RU2636783C2 - Стабилизированная композиция пеметрекседа - Google Patents
Стабилизированная композиция пеметрекседа Download PDFInfo
- Publication number
- RU2636783C2 RU2636783C2 RU2015149114A RU2015149114A RU2636783C2 RU 2636783 C2 RU2636783 C2 RU 2636783C2 RU 2015149114 A RU2015149114 A RU 2015149114A RU 2015149114 A RU2015149114 A RU 2015149114A RU 2636783 C2 RU2636783 C2 RU 2636783C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pemetrexed
- composition
- sodium citrate
- compositions
- present
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 142
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims abstract description 101
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 42
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 36
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 90
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 36
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 36
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 34
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 33
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 27
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 24
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 pemetrexed Chemical compound 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940066007 pemetrexed injection Drugs 0.000 description 5
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 4
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 4
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 3
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 3
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 108010093223 Folylpolyglutamate synthetase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002114 Reduced Folate Carrier Human genes 0.000 description 2
- 108050009454 Reduced Folate Carrier Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 102000030722 folylpolyglutamate synthetase Human genes 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001107 pteroylglutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004943 pyrrolo[2,3-d]pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к противораковой композиции пеметрекседа в герметичном контейнере, содержащей пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента, а также N-ацетил-L-цистеин и цитрат натрия, где данная композиция имеет в свободном пространстве контейнера содержание газообразного кислорода 3% об./об. или менее относительно общего объема свободного пространства. Осуществление изобретения позволяет получить стабильную композицию пеметрекседа. 6 з.п. ф-лы, 14 табл., 39 пр., 1 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к стабилизированной композиции пеметрекседа и, более конкретно, к стабилизированной композиции пеметрекседа, содержащей ацетилцистеин в качестве антиоксиданта и цитрат натрия в качестве забуферивающего агента, и к способу ее получения. Дополнительно настоящее изобретение относится к композиции пеметрекседа в герметичном контейнере, содержащей пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где содержание кислорода в свободном пронстранстве контейнера составляет 3% об./об. или менее.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединения, имеющие конкретные антифолатные активности, известны в качестве химиотерапевтических агентов. В патенте США №5344932 описан способ изготовления особым образом замещенных антифолатных производных на основе пирроло[2,3-d]пиримидина, включающих пеметрексед, и в публикации заявки на европейский патент №0434426 раскрыт ряд производных 4-гидроксипирроло[2,3-d]пиримидин-L-глутаминовой кислоты.
Пеметрексед, 5-замещенный пирроло[2,3-d]пиримидин, представляет собой направленный на много мишеней антифолат, демонстрирующий противораковую активность посредством подавления активностей метаболитов, вовлеченных в метаболизм фолата, при разных видах рака, включая немелкоклеточный рак легкого.
Было известно, что пеметрексед направленно действует на тимидилатсинтазу (TS) и дигидрофолатрезуктазу (DHFR) при его активации в полиглутаматные производные фолилполиглутаматсинтетазой (FPGS) после его введения в клетки посредством восстановленного фолатного носителя (RFC), который представляет собой главный внутриклеточный транспортный канал для фолатов.
Пеметрексед, уже представленный под фирменным наименованием ALIMTA™, в настоящее время доступен на рынке в качестве агента для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы и немелкоклеточного рака легкого (Physicians' Desk Reference, 60th ed., pp, 1722-1728(2006)). AUMTA™ в настоящее время продается на рынке в форме лиофилизированной композиции (100 мг или 500 мг), которая требует растворения перед введением, т.е. при введении пациенту она должна быть растворена в 0,9%-ном растворе хлорида натрия и затем разбавлена 0,9%-ным раствором хлорида натрия (конечная концентрация 0,25 мг/мл).
Процесс изготовления композиций типа лиофилизированного порошка является сложным, и его обработка требует высоких затрат. Кроме того, существует риск микробного загрязнения во время растворения лиофилизированных композиций, и фармацевты, врачи, медицинские сестры и т.д., которые участвуют в приготовлении лекарственного средства, с высокой вероятностью будут подвергнуты воздействию веществ, разрушающих клетки. Соответственно, в случае цитотоксического противоракового агента, такого как пеметрексед, необходимо вместо лиофилизированной композиции разработать готовую к применению жидкую композицию, которую можно хранить в течение длительного периода времени.
Во многих случаях проблемой жидких композиций является их нестабильность во время хранения. Из-за данной нестабильности многие инъецируемые копозиции используют в форме лиофилизированной композиции, которую растворяют немедленно перед инъекцией. В случае пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, которые были предоставлены в форме лиофилизированной композиции, изготовление в форме водного раствора может приводить к увеличению количества неизвестных примесей и, таким образом, долговременное хранение при комнатной температуре может быть невозможным. По причинам стабильности их все еще используют в клинических исследованиях в форме лиофилизированных композиций.
Для преодоления вышеописанных проблем было предложено несколько композиций. Например, в патенте США №6686365 (публикация заявки на корейский патент №2002-0081293) раскрыта стабильная жидкая композиция пеметрекседа, которая представляет собой жидкую композицию пеметрекседа, содержащую терапевтически эффективное количество пеметрекседа, эффективное количество антиоксиданта и фармацевтически приемлемый эксципиент, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из монотиоглицерина, L-цистеина и тиогликолевой кислоты.
Однако приведенный выше патент по имеющимся сообщениям имеет проблему в том, что в ходе анализа долговременной стабильности при хранении при 25°С происходит образование осадка и он, таким образом, не может гарантировать стабильность в течение желательного периода времени (международная патентная публикация № WO 2012/015810). До настоящего времени не было экспериментально или коммерчески успешной жидкой композиции пеметрекседа, имеющей долговременную стабильность при хранении. Авторы настоящего изобретения получили жидкую композицию, содержащую пеметрексед, с использованием L-цистеина, описанного выше антиоксиданта, провели ее анализ стабильности и обнаружили, что проблемы, такие как изменения характеристик, такие как изменение цвета и т.д., увеличение количества примесей, снижение рН и т.д, имели место со второй недели при тестировании в условиях стресса. Дополнительно авторы настоящего изобретения получили жидкие композиции, содержащие пеметрексед, с использованием более чем шестидесяти стабилизаторов, включая аскорбиновую кислоту, тиосульфат натрия, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), L-метионин, ацетилцистеин и т.д. Однако все эти композиции не обладали подходящей стабильностью.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
Авторы настоящего изобретения, стремясь преодолеть проблему стабильности, присутствующую в жидких композициях, содержащих пеметрексед, открыли, что композиция пеметрекседа, которая способна эффективно снижать или исключать образование изомера пеметрекседа в качестве примеси и неизвестные примеси и сохранять высокую стабильность в состоянии прозрачного раствора без образования осадка во время периода хранения, может быть изготовлена посредством совместного использования ацетилцистеина в качестве антиоксиданта и цитрата натрия в качестве забуферивающего агента, что и составляет настоящее изобретение. Дополнительно авторы настоящего изобретения подтвердили то, что в случае крупномасштабного производства приведенной выше композиции стабильность данной композиции может обеспечиваться посредством контролирования пустого пространства в верхней части контейнера, т.е. содержания кислорода в свободном пространстве, посредством этого осуществляя настоящее изобретение.
Техническое решение
Задачей настоящего изобретения является предложение стабилизированной композиции пеметрекседа.
Полезные эффекты изобретения
Согласно настоящему изобретению может быть предложена композиция пеметрекседа с улучшенным удобством введения и стабильностью, которую можно легко изготавливать с коммерческой точки зрения, и которая может предотвращать сопутствующее микробное загрязнение во время лиофилизации или растворения. Дополнительно, поскольку композиция пеметрекседа по настоящему изобретению содержит ацетилцистеин в качестве антиоксиданта и цитрат натрия в качестве забуферивающего агента, может быть предоставлена стабилизированная композиция пеметрекседа, удовлетворяющая стандартным требованиям, без аномальных характеристик, таких как изменение цвета или образование осадка, по сравнению с традиционной жидкой композицией для инъекции, содержащей пеметрексед. Дополнительно настоящее изобретение может предотвращать окисление, которое может происходить в свободном пространстве, путем контролирования содержания кислорода в свободном пространстве, посредством этого обеспечивая более стабильную композицию пеметрекседа.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На ФИГ. 1 представлено изображение, иллюстрирующее сравнительные показатели стабильности между содержащими пеметрексед традиционными жидкими композициями для инъекции (Сравнительные примеры 1, 12 и 14) и содержащей пеметрексед жидкой композицией для инъекции согласно настоящему изобретению (Пример 11) после 4-недельного теста на стабильность в условиях стрессового воздействия (60°С/80%). Для целей сравнения также показаны свойства воды для инъекции.
ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для решения приведенной выше задачи в настоящем изобретении предложена композиция пеметрекседа, содержащая пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, N-ацетил-L-цистеин и цитрат натрия.
В настоящем изобретении отношение концентраций пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-1_-цистеина и цитрата натрия может составлять 1-30: 0,15-2,0: 1,0-15,0.
Предпочтительно отношение концентраций пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина и цитрата натрия может составлять 1-30: 1,5: 1,0-15,0.
В настоящем изобретении композиция может представлять собой жидкую композицию, которую можно хранить в состоянии раствора.
В настоящем изобретении композиция может представлять собой жидкую композицию для инъекции в герметичном готовом к употреблению контейнере.
Однако объем настоящего изобретения не обязательно может ограничиваться жидкими композициями для инъекции, но может включать другие типы жидких композиций и нежидкие композиции, которые можно составлять на основе обычного знания обычного специалиста в данной области или способа, традиционно используемого в данной области.
Дополнительно согласно настоящему изобретению предложена композиция пеметрекседа в герметичном контейнере, содержащая пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где данная композиция имеет содержание газообразного кислорода в свободном пространстве контейнера 3% об./об. или менее относительно общего объема свободного пространства.
Согласно настоящему изобретению композиция предпочтительно может дополнительно содержать N-ацетил-L-цистеин и цитрат натрия.
Согласно настоящему изобретению отношение концентраций пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина и цитрата натрия может составлять 1-30: 0,15-2,0:1,0-15,0.
Предпочтительно соотношение концентраций пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина и цитрата натрия может составлять 1-30:1,5:1,0-15,0.
В настоящем изобретении композиция может представлять собой жидкую композицию, которую можно хранить в состоянии раствора.
В настоящем изобретении композиция может представлять собой жидкую композицию для инъекции в герметичном готовом к употреблению контейнере.
В настоящем изобретении композиция может представлять собой композицию, в которой содержание газообразного кислорода было доведено до уровня 3% об/об. или менее путем замены газообразного кислорода в свободном пространстве контейнера инертным газом.
В настоящем изобретении инертный газ может представлять собой газообразный азот или газообразный аргон, но не ограничиваясь ими.
Настоящее изобретение подробно описано ниже.
Имеются разные виды антиоксидантов, которые обычно можно использовать для стабилизирования композиций, и примеры данных антиоксидантов могут включать сложноэфирные производные парагидроксибензойной кислоты, спирты, фенольные производные, тимеросал, уксусный ангидрид, карбоксилат натрия, лаурилсульфат, антиоксиданты, сульфидные соединения, сульфит, цистин, цистеин, цистеамин, аминокислоты и органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, ретинол, токоферол, бутилированный гидроксианизол и т.д.
Кроме того, в корейском патенте №10-0774366 раскрыты N-ацетиламинокислоты в качестве антиоксидантов для паклитаксела, а в публикации корейского патента №10-2007-0028331 раскрыты монотиоглицерин и этилендиаминтетрауксусная кислота в качестве антиоксидантов для композиции, содержащей диклофенак.
В настоящем изобретении проводили эксперименты по стабилизации композиций пеметрекседа для инъекции с использованием описанных выше антиоксидантов. В результате подтвердили, что обычные антиоксиданты, опсанные выше, имеют проблемы в связи с тем, что их суточные дозы являются ограниченными, особенно при их использовании в качестве эксципиентов (антиоксидантов) вместо активных ингредиентов для инъецируемых композиций, а также в связи с тем, что одни только антиоксиданты не могут повысить стабильность композиций. Кроме того, когда были использованы аскорбиновая кислота, молочная кислота и т.д., которые часто используют в традиционных инъекциях, жидкости для инъекции демонстрировали кислотную нестабильность, такую как частичное изменение цвета и/или образование осадка, и т.д. (Экспериментальные примеры 1 и 2).
Однако авторы настоящего изобретения неожиданно открыли, что когда композиция, содержащая пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве антивного ингредиента, дополнительно содержала одновременно ацетилцистеин и цитрат натрия, тогда активный ингредиент не подвергался какому-либо существенному изменению, и также не происходило изменения цвета или образования осадка в условиях тестирования при стрессовом воздействии (60°C/80%) в течение четырех недель, таким образом подтверждая, что композиция имела подходящую стабильность для того, чтобы удовлетворять необходимым критериям принятия (Экспериментальные примеры 1 и 2). Поскольку как ацетилцистеин, так и цитрат натрия широко используются и их цены являются низкими, они имеют коммерческие преимущества.
Композиция пеметрекседа по настоящему изобретению содержит пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Пеметрексед включает фармакологически эффективное лекарственное средство или лекарственное средство, которое является фармакологически эффективным при определении химическим или ферментативным методом in vivo, и, в частности, может использоваться само лекарственное средство пеметрексед и его фармацевтически приемлемая соль.
Термин «пеметрексед» в том виде, как он используется в данном описании, относится к соединению, имеющему название «5-замещенный пирроло[2,3-d]пиримидин», и, в частности, относится к антифолату, имеющему много мишеней, представленному формулой 1, демонстрирующему противораковый эффект при разных видах рака, включая немелкоклеточный рак легкого, злокачественную плевральную мезотелиому и т.д.
[формула 1]
Пеметрексед демонстрирует противораковые эффекты, ингибируя активности метаболитов, вовлеченных в метаболизм фолата, при разных видах рака, включая немелкоклеточный рак легкого, злокачественную плевральную мезотелиому и т.д.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» в том виде, как он используется в данном описании, относится к соли, изготовленной согласно традиционному в данной области способу, и данный способ известен обычному специалисту в данной области. В частности, фармацевтически приемлемая соль может включать соли, полученные из фармакологически или физиологически приемлемых неорганических кислот, органических кислот и оснований, перечисленных ниже, но не ограничиваясь ими. Примеры подходящих кислот могут включать соляную кислоту, бромную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, перхлорную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, янтарную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, бензойную кислоту, малоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и т.д. Примеры солей, полученных с подходящими основаниями, могут включать соли щелочных металлов, например натрия или калия, щелочноземельных металлов, например магния, но не ограничиваются ими.
Термин «ацетилцистеин» в том виде, как он используется в данном описании, относится к соединению, имеющему название «N-ацетил-L-цистеин» (NAC, C5H9NO3S, номер CAS 616-91-1), и относится к соединению, используемому в качестве антиоксиданта в композиции пеметрекседа по настоящему изобретению. В настоящем изобретении термины «ацетилцистеин» и «N-ацетил-L-цистеин» используются взаимозаменяемо.
Ацетилцистеин в качестве антиоксиданта описан в Фармакопее США 35 (Национальный формуляр 10, стр. 2069). Ацетилцистеин представляет собой предшественник L-цистеина, одной из аминокислот, присутствующих в пищевых продуктах, где цистеин окисляется и легко денатурирует до нерастворимого вещества, тогда как ацетилцистеин является стабильным и почти не денатурирующим и, таким образом, подходит для перорального введения или внутривенной инъекции.
Термин «цитрат натрия» в том виде, как он используется в данном описании, относится к натриевой соли лимонной кислоты и относится к соединению, используемому в качестве забуферивающего агента в композиции пеметрекседа по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение отличается тем, что оно может предложить композицию пеметрекседа, обеспечивающую долговременное фармацевтически стабильное хранение пеметрекседа при температуре в интервале от 1°С до 30°С посредством одновременного использования ацетилцистеина в качестве антиоксиданта и цитрата натрия в качестве забуферивающего агента.
В композиции пеметрекседа по настоящему изобретению отношение концентраций пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина, и цитрата натрия предпочтительно составляет 1-30:0,15-2,0:1,0-15,0 и более предпочтительно отношение концентраций составляет 1-30:1,5:1,0-15,0. В частности, единицей концентрации может быть «мг/мл» соответственно. Было показано, что композиция пеметрекседа, имеющая отношение концентраций, отличное от приведенного выше интервала, увеличивает образование примесей за пределы критериев принятия, наряду со сроком хранения (Экспериментальный пример 1).
В настоящем изобретении композиция пеметрекседа может содержать фармацевтически приемлемый носитель и агент, корректирующий рН.
В настоящем изобретении композиция пеметрекседа может предпочтительно представлять собой жидкую композицию, которую можно хранить в состоянии раствора, и, более предпочтительно, может представлять собой жидкую композицию для инъекции в герметичном готовом к употреблению контейнере.
Согласно настоящему изобретению, когда композиция пеметрекседа представляет собой жидкую композицию для инъекции, фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой воду для инъекции.
В настоящем изобретении рН жидкой композиции пеметрекседа для инъекции предпочтительно может находиться в интервале от примерно 6,0 до примерно 8,0 и, более предпочтительно, от примерно 7,2 до примерно 7,8. рН растворов возможно может быть скорректировано с помощью кислоты, такой как соляная кислота, или основания, такого как гидроксид натрия.
Композиция пеметрекседа по настоящему изобретению необязательно может содержать другие добавки, помимо ацетилцистеина и цитрата натрия, как описано выше, но может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый эксципиент. Примеры фармацевтически приемлемого эксципиента могут включать известные добавки, такие как лактоза, декстроза, циклодекстрин и его производное, сахароза, глицерин, карбонат натрия и т.д. и, предпочтительно, хлорид натрия, маннит и т.д.
Дополнительно согласно настоящему изобретению предложен способ изготовления стабилизированной композиции пеметрекседа, включающий смешивание пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина и цитрата натрия.
В настоящем изобретении отношение концентраций смешивания пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина и цитрата натрия может составлять 1-30:0,15-2,0:1,0-15,0.
Предпочтительно отношение концентраций смешивания пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина и цитрата натрия может составлять 1-30:1,5:1,0-15,0.
При изготовлении композиции по настоящему изобретению для того, чтобы поддерживать условия с низким уровнем кислорода, данную композицию продувают, используя инертный газ, такой как азот или аргон, и затем фильтруют для стерилизации.
Дополнительно стабилизированная композиция пеметрекседа по настоящему изобретению может быть упакована в подходящий контейнер, известный в данной области, например стеклянные флаконы, стеклянные бутыли, картриджи, предварительно заполненные шприцы или тому подобное и, предпочтительно, стеклянные флаконы. Инъецируемую жидкую композицию пеметрекседа согласно настоящему изобретению дозируют в предварительно вымытый и простерилизованный контейнер и контейнер герметично закрывают тефлоновой пробкой, поверхность которой не взаимодействует с жидкой композицией.
В частности, пространство между жидкой композицией для инъекции и пробкой может быть заполнено инертным газом, когда это необходимо. Пробка может быть прикреплена к нему с использованием обжимного колпачка, а сосуды, заполненные жидкой композицией для инъекции, могут быть простерилизованы посредством нагревания, когда это необходимо.
Дополнительно настоящее изобретение относится к композиции пеметрекседа, содержащей пеметрексед или его фармацевтически премлемую соль в качестве активного ингредиента, и в нем предложена композиция пеметрекседа, в которой содержание кислорода в свободном пространстве контейнера контролировалось в интервале 3% об./об. или менее.
Термин «свободное пространство» в том виде, как он используется в данном описании, относится к верхнему пространству в герметичном контейнере, остающемуся после заполнения его композицией пеметрекседа. Объем свободного пространства может варьировать в зависимости от общего внутреннего объема контейнера, подлежащего использованию, и количества пеметрекседа, помещенного в него.
Термин «содержание газообразного кислорода в свободном пространстве» в том виде, как он используется в данном описании, относится к доле объема, приходящейся на объем пространства, занятого газообразным кислородом, относительно общего объема свободного пространства. Соответственно, %-ная единица, представляющая содержание кислорода, относится к объемному % (об./об.).
В настоящем изобретении содержание газообразного кислорода в свободном пространстве может составлять 3% об./об. или менее, т.е. в интервале от 0% об./об. до 3% об./об. и, конкретно, от 0,001% об./об. до 3% об./об. В типичном воплощении содержание газообразного кислорода в свободном пространстве может составлять 3% об./об.
Контейнер, подлежащий применению в настоящем изобретении, является таким же, как описано выше, и предпочтительно представляет собой стеклянный флакон.
В настоящем изобретении предпочтительно композиция может дополнительно содержать N-ацетил-L-цистеин и цитрат натрия. В частности, предпочтительное отношение концентраций пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина и цитрата натрия является таким же, как раскрыто выше.
Предпочтительно композиция по настоящему изобретению может представлять собой жидкую композицию, которую можно хранить в состоянии раствора и, в частности, может представлять собой жидкую композицию для инъекции в герметичном готовом к употребелению контейнере.
В настоящем изобретении контроль содержания газообразного кислорода может осуществляться заменой кислорода в свободном пространстве контейнера инертным газом. Инертный газ может представлять собой азот или аргон, но не ограничивается ими.
В настоящем изобретении для того, чтобы минимизировать проблему образования примесей под действием кислорода в свободном пространстве контейнера во время изготовления композиции пеметрекседа, содержащей пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, в герметичном контейнере, особенно в ходе крупномасштабного производства композиции пеметрекседа, содержание газообразного кислорода в свободном пространстве контролировали до уровня 3% об./об. или менее и посредством этого значительно улучшали стабильность композиции пеметрекседа (Экспериментальный пример 1 и Таблица 10).
В настоящем изобретении, как описано выше, окисление, которое может происходить в свободном пространстве, может быть предотвращено с использованием способа контроля содержания газообразного кислорода в свободном пространстве и, более конкретно, с использованием метода замены кислорода в нем азотом. Согласно настоящему изобретению изготовление дешевой и стабилизированной композиции для инъекции, содержащей пеметрексед, может быть увеличено до коммерческого уровня с использованием широко используемой в настоящее время автоматизированной системы, обеспечивая, посредством этого, крупномасштабное производство данной композиции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на следующие Примеры. Однако данные Примеры служат лишь для иллюстративных целей, и подразумевается, что данное изобретение не ограничивается этими Примерами.
Примеры 1-14: получение растворов для инъекции, содержащих пеметрексед, содержащих в разных количествах ацетилцистеин в качестве антиоксиданта и цитрат натрия в качестве забуферивающего агента
После растворения 2,5 г D-маннита в 100 мл воды для инъекции в раствор последовательно добавляли ацетилцистеин и цитрат натрия в концентрациях, показанных в Таблице 1, приведенной ниже, и полностью растворяли. К полученному раствору медленно добавляли 2,5 г пеметрекседа (3,0 г пеметрекседа медленно добавляли в Примере 14), и смешанный раствор перемешивали, пока данный раствор не становился прозрачным. Затем его рН доводили до рН, показанного в Таблице 1, используя водный раствор соляной кислоты или гидроксида натрия. Раствор асептически фильтровали через стерильный 0,22 мкм фильтр (мембранный фильтр) в чистой комнате. Полученным таким образом раствором заполняли герметизируемый промытый и стерильный контейнер с последующей продувкой с использованием газообразного азота.
Композиции и рН полученных растворов для инъекции, содержащих пеметрексед, показаны в Таблице 1, приведенной ниже.
Примеры 15 и 16: получение растворов для инъекции по настоящему изобретению, содержащих пеметрексед, согласно изменению РН
После растворения 2,5 г D-маннита в 100 мл воды для инъекции в раствор последовательно добавляли ацетилцистеин и цитрат натрия в концентрациях, показанных в Таблице 2, приведенной ниже, и полностью растворяли. В образующийся раствор медленно добавляли 2,5 г пеметрекседа, и смешанный раствор перемешивали до тех пор, пока данный раствор не становился прозрачным. Затем его рН доводили до рН, показанного в Таблице 2, используя водный раствор соляной кислоты или гидроксида натрия. Раствор асептически фильтровали через стерильный 0,22 мкм фильтр (мембранный фильтр) в чистой комнате. Полученным таким образом раствором заполняли герметизируемый промытый и стерильный контейнер с последующей продувкой с использованием газообразного азота.
Композиции и рН полученных растворов для инъекции, содержащих пеметрексед, показаны в Таблице 2, приведенной ниже.
Примеры 17-20: получение раствора для инъекции, содержащего пеметрексед, согласно содержанию кислорода в свободном пространстве
После растворения 2,5 г D-маннита в 100 мл воды для инъекции в раствор последовательно добавляли ацетилцистеин и цитрат натрия в концентрациях, показанных в Таблице 3, приведенной ниже, и полностью растворяли. В образующийся раствор медленно добавляли 2,5 г пеметрекседа, и смешанный раствор перемешивали до тех пор, пока данный раствор не становился прозрачным. Затем его рН подводили до рН, показанного в Таблице 3, используя водный раствор соляной кислоты или гидроксида натрия.
Раствор асептически фильтровали через стерильный 0,22 мкм фильтр (мембранный фильтр) в чистой комнате. Полученным таким образом раствором заполняли герметизируемый промытый и стерильный контейнер с последующей продувкой с использованием азота, пока содержание газообразного кислорода в свободном пространстве не достигало содержания, указанного в Таблице 3.
Композиции и содержание газообразного кислорода в свободном пространстве полученных растворов, содержащих пеметрексед, показаны в Таблице 3, приведенной ниже.
Сравнительные примеры 1-8: получение раствора для инъекции, содержащего пеметрексед, согласно типу антиоксидантов
Растворы, содержащие пеметрексед, получали согласно композициям и содержаниям в Таблице 4, приведенной ниже, тем же самым способом, что и в Примере 1. В Сравнительном примере 1 раствор получали с использованием в качестве носителя только воды для инъекции без добавления какого-либо антиоксиданта.
Сравнительные примеры 9-14: получение раствора для инъекции, содержащего пеметрексед, согласно типу антиоксидантов и присутствию забуферивающих агентов
Растворы, содержащие пеметрексед, получали согласно композициям и содержаниям, показанным в Таблице 5, приведенной ниже, таким же способом, что и в Примере 1.
Сравнительные примеры 15-17: получение раствора для инъекции, содержащего пеметрексед, согласно типу забуферивающих агентов
Растворы, содержащие пеметрексед, получали согласно композициям и содержаниям, показанным в приведенной ниже Таблице 6, тем же самым способом, что и в Примере 1.
Экспериментальный пример: тест на стабильность
Тесты на стабильность проводили для композиций, полученных в Примерах 1-20 и Сравнительных примерах 1-17 при тестировании в стрессовых условиях (60°С/80%) в течение четырех недель. Из их числа для композиций, полученных в Примере 11 и Сравнительных примерах 1, 12 и 14, тесты на стабильность также проводили при условиях ускоренного старения (40°С/70%) в течение четырех месяцев. Оценку стабильности проводили посредством измерения содержания пеметрекседа, остающегося в водном растворе, и содержания примесей методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в условиях, описанных в Таблице 7, приведенной ниже.
Экспериментальный пример 1: тест на стабильность при тестировании в стрессовых условиях (60°С/80%, 4-недельная оценка стабильности)
Результаты тестов на стабильность, проведенных в стрессовых условиях тестирования, как описано выше, показаны в Таблицах 8-13.
Дополнительно, что касается жидких композиций для инъекции, содержащих пеметрексед, полученных выше, то на ФИГ. 1 приведены изображения, показывающие сравнительные характеристики при тестировании на стабильность в стрессовых условиях (60°С/80%) между жидкой композицией для инъекции по настоящему изобретению, содержащей пеметрексед, полученной в Примере 11, и традиционными жидкими композициями для инъекции, содержащими пеметрексед, полученными в Сравнительных примерах 1, 12 и 14. В частности, для целей сравнения также показан внешний вид воды для инъекции.
Как можно видеть из результатов Таблицы 8, приведенной выше, при совместном использовании в композициях 1,5 мг/мл ацетилцистеина в качестве антиоксиданта и от 1 мг/мл до 15 мг/мл цитрата натрия в качестве забуферивающего агента, на протяжении четырехнедельного периода тестирования на стабильность в стрессовых условиях тестирования индивидуальные примеси составляли 0,2% или менее, тогда как общие примеси составляли 1,0% или менее, таким образом, демонстрируя превосходную стабильность (Примеры 9-12).
Кроме того, когда концентрация ацетилцистеина находилась в интервале от 1,0 мг/мл до 1,5 мг/мл, а концентрация цитрата натрия составляла 2,0 мг/мл, индивидуальные примеси составляли 0,2% или менее, тогда как общие примеси составляли 1,0% или менее (Примеры 8 и 10), таким образом, демонстрируя превосходную стабильность. Однако, когда концентрация ацетилцистеина была ниже, чем 1,0-1,5 мг/мл, происходило изменение внешнего вида (изменение цвета), хотя содержание примесей и удовлетворяло критериям приемлемости (Примеры 1 и 2).
Кроме того, когда концентрация ацетилцистеина составляла 2,0 мг/мл, и концентрация цитрата натрия составляла 5 мг/мл, тогда уровень примесей удовлетворял критериям приемлемости, но происходило изменение внешнего вида (изменение цвета) (Пример 13).
Кроме того, когда концентрация ацетилцистеина составляла 0,5 мг/мл, и концентрация цитрата натрия находилась в интервале от 1,0 мг/мл до 1,5 мг/мл, тогда уровень примесей удовлетворял критериям приемлемости, но происходило изменение внешнего вида (изменение цвета) (Примеры 3-7).
Как можно видеть из результатов Таблицы 9, приведенной выше, при совместном использовании в композициях ацетилцистеина в качестве антиоксиданта и цитрата натрия в качестве забуферивающего агента, несмотря на изменения рН, индивидуальные примеси составляли 0,2% или менее, тогда как общие примеси составляли 1,0% или менее на протяжении четырехнедельного периода теста на стабильность в стрессовых условиях тестирования, что свидетельствует о превосходной стабильности.
При изготовлении приведенной выше композиции посредством крупномасштабного производства для коммерческого использования может увеличиваться вероятность контактирования композиции с кислородом, что является главной причиной образования примесей. Для предотвращения контакта с кислородом стабильность композиций могла бы обеспечиваться контролированием содержания газообразного кислорода, остающегося в производственной линии.
Как можно видеть из результатов Таблицы 10, приведенной выше, при совместном использовании в композициях ацетилцистеина в качестве антиоксиданта и цитрата натрия в качестве забуферивающего агента оказалось, что общее количество примесей в композициях снижалось путем контролирования содержания газообразного кислорода в свободном пространстве по сравнению с уровнем, используемым при традиционном производстве (Пример 11), таким образом демонстрируя превосходство в стабильности (Примеры 17 и 18). В частности, при контролировании содержания газообразного кислорода в свободном пространстве на уровне 3% об /об. или менее, содержание индивидуальных примесей составляло 0,2% или менее, тогда как общее содержание примесей составляло 1,0% или менее на протяжении четырехнедельного периода тестирования стабильности в стрессовых условиях проведения теста, что свидетельствует о превосходной стабильности (Пример 17).
Было установлено, что даже когда антиоксидант не был добавлен, стабильность композиции обеспечивалась в течение первых двух недель в стрессовых условиях тестирования при поддержании содержания газообразного кислорода в свободном пространстве на уровне 3% об /об. или менее (Пример 19) по сравнению с ситуацией, когда содержание газообразного кислорода в свободном пространстве не контролировалось (Сравнительный пример 1). Посредством приведенных выше результатов было подтверждено, что регулирование содержания газообразного кислорода в свободном пространстве может способствовать повышению стабильности композиции. Однако при дополнительном добавлении в композицию антиоксиданта и забуферивающего агента (Примеры 17 и 18) обеспечивалась более высокая стабильность.
Как можно видеть из результатов приведенной выше Таблицы 11, при использовании в композициях традиционно применяемого антиоксиданта имели место изменения внешнего вида композиции, такие как образование осадка или изменение цвета, или увеличение индивидуальных примесей до по меньшей мере 0,2% и общих примесей до по меньшей мере 1,0% в ходе теста на стабильность в стрессовых условиях. Соответственно, было установлено, что при приготовлении содержащих пеметрексед жидких композиций для инъекции с использованием антиоксиданта для традиционного применения, данные композиции демонстрировали неподходящие стабильности в отношении содержания примесей, изменения их внешнего вида и т.д.
Как можно видеть из результатов Таблицы 12, приведенной выше, при совместном использовании в композициях ацетилцистеина в качестве антиоксиданта и цитрата натрия в качестве забуферивающего агента, и предпочтительно когда концентрация ацетилцистеина составяла 1,5 мг/мл, а концентрация цитрата натрия составляла 5,0 мг/мл, данные композиции демонстрировали на протяжении четырехнедельного теста на стабильность в стрессовых условиях тестирования уровень индивидуальных примесей 0,2% или менее и общий уровень примесей 1,0% или менее, таким образом, демонстрируя превосходную стабильность (Пример 11).
В отличие от этого, при использовании только цитрата натрия в качестве забуферивающего агента цвет растворов начинал становиться темно-желтым со второй недели тестирования в стрессовых условиях (Сравнительные примеры 9 и 10). Кроме того, при использовании только L-цистеина и ацетилцистеина, антиоксиданта, цвет растворов начинал становиться бледно-желтым со второй недели тестирования в стрессовых условиях, и их рН значительно снижался на протяжении четырех недель тестирования в стрессовых условиях (Сравнительные примеры 11 и 12-14). То есть было установлено, что при одновременном использовании ацетилцистеина и цитрата натрия стабильность примесей значительно повышалась по сравнению с использованием ацетилцистеина и цитрата натрия по отдельности.
Кроме того, композиции Сравнительных примеров 13 и 14, которые готовили с использованием только L-цистеина, давали ненормальный запах, такой как дурной запах тухлых яиц, со второй недели тестирования в стрессовых условиях. Однако такой ненормальный запах не имел места в случае композиций, приготовленных согласно настоящему изобретению, таким образом демонстрируя преимущество настоящего изобретения.
Как можно видеть из результатов Таблицы 13, приведенной выше, при использовании ацетилцистеина в качестве антиоксиданта вместе с разными видами забуферивающих агентов для обычного применения в композициях для проверки полученных в результате стабильностей наблюдали изменения внешнего вида (изменение цвета) с начальной стадии или увеличение индивидуальных примесей до по меньшей мере 0,2% и общих примесей до по меньшей мере 1,0% для композиций, содержащих забуферивающие агенты, отличные от цитрата натрия.
Соответственно, подтвердили, что при получении жидких композиций для инъекции, содержащих пеметрексед, самая превосходная стабильность композиций могла бы достигаться только при совместном использовании ацетилцистеина в качестве антиоксиданта и цитрата натрия в качестве буферизующего агента.
Экспериментальный пример 2: тест на стабильность в условиях ускоренного старения (40°С/70%, 4 месяца оценки стабильности)
Результаты проведенных тестов на стабильность в условиях ускоренного старения показаны в Таблице 14.
Как можно видеть из результатов Таблицы 14, приведенной выше, композиции Сравнительного примера 1, которые готовили с использованием в качестве носителя только воды для инъекции без какого-либо антиоксиданта начинали становиться желтыми со второго месяца в условиях ускоренного старения и демонстрировали содержание индивидуальных примесей 0,2% или более и общее содержание примесей 1,0% или более к четвертому месяцу в условиях ускоренного старения и, таким образом, не были подходящими в отношении показателей стабильности. Однако композиции, приготовленные в Примере 11, которые готовили с использованием ацетилцистеина в качестве антиоксиданта и цитрата натрия в качестве забуфериваующего агента, демонстрировали содержание индивидуальных примесей 0,2% или менее и общее содержание примесей 1,0% или менее, таким образом демонстрируя превосходную стабильность на протяжении шестимесячного периода тестирования на стабильность в условиях ускоренного старения.
Напротив, композиции, приготовленные с использованием только ацетилцистеина в качестве антиоксиданта (Сравнительный пример 12), также начинали желтеть или демонстрировали содержание индивидуальных примесей 0,2% или более с четвертого месяца хранения в условиях ускоренного старения и, таким образом, не были подходящими в отношении показателей стабильности.
Кроме того, композиции, содержащие только L-цистеин, приготовленные в Сравнительном примере 14, удовлетворяли критериям приемлемости в том, что касается примесей, но давали ненормальный запах, сходный с запахом протухших яиц, с четвертого месяца в условиях ускоренного старения. Однако композиции, приготовленные согласно настоящему изобретению, т.е. композиции, полученные в Примере 11, не давали такого ненормального запаха.
Claims (7)
1. Противораковая композиция пеметрекседа в герметичном контейнере, содержащая пеметрексед или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, N-ацетил-L-цистеин и цитрат натрия, где данная композиция имеет в свободном пространстве контейнера содержание газообразного кислорода 3% об./об. или менее относительно общего объема свободного пространства.
2. Композиция пеметрекседа по п. 1, в которой отношение концентраций пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина и цитрата натрия составляет 1-30:0,15-2,0:1,0-15,0.
3. Композиция пеметрекседа по п. 2, в которой отношение концентраций пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли, N-ацетил-L-цистеина и цитрата натрия составляет 1-30:1,5:1,0-15,0.
4. Композиция пеметрекседа по п. 1, где данная композиция представляет собой жидкую композицию, которую можно хранить в состоянии раствора.
5. Композиция пеметрекседа по п. 1, где данная композиция представляет собой жидкую композицию для инъекции в герметичном готовом к употреблению контейнере.
6. Композиция пеметрекседа по п. 1, в которой содержание газообразного кислорода корректируют заменой газообразного кислорода в свободном пространстве контейнера инертным газом.
7. Композиция пеметрекседа по п. 6, в которой инертный газ представляет собой газообразный азот или газообразный аргон.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2013-0052083 | 2013-05-08 | ||
| KR20130052083A KR101485243B1 (ko) | 2013-05-08 | 2013-05-08 | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
| PCT/KR2014/004105 WO2014182093A1 (ko) | 2013-05-08 | 2014-05-08 | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015149114A RU2015149114A (ru) | 2017-06-09 |
| RU2636783C2 true RU2636783C2 (ru) | 2017-11-28 |
Family
ID=51867494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015149114A RU2636783C2 (ru) | 2013-05-08 | 2014-05-08 | Стабилизированная композиция пеметрекседа |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9629844B2 (ru) |
| EP (1) | EP2995298B1 (ru) |
| JP (1) | JP6159879B2 (ru) |
| KR (1) | KR101485243B1 (ru) |
| CN (1) | CN105451717B (ru) |
| BR (1) | BR112015028124B1 (ru) |
| CL (1) | CL2015003266A1 (ru) |
| ES (1) | ES2890523T3 (ru) |
| HK (1) | HK1218076A1 (ru) |
| MX (1) | MX362807B (ru) |
| PH (1) | PH12015502542A1 (ru) |
| RU (1) | RU2636783C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014182093A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101260636B1 (ko) * | 2012-11-29 | 2013-05-13 | 씨제이제일제당 (주) | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
| JP6313317B2 (ja) | 2013-10-03 | 2018-04-18 | 富士フイルム株式会社 | 注射液製剤及びその製造方法 |
| JP6120766B2 (ja) * | 2013-12-27 | 2017-04-26 | 富士フイルム株式会社 | 注射液製剤及びその製造方法 |
| KR101770605B1 (ko) * | 2014-11-17 | 2017-08-23 | 동아에스티 주식회사 | 페메트렉시드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능 한 염을 함유하는 안정한 약제학적 조성물 |
| WO2016082714A1 (zh) * | 2014-11-26 | 2016-06-02 | 台湾东洋药品工业股份有限公司 | 具有长期稳定性的不含抗氧化剂的药物注射溶液的制备方法 |
| EP4011377B1 (en) | 2015-02-13 | 2024-10-23 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Intravenous infusion dosage form comprising pemetrexed |
| KR101919436B1 (ko) * | 2015-05-28 | 2018-11-16 | 주식회사 삼양바이오팜 | 안정화된 약학 조성물 및 그의 제조방법 |
| KR101693675B1 (ko) | 2015-12-14 | 2017-01-06 | 주식회사 종근당 | 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정화된 약학조성물 |
| JP6837895B2 (ja) * | 2017-04-04 | 2021-03-03 | 日本化薬株式会社 | 医薬品溶液製剤の製造方法 |
| US10369077B2 (en) * | 2017-05-31 | 2019-08-06 | Adienne Pharma & Biotech Sa | Multi chamber flexible bag and methods of using the same |
| US20200246263A1 (en) * | 2017-08-29 | 2020-08-06 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Stable liquid compositions of pemetrexed |
| WO2020102474A1 (en) * | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Avm Biotechnology, Llc | Stable glucocorticoid formulation |
| WO2021192471A1 (ja) * | 2020-03-24 | 2021-09-30 | ナガセ医薬品株式会社 | ペメトレキセド製剤 |
| WO2023237093A1 (zh) * | 2022-06-09 | 2023-12-14 | 上海云晟研新生物科技有限公司 | 培美曲塞二钠液体组合物、其制备方法及应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090181990A1 (en) * | 2007-12-23 | 2009-07-16 | Patel Nileshkumar S | Stable amorphous form of pemetrexed disodium |
| US20110201631A1 (en) * | 2008-09-11 | 2011-08-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed |
| WO2012015810A2 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0162654B1 (ko) | 1989-12-11 | 1998-11-16 | 알렌 제이. 시니스갤리 | N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체 |
| CA2032695A1 (en) | 1989-12-20 | 1991-06-21 | Hiroshi Akimoto | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
| TR200401436T4 (tr) | 2000-02-04 | 2004-07-21 | Eli Lilly And Company | Monotiyogliserol, L-sistem veya tiyoglikolik asitle birlikte pemetrexed içeren farmasötik bileşim |
| US6686365B2 (en) | 2000-02-04 | 2004-02-03 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
| DZ3283A1 (fr) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Lilly Co Eli | Nouvelle forme cristalline de l'acide n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutaminique et son procede de preparation |
| KR100774366B1 (ko) | 2001-09-10 | 2007-11-08 | 주식회사 중외제약 | 파클리탁셀 주사제 조성물 |
| DE602004025151D1 (de) | 2004-03-10 | 2010-03-04 | Shimoda Biotech Pty Ltd | Stabile injizierbare Diclofenac- Zubereitungen |
| KR101069128B1 (ko) | 2011-03-10 | 2011-09-30 | 건일제약 주식회사 | 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법 |
| ES2624442T3 (es) * | 2012-05-30 | 2017-07-14 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Composiciones farmacéuticas de Pemetrexed |
| KR101260636B1 (ko) | 2012-11-29 | 2013-05-13 | 씨제이제일제당 (주) | 안정화된 페메트렉시드 제제 |
-
2013
- 2013-05-08 KR KR20130052083A patent/KR101485243B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-05-08 ES ES14795085T patent/ES2890523T3/es active Active
- 2014-05-08 CN CN201480025982.8A patent/CN105451717B/zh active Active
- 2014-05-08 WO PCT/KR2014/004105 patent/WO2014182093A1/ko active Application Filing
- 2014-05-08 BR BR112015028124-9A patent/BR112015028124B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-08 MX MX2015015356A patent/MX362807B/es active IP Right Grant
- 2014-05-08 JP JP2016512837A patent/JP6159879B2/ja active Active
- 2014-05-08 US US14/889,749 patent/US9629844B2/en active Active
- 2014-05-08 EP EP14795085.1A patent/EP2995298B1/en active Active
- 2014-05-08 RU RU2015149114A patent/RU2636783C2/ru active
-
2015
- 2015-11-06 PH PH12015502542A patent/PH12015502542A1/en unknown
- 2015-11-06 CL CL2015003266A patent/CL2015003266A1/es unknown
-
2016
- 2016-05-31 HK HK16106166.7A patent/HK1218076A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090181990A1 (en) * | 2007-12-23 | 2009-07-16 | Patel Nileshkumar S | Stable amorphous form of pemetrexed disodium |
| US20110201631A1 (en) * | 2008-09-11 | 2011-08-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising pemetrexed |
| WO2012015810A2 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015149114A (ru) | 2017-06-09 |
| PH12015502542B1 (en) | 2016-02-22 |
| US9629844B2 (en) | 2017-04-25 |
| ES2890523T3 (es) | 2022-01-20 |
| EP2995298B1 (en) | 2021-06-23 |
| EP2995298A1 (en) | 2016-03-16 |
| MX362807B (es) | 2019-02-13 |
| JP2016518404A (ja) | 2016-06-23 |
| WO2014182093A1 (ko) | 2014-11-13 |
| KR101485243B1 (ko) | 2015-01-21 |
| CN105451717B (zh) | 2018-05-22 |
| BR112015028124B1 (pt) | 2023-02-28 |
| CN105451717A (zh) | 2016-03-30 |
| JP6159879B2 (ja) | 2017-07-05 |
| US20160120867A1 (en) | 2016-05-05 |
| MX2015015356A (es) | 2016-03-04 |
| EP2995298A4 (en) | 2017-01-25 |
| BR112015028124A2 (pt) | 2017-07-25 |
| PH12015502542A1 (en) | 2016-02-22 |
| CL2015003266A1 (es) | 2016-04-22 |
| KR20140132621A (ko) | 2014-11-18 |
| HK1218076A1 (zh) | 2017-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2636783C2 (ru) | Стабилизированная композиция пеметрекседа | |
| JP5934448B2 (ja) | 安定化されたペメトレキセド製剤 | |
| JP2018507915A (ja) | エピネフリン製剤 | |
| WO2013144814A1 (en) | Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed | |
| AU2014261790B2 (en) | Stable high strength pharmaceutical composition of levoleucovorin | |
| JP2022107687A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| BG65827B1 (bg) | Фармацевтични разтвори от левосимендан | |
| KR20130122065A (ko) | 페메트렉시드를 함유하는 안정화된 주사용 액상 제제 | |
| US10966982B2 (en) | Stable pharmaceutical formulations of pemetrexed | |
| JP2019502751A5 (ru) | ||
| CA3137265A1 (en) | A stable, ready to use aqueous pharmaceutical composition of pemetrexed | |
| CA2585866A1 (en) | Stable aqueous formulation of a platin derivative | |
| US20240033215A1 (en) | Injectable formulation with enhanced stability containing dexibuprofen and arginin and their medicine vessel for injection | |
| JP6236165B2 (ja) | ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含有する安定な医薬組成物 | |
| KR20230039906A (ko) | 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물 | |
| WO2009127802A1 (en) | Rosiglitazone composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |