JP6159879B2 - 安定化したペメトレキセド製剤 - Google Patents

安定化したペメトレキセド製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP6159879B2
JP6159879B2 JP2016512837A JP2016512837A JP6159879B2 JP 6159879 B2 JP6159879 B2 JP 6159879B2 JP 2016512837 A JP2016512837 A JP 2016512837A JP 2016512837 A JP2016512837 A JP 2016512837A JP 6159879 B2 JP6159879 B2 JP 6159879B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pemetrexed
preparation
formulation
present
sodium citrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016512837A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016518404A (ja
Inventor
ジン シン、ミョン
ジン シン、ミョン
チョル チン、ホン
チョル チン、ホン
ジュン パク、ヨン
ジュン パク、ヨン
ヒョン チェ、ナク
ヒョン チェ、ナク
ヨン チェ、ハ
ヨン チェ、ハ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HK Inno N Corp
Original Assignee
CJ Healthcare Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51867494&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6159879(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by CJ Healthcare Corp filed Critical CJ Healthcare Corp
Publication of JP2016518404A publication Critical patent/JP2016518404A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6159879B2 publication Critical patent/JP6159879B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Description

本発明は、安定化したペメトレキセド製剤に関し、より詳しくは、抗酸化剤としてアセチルシステインを含み、緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを含む安定化したペメトレキセド製剤及びその製造方法に関する。また、本発明は、密封された容器に入れられた、活性成分としてペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含むペメトレキセド製剤であり、前記容器内のヘッドスペース内の酸素量が３ｖ／ｖ％以下であるペメトレキセド製剤に関する。
特定の抗葉酸活性を有することが公知となっている化合物は、がんの治療のための化学療法剤としてよく知られている。特許文献１には、ペメトレキセドを含む特定の置換されたピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン基剤の抗葉酸塩誘導体の製造方法が記載されており、特許文献２には、一連の４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−Ｌ−グルタミン酸誘導体が公知となっている。
ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）は、５−置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンであり、非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ）をはじめとする様々ながん種で葉酸（ｆｏｌａｔｅ）の代謝過程に関与する代謝物質の活性を抑制し、抗がん効能を示す多重標的抗葉酸剤（ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ）である。
ペメトレキセドは、葉酸の細胞内の主要な移動通路である還元型葉酸キャリア（ｒｅｄｕｃｅｄ ｆｏｌａｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ、ＲＦＣ）を通じて細胞内に流入された後、ホリルポリグルタミン酸シンテターゼ（ｆｏｌｙｌｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ、ＦＰＧＳ）によりポリグルタミン酸塩（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅ）誘導体として活性化され、チミジル酸シンターゼ（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ、ＴＳ）とジヒドロ葉酸レダクターゼ（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ、ＤＨＦＲ）を標的とすることが知られている。
現在、ペメトレキセドは、アリムタ（ＡＬＩＭＴＡ）という商品名で開発され、悪性胸膜中皮腫の治療及び非小細胞肺がんの治療薬として市販されている（非特許文献１を参照）。アリムタは、投与前に再構成されなければならない凍結乾燥製剤の形態、すなわち、患者に投与する時、０．９％の塩化ナトリウム溶液で再構成し、最終的に０．９％の塩化ナトリウム溶液で希釈（０．２５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）されなければならない凍結乾燥粉末（１００または５００ｍｇ）の形態の剤形で市販されている。
凍結乾燥粉末の形態の製剤は、製造過程が複雑であり、工程コストが多くかかる。また、凍結乾燥製剤の再構成の際、微生物による汚染の危険性があり、薬物の調製に関与する薬剤師、医師、看護師などが細胞破壊物質にさらされる可能性の高い製剤である。したがって、ペメトレキセドのような細胞毒性の抗がん剤の場合、凍結乾燥剤形よりは長期的に保管可能であるものの、即時使用可能な（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）液状製剤の開発が必要である。
多くの場合、液状製剤の問題は、保存期間中の不安定性である。このような不安定性により多数の注射剤が注射直前に溶解させて使用する凍結乾燥製剤の形態で使用される。凍結乾燥剤形で提供され始めたペメトレキセドまたはその薬理学的に許容される塩の場合にも、水溶液に製造すると、未知の類縁物質が増加し、常温で長期間保管することができないという安定性の問題を抱えている。このような安定性の問題により、現在、臨床で引き続き凍結乾燥の剤形で使用されているのが実情である。
前記の欠点を克服するために、いくつかの製剤が提案された。たとえば、特許文献３及び４では、有効治療量のペメトレキセド、有効量の抗酸化剤及び薬剤学上許容される賦形剤を含む安定したペメトレキセド溶液製剤としてモノチオグリセロール、Ｌ−システイン及びチオグリコール酸からなる群から選択された抗酸化剤を含むペメトレキセド液状製剤が報告されている。
しかし、前記特許の問題点として、２５℃での長期安定性試験を行う際に沈殿が生じるなどの問題点が発生することにより、所望の期間ほどには安定性を担保することができないという事実が報告されており（特許文献５）、現在まで長期保管に安定的なペメトレキセド液状製剤が実験的、若しくは商業的に実現されていない。実際、本発明者らが、前記言及された抗酸化剤であるＬ−システインを用いてペメトレキセドを含む液状製剤の製造後、安定性試験を行った結果、苛酷条件２週間の時点から変色などの性状の変化、類縁物質の増加、及びｐＨの低下などの問題が生じることを確認することができた。本発明者らは、また、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、ＥＤＴＡ、Ｌ−メチオニン、アセチルシステインなど６０種余りの安定化剤を用いてペメトレキセド含有液状製剤を製造したが、これらはいずれも安定性において不適合であった。
米国特許第５，３４４，９３２号明細書 欧州特許出願公開第０４３３４２６号明細書 米国特許第６，６８６，３６５号明細書 韓国公開特許第２００２−００８１２９３号公報 国際公開第ＷＯ２０１２／０１５８１０号 韓国登録特許第１０−０７７４３６６号公報 韓国公開特許第１０−２００７−００２８３３１号公報
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、６０ｔｈ ｅｄ．，ｐｐ．１７２２−１７２８（２００６）
本発明者らは、ペメトレキセド液状製剤の安定性の問題を克服するために研究を重ねた結果、抗酸化剤としてのアセチルシステインと緩衝剤としてのクエン酸ナトリウムを共に使用する場合、類縁物質であるペメトレキセド異性体（ｉｓｏｍｅｒ）及び未知の類縁物質の発生を効果的に減少させるか、または排除することができ、沈殿が形成されていない澄んだ溶液の状態で保存期間中に高い安定性が維持されるペメトレキセド製剤を製造することができることを確認することにより本発明を完成した。また、本発明者らは、前記製剤を大量生産する場合、容器上部の空きスペース、すなわち、ヘッドスペース内の酸素量を制御することにより、製剤の安定性を担保できることを確認し、本発明を完成した。
本発明の目的は、安定化したペメトレキセド製剤を提供することにある。
本発明は、商業的に製造が容易であり、凍結乾燥または再構成の際に伴う微生物の汚染を防止することができ、投薬の利便性及び安定性が強化されたペメトレキセド製剤を提供することができる。また、抗酸化剤としてアセチルシステインと緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを共に含有することにより、従来のペメトレキセド含有注射用液状製剤に比較して変色または沈殿物の発生などの性状の異常がなく、基準に適合した安定化したペメトレキセド製剤を提供することができる。また、本発明は、ヘッドスペース内の酸素量を、制御方式でヘッドスペース内で発生可能な酸化を防止することにより、より安定したペメトレキセド製剤を提供することができる。
従来のペメトレキセド含有注射用液状製剤（比較例１、比較例１２、及び比較例１４）と本発明に係るペメトレキセド含有注射用液状製剤（実施例１１）の苛酷条件４週間の安定性（６０℃／８０％）の性状を比較したものである。この際、比較のために注射用水の性状も共に示した。
前記課題を解決するために、本発明は、活性成分としてペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン及びクエン酸ナトリウムを含むペメトレキセド製剤を提供する。
本発明において、前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムの濃度比は、１〜３０：０．１５〜２．０：１．０〜１５．０であってもよい。
好ましくは、前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムの濃度比は、１〜３０：１．５：１．０〜１５．０であってもよい。
本発明において、前記製剤は、溶液状態で保存可能な液状製剤であってもよい。
本発明において、前記製剤は、即時使用できるように（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）密封された容器に入れられた注射用液状製剤であってもよい。
しかし、本発明の構成は、必ずしも注射用液状製剤に限定されず、当業者の常識または関連技術分野において通常適用される方法に応じて構成することができる他の液状製剤及び非液状製剤を含む。
また、本発明は、密封された容器に入れられた、活性成分としてペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含むペメトレキセド製剤であり、前記製剤は、前記容器内のヘッドスペース内の酸素量が３体積％以下であるペメトレキセド製剤を提供する。
本発明において、前記製剤は、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン及びクエン酸ナトリウムをさらに含むことが好ましい。
本発明において、前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムの濃度比は、１〜３０：０．１５〜２．０：１．０〜１５．０であってもよい。
好ましくは、前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムの濃度比は、１〜３０：１．５：１．０〜１５．０であってもよい。
本発明において、前記製剤は、溶液状態で保存可能な液状製剤であってもよい。
本発明において、前記製剤は、即時使用できるように（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）密封された容器に入れられた注射用液状製剤であってもよい。
本発明において、前記製剤は、前記容器内のヘッドスペース内の酸素を不活性ガスに置換して酸素量を３体積％以下に調節したものであってもよい。
本発明において、前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンであってもよく、それに限定されるものではない。
以下で、本発明を詳しく説明する。
一般的に、製剤の安定化を目的として使用されている抗酸化剤としては、非常に多様な種類があり、その具体例としては、パラヒドロキシ安息香酸エステル誘導体（ｐａｒａｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、アルコール（ａｌｃｏｈｏｌｓ）、フェノール誘導体（ｐｈｅｎｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、無水酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、カルボン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、ラウリル硫酸（ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、抗酸化剤（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ）、硫化化合物（ｓｕｌｆｉｄｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、亜硫酸塩（ｓｕｌｆｉｔｅ）、シスチン（ｃｙｓｔｉｎｅ）、システイン（ｃｙｓｔｅｉｎ）、システアミン（ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ）、アミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）などの有機酸（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ）、レチノール（ｒｅｔｉｎｏｌ）、トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）、ブチルヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ）などがある。
また、特許文献６には、パクリタキセルの抗酸化剤としてＮ−アセチルアミノ酸が提示されており、特許文献７には、モノチオグリセロール、エチレンジアミン四酢酸がジクロフェナク組成物の抗酸化剤として開示されている。
本発明では、前記抗酸化剤を対象に注射剤形のペメトレキセド製剤の安定化実験を行った。その結果、前記のような一般的な抗酸化剤は、特に、注射剤形において主成分ではなく賦形剤（抗酸化剤）として使用される場合、１日の使用量に制限があり、抗酸化剤の単独では安定性が向上しないという問題があることを確認した。また、通常の注射剤に多数使用されるアスコルビン酸、乳酸などを使用した場合、これらの注射剤溶液が部分的に変色及び／または沈殿を引き起こすなどの酸不安定を示すことを確認した（実験例１及び実験例２）。
しかし、驚くべきことに、本発明の発明者らは、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする組成物にアセチルシステインとクエン酸ナトリウムを共に使用した場合、苛酷（６０℃／８０％）安定性の条件で４週間有効成分は実質的に変更されず、変色または沈殿物が発生せず、基準に適合した安定性を有することを見出した（実験例１及び実験例２）。アセチルシステインとクエン酸ナトリウムは、いずれも一般的に使用され、単価が安く商業性に優れた長所もある。
本発明のペメトレキセド製剤は、活性成分としてペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含む。本発明に係る前記ペメトレキセドは薬理学的に有効であるか、または体内における化学的または酵素的方法により薬理的に有効な薬物を含み、具体的には、前記ペメトレキセド薬物自体、その薬学的に許容される塩を使用してもよい。
本発明で使用される用語「ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）」とは、５−置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの名称を有する化合物であり、具体的には、下記化学式（１）で表され、非小細胞肺がん、悪性胸膜中皮腫をはじめとする様々ながん種で抗がん効果を示す多重標的抗葉酸剤を意味する。
前記ペメトレキセドは、非小細胞肺がん、悪性胸膜中皮腫をはじめとする様々ながん種で葉酸代謝過程に関与する代謝物質の活性を抑制して抗がん効果を示す。
本発明で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、当該技術分野において通常の方法により製造された塩を意味し、このような製造方法は、当業者に公知となっている。具体的には、前記の薬学的に許容される塩は、薬理学的または生理学的に許容される下記無機酸と有機酸及び塩基から誘導された塩を含むが、それに限定されない。適切な酸の例としては、塩酸、臭素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを含むことができる。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、またはカリウム、アルカリ土類金属、例えば、マグネシウムを含むことができ、それに限定されない。
本発明で使用される用語「アセチルシステイン」とは、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｅ、ＮＡＣ、Ｃ５Ｈ９ＮＯ３Ｓ、ＣＡＳ ｎｕｍｂｅｒ ６１６−９１−１）の名称を有する化合物であり、本発明のペメトレキセド製剤において抗酸化剤として使用される化合物を意味する。本発明では、「アセチルシステイン」と「Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン」が相互に混用される。
抗酸化剤としてアセチルシステインは、米国薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ３５−Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ １０、ｐ２０６９を参照）に記述されている。アセチルシステインは、飲食物に含有されているアミノ酸であるＬ−システインの前駆体であり、システインは酸化されて不溶性物質に容易に変性するのに対し、アセチルシステインは安定しているので容易に変性せず、経口投与または静脈投与が可能な物質である。
本発明で使用される用語「クエン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）」とは、クエン酸のナトリウム塩であり、本発明のペメトレキセド製剤において緩衝剤として使用される化合物を意味する。
本発明は、抗酸化剤としてアセチルシステインを、緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを共に使用することにより、１℃〜３０℃の温度でペメトレキセドを薬学的に長期間安定的に保管することのできるペメトレキセド製剤を提供することができるという特徴がある。
本発明において、前記ペメトレキセド製剤は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩：Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン：クエン酸ナトリウムの濃度比が１〜３０：０．１５〜２．０：１．０〜１５．０である場合に好ましく、特に前記濃度比が１〜３０：１．５：１．０〜１５．０である場合にさらに好ましい。この時、それぞれの濃度の単位はｍｇ／ｍＬである。前記濃度比と相違するペメトレキセド製剤は、保存期間が経過するにつれて、類縁物質の生成が適合基準以上に増加することが分かった（実験例１）。
本発明において、前記ペメトレキセド製剤は、薬学的に許容可能な担体及びｐＨ調整剤を含むことができる。
本発明において、前記ペメトレキセド製剤は、好ましくは溶液状態で保存可能な液状製剤であってもよく、さらに好ましくは即時使用できるように（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）密封された容器に入れられた注射用液状製剤であってもよい。
本発明において、前記ペメトレキセド製剤が注射用液状製剤である場合、薬剤学的に許容可能な担体は、注射用水である。
本発明において、ペメトレキセド注射用液状製剤のｐＨは、好ましくは、約６．０〜８．０、さらに好ましくは約７．２〜７．８であってもよい。溶液のｐＨは、塩酸などの酸、または水酸化ナトリウムのような塩基を用いて調節することが可能である。
本発明のペメトレキセド製剤は、前記のようなアセチルシステイン、クエン酸ナトリウム以外に、他の添加剤を含まなくてもよいが、薬剤学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことができる。薬剤学的に許容可能な賦形剤としては、ラクトース、デキストロース、シクロデキストリン及びその誘導体、スクロース、グリセロール、炭酸ナトリウムなど公知の添加剤を挙げることができ、好ましい賦形剤としては、塩化ナトリウム及びマンニトールなどが挙げられる。
また、本発明は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン及びクエン酸ナトリウムを混合するステップを含む、安定化したペメトレキセド製剤の製造方法を提供する。
本発明において、前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムの濃度比は、１〜３０：０．１５〜２．０：１．０〜１５．０で混合することができる。
好ましくは、前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムの濃度比は、１〜３０：１．５：１．０〜１５．０で混合することができる。
本発明の製剤を製造する際、低酸素条件を維持するために窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを用いてパージした後、滅菌ろ過する。
また、本発明の安定化したペメトレキセド製剤は、この技術分野において知られている適切な容器に包装することができる。例えば、適切な容器は、ガラスバイアル、ガラスびん、カートリッジ、プレフィルドシリンジ及びこれに類似したものであってもよく、好ましくはガラスバイアルである。
本発明のペメトレキセド注射用液状製剤は、事前に洗浄滅菌した容器に入れて分配し、前記容器に適した栓の表面がペメトレキセド注射用液状製剤に不活性であるテフロン（登録商標）栓で密封する。このとき、必要な場合、前記注射用液状製剤及び栓との間の空間を不活性ガスで満たす。クリンパーを用いて栓を付着させた後、必要に応じて注射用液状製剤が充填されたバイアルは、加熱滅菌する。
また、本発明は、密封された容器に入れられた、活性成分としてペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含むペメトレキセド製剤であり、前記容器内のヘッドスペース内の酸素量を３ｖ／ｖ％以下に制御したペメトレキセド製剤を提供する。
本発明で使用される用語「ヘッドスペース（ｈｅａｄｓｐａｃｅ）」とは、密封された容器においてペメトレキセド製剤が充填されて残った上部空間を意味する。前記ヘッドスペースの体積は、使用される容器の内部体積全体、充電されるペメトレキセドの量に応じて変化しうる。
本発明において使用される用語「ヘッドスペース内の酸素量」とは、ヘッドスペース全体の体積のうち酸素が占める体積の割合（％）を意味する。したがって、酸素量の単位を表す％単位は体積（ｖ／ｖ）％を意味する。
本発明において、ヘッドスペース内の酸素量は３ｖ／ｖ％以下、すなわち０ｖ／ｖ％〜３ｖ／ｖ％であってもよく、具体的には、０．００１ｖ／ｖ％〜３ｖ／ｖ％であってもよい。一具現例において、ヘッドスペース内の酸素量は３ｖ／ｖ％であってもよい。
本発明において使用可能な容器は、前述の通りであり、好ましくはガラスバイアルである。
本発明において、前記製剤は、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン及びクエン酸ナトリウムをさらに含むことが好ましい。このとき、前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムの好ましい濃度比は、前述の通りである。
本発明において、前記製剤は、好ましくは溶液状態で保存可能な液状の製剤であってもよく、特に、即時使用できるように（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）密封された容器に入れられた注射用液状製剤であってもよい。
本発明において、前記容器におけるヘッドスペース内の酸素量の制御は、ヘッドスペース内の酸素を不活性ガスに置換することにより行うことができる。前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンであってもよいが、これに限定されるものではない。
本発明では、密封された容器に入れられた、活性成分としてペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含むペメトレキセド製剤が、特に、大量工程の際、容器内のヘッドスペース中の酸素により類縁物質が生成される問題を最小限に抑えるために、ヘッドスペース内の酸素量を３ｖ／ｖ％以下に制御することにより、製剤の安定性をさらに向上させることができた（実験例１、表１０）。
本発明では、前記のように、ヘッドスペース内の酸素量を制御する方法、具体的には、酸素を窒素に置換する方法でヘッドスペース内で起こりうる酸化を防止することができる。本発明によれば、現在広く利用されている自動化システムを用いて安価で安定化されたペメトレキセド含有注射剤を商業レベルにスケールアップして大量生産することができる。
以下、実施例により本発明の構成及び効果をさらに詳しく説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例により制限されるものではない。
実施例１〜１４：抗酸化剤としてアセチルシステイン、緩衝剤としてクエン酸ナトリウムをそれぞれ異なる含量で含むペメトレキセド含有注射溶液の製造
注射用水１００ｍｌにＤ−マンニトール２．５ｇを溶解させた後、下記表１の濃度でアセチルシステインとクエン酸ナトリウムを順次加えて完全に溶解させた。これに、ペメトレキセド２．５ｇを徐々に添加し（実施例１４は、ペメトレキセド３．０ｇを徐々に添加する）、溶液が透明になるまで攪拌した後、塩酸または水酸化ナトリウム水溶液を用いて下記表１のｐＨに合わせた。この溶液を無菌室で滅菌された０．２２μｍのろ過器で無菌ろ過した。得られた溶液を洗浄、滅菌された密封可能な容器に窒素を用いてパージした後、充填した。
得られたペメトレキセド含有注射溶液の成分及びｐＨは、下記表１に示される通りである。
実施例１５〜１６：ｐＨの変化に応じた本発明のペメトレキセド含有注射溶液の製造
注射用水１００ｍｌにＤ−マンニトール２．５ｇを溶解させた後、表２の濃度でアセチルシステインとクエン酸ナトリウムを順次加えて完全に溶解させた。これにペメトレキセド２．５ｇを徐々に添加し、溶液が透明になるまで攪拌した後、塩酸または水酸化ナトリウム水溶液を用いて下記表２のｐＨに合わせた。この溶液を無菌室で滅菌された０．２２μｍのろ過器（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｅｒ）で無菌ろ過した。得られた溶液を洗浄、滅菌された密封可能な容器に窒素を用いてパージした後、充填した。
得られたペメトレキセド含有注射溶液の成分及びｐＨは、下記表２に示す通りである。
実施例１７〜２０：ヘッドスペース内の酸素量に応じたペメトレキセド含有注射溶液の製造
注射用水１００ｍｌにＤ−マンニトール２．５ｇを溶解させた後、下記表３の濃度でアセチルシステインとクエン酸ナトリウムを順次加えて完全に溶解させた。これにペメトレキセド２．５ｇを徐々に添加し、溶液が透明になるまで攪拌した後、塩酸または水酸化ナトリウム水溶液を用いて下記表３のｐＨに合わせた。
この溶液を無菌室で滅菌された０．２２μｍのろ過器で無菌ろ過した。得られた溶液を洗浄、滅菌された密封可能な容器に窒素を用いて表３のヘッドスペースの酸素量になるようにパージした後、充填した。
得られたペメトレキセド含有注射溶液の成分及びヘッドスペース酸素量は下記表３に示す通りである。
比較例１〜８：抗酸化剤の種類に応じたペメトレキセド注射溶液の製造
下記の表４の組成及び含量で、実施例１と同様の方法でペメトレキセド含有溶液を製造した。比較例１は、抗酸化剤を加えずにメインの注射用水のみを担体として含有した溶液とした。
比較例９〜１４：抗酸化剤の種類及び緩衝剤添加の有無によるペメトレキセド注射溶液の製造
下記の表５の組成及び含量で、実施例１と同様の方法でペメトレキセド含有溶液を製造した。
比較例１５〜１７：緩衝剤の種類に応じたペメトレキセド注射溶液の製造
下記表６の組成及び含量で、実施例１と同様の方法でペメトレキセド含有溶液を製造した。
実験例：安定性試験
前記実施例１〜２０と、比較例１〜１７で製造した組成物に対し、苛酷条件（６０℃／８０％）で４週間安定性試験を行った。このうち実施例１１及び比較例１、１２、１４に対しては、加速条件（４０℃／７０％）でも４か月間の安定性試験を行った。安定性の評価は、水溶液中に残存するペメトレキセドの含量及び類縁物質の含量を高速液体クロマトグラフ法を用いて下記表７に記載された条件下において測定することにより行った。
実験例１：苛酷安定性試験（６０℃／８０％、４週の安定性の評価）
前記のように、苛酷安定性試験の結果を下記表８〜１３に示した。
また、前記で製造したペメトレキセド含有注射用液状製剤のうち、本発明に係るペメトレキセド含有注射用液状製剤として実施例１１の製剤と、従来のペメトレキセド含有注射液状製剤として比較例１、比較例１２、及び比較例１４の製剤の苛酷条件４週間の安定性（６０℃／８０％）の性状を比較した様子を、図１に示した。ここで、比較のために注射用水の性状も共に示した。


前記表８の結果から確認できるように、抗酸化剤として１．５ｍｇ／ｍＬのアセチルシステインと緩衝剤として１〜１５ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムを共に含む場合は、苛酷条件４週間の安定性試験の期間中に、個々の類縁物質が０．２％以下、総類縁物質が１．０％以下と、優れた安定性を示した（実施例９〜１２）。
また、アセチルシステインの濃度が１．０〜１．５ｍｇ／ｍＬであるとき、クエン酸ナトリウムの濃度が２．０ｍｇ／ｍＬである場合、個々の類縁物質が０．２％以下、総類縁物質が１．０％以下で、優れた安定性を示したが（実施例８及び１０）、アセチルシステインの濃度がこれより低くなると、類縁物質は、基準に適合するものの、性状の変化（変色）が生じることを確認することができた（実施例１〜２）。
また、アセチルシステインの濃度が２．０ｍｇ／ｍＬ、クエン酸ナトリウムの濃度が５．０ｍｇ／ｍＬである場合、類縁物質は基準に適合するものの、性状の変化（変色）が発生することを確認することができた（実施例１３）。
また、アセチルシステインの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ、クエン酸ナトリウムの濃度が１．０〜５．０ｍｇ／ｍＬである場合、類縁物質は基準に適合するものの、性状の変化（変色）が発生することを確認することができた（実施例３〜７）。
前記表９の結果から確認できるように、抗酸化剤としてアセチルシステインと緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを共に含む場合、ｐＨの変化にもかかわらず、苛酷条件４週間安定性試験の期間中に、個々の類縁物質が０．２％以下、総類縁物質が１．０％以下と、優れた安定性を示した。
前記製剤を商業化のために大量生産した場合、類縁物質の主生成原因である酸素の接触の機会が多くなることがある。これを防止するために、工程上、酸素の残留量を制御することにより製剤の安定性を担保することができた。
前記表１０の結果から確認できるように、抗酸化剤としてアセチルシステインを、緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを共に含む場合は、ヘッドスペースの酸素量を通常の製造レベル（実施例１１）よりヘッドスペースの酸素量を制御したとき、総類縁物質が減少し、安定性の面で優れることを示した（実施例１７〜１８）。特に、ヘッドスペース内の酸素量が３ｖ／ｖ％以下に制御された場合、苛酷条件４週間安定性試験の期間中に、個々の類縁物質が０．２％以下、総類縁物質が１．０％以下と、優れた安定性を示した（実施例１７）。
抗酸化剤を添加していない場合であっても、ヘッドスペース内の酸素量を制御していない場合（比較例１）よりヘッドスペース内の酸素量を３ｖ／ｖ％以下に管理することにより、苛酷条件２週間まで安定性が確保されることを確認した（実施例１９）。これにより、ヘッドスペース内の酸素量を制御することが製剤安定性の改善に寄与することが分かったが、抗酸化剤及び緩衝剤を添加した場合（実施例１７及び１８）に、さらに完全な安定性が確保された。
前記表１１の結果から確認できるように、従来の一般に用いられる抗酸化剤を含む場合、苛酷条件での安定性試験期間中に沈殿や変色などの性状変化や個々の類縁物質が０．２％以上、総類縁物質が１．０％以上増加することが観察された。これにより、一般に用いられる抗酸化剤を使用してペメトレキセドを含む注射溶液を製造した場合、類縁物質や性状の変化などの面で安定性が不適合を示すことが分かった。
前記表１１の結果から確認できるように、一般に用いられる従来の抗酸化剤を含む場合、苛酷条件での安定性試験期間中に沈殿や変色などの性状変化や個々の類縁物質が０．２％以上、総類縁物質が１．０％以上増加することが観察された。これにより、一般に用いられる抗酸化剤を使用してペメトレキセドを含む注射溶液を製造した場合、類縁物質や性状の変化などの面で安定性が不適合を示すことが分かった。


前記表１２の結果から確認できるように、抗酸化剤としてアセチルシステインを、緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを共に含む場合、好ましくは、アセチルシステインの濃度が１．５ｍｇ／ｍＬであり、クエン酸ナトリウムの濃度が５．０ｍｇ／ｍＬである場合、苛酷条件４週間安定性試験の期間中に、個々の類縁物質が０．２％以下、総類縁物質が１．０％以下で、優れた安定性を示すことが分かった（実施例１１）。
一方、緩衝剤であるクエン酸ナトリウムのみを含む場合、苛酷条件２週間から溶液の色が濃黄色に変化することを顕著に観察することができた（比較例９及び１０）。また、抗酸化剤であるＬ−システインとアセチルシステインのみを含む場合でも、苛酷条件２週間目から溶液の色が微黄色に変わることをはっきりと観察することができ、苛酷条件４週間の期間中にｐＨが顕著に低くなることが観察された（比較例１１、及び比較例１２〜１４）。即ち、アセチルシステイン、またはクエン酸ナトリウムのみの単独使用とは異なり、両者を結合使用することにより、類縁物質の安定性が顕著に改善されることが分かった。
また、Ｌ−システインのみを含む比較例１３及び１４の場合、苛酷条件２週間目から卵が腐ったような臭いの異臭感が発生したが、本発明に係る構成では、このような異臭感が発生しないという改善も確認された。
前記表１３の結果から確認できるように、抗酸化剤としてアセチルシステインを含み、緩衝剤として一般に用いられるいくつかの緩衝剤を使用した場合の安定性の結果を比較して見たとき、クエン酸ナトリウムを除いた残りの緩衝剤を使用した場合、初期から性状の変化（変色）や、個々の類縁物質が０．２％以上、総類縁物質が１．０％以上増加することを観察することができた。
したがって、ペメトレキセドを含む注射溶液を製造する場合、抗酸化剤としてアセチルシステインと緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを共に使用した場合のみが最も優れた安定性の結果を示すことが分かった。
実験例２：加速安定性試験（４０℃／７０％、４か月の安定性の評価）
前記のように、加速安定性試験を行った結果を下記表１４に示した。
前記表１４の結果から確認できるように、抗酸化剤を加えずに注射用水のみを担体として使用して製造した比較例１の場合、加速条件２か月目から溶液の性状が黄色に変わり、４か月目には類縁物質が、個々の類縁物質０．２％以上、総類縁物質１％以上で不適合であることが分かった。しかし、抗酸化剤としてアセチルシステインを、緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを共に含む実施例１１の場合、加速条件６か月の安定性試験の期間中に、個々の類縁物質が０．２％以下、総類縁物質が１．０％以下で、優れた安定性を示した。
一方、抗酸化剤であるアセチルシステインのみを含む場合でも、加速条件４か月目から溶液の色が黄色に変化したり、個々の類縁物質が０．２％以上と不適合であることが分かった（比較例１２）。
また、Ｌ−システインのみを含む比較例１４の場合、類縁物質は基準に適合したが、苛酷安定性の結果と同様に、加速条件４か月目から卵が腐ったような臭いの異臭感が発生したが、本発明に係る構成、すなわち、実施例１１では、このような異臭感が発生しなかった。

Claims (7)

  1. 密封された容器に入れられた、活性成分としてペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムを含むペメトレキセド製剤であって、前記製剤は、前記容器内のヘッドスペース内の酸素量が、前記ヘッドスペースの体積に対して３ｖ／ｖ％以下であるペメトレキセド製剤。
  2. 前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムの濃度比が、１〜３０：０．１５〜２．０：１．０〜１５．０である、請求項１に記載のペメトレキセド製剤。
  3. 前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、及びクエン酸ナトリウムの濃度比が、１〜３０：１．５：１．０〜１５．０である、請求項２に記載のペメトレキセド製剤。
  4. 前記製剤が、溶液状態で保存可能な液状製剤である、請求項１に記載のペメトレキセド製剤。
  5. 前記製剤が、即時使用できるように（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）密封された容器に入れられた注射用液状製剤である、請求項１に記載のペメトレキセド製剤。
  6. 前記製剤が、前記容器内のヘッドスペース内の酸素を不活性ガスに置換して酸素量を調節したものである、請求項１に記載のペメトレキセド製剤。
  7. 前記不活性ガスは、窒素またはアルゴンである請求項６に記載のペメトレキセド製剤。
JP2016512837A 2013-05-08 2014-05-08 安定化したペメトレキセド製剤 Active JP6159879B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2013-0052083 2013-05-08
KR20130052083A KR101485243B1 (ko) 2013-05-08 2013-05-08 안정화된 페메트렉시드 제제
PCT/KR2014/004105 WO2014182093A1 (ko) 2013-05-08 2014-05-08 안정화된 페메트렉시드 제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016518404A JP2016518404A (ja) 2016-06-23
JP6159879B2 true JP6159879B2 (ja) 2017-07-05

Family

ID=51867494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016512837A Active JP6159879B2 (ja) 2013-05-08 2014-05-08 安定化したペメトレキセド製剤

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9629844B2 (ja)
EP (1) EP2995298B1 (ja)
JP (1) JP6159879B2 (ja)
KR (1) KR101485243B1 (ja)
CN (1) CN105451717B (ja)
BR (1) BR112015028124B1 (ja)
CL (1) CL2015003266A1 (ja)
ES (1) ES2890523T3 (ja)
HK (1) HK1218076A1 (ja)
MX (1) MX362807B (ja)
PH (1) PH12015502542B1 (ja)
RU (1) RU2636783C2 (ja)
WO (1) WO2014182093A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101260636B1 (ko) * 2012-11-29 2013-05-13 씨제이제일제당 (주) 안정화된 페메트렉시드 제제
CN110051625A (zh) * 2013-10-03 2019-07-26 富士胶片株式会社 注射液制剂及其制造方法
JP6120766B2 (ja) * 2013-12-27 2017-04-26 富士フイルム株式会社 注射液製剤及びその製造方法
KR101770605B1 (ko) * 2014-11-17 2017-08-23 동아에스티 주식회사 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능 한 염을 함유하는 안정한 약제학적 조성물
WO2016082714A1 (zh) * 2014-11-26 2016-06-02 台湾东洋药品工业股份有限公司 具有长期稳定性的不含抗氧化剂的药物注射溶液的制备方法
EP3256133B1 (en) 2015-02-13 2022-08-17 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Intravenous infusion dosage form
KR101919436B1 (ko) * 2015-05-28 2018-11-16 주식회사 삼양바이오팜 안정화된 약학 조성물 및 그의 제조방법
KR101693675B1 (ko) 2015-12-14 2017-01-06 주식회사 종근당 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정화된 약학조성물
JP6837895B2 (ja) * 2017-04-04 2021-03-03 日本化薬株式会社 医薬品溶液製剤の製造方法
US10369077B2 (en) * 2017-05-31 2019-08-06 Adienne Pharma & Biotech Sa Multi chamber flexible bag and methods of using the same
WO2019043569A1 (en) * 2017-08-29 2019-03-07 Fresenius Kabi Oncology Limited STREAMABLE LIQUID COMPOSITIONS OF PEMETREXED
EP3706721A1 (en) * 2018-11-14 2020-09-16 AVM Biotechnology, LLC Stable glucocorticoid formulation
WO2021192471A1 (ja) * 2020-03-24 2021-09-30 ナガセ医薬品株式会社 ペメトレキセド製剤
WO2023237093A1 (zh) * 2022-06-09 2023-12-14 上海云晟研新生物科技有限公司 培美曲塞二钠液体组合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0162654B1 (ko) 1989-12-11 1998-11-16 알렌 제이. 시니스갤리 N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체
CA2032695A1 (en) 1989-12-20 1991-06-21 Hiroshi Akimoto Condensed heterocyclic compounds, their production and use
SK10982002A3 (sk) 2000-02-04 2003-03-04 Eli Lilly And Company Farmaceutická kompozícia obsahujúca pemetrexed spoločne s monotioglycerolom, L-cysteínom alebo kyselinou tioglykolovou
US6686365B2 (en) * 2000-02-04 2004-02-03 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
PT1259513E (pt) 2000-02-25 2004-02-27 Lilly Co Eli Nova forma cristalina de acido n-¬4- ¬2-amino-4,7-dihidro -4-oxo-3h-pirrolo¬2,3-d|pirimidin-5-il)etil| - benzoil|-l-glutamico e processo para a sua obtencao
KR100774366B1 (ko) 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
ATE454905T1 (de) 2004-03-10 2010-01-15 Shimoda Biotech Pty Ltd Stabile injizierbare diclofenac- zubereitungen
US20090181990A1 (en) 2007-12-23 2009-07-16 Patel Nileshkumar S Stable amorphous form of pemetrexed disodium
WO2010030598A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed
WO2012015810A2 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability
KR101069128B1 (ko) * 2011-03-10 2011-09-30 건일제약 주식회사 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법
SI2854768T1 (sl) * 2012-05-30 2017-08-31 Fresenius Kabi Oncology Limited Farmacevtski sestavki pemetrekseda
KR101260636B1 (ko) * 2012-11-29 2013-05-13 씨제이제일제당 (주) 안정화된 페메트렉시드 제제

Also Published As

Publication number Publication date
CL2015003266A1 (es) 2016-04-22
WO2014182093A1 (ko) 2014-11-13
CN105451717A (zh) 2016-03-30
RU2636783C2 (ru) 2017-11-28
ES2890523T3 (es) 2022-01-20
PH12015502542A1 (en) 2016-02-22
MX362807B (es) 2019-02-13
KR20140132621A (ko) 2014-11-18
EP2995298A4 (en) 2017-01-25
JP2016518404A (ja) 2016-06-23
CN105451717B (zh) 2018-05-22
EP2995298B1 (en) 2021-06-23
US20160120867A1 (en) 2016-05-05
BR112015028124B1 (pt) 2023-02-28
HK1218076A1 (zh) 2017-02-03
BR112015028124A2 (pt) 2017-07-25
RU2015149114A (ru) 2017-06-09
US9629844B2 (en) 2017-04-25
KR101485243B1 (ko) 2015-01-21
EP2995298A1 (en) 2016-03-16
PH12015502542B1 (en) 2016-02-22
MX2015015356A (es) 2016-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6159879B2 (ja) 安定化したペメトレキセド製剤
JP5934448B2 (ja) 安定化されたペメトレキセド製剤
JP2018109005A (ja) ベンダムスチン製剤
JP2022107687A (ja) ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物
WO2013144814A1 (en) Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed
CN106456654A (zh) 环磷酰胺液体浓缩制剂
TWI660727B (zh) 包含硼替佐米（bortezomib）之穩定調配物及其製備方法
US11931362B2 (en) Stable pharmaceutical formulations of pemetrexed
BG65827B1 (bg) Фармацевтични разтвори от левосимендан
KR20130122065A (ko) 페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제
JP2019502751A5 (ja)
US8227430B2 (en) Injectable, injection solution, and injection kit preparation
JP6827474B2 (ja) ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオンを含有する安定な固形医薬製剤
CN102274171A (zh) 一种奥沙利铂注射剂
CA3137265A1 (en) A stable, ready to use aqueous pharmaceutical composition of pemetrexed
JP6236165B2 (ja) ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含有する安定な医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160913

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161212

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170207

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170313

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170516

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170612

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6159879

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250