TW201836598A - 口服甲狀腺治療劑 - Google Patents

Abstract

係描述一種口服甲狀腺治療劑，含有左旋甲狀腺素或其醫藥上可接受之鹽類作為活性成分，與至少一抗氧化劑及至少一吸附劑結合，其中該活性成分：抗氧化劑：吸附劑之wt.-% 比例為 1 : 1: 5 至1 : 50 : 100。

Description

口服甲狀腺治療劑

發明領域 本發明相關於一種口服甲狀腺治療劑，其含有左旋甲狀腺素及/或三碘甲狀腺胺酸作為活性成分，具有增進之藥物穩定性。

發明背景 左旋甲狀腺素 (C₁₅ H₁₁ I₄ NO₄ , M_r = 776.9 g/mol) 為一種稱為甲狀腺素或T4的內生性甲狀腺激素，且為國際非專有名稱(INN)。左旋甲狀腺素是胺基酸酪胺酸的四碘化衍生物。醫藥產品主要使用左旋甲狀腺素之鈉鹽，其稱為L-甲狀腺素-Na或左旋甲狀腺素鈉。左旋甲狀腺素亦為三碘甲狀腺素或T3，亦被稱為三碘甲狀腺胺酸，的前驅物。

活性成分甲狀腺素及其純鏡像異構物目前還無法具有足夠的穩定度，用於長時間儲存含有這些物質的口服藥物。因此，目前需要在盡可能多的氣候區中，提供可確保活性成分和完整製劑足夠穩定度的蓋倫(galenic)製劑。

達到此目標的方法之一是使用特殊包裝，其可結合或隔離大氣中的氧氣，使其不與含有活性成分左旋甲狀腺素的製劑接觸。此類裝置描述於如US 2009/0297566 A1或EP 1 772 395 A1。

本領域已知多種具有增進穩定性的左旋甲狀腺素製劑。為了達到這個目的，係將穩定劑加入製劑中。在WO 2003/041699 A1與US 8,779,000 B1中，係提出加入抗氧化劑。

然而，也有一些組合物不含有特定成分或是常用成分，因為它們會對左旋甲狀腺素的穩定性產生負面影響。例如，這些組成物描述於US 8,779,000 B1或DE 198 30 246 A1。在 DE 198 30 246 A1中，明確提出排除抗氧化劑。

藉由某一賦形劑將活性成分左旋甲狀腺素包封或包埋的製劑亦為已知。此類製劑描述於WO 1998/18610 A1。

亦已知可加入含碘化合物如碘化鉀，以穩定組成物。

然而，口服甲狀腺治療藥物的穩定性問題尚未得到滿意的解決。因此，目前仍持續需要含有活性成分左旋甲狀腺素及/或三碘甲狀腺胺酸的甲狀腺治療藥物之穩定口服製劑。

因此，本發明的問題在於增進含有左旋甲狀腺素及/或三碘甲狀腺胺酸之口服劑型穩定性。尤其是，本發明的問題在於提供一種口服劑型，其可滿足在氣候區II（25℃，60%相對濕度）和氣候區IVB (30 °C，75%相對溼度)下成品藥品的穩定性要求。

該問題係以提供具有主要請求項所述特徵的口服甲狀腺治療劑來解決。本發明之口服甲狀腺治療劑的較佳實施例係依據附屬項所述而確定。

發明概要 本發明之一目的係為一種口服甲狀腺治療劑，含有至少一活性成分，其為甲狀腺激素或其醫藥上可接受鹽類之形式，與至少一抗氧化劑及至少一吸附劑結合，其中該活性成分：抗氧化劑：吸附劑之wt.-% 比例為 1 : 1: 5 至1 : 50 : 100。

為了計算該比例，可假設本發明的口服甲狀腺治療劑，除了活性成分之外，尚有抗氧化劑和吸附劑，以及其他醫藥上可接受的載體和賦形劑，總計為100 wt.-%。

較佳實施例之詳細說明 本發明口服甲狀腺治療劑的另一較佳實施例特徵在於該活性成分為甲狀腺激素左旋甲狀腺素或其醫藥上可接受的鹽類，或三碘甲狀腺胺酸或其醫藥上可接受的鹽類，或包括該等活性成分之混合物之形式。

更佳為一種口服甲狀腺治療劑，其中含有其它活性成分，該其他活性成分較佳為至少一碘鹽，選自於鹼金屬之碘化物或碘酸鹽，特別是碘化鉀或碘酸鉀，以及該等碘鹽之混合物。

本發明之口服甲狀腺治療劑較佳進一步包含醫藥上可接受的賦形劑、載體及/或稀釋劑。

本發明之另一較佳例為一種口服甲狀腺治療劑，其中該抗氧化劑選自於含硫之有機抗氧化劑。

於此尤佳為該含硫之有機抗氧化劑選自於半胱胺酸、胱胺酸、穀胱甘肽(glutathione)、二巰基丙磺酸(dimercaptopropane sulphonic acid)與其鹽類和衍生物，以及來自上述試劑之混合物。

尤佳為該含硫之有機抗氧化劑為半胱胺酸。

本發明之另一較佳例為一種口服甲狀腺治療劑，其中該吸附劑選自於無機吸附劑。其中該無機吸附劑較佳在其中為鹼性或具氧化性。

於此尤佳為該無機吸附劑選自於矽膠、沸石、鹼土金屬氧化物、鹼性碳酸鹽、鹼性碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼土碳酸氫鹽、鹼土矽酸鹽，以及上述吸附劑的混合物。

特佳為該鹼土金屬氧化物為氧化鎂，及/或鹼土矽酸鹽為矽酸鎂水合物(滑石)，及/或該鹼性碳酸鹽為碳酸鈉。

本發明之另一更佳例為一種口服甲狀腺治療劑，其中該活性成分：抗氧化劑：吸附劑之wt.-%比例為1 : 5 : 5 至1 : 10 : 40。

本發明之另一更佳例為一種口服甲狀腺治療劑，其中該活性成分含量為0.01至0.5 wt.-%。

本發明之另一更佳例為一種口服甲狀腺治療劑，其中單一劑量之活性成分含量為25 μg至300 μg。尤佳為該活性成分含量為25 μg至150 μg。

依據本發明，更佳為該半胱胺酸含量為0.1-5 wt.-%。

依據本發明，較佳為該MgO含量為0.5-10 wt.-%。氧化鎂可藉由形成凡得瓦耳鍵來吸附揮發性化合物。

根據本發明，較佳該製劑額外含有預糊化澱粉。於此較佳其比例為30-60 wt.-%。

此外，依據本發明，較佳含有微結晶纖維素。於此較佳其比例為10-30 wt.‑%。

此外，依據本發明，較佳含有玉米澱粉。於此較佳其比例為10-50 wt.-%。

較佳之口服甲狀腺治療劑為其活性成分含量為0.01-1 wt.-%。於此較佳該活性成分含量為0.1-0.5 wt.-%。

此表示本發明之口服甲狀腺治療劑具有下列組成，單位為 wt.-%： 左旋甲狀腺素鈉 0.01 – 1% 其他活性成分 0 – 10% 抗氧化劑 0.01 – 50% 吸附劑 0.05 – 99% 製錠賦形劑 ad 100%

本發明尤佳之口服甲狀腺治療劑具有下列組成，單位為wt.-%： 左旋甲狀腺素鈉 0.1 – 0.5% 其他活性成分 0 – 10% 抗氧化劑 0.5 – 5% 吸附劑 0.5 – 40% 製錠賦形劑 ad 100%

本發明特佳之口服甲狀腺治療劑具有下列組成，單位為wt.-%： 三碘甲狀腺胺酸鈉 0.01 – 1% 其他活性成分 0 – 10% 抗氧化劑 0.01 – 50% 吸附劑 0.05 – 99% 製錠賦形劑 ad 100%

本發明特佳之口服甲狀腺治療劑具有下列組成，單位為wt.-%： 左旋甲狀腺素鈉 0.1 – 0.5% 三碘甲狀腺胺酸鈉 0.01 – 0.5% 抗氧化劑 0.5 – 5% 吸附劑 0.5 – 40% 製錠賦形劑 ad 100%

本發明特佳之口服甲狀腺治療劑具有下列組成，單位為wt.-%： 左旋甲狀腺素鈉 0.1 – 0.5% 碘鹽 0.01 – 5% 抗氧化劑 0.5 – 5% 吸附劑 0.5 – 40% 製錠賦形劑 ad 100%

令人驚訝的是，我們發現抗氧化劑和吸附劑必須以相對於本發明製劑中的活性成分的高化學計量過量存在，以達到所希望的活性成分穩定性。我們發現選擇相對於活性成分，化學計量過量10倍至50倍的抗氧化劑為較佳。這同樣適用於吸附劑。同樣地，相對於活性成分，其化學計量過量10倍至50倍為較佳。

此外，本發明較佳為該口服甲狀腺治療劑為為可一次或數次分開之錠劑基礎形式。尤佳為該可分開錠劑具有一個斷裂凹槽、多個彼此平行排列的斷裂凹槽，或一個交叉-斷裂凹槽。此可允許提供病患各種單獨劑量，而不必為每種劑量提供或製備單獨的藥物。

因此，本發明相關於一種由基礎顆粒製備不同劑量強度的甲狀腺治療劑之概念和方法，該基礎顆粒由基礎製劑製備，以獲得口服投藥後的甲狀腺激素的線性藥物動力學，取決於所給的劑量。

本發明藥物以已知的方法，使用常用的固體或液體賦形劑、載體及/或稀釋劑製備，且該賦形劑通常根據所需的投藥模式，以合適劑量使用。較佳的製劑由適合口服投藥的劑量形式組成。此類劑量形式為，例如溶液、懸浮液、錠劑、薄膜包衣錠劑、膠囊或特殊的緩釋型劑量形式。

相對應的緩釋型形式可藉由將活性成分與本發明組合中的抗氧化劑和吸附劑，以及已知賦形劑或可達儲存效果之試劑混合來製備。錠劑也可以由數層組成。

依此，亦可製造微錠劑，其之後可填充入膠囊中。但基礎配方的粉末/顆粒也可以直接填充到膠囊中。因此可藉由傳統的膠囊充填機，在不需大量轉換次數的情況下，製備不同的劑量製劑，因為始終使用相同的基礎配方。生產不同的劑量形式只需要調整填充量即可。

因此，糖衣錠劑可藉由類似於錠劑的核心塗覆過程製備，使用通常用於糖衣劑中的試劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或糖。在此情況下，包衣錠劑外殼亦可由數層組成，其中可以使用本領域技術人員已知的賦形劑。

本發明口服藥物製劑的製備通常為已知，且描述於本領域技術人員已知的手冊中(如Hager, Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 第5版, Springer Verlag, 1999、List et al., Arzneiformenlehre, 第2版、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 1985、Bauer et al., Pharmazeutische Technologie, 第9版、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2012)。

本發明口服甲狀腺治療劑可在所有氣候區顯示出高度穩定性。與常規製劑相較，其儲存穩定性顯著增進。此可允許提供用於所有氣候區的製劑。此外，可提以單一基礎製劑方式提供各種劑型。此簡化了製備過程與製劑儲存，並降低成本。

以下範例更詳細地說明本發明，而不限制本發明的範疇。範例 1

表I提供用於本發明口服甲狀腺治療劑組成物之一配方。於此，活性成分：氧化劑：吸附劑之wt.-%為1 : 7 : 32。 表I 範例 2

表II提供用於本發明口服甲狀腺治療劑組成物之一配方。於此，活性成分：氧化劑：吸附劑之wt.-%為1 : 5 : 47。 表II 範例 3

表III提供用於本發明口服甲狀腺治療劑組成物之一配方。於此，活性成分：氧化劑：吸附劑之wt.-%為1 : 5 : 32。 表III 範例 4 本發明口服甲狀腺治療劑之穩定性

使用範例3之配方，製備具活性成分量100 μg 左旋甲狀腺素-Na之錠劑。此外，製備不含抗氧化劑（半胱氨酸）且不含吸附劑（二氧化鎂）的相同錠劑。此二製劑之後與市售產品(Letrox^® 100)一同進行壓力測試。在此情況下，製劑於溫度70℃相對濕度100%下儲存12天。在儲存前、儲存後3、6、9和12天時，測定活性成分量。測試結果如圖1所示。結果顯示，在12天後，範例3的配方（具有抗氧化劑和吸附劑）僅顯示非常少量的活性成分量降低。範例 5 不同劑量之左旋甲狀腺素鈉錠劑的製備

使用範例1的配方，可僅藉由改變錠劑質量來製備不同劑量的錠劑。活形成分(左旋甲狀腺素)、抗氧化劑和吸附劑與賦形劑之間的百分比組成與比例也保持不變。

使用範例1的表I中提供的各成分的組成物作為起始點，製備錠劑混合物，其於104 mg混合物中含有100 μg活性成分。依據壓製期間所選擇的錠劑質量，可調整活性成分的劑量。此呈現於下列總覽中。 劑量 25 µg 錠劑質量: 26.0 mg 劑量 50 µg 錠劑質量: 52.0 mg 劑量 75 µg 錠劑質量: 78.0 mg劑量 100 µg 錠劑質量 : 104.0 mg 劑量 125 µg 錠劑質量: 130.0 mg 劑量 150 µg 錠劑質量: 156.0 mg 劑量 175 µg 錠劑質量 182 mg 劑量 200 µg 錠劑質量 208 mg 劑量 300 µg 錠劑質量 312 mg

然而，為了使用斷裂凹槽，可能需要增加錠劑尺寸以提供較佳的可斷裂性。在此情況下，錠劑質量為原100 μg劑量的兩倍，即208mg。應注意的是，活性成分與抗氧化劑和吸附劑的比例未改變。為此，有必要相對應地增加其他製錠賦形劑的量，而不改變本發明活性成分、抗氧化劑與吸附劑的比例。壓製錠劑時應選擇的錠劑質量如下所示。 劑量 25 µg 錠劑質量: 52.0 mg 劑量 50 µg 錠劑質量: 104.0 mg 劑量 75 µg 錠劑質量: 156.0 mg劑量 100 µg 錠劑質量 : 208.0 mg 劑量 125 µg 錠劑質量: 260.0 mg 劑量 150 µg 錠劑質量: 312.0 mg範例 6 測定釋放速率

圖2顯示範例3中本發明製劑的溶解曲線。具質量104 mg之錠劑具活性成分含量100 μg。試驗係於100 min^-1 的槳式裝置中進行。釋放介質的體積為500毫升；釋放介質為pH值7.4的磷酸鹽緩衝液。

15分鐘後，已釋放出80%的活性成分，60分鐘後超過90%。

此顯示用於穩定活性成分的物質，即抗氧化劑和吸附劑，並不會不利地影響釋放並因此亦影響生物利用度。

圖1顯示範例4的測試結果，即本發明口服甲狀腺治療劑的穩定性測試結果。

圖2顯示範例3中本發明製劑的溶解曲線，即釋放速率的測定結果。

Claims (15)

1. 一種口服甲狀腺治療劑，含有至少一活性成分，其為甲狀腺激素或其醫藥上可接受鹽類之形式，與至少一抗氧化劑及至少一吸附劑結合，其中該活性成分：抗氧化劑：吸附劑之wt.-% 比例為 1 : 1: 5 至1 : 50 : 100。
2. 如請求項1之口服甲狀腺治療劑，特徵為該活性成分為甲狀腺激素左旋甲狀腺素或其醫藥上可接受鹽類，或三碘甲狀腺胺酸或其醫藥上可接受鹽類，或包括該等活性成分之混合物之形式。
3. 如請求項1或2之口服甲狀腺治療劑，特徵為包含有另一活性成分，其中該另一活性成分較佳為至少一碘鹽，其係選自於鹼金屬之碘化物或碘酸鹽，特別是碘化鉀或碘酸鉀，以及該等碘鹽之混合物。
4. 如前述請求項中至少一項之口服甲狀腺治療劑，特徵為包含有其他醫藥上可接受之賦形劑、載體及/或稀釋劑。
5. 如前述請求項中至少一項之口服甲狀腺治療劑，特徵為該抗氧化劑係選自於含硫之有機抗氧化劑。
6. 如請求項5之口服甲狀腺治療劑，特徵為該含硫之有機抗氧化劑係選自於半胱胺酸、胱胺酸、穀胱甘肽(glutathione)、二巰基丙磺酸(dimercaptopropane sulphonic acid)與其鹽類和衍生物，以及來自上述試劑之混合物。
7. 如請求項6之口服甲狀腺治療劑，特徵為該含硫之有機抗氧化劑為半胱胺酸。
8. 如前述請求項中至少一項之口服甲狀腺治療劑，特徵為該吸附劑係選自於無機吸附劑。
9. 如請求項8之口服甲狀腺治療劑，特徵為該無機吸附劑係選自於矽膠、沸石、鹼土金屬氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼性碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼土碳酸氫鹽，以及上述吸附劑之混合物。
10. 如請求項9之口服甲狀腺治療劑，特徵為該鹼土金屬氧化物為氧化鎂，及/或鹼土金屬矽酸鹽為滑石，及/或該鹼金屬碳酸鹽為碳酸鈉。
11. 如前述請求項中至少一項之口服甲狀腺治療劑，特徵為該活性成分：抗氧化劑：吸附劑之wt.-%比例為1 : 5 : 5 至1 : 10 : 40。
12. 如前述請求項中至少一項之口服甲狀腺治療劑，特徵為該活性成分含量為0.01至0.5 wt.-%。
13. 如前述請求項中至少一項之口服甲狀腺治療劑，特徵為單一劑量之活性成分含量為25 μg至150 μg。
14. 如前述請求項中至少一項之口服甲狀腺治療劑，為可一次或數次分開之錠劑形式。
15. 如請求項14之口服甲狀腺治療劑，特徵為該可分開的錠劑具有一個斷裂凹槽、多個彼此平行排列的斷裂凹槽，或一個交叉-斷裂凹槽。