ES2872249T3 - Agente terapéutico tiroideo oral - Google Patents
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Abstract
Un agente terapéutico tiroideo oral que contiene al menos un ingrediente activo en forma de hormona tiroidea o sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con al menos un antioxidante y al menos un adsorbente, en el que la proporción de ingrediente activo: antioxidante: adsorbente, en % en peso es 1: 1: 5 a 1: 50: 100, caracterizado por que el antioxidante se selecciona de antioxidantes orgánicos que contienen azufre, en el que los antioxidantes orgánicos que contienen azufre se seleccionan de cisteína, cistina, glutatión, ácido dimercaptopropano sulfónico y sus sales y de mezclas de los agentes antes mencionados y por que el adsorbente se selecciona de adsorbentes inorgánicos.
Description
DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico tiroideo oral
La presente invención se refiere a un agente terapéutico tiroideo oral que contiene levotiroxina y/o liotironina como ingrediente activo, con una estabilidad farmacológica mejorada.
La levotiroxina (C15H11I4NO4, Mr = 776,9 g/mol) corresponde a la hormona tiroidea endógena conocida como tiroxina o T4 y es una denominación común internacional (DCI). La levotiroxina es el derivado tetrayodado del aminoácido tirosina. Los medicamentos usan principalmente la sal sódica de levotiroxina, que se denomina L-tiroxina-Na o levotiroxina sódica. La levotiroxina también es un precursor de la triyodotironina o T3, que también se denomina liotironina.
El ingrediente activo tiroxina y también sus enantiómeros en forma pura no tienen suficiente estabilidad para almacenar fármacos orales que los contengan durante un periodo de tiempo largo. Por lo tanto, es necesario proporcionar preparaciones galénicas que garantices una estabilidad suficiente del ingrediente activo y de toda la preparación, en tantas zonas climáticas como sea posible.
Un enfoque para este fin es usar un envase especial que se una a o frene el oxígeno atmosférico de la preparación que contiene el ingrediente activo levotiroxina. Dichos dispositivos se describen, por ejemplo, en los documentos US 2009/0297566 A1 o EP 1772395 A1.
En el estado de la técnica ya se conocen varias preparaciones de levotiroxina con estabilidad mejorada. Para conseguir esto, se añaden estabilizantes a las preparaciones. En los documentos WO 2003/041699 A1, DE 19541 128 A1 y US 8.779.000 B1 se propone la adición de antioxidantes. Sin embargo, también hay composiciones que no contienen determinados ingredientes por lo demás habituales porque afectan negativamente a la estabilidad de la levotiroxina. Por ejemplo, estas composiciones se describen en los documentos US 8.779.000 B1 o DE 19830246 A1. En el documento DE 19830246 A1 se propone explícitamente la exclusión de antioxidantes.
También se conocen preparaciones en las que el ingrediente activo levotiroxina está encapsulado o incluido por medio de determinados excipientes. Dichas preparaciones se describen en el documento WO 1998/18610 A1.
También se conoce la adición de compuestos que contienen yodo, tal como yoduro de potasio, para estabilizar la composición.
En el estado de la técnica se divulga además que, en muchas preparaciones farmacéuticas sólidas o líquidas, se usan agentes estabilizantes que contienen azufre. Esto se describe, por ejemplo, en Celestino M.T. [et al.] (Rational use of antioxidants in solid oral pharmaceutical preparations. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 48, sep 2012, n.° 3, páginas 405-415. DOI: 10.1590/S1984-82502012000300007).
Sin embargo, la cuestión con respecto a la estabilidad de productos terapéuticos tiroideos orales aún no se ha resuelto satisfactoriamente. Por tanto, existe una necesidad continua de preparaciones orales estables de productos terapéuticos tiroideos con el ingrediente activo levotiroxina y/o liotironina.
Por lo tanto, el problema de la presente invención es mejorar la estabilidad de las formas farmacéuticas orales que contienen levotiroxina y/o liotironina. En particular, el problema de la presente invención es proporcionar una forma farmacéutica oral que cumpla los requisitos de estabilidad para medicamentos acabados en la zona climática II (25 °C, 60 % de humedad relativa) y la zona climática IVB (30 °C, 75 % de humedad relativa).
El problema se resuelve proporcionando un producto terapéutico tiroideo oral con los rasgos característicos de la reivindicación principal. Se identifican modos de realización ventajosos de los productos terapéuticos tiroideos orales de acuerdo con la invención en las reivindicaciones secundarias dependientes.
El objetivo de la presente invención es un agente terapéutico tiroideo oral que contenga al menos un ingrediente activo en forma de hormona tiroidea o sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo en combinación con al menos un antioxidante y al menos un adsorbente, en el que la proporción de ingrediente activo: antioxidante: adsorbente, en % en peso, sea 1: 1: 5 a 1: 50: 100, en el que el antioxidante se selecciona de antioxidantes orgánicos que contienen azufre, que se seleccionan de
cisteína, cistina, glutatión, ácido dimercaptopropano sulfónico y sus sales y de mezclas de los agentes mencionados anteriormente.
Para calcular la proporción, se puede suponer que el agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la invención, además del ingrediente activo, el antioxidante y el adsorbente, conjuntamente con otros vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, comprende un total de un 100 % en peso.
Otro modo de realización ventajoso del producto terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la invención se caracteriza por que el ingrediente activo está en forma de la hormona tiroidea levotiroxina o sus sales farmacéuticamente aceptables o liotironina o sus sales farmacéuticamente aceptables o por que se incluyen mezclas de dichos ingredientes activos.
Además, se prefiere un agente terapéutico tiroideo oral en el que esté contenido otro un ingrediente activo, en el que el otro ingrediente activo es preferentemente al menos una sal de yodo seleccionada de yoduros o yodatos de los metales alcalinos, en particular yoduro de potasio o yodato de potasio, y mezclas de dichas sales de yodo.
De acuerdo con la invención, se prefiere un agente terapéutico tiroideo oral, en el que además se incluyen excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Se prefiere especialmente que el antioxidante orgánico que contiene azufre sea cisteína.
También se prefiere de acuerdo con la invención un agente terapéutico tiroideo oral, en el que el adsorbente se selecciona de adsorbentes inorgánicos. Entre ellos, se prefieren los adsorbentes inorgánicos que son básicos u oxídicos.
Aquí se prefiere particularmente que los adsorbentes inorgánicos se seleccionen de geles de sílice, zeolitas, óxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos alcalinos, bicarbonatos alcalinos, carbonatos de metales alcalinotérreos, bicarbonatos alcalinotérreos, silicatos alcalinotérreos y mezclas de los adsorbentes mencionados anteriormente.
Se prefiere en particular que el óxido de metal alcalinotérreo sea óxido de magnesio y/o que el silicato alcalinotérreo sea silicato de magnesio hidrato (talco) y/o el carbonato alcalino sea carbonato de sodio. Además, de acuerdo con la invención, se prefiere un agente terapéutico tiroideo oral, en el que la proporción en % en peso de ingrediente activo: antioxidante: adsorbente sea 1: 5: 5 a 1: 10: 40.
Además, de acuerdo con la invención, se prefiere un agente terapéutico tiroideo oral con un contenido de ingrediente activo de un 0,01 a un 0,5 % en peso.
También se prefiere un agente terapéutico tiroideo oral, en el que el contenido de ingrediente activo de una sola dosificación sea de 25 |jg a 300 |jg. Se prefiere especialmente un contenido de ingrediente activo de 25 jg a 150 jg.
De acuerdo con la invención, se prefiere además que el contenido de cisteína sea de un 0,1 - 5 % en peso.
De acuerdo con la invención, se prefiere que el contenido de MgO sea de un 0,5 - 10 % en peso. El óxido de magnesio puede adsorber compuestos volátiles formando enlaces de Van der Waals.
De acuerdo con la invención, se prefiere que la preparación contenga adicionalmente almidón pregelatinizado. Aquí se prefieren especialmente partes de un 30 - 60 % en peso.
Además, de acuerdo con la invención, se prefiere que contenga celulosa microcristalina. Aquí se prefieren especialmente partes de un 10 - 30 % en peso.
Además, de acuerdo con la invención, se prefiere que contenga almidón de maíz. Aquí se prefieren especialmente partes de un 10 - 50 % en peso.
Los agentes terapéuticos tiroideos orales preferentes se caracterizan por que el contenido de ingrediente activo es de un 0,01 - 1 % en peso. Aquí se prefiere particularmente que el contenido de ingrediente activo sea de un 0,1 - 0,5 % en peso.
Esto significa que un agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la invención tiene la siguiente
composición en % en peso:
Levotiroxina sódica 0,01 -1 %
Otros ingredientes activos 0 -10 %
Antioxidantes 0,01 - 50 %
Adsorbentes 0,05 - 99 %
Excipientes para formación de comprimidos hasta 100%
Se prefieren en particular agentes terapéuticos tiroideos orales de acuerdo con la invención que tienen la siguiente composición en % en peso:
Levotiroxina sódica 0,1 -0,5%
Otros ingredientes activos 0 -10 %
Antioxidantes 0,5 - 5 %
Adsorbentes 0,5 -40%
Excipientes para formación de comprimidos hasta 100%
Se prefieren además agentes terapéuticos tiroideos orales de acuerdo con la invención que tienen la siguiente composición en % en peso:
Liotironina sódica 0,01 - 1 %
Otros ingredientes activos 0 -10 %
Antioxidantes 0,01 - 50 %
Adsorbentes 0,05 - 99 %
Excipientes para formación de comprimidos hasta 100%
Se prefieren también agentes terapéuticos tiroideos orales de acuerdo con la invención que tienen la siguiente composición en % en peso:
Levotiroxina sódica 0,1 -0,5%
Liotironina sódica 0,01 - 0,5 %
Antioxidantes 0,5 -5 %
Adsorbentes 0,5 -40%
Excipientes para formación de comprimidos hasta 100%
Se prefieren también, de acuerdo con la invención, agentes terapéuticos tiroideos orales que tienen la siguiente composición en % en peso:
Levotiroxina sódica 0,1 -0,5%
Sales de yodo 0,01 - 5 %
Antioxidantes 0,5 -5 %
Adsorbentes 0,5 -40%
Excipientes para formación de comprimidos hasta 100%
Sorprendentemente, se encontró que el antioxidante y el adsorbente deben estar presentes en un alto exceso estequiométrico con respecto al ingrediente activo en la preparación de acuerdo con la invención para conseguir la estabilidad deseada del ingrediente activo. Se encontró que se debe seleccionar de forma ventajosa un exceso estequiométrico de antioxidantes de 10 veces a 50 veces, con respecto al ingrediente activo. Lo mismo se aplica al adsorbente. De nuevo, es ventajoso un exceso estequiométrico de 10 veces a 50 veces con respecto al ingrediente activo.
Además, también se prefiere, de acuerdo con la invención, que el agente terapéutico tiroideo oral esté en forma de una preparación base con comprimidos que se pueden dividir una o varias veces. En particular se prefieren comprimidos divisibles que tienen una ranura de rotura, múltiples ranuras de rotura, dispuestas paralelas entre sí, o una ranura de rotura cruzada. Esto hace posible conseguir dosificaciones individuales en los pacientes sin tener que proporcionar o preparar un fármacos separado para cada dosificación.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra los resultados de la prueba del ejemplo 4, es decir, los resultados de la prueba de estabilidad de los agentes terapéuticos tiroideos orales de acuerdo con la invención.
La FIG. 2 muestra el perfil de disolución de la preparación de acuerdo con la invención de acuerdo con el
ejemplo 3, concretamente, se describen los resultados de la determinación de la velocidad de liberación. Por tanto, la presente invención se refiere a un concepto y procedimiento para la preparación de un agente terapéutico tiroideo en diferentes concentraciones a partir de un granulado base que se prepara a partir de la preparación base para obtener una farmacocinética lineal de la hormona tiroidea contenida después de su administración oral, dependiendo de la dosis administrada.
Los fármacos de la invención se preparan de manera conocida con los excipientes, vehículos y/o diluyentes sólidos o líquidos habituales y los excipientes usados en general de acuerdo con el modo de administración deseado con una dosificación adecuada. Las preparaciones preferentes consisten en una forma farmacéutica adecuada para administración oral. Dichas formas farmacéuticas son, por ejemplo, soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos recubiertos con película, cápsulas o formas farmacéuticas especiales de liberación mantenida.
Las formas de liberación mantenida correspondientes se pueden preparar mezclando el ingrediente activo, conjuntamente con el antioxidante y el adsorbente en la combinación de acuerdo con la invención, con excipientes o agentes conocidos para conseguir un efecto de liberación lenta. Los comprimidos también pueden consistir en varias capas.
En consecuencia, también se pueden producir microcomprimidos, que a continuación se pueden rellenar en cápsulas. Pero el polvo/gránulos de la receta base también se pueden llenar directamente en cápsulas. Por lo tanto, con las máquinas convencionales de llenado de cápsulas es posible preparar preparaciones de diferente dosificación sin tiempos de cambio importantes, ya que siempre se usa la misma formulación de base. La producción de formas de diferente dosificación solo requiere un ajuste de la cantidad de llenado.
En consecuencia, se pueden producir comprimidos con recubrimiento glucídico recubriendo núcleos, que se produjeron de forma análoga a los comprimidos, con agentes usados en general en recubrimientos glucídicos, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. En este caso, la cubierta del comprimido recubierto también puede consistir en varias capas, en la que se pueden usar excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
La preparación de las preparaciones farmacéuticas orales de acuerdo con la invención en general es conocida y se describe en manuales conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, Hager, Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5.a edición, Springer Verlag, 1999, List et al., Arzneiformenlehre, 2.a edición, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 1985, Bauer et al., Pharmazeutische Technologie, 9.a edición, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2012).
El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la invención muestra una estabilidad alta en todas las zonas climáticas. La estabilidad en almacenamiento en comparación con las preparaciones convencionales se mejora significativamente. Esto hace posible proporcionar una preparación para todas las zonas climáticas. Además, es posible proporcionar diversas formas farmacéuticas por medio de una sola preparación base. Esto simplifica la preparación y el almacenamiento de las preparaciones y reduce los costes.
Los siguientes ejemplos ilustran más la invención con mayor detalle sin limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1
La tabla I proporciona una formulación para una composición de un agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la invención. En el presente documento, la proporción en % en peso de ingrediente activo: antioxidante: adsorbente es 1: 7: 32.
Tabla I
Ejemplo 2
La tabla II proporciona una formulación para una composición de un agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la invención. En el presente documento, la proporción en % en peso de ingrediente activo: antioxidante: adsorbente es 1: 5: 47.
Tabla II
Ejemplo 3
La tabla III proporciona una formulación para una composición de un producto terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la invención. En el presente documento, la proporción en % en peso de ingrediente activo: antioxidante: adsorbente es 1: 5: 32.
Tabla III
Ejemplo 4
Estabilidad de los agentes terapéuticos tiroideos orales de acuerdo con la invención
Usando la formulación de acuerdo con el ejemplo 3, se prepararon comprimidos con una cantidad de ingrediente activo de 100 |jg de levotiroxina-Na. Además, se prepararon los mismos comprimidos sin el antioxidante (cisteína) y sin el adsorbente (dióxido de magnesio). Estas dos preparaciones se sometieron a continuación a una prueba de tensión conjuntamente con un producto comercial (Letrox® 100). En este caso, las preparaciones se almacenaron durante 12 días a una temperatura de 70 °C y una humedad relativa de un 100 %. La cantidad de ingrediente activo se determinó antes del almacenamiento y después de 3, 6, 9 y 12 días de almacenamiento. Los resultados de la prueba se muestran en la figura 1. Resulta que, después de 12 días, la formulación de acuerdo con el ejemplo 3 (con antioxidante y adsorbente) solo mostró una reducción muy pequeña en la cantidad de ingrediente activo.
Ejemplo 5
Preparación de comprimidos de levotiroxina sódica de diferente dosificación
Usando la formulación del ejemplo 1, es posible producir comprimidos de diferente dosificación
únicamente variando la masa del comprimido. La composición porcentual y, por tanto, también la proporción entre ingrediente activo (levotiroxina), antioxidante y adsorbente y excipientes permanece inalterada.
Usando la composición de los componentes individuales proporcionada en la tabla I del ejemplo 1 como punto de partida, se prepara una mezcla para formación de comprimidos que contiene 100 |jg de ingrediente activo en una mezcla de 104 mg. De acuerdo con la masa del comprimido seleccionada durante el prensado, se puede ajustar la dosificación del ingrediente activo. Esto se demuestra en la siguiente visión general.
Dosificación 25 jg masa del comprimido: 26,0 mg
Dosificación 50 jg masa del comprimido: 52,0 mg
Dosificación 75 jg masa del comprimido: 78,0 mg
Dosificación 100 pg masa del comprimido: 104,0 mg
Dosificación 125 jg masa del comprimido: 130,0 mg
Dosificación 150 jg masa del comprimido: 156,0 mg
Dosificación 175 jg masa del comprimido 182 mg
Dosificación 200 jg masa del comprimido 208 mg
Dosificación 300 jg masa del comprimido 312 mg
Sin embargo, para usar ranuras de rotura, puede ser necesario incrementar el tamaño del comprimido para proporcionar una mejor capacidad de rotura. En este caso, la masa del comprimido se duplica para la dosificación de 100 pg y entonces es de 208 mg. Cabe destacar que la proporción de ingrediente activo a antioxidante y adsorbente no cambia. Para este propósito, es necesario incrementar las cantidades de los otros excipientes de formación de comprimidos en consecuencia, sin cambiar la proporción de acuerdo con la invención de ingrediente activo, antioxidante y adsorbente. La masa del comprimido que se va a elegir en el prensado de los comprimidos se muestra en la siguiente visión general.
Dosificación 25 jg masa del comprimido: 52,0 mg
Dosificación 50 jg masa del comprimido: 104,0 mg
Dosificación 75 jg masa del comprimido: 156,0 mg
Dosificación 100 pg masa del comprimido: 208,0 mg
Dosificación 125 jg masa del comprimido: 260,0 mg
Dosificación 150 jg masa del comprimido: 312,0 mg
Ejemplo 6
Determinación de la velocidad de liberación
La FIG. 2 muestra el perfil de disolución de la preparación de acuerdo con la invención de acuerdo con el ejemplo 3. Los comprimidos con una masa de 104 mg tienen un contenido de ingrediente activo de 100 pg. Las pruebas se llevaron a cabo en un aparato de paletas a 100 min-1. El volumen del medio de liberación es de 500 ml; el medio de liberación es tampón fosfato con un pH de 7,4.
Después de 15 minutos, ya se libera un 80 % del ingrediente activo, después de 60 minutos más de un 90 %.
Esto muestra que las sustancias usadas para estabilizar el ingrediente activo, concretamente, antioxidantes y adsorbentes, no afectan negativamente a la liberación y, por tanto, tampoco a la biodisponibilidad.
Claims (12)
- REIVINDICACIONESi. Un agente terapéutico tiroideo oral que contiene al menos un ingrediente activo en forma de hormona tiroidea o sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con al menos un antioxidante y al menos un adsorbente, en el que la proporción de ingrediente activo: antioxidante: adsorbente, en % en peso es 1: 1:5 a 1: 50: 100,caracterizado por que el antioxidante se selecciona de antioxidantes orgánicos que contienen azufre, en el que los antioxidantes orgánicos que contienen azufre se seleccionan de cisteína, cistina, glutatión, ácido dimercaptopropano sulfónico y sus sales y de mezclas de los agentes antes mencionados y por que el adsorbente se selecciona de adsorbentes inorgánicos.
- 2. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el ingrediente activo está en forma de la hormona tiroidea levotiroxina o sus sales farmacéuticamente aceptables o liotironina o sus sales farmacéuticamente aceptables o por que se incluyen mezclas de dichos ingredientes activos.
- 3. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que está contenido otro ingrediente activo, en el que el otro ingrediente activo es preferentemente al menos una sal de yodo seleccionada de yoduros o yodatos de los metales alcalinos, en particular yoduro de potasio o yodato de potasio, y mezclas de dichas sales de yodo.
- 4. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que además se incluyen excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
- 5. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el antioxidante orgánico que contiene azufre es cisteína.
- 6. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que los adsorbentes básicos u oxídicos inorgánicos se seleccionen de geles de sílice, zeolitas, óxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos alcalinos, bicarbonatos alcalinos, carbonatos de metales alcalinotérreos, bicarbonatos alcalinotérreos, silicatos alcalinotérreos y mezclas de los adsorbentes mencionados anteriormente.
- 7. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por que el óxido de metal alcalinotérreo es óxido de magnesio y/o el silicato de metal alcalinotérreo es talco y/o el carbonato alcalino es carbonato de sodio.
- 8. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la proporción de ingrediente activo: antioxidante: adsorbente en % en peso es 1: 5: 5 a 1: 10: 40.
- 9. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el contenido de ingrediente activo es de un 0,01 a un 0,5 % en peso.
- 10. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el contenido de ingrediente activo de una sola dosificación es de 25 |jg a 150 |jg.
- 11. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes, en forma de comprimido que se puede dividir una vez o varias veces.
- 12. El agente terapéutico tiroideo oral de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado por que el comprimido divisible tiene una ranura de rotura, múltiples ranuras de rotura, dispuestas paralelas entre sí, o una ranura de rotura cruzada.
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