CN110234356A - 口服甲状腺治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及口服甲状腺治疗剂，其含有作为活性成分的左甲状腺素或其药学相容性盐与至少一种抗氧化剂和至少一种吸附剂的组合，其中活性剂:抗氧化剂:吸附剂的重量％比例为1:1:5至1:50:100。
Description
技术领域
本发明涉及具有改进的活性成分稳定性的口服甲状腺治疗剂，其含有作为活性成分的左甲状腺素和/或碘赛罗宁。
背景技术
左甲状腺素(C15H11I4NO4，Mr＝776.9g/mol)对应于被称为甲状腺素或T4的内生性甲状腺激素，并且是国际非专利药品名称(INN)。左甲状腺素是氨基酸“酪氨酸”的四碘化衍生物。在药物中，主要使用左甲状腺素的钠盐，其被称为L-甲状腺素Na或左甲状腺素钠。左甲状腺素还是也被称为碘塞罗宁的三碘甲状腺原氨酸或T3的前体。
所述活性成分甲状腺素以及其纯净形式的对映异构体不具有足以较长时间贮存含有它们的口服药物的充分稳定性。因此提供盖伦氏制剂是必要的，所述盖伦氏制剂确保在尽可能所有的气候带中所述活性成分和整个制剂的充分稳定性。
达到此目的的一个解决方案是使用特殊的包装，其结合大气氧或使其远离含有所述活性成分左甲状腺素的制剂。这样的装置例如描述在US 2009/0297566 A1或EP 1 772395 A1中。
现有技术中公开了一系列具有改进的稳定性的左甲状腺素制剂。为此目的，将稳定剂添加到所述制剂中。在WO 2003/041699 A1和US 8,779,000 B1中提出了添加抗氧化剂。
然而，也有一些组合物，其不含特定的另外通常的成分，因为它们对左甲状腺素的稳定性有负面影响。这些组合物例如描述在US 8,779,000 B1或DE 198 30 246 A1中。在DE198 30 246 A1中，明确提出了排除抗氧化剂。
其中借助于特定助剂包封或包埋所述活性成分左甲状腺素的制剂也是已知的。这样的制剂描述在WO 1998/18610 A1中。
还已知的是，添加诸如碘化钾的含碘化合物以稳定化所述组合物。
然而，口服甲状腺治疗剂的稳定性的问题迄今尚未能得到令人满意地解决。因此，持续需要含有活性成分左甲状腺素和/或活性成分碘赛罗宁的甲状腺治疗剂的稳定口服剂型。
发明内容
因此，本发明的任务是改进含有左甲状腺素和/或碘赛罗宁的口服剂型的稳定性。本发明的目的尤其是提供一种口服剂型，其满足在气候带II(25℃，60％相对湿度)和气候带IVB(30℃，75％相对湿度)中对成品药的稳定性要求。
所述任务通过提供具有主权利要求的特征的口服甲状腺治疗剂实现。根据本发明的口服甲状腺治疗剂的有利实施方案在从属权利要求中表征。
本发明的主题是口服甲状腺治疗剂，其含有至少一种作为活性成分的甲状腺激素或其药学相容性盐的形式的活性成分与至少一种抗氧化剂和至少一种吸附剂的组合，其中活性成分:抗氧化剂:吸附剂的重量％比例为1:1:5至1:50:100。
在计算该比例时假定根据本发明的口服甲状腺治疗剂除了所述活性成分、所述抗氧化剂和所述吸附剂外连同其它药学相容性的载体和助剂，总计占100重量％。
根据本发明的口服甲状腺治疗剂的另一个有利的实施方案的特征在于所述甲状腺激素形式的活性成分是左甲状腺素或其药学相容性的盐或碘赛罗宁或其药学相容性的盐，或存在包含所述活性成分的混合物。
此外，优选其中存在另外的活性成分的口服甲状腺治疗剂，其中所述另外的活性成分优选是选自以下的至少一种碘盐：碱金属的碘化物或碘酸盐，特别是碘化钾或碘酸钾，以及所述碘盐的混合物。
根据本发明，优选其中另外包含药学可接受的助剂、载体和/或稀释剂的口服甲状腺治疗剂。
根据本发明，还优选其中所述抗氧化剂选自含硫的有机抗氧化剂的口服甲状腺治疗剂。
在此特别优选的是，所述含硫的有机抗氧化剂选自半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、二巯基丙磺酸和它们的盐和衍生物和选自上述试剂的混合物。
更优选地，所述含硫的有机抗氧化剂是半胱氨酸。
根据本发明，还优选其中吸附剂选自无机吸附剂的口服甲状腺治疗剂。在此优选碱性或氧化的无机吸附剂。
在这种情况下，特别优选所述无机吸附剂选自硅胶、沸石、碱土金属氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属硅酸盐以及选自上述吸附剂的混合物。
非常特别优选所述碱土金属氧化物是氧化镁，和/或所述碱土金属硅酸盐是硅酸镁水合物(滑石)，和/或碱金属碳酸盐是碳酸钠。
另外优选的是其中活性成分:抗氧化剂:吸附剂的重量％比例为1:5:5至1:10:40的口服甲状腺治疗剂。
根据本发明，另外优选其中所述活性成分含量为0.01至0.5重量％的口服甲状腺治疗剂。
还优选其中单一剂量的活性成分含量为25μg至300μg的口服甲状腺治疗剂。非常特别优选25μg至150μg的活性成分含量。
根据本发明，进一步优选半胱氨酸的含量为0.1-5重量％。
根据本发明，优选MgO的含量为0.5-10重量％。氧化镁可通过形成范德华键来吸附挥发性化合物。
根据本发明，优选所述制剂额外含有预凝胶化淀粉。在这种情况下，特别优选30-60重量％的比例。
此外，根据本发明优选含有微晶纤维素。在这种情况下，特别优选10-30重量％的比例。
此外，根据本发明优选含有玉米淀粉。在这种情况下，特别优选10-50重量％的比例。
优选的口服甲状腺治疗剂的特征在于所述活性成分含量为0.01-1重量％。在此，特别优选所述活性成分含量为0.1-0.5重量％。
这意味着本发明的口服甲状腺治疗剂具有以下组成，单位为重量％：
特别优选以下根据本发明的口服甲状腺治疗剂，其具有以下组成，单位为重量％：
特别优选以下根据本发明的口服甲状腺治疗剂，其具有以下组成，单位为重量％：
还优选根据本发明的具有以下组成的口服甲状腺治疗剂，单位为重量％：
还优选根据本发明的具有以下组成的口服甲状腺治疗剂，单位为重量％：
令人惊奇地，已经发现，为了实现所述活性成分的希望的稳定性，在根据本发明的制剂中，所述抗氧化剂和所述吸附剂必须以基于活性成分计的高化学计量过量存在。已经发现，可有利地选择基于活性成分计10至50倍的化学计量过量的抗氧化剂。这相应地也适用于吸附剂。此处同样，基于活性成分计10至50倍的化学计量过量是有利的。
根据本发明还优选所述口服甲状腺治疗剂以单次或多次可分的片剂形式的基础制剂形式存在。特别优选的在此是具有一个断裂凹槽、多个彼此平行排列的断裂凹槽或十字形断裂缺口的可分的片剂。这使得可以实现患者处的单独计量，而不必对于每个剂量准备或制备单独的药品。
附图说明
图1显示了实施例4的实验结果，即根据本发明的口服甲状腺治疗剂的稳定性研究的结果。
图2显示了根据实施例3的根据本发明的制剂的释放曲线，即释放速率的测定结果。
本发明因此涉及由基础或基本颗粒制备不同剂量强度的甲状腺治疗剂的构思和方法，所述基础或基本颗粒是由基础制剂制成的，以获得所含有的甲状腺激素在其口服给药后取决于给定的剂量而定的线性药物动力学。
用常规的固体或液体助剂、载体和/或稀释剂和根据希望的给药模式以适当剂量的通常使用的助剂以已知方式制备本发明的药物。优选的制剂由适合用于口服给药的剂型组成。这样的剂型例如是溶液、悬浮液、片剂、薄膜包衣片剂、胶囊或特定的缓释药剂型。
相应的缓释剂型可通过将所述活性成分与根据本发明的组合中的抗氧化剂和吸附剂一起，与已知的助剂或用于实现储存效果的试剂一起混合来制备。所述片剂还可由多个层组成。
因此，还可以制造可然后被填充到胶囊中的微片剂。但基础配方的粉末/颗粒也可以被直接填充到胶囊中。因此可以借助于常用胶囊填充机制备各种不同剂量化的制剂，而不需要长的改装时间，因为总是使用相同的基础配方。为了生产不同剂量化形式，仅必须调整填充量。
因此，可通过用常用于糖衣丸剂包衣的试剂涂覆类似于片剂制备的芯制备糖衣丸剂，所述常用于糖衣丸剂包衣的试剂例如聚乙烯基吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖。在这种情况下，糖衣丸剂壳也可由多个层组成，其中可使用本领域技术人员已知的助剂。
根据本发明的口服药物制剂的制备本身是已知的并且描述在本领域技术人员已知的手册(例如Hager，Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis，第5版，SpringerVerlag，1999，List等人，Arzneiformenlehre，第2版，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft 1985，Bauer等人，Pharmazeutische Technologie，第9版，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，2012)中。
根据本发明的口服甲状腺治疗剂在所有气候带具有高稳定性。与常规制剂相比，贮存稳定性被显著改进。这使得可以提供用于所有气候带的制剂。此外，可以借助于单一基础制剂提供各种剂型。这简化了所述制剂的制备和贮存并降低了成本。
具体实施方式
以下实施例更详细地示例性说明了本发明，而不限制本发明的范围。
实施例1
在表I中，提供了用于口服甲状腺治疗剂的根据本发明的组合物的配方。在此，活性成分:抗氧化剂:吸附剂的重量％比例为1:7:32。
表I
| 组分 | 重量％ |
| L-甲状腺素Na×5H<sub>2</sub>O | 0.1 |
| 微晶纤维素 | 19.2 |
| 预凝胶化淀粉 | 44.8 |
| 玉米淀粉 | 30.0 |
| L-半胱氨酸×HCl×H<sub>2</sub>O | 0.7 |
| 氧化镁 | 3.2 |
| 碳酸钠 | 2.0 |
| 100.0 |
实施例2
在表II中，提供了用于口服甲状腺治疗剂的根据本发明的组合物的配方。在此，活性成分:抗氧化剂:吸附剂的重量％比例为1:5:47。
表II
| 组分 | 重量％ |
| L-甲状腺素Na×5H<sub>2</sub>O | 0.1 |
| 微晶纤维素 | 58.5 |
| 玉米淀粉 | 34.2 |
| L-半胱氨酸×HCl×H<sub>2</sub>O | 0.5 |
| 氧化镁 | 4.7 |
| 滑石 | 2.0 |
| 100.0 |
实施例3
在表III中，提供了用于口服甲状腺治疗剂的根据本发明的组合物的配方。在此，活性成分:抗氧化剂:吸附剂的重量％比例为1:5:32。
表III
| 组分 | 重量％ |
| L-甲状腺素Na×5H<sub>2</sub>O | 0.1 |
| 微晶纤维素 | 19.2 |
| 预凝胶化淀粉 | 45.0 |
| 玉米淀粉 | 30.0 |
| L-半胱氨酸×HCl×H<sub>2</sub>O | 0.5 |
| 氧化镁 | 3.2 |
| 滑石 | 2.0 |
| 100.0 |
实施例4
根据本发明的口服甲状腺治疗剂的稳定性
使用根据实施例3的配方，制备具有活性成分量为100μg左甲状腺素Na的片剂。此外，这样的片剂是在没有抗氧化剂(半胱氨酸)和没有吸附剂(二氧化镁)的情况下制备的。使这两种制剂然后与商品((雷替斯)100)一起经历应力试验。此处，在70℃的温度下和在100％相对空气湿度下实施所述制剂的贮存12天。在贮存前和在贮存3、6、9和12天后测定活性成分的含量。实验结果在图1中示出。已表明，根据实施例3的配方(具有抗氧化剂和吸附剂)在12天后仅显示所述活性成分含量的非常小的降低。
实施例5
不同剂量化的左甲状腺素钠片剂的制备
使用实施例1的配方，只通过改变片剂质量就可以制备不同剂量化的片剂。此处，百分比组成保持不变，并且因此在活性成分(左甲状腺素)、抗氧化剂和吸附剂以及助剂之间的比例也保持不变。
从在实施例1的表I中给出的单独组分的组合物出发制备用于压片的混合物，该混合物在104mg混合物中含有100μg活性成分。然后可依照压制过程中选择的片剂质量调整活性成分的剂量。这可见于下列总览中。
然而，在使用断裂凹槽的情况下，为了实现更好的可断裂性，可能需要将片剂尺寸增加。在这种情况下，将对于100μg剂量的片剂质量加倍并且然后为208mg。此处要注意的是，活性成分与抗氧化剂与吸附剂的比例不变。为此，必须相应增加其余片剂助剂的量，而不改变活性成分、抗氧化剂和吸附剂的根据本发明的比例。在压制所述片剂时要选择的片剂质量显示在下列总览中。
实施例6
释放速率的测定
在图2中，显示了根据实施例3的根据本发明的制剂的释放曲线。所述片剂在104mg的质量的情况下具有100μg的活性成分含量。在100分钟-1下在桨式设备中进行所述实验。释放介质的体积为500ml，所述释放介质是具有7.4的pH值的磷酸盐缓冲剂。
在15分钟后，已经释放了所述活性成分的80％，在60分钟后超过90％。
这说明，用于稳定化所述活性成分的物质，即抗氧化剂和吸附剂，没有不利地影响所述释放，并因此也没有不利影响生物利用度。
Claims (15)
1.口服甲状腺治疗剂，其包含至少一种以甲状腺激素或其药学相容性盐形式的活性成分与至少一种抗氧化剂和至少一种吸附剂的组合，其中活性成分:抗氧化剂:吸附剂的重量％比例为1:1:5至1:50:100。
2.根据权利要求1的口服甲状腺治疗剂，其特征在于所述以甲状腺激素形式的活性成分是左甲状腺素或其药学相容性盐或碘赛罗宁或其药学相容性盐，或包含所述活性成分的混合物。
3.根据权利要求1或2的口服甲状腺治疗剂，其特征在于包含另外的活性成分，其中所述另外的活性成分优选是至少一种选自以下的碘盐：碱金属的碘化物或碘酸盐，特别是碘化钾或碘酸钾，和所述碘盐的混合物。
4.根据前述权利要求的至少一项的口服甲状腺治疗剂，其特征在于另外包含药学可接受的助剂、载体和/或稀释剂。
5.根据前述权利要求的至少一项的口服甲状腺治疗剂，其特征在于所述抗氧化剂选自含硫的有机抗氧化剂。
6.根据权利要求5的口服甲状腺治疗剂，其特征在于所述含硫的有机抗氧化剂选自半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、二巯基丙磺酸和它们的盐和衍生物和选自上述试剂的混合物。
7.根据权利要求6的口服甲状腺治疗剂，其特征在于所述含硫的有机抗氧化剂是半胱氨酸。
8.根据前述权利要求的至少一项的口服甲状腺治疗剂，其特征在于所述吸附剂选自无机吸附剂。
9.根据权利要求8的口服甲状腺治疗剂，其特征在于所述无机吸附剂选自硅胶、沸石、碱土金属氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐以及选自上述吸附剂的混合物。
10.根据权利要求9的口服甲状腺治疗剂，其特征在于所述碱土金属氧化物是氧化镁，和/或所述碱土金属硅酸盐是滑石，和/或所述碱金属碳酸盐是碳酸钠。
11.根据前述权利要求的至少一项的口服甲状腺治疗剂，其特征在于活性成分:抗氧化剂:吸附剂的重量％比例为1:5:5至1:10:40。
12.根据前述权利要求的至少一项的口服甲状腺治疗剂，其特征在于所述活性成分含量为0.01至0.5重量％。
13.根据前述权利要求的至少一项的口服甲状腺治疗剂，其特征在于单一剂量的活性成分含量为25μg至150μg。
14.根据前述权利要求中任一项的口服甲状腺治疗剂，其为单次或多次可分的片剂的形式。
15.根据权利要求14的口服甲状腺治疗剂，其特征在于所述可分的片剂具有一个断裂凹槽、多个彼此平行排列的断裂凹槽或十字形断裂凹槽。
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