основними або оксидними. В даному документі особливо переважним є, щоб неорганічні адсорбенти були вибрані з силікагелів, цеолітів, оксидів лужноземельних металів, карбонатів лужних металів, бікарбонатів лужних металів, карбонатів лужноземельних металів, бікарбонатів лужноземельних металів, силікатів лужноземельних металів та сумішей вищезазначених адсорбентів.
Особливо переважним є, щоб оксид лужноземельних металів являв собою оксид магнію, та/або силікат лужноземельного металу являв собою гідрат силікату магнію (тальк), та/або карбонат лужноземельного металу являв собою карбонат натрію.
Крім того, переважним, за даним винаходом, є пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, в якому співвідношення у мас. 90 активний інгредієнт"антиоксидант:адсорбент становить від 1:5:5 до 1:10:40.
Крім того, переважним, за даним винаходом, є пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози з вмістом активних інгредієнтів від 0,01 до 0,5 мас. 95.
Також переважним є пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, в якому вміст активного інгредієнта в одноразовій дозі становить від 25 мкг до 300 мкг. Особливо переважним є вміст активного інгредієнта від 25 мкг до 150 мкг.
Відповідно до даного винаходу, більш переважним є, щоб вміст цистеїну становив від 0,1 до
Зо 5 мас. 95.
Відповідно до даного винаходу, більш переважним є, щоб вміст МоО становив від 0,5 до 10 мас. 95. Оксид магнію може адсорбувати леткі сполуки, утворюючи ван-дер-ваальсові зв'язки.
Відповідно до даного винаходу, більш переважним є, щоб препарат додатково містив попередньо желатинизований крохмаль. В даному документі особливо переважними є кількості від ЗО до 60 мас. 95.
Крім того, відповідно до даного винаходу, більш переважним є, щоб містилася мікрокристалічна целюлоза. В даному документі особливо переважними є кількості від 10 до 30 маб. 9о.
Додатково, відповідно до даного винаходу, більш переважним є, щоб містився кукурудзяний крохмаль. В даному документі особливо переважними є кількості від 10 до 50 мас. 95.
Кращі пероральні терапевтичні засоби для щитоподібної залози характеризуються тим, що вміст активного інгредієнта становить від 0,01 до 1 мас. 95. В даному документі особливо переважним є, щоб вміст активного інгредієнта становив від 0,1 до 0,5 мас. 95.
Це означає, що пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, за даним винаходом, має наступний склад у мас. бо:
Левотироксин натрію 0,01-1 96
Інші діючі речовини 0-10 95
Антиоксиданти 0,01-50 95
Адсорбенти 0,05-99 95
Допоміжні речовини для таблетування до 100 95
Особливо переважними, за даним винаходом, є пероральні терапевтичні засоби для щитоподібної залози, які мають наступний склад у мас. 9:
Левотироксин натрію 0,1-0,5 до
Інші діючі речовини 0-10 95
Антиоксиданти 0,5-5 95
Адсорбенти 0,5-40 96
Допоміжні речовини для таблетування до 100 95
Крім того, переважними є пероральні терапевтичні засоби для щитоподібне залози, за даним винаходом, які мають наступний склад у мас. о:
Ліотіронін натрію 0,01-1 96
Інші діючі речовини 0-10 95
Антиоксиданти 0,01-50 95
Адсорбенти 0,05-99 95
Допоміжні речовини для таблетування до 10095
Також переважними є пероральні терапевтичні засоби для щитоподібної залози, за даним винаходом, які мають наступний склад у мас. 9о:
Левотироксин натрію 0,1-0,5 до
Ліотіронін натрію 0,01-0,5 95
Антиоксиданти 0,5-5 95
Адсорбенти 0,5-40 96
Допоміжні речовини для таблетування до 100 95.
Також переважними, за даним винаходом, є пероральні терапевтичні засоби для щитоподібної залози, які мають наступний склад у мас. 9:
Левотироксин натрію 0,1-0,5 до
Солі йоду 0,01-5 Фо
Антиоксиданти 0,5-5 95
Адсорбенти 0,5-40 96
Допоміжні речовини для таблетування до 100 95.
Неочікувано було виявлено, що антиоксидант і адсорбент повинні бути присутніми у великому стехіометричному надлишку по відношенню до активного інгредієнта в препараті, за даним винаходом, для досягнення необхідної стабільності активного інгредієнта. Було встановлено, що переважним є вибирати 10-50-кратний стехіометричний надлишок антиоксидантів по відношенню до активного інгредієнта. Те ж стосується і адсорбенту. Знову ж таки, переважним є стехіометричний надлишок від 10 до 50 разів по відношенню до активного інгредієнта.
Крім того, за даним винаходом, також переважним є, щоб пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози був у формі основного препарату у вигляді таблетки, яку можна розділити один або кілька разів. Особливо переважними є таблетки, що діляться, які мають розривну канавку, численні розривні канавки, розташовані паралельно одна до одної, або поперечну канавку.
Це надає можливість досягти індивідуальних дозувань для пацієнтів без необхідності надання або приготування окремого препарату для кожної дози.
Короткий опис креслень
На фігурі 1 показані результати випробувань Прикладу 4, а саме результати дослідження стабільності пероральних терапевтичних засобів для щитоподібної залози за даним винаходом.
На фігурі 2 показаний профіль розчинності препарату, відповідно до даного винаходу, згідно з Прикладом 3, а саме описані результати визначення швидкості вивільнення активного інгредієнта.
Таким чином, представлений винахід стосується концепції та способу одержання терапевтичного засобу для щитоподібної залози різної дозованої сили з базового грануляту, який отримують із базового препарату для отримання лінійної фармакокінетики гормону щитоподібної залози, що міститься після його перорального введення, залежно від наданої дози.
Лікарські препарати, за даним винаходом, отримують за відомим способом зі загальноприйнятими твердими або рідкими допоміжними речовинами, носіями та/або розріджувачами та допоміжними речовинами, які, зазвичай, використовуються відповідно до бажаного способу введення з відповідним дозуванням. Переважні препарати складаються з лікарської форми, яка є прийнятною для перорального введення. Такими лікарськими формами є, наприклад, розчини, суспензії, таблетки, таблетки з покриттям плівкою, капсули або спеціальні лікарські форми з пролонгованим вивільненням.
Відповідні форми з пролонгованим вивільненням можуть бути отримані шляхом змішування активного інгредієнта разом з антиоксидантом та адсорбентом у комбінації, за даним винаходом, з відомими допоміжними речовинами або агентами для досягнення депо-ефекту.
Таблетки також можуть складатися з декількох шарів.
Відповідно, також можуть бути отримані мікротаблетки, якими потім можуть бути заповнені капсули. Але порошком/гранулами базового складу також можуть заповнювати безпосередньо капсули. Таким чином, в загальноприйнятих машинах для наповнення капсул можна готувати різні дозовані препарати без великих часових змін, оскільки завжди використовується однаковий базовий склад. Виготовлення різних дозованих форм вимагає лише коригування кількості заповнення.
Відповідно, покриті цукром таблетки можуть бути отримані шляхом нанесення на ядра, які були виготовлені аналогічно таблеткам, агентів, які зазвичай використовуються в цукрових покриттях, наприклад, полівінілпіролідон або шелак, гуміарабік, тальк, діоксид титану або цукор.
У цьому випадку оболонка таблетки з покриттям може також складатися з декількох шарів, в яких можуть використовуватися допоміжні речовини, відомі фахівцеві вданій галузі.
Отримання пероральних фармацевтичних препаратів, відповідно до даного винаходу, є зазвичай відомою і описаною в посібниках, відомих фахівцеві в даній галузі (наприклад, Надег,
Надеге Напариси дег Рпагтаешівзспеп Ргахів, 5 еайіоп, Зргіпдег Мепад, 1999, Гіві еї аї.,
Аглпейоптепіейте, 2794 еайоп, М/івзепзспаністпе Мепадздезейвснай 1985, Вацег еї аї.,
Рнагталеціївспе Тесппо!одіє, 9" еайіоп, М/іззепзсНнанйісне Мепадзадезеїїзснай трон, 2012).
Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, відповідно до даного винаходу, демонструє високу стабільність у всіх кліматичних зонах. Стабільність зберігання порівняно зі загальноприйнятими препаратами в значній мірі покращується. Це дає можливість забезпечити препарат для всіх кліматичних зон. Крім того, можливим є забезпечити різні лікарські форми з використанням одного базового препарату. Це спрощує отримання та зберігання препаратів та зменшує витрати.
Наступні приклади далі ілюструють винахід більш докладно, не обмежуючи обсяг винаходу.
Приклад 1
У таблиці І представлена склад композиції для перорального терапевтичного засобу для щитоподібної залози, відповідно до даного винаходу. В даному документі співвідношення у мас. 9о: активний інгредієнт:антиоксидант:адсорбент 1:7:32.
Таблиця желатинизований ' 11111110
Приклад 2
У таблиці ІЇ представлено склад композиції для перорального терапевтичного засобу для щитоподібної залози, відповідно до даного винаходу. В даному документі співвідношення у мас. 9о: активний інгредієнт: антиоксидант: адсорбент 1:5:47.
Таблиця ІЇ ни ш
Приклад З
У таблиці ІП представлено склад композиції для перорального терапевтичного засобу для щитоподібної залози, відповідно до даного винаходу. В даному документі співвідношення у мас. 9о: активний інгредієнт"антиоксидант:адсорбент 1:5:32.
Таблиця ЇЇ желатинизований " 11111111 тов
Приклад 4
Стабільність пероральних терапевтичних засобів для щитоподібної залози відповідно до даного винаходу
Використовуючи композицію відповідно до Прикладу 3, таблетки готували з активним інгредієнтом у кількості 100 мкг левотироксину-Ма. Крім того, ті ж таблетки готували без антиоксиданту (цистеїну) і без адсорбенту (діоксид магнію). Ці два препарати потім піддавали стрес-тесту разом з комерційним продуктом (І еігох? 100). У цьому випадку препарати зберігали протягом 12 днів при температурі 70 "С та відносній вологості повітря 100 95. Кількість активного інгредієнта визначали до зберігання та через 3, 6, 9 та 12 днів зберігання. Результати випробувань показані на фігурі 1. Виявляється, що через 12 днів композиція, відповідно до
Прикладу З (з антиоксидантом та адсорбентом), продемонструвала дуже невелике зменшення кількості активного інгредієнта.
Приклад 5
Приготування таблеток левотироксину натрію з різними дозами
Використовуючи композицію відповідно до Прикладу 1, можна виготовити таблетки з різним дозуванням виключно шляхом варіювання маси таблеток. Відсотковий склад, а отже, і співвідношення між активним інгредієнтом (левотироксином), антиоксидантом та адсорбентом та допоміжними речовинами залишається незмінним.
Використовуючи композицію окремих компонентів, представлену в Таблиці І Прикладу 1, як вихідну, готують таблеткову суміш, яка містить 100 мкг активного інгредієнта в суміші 104 мг.
Залежно від маси таблеток, вибраної при пресуванні, дозування активного інгредієнта можна потім регулювати. Це продемонстровано в наступному огляді.
Дозування 25 мкг - маса таблетки 26,0 мг
Дозування 50 мкг - маса таблетки 52,0 мг
Дозування 75 мкг - маса таблетки 78,0 мг
Дозування 100 мкг - маса таблетки 104,0 мг
Дозування 125 мкг - маса таблетки 130,0 мг
Дозування 150 мкг - маса таблетки 156,0 мг
Дозування 175 мкг - маса таблетки 182 мг
Дозування 200 мкг - маса таблетки 208 мг
Дозування 300 мкг - маса таблетки 312 мг
Однак для використання канавок для розділення може знадобитися збільшення розміру таблетки, щоб забезпечити кращу ламкість. У цьому випадку маса таблеток збільшується вдвічі за дозування 100 мкг і становить 208 мг. Слід зазначити, що співвідношення активного інгредієнту до антиоксиданту та адсорбенту не змінюється. З цією метою необхідно відповідно збільшити кількість інших допоміжних речовин для таблетування, не змінюючи, відповідно до даного винаходу, співвідношення активного інгредієнту, антиоксиданту та адсорбенту. Маса таблеток, вибрана при пресуванні, показана на наступному огляді.
Дозування 25 мкг - маса таблетки 52,0 мг
Дозування 50 мкг - маса таблетки 104,0 мг
Дозування 75 мкг - маса таблетки 156,0 мг
Дозування 100 мкг - маса таблетки 208,0 мг
Дозування 125 мкг - маса таблетки 260,0 мг
Дозування 150 мкг - маса таблетки 312,0 мг.
Приклад 6
Визначення швидкості вивільнення
На Фігурі 2 показаний профіль розчинення препарату, відповідно до даного винаходу, відповідно до Прикладу 3. Таблетки масою 104 мг мають вміст активного інгредієнта 100 мкг.
Випробування проводили в лопатевому апараті при 100 хв.7. Об'єм середовища вивільнення становить 500 мл; середовище відновлення являє собою фосфатний буфер з рН 7,4.
Через 15 хвилин вже вивільняється 80 95 активного інгредієнта, через 60 хвилин більше 90 Фр.
Це відображає, що речовини, які використовуються для стабілізації активного інгредієнта, а саме антиоксиданти та адсорбенти, не впливають негативно на вивільнення, а отже, і на біодоступність.
Claims (12)
1. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози, який містить щонайменше один активний інгредієнт у формі гормону щитоподібної залози або його фармацевтично прийнятної солі у поєднанні щонайменше з одним антиоксидантом і щонайменше одним адсорбентом, де співвідношення активного інгредієнта:антиоксиданта:адсорбента в мас. 95 становить від 1:1:5 до 1:50:100, який характеризується тим, що антиоксидант вибирають із сірковмісних органічних антиоксидантів, де сірковмісний органічний антиоксидант вибирають із цистеїну, цистину, глутатіону, димеркаптопропансульфонової кислоти та їх солей та похідних, а також із сумішей вищезазначених агентів; та адсорбент вибирають з неорганічних адсорбентів.
2. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за пунктом 1, який характеризується тим, що активний інгредієнт знаходиться у формі гормону щитоподібної залози левотироксину або його фармацевтично прийнятної солі або літіотироніну або його фармацевтично прийнятної солі або у вигляді суміші зазначених активних інгредієнтів.
3. Терапевтичний засіб для пероральної щитоподібної залози за пунктом 1 або пунктом 2, який характеризується тим, що містить додатковий активний інгредієнт, де додатковий активний інгредієнт переважно являє собою щонайменше одну сіль йоду, вибрану з йодидів або йодатів лужних металів, зокрема йодид калію або йодат калію, і суміші зазначених солей йоду.
4. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за будь-яким одним з попередніх пунктів, який характеризується тим, що додатково включає фармацевтично прийнятні наповнювачі, носії та/або розріджувачі.
5. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за будь-яким одним з попередніх пунктів, який характеризується тим, що органічний антиоксидант, який містить сірку, являє собою цистеїн.
6. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за будь-яким одним з попередніх пунктів, який характеризується тим, що неорганічний адсорбент вибирають із силікагелів, цеолітів, оксидів лужноземельних металів, карбонатів лужних металів, бікарбонатів лужних металів, карбонатів лужноземельних металів, бікарбонатів лужноземельних металів та суміші вищезгаданих адсорбентів.
7. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за будь-яким одним з попередніх пунктів, який характеризується тим, що оксид лужноземельного металу являє собою оксид магнію та/або силікат лужноземельного металу являє собою тальк, та/або карбонат лужного металу являє собою карбонат натрію.
8. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за будь-яким одним з попередніх пунктів, який характеризується тим, що співвідношення: активний інгредієнт:антиоксидант:адсорбент у мас. 95 становить від 1:5:5 до 1:10:40.
9. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за будь-яким одним з попередніх пунктів, який характеризується тим, що вміст активного інгредієнта становить від 0,01 до 0,5 мас. 95.
10. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за будь-яким одним з попередніх пунктів, який характеризується тим, що вміст активного інгредієнта в одноразовій дозі становить від 25 до 150 мкг.
11. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за будь-яким одним з попередніх пунктів, який характеризується тим, що має форму таблетки, яку можна розділити один або декілька разів.
12. Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози за будь-яким одним з попередніх пунктів, який характеризується тим, що таблетка, яка розділяється, має розділяючу канавку, декілька розділяючих канавок, які розташовані паралельно одна до одної, або поперечну канавку. : КО Жах ши оон нн : : ща рювань В ооо ЖАКА Акад АкаАкх ! ПЕ нн нн нн пня ок що ї ДЕ нн нене кн : її г Е гу Ко Зав ідей : ріг, 1 ши ж нн нн І п КК ши щи нн зв Ен Б А нн : , 2 «френч : ЕЖе З ник в : Е 3 пов п п в ! ! й 1 ФВ. Ку Ві о В ріг. 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102017102192 | 2017-02-03 | ||
| DE102017122807.1A DE102017122807B4 (de) | 2017-09-29 | 2017-09-29 | Orales Schilddrüsentherapeutikum |
| PCT/EP2018/052713 WO2018141938A1 (de) | 2017-02-03 | 2018-02-02 | Orales schilddrüsentherapeutikum |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124642C2 true UA124642C2 (uk) | 2021-10-20 |
Family
ID=61256901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201909466A UA124642C2 (uk) | 2017-02-03 | 2018-02-02 | Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3576795B1 (uk) |
| CN (1) | CN110234356A (uk) |
| CR (1) | CR20190352A (uk) |
| CY (1) | CY1124264T1 (uk) |
| DK (1) | DK3576795T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2019000199A (uk) |
| ES (1) | ES2872249T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20217241B (uk) |
| HR (1) | HRP20210799T1 (uk) |
| HU (1) | HUE054988T2 (uk) |
| LT (1) | LT3576795T (uk) |
| MD (1) | MD3576795T2 (uk) |
| NI (1) | NI201900083A (uk) |
| PL (1) | PL3576795T3 (uk) |
| PT (1) | PT3576795T (uk) |
| RS (1) | RS61998B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201906890TA (uk) |
| SI (1) | SI3576795T1 (uk) |
| TW (1) | TWI753097B (uk) |
| UA (1) | UA124642C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018141938A1 (uk) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19541128C2 (de) * | 1995-10-27 | 1997-11-27 | Henning Berlin Gmbh & Co | Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel |
| WO1998018610A1 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Lengerich Bernhard H Van | Embedding and encapsulation of controlled release particles |
| DE19830246A1 (de) | 1998-07-07 | 2000-01-13 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| US20030099699A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| GB0316206D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulation |
| US20090297566A1 (en) | 2004-12-27 | 2009-12-03 | Brinkman Kyle R | Oxygen-impervious packaging with optional oxygen scavenger, stabilized thyroid hormone compositions and methods for storing thyroid hormone pharmaceutical compositions |
| CN101305099A (zh) * | 2005-09-08 | 2008-11-12 | 夏尔有限责任公司 | 具有提高的生物利用度的t3和t4的前药 |
| EP1772395B1 (de) | 2005-10-05 | 2011-03-09 | Berlin-Chemie Ag | Pharmazeutische Schutzverpackung |
| GB0920041D0 (en) * | 2009-11-16 | 2009-12-30 | Univ Aston | Tablet |
| US20150231101A1 (en) * | 2012-08-20 | 2015-08-20 | Merck Patent Gmbh | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine |
| US8779000B1 (en) | 2013-07-20 | 2014-07-15 | Nilesh Parikh | Saccharide free, storage stable thyroid hormone active drug formulations and methods for their production |
-
2018
- 2018-02-02 EP EP18706422.5A patent/EP3576795B1/de active Active
- 2018-02-02 LT LTEP18706422.5T patent/LT3576795T/lt unknown
- 2018-02-02 ES ES18706422T patent/ES2872249T3/es active Active
- 2018-02-02 WO PCT/EP2018/052713 patent/WO2018141938A1/de unknown
- 2018-02-02 SG SG11201906890TA patent/SG11201906890TA/en unknown
- 2018-02-02 MD MDE20191355T patent/MD3576795T2/ro unknown
- 2018-02-02 TW TW107103859A patent/TWI753097B/zh active
- 2018-02-02 PL PL18706422T patent/PL3576795T3/pl unknown
- 2018-02-02 DK DK18706422.5T patent/DK3576795T3/da active
- 2018-02-02 GE GEAP201815179A patent/GEP20217241B/en unknown
- 2018-02-02 UA UAA201909466A patent/UA124642C2/uk unknown
- 2018-02-02 PT PT187064225T patent/PT3576795T/pt unknown
- 2018-02-02 CR CR20190352A patent/CR20190352A/es unknown
- 2018-02-02 HU HUE18706422A patent/HUE054988T2/hu unknown
- 2018-02-02 CN CN201880009870.1A patent/CN110234356A/zh active Pending
- 2018-02-02 SI SI201830290T patent/SI3576795T1/sl unknown
- 2018-02-02 RS RS20210713A patent/RS61998B1/sr unknown
-
2019
- 2019-07-31 DO DO2019000199A patent/DOP2019000199A/es unknown
- 2019-07-31 NI NI201900083A patent/NI201900083A/es unknown
-
2021
- 2021-05-18 HR HRP20210799TT patent/HRP20210799T1/hr unknown
- 2021-06-17 CY CY20211100541T patent/CY1124264T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RS61998B1 (sr) | 2021-07-30 |
| HRP20210799T1 (hr) | 2021-06-25 |
| TWI753097B (zh) | 2022-01-21 |
| GEP20217241B (en) | 2021-04-12 |
| CR20190352A (es) | 2019-10-25 |
| SI3576795T1 (sl) | 2021-07-30 |
| DOP2019000199A (es) | 2019-10-31 |
| CN110234356A (zh) | 2019-09-13 |
| LT3576795T (lt) | 2021-07-26 |
| ES2872249T3 (es) | 2021-11-02 |
| TW201836598A (zh) | 2018-10-16 |
| WO2018141938A1 (de) | 2018-08-09 |
| EP3576795A1 (de) | 2019-12-11 |
| MD3576795T2 (ro) | 2021-08-31 |
| SG11201906890TA (en) | 2019-08-27 |
| DK3576795T3 (da) | 2021-06-07 |
| NI201900083A (es) | 2019-10-21 |
| HUE054988T2 (hu) | 2021-10-28 |
| EP3576795B1 (de) | 2021-04-07 |
| PT3576795T (pt) | 2021-06-22 |
| CY1124264T1 (el) | 2022-07-22 |
| PL3576795T3 (pl) | 2021-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2460340C2 (ru) | Повышение стабильности витаминных и минеральных добавок | |
| RU2007101686A (ru) | Комбинированная композиция | |
| ES2706067T3 (es) | Una composición farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo y amlodipino | |
| ES2349996T3 (es) | Preparado de liberación retardada en forma de pellas que contiene cinarizina y dimenhidrinato contra el vértigo. | |
| ES2319193T3 (es) | Formulacion farmaceutica que comprende levotiroxina sodica. | |
| US20210244732A1 (en) | Packaging body of pharmaceutical composition containing antitumor agent | |
| JP2022088683A (ja) | 医薬組成物 | |
| UA124642C2 (uk) | Пероральний терапевтичний засіб для щитоподібної залози | |
| JP2016104812A (ja) | ロキソプロフェンナトリウム及びトラネキサム酸を含有する固形製剤 | |
| US6048540A (en) | Acetamenophen composition with reduced liver toxicity | |
| EP2335698A1 (en) | Pharmaceutical solid preparation having active ingredients separated by boundary therein | |
| JP2016155794A (ja) | ナルフラフィン塩酸塩及びフィチン酸又はその塩を含有するカプセル製剤 | |
| EA041152B1 (ru) | Пероральное лекарственное средство для щитовидной железы | |
| JP2007330191A (ja) | メイラード反応を抑制する食品 | |
| WO2006106805A1 (ja) | 物質の保存安定性向上方法 | |
| JP6114573B2 (ja) | ロキソプロフェンナトリウムと制酸剤を含有する固形製剤 | |
| EP3089740B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20070014851A1 (en) | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts | |
| CN112972480A (zh) | 一种含牛磺熊去氧胆酸、苯丁酸钠的复方散剂/颗粒剂、制备方法、用途以及其药物组合物 | |
| DE102017122807B4 (de) | Orales Schilddrüsentherapeutikum | |
| JP6765473B2 (ja) | オルメサルタンのプロドラッグ製剤 | |
| JP2024023047A (ja) | ビルダグリプチン含有医薬品 | |
| JP7004448B2 (ja) | リマプロスト含有凍結乾燥組成物及びリマプロスト含有医薬組成物 | |
| JP2006052156A (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| GR1009815B (el) | Μη αλκοολουχο ελευθερο απο συντηρητικα και καταλληλο για απο του στοματος χορηγηση πολυδοσικο διαλυμα λεβοθυροξινης για την αντιμετωπιση του υποθυρεοειδισμου |