UA124138C2 - Сполуки, що мають активність антагоніста мускаринового рецептора та агоніста бeta-2 адренергічного рецептора - Google Patents

Сполуки, що мають активність антагоніста мускаринового рецептора та агоніста бeta-2 адренергічного рецептора Download PDF

Info

Publication number
UA124138C2
UA124138C2 UAA201708233A UAA201708233A UA124138C2 UA 124138 C2 UA124138 C2 UA 124138C2 UA A201708233 A UAA201708233 A UA A201708233A UA A201708233 A UAA201708233 A UA A201708233A UA 124138 C2 UA124138 C2 UA 124138C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydroxy
methyl
ethyl
amino
phenyl
Prior art date
Application number
UAA201708233A
Other languages
English (en)
Inventor
Фабіо Ранкаті
Фабио РАНКАТИ
Андреа Ріцці
Андреа Рицци
Лаура Карцаніґа
Лаура КАРЦАНИГА
Йан Лінні
Йан Линни
Кріс Найт
Крис Найт
Вольфґанґ Шмідт
Вольфганг Шмидт
Original Assignee
К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52469670&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA124138(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by К'Єзі Фармачеутічі С.П.А., КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
Publication of UA124138C2 publication Critical patent/UA124138C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук формули І, які діють як антагоністи мускаринових рецепторів, так і як агоністи бета-2 адренергічних рецепторів, способів їх отримання, композицій, які їх містять, терапевтичних застосувань та комбінацій з іншими фармацевтичними активними інгредієнтами. , Формула І в якій Q є групою формули , Y вибрано з Y2, яка є двовалентною групою формули , та інші радикали вказані у формулі винаходу.

Description

Винахід стосується сполук загальної формули І, які діють як антагоністи мускаринових рецепторів та агоністи бета-2 адренергічних рецепторів, способів їх одержання, композицій, які їх містять, терапевтичних застосувань та комбінацій з іншими фармацевтичними активними інгредієнтами.
Передумови створення винаходу
Легеневі розлади, такі як астма та хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), часто лікують бронходилататорами. Добре відомий клас бронходилататорів складається з агоністи бета-2 адренергічних рецепторів, таких як сальбутамол, фенотерол, формотерол та сальметерол. Дані сполуки, як правило, вводять інгаляцією.
Інший добре відомий клас бронходилататорів складається з антагоністів мускаринових рецепторів (антихолінергічних сполуки), таких як іпратропіум та тіотропіум. Дані сполуки також як правило вводять інгаляцією.
Інгаляційні препарати як агоністи бета-2, так і антагоністи мускаринових рецепторів, є цінними агентами в лікуванні астми та ХОЗЛ, причому обидва класи агентів надають полегшення симптомів через їх здатність розслабляти стискувані дихальні шляхи.
Спостерігається, що ефекти бронходилататора двох класів агентів були адитивними, що спонукало вивчати комбінації цих двох агентів. В 1975 році було показано, що цей позитивний ефект міг би бути досягнутим шляхом поєднання двох інгредієнтів, таких як фенотерол та іпратропіуму бромід в одному аерозолі. Це спонукало до розробки фіксованих дозових комбінацій іпратропіуму броміду, спочатку з фенотеролом (Вегодиаї, введений в 1980), та потім з сальбутамолом (Сотрбімепі, введений в 1994).
Останнім часом наявність як пролонгованої дії мускаринових антагоністів та пролонгованої дії агоністів бета-2 спонукала до розробки комбінацій даних агентів. Наприклад, УМО 00/69468 розкриває композиції лікарських засобів, які містять антагоніст мускаринових рецепторів, такий як тіотропіуму бромід, та агоністи бета-2 адренергічних рецепторів, такі як формотеролу фумарат або сальметерол, та МО 2005/115467 розкриває комбінацію, що містить бета-2 агоніст та антагоніст мускаринових рецепторів М3, який є сіль З(К)-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)- 1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло|2.2.2|октан.
Альтернативним підходом до розробки фіксованих дозових комбінацій є ідентифікація
Зо молекул, які поєднують як активність мускаринового антагонізму, так і бета-2агонізм. Справді, дуже потрібними є сполуки, які демонструють активність як агоніста бета-2 адренергічного рецептора, так і антагоніста мускаринових рецепторів, оскільки такі біфункціональні сполуки будуть забезпечувати бронходилатацію, застосовуючи два незалежні механізми дії, при цьому маючи одну молекулярну фармакокінетику.
Такі види сполук описані в деяких патентних заявках, таких як ММО 2004/074246, УМО 2004/074812, МО 2005/051946, МО 2006/023457, МО 2006/023460, МО 2010/123766, МО 2011/048409 та патентних заявках, які одночасно знаходяться на розгляді УМО 2012/168349, УМО 2012/168359, МО2014/086924, МО 2014/086927.
На даний час було встановлено, що деякі певні арильні або гетероарильні похідні гідроксиоцтового естеру, крім того, що мають активність як агоніста бета-2 адренергічного рецептора, так і антагоніста мускаринових рецепторів, мають підвищену афінність до мускаринових рецепторів М3 та довготривалу бронходилатуючу активність.
Суть винаходу
Винахід стосується сполук загальної формули І, які діють як антагоністи мускаринових рецепторів так і як агоністи бета-2 адренергічних рецепторів, способів їх одержання, композицій, які їх містять, терапевтичних застосувань та комбінацій з іншими фармацевтичними активними інгредієнтами серед яких є ті, які, наприклад, на даний час застосовуються в лікуванні респіраторних розладів, наприклад, кортикостероїди, Інгібітори РЗ8 МАР кінази, ІКК2, інгібітори НМЕ, інгібітори РОЕ4, лейкотриенові модулятори, НПЗП та регулятори слизу.
Детальний опис винаходу
Зокрема, винахід стосується сполук загальної формули
СН ї- Ко
Ф)
Кк. се) но
ДИ
М о зу в якій
О є групою формули (о) сх
НИ но
У вибрано з У2 та У1, які є двовалентними групами формули : -А-В-А;-С-0-(СНУ)-Е- !
Уг або я ГЕ Агс-Вв-0-(СНоп-Е-ї
У де
А1 та А? незалежно є відсутніми або вибраними з (С1-С:12)алкілену, (Сз-Св)уциклоалкілену та (Сз-Св)гетероциклоалкілену, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з (Сі-Св)алкілу, арил(С:-Св)алкілу та гетероарил(С:1-Св)алкілу;
В є відсутнім або вибраним з (Сз-Св)циклоалкілену, (Сз-Св)гетероциклоалкілену, арилену або гетероарилену, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, вибраними з -
ОН, галогенів, -СМ, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси та арил(С:-Св)алкілу;
С є відсутнім або вибраним з -О-, -С(0)-, -ОС(О)-, --0)С0-, -5-, -54(0)-, -5(0)2- та -М(В?7)-, або є одним з наступних груп С1-С023 в О о в в/ ОО в, о в, я А Сея нев нАТСе сі с2 сЗ са і | в в (й їй 2-к о-- Б--сн-к- 62 КА-р-сн-к« -л 5 о о о
С5 Се С7 /гк ц (СНо)т -г -т ї-р- Х-кн--- о / о о (СНо)т о
С8 С9 (Сноуя (сно в ро хоо-ті нет
О (Снут (СНо)тї (0 (о) (є) сІ0 с1 їй ; во Коен т пот тЧя сС12 С1З
(СНно)т -в --3 о о о / (СНо)т о--(сно)т сС14 С15 в; і -г-с--3 (9) М / в); (о) (9) с16 С17 ст (ев) Ф) (в) , (9) сС18 сС19 9)
Н в о в,
М
-т ЇЇ. Д єнян (9)
С21 н
С20 (о;
М гр (в) Ге) в)
Н
С22
С23 де К7 незалежно в кожному випадку є Н, або є вибраним з лінійного або розгалуженого (С1-
Св)алкілу, арил(Сі-Св)алкілу, арилсульфанілу, арилсульфінілу, арилсульфонілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)угетероциклоалкілу, арилу, та гетероарилу; 5 О є відсутнім або вибраним з (С1-Сіг)алкілену, (С2-С12)алкенілену, (С2-Св)алкінілену, арилену, гетероарилену, (Сз-Св)циклоалкілену, (Сз-Св)гетероциклоалкілену; де зазначений арилен, гетероарилен, (Сз-Св)циклоалкілен та (Сз-Св)гетероциклоалкілен є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з -ОН, галогену, -СМ, (С1-Св)алкілу, (Сі-
Св)алкокси, (С1-Св)галогеналкілу, (С1-Св)галогеналкокси та арил(С:-Св)алкілу; п незалежно в кожному випадку є 0 або цілим числом від 1 до 3; т незалежно в кожному випадку є цілим числом від 1 до 3;
Е є відсутнім або вибраним з -0-, -МА;-, -МА;-С(О)-, -С(0)-МА;-, -0ОС(О)-, -0(0)-(СНг)п-О-; -
МА;-С(0)-(СНг)п-О-, -МА;-С(О)-МА?- та -5-; б є ариленом або гетероариленом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену, -ОН, оксо (50), -5Н, -МО», -СМ, -«СОМ(Вв)2, -МН», -
МНСоОн, -СО2Нв, (С1-Сіо)далкілсульфаніл, (С1-С1о)алкілсульфінілу, (С1-Сто)далкілсульфонілу, (С1-
Со)алкілу, арилу, галогенарилу, гетероарилу та (С1-Сто)алкокси;
А: вибрано з (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арил(С:-Св)алкілу, гетероарил(С:і-Св)алкілу та (Сз-Св)циклоалкіл(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами незалежно вибраними з галоген, (С:-Св)алкіл, та (С-
С:іо)далкокси; є 0 або цілим числом від 1 до 3;
Вг є групою, що містить нітроген, яка може бути вибраною з: 5 - групи (а), яка є -МАзВа, де Ез та Ка незалежно є гідрогеном або (С1-Са) алкілом; та - групи (б) формули 41, 92, 93, 94 або 95 ли и чл
Ж
М М М Ї ї
Ко КБ
КБ Ко л 2 -І3 4 5
В є групою формули К
Г--(снар--Р--(снад-м
Кк де р є 0 або цілим числом від 1 до 4; 4 є 0 або цілим число від 1 до 4;
Р є відсутнім або вибраним з двохвалентної групи, що складається з О, 5, 50, 50», СО, МА
СнН-СН, М(Нв)50», М(Нв)СО0, М(Нев)С(О), 5О2М(АНв), "С(О)М(Ке) та СІО)М(Кв);
УМ вибрано з Н, (С:-Св)алкілу, (Сз-Св)уциклоалкілу, арилу та гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, -ОН, оксо (5-0), -5Н, -МО», -СМ, -СОМ(Ав)г, -МНг, -МНСОВ», -СО»2Вв, (С1-С1іо)далкілсульфанілу, (С1-
Сіо)алкілсульфінілу, (С1-Стіо)далкілсульфонілу, (С1-Сто)алкілу та (Сі-Сіо)алкокси;
Ве незалежно в кожному випадку є Н, або є вибраним з (С1і-Сіод)алкілу, (Сі-Св)галогеналкілу, (С2-Св)алкінілу, (С2-Св)алкенілу, (Сз-Св)уциклоалкілу, гетероарилу та арилу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з атомів галогену, -ОН, оксо (0), -
ЗН, -МО», -СМ, -СОМН», -СООН, (С1-Стіо)алкоксикарбонілу, (С1-Сіо)алкілсульфанілу, (Сч1-
Сіо)алкілсульфінілу, (С1-Стіо)далкілсульфонілу, (С1-Сто)алкілу та (Сі-Сіо)алкокси; та їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
Термін "фармацевтично прийнятні солі", як застосовано в даному документі, стосується сполук відповідно до винаходу, отриманих перетворенням будь-якої вільної кислотної або основної групи, якщо присутня, у відповідну адитивну сіль з будь-якою основою або кислотою, яка зазвичай вважається є фармацевтично прийнятною.
Прийнятні приклади зазначених солей можуть, таким чином, включати адитивні солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміногрупи, а також адитивні солі мінеральних або органічних основ кислотних залишків, таких як карбоксильні групи.
Зо Катіони неорганічних основ, які можуть бути належним чином використані для одержання солей у винаході, включають іони лужних або лужноземельних металів, таких як калій, натрій, кальцій або магній.
Солі, одержані шляхом реакції головної сполуки, яка функціонує як основа, з неорганічною або органічною кислотою з утворенням солі, включають, наприклад, солі гідрохлоридної кислоти, гідробромідної кислоти, сульфатної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти та лимонної кислоти.
Багато органічних сполук можуть утворювати комплекси з розчинниками, в яких вони взаємодіють або з яких вони випадають в осад або кристалізуються, відомі як "сольвати".
Фармацевтично прийнятні сольвати сполуки за винаходом знаходиться в межах обсягу даного винаходу.
Включеними в межі обсягу винаходу є також поліморфи та кристалічні форми сполук формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
Термін "галоген", "галогени" або "атоми галогену", як застосовано в даному документі, включає флуор, хлор, бром та йод, переважно хлор або флуор, що стосується незалежно одного або декількох даних атомів.
Термін ЧС1-Сх)алкіл" стосується алкільної групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, де кількість атомів вуглецю становить від 1 до х, переважно від 1 до 6, таким чином, стосуючись (С1-Св)алкілу. Прикладами є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет-бутил, пентил, гексил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил та подібні.
Термін "(Сі-Сх)алкілену" стосується двовалентної групи, де кількість атомів вуглецю становить від 1 до х, переважно від 1 до 6, таким чином, стосуючись (С1-Св)алкілену, такого як метилен, етилен, н-пропілен, ізопропілен, н-бутилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, октилен, нонілен, децилен, ундецилен, додецилен та подібні. Вищезгадані двовалентні групи також можуть стосуватися метандіїлу, етандіїлу, н-пропандіїлу, пропан-1 2-діїлу та подібних.
Термін "(С:-Св)галогеналкіл" стосується зазначеної вище "(С1-Св)алкільної" групи, де один або декілька атомів гідрогену є заміщені одним або декількома атомами галогену, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. Приклади включають галогеновані, полі- галогеновані та повністю галогеновані алкільні групи, в яких один або декілька атомів гідрогену є заміщені на атоми галогену, наприклад трифлуорметильна група.
Термін "гідроксі(Сі-Св)алкіл" також стосується -алкіл-ОН групи.
Терміни "(Сі-Сіо)далкілсульфаніл", "(С1-Сіо)далкілсульфініл" або "(Сі-С1іо)алкілсульфоніл" стосуються, відповідно, алкіл-5-, алкіл-5О- або алкіл-5О»2- груп.
Термін "(С2-Сх)алкеніл" стосується лінійних або розгалужених карбонових ланцюгів з одним або декількома подвійними зв'язками, де кількість атомів вуглецю становить від 1 до х.
Приклади включають етиніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл, ундеценіл, додеценіл, тощо.
Термін "С2-Сх)алкенілен" стосується двовалентної групи, такої як етенілен, пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен, гептенілен, октенілен, ноненілен, деценілен, ундеценілен, додеценілен, тощо.
Термін ЧС2-Сх)алкініл" стосується лінійних або розгалужених карбонових ланцюгів з одним або декількома потрійними зв'язками, де кількість атомів вуглецю становить від 1 до х.
Приклади включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, тощо.
Термін "(С2-Св)алкінілен" стосується двовалентної групи, такої як етинілен, пропінілен, бутинілен, пентинілен, гексинілен, тощо; які інакше зазвичай називають як етиндіїл, пропіндіїл, бутиндіїл, тощо.
Термін "(С1-Сх)алкокси" стосується алкіл-окси (тобто алкокси) групи, яка має алкільну частину, як визначено вище, в якій кількість атомів вуглецю становить від 1 до х. Приклади включають метокси (тобто СНзО-), етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор- бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси, тощо.
Термін "(Сі-Св)галогеналкокси" стосується зазначеної вище "(Сі-Св)алкокси" групи, в якій один або декілька атомів гідрогену є заміщеними на один або декілька атомів галогену, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного.
Приклади включають галогеновані, полігалогеновані та повністю галогеновані алкоксигрупи, в яких один або декілька атомів гідрогену є заміщеними на один або декілька атомів галогену, наприклад трифлуорметокси група.
Термін "(Сі-Стіо)алкоксикарбоніл" стосується (С1-Стіо)далкоксиС(О)- групи. Приклади включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, тощо.
Термін "(Сз-Св)циклоалкіл" стосується моно- або біциклоаліфатичних вуглеводневих груп з 3-8 атомами карбону. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, біцикло(2.2.1|гепт-2-іл тощо.
Термін "(Сз-Св)гетероциклоалкіл" стосується насиченої або частково насиченої моноциклічної (Сз-Св)циклоалкільної групи, в якій щонайменше один кільцевий атом карбону є заміщеним на гетероатом або гетероароматичну групу (наприклад М, МН, З або 0). Приклади включають хінуклідиніл, піролідиніл, піперидиніл, азабіцикло!/3.2.1|октан-3-іл та азоніабіциклої(2.2.2|октаніл, (1.2.3.б)гетрагідропіридин-1-іл, тощо.
Терміни "(Сз-Св)циклоалкілен" та "(Сз-Св)гетероциклоалкілен" в даному документі стосуються двовалентної групи. Термін циклоалкілен стосується насиченого циклоалкан-діїл та частково насиченого моноциклічної групи, таких як циклоалкен-діїл. Прикладами є двовалентні групи, такі як, відповідно, циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, біцикло/2.2.1|1гепт-2-ілен та хінуклідинілен, піролідинілен, піперидинілен, азабіцикло/3.2.1|октан-З-ілен, азоніабіцикло(|2.2.2|октанілен, (1.2.3.6)гетрагідропіридин-/1 Адіїл, тощо. Зазначені вище двовалентні групи можуть також називатися як циклопропандіїл, 60 циклобутандіїл, циклопентандіїл, циклогександіїл, циклогептандіїл, біцикло|2.2.1|гептандіїл. та б хінкулідиндіїл, піролідиндіїл, піперидиндіїл, азабіцикло/3.2.1|октандіїл, азоніабіциклоїЇ2.2.2|октандіїл, (1.2.3.б|гтетрагідропіридин-/1.4|діїл, тощо.
Термін "арил" стосується моно-, бі- або трициклічних кільцевих систем, які мають від 5 до 20, переважно від 5 до 15, більш переважно від 5 до 8 кільцевих атомів, та де щонайменше одне кільце є ароматичним.
Термін "гетероарил" стосується моно-, бі- або трициклічних систем з 5-20 кільцевими атомами, переважно від 5 до 15, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним, та, в яких щонайменше один кільцевий атом є гетероатомом або гетероароматичною групою (наприклад,
М, МН, 5 або 0).
Приклади прийнятних арильних або гетероарильних моноциклічних систем включають, наприклад, радикали тіофену, бензолу, піролу, піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, ізотіазолу, тіазолу, піридину, імідазолідинілу, фурану тощо.
Приклади прийнятних арильних або гетероарильних біциклічних систем включають радикали нафталіну, біфенілену, пурину, птеридину, бензотриазолу, хіноліну, ізохіноліну, індолу, ізоїндолу, бензотіофену, дигідробензодіоксину, дигідроіндену, дигідробензодіоксепіну, бензооксазину, тощо.
Приклади прийнятних арильних або гетероарильних трициклічних систем включають флуоренові радикали, а також бензоконденсовані похідні вищезазначених гетероарилбіциклічних систем.
Терміни "арилен" та "гетероарилен" стосуються двовалентних груп, таких як фенілен, біфенілен та тієнілен. Такі групи також часто називають як "арендіїльна" або "гетероарендіїльна" групи. Наприклад, орто-фенілен також називається бензол-ї1 2-діїл, пара- фенілен також називається бензол-1,4-діїл, мета-фенілен також називається бензол-1,3-діїл.
Терміни "арил(С1-Св)алкіл", "гетероарил(Сі-Св)алкіл" та "(Сз-Св)циклоалкіл(С1-Св)алкіл" стосуються "(Сі-Св)алкілу", відповідно, заміщеного однією або декількома арильними, гетероарильними або (Сз-Св)уциклоалкільними групами, як визначено вище.
Приклади арил(С:-Св)алкілу включають трифенілметил.
Терміни "арилсульфаніл", "арилсульфініл" або "арилсульфоніл" стосуються, відповідно, арил-5-, арил-5О0- або арил-5О02- групи. Переважними арильними групи є приклади, які включають феніл-5-, феніл-50- або феніл-5О»-.
Термін "галогенарил" стосується вищезгаданої "арильної" групи, де один або декілька атомів гідрогену є заміщеними одним або декількома атомами галогену, які можуть бути однаковими або відрізнятими один від одного.
Як застосовано в даному документі "оксо фрагмент" є представленим (0) як альтернатива іншим загальним представленням, наприклад (5-0). Таким чином, з точки зору загальної формули, карбонільна група в даному документі переважно представлені як -0(0)-, як альтернатива до інших загальних представлень таких як -СО-, -(С20)- або -0(-0)-. Взагалі група в дужках є бічною групою, яка не є включеною в ланцюг, та дужки застосовують, коли вважається потрібним, щоб допомогти уникнути лінійних хімічних формул; наприклад, сульфонільна група -502- може також бути представлена як -5(0)2- для того, щоб подолати неоднозначність, наприклад, по відношенню до сульфінної групи -5(0)0О-.
Кожного разу, коли основна аміно або четвертинні амонієві групи є присутніми в сполуках формули І, як вказано вище, де зазначені, фізіологічні прийнятні аніони, вибрані з хлориду, броміду, йодиду, трифлуорацетату, форміату, сульфату, фосфату, метансульфонату, нітрату, малеату, ацетату, цитрату, фумарату, тартрату, оксалату, сукцинату, бензоату, п- толуолсульфонату, памоату та нафталіну дисульфонату можуть бути присутніми. Аналогічним чином, щодо присутності кислотних груп, таких як -СООН групи, відповідні фізіологічні солі катіонів можуть бути присутніми також, наприклад включаючи іонів лужних або лужноземельних металів.
Сполуки загальної формули (І) містять щонайменше два стереогенні центри. Таким чином, винахід також включає будь-який з оптичних стереоізомерів, діастереоізомерів та їх сумішей, у будь-якій пропорції.
Зокрема, атом карбону (2), зв'язаний з групами Кі, -ОН, С та С-О, та атом карбону (1) зв'язаний з С), -ОН та рештою молекули, - це стереогенні центри.
СН І К» (Ф)
К. о но е
Ж /
О а) У
Ї
Таким чином, сполуки відповідно до винаходу, що мають щонайменше два стереогенні центри, відповідно, можуть існувати як щонайменше чотири діастереоіїзомери. Якщо сполуки відповідно до винаходу мають більше двох стереогенних центрів, то вони будуть існувати як 2" діастереоїзомери (де п в даному випадку стосується кількості стереогенних центрів). Слід розуміти, що всі такі ізомери та їх суміші в будь-якій пропорції охоплюються межами обсягу винаходу.
В переважному варіанті здійснення, винахід стосується сполук формули (1), які є сполуками формули (І), як визначено вище, в яких визначено абсолютну конфігурацію карбону (1), наведеною в даному документі нижче: фен) я го 5 (о)
Кк. ) но"? он Н с
О о) У пу
Абсолютна конфігурація для хірального карбону визначають з допомогою рентгено- структурного аналізу та призначають на основі номенклатури Кана - Інгольда - Прелога, грунтуючись на приоритетах груп.
В переважному варіанті здійснення, для сполук формули (І), абсолютна конфігурація при вуглеці (1) є (К).
Як вже згадувалося, сполуки формули (І) можуть існувати як щонайменше чотири діастереоізомери (Іа), (ІБ), (Іс) та (Іа), представлені в даному документі нижче, які Є включеними в межі обсягу винаходу; кожен діастереоізомер (Іа), (ІБ), (Іс), (4) може бути утворено сумішшю відповідних епімерів, коли в молекулі присутній третій стереогенний центр. фен) т Во (вні -т о в)
Кк 1 о Кк о но (2) но" о)
ОН с он
Ж м М З о с) М Ж /
ОО () У
Та) (Б)
зрнутт зр) тте о в)
В о м о) но (2) но": Ф) он он т Н ра Е Н о
М І алу зу ал М, / (0) У (с) (та)
Наступний переважний варіант здійснення стосується сполук формули (Іа) або (ІБ), які, відповідно, є сполуками формули (І), як визначено вище, в яких абсолютна конфігурація на 5 карбоні (1) є (К) та на карбоні (2) є (К); або в яких абсолютна конфігурація на карбоні (1) є (К) та на карбоні (2) є (5).
Слід мати на увазі, що всі переважні групи або варіанти здійснення, описані в даному документі нижче та вище, для сполук формули (І) можуть бути об'єднані між собою та застосовуватись до сполук формули (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід) та (І), в тому числі, зробивши відповідні зміни.
Перший переважний варіант здійснення стосується групи сполук загальної формули І, де В2 є групою формули ./3: чле
Ф
Ко
УЗ
В5 є групою формули К, де р дорівнює 0 або 1, Р є відсутнім або є СО, 4 - відсутній або дорівнює 1, та М/ є Н або вибирають з (С1-Св)алкілу та арилу, та та всі інші змінні є такими, як визначено вище.
В більш переважному варіанті здійснення, В2 є групою формули .)3, РВ5 є метилом або бензилом, та всі інші змінні є такими, як визначено вище.
В іншому переважному варіанті здійснення, С є ариленом, та К: є арилом, необов'язково заміщеним однією або декількома групами, незалежно вибраними з галогену, (С1-Св)алкілу та (С1-Сіо)алкокси.
В наступному переважному варіанті здійснення Аї та А2 незалежно є відсутніми або вибраними з метилену, етилену, пропілену, бутилену, пентилену, гексилену, гептилену, октилену та нонілену, С є феніленом, та Кі є фенілом, необов'язково заміщеним однією або декількома групами, незалежно вибраними з галогену, (С1-Св)алкілу та (Сі-Сіо)алкокси, та всі інші змінні є такими, як визначено вище.
В цьому першому переважному варіанті здійснення, коли К: є фенільною групою, заміщеною однією або декількома групами, незалежно вибраними з галогену, (Сі-Св)алкілу та
Коо) (С1-Сіо)алкокси; переважним є те, що ЕК: є заміщеним в пара- та/(або мета-положення.
В іншому переважному варіанті здійснення Е є -О-, або -С(0)-(СНг)п-О-, або -МА;-С(0)- (СНг)н-О-; б є феніленом, де Е є зв'язаним з фенільним кільцем С в мета-положенні, та К1 є фенілом, необов'язково, заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, (С1-
Св)алкільної або (С1-Сіо)алкокси групи.
Також в цьому іншому переважному варіанті здійснення, коли КІ! є фенілом, заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, (С:-Св)алкільної або (С1-С:іо)алкокси групи, переважним є те, що К.. є заміщеним в пара- та/або мета-положення.
Найбільш переважними сполуки в цьому іншому переважному варіанті здійснення є ті сполуки формули (І), в яких У є У2;
А2 є відсутнім, та АТ є незалежно вибраним з (С1-С:іг)алкілену, який є метиленом, етиленом, н-пропіленом, бутиленом, пентиленом, гексиленом, гептиленом, октиленом;
В є відсутнім або вибраним з (Сз-Св)гетероциклоалкілену, який є піперидиніленом, арилену, який є феніленом, та гетероарилену, який є піридиндіїлом; де В є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, незалежно вибраними з -ОН, галогену, який є флуор, хлор, бром, (Сі-Св)алкокси, який є метокси, етокси, ізопропокси, (С:і-Св)галогеналкілу, який є трифлуорметилом, та (С1-Св)галогеналкокси, який є трифлуорметокси;
С є відсутнім або вибраним з -С(0)-, або є одною з наступних груп С1, С2, С7, С8, С9, С10,
С12, С13, С14, С15, С16, С17,С18, С19, 20, С21, С23; де ГЕ; є Н; р є відсутнім або вибраним з арилену, який є пара-феніленом або мета-феніленом, (Сз-
Св)циклоалкілену, який Є циклогександілом, (Сз-Св)гетероциклоалкілену, який є піперидиндіїлом, піролідиндіїлом, азетидиндіїлом; п незалежно в кожному випадку є 0 або цілим числом від 1, 2 або 3; т незалежно в кожному випадку є цілим числом від 1, 2 або 3;
Е є відсутнім або вибраним з -О-, -С(0)-(СНг)п-О-, який є -С(0)-СНе-О-; -МА;-С(0)-(СНг)п-О-, який є -МН-С(0)- СНе-О-;
С є ариленом, який є мета-феніленом;
В: вибрано з тіофенілу, циклогексилу або фенілу, необов'язково заміщеного в пара- та/або мета-положенні однією або декількома групами, незалежно вибраними з флуору, метилу, етилу; 5 дорівнює 1;
В» є 93, де К5 є бензилом, та їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
Другою переважною групою сполук є сполуки загальної формули І, в якій Ко є групою, що містить нітроген, вибрану з 91, 92, або 95
М Ї М
КБ ве л я р 5 та всі інші змінні є такими, як визначено вище.
Зокрема, переважними сполуки формули (І) є сполуки, в яких
У є двовалентною групою формули : -А-В-А;-С-0-(СНУ)-Е- ! ч2
А2 є відсутнім, та АТ є незалежно вибраним з (С1-С:г)алкілену, яким є метилен, етилен, н- пропілен, ізопропілен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилепе, октилен;
Зо В є відсутнім або вибраним з (Сз-Св)гетероциклоалкілену, який є піперидиніленом, арилену, який є феніленом, або гетероарилену, який є піридиндіїлом, піразолдіїлом; де В є необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з -ОН, галогену, яким є флуор, хлор, бром, -СМ, (С1-Св)алкілу, який є метилом, (Сі-Св)алкокси, який є метокси, етокси, ізопропокси, (Сі-Св)галогеналкілу, який є трифлуорметилом, та (Сі-Св)галогеналкокси, який є трифлуорметокси;
С є відсутнім або вибраним з -0-, -С(0)-, або є одною з наступних груп С1, С2, С4, С7, С8,
С9, С10, С12, С13, С14, С15, С16, С17,С18, 219, С20, 021 022 023; де К7 незалежно в кожному випадку є Н, або є вибраним з (С1-Св)алкілу, який є метилом, етилом, та арил(С:-Св)алкілу, який є бензилом; р є відсутнім або вибраним з арилену, який є пара-феніленом або мета-феніленом, (Сз-
Св)циклоалкілену, який Є циклогександілом, (Сз-Св)гетероциклоалкілену, який є піперидиндіїлом, піролідиндіїлом, азетидиндіїлом; п незалежно в кожному випадку є 0 або цілим числом від 1 до 3; т незалежно в кожному випадку є цілим числом від 1 до 3;
Е є відсутнім або вибраним з -0-, -МА;-, який є -МН-, -МА;-С(0)-, який. є-МН-С(О)-, -
С(О)-МА;-, який є -С(0)-МН-, -С(0)-(СНг)н-О-, який є -С(0)- СНо-О-; -МА;-С(0)-(СНг)н-О-, який є -МН-С(0)- СНе-О-;
С є ариленом, який є мета-феніленом або пара-феніленом;
В: вибрано з тіофенілу, циклогексилу, циклопентилу та фенілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з флуору, метилу, етилу та метокси; дорівнює 0, 1 або 2
Вг є групою, що містить нітроген, яка може бути вибраною з: - групи (а), яка є -МАзВ», де Ез та Ка. є метилом; та 5 - групи (Б) формули 41, 92, 93, 94 або 95, де
В5 є метилом або бензилом, та їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.
Винахід також стосується способу одержання сполук загальної формули Ї.
У винаході також передбачено фармацевтичні композиції сполук формули І самостійно або в комбінації з або в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями та/або ексципієнтами.
У винаході також передбачено застосування сполук формули І для одержання лікарського засобу.
В наступному аспекті, у винаході передбачено застосування сполук формули !| для профілактики та/або лікування будь-якого бронхообструктивного або запального захворювання, переважно астми, або хронічного бронхіту, або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).
В наступному аспекті, винахід передбачає застосування сполук формули І для виробництва лікарського засобу для профілактики та/або лікування будь-якого бронхообструктивного або запального захворювання, переважно астми, або хронічного бронхіту, або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).
У винаході, крім того, передбачено спосіб профілактики та/або лікування будь-якого бронхообструктивного або запального захворювання, переважно астми, або хронічного бронхіту, або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), що включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули І.
Винахід крім того, стосується фармацевтичних композицій, прийнятних для введення інгаляцією.
Інгаляційні препарати включають інгаляційні порошки, дозовані аерозолі, що містять пропелент або інгаляційні композиції, що не містять пропеленту.
Ко) Винахід також стосується пристрою, який може бути одно- або багато дозованим інсалятором сухого порошку, інгалятором із визначеною дозою та м'яким аерозольним небулайзером, що містить сполуки формули І.
Винахід також стосується набору, який включає фармацевтичні композиції сполук формули самостійно, або в комбінації з, або в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями та/або ексципієнтами та пристрій який може бути одно- або багато дозованим інгалятором сухого порошку, інгалятором із визначеною дозою та м'яким аерозольним небулайзером, що містить вказану комбінацію або суміш.
Відповідно до конкретних варіантів здійснення, винахід передбачає сполуки, представлені нижче: ме, 77171711 Назвазастуєтурою.у//.7777/7/:/:/:///.:-/:: К1НО.С( (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/'етил)іаміно)пентил)окси)феніл)-2-(п-толіл)ацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл)ацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-флуорфеніл)-2-гідрокси-2-(3-(5-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл)ацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(м-толіл)ацетат в (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл)ацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((Н)-2-гідрокси-2-(8-тідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(о-толілуацетат
Що (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(2-етилфеніл)-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл)ацетат
Що (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(тіофен-2-іл)уацетат
Ме | 77771711 Назвазастутурою./:77777777/77717171111111111СС1С (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-циклогексил-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл)ацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-етилфеніл)-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл)ацетат (В)-хінуклідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(4-метоксифеніл)ацетат (В)-хінуклідин-3-іл 2-циклопентил-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси) феніл)ацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл) -2-фенілацетат (8)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (В)-хінуклідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (8)-(В)-хінуклідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/'етил)іаміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (5)-2-(диметиламіно)етил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (8В)-2-(диметиламіно)етил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(8)-1-метилпіролідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (8)-(В)-1-метилпіролідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (5)-1-метилпіперидин-4-іл 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (8)-1-метилпіперидин-4-іл 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-метилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл) -2-фенілацетат (8)-(1-метилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)феніл) -2-фенілацетат (5)-(8)-1-метилпіперидин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (5)-1-метилазетидин-3-іл 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (8)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((6-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)гексил)окси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((7-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)згептил)окси)феніл) -2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((6-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)гексил)окси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((8-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)октил)окси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
З1 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-4-іл)уметокси)феніл)-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат (5)- (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
З2А |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-3-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
З2В |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-2-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(3-(6-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 320 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)нікотинамідо)пропокси)феніл)-2- фенілацетат
Ме | 77717171 Назвазастутурою.//77/7/:/:///0/ссСсСсС. (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(3-етокси-4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 320 |1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
З2Е |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3- (трифлуорметокси)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(2-флуор-4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
З2Е |1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)-3-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
З2а | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)-3-ізопропоксибензамідо)пропокси)феніл)- 2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(2-хлор-4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
З2Н 1|1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(2-флуор-4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 321 |1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-5-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(2-хлор-4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 32) |1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)-5-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(3-(5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
З2К | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піколінамідо)пропокси)феніл)-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(2,3-дифлуор-4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 321 Гоксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
З2М | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3- (трифлуорметил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((4-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 33 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-піперидин-1-карбоніл)бензил)окси)феніл)- 2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-6-
ЗЗА | оксо-5,6-дигідронафтален-1-іл)етил)аміно)етил)піперидин- 1- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (8)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензамідо)етокси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- |оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-піперидин-1-карбоніл)бензил)окси)феніл)- 2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(2-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 36 |оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)/етил)іаміно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
ЗбА |/|оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)піперидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензамідо)пропокси)феніл) -2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензамідо)етокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(2-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)етил)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)/уетил)іаміно)етил)бензамідо)етил)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((1-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 41 |оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-бензоїл)іазетидин-3-іл)уметокси)феніл)-2- фенілацетат
Ме | 77717171 Назвазастутурою./777777/7/:/:///-:К«;14ССИС (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)азетидин-3-ілуметокси)феніл)-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(2-((4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 42А |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)іаміно)метил)-З3-метоксифеніл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-(2-флуор-4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 428 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)іаміно)метил)-5-метоксифеніл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 420 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)детил)бензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2- фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 420 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2- фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 42Е |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-2- метоксибензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 42 оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3- метоксибензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((4-((3-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 43 |оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)упропіл)укарбамоїл)бензил)окси)феніл) -2- фенілацетат (8)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((4-((3-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 44 |оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)упропіл)укарбамоїл)бензил)окси)феніл)-2- фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(бензил(З3-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- |1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)упропіл)укарбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (В)-хінуклідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-(4-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)бензамідо)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетат (В)-хінуклідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетат (8В)-1-метилпіролідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- |1,2-дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропіл)укарбамоїл)феніл)-2- фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(4-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (В)-хінуклідин-З-іл 2-гідрокси-2-(4-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(4-((4-((4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 53 |1,2-дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2- фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пентил)окси)карбоніл)аміно)феніл)-2-фенілацетат (В)-хінуклідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-(5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентанамідо)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(3-(3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 56 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)пропіл)ууреїдо)феніл)-2- фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 57 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)етил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
Ме | 77771711 Назвазастутурою./.77777777/7/:/:::/- 3-54 (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 58 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензоїл)піперазин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 59 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)піперидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)етил) (метил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 61 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)метил)піперидин-1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 45)-4-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8- 62 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензамідо)циклогексил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8- 63 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 64 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензоїл)-3,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(1-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 65 оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(1-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензоїл)азетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 67 | оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)азетидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-1-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензоїл)піролідин-З3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(((5)-1-(4-(((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензоїл)піперидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(((5)-1-(4-(((В)-2-гідрокси-2-(8- 70 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензоїл)піролідин-З3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-1-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8- 71. |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензоїл)піперидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8- 72 | гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензамідо)піперидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8- 73 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензамідо)піролідин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((Зан, бан)-5-(4-((А)-2-гідрокси-2- 74 | (в8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензоїл)гексагідропіролої3,4-
БІпірол-1(2Н)-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((2)-3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8- 75 | гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензамідо)піперидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((2)-3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8- 76 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил) бензамідо)піролідин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
Ме | 77771711 Назвазастуурою./.7777777/77/77/7/711111111111СсС (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((Зав5, баз)-5-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8- 77 | гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензоїл)гексагідропіролої3,4-
БІпірол-1(2Н)-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(1-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 78 | оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-З-метоксибензоїл)азетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 79 | оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-3З-метоксибензоїл)-3,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-метоксибензамідо)метил)піперидин- 1- іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 81 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-2-метоксибензоїл)-3,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(1-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 82 | оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-2-метоксибензоїл)азетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-(етил(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 83 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензамідо)етил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)- 2-гідрокси-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 84 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)детил)бензамідо)етил)(метил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 85 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)детил)бензамідо)пропіл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперазин-1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-(бензил(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 87 | оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензамідо)етил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)- 2-гідрокси-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2- 88 | (8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)етил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-((4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензамідо)метил)піперидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 45)-4-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2- (8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)етил)бензамідо)циклогексил)аміно)- 2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-(2-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 91. |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-4-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 92. |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)етил)бензамідо)піперидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(6-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 93 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)етил)бензоїл)-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-2-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(7-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 94 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)-2,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-2-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 95 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)-3,9-діазаспіро|5.5)ундекан-З-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
Ме | 77771711 Назвазастутурою./.777777/7/777/7/7/:«//333:::5:х.щЩ3ЖССТ (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2, 7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-(2-((8)-2-гідрокси-2-(8- 97 | гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/етил)іаміно)етил)бензоїл)піперидин-4- іл)уметил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(6-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,6-діазаспіро|3.5|нонан-2-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,9-діазаспіро|5.5)ундекан-2-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 100 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензоїл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 4-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-(2-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 101 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензоїл)азетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 102 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)ламіно)етил)бензамідо)азетидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 103 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)етил)бензамідо)етил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-1-(4-(2-((8)-2-гідрокси-2-(8- 104 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)піролідин-3-іл)ламіно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-1-(4-(2-((8)-2-гідрокси-2-(8- 105 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(((5)-1-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8- 106 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(((5)-1-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8- 107 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)піролідин-3-іл)ламіно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-3-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8- 108 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензамідо)піперидин- 1 -іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-3-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8- 109 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензамідо)піролідин-1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((2)-3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8- 110 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензамідо)піролідин-1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(Зан, бан)-1-(4-(2-((В8)-2-гідрокси-2- 111 | (8-гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)гексагідропіроло!|3,4-
Б|пірол-5(1 Н)-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(Завз, бавз)-1-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2- 112 | (8-гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)гексагідропіроло!|3,4-
Б|пірол-5(1 Н)-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((2)-3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8- 113 І|гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил) бензамідо)піперидин-1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((18, 35)-3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2- 114. | (8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)етил)бензамідо)циклобутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл) -2-фенілацетат
Ме | 77771711 Назвазастутурою./.7777777/7/777/7/7/:«/х333:ССсССу (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
115 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензоїл)-3,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(6-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
116 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензоїл)-2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(7-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
117 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензоїл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-2- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(4-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
118 |2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)піперазине-1- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(2-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
119 |2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)-2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(6-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
120 |2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)-2,6-діазаспіро|3.5|нонан-2- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(9-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
121 |2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)|ундекан- 4-карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(9-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
122 |2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)етил)бензоїл)-2,9-діазаспіро|5.5)ундекан-2- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((1А8, 35)-3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-
123 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл) -2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((1А8, 35)-3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-
124 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3- метоксибензамідо)циклобутил)карбамоїл)бен-зил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((2-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
125 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)етил)ікарбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((2-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
126 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3- метоксибензамідо)етил)карбамоїл)бензил)окси)феніл) -2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(3З-гідрокси-4-((А)-2-
127 |гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (5)-1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-(2-((1А8, 35)-3-(2-флуор-4-(((В8)-2-гідрокси-2-(8-
128 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (5)-1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-
129 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3- метилбензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(2-((1А8, 35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-
130 | гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-2- метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-(2-((1А8, 35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-
131 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/етил)аміно)метил)-3- метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((18, 35)-3-(3-флуор-4-(((В8)-2-гідрокси-2-(8-
132 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((1В8, 35)-3-(2-хлор-4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-
133 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
Ме | 77771711 Назвазастутурою.//777/:/:.:././././:63:;44.:(:СЖЯС (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((1Н8, 35)-3-(2,3-дифлуор-4-(((В)-2-гідрокси-2- 134 | (8-гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-
2-оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((1В8, 35)-3-(З-хлор-4-(((В)-2-гідрокси-2-(8- 135 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((18, 35)-3-(2-бром-4-((В)-2-гідрокси-2-(8- 136 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((1В8, 35)-3-(2-хлор-4-(((В)-2-гідрокси-2-(8- 137 | гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-5-
метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8- 138 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/етил)аміно)метил)-3-
(трифлуорметил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((18, 35)-3-(2-флуор-4-(((В8)-2-гідрокси-2-(8- 139 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-3-
метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((18, 35)-3-(3-етокси-4-(((А)-2-гідрокси-2-(8- 140 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8- 141 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-3-
(трифлуорметокси)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((18, 35)-3-(2-флуор-4-(((В8)-2-гідрокси-2-(8- 142 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-5-
метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8- 143 | гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)-3-
ізопропоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(5-((А)-2-гідрокси-2-(8- 144 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)піколінамідо)уциклобутил)аміно)-
2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(6-((А)-2-гідрокси-2-(8- 145 |гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил)нікотинамідо)циклобутил)аміно)-
2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(2-(4-((В)-2-гідрокси-2- 146 (8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-
іл)етил)аміно)метил)феніл)лацетамідо)циклобутил)аміно) -2-оксоетокси)феніл)-2-
фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 147 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)піперидин-1-карбоніл)азетидин-1-іл)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 148 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)піперидин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 45)-4-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8- 149 |гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/етил)аміно)метил)піперидин-1-
карбоніл)/уциклогексил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 150 |оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/етил)аміно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((1-(1-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 151 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-4-карбоніл)піперидин-4-
іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетат
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((1-((4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 152 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)гліцил)піперидин-4-
іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетат
Ме | 77771711 Назвазастутурою./:.7777/7/:/::/есСС (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((1-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 153 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-З-метоксибензоїл)гліцил)піперидин-4- іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((1-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 154 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензоїл)гліцил) піперидин-4- іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((1-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 155 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-2-метоксибензоїл)гліцил)піперидин-4- іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((1-(5-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- 156 | оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піперидин-1-карбоніл)тіофен-2- карбоніл)піперидин-4-іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетат (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((1-((18, 45)-4-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8- 157 | гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)аміно)метил) піперидин-1- карбоніл)циклогексан-1-карбоніл)/піперидин-4-іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетат 1-бензилпіперидин-4-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат ((В)-1-бензилпіролідин-3-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат ((5)-1-бензилпіролідин-З3-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат (1-циклобутилпіперидин-4-ілуметил (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 161 |2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2- фенілацетат (1-метилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат (А)-1-бензилпіролідин-З-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((Н)-2-гідрокси-2-(В-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат (5)-1-бензилпіролідин-3-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо) пропокси)феніл)-2-фенілацетат 1-бензилазетидин-З-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат 1-бензилпіперидин-4-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 166 |1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)іаміно)метил)феніл)уреїдо)метил)бензил)окси)феніл) -2- фенілацетат 1-бензилпіперидин-4-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 167 |1,2-дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)-3- метоксифеніл)уреїдо)метил)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат 1-бензилпіперидин-4-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 168 |1,2-дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)-2- метоксифеніл)уреїдо)метил)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат
Сполуки за винаходом можуть бути одержані з легкодоступних вихідних речовин, застосовуючи наступні загальні способи та процедур, або застосовуючи іншу інформацію, яка є легко доступною кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Незважаючи на те, що конкретний варіант здійснення винаходу може бути показано або описано в даному документі, кваліфікований фахівець в даній галузі визнає, що всі варіанти здійснення або аспекти винаходу можуть бути одержані, застосовуючи способи, описані в даному документі або застосовуючи інші відомі способи, реагенти та вихідні матеріали. Коли надаються типові або переважні технологічні умови (тобто, температури реакції, час, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиск, тощо), інші умови процесу також можуть використовуватися, якщо не зазначено інше. Хоча оптимальні умови реакції можуть варіювати в залежності від конкретних реагентів або використовуваного розчинника, такі умови можуть бути легко визначені кваліфікованим фахівцем у даній галузі, застосовуючи звичайні процедури оптимізації.
Сполуки загальної формули І можуть бути отримані відповідно до наступної Схеми синтезу.
Схема р-о-МоВг он (е) о в-МоВг о НЕ (о) Нн Й
ІХ М, "(СН то небо ртоме 277 вв срМе пертоме ау т
Ге) кон (е) й її 1 М | І
У о он Н о
Кочан обу. ксерн ш т х й й
Ге) ЕЗ оМе Ви Мав ЕЗ оМе он о
М о Ге) Н небу 5-0 АВ-А;-с-0-(сНОп СО -- С Сагв-аисю-(сні КРИ -- 9 ау крем 0 (фмвАсо-(снї 9 о т її ш ів М УШ їх о о в. «в. АХ сно ЗК р" СНадено о ЛЕ котон о. Е клю (т / он 0 САВА сюч(сног КЕЙ
Агв-АУс-о-(снЯп КОН рдев-ль-о-о- (сно т на снитьсо ТВ-Аг-С-0-(СНа)п рі ХП х о (9) о с Ме не 0 З «СН»
Н-Е Хо? НЕ до Н-Е Ко
МІ хХХУ ххх нОож-0-(СНоп-і в
ХхХУпП а о о ів кор снана Ср»
АГВ-АХС-О-(СНЮ- НО ОН ноос-о-(снап КЕН с
ХХІ р ххУшШ У а "АгВ-А;С-О-(СНУ».-Е-Н хх он Ро (сна о, Е-Н (с) Ам Е
АгВ-АУОС-0-(СН» з а "АгВ-А;ОН о тволго (СН)» висо. ого сна т. оно У тВ-А л «ХК оленасть ч аб дв-А, хиоврн хх ххх М оно ів ней МК осн у Но. ИМН» о
А мн, Мев-Ао-о-(СНа тгоно й а в.о го сно б. хуп Мн хо «ло й і дендуна- М 00 ув-дус-о-(снох КОН --то Ав А ОСНО а а Кот й
Тед ХУП І М хшШ "АГТВ-А,С-О-(СНо)п-1 о | Н
Кебшсйст ХХ РОМА В-д,с-0-(СНо)п-ІС он М он ху ал - 5 оМло ху ро
Загальна процедура для отримання сполук формули І
Сполуки формули І є сполуками, в яких У є двовалентною групою формули ХУ1 або х2. Хоча групи У1 та У2 відрізняються підхід, який слід розглядати для синтезу сполук формули І, в яких
У є Х1 або у2 є подібним та головним чином залежить від функціональної групи, присутньої у лінкері У. Наступний синтез, описаний для У2 може бути позширений із незначними змінами на
У1.
Сполуки ХІЇ є сполукою, в якій АТ! є алкіленом, заміщеним оксо, що приводить до альдегіду або кетону, захищеного як циклічний ацеталь. Циклічний ацеталь - захисна група (РО) може буде видаленою з отриманням сполуки формули ХІПІ.
Синтез сполук формули !// може вимагати захисту потенційних реакційноздатних функціональностей на додаток до вже описаних даних способів. Приклади сумісних захисних груп (РО) та їх конкретні способи введення захисту та зняття захисту описані в "Ргоїесііпа дгоире іп огдапіс Зупіпевзів" Бу Т.М. Стеєп апа Р. М/шіа (М/іІву-Іпієгвсієпсе рибіїсайоп, 1999).
Сполуки І можуть отримувати, наприклад, за реакцією сполуки загальної формули Хі! зі сполукою формули ХІМ. Дану реакцію відновного амінування можуть здійснювати за декількома різними протоколами, описаними в літературі. Наприклад, її можуть здійснювати в розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран (ТГФ) або дихлорметан (ДХМ), застосовуючи відновлюючий агент, такий як Мавн:і, МасмМВНз або Мав(АсО)Н. Може бути корисно попередньо отримати імін перед додаванням відновлюючого агента. Реакція протікає гладко при кімнатній температурі (к.т.) протягом від 1 до 12 годин.
Проміжну сполуку ХІЇ можуть легко отримувати за реакцією сполуки ХІ зі сполукою формули
НО-(СнН»)5-В» у відомих умовах конденсації для одержання естерів. Реакція відбувається плавно в апротонному полярному розчиннику, такому як ДХМ, ТГФ або ДМФ при кімнатній або більш високій температурі в присутності конденсуючого агента, такого як ЕОС, ОСС, НАТИ.
Альтернативно, кислота ХІ може бути перетворена у відповідний хлорид (наприклад, з СОСІ» в
ОМС) або імідазолід (з СОІ в ДХМ або ДМФ) та потім оброблена НО-(СНг)5-В».
Проміжна сполука ХІ можуть легко отримувати шляхом омилення естеру МІ, застосовуючи лужні гідроксиди в полярному розчиннику, такому як МеонН, ЕН, та ТГФ, змішаному з водою у прийнятному співвідношенні. Реакція відбувається при к.т., але більш висока температура може прискорити реакцію, яка може завершитися в діапазоні часу від 30 хвилин до протягом ночі.
Синтез сполуки формули МІ може бути досягнутий багатьма різними способами, де всі залежать від функціональних груп, присутніх в 5. Наприклад, її можуть отримувати за реакцією сполуки МІ! зі сполукою ПП. У випадку, коли п є більшим, ніж нуль та Е є -О-, реакція є добре відомим алкілуванням фенолів. Група, що відщеплюється, З може бути легко зміщена при взаємодії двох сполук в полярному розчиннику, такому як, наприклад, але не обмежуючись цим,
АСМ або ДМФ, протягом однієї або більше годин при кімнатній або більш високій температурі.
Такі самі реакційні умови можуть бути використані для перетворення ЇЇ в ЇМ, застосовуючи сполуку формули ПП.
Сполуку формули МІЇ можуть отримувати застосовуючи додавання реагенту Гріньяра (або інших похідних металів) до кето-вмісних сполук, таких як МІ або ІІ. Вибір однієї з двох можливих реакцій залежить від доступності прийнятного реагенту Гріньяра або попередника для його утворення. Перетворення МІ в МІ можуть здійснювати в розчиннику, такому як ЕСО або ТГФ при температурі нижче 0 "С. Реакція, як правило, є плавною та завершується протягом періоду часу в діапазоні від одного до протягом ночі, коли стоїть при кімнатній температурі. Такі самі умови реакції можуть використовувати для реакції ІМ з М, отримуючи МІ.
В іншому варіанті здійснення винаходу, проміжну сполуку МІ можуть використовувати для одержання Ї, застосовуючи інший підхід.
Спочатку з МІ знімають захист, отримуючи альдегід, який може легко взаємодіяти зі сполукою формули ХІМ в умовах відновного амінування, описаних вище для перетворення ХІПІ в
Ї. Отриманий естер формули ІХ потім гідролізують, в кислотних або основних водних умовах, як описано для одержання Хі, отримуючи Х, який може взаємодіяти в умовах утворення естера зі сполукою формули НО-(СНг)»-Р».
Зо Присутність ОН та МН фрагмент, наприклад в сполуці формули Х, може впливати на утворення естеру І оскільки дані функціональні групи можуть конкурувати з ОН в НО-(СНг)»-В». З цієї причини варто розглянути можливість проведення такої описаної реакції для перетворення
Х в І, застосовуючи проміжну сполуку, в якій ОН та МН є захищеними прийнятною захисною групою. З цією метою силільні етери для ОН та карбамати для МН є добре відомими захисними групами, вибір яких не повинен обмежуватися ними, оскільки це часто залежить від складності молекули та присутності інших функціональних груп в М, які не можуть бути сумісними з умовами реакції, необхідними для введення або видалення захисних груп.
Подібний розгляд стосується фрагмента О, яка містить фенольний ОН. Крім того, в даному випадку його реакційноздатність може передбачати його захист, щоб уникнути будь-якої конкурентної реакції та утворення побічних продуктів. Бензил є прийнятною захисною групою.
Специфічна послідовність реакції для одержання І може відрізнятись від випадку до випадку, кваліфіковані фахівці в даній галузі можуть легко визначити відповідну послідовність, яку необхідно оцінити, враховуючи структуру лінкера У.
В іншому варіанті здійснення винаходу, сполуки І, що несуть естерний фрагмент в лінкері У, можуть отримувати шляхом обробки сполуки ХХМІ зі сполукою ХХІХ, де А2 є функціоналізованою з ОН, в умовах реакції конденсації для одержання естерів. Сполуку формули І, де С дорівнює С1, можуть отримувати реакцією сполуки ХХМІЇЇ зі сполукою ХХІХ, де
А2 є заміщеним -МА; у відомих умовах реакції для одержання аміду, виходячи з карбонової кислоти та амінів. Застосовуючи подібний підхід можливим є синтезувати сполуку формули І, в якій С має одне з інших згаданих значень, застосовуючи проміжні сполуки, які характеризуються коректні функціональні групи, які можуть взаємодіяти разом з утворенням одного із значень С.
Сполуку ХХМІЇЇ можуть отримувати за реакцією сполуки ХХМ з прийнятною проміжною сполукою, формула якої залежить від структури лінкера У. Прикладом є одержання сполуки формули І, в якій Е є -О-, яку можуть легко отримувати обробкою сполуки ХХМ сполукою ХХМІЇ, де І С є групою, яка відщеплюється, такою як хлор, бром або сульфонати. Реакцію алкілування можуть здійснювати в полярних розчинниках, таких як ДХМ, АСМ або ДМФ при кімнатній або більш високій температурі в присутності основи, яка може каталізувати реакцію.
Сполуку ХХМ можуть отримувати з ХХХ з допомогою реакції утворення естеру, вже описаної для перетворення Хі в ХіЇ. Сполука ХХХ легко отримується зі сполуки МІ з допомогою бо стандартної реакції гідролізу естерів.
Сполуками МІІ, ХХХ та ХХМ є всі прийнятні проміжні сполуки для одержання окремих стереоізомерів сполуки формули І. Наприклад, суміші ізомерів даних трьох проміжних сполук можуть бути розділені з використовуванням хірального хроматографічного розділення. У випадку, наприклад, коли К2 є енантіомерно чистим 1, 92 або 95, сполука ХХМ являє собою суміш діастереоізомерів, які можуть бути розділені з використовуванням нормального хроматографічного розділення.
Абсолютна конфігурація стереогенного центру, присутнього в МІЇ, зберігається незміненою в межах шляху синтезу, застосованого для перетворення МІЇ в кінцеву сполуку І.
В іншому варіанті здійснення, сполуки І можуть отримувати за іншим синтетичним підходом, в якому сполука ХХ взаємодіє зі сполукою ХХІЇ в умовах реакції перехресного сполучення, яке каталізується перехідним металом, з наступним відновленням подвійного зв'язку -(СН)2-, отримуючи сполуку формули І, де п-2. Альтернативно, її можуть отримувати за реакцією сполуки ХМІЇ! зі сполукою ХХІЇЇ! в умовах, описаних вище для реакції сполуки ІІ зі сполукою ПІ.
Проміжні сполуки ХХ та ХМІІ можуть отримувати за реакцією сполуки ХІМ в умовах відновного амінування, описаних вище для реакції сполуки ХІЇЇ з ХІМ, виходячи зі сполуки ХІХ та
ХМ, відповідно. Альтернативно, сполуки ХХ та ХМІ! можуть отримувати алкілуванням сполуки
ХІМ зі сполукою ХХІ та ХХ, відповідно, в умовах алкілування, описаних вище для одержання сполуки МІ за реакцією сполуки МІ! зі сполукою ПП.
Сполуки ХІМ можуть отримувати шляхом простого відновлення азиду ХМ. Реакцію можуть здійснювати з використовуванням каталітичного гідрогенування в присутності паладійового каталізатора. Реакція відбувається, в полярному розчиннику, такому як метанол або етанол, в атмосфері водню або в умовах перенесення водню, застосовуючи наприклад 1,4-циклогексадієн або 1-метил1,4-циклогексадієн, як джерело водню. Реакція протікає при кімнатній температурі. У випадку, коли вона здійснюється в умовах перенесення водню більш високі температура можуть бути необхідними. Альтернативно, перетворення можуть здійснювати в умовах реакції Стаудінгера.
Азид ХМ можуть легко отримувати з ХХІМ застосовуючи добре відоме нуклеофільне заміщення алкілбромід з лужним азидом. Реакція протікає при температурі в діапазоні від 50 до 80 "С та в полярному розчиннику, такому як, наприклад, ДМФ з ММР та може бути прискорена
Зо присутністю лужного йодиду.
В іншому варіанті здійснення, сполуки ХМІЇ можуть отримувати шляхом взаємодії проміжної сполуки ХХІМ з аміном ХХМ. Дана реакція являє собою звичайне алкілування аміну, в якому група, що відщеплюється, І з (як правило хлор, бром або сульфат) заміщується нуклеофілом, таким як амін ХХМ як такий або захищений на аміновому фрагменті. У літературі описано декілька способів здійснення реакції, яка, як правило, відбувається в полярному розчиннику при температурі більш високій ніж кімнатна температура.
Сполуки формули Ї, де 5 дорівнює 0, та К2 є 91, 92 або 95, містять три стереогенних центри, як зазначено нижче (де наприклад 4-92) із символом". Тому структура формули характеризується різними стереоізомерами. он (о)
Ж в (І Сл ох м а че: "в в.
Кожен діастереоїзомер можуть отримувати теоретично шляхом хроматографічного розділення суміші, отриманої шляхом взаємодії рацемічних сумішей необхідних проміжних сполук. Зрозуміло, що даний підхід не є зручним, та що його можуть використовувати тільки для розділення сумішей, що містять невелику кількість діастереоізомерів.
В більш зручному підході синтез кожного окремого стереоіїзомеру можуть здійснювати, застосовуючи в реакціях, описаних вище, тільки емантіомірно чисті проміжні сполуки.
Енантіомерно чистий спирт, необхідний для одержання сполук І, де К2 є 41, 92 або 95 є комерційно доступними.
Одержання одиничних енантіомерно чистих сполук ХХІМ, де б являє собою бром, є описаним в У/МО2005/092861 (цитований УМО2007/107228).
Винахід також передбачає фармацевтичні композиції сполук І в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, наприклад тими, які описані Кетіпдіоп'є
Ріпаптасеціїса! 5сіепсез Напароок, ХМІЇ! Ееа., Маск Риб., М.М., О.5.А.
Введення сполук за винаходом може виконуватися відповідно до потреб пацієнта, наприклад, перорально, назально, парентерально (підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно та інфузією), інгаляційно, ректально, вагінально, місцево,
локально, трансдермально, та шляхом очного введення.
Різні тверді пероральні дозовані форми можуть використовувати для введення сполук за винаходом, включаючи такі тверді форми, як таблетки, гелеві капсули, капсули, каплети, гранули, пастилки та насипні порошки. Сполуки за винаходом можуть вводитися самостійно або в комбінації з різними фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами (такими як сахароза, манітол, лактоза, крохмалі) та відомими ексципієнтами, включаючи суспендуючі агенти, солюбілізатори, буферні агенти, зв'язуючі речовини, розпушувачі, консерванти, барвники, ароматизатори, мастильні матеріали тощо. Капсули, таблетки та гелі з повільним вивільненням також є переважними при введенні сполук за представленим винаходом.
Різні рідкі пероральні дозовані форми також можуть бути використані для введення сполук за винаходом, включаючи водні та неводні розчини, емульсії, суспензії, сиропи та еліксири. Такі дозовані форми можуть також містити прийнятні відомі інертні розріджувачі, такі як вода, та прийнятні відомі ексципієнти, такі як консерванти, зволожуючі речовини, підсолоджувачі, ароматизатори, а також засоби для емульгування та/або суспендування сполук за винаходом.
Сполуки за винаходом можуть бути введені, наприклад, внутрішньовенно, у вигляді ізотонічного стерильного розчину. Можливими також є інші препарати.
Супозиторії для ректального введення сполук за винаходом можуть отримувати шляхом змішування сполуки з прийнятним ексципієнтом, таким як масло-какао, саліцилати та полієтиленгліколі.
Крім того, відомими є композиції для вагінального введення, які можуть бути у формі крему, гелю, пасти, піни або спрію, формула яких містить на додаток до активного інгредієнта, наприклад, прийнятні носії.
Для місцевого введення фармацевтична композиція може бути у вигляді кремів, мазей, лініментів, лосьйонів, емульсій, суспензій, гелів, розчинів, паст, порошків, спреїв та крапель, придатних для введення на шкіру, око, вухо або ніс. Місцеве введення може також включати трансдермальне введення через засоби, такі як трансдермальні пластирі.
Для лікування захворювань дихальних шляхів сполуки винаходу переважно вводять інгаляцією.
Інгаляційні препарати включають інгаляційні порошки, дозовані аерозолі, що містять
Зо пропелент або інгаляційні композиції, що не містять пропеленту.
Для введення у вигляді сухого порошку, використаними можуть бути відомі одно- або багатодозовані інгалятори. В цьому випадку порошок може бути заповненим в желатинову, пластмасову або інші капсули, картриджами або блістерні пакети або в резервуар.
Розріджувач або носій, як правило, нетоксичний та хімічно інертний до сполук за винаходом, наприклад, лактоза або будь-яка інша добавка, прийнятна для покращення респірабельної фракції, може додаватися до порошкоподібних сполук за винаходом.
Інгаляційні аерозолі, що містять пропелентовий газ, такі як гідрофлуоракани, можуть містити сполуки за винаходом або в розчині, або у дисперсній формі. Препарати, які вводяться пропелентом, можуть також містити інші інгредієнти, такі як співрозчинники, стабілізатори та, необов'язково, інші ексципієнти.
Інгаляційні композиції, що не містять пропеленту, які містять сполуки за винаходом, можуть бути у вигляді розчинів або суспензій у водному, спиртовому або водно-спиртовому середовищі, та вони можуть бути доставлені струменевими або ультразвуковими небулайзерами, відомими з рівня техніки або небулайзерами з м'яким туманом, такими як
Везврітаї.
Сполуки за винаходом можуть бути введені як єдиний активний агент або в комбінації з іншими фармацевтичними активними інгредієнтами, включаючи ті, які на даний час застосовуються в лікуванні респіраторних розладів, наприклад, кортикостероїди, інгібітори РЗ8
МАР кінази, ІКК2, інгібітори НМЕ, інгібітори РОЕ4, лейкотриенові модулятори, НПЗП та регулятори слизу.
Дозування сполук за винаходом залежить від багатьох чинників, включаючи конкретне захворювання, що підлягає лікуванню, тяжкість симптомів, шляху введення, частоту інтервалу дозування, використовувану конкретну сполуку, ефективність, токсикологічний профіль, та фармакокінетичний профіль сполуки.
Переважно, сполуки формули І можуть вводити, наприклад, в дозі від 0,001 до 1000 мг/добу, переважно від 0,1 до 500 мг/добу.
Коли сполуки формули І! вводять інгаляцією, їх переважно надають в дозі від 0,001 до 500 мг/добу, переважно від 0,1 до 200 мг/добу.
Сполуки формули !/ можуть вводити для профілактики та/або лікування 60 бронхообструктивних або запальних захворювань, таких як астма, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), гіперреактивність бронхів, кашель, емфізема або риніт; урологічних розладів, таких як нетримання сечі, полакіурія, цистоспазм, хронічний цистит та гіперактивний сечовий міхур (ОАВ); розладів шлунково-кишкового тракту, таких як синдром кишечника, спастичний коліт, дивертикуліт, петична виразка, моторна активність шлунково- кишкового тракту або секреція шлункових кислот; сухості в роті; мідріазу, тахікардії; офтальмологічних втручань, серцево-судинних розладів, таких як вагусно індукована синусова брадикардія.
Винахід зараз буде додатково описаний у вигляді наступних прикладів.
Проміжні сполуки для синтезу кінцевих сполук загальної формули (І) були одержані, застосовуючи описанні нижче в даному документі отримання.
Отримання промпкних сполук та приклади
Хімічні назви сполук були створені, застосовуючи бігисіше То Мате Епіегргізє 10.0
Сатрбгіддезбоїї для всіх назв кінцевих сполук або застосовуючи СпетОгам/ Ргоїеззіопа! 15 для назв проміжних сполук.
Скорочення
ЕСО - діетиловий етер; ЕвМ - триетиламін; ДХЕ - 1,2-дихлоретан; ТЕА - триєтиламін; рСС-М, М'-дициклогексилкарбодіїмід; НОВІ - гідроксибензотриазол; НАТИи - (диметиламіно)-М,
М-диметил(ЗН-(1,2,3|Ітриазолої|4,5-б|піридин-3-ілокси)метанімінію гексафлуорфосфат; ЕОС-1- етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид; ОМАР-4-диметиламінопіридин; ДМФ - диметилформамід; Е(Ас - етилацетат; к.т. - кімнатна температура; ТГФ - тетрагідрофуран;
ДХМ - дихлорметан; МеонН - метиловий спирт; ЕН - етиловий спирт; ІНМО5 - літію біс(триметилсиліл)амід; т-СРВА - мета-хлорпероксибензойна кислота; ТФО - трифлуороцтова кислота; РХ-МСО - рідинна хроматографія/мас-спектроскопія; ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія; РХСТ - рідинна хроматографія середнього тиску; зхЕС - надкритична рідинна хроматографія
Загальна експериментальна детальна інформація
ЯМР характеристика:
І!Н-ЯМР спектри записували на спектрометрі Магіап МЕ-400, який працює на 400 МГц (протонна частота), оснащеними: самозакріпленою 7-градієнтною котушкою 5 мм ТН/хХ
Зо широкосмугової головки зонду для зворотного виявлення, модулем каналу цифрового блокування дейтерію, квадратурним цифровим блоком виявлення із зсувом датчика частоти зсуву.
Альтернативно, використовувався інструмент ВгиКег (або ВгиКег Амапсе 400 МГц, або ВгиКег
Амапсе Ш 400 МГц), який працює на 400 МГц, застосовуючи зазначений розчинник при навколишній кімнатній температурі, якщо не зазначено інше.
В усіх випадках дані ЯМР відповідали запропонованим структурам. Хімічний зсув повідомляють як значення 5 в м.ч. відносно триметилсилану (ТМ5) як внутрішнього стандарту.
Константи взаємодії (значення .)) надаються в герцах (Гц) та мультиплетність повідомляють, застосовуючи наступні скорочення (с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, ш - широкий, нв - не визначали).
Аналітичні способи РХ-УФ-МС
Час утримання РХ-МС, як очікується, знаходиться під впливом похибки експерименту х 0,5
ХВ.
Способи 1-2 - 3-4:
Прилад РХ-УФ-МС (УЕРХ система Умаїег5 Асдийу), оснащений УФ (детектором РОА) та мас- спектрометром (детектором Асдийу Оба). Діапазон поглинання УФ становить 210-400 нм. Зона захвату МС становить 110 - 1200 ат.од.маси.
РХ-УФ
Елюент А: вода/АСМ 95/5 (0,05 95 НСООН), Елюент В: АСМ/вода 95/5 (0,05 95 НСООН)
Потік 1 мл/хв.
Температура колонки: 402С
Градієнт 1: 0 вБво11111111981Ї1111111111111111 18о1111111110м111111111111111111999с1 нших х пиши о 0о1111111111981 11111111
Градієнт 2: 0 вБво11111111981Ї1111111111111111 880111111111111111110111117111111111111119991 88011110 1111111111111119991 о ю111111111981Ї11111111111111т1
Способи:
МС прилад: Умаїег5 70 (або еквівалентний)
ЕС полярність
Капілярність (кВ) 3,20
Кут (В) 25,00
Екстрактор (В) 3,00
Радіочастотні лінзи (В) 0,1
ЕС полярність-
Капілярність (кВ) 3,40
Кут (В) 24,00
Екстрактор (В) 2,00
Радіочастотні лінзи (В) 0,2
Температура джерела (С) 130
Температура десольватації (С) 400
Кутовий газовий потік (л/год.) 80
Газовий потік десольватації (л/год.) 800
Діапазон мас: від 60 до 1200
Час сканування (сек.): 0,4
Спосіб 5
Прилад РХ-УФ-МС (УЕРХ система Умаїег5 Асдийу), оснащений УФ (детектором РОА) та мас- спектрометром (детектором УмМаїег5 ТО5). Діапазон поглинання УФ становить 210-400 нм. Зона захвату МС становить 100 - 1000 ат.од.маси ЕСІ- та ЕСІ-.
Розчинники:
Адо НСООМНА буфер 0,025 М рН З
Коо) Во АСМ--0,1 96 НСООН
Потік (мл/хв.) 0,5 мл/хв.
Час зупинки (хв.) 10 хв.
Температура колонки 557
Діапазон поглинання УФ (нм): 254
Об'єм впорскування (мкл): 2
Колонка: Кіпеїех 1,7мк С8 100А 100 х 2,1 мм
Градієнт: б0о11111г11111991Ї11111111111111 нннхжжннинннн шишишн шили: пили 061111111111112011111711111111111111180сс2с2 шини шишшш вИ11111199811Ї11111111111111т1 о ог9811Ї11111111111111т1
Спосіб 6 10см Мурашина АСЕ 3 С18 АК ВЕРХ СНЗСМ
ВЕРХ установка
Розчинники: - Ацетонітрил (Класс для дальнього УФ) з 0,1 95 (06./06.) мурашиної кислоти
Вода (високої чистоти, яка забезпечується блоком РигеїЇ аб ОПга) з 0,1 95 мурашиної кислоти
Колонка: - Нісйгот АСЕ З С18-АК комбінованого режиму колонка 100 х 4,6 мм
Швидкість потоку: - 1 мл/хв.
Градієнт: б0о111111г11111119811Ї1111111111112ссСсСс 8111111119811Ї11111111111112с н"нЖЖІ СТІВОООЛООЛОЛОВИОВЛЛЛМІТВОЛОЛОЛОЛОЛОВИМСЮВВЛОЛООВВО ООЮСЛВЬЕІІНЄ ГТ НЯ нн нннишишиш пиши пили ГТ ном нини и а: ТЯ ПОЛО по
ЕЕ: нин шини ши
Впорскування 0,2-10 мкл
Максимальний тиск установки 400 бар.
Прилад: Адіепі 1100, Насос для двокомпонентних сумішей, пристрій відбору зразку Адіїіепі та СА детектор Адіїепі
Діодно-матричний детектор: (300 нм, ширина смуги 200 нм; ет. 450 нм, ширина смуги 100 нм)
Спосіб 7 15см Мурашина Абсепіс ВЕРХ СНЗСМ
ВЕРХ установка
Розчинники: - Ацетонітрил (Класс для дальнього УФ) з 0,1 95 (06./06.) мурашиної кислота
Вода (високої чистоти, яка забезпечується блоком Ригеі аб ОКга) з 0,1 95 мурашиної кислота
Колонка: - Зиреїсо, Аб5сепіїхФ Ехрге55 С18 або Ніспгот Наїйо С18, 2,7 мкм С18, 150 х 4,6 мм.
Швидкість потоку: - Тмл/хв.
Градієнт: б0о111111111111111961 11111114 811111111111171961 11111114 80111111 пи ЕХ я ПО с ПО ПОЛОН Сто ОО 31111196 11111114 51111196 11111114
Впорскування 0,2-10 мкл
Максимальний тиск установки 400 бар.
Прилад: Адііепі 1100, насос для двокомпонентних сумішей, пристрій відбору зразку Адйепі
Зо та САО детектор Адіїепі
Діодно-матричний детектор: (300 нм, ширина смуги 200 нм; ет. 450 нм, ширина смуги 100 нм)
Спосіб 8 10ст ЕЗБСІ Мурашина мМесм
ВЕРХ установка
Розчинники: - Ацетонітрил (Класс для дальнього УФ) з 0,1 95 (06./06.) мурашиної кислота
Вода (високої чистоти, яка забезпечується блоком РигеїЇ ар ОПга) з 0,1 95 мурашиної кислота
Колонка: - Рпепотепех І ипа 5мк С18 (2), 100 х 4,6 мм. (плюс захисний картридж)
Швидкість потоку: - 2мл/хв.
Градієнт:
б0о111111г111195.1 11111115 ФД
Впорскування 2-7 мкл (концентрація -- 0,2-1 мг/мл).
Уф детектування з допомогою НР або Умаїег5 ОАЮ
Початкавий діапазон (нм) 210 Кінцевий діапазон (нм) 400 Інтервал діапазону (нм) 4,0
Інші діапазони довжини хвилі виділяють з даних ВБАЮ.
Необов'язкове ЕЇ 5 детектування, застосовуючи Роїутег І арв ЕІ 5-1000.
Детектування МС: Місготав5 20, одиночна квадрупольна РХ-МС або Оцайго Місго РХ-МО-
Ме.
Розщеплювач потоку дає приблизно 300 мкл/хв. до мас-спектра
Діапазон сканування для даних МС (ті/)
Початок (іт/72) 100
Кінець (іт/727) 650 або 1500 за необхідності
З перемикачем «ме / -ме
Іонізація зазвичай є ЕЗСІ вибором, що дає як ЕСІ, так і АРСІ дані з одного пробігу.
Типові ЕСІ напруги та температури становлять:
Джерело 120-150С 3,5 кВ капілярність 25 В кут
Типові АРСІ напруги та температури становлять:
Джерело 140-160С 17мкА корона 25 В кут
Спосіб 9. ВЕРХ-АВ - ВЕРХ з УФ-вид або САО детектором - колонка: Майег5 зуттеїгу С18, 3,9 х 150 мм, 5,0 мкм
Елюенти: - (А) розчин 0,1 95 мурашина кислота -вода - (В) розчин 0,1 95 мурашина кислота -АСМ - об'єм впорскування: З мкл - потік: 1,0 мл/хв.
Градієнт: б0о11111г111111951 11111115 СС 88811111 нини нини шин нини жи шишшш
Зо
Колоночне відділення: - температура колонки: 25760 - час аналізу: 30 хв.
Детектор: - довжина хвилі: 220 нм
Спосіб 10. Хіральна-ВЕРХ
Обладнання: - ВЕРХ з УФ-вид або САО детектором - колонка: СпігаІрак ІС, 4,6 мм х 250 ммх 5 мкм
Елюенти: - (АХ) ІПС 0,1 956 ТФО - (В) Гексан я 0,1 956 ТФО
Автоматичний пристрій відбору зразку: - об'єм впорскування: З мкл
Насос: - потік: 1,Омл/хв.
-90 95 В
Колоночне відділення: - температура пічки колонки: 2570 - час аналізу: 30 хв.
Детектор: - довжина хвилі: 220 нм
Спосіб 11 10см Мурашина ДАО
УЕРХ Установка
Розчинники: - В. Ацетонітрил (Класс для дальнього УФ) з 0,1 95 (06./06.) мурашиної кислоти
А. Вода (високої чистоти, яка забезпечується блоком Ригеіар ОНга) з 0,1 95 мурашиної кислоти
Колонка: - Асдийу УЕРХ НЗЗ С18 1,8 мкм 100 х 2,1 мм. (Плюс захисний картридж)
Швидкість потоку: - 0,5 мл/хв.
Градієнт: б0о11111г111111951 11111115 СС нин нин шиншили 01748111111711111111111110111111111711111111111111лоо1 шини жи шини шили
Впорскування 0,5-2 мкл
УФ детектування з допомогою Умаїег5 ОАЮ
Початкавий діапазон (нм) 210 Кінцевий діапазон (нм) 400 Керозчин (нм) 1,2
Детектування МС: М/асег5 5002, одиночна квадрупольна УЕРХ-МС
Діапазон сканування для даних МС (Ітп/2)
Початок (іт/72) 100
Кінець (іт/7) 700 або 1500 за необхідності
З перемикачем «ме / -ме
Іонізація є ЕСІ.
Напруги та температури ЕСІ становлять:
Джерело 150С 3,5 кВ капілярність 25 В кут
Спосіб 12
Зо 10см Вісагь ХО
УЕРХ Установка
Розчинники: - Ацетонітрил (Класс для дальнього УФ)
Вода (високої чистоти, яка забезпечується блоком Ригебар ОКга) з 10 мМ амонію бікарбонату (амонію гідрокарбонат)
Колонка: - Асдийу УЕРХ ВЕН зпієЇй КРІ18 1,7мкм 100 х 2,1 мм. (Плюс захисний картридж)
Швидкість потоку: - О,5мл/хв.
Градієнт: - А: Вода / Основна В: Месм / Основна 000017 1771111111111111719561 11111115 6щЖЩ КР 0851111111111111111110111111111171111111111111111лов1 нини шили пили ни 1160017 Ї1777771171717111111719561 11111115 щЖ
Типові впорскування 0,5-2 мкл (концентрація -- 0,2-Тмг/мл).
УФ детектування з допомогою Умаїег5 ОАЮ
Початкавий діапазон (нм) 210 Кінцевий діапазон (нм) 400 Роздільна здатність (нм) 1,2
Інші діапазони довжини хвилі виділяють з даних ВБАЮ.
Детектування МС: М/асег5 5002, одиночна квадрупольна УЕРХ-МС
Розщеплювач потоку дає приблизно 300 мкл/хв. до мас-спектра
Діапазон сканування для даних МС (т/2)
Початок (іт/72) 100
Кінець (іт/7) 700 або 1500 за необхідності
З перемикачем «ме / -ме
Умови препаративної ВЕРХ з оберненою фазою
Препаративна ВЕРХ
М/аїегв5 Містотав55 20/5атріє тападег 2767
Фотодіодний матричний детектор 2996;
Колонка: ХТеїта Ргер М5 С18 Колонка (5 мкм, 19 х 150 мм, Умаїегв)
Швидкість потоку: 20 мл/хв. з детектуванням МС
Довжина хвилі УФ: 254 нм.
Рухома фаза: Розчинник А (водаїМмесМ:НсСоООНн /95:5:0,05); Розчинник. В (вода-:месмМм:НеООНн 5:95:0,05)
Градієнт: 10600717 177111111111111117о0011111111111111111111111111000сС1С пед ЕТ ПО Г' ОО НО Ж о/з ПО 1010001 Ї111111111111116000777771711171111111111111111лово1 1001 Г1111111111111160007777111711171111111111111111лово1 пед Р тт ПО ГТ Ж ПоООООЯ ПОООООООООНО о Ж / ПО
Коли отримання вихідних матеріалів не є описаним, то вони є комерційно доступними, відомими в літературі, або можуть бути легко отриманими кваліфікованими фахівцями в даній галузі, застосовуючи стандартні процедури.
Флеш хроматографію здійснюють, застосовуючи Ізоїега РХСТ систему (виготовляється компанією Віоїаде), застосовуючи попередньо запаковані силікагелеві картриджі або картриджі з оберненою фазою (постачається компанією Віоїаде).
Багато сполук, описаних у наступних прикладах, були одержані зі стереохімічно чистих вихідних речовин, наприклад, з 95 95 е.н.
Стереохимія сполук у прикладах, де вказано, була визначена за умови, що абсолютна конфігурація у визначних стереогенних центрах вихідних матеріалів зберігається в будь-яких наступних умовах реакції.
У процедурах, які слідують, після кожного вихідного матеріалу інколи надається посилання на номер сполуки. Це надається лише для того, щоб допомогти кваліфікованому хіміку.
Вихідний матеріал не обов'язково може бути отриманий із зазначеної партії.
Зо Коли роблять посилання на застосування "подібної" або "аналогічної" процедури, як буде зрозуміло кваліфікованому фахівцю в даній галузі, така процедура може включати незначні зміни, наприклад, температури реакції, кількості реагента/розчинника, часу реакції, умов обробки або умов хроматографічного очищення.
Отримання (К)-5-(2-аміно-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону гідрохлориду но МНЬНСЇ хх
І М о) он Н
Стадія 1; 8-(Бензилокси)-5-(2-бромацетил)хінолін-2(1Н)-он о);
Вг й
І. Ме) о
Суспензію 5-ацетил-8-(бензилокси)хінолін-2(1Н)-ону (19,4 г, 66,4 ммоль) в безводному ТГФ (240 мл) та безводному метанолі (165 мл) по краплям додавали до розчину тетра-н-
Зо бутиламонію триброміду (54,5 г, 113,0 ммоль) в безводному ТГФ (130 мл) протягом 1,5 годин.
Отриманий в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі перед тим, як концентрували при зниженому тиску без нагрівання. Залишок знову розчиняли в метанолі (200 мл). Насичений водний розчин хлориду амонію (390 мл) додавали з охолодженням на кризі. Отриману в результаті суспензію фільтрували, та тверду речовину промивали водою та сушили на повітрі в вакуумі. Тверду речовину суспендували в ДХМ та метанолі (1:11 об./06., 100 мл) протягом 90 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали ДХМ та сушили на повітрі, отримуючи названу сполуку (18,0 г, 73 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,07 (с, 1 Н), 8,51 (д, 9-10,0 Гц, 1 Н), 7,94-7,83 (м, 1 Н), 7,60 (д, 9-7,5 Гц, 2 Н), 7,44-7,27 (м, 4 Н), 6,79-6,65 (м, 1 Н), 5,53-5,39 (с, 2 Н), 4,93 (с, 2 Н)
Стадія 2; (К)-8-(Бензилокси)-5-(2-бром-1-гідроксіетил)хінолін-2(1Н)-он но Вг хх
Мм'б о ря 8-(Бензилокси)-5-(2-бромацетил)ухінолін-2(1Н)-он (26,0 г, 69,9 ммоль) та (К)-3,3-дифеніл- 1- метилтетрагідро-ЗН-піроло|(1,2-с|(1,3,2|оксазаборол и (21,3 г, 76,8 ммоль) азеотропно дистилювали з толуолом (х 3), потім суспендували в безводному ТГФ (400 мл) в атмосфері азоту. Суспензію охолоджували до -20"С (зовнішня температура), та додавали розчин борандиметилсульфідний комплекс (45,4 мл, 90,8 ммоль, 2,0 М розчин в ТГФ), застосовуючи шприцевий насос протягом З годин. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом однієї години перед тим, як гасили метанолом (25 мл). реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 20 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску та залишок суспендували у водній гідрохлоридній кислоті (500 мл, 1 М розчин) та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього часу тверду речовину збирали фільтрацією та промивали водою (3 х 100 мл). Тверду речовину частково розчиняли в етилацетаті та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Тверду речовину, яка залишилась, видаляли гарячим фільтруванням, та фільтрат випаровували, отримуючи названу сполуку. Тверду речовину збирали з гарячого етилацетату, знову частково розчиняли в етилацетаті та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин, потім фільтрували, отримуючи фільтрат, що містить чистий продукт. Даний процес повторювали більше чотирьох разів. Об'єднану тверду речовину перекристалізовували з
Зо етилацетату та петролейного етеру, отримуючи названу сполуку (20,0 г, 76 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 10,68 (с, 1 Н), 8,19 (д, 9У-9,9 Гц, 1 Н), 7,58 (д, 9У-7,5 Гц, 2 Н), 7,А1-7,36 (м, 2 Н), 7,34-7,29 (м, 1 Н), 7,23-7,19 (м, 2 Н), 6,57 (д, уУ-9,8 Гц, 1 Н), 5,94 (д, 9У-4,7 Гц, 1
Н), 5,31 (с, 2 Н); 5,25-5,19 (м, 1 Н), 3,71-3,58 (м, 2 Н).
Стадія 3; (К)-8-(Бензилокси)-5-(2-бром-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)хінолін-2(1 Н)- он
Удюхчв й
М |в) ри 2,6-Лутидин (6,9 мл, 59,5 ммоль) додавали до розчину (К)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1- гідроксіетил)хінолін-2(1Н)-ону (10,1 г, 27,0 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім по краплям додавали трет- бутилдиметилсилілтрифлуорметансульфонат (13,0 мл, 56,8 ммоль) протягом 15 хвилин. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом ночі.
Після цього часу реакцію гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували ДХМ (х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Ізо-гексан (500 мл) додавали до сирої речовини, та отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією. Тверду речовину перекристалізовували з етилацетату та петролейного етеру (40: 60), отримуючи названу сполуку (11,3 г, 85 Убв). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 9,19 (с, 1 Н), 8,23 (дд, 9У-9,9, 4,4 Гц, 1 Н), 7,43 (д, 9У-4,6 Гц, 5 Н), 7,17 (дд, У-8,3, 4,5 Гц, 1 Н), 7,03 (дд, 9У-8,2, 4,4 Гц, 1 Н), 6,71 (дд, 9У-9,9, 3,7 Гц, 1 Н), 5,18 (д, 3-4,5 Гц, З Н), 3,63-3,56 (м, 1 Н), 3,49 (дд, 9У-10,4, 4,8 Гц, 1 Н), 0,88 (т, У-4,4 Гц, 9 Н), 0,14 (д, 3-44 Гц, З Н), -0,11 (д, 9-44 Гц, З Н).
Стадія 4; (К)-5-(2-Азидо-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-(бензилокси)хінолін-2(1 Н)- он ї М
З
М (в) й (8)-8-(Бензилокси)-5-(2-бром-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-хінолін-2(1Н)-он (10,0 г, 20,5 ммоль) розчиняли в ДМФ (180 мл) та воді (20 мл). послідовно додавали натрію йодид (3,39 г, 22,6 ммоль) та натрію азид (1,47 г, 22,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. доки вся тверда речовина не перейшла в розчин. Розчин нагрівали при 80 "С протягом 40 годин, потім охолоджували до к.т. та розбавляли етилацетатом (300 мл). Суміш промивали водою, насиченим сольовим розчином (х2), та органічний екстракт сушили (магнію сульфат), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий залишок розтирали з ізо-гексаном, отримуючи потрібну сполуку (8,16 г, 88 95). Застосовували без додаткової очистки на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б 9,19 (с, 1 Н), 8,18 (д, 9-9,9 Гц, 1 Н), 7,45-7,36 (м, 5 Н), 7,20 (д, 3У-8,3 Гц, 1 Н), 7,04 (д, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 6,70 (дд, У-9,9, 2,2 Гц, 1 Н), 5,19-5,13 (м, З Н), 3,48 (дд,
У-12,7, 8,1 Гц, 1 Н), 3,26 (дд, 9У-12,7, 3,8 Гц, 1 Н), 0,89 (с, 9 Н), 0,14 (с, З Н), -0,11 (с, З Н).
Стадія 5; (К)-5-(2-Аміно-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону гідрохлорид но МНоНСІ й
І. Ме) он н
В розчин (К)-5-(2-азидо-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-(бензилокси)хінолін-2(1Н)- ону (4,50 г, 10,0 ммоль) в етанолі (50 мл) додавали 10 95 паладій на вугіллі (4,50 г) з наступним додаванням 1-метил-1,4-циклогексадієну (11,0 мл, 97,9 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60 С та потім перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Реакційній суміші давали охолонути,
Зо та фільтрували через шар целіту. Відфільтрований корж промивали додатковою кількістю етанолу, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок випаровували з ізопропанолу (х2) та розчиняли в ізопропанолі (30 мл). додавали НСі-діоксан (4М, 50 мл, 200 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Отриману в результаті суспензію фільтрували, відфільтрований корж промивали етером, та тверду речовину сушили в вакуумі в присутності Р2О5, отримуючи названу сполуку (1,65 г, б2 об). "Н ЯМР (400 МГц, Меоб): б 7,71 (д, У-9,8 Гц, 1 Н), 6,57 (д, У-8,2 Гц, 1 Н), 6,31 (д, 9У-8,2 Гц, 1
Н), 6,02 (дд, У-9,8, 6,5 Гц, 1 Н), 4,58 (дд, 9-9,6, 3,5 Гц, 1 Н), 2,47-2,31 (м, 2 Н).
Загальна схема одержання сполук прикладу 1 - Схема 1
СХ». ке я Шк ве в с тд: її І КЕ - Ж. З и и й бритютуь кА ря Ал їй й -Щ т о р. мікінініннінініііініннінінньсня й Її
Е са А ях МЕ и од ЛЮ Ма й й ЩО Кк М жк ї сан веди . тонах І. ще зр З се нн вв як НН НН о нь ех ВМ І я й шк Я і и і опр нер поч в ШИ Са НМА г вечер й чи кое дк тки е ї й М
ОЖЖМ, доля Є ТЕЖ щ БУ ї я й І с В: До т г І: забав що ж т що ДА й пе е і:
ХЕ маком їх г г шо ой
Приклад 1 (1-Бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 1)
Зі но, мито о
Н но М
В се
ІМ с) он "М
Стадія 1; Етил 2-(3-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
Ха Ф но о.
ФД
В перемішуваний розчин етилбензоїлформіату (1,78 г, 10,0 ммоль) в ТГФф (30 мл) при -78 С додавали по краплям розчин 3З-бензилоксифенілмагнію броміду (1,0М розчин в ТГФ, 11,0 мл, 11,0 ммоль) протягом 20 хвилин. Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію гасили 1095 водним НОСІ та потім екстрагували етилацетатом. Етилацетатний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 ізо-гексан до 12:1 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (2,23 г, 62 Убв).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»); 6 7,44 - 7,23 (м, 11 Н), 7,13 - 7,09 (м, 1 Н), 7,05- 7,04 (м, 1 Н), 6,95 - 6,92 (м, 1 Н), 5,04 (с, 2Н), 4,34 - 4,32 (м, 2 Н), 4,23 (с, 1 Н), 1,28 - 1,25 (м, З Н).
Стадія 2; Етил 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетат но 7 но. б и
ФД
1095 Ра-С (2,0 г) додавали до розчину етил 2-(3-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату (2,22 г, 6,13 ммоль) в етанолі (20 мл). Через 5 хвилин додавали 1-метил-1,4- циклогексадієн (3,5 мл, 31,1 ммоль), та реакційну суміш обережно нагрівали до 70 "С Увага - інтенсивне виділення газу)|ї. Реакційну суміш нагрівали при даній температурі протягом 30 хвилин, та реакційній суміші давали охолонути. Суспензію фільтрували, та відфільтрований корж промивали додатковою кількістю етанолу. Фільтрат випаровували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 90 ізо-гексан до 4.1 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (1,20 г, 72 Об).
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»); 6 7,44 - 7,42 (м, 2 Н), 7,36 - 7,29 (м, З Н), 7,22 - 7,19 (м, 1 Н), 7,02 - 6,99 (м, 1 Н), 6,93-6,92 (м, 1 Н), 6,80 - 6,78 (м, 1 Н), 4,81 (с,1 Н), 4,35-4,27 (м, 2 Н), 4,23 (с, 1
Н), 1,30 - 1,26 (м, З Н).
Стадія 3; Етил 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат не
Що Ф но о.
Ді
В перемішуваний розчин етил 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетату (1,19 г, 4,38 ммоль) в ДМФ (15 мл) додавали калію карбонат (0,907 г, 6,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, та потім додавали 2-(4- хлорбутил)-1,3-діоксолан (0,78 мл, 5,25 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 42 годин. 10 95 водний розчин калію гідрогенсульфату додавали до реакційної суміші, яку потім екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 ізо-гексан до 4:1 ізо- гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (1,07 г, 61 Об).
І"Н ЯМР (400МГц, СОСІ»); б 7,44 - 7,42 (м, 2 Н), 7,34 - 7,31 (м, З Н), 7,25 - 7,21 (м, 1 Н), 7,02 го -698(м,2 Н), 6,85- 6,82 (м, 1 Н), 4,88 - 4,86 (м, 1 Н), 4,35-4,30 (м, 2 Н), 4,22 (с, 1 Н), 3,97 - 3,83 (м, 6 Н), 1,83 - 1,71 (м, 4 Н), 1,61 - 1,59 (м, 2Н), 1,28 - 1,22 (м, ЗН).
Стадія 4; 2-(3-(4-(1,3-Діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтова кислота (е) (0) но он од
В перемішуваний розчин етил 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл/бутокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату (1,06 г, 2,65 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали 2М водний розчин натрію гідроксиду (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин.
Реакційну суміш обробляли 10 95 водний розчин гідрогенсульфату калію та екстрагували ДХМ (х2) та етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (1,09 г, 2100 р).
Коо) І"Н ЯМР (400МГц, СОСІ»); б 7,44 - 7,42 (м, 2 Н), 7,34 - 7,31 (м, З Н), 7,25 - 7,21 (м, 1 Н), 7,02 - 6,98 (м, 2 Н), 6,85 - 6,82 (м, 1 Н), 4,88 - 4,86 (м, 1Н), 4,10 - 3,83 (м, 6Н), 1,83 -1,71 (м, 4 Н), 1,61 - 1,55 (м, 2Н).
Стадія 5; трет-бутил 4-(тозилоксиметил)піперидин-1-карбоксилат 0,,0
Зо ве (в)
В перемішуваний розчин трет-бутил 4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (5,0 г, 23,2 ммоль) в безводному піридині (18,5 мл) при 0 "С в атмосфері азоту однією порцією додавали п- толуолсульфонілхлорид (4,87 г, 25,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 100 хвилин перед нагріванням до кімнатної температури. Через 18 годин реакційну суміш виливали у воду та екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані органічні екстракти промивали водною 1М гідрохлоридною кислотою (х2), насиченим сольовим розчином, сушили (магнію сульфат), фільтрували та випаровували при зниженому тиску отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (7,87 г, 91 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,78 (д, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,35 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,85 (д, 9-6,5 Гц, 2Н), 2,68-2,60 (м, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,66-1,59 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,16-1,04 (м, 2Н).
Стадія 6; трет-бутил 4-(2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат (о) іо) зош ф МВос що оС од в перемішуваний розчин 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтової кислоти (1,0 г, 2,69 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали калію карбонат (0,558 г, 4,04 ммоль). Через 10 хвилин додавали трет-бутил 4-(тозилоксиметил)піперидин-1-карбоксилат (1,29 г, 3,50 ммоль), та отриману в результаті суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою та насиченим сольовим розчином (двічі). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 Фо ізо-гексан до 4:1 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (1,42 г, 93 Урв).
І"Н ЯМР (400МГц, СОСІ»); б 7,44 - 7,42 (м, 2 Н), 7,34 - 7,31 (м, З Н), 7,25 - 7,21 (м, 1 Н), 7,02 - 6,98 (м, 2 Н), 6,85 - 6,82 (м, 1 Н), 4,88 - 4,86 (м, 1 Н), 4,19 - 3,83 (м, 11Н), 2,60 (м, 2Н), 1,88 - 1,71 (м, 4Н), 1,61 - 1,58 (м, ЗН), 1,54-1,46 (м, 11Н), 1,26-1,24 (м, 2Н).
Стадія 7; Піперидин-4-ілметил 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату гідрохлорид (о) (о) о фе МНН по о. од:
Розчин НСІ в діоксані (4М, 10 мл) додавали до трет-бутил 4-((2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2- іл/бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетокси)метил)піперидин-і-карбоксилату (1,40 г, 2,46 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок безпосередньо використовували на наступній стадії без будь-якої очистки.
Стадія 8; /(1-Бензилпіперидин-4-ілуметил /- 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетат пе ай с ЗА годе
Ф
В перемішуваний розчин піперидин-4-ілметил 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетату гідрохлориду в ацетонітрилі (15 мл) додавали триетиламін (0,683 мл, 4,91 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин.
Додавали бензальдегід (0,325 мл, 3,20 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин. В дану суміш додавали натрію триацетоксиборгідрид (1,04 г, 4,91 ммоль) з наступним додаванням оцтової кислоти (0,562 мл, 9,82 ммоль) Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали 10 95 водним розчином калію карбонату та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 10095 ДХМ до 25:11
ДхХМ/метанол), отримуючи названу сполуку (0,804 г, 58 Об).
І"Н ЯМР (400МГц, СОСІ»); 6 7,42 - 7,38 (м, 2Н), 7,35 - 7,19 (м, 9Н), 7,00 - 6,94 (м, 2Н), 6,83 (ддд, У-8,2, 2,5, 0,9 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,88 - 4,83 (м, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 4,15 - 4,06 (м, 2Н), 4,01 - 3,80 (м, 6Н), 3,45 (с, 2Н), 2,81 (д, 9-11,3 Гу, 2Н), 1,92 - 1,66 (м, 6Н), 1,70 - 1,46 (м, ЗН), 1,28 - 1,13 (м, 2Н).
Стадія 9; (Сполука 1)
В перемішуваний розчин (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил о 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2- іл/бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (0,390 г, 0,70 ммоль) в ТГФф (4 мл) додавали 10 95 водну гідрохлоридну кислоту (8 мл). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. В суміш додавали 10 95 водний розчин калію карбонату та потім екстрагували етилацетатом (двічі). Об'єднані органічні фази сушили, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в метанолі (3 мл) та додавали до попередньо перемішуваної (10 хвилин) суміші (К)-5-(2-аміно-1-гідроксіетил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-ону гідрохлориду (0,193 г, 0,60 ммоль, 80 95 чистота) та триетиламіну (0,167 мл, 1,20 ммоль) в метанолі (З мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, та потім додавали натрію триацетоксиборгідрид (0,254 г, 1,20 ммоль) з наступним додаванням оцтової кислоти (0,137 мл, 2,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 години. Реакційну суміш розбавляли ізо-бутанолом та промивали водою. Водну фазу екстрагували додатковим ізо-бутанолом. Об'єднані ізо-бутанольні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи названу сполуку (1).
Наступні сполуки отримували, як описано в прикладі 1 з відповідним комерційно доступним заміщеним етилбензоїлформіатом, замінюючи етилбензоїлформіат на стадії 1. Якщо потрібний заміщений етилбензоїлформіат не був доступний його отримували відповідно до схеми 2 та процедури 1, застосовуючи відповідний реагент Гріньяра.
Сіль (2 в екв., (хв) Структура Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не вказано (ДМСО-ав/020); б 8,19 (д, 3-9,9 Гц, 1 Н); 7,45 (с, 5 Н); 7,30 (д, 9У-7,6 Гц, 6 Н); 7,22 (д, о 9-8,1 Гц, 1 НН); 7,16 (д, 9У-82 резмакс ово
М з , , з , , 1846 о, Фу 29,8 Гц, 1 НУ; 5,31-5,24 (м, 11179 дн "Ми Н); 4,20 (с, З Н); 4,05-3,71 (м, 4
Н); 3,32-3,24 (м, 2 Н); 3,07 (с, 2
Н); 2,96 (с, 2 Н); 2,87 (с, 2 Н); 1,85 (с, 1 Н); 1,76-1,61 (м, 5 Н); 1,45-1,27 (м, З Н (ДМСО-ав); 5 8,31 (с, 2Н), 8,19 -- (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 7,32-7,18 (м,
ОН), 7,14-7,09 (м, ЗН), 6,96 (д, «7 У 3-8,2 Гц, 7Н), 6,88-6,83 (м, но ЗН), 6,53 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 5,20 о (дд, 9-4,5, 8,2 Гц, 1Н), 4,01- . 2|729 рим о, 7 |3,96 (м, 2Н), 3,89 (дд, /-6,3, орміат но нм 6,3 Гц, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 2,89- ков 2,69 (м, 6Н), 2,28 (с, ЗН), 1,83
Нм (дд, 9У-9,5, 11,8 Гц, 2Н), 1,72- но 1,63 (м, 2Н), 1,60-1,37 (м, 7Н), 1,17-1,04 (м, 2Н). (ДМСО-ав); б 10,54-10,49 (м, 2Н), 8,60-8,59 (м, 2Н), 7,48 (с, й -- БН), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,25 (дд, 3-8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,13 (м, «7 У ЗН), 6,99 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), но 6,90-6,85 (м, ЗН), 6,58 (д, У-9,9 о Гу, 1Н), 6,33-6,01 (с, 1Н), 5,32
З уез ри (о, 7 |(дд, 0222, 96 гц, їн), 4,314 120 но нм 4,20 (м, 2Н), 4,01 (д, 9-64 Гц, ков 2Н), 3,91 (дд, --6,3, 6,3 Гу,
Нм 2Н), 3,34 (д, 9-14,1 Гц, 2Н), но 3,12-2,86 (м, 6Н), 1,85-1,83 (м, 1Н), 1,77 (с, 1Н), 1,72-1,64 (м, 6Н), 1,48-1,30 (м, 4Н).
Зб
Сіль (2
В | | екв., (хв) Структура Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо
І прямо не вказано) (ДМСО-Яє; б 10,52 (с, 2Н), 9,49-9,49 (м, 1Н), 8,60-8,59 (М, о 2Н), 8,16 (д, 4-99 Гц, 1Н), 7,48
К (с, 6Н), 7,42-7,35 (м, 1Н), 7,26
З Бо, (дд, 9-7,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,19- і 7,10 (м, 4Н), 6,99 (д, 9-82 ГЦ,
У 1Н), 6,91-6,86 (м, 4Н), 6,58 (д, 4723 6-47 7 к9ю гц, їн), 614-614 (м) тФО я 1Н), 5,30 (дд, 9-2,2, 9,7. Гц, но нм 1Н), 4,31-4,21 (м, ЗНУ, 4,02 (д, о 4-6,5 Гц, ?Н), 3,91 (дд, 9-62, не 6,2 Гц, ?Н), 3,34 (д, 94-11,8 Гц, но 2Н), 3,10-2,86 (м, 5Н), 1,89- 1,84 (м, 1Н), 1,77-1,64 (м, 5Н), 1,48-1,30 (м, АН). (ДМСО-4є); б 10,52-10,46 (2Н,
М), 949-936 (1Н, м), 8,57-8,56 (2Н, м), 816 (ІН, д, -7,3 ГЦ), -З 7,48 (БН, с), 7.26-7,19 (2Н, м), 715 (2Н, д, 2-82 Гц), 7,09 (2Н, б, У дд, 4-8,3, 8,3 ГЦ), 6,99 (ІН, д, но 9-8,2 Гц), 6,89-6,83 (ЗН, м), ь 6,58 (2Н, дд, 4-1,9, 9,9. Гц), з |7.28 т (о, 7 Іви7-вив (ін, м), 51 (н.д) 779 но нм 9-8,9 Гу), 4,26 (2Н, д, 9-4,9 тва Гц), 4,01 (2Н, д, 4-64 Гц), 3,91 я (2Н, дд, 4-6,3, 6,3 Гц), 3,34 в (2Н, д, 9-11,5 ГЦ), 311-286 (6Н, м), 2,27 (ЗН, с), 1,84 (1Н, д, 953,1 Гц), 1,76-1,64 (ВН, м), 1,48-1,34 (4Н, м); (МеО0); б 8,38 (д, 4-97 ГЦ,
ІН), 7,54-7,А7 (м, 5Н), 7,44 (д, - ЧУ-7,8 Гц, МН), 7,35-7,28. (М,
ЗНУ, 727 (с, 1Н), 719-710 (м, , чо, 2Н), 7,05 (д, 9-82 ГЦ, 1Н), но 6,98-6,91 (м, 2Н), 6,70 (д, 4-9,9 ь гц, 1Н), 5,41 (т, 9-6,9 ГЦ, 1Н), 812 рим (о, 7429 (с, 28), 412-402 (м, 4Н)) 179 но НК 3,50-3,44 (м, ?Н), 3,25 (д, 4-64 тва Гц, 2Н), 3,12 (т, 9-91 ГЦ, 2Н), в 2,97 (т, 4-12,2 Гц, ?Н), 2,06- в 2.00 (м, 1Н), 1,93-1,82 (м, ОН), 163 (т, 917,3 Гц, ОН), 1,57- 1,42 (м, 2Н).
Сіль (2
Ві | | екв., (хв) Структура Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не вказано) (МеОб); б 8,38 (д, 9У-9,7 Гц,
ІН), 7,53-7,48 (м, 5Н), 7,32- -У 7,19 (м, 4Н), 7,13 (с, 1Н), 7,07- 6,99 (м, ЗН), 6,93-6,86 (м, 2Н), 8 6,70 (д, 4-9,8 Гц, 1Н), 5,43-5,38 но (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 410 (д, о 9-6,5 Гц, 2Н), 4,01 (дд, 9-61, 7 |815 режі (о, 7 ви гц, 2н), 351-345 (м, 28) 179 но НМ 3,25 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 3,15-3,09 ж (м, 2Н), 2,97 (дд, У-10,8, 13,1 им Гц, 2Н), 2,29-2,21 (м, 4Н), 2,01- но 1,96 (м, 1Н), 1,89-1,80 (м, 5Н), 1,66-1,58 (м, 2Н), 1,50-1,36 (м, 2н). (МеОб); б 8,38 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,51-7,48 (м, 5Н), 7,33- -У 7,23 (м, 4Н), 7,10 (с, 1Н), 7,07-
М 7,03 (м, 2Н), 6,99 (д, 9-7,8 Гу, (У У ІН), 6,92-6,84 (м, 2Н), 6,70 (д, о 9-9,9 ГЦ, 1Н), 5,41 (т, 9-8,5 ГЦ, но 1Н), 4,38 - 4,24 (м, 2Н), 4,09 7,36 0-4 / 7 |(д,ю2-6,5 Гц, 2Н), 4,00 (т, 9-7, ТФО 0 Гц, 2Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 3,25 но Нм (д, 9-6,4 Гц, 2Н), 3,16-3,08 (м, 0-4. 2Н), 2,96 (т, 9-12,7 Гц, 2Н),
Нм 2,64-2,56 (м, 2Н), 2,06-1,95 (м, но ІН), 1,86-1,78 (м, 6Н), 1,65- 1,59 (м, 2Н), 1,49-1,24 (м, 2Н), 1,08 (т, 5-8,2 Гц, ЗН). (ДМСО-4в); б 10,49 (д, 9У-10,4
Гц, 2Н), 9,52-9,52 (м, 1Н), 8,59- 8,58 (м, 2Н), 8,17 (д, 9,9 Гу, --У ІН), 7,48 (с, 6Н), 7,25 (дд, 9-7,9, 7,9 ГЦ, 1), 7,15 (д,
Тв У 9-8,2 ГЦ, 1), 7,06-7,02. (м, но 2Н), 7,00-6,94 (м, 4Н), 6,86 (дд, о у-2,2, 8,0 ГЦ, 1Н), 6,59 (дд, т ред 7-6, 99 гц, їн), вит вит(мІ 017 но нм 1Н), 5,30 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,26
Кай (д, 9-4,9 Гц, 2Н), 4,01 (д, 9-6,4 я Гц, 2Н), 3,91 (дд, У-6,2, 6,2 Гц, но 2Н), 3,37 - 3,32 (м, 2Н), 3,10- 2,86 (м, ВН), 1,90-1,84 (м, 1Н), 1,79-1,66 (м, ВН), 1,47-1,33 (м,
АН).
Сіль (2 в екв., (хв) Структура Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо
І прямо не вказано) (ДМСО-сає, 9072); 6 8,15 (д, 3-9,9 Гц, 1Н), 7,50 - 7,39 (м, 9Н), 7,20 (дд, 9У-7,8, 7,8 Гу, -У ІН), 7,12 (дд, 9-82, 8,2 ГЦ,
ЗН), 6,98 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8 6,80-6,76 (м, 1Н), 6,54 (д, 4-9,8 но Гц, 1Н)У, 5,31 (дд, 9-44, 8,3 Гу, о 1Н), 420 (с, 2Н), 3,95 (дд, 107,36 рим 7 |унв3, 6,3 гц, 4Н), 3,58 - 319.19 но нм (м, 5Н), 3,15-3,07 (м, 2Н), 3,02 ж (дд, 9-7,7, 7,7 Гц, 2Н), 2,88 (с,
Нм 1Н), 2,13 (дд, 9У-10,9, 10,9 Гу, но 1Н), 1,76-1,68 (м, 6Н), 1,58 (д, 9-9,3 Гц, 2Н), 1,52-1,33 (м, 6Н), 1,23 (д, 9У-13,1 Гу, МН), 1,14-0,98 (м, 4Н). (ДМСО-ав); б 10,52 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,57 (с, 2Н), 8,15 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), --У 7,АТ (с, АН), 7,24 (дд, 9-74, 74
Гц, 2Н), 7,19-7,13 (м, ЗН), 7,10 «7 У (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-8,2 но Гу, 1Н), 6,91-6,84 (м, ЗН), 6,61- о 6,56 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,17 11755 рим (о, 7 ід, ое33 гц, ІН), 5,30 (д,уеоА 1 но нм Гц, 1Н), 4,30-4,25 (м, 2Н), 4,01
А (д 9е56 ГЦ, ІН), 3,91 (дд,
Нм 3-6,2, 6,2 Гц, 2Н), 3,16 - 2,81 но (м, 9Н), 2,61-2,53 (м, 2Н), 1,83 (с, 1Н), 1,74-1,64 (м, 6Н), 1,47- 1,30 (м, 4Н), 1,13 (дд, 9-7,5, 7,5 Гц, ЗН).
Схема 2 о Мах ій ото ре По ви зро
ЕВ. Що
Процедура 1
Отримання етил З-метилбензоїлформіату (в)
Об в)
Перемішуваний розчин діетилоксалату (5 г, 32,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) охолоджували до - 78 С та потім по краплям додавали розчин З-метилфенілмагнію броміду (0,5М в ТГФ, 75 мл, 37,5 ммоль) протягом 25 хвилин. Реакційну суміш витримували при -78 "С протягом 30 хвилин, та потім суміш нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин та потім охолоджували до 0 "С. додавали 10 95 водну гідрохлоридну кислоту з наступним додаванням етилацетату. Суміш інтенсивно перемішували протягом 30 хвилин, та видаляли органічну фазу. Водну фазу екстрагували додатковим етилацетатом, та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом магнію. Фільтрат випаровували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 90 ізо-гексан до 5:1 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (3,0 г, 49 95).
І"Н ЯМР (400МГц, СОС»); б 7,81-7,79 (м, 2Н), 7,48 - 7,46 (м, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 4,44 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 1,42 (м, ЗН).
Приклад 2 (А)-Хінуклідин-З-іл. 2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-
Б-іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(4-метоксифеніл)ацетат (Сполука 12)
МУ
Н но с 8
Мо он" р
Стадія (1; 0 2-(3-(4-(1,3-Діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-(4-метоксифеніл)оцтова кислота
ИЙ иа а ОН но ре)
Названу сполуку отримували, як описано в прикладі 1 стадії з 1 по 4 з етил 4- метоксибензоїлформіатом замість етилбензоїлформіату на стадії 1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 7,34 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,16 (дд, 9У-8,2, 8,2 Гу, 1Н), 6,98 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 6,82 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,80-6,75 (м, 1Н), 4,78 (дд, 9У-4,7, 4,7 Гц, 1Н), 3,87-3,72 (м, 9Н), 1,75-1,57 (м, 4Н), 1,51-1,44 (м, 2Н).
Стадія 2; (Р)-Хінуклідин-З-іл о 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-(4- метоксифеніл)ацетат слив ото о" М но ро)
До розчину 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-(4-метоксифеніл)оцтової кислоти (0,200 г, 0,50 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали карбонілдіїмідазол (0,105 г, 0,65 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, та додавали (К)-хінуклідинол (0,215 г, 1,69 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали послідовно 10 95 водним розчином натрію карбонату та насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом магнію. Фільтрат випаровували при зниженому тиску, та сиру речовину використовували на наступній стадії без будь-якої очистки.
Стадія 3; (Сполука 12)
Названу сполуку (12) отримували, як описано в прикладі 1 стадія 9. в Сіль (2 екв.,
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (Меоб); б 8,53 (с, 2Н), 8,38 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (м, 4Н), 7,06-6,99 (м, ЗН), 6,97-6,89 (м, ЗН), 6,72-6,68 (м, 1Н), 5,40 (т, 9У-9,7 Гц, 1Н), 5,13-5,11 (м, 1Н), 4,02-3,96 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), . 12 1 3,52 - 3,45 (м, 1Н), 3,23 (д, 4-64 Гц, 2Н), 310) /борміат (т, 9У-9,7 Гц, 2Н), 3,06-2,99 (м, ЗН), 2,88-2,73 (м, 2Н), 2,19 (д, У-1,6 Гц, 1Н), 1,90-1,77 (м, 6Н), 1,65-1,52 (м, 4Н).
Коо)
Приклад З (А)-Хінуклідин-3-іл. 2-циклопентил-2-гідрокси-2-(3-((5-((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)-феніл)ацетат (Сполука 12А)
З но Мито о" М ід! но й
І, МФ) он Н
Стадія 1; Етил 2-(3-(бензилокси)феніл)-2-оксоацетат (в) о ох 6)
Названу сполуку отримували, як описано в процедурі 1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); 6 7,57-7,52 (м, ЗН), 7,49-7,39 (м, 5Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,42 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 1,33 (дд, 9У-7,2, 7,2 Гц, ЗН).
Стадія 2; 2-(3-(4-(1,3-Діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-циклопентил-2-гідроксиоцтова кислота
С (0) вар (Ф) НО он
Названу сполуку отримували, як описано в прикладі 1 стадії з 1 по 4 з етил 2-(3- (бензилокси)феніл)-2-оксоацетатом та циклопентилмагнію бромідом замість етилбензоїлформіату та З-бензилоксифенілмагнію броміду відповідно на стадії 1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб); 6 7,34 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 7,16 (дд, У-8,2, 8,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 6,82 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,80-6,75 (м, 1Н), 4,78 (дд, 9У-4,7, 4,7 Гц, 1Н), 3,87-3,72 (м,
ОН), 1,75-1,57 (м, 4Н), 1,51-1,44 (м, 2Н).
Стадія 3; (К)-Хінуклідин-3-іл 2-циклопентил-2-гідрокси-2-(3-((5-((НА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)ацетат (Сполука 12А)
У но пе олоди ве
Н но хх її Ге)
ОН
Названу сполуку отримували, як описано в прикладі 2 стадія 2 та 3, отримуючи названу сполуку (12А). ві Сіль (2 екв.,
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо
І не вказано) (меоб) б 8,39 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (м, 4Н), 7,05 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,88-6,84 (м, 1Н), 6,70 (д, 3-9,9 Гц, 1), 5,42 (т, 9У-6,7 Гу, 1), 5,14 (д,
У-10,0 Гу, 1Н), 4,04 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н), 3,78-3,66 (м, 12А | 705 Ін), 3,37 - 3,20 (м, 6Н), 318-310 (м, 2Н), 3,094... 2,97 (м, 1Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,08 - 1,96 (м, 2Н), 1,94 - 1,80 (м, 6Н), 1,72-1,62 (м, 8Н), 1,58 - 1,4 (м, 1Н), 1,43-1,33 (м, 2Н)
Загальна схема для одержання енантіочистої проміжної сполуки 1 та 2 - схема З (є) що фі я 87 ЖВ-Ш281-68ШВЦЗУВО- но. о ---- но. о -то и, и, "- а сте був
Вг шо ях но, но;| о о, т- є б
Що Що но, он НО, он 21 С 1 2
Процедура 2
Отримання (5)-2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілоцтової кислоти та (К)-2-гідрокси-2-(3- гідроксифеніл)-2-фенілоцтової кислоти но С но С но ОН НО,,, ОН
ФІ: ФІ:
Стадія 1; (3-Бромфенокси)(трет-бутилудиметилсилан - «Вг - «Вг ре; -
Нн о тТвОоМ5
Розчин З-бромфенолу (100,00 г, 580 ммоль) та імідазолу (78,70 г, 1,16 ммоль) в ДХМ (1,2 У) додавали по краплям до охолодженого (баня крига/масі) розчину /трет- бутилдиметилсилілхлориду (95,83 г, 630 ммоль) в ДХМ (100 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш промивали водою, насиченим сольовим розчином, та органічну фазу випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100905 ізо-гексан до 5:1 ізо- гексан/етилацетат), отримуючи названий продукт (163,7 г, 99 Урв).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 7,12 - 7,10 (м, 2Н), 7,03 (ддд, У-2,2, 1,4, 0,68 Гц, 1Н), 6,81 - 6,76 (м, 1Н), 1,00 (с, 9Н), 0,22 (с, 6Н).
Стадія 2; (К)-Хінуклідин-3-іл 2-оксо-2-фенілацетат (в) (е) су суто в) 6)
М
Бензоїлмурашину кислоту (50,00 г, 0,33 моль) розчиняли в хлорформі (400 мл) та по краплям додавали оксалілхлорид (40,02 мл, 0,47 моль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, та розчинник випаровували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в хлорформі (305 мл) та охолоджували до 0 "С. по краплям додавали розчин 3-(Н)-хінуклідинол (50,83 г, 0,40 ммоль) в хлорформі (200 мл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 0 С та гасили 1095 водним розчином калію карбонату. Органічний шар відокремлювали та промивали водою (2х), насиченим сольовим розчином (Зх) та сушили над безводним сульфатом магнію. Фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (77,2 г, 89 Урв).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,01 - 7,95 (м, 2Н), 7,84 - 7,77 (м, 1Н), 7,68 - 7,61 (м, 2Н), 5,15 - 5,05 (м, 1Н), 3,26 (дд, У-14,7, 8,2 Гц, 1Н), 2,79 - 2,58 (м, 5Н), 2,13 - 2,04 (м, 1Н), 1,72 - 1,53 (м,
ЗН), 1,42 - 1,33 (м, 1Н).
Стадія З; (В)-Хінуклідин-З-іл о 2-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат о, Вг б
Го. Сх - 20
М о ВОМ Ф Ф о. ством
Стружки магнію (8,58 г, 0,36 моль, 1,5 екв.) та йод (каталітична кількість) суспендували в безводному ТГФ (460 мл) в атмосфері аргону, та по краплям додавали розчин (3- бромфенокси)(трет-бутил)диметилсилан (88,01 г, 0,306 моль, 1,2 екв.) в безводному ТГФ (175 мл). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та потім додавали по краплям з допомогою шприцьового насосу до розчину (К)-хінуклідин-3-іл 2-оксо-2-фенілацетату (66,2 г, 0,26 моль, 1 екв.) в безводному ТГФ (660 мл) при -75 "С протягом 2 годин. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та потім перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (500 мл).
Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, та органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 96 ДХМ до 20:1 ДХМ / метанол), отримуючи названий продукт (66,2 г, 78,5 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,37 - 7,28 (м, 5Н), 7,25 - 7,20 (м, 1Н), 7,01 - 6,95 (м, 1Н), 6,83 (- - 6,76 (м, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 4,84 - 4,78 (м, 1Н), 3,12 - 3,06 (м, 1Н), 2,65 - 2,56 (м, ЗН), 2,48 - 2,37 (м, 2Н), 1,90 - 1,80 (м, 1Н), 1,59 - 1,42 (м, 2Н), 1,36 - 1,30 (м, 1Н), 1,21 - 1,12 (м, 1Н), 0,92 - 0,89 (м, 9Н), 0,12 (д, 9У-1,0 Гц, 6Н).
Стадія 4; (К)-Хінуклідин-3З-іл 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетат
ФУ ФУ ої ої
НО, Лео НО Лео
Фі) о б о
О. ТВОМ5 он
Зо (А)-Хінуклідин-3-іл 2-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (93,72 г, 200 ммоль) розчиняли в ТГФ (937 мл), та додавали ТВАЕ"ЗН2О (69,54 г, 11,5 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ТГФ випаровували, та отриману в результаті сиру речовину розчиняли в етилацетаті та промивали
О0,5М гідрохлоридною кислотою (3 х 350 мл). Об'єднані водні шари нейтралізували гідрокарбонатом натрію (до рН 8). Отриманий в результаті осад фільтрували, отримуючи 26,05 г
ВЕРХ 100 95 (51,9:48,1). Водний шар (фільтрат) промивали етилацетатом (3 х 1 л), та об'єднані органічні шари концентрували, отримуючи потрібний продукт (38,64 г, вихід 55,6, 75:25 співвідношення).
Спосіб 10. Хіральна-ВЕРХ
Перший діастереоізомер гі 12,18 хв.
Другий діастереоізомер гі 12,87 хв.
Стадія 5; (с, К)- та (К, К)-Хінуклідин-3-іл 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетат б б б
НО зо НО жо НО, го овдониншшошоноце он он он (В)-Хінуклідин-3-іл. 2-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (26 г, 11 співвідношення) чистили застосовуючи флеш колоночну хроматографію (25 г 5ІО2/1 г сирої речовини, елюент: ДХМ; Ацетон; ТЕА; 7:2,5:0,5), отгримуючи ї) (5)-(В)-хінуклідин-З3-іл 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетат (7,00 г, д.н.-99,2 Об).
Спосіб 9 ВЕРХ-АВ: ів 12,1 хв. ії) «(2К)-(В)-хінуклідин-3З-іл 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетат (1,7 г, д.н.-95 У).
Спосіб 9 ВЕРХ-АВ: ів 12,5 хв.
Абсолютна конфігурація невідомого стереогенного центра була призначена, застосовуючи рентгеноструктурний аналіз.
Стадія 6; (5)-2-Гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілоцтова кислота
СХ б но но, г но, т
Розчин (5)-(Н)-хінуклідин-3-іл 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетату (28,24 г, 79,91 ммоль) в метанолі (282,40 мл, 10 об. при 0 "С, додавали по краплям. Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником та перемішували протягом 30 хв. Розчинник випаровували, та рН реакційної суміші регулювали до рнН-8 1М гідрохлоридною кислотою та промивали етилацетатом (2 х 100 мл). Водний шар підкислювали 1М гідрохлоридною кислотою до рН 4-5 та екстрагували етилацетатом (3 х 250 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (магнію сульфат), концентрували та потім сушили в вакуумі протягом З днів при 35 "с, отримуючи названу сполуку (17,58 г, 90 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 13,12 (шс, 1Н), 9,33 (шс, 1Н), 7,41 - 7,25 (м, 5Н), 7,14 - 7,07 (м, 1Н), 6,84 - 6,78 (м, 2Н), 6,69 - 6,64 (м, 1Н).
Спосіб 10 Хіральна ВЕРХ: ів 12,95 хв.,
Загальна схема одержання енантіомерно чистої проміжної сполуки З та 4 - схема 4 саке ше ву я Е ож де щИ ото и й Щ че зи мин ня уз те. Ж Її" й у. з
Б ТІ Ж тр - ше ес я очи а ча ин Е кососооккекох й погестесстестсстесе. но з. 7
Оу т т НОЯ во. риси пуму в їй Її шо г в Су куб, ДЕ я ї
СТ о жи Жуки Б Бай й І
ТЯ вище віт г в сш у ЩІ С пий вим розділення М І З ра й ТЯ пев ох Я ЩІ шо ще вот Й
Процедура З
Отримання (5)-трет-бутил 4-(2-(3-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилату та (К)-трет-бутил 4-((2-(3-(бензилокси)феніл)-2-
Зо гідрокси-2-фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилату
Стадія 1; 2-(3-(Бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтова кислота
С о Фф но он од
В перемішуваний розчин етил 2-(3-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (як описано в прикладі 1, Стадія 1) (20,3 г, 56,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) додавали водний 2М натрію гідроксид (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, та потім видаляли розчинник при зниженому тиску. рН регулювали до 1 водною 1М гідрохлоридною кислотою та потім екстрагували етилацетатом (х2). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названий продукт (18,4 г, 98 об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 7,45-7,23 (м, 11Н), 7,02 (дд, 9-21, 2,1 Гу, 1Н), 6,98-6,93 (м, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,34 (с, 1Н).
Стадія 2; трет-бутил 4-(2-(3-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат а СЯ
МВос щу с
ФІ:
В перемішуваний розчин 2-(3-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти (10,1 г, 30,2 ммоль) в ДМФ (100 мл) додавали калію карбонат (5,0 г, 36,2 ммоль). Через 10 хвилин трет- бутил 4-(тозилоксиметил)піперидин-1-карбоксилат (як описано в прикладі 1, Стадія 5) (11,1 г, 30,2 ммоль) додавали, та отриману в результаті суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 Фо ізо-гексан до 4:1 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (9,51 г, 59 Урв). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»); б 7,42-7,24 (м, 11Н), 7,08 (дд, 9-21, 2,1 Гц, 1Н), 6,99 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 6,93 (дд, У-2,4, 8,4 Гц, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,21 (с, 1Н), 4,12-4,03 (м, 4Н), 2,63-2,57 (м, 2Н), 1,79-1,69 (м, 1Н), 1,50 - 1,40 (м, 11Н), 1,09-0,89 (м, 2Н).
Стадія З; (5)-трет-бутил 4-(2-(3-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат та (К)-трет-бутил 4-((2-(3-(бензилокси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат я Ф не в
МВ що З о. Ди по, С о С 7 зо Се о в о трет-бутил о 4-(2-(3-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетокси)метил) піперидин-1- карбоксилат відокремлювали, застосовуючи хіральну ЗЕС.
ЗЕС спосіб:
Прилад: УМаїег5 Ргер 100
Колонка: УМО Атуїозе-С
Елюент: 30 / 70 ізопропіловий спирт / СО» зі швидкістю потоку 100 мл/хв., 120 бар та 40 "С.
Загальна схема одержання енантіомерно чистої сполуки з прикладу 4
Схема 5 й чт 7 й У ФІ як Фо СКМ ДАЕ со ех пи чо ї й пог - . - а кА ши г дону. ре ! ЇХ ж
ОК нини сритр СА А ШИ
Хо о лі МУ Й В і меой ори ще - Сп
Боже юрнаної С, й А, вва є я нот «до г й ри пимелно бери рить Срикоян нот вишня Во о рр и и
С а сту СО» А неиттчя щк р СЯ т
СА
ПУ авн лю в пе п І й Ен мів ванн. АЕС, ги вся ето й
Ноктюиої їм, я ща -й - рес дно" й яко бий
Приклад 4 (5)-(1-Бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 13)
Ф в) но мито ІФ
Н но К - с
І.М с) он л
Стадія (1; 00 (5)-4-(1,3-Діоксолан-2-іл)бутил /- 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетат пе нь с ФІ щу биття т о,
В перемішуваний розчин (5)-2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілоцтової кислоти (1,90 г, 7,18 ммоль) в ДМФ (30 мл) додавали калію карбонат (3,22 г, 23,3 ммоль). В дану суміш додавали 2-(4-хлорбутил)-1,3-діоксолан (2,89 мл, 19,45 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 85 "С протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 9о ізо-гексан до 1:1 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (2,8 г, 72 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 7,33 (д, 9-41 Гц, 6Н), 6,89-6,85 (м, ЗН), 6,57 (с, 1Н), 4,78 (дд, 3-4,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,69 (дд, 9-4,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,14 (дд, У-6,4, 6,4 Гц, 2Н), 3,93-3,71 (м, ТОН), 1,74-1,44 (м, 1ОН), 1,32-1,16 (м, 2Н).
Стадія 2; (5)-2-(3-(4-(1,3-Діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтова кислота орто с Ф но он й в перемішуваний розчин (5)-4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутил 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2- іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (2,8 г, 5,59 ммоль) в ТГФ (25 мл) додавали водний
2М натрію гідроксид (25 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Органічний розчинник випаровували при зниженому тиску. Водний залишок промивали етером, та рН водної фази регулювали до 5 водною 1М гідрохлоридною кислотою.
Суміш екстрагували етилацетатом, та органічну фазу промивали водою та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 Фо ізо-гексан до 1:1 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (1,46 г, 70 У). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 7,45-7,25 (м, 6Н), 7,01-6,96 (м, 2Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,40 (шс, 1Н), 4,83 (дд, У-4,8, 4,68 Гц, 1Н), 3,98-3,78 (м, 6Н), 1,81-1,62 (м, 4Н), 1,57-1,49 (м, 2Н).
Стадія 3; (5)-(1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетат (о) Ге)
Ср Ще , 1 в перемішуваний розчин (5)-2-(3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтової кислоти (0,119 г, 0,32 ммоль) в ДМФ (2 мл) додавали карбонілдіїмідазол (0,078 г, 0,48 ммоль) та суміш нагрівали при 50"С протягом 30 хвилин. Додавали розчин М- бензилпіперидин-4-метанолу (0,098 г, 0,32 ммоль) в ДМФ (0,5 мл), та суміш нагрівали при 50 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з оберненою фазою, отримуючи названу сполуку (0,075 г, 38 95).
І"Н ЯМР (400МГц, СОСІ»,); 6 7,42 - 7,38 (м, 2Н), 7,35 - 7,19 (м, 9Н), 7,00 - 6,94 (м, 2Н), 6,83 (ддд, У-8,2, 2,5, 0,9 Гу, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,88 - 4,83 (м, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 4,15 - 4,06 (м, 2Н), 4,01 - 3,80 (м, 6Н), 3,45 (с, 2Н), 2,81 (д, 9У-11,3 Гц, 2Н), 1,92 - 1,66 (м, 6Н), 1,70 - 1,46 (м, ЗН), 1,28 - 1,13 (м, 2Н).
Стадія 4; (Сполука 13)
Названу сполуку (13) отримували, як описано в прикладі 1 Стадія 9 в Сіль 2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не вказано (ДМСОСО-аб, 90 7); 6 8,15 (д, 9-9,2 Гу, 1Н), 7,48 (м, 4Н), 7,35-7,31 (м, 5Н), 7,24 (дд, У-7,9, 7,9 Гу, 1Н), 7,15 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,89-6,85 (м, ЗН), 6,63-6,57 (м, 2Н), 5,30 (д, 113 2,32 99,68 Гц, 1Н), 4,31-4,21 (м, ЗН), 4,01 (д, 9У-6,4 ее)
Гц, 2Н), 3,90 (дд, 9У-6,2, 6,2 Гц, 2Н), 3,34 (д, 9У-11,3 Гц, 2Н), 3,10-2,97 (м, 5Н), 2,90 (д, 9-12,4
Гу, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,71-1,65 (м, 5Н), 1,47-1,30 (м, 4Н).
Зо Наступні сполуки отримували, як описано в прикладі 4 з відповідним (К) або (5) стереоізомером 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілоцтової кислоти, яку використовували на стадії 1 та необхідним комерційно доступним аміном замість М-бензилпіперидин-4-метанолу на стадії 3.
Відповідний й но. Ге)
Ф м! но, ут с. ща Фф 14 НО, |в) Же М
Фк | ух : в (о) он М
Відповідний .
Номер сполуки довід Амін Структура стереоізомер й о фі НО, но, титто по ох М
НО, (в ОН (3) сх Ф
М
Щі о ІНН о й зви фі но, но, Мито зр ток и 16 й Н но
НО, (о ОН М 5 Ф
Фі М о он М й но Ф о І
Фі | но то со о 17 но, (5) он но М вх Ф
Ф мо о он. Н но ФІ 7
Фі | но паси: о, 1 8 НО, (- ОН но М ху Ф
Щі (в Що он МН но Го! ч / но с во;
М Мо по о 19 но, (5) Зо он що; є фі Мо о он М но Ге! М / що; сі ро;
М Мито ого но 7,Д(в) он що; о З
Щі І Ше) о он. Н й ОО (а М й Мо о) о 21 г
Но он но й Ф
М
ЩФ (в ФнН о й з, (Фі в но, титто со? о 22 НО,,, (г) он о ЧХ Ф
Ще о І Ше) он. Н но (е) фі но, аа
М й о вно ШІ 23 НО, (5 ОН юю. с Фе М. с й» (о) он М но Ф (в) но, і М то но" ФІ
М мо | юн 0
Ф Мо (о) фн. МН
: зБие ф С но, по оани о М
Їд! но ок є о он. но о М (фі , що) мито Ф щи
М Н Ін /Ф) 26 но, (5) ОН т вої Ф
СА Кто о он
Ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо
І не вказано) (ДМСО-4е); б 10,54 (д, 4-15,7 Гц, ?Н), 9,44 (С, 1Н), 8,61-8,60 (м, 2Н), 8,20 (д, 4-11,6 ГЦ, 1Н), 7,53 (с, 5Н), 740-736 (м, 6Н), 7.20 (д, 4-8,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, У28и гц, 1Н), 6,95-6,90 (м, ЗН), 6,69-6,62. (М, 2Н), 6,21 (с, 179 1 1Н), 5,37-5,34 (м, 1Н), 4,37-4,26 (м, ЗН), 4,06 (д, 4-63
Гц, 2Н), 3,95 (дд, 4-62, 6,2 ГЦ, 2Н), 3,38 (д, У-10,9 ГЦ, 2Н), 3,16-2,90 (м, 5Н), 1,93-1,88 (м, 1Н), 1,83-1,71 (м,
ЄН), 1,53-1,34 (м, 4Н) (ДМСО-4є); б 10,54 (д, 4-15,9 Гц, ?Н), 9,66 (с, 1Н), 8,60-8,60 (м, 2Н), 8,21 (д, 4-10,4 ГЦ, 1Н), 7,41 (д, 4-45 гц, 4Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,31 (дд, 4-80, 8,0 ГЦ, 1Н), 720 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,05-6,91 (м, 4Н), 6,81 (с, 1Н), 15. | 6,94 7. 16,64 (дд, 9-1,9,10,0 ГЦ, 1Н), 6,20 (д, 9-2,0 ГЦ, 1Н), 5,35)... ТФО (д, 4-9,6 Гц, 1Н), 5,21-5,19 (м, 1Н), 3,97 (дд, 4-62, 6,2
Гц, 2Н), 3,78-3,70 (м, 1Н), 3,28-2,98 (м, 9Н), 2,27 (д, 9-25 ГЦ, 1Н), 1,95-1,87 (м, 2Н), 1,79-1,61 (м, ОН), 1,53- 1,44 (м, 2Н) (ДМСО-4є); б 10,54 (д, 4-12,9 Гц, 2Н), 974-971 (м, 1Н), 8,61-8,60 (м, 2Н), 8,21 (д, 9-90 Гц, 1Н), 7,44-7,30 (м, 8Н), 7,20 (д, 9-81 ГЦ, 1Н), 7,02 (дд, 9-81, 14,9 ГЦ, 2Н), 6,95-6,91 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,64 (дд, 4-1,9, 10,0 16.|ф 6,95 1 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,35 (д, 4-96 Гц, ІН), 523-580 (м, 1Н), 3,97 (т, 9-6,7 ГЦ, ?Н), 3,74 (9, 9-5,2, 17,9 ГЦ, 1Н), 3,27-2,98 (м, 9Н), 2,27 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 1,96-1,86 (м, 2), 1,79-1,61 (м, НУ, 1,53-1,43 (м, 2Н) (ДМСО-4є); б 10,50 (д, 4-18,1 Гц, 2Н), 9,59 (с, 1Н), 8,56-8,56 (м, 2Н), 8,15 (д, 9-10,7 ГЦ, 1Н), 7,35 (м, ОН), 715 (д, 4-8,3 ГЦ, 1Н), 6,98 (д, 7-8,2 ГЦ, 1Н), 6,94 (д, 1724 д-8,2 Гу, 1Н), 6,89-6,87 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,59 (ДД/ - тфо 9-21, 9,9 ГЦ, 1Н), 6,17 (д, 4-34 Гц, 1Н), 5,31-5,28 (М, 1Н), 4,47 (дд, 95,0, 5,0 ГЦ, 2Н), 3,97-3,88 (м, 2Н), 3,14- 2,98 (м, 6Н), 2,69 (с, 6Н), 1,74-1,64 (м, 4Н), 1,48-1,40 (м, 28). (ДМСО-4є) б 10,49 (д, 4-14,1 Гц, 2Н), 9,62 (с, 1Н), 8,57-8,56 (м, 2Н), 8,15 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 7,35 (д, 4-43 гц, АН), 7,33-7,23 (м, 2Н), 7,15 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 4-82 Гц, 1Н), 6,93 (д, 94-80 Гц, 1Н), 6,90-6,87 (м, 18. | 689 7. |?Н), 6,67 (с, 1Н), 6,59 (дд, У-1,8, 9,9 Гц, ІН), 6,17-6,16..ШТФО (м, 18), 5,30 (д, 5-94 Гц, 1Н), 4,47 (дд, 925,1, 5,1 ГЦ, 2Н), 3,91 (дд, -6,3, 6,3 Гц, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,14-3,04 (м, 2), 3,01-2,95 (м, 2Н), 2,69 (с, 6Н), 1,75-1,64. (м,
АН), 1,48-1,40 (м, 2Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо
І не вказано) (ДМСО-4в); б 10,54 (д, 0-13,9 Гц, 2Н), 1017 (с, 1Н), 8,62-8,60 (м, 2Н), 8,20 (д, 4-11,5 Гц, 1Н), 7,41-7,28 (м,
ЄН), 7,20 (д, 9-10,2 Гц, 1Н), 7,05-6,97 (м, 2Н), 6,93 (м, ів - |2Н), 6,64 (д, 4-8,9 Гц, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 5,50 (Д, 3-16... тфо
Гц, ІН), 5,36 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 4-6,2, 6,2 ГЦ, 2Н), 3,81 (м, 4Н), 3,18-3,01 (м, 4Н), 2,95-2,72 (м, ЗН), 2,5-2,3 (м, 1Н), 2.1-1,9 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 4Н), 1,53- 1,44 (м, 2Н). (ДМСО-4вє); б 10,49 (д, 0-13,2 Гц, 2Н), 10,15 (с, 1Н), 8,57 (с, 2Н), 8,15 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,35 (д, 423,3 Гц, 4Н), 7,33-7.23 (м, 2Н), 7,15 (д, 4-82 Гц, 1Н), 7,00-6,92 (м, 28), 6,88 (д, 9-7,5 ГЦ, 2Н), 6,59 (дд, 4-1,8, 9,8 ГЦ, 7. |2Н), 617-617 (м, 1Н), 5,44 (д, 0-22,5 Гц, 1Н), 5,31 (д) ТФО 9-92 ГЦ, 1Н), 3,92 (т, 425,4 ГЦ, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,41- 3,40 (м, 0,5Н), 3,13-2,97 (м, 5Н)У, 2,77 (д, 4-63,6 Гц, 4Н), 2.25 (м, 0,5Н)У, 2,09-2,08 (м, 0,5Н), 1,91 (м, 0,5Н), 1,74- 1,64 (м, 4Н), 1,48-1,40 (м, 2Н). (ДМСО-46, 902С): 6 8,18 (д, 4-99 Гц, 1Н), 7,42-7,24 (м, вн), 7,15 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 7,03-6,94 (м, ЗН), 6,89 (дд, 9-22, 8 Гц, 1Н), 6,56 (д, 34-98 Гц, ІН), 5,35 (дд, 21 | 6,89 1 -44, 8,4 ГЦ, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 3,95 (дд, 4-6,3,6,3 Гц 0179 2н), 3,19-3,00 (м, 8Н), 2,71 (с, ЗН), 2,11-2,06 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 6Н), 1,53-1,46 (м, 2Н). (ДМСО-св, 90 С); 6 8,19 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,42-7,22 (м, вн), 7,15 (д, 4-8,2 ГЦ, 1Н), 7,02 (д, 3-8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 7-8,0 Гц, 2Н), 6,90-6,85 (м, 1Н), 6,55 (д, 4-9,9 Гц, 22 7 1Н), 5,36 (дд, 4-45, 8,3 Гц, 1Н), 5,07 (д, 4-1,9 ГЦ, 1Н)) тФО 3,95 (дд, -6,3, 6,3 ГЦ, 2Н), 3,19-3,00 (м, 8Н), 2,70 (с,
ЗН), 2,05 (д, -8,9 ГЦ, 2Н), 1,86-1,84 (м, 2Н), 1,79-1,67 (м, 4НУ, 1,53-1,45 (м, 2Н). (ДМСО-с6, 90 С); 6 8,19 (д, 4-99 Гц, 1Н), 7,40-7,22 (м, вн), 7,15 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-80 Гц, 1Н), 6,96- 6,94 (м, 2Н), 6,88-6,86 (м, 1Н), 6,56 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 23 7 6,26-6,26 (м, 1Н), 5,35 (дд, 4-4,5, 8,4 Гц, 1Н), 4,09 (д/ /ТФО 9-6,5 Гц, 2Н), 3,96 (дд, 4-6,4, 6,4 Гц, 2Н), 3,31 (д, 9-11,0 ГЦ, 2Н), 3,16-2,96 (м, 6Н), 2,73 (с, ЗН), 1,92-1,85 (м, 1НУ, 1,78-1,71 (м, 6Н), 1,54-1,42 (м, 4Н). (ДМСО-св); б 8,30 (с, 2Н), 8,19 (д, 3-9,6 Гц, 1Н), 7,33- 7,31 (м, 6Н), 7,11 (д, 4-8,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 4-82. Гц, 1Н), 6,90-6,85 (м, ЗН), 6,53 (д, 4-9,8 Гц, 1Н), 5,20 (дд, 24.1 6,97 7.43, ВА Гц, 1Н), 3,99 (д, /-6,0 Гц, ?Н), 3,90 (дд) Форміат у-6,3, 6,3 ГЦ, 2Н), 2,90-2,68 (м, 5Н), 2,13 (с, ЗН), 1,84- 1,77 (м, 2Н), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,61-1,39 (м, 8Н), 1,18- 1,09 (м, 2Н). (ДМСО-с6, 902С): 6 8,18 (д, 4-10,5 Гц, 1Н), 743-731 (м, 5Н), 7,25 (дд, 4-80, 8,0 ГЦ, 1Н), 7,15 (д, 4-82 Гу, 1Н), 7,03-6,94 (м, ЗН), 6,87 (дд, 4-24, 8,3 Гц, 1Н), 6,57 | 695 1 (д, 9-9,8 ГЦ, 1Н), 5,33 (дд, 4-45, 8,5 ГЦ, ІН), 56 (м) 0179 1Н), 4,00-3,93 (м, 2Н), 3,17-3,01 (м, 1ОН), 2,74 (с, ЗН), 1,78-1,69 (м, 6Н), 1,53-1,45 (м, 2Н). (ДМСО-ов, 902С); 5 8,19 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 7,42 (дд, 9-1,5, 8,3 Гц, 2Н), 7,38-7,24 (м, 4Н), 7,15 (д, 4-8,2 ГЦ, 1Н), 7,03-6,95 (м, ЗН), 6,88 (дд, 4-2,3, 8,0 Гц, 1Н), 6,56 26.) 6,87 1 (д, 7-99 ГЦ, 1Н), 5,37-5,31 (м, 2Н), 443-437 (м, 2)) 0179 3,99-3,88 (м, 4Н), 3,22-3,11 (м, 2Н), 3,07-3,01 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗНУ, 1,78-1,69 (м, 4Н), 1,53-1,44 (м, 2Н).
БО
Наступні сполуки отримували, як описано в прикладі 4 з відповідним (К) або (5) стереоізомером 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілоцтової кислоти, яку використовували на стадії 1, та відповідний алкілуючий агент замість 2-(4-хлорбутил)-1,3-діоксолану на стадії 1. стереоізомер агент х Фі но. т М
Ще о й Ул О со? ос 21 ОД он ам но | Фу о й (в) (в в С фі ол но ма: Но ФІ ншоашине » о (в) Ше) он М кА Фі но. т М фі о ах», по ІФ 29 но он а; но М
С й (о) (в) он о но фі чок са і) і) 30 но Ср но но Що! (5) ан мо а ) ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано (ДМСО-ав); б 10,54 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 9,56 (с, 1 Н), 8,61-8,61 (м, 2Н), 8,16 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,47 (с, 5Н), 7,35-7,31 (м, 6Н), 7,15 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (м, 1Н), 6,90-6,83 (м, ЗН), 6,62 (с, 1Н), 6,58 (д, У-9,9 Гц, 21. | 725 7 чн), 678-618 (м, 1Н), 5,31 (д, 4-92 Гц, 18), 425-424) ТО (м, 2Н), 4,01 (д, 9-64 Гц, 2Н), 3,90 (дд, У-6,3, 6,3 Гц, 2Н), 3,08 (м, 4Н), 2,97-2,88 (м, 4Н), 1,75-1,61 (м, 7Н), 1,36 (дд, уУ-11,5, 11,5 Гц, 6Н). (ДМСО-ав); б 10,50 (м, 2Н), 9,51 (с, 1Н), 8,58 (с, 2Н), 8,16 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,47 (с, 5Н), 7,33 (с, 5Н), 7,23 (дд, У-8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,99 (д, 28 7,34 77 3-8,2 Гц, 1Н), 6,90-6,85 (м, ЗН), 6,64-6,57 (м, 2Н), 6,18 тФо (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 5,31 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,27-4,23 (м, 2Н), 4,01 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,90 (дд, У-6,4, 6,4 Гц, 2Н), 2,98-2,98 (м, 10ОН), 1,68-1,64 (м, 5Н), 1,38-1,31 (м, 8Н) (ДМСО-ав); б 10,51 (с, 2Н), 9,56 (с, 1Н), 8,61 (с, 2Н), 8,16 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,48 (с, 5Н), 7,33-7,22 (м, 6Н), 7,15 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,99 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,90-6,83 23 7,44 77 (м, ЗН), 6,59 (т, 9У-11,1 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 5,31 (д, тФо 3-8,8 Гу, 1Н), 4,28-4,21 (м, 2Н), 4,01 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,90 (дд, У-6,1, 6,1 Гц, 2Н), 3,14-2,85 (м, 7Н), 1,75-1,62 (м, 7Н), 1,40-1,34 (м, 7Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-ав); 6 10,53 (д, 9У-21,3 Гц, 2Н), 9,79 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,19 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 7,49-7,46 (м, 5Н), 7,35-7,31 (м, 6Н), 7,15 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,00 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9-84 Гц, ЗН), 6,62 (с, 1Н), 301 743 77. |в57 (д, б-98 Гц, 1Н), 619 (с, 1Н), 5,34 (д, УВО гц 00179 1Н), 4,29-4,20 (м, 2Н), 4,00 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 3,89 (дд, 3-6,4, 6,4 Гц, 2Н), 3,11-2,83 (м, 7Н), 1,83-1,64 (м, 8Н), 1,43-1,23 (м, 10ОН).
Процедура 4 ща дм. її. т акт, Се ря і НО шт ше зр детоно, вам; я. йти е з) Я Має: Ме «тю, ема ШИ яучань. ВЕС суч бе Х дей зір, Баку, Ж суб вдих Хе ер
М ещео як | КІ Е | й Бо пот З вка. мя. ПЯБш НО кеВ ши ши с МН по вж дим
ЖемЕ й Кн а ЗАІНН ЗНСУ Шк
Отримання (К)-4-«((трет-бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензойна кислота но.
Вос
НМ г М о - нан он ра4 о
Стадія 1; (К)-5-(2-аміно-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-(бензилокси)хінолін-2(1 Н)- он
С о
До о розчину /(К)-5-(2-азидо-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-(бензилокси)хінолін- 2(1Н)-ону (3,83 г, 8,5 ммоль) в ТГФ / вода (30 мл / 1 мл) додавали на полімерній підложці трифенілфосфін (7,3 г, 1,4 ммоль/г завантаження, 10,2 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником без перемішування протягом 18 годин. Суспензію фільтрували, відфільтрований корж промивали етилацетатом, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку. Речовину безпосередньо використовували на наступній стадії без будь-якої очистки.
Стадія 2; (К)-Метил 4-((2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)аміно)метил)бензоат
СХ о
З. са о ра о
До перемішуваної суміші (К)-5-(2-аміно-1-((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8- (бензилокси)хінолін-2(1Н)-ону (2,9 г, 6,83 ммоль) та метил 4-формілбензоату (1,23 г, 7,49 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали безводний магнію сульфат, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суспензію фільтрували через шар безводного магнію сульфат, відфільтрований корж промивали додатковим ДХМ, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в метанолі (30 мл), та суміш охолоджували до 0 "с.
Натрію боргідрид (0,517 г, 13,7 ммоль) додавали порціями, та реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. Теплоносій видаляли, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 2 годин. Суміш гасили 1095 водним розчином калію карбонату та екстрагували ДХМ (х2). Об'єднані ДХМ екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 96 ДХМ до 25:11 ДХМ/метанол), отримуючи названу сполуку (3,26 г, 83 Убв). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 10,51 (с, 1Н), 8,20 (д, 9У-9,9 Гу, 1Н), 7,81 (д, 9-83 Гц, 2Н), 7,52 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,36-7,31 (м, 4Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,15 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,46 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 5,13 (дд, 94,7, 7,2 Гц, 1Н), 3,80-3,78 (м, ЗН), 3,73 (с, 2Н), 2,72 (дд, У9-7,8, 12,0 Гц, 1Н), 2,63-2,55 (м, 1Н), 0,77 (с, 9Н), 0,00 (с, ЗН), -0,21 (с, ЗН).
Стадія З; (К)-Метил 4-((2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)бензоат 95
Вос
НМ ОМ о 0 би о. ів ук. о
В перемішуваний розчин (К)-метил 4-((2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)іаміно)метил)бензоату (3,25 г, 5,67 ммоль) в ДХМ (25 мл) додавали розчин ди-трет-бутил дикарбонату (1,49 г, 6,83 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 ізо-гексан до 3:2 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (2,84 г, 75 Убв).
РХ-МС (Спосіб 11); КІ 4,33 хв.; Ма-1 673,4
Стадія 4; (К)-4-((2-(8-(Бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)бензойна кислота
С о
Вос
НМ ОМ о о. и он ра о
В перемішуваний розчин (К)-метил 4-((2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбо-ніляаміно)метил)бензоату (2,84 г, 4,22 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали водний 2М натрію гідроксид (10 мл). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник випаровували при
Зо зниженому тиску та залишок розподіляли між ДХМ та 10 95 водним розчинном гідрогенсульфату калію. Органічну фазу відокремлювали, та водну фазу екстрагували додатковим ДХМ.
Об'єднані ДХМ екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (2,58 г, 93 95).
РХ-МС (Спосіб 11); КІ 4,05 хв.; М--1 659
Стадія 5; (К)-4-«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензойна кислота но
Вос
НМ ТМ о- оди Ге раї о 10 95 Паладій на вугіллі (2 г) додавали до перемішуваного розчину (К)-4-((2-(8-(бензилоксі)- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етилутрет- бутоксикарбоніл)аміно)метил)бензойної кислоти (2,06 г, 3,12 ммоль) в етанолі (25 мл) в інертній атмосфері азоту. Додавали 1-метил-1,4-циклогексадієн (1,75 мл, 15,6 ммоль), та реакційну суміш обережно нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (Увага - інтенсивне виділення газу). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суспензію фільтрували, відфільтрований корж промивали додатковою кількістю етанолу, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (1,66 г, 94 об).
РХ-МС (Спосіб 11); КІ 3,61 хв.; Ма-1 569,5.
Крім того, отриманими за таким самим способом були; (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-метоксибензойна кислота но о
Вос
НМ т | М о. в! о - (Ф) 87 в) дк о
Виходячи з метил 4-форміл-З3-метоксибензоату
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,75 хв.; Е5-599,4 (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-2-метоксибензойна кислота но
Вос «і ще о. | н о до Од ІФ) ук о
Виходячи з метил 4-форміл-2-метоксибензоату
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,61; Е5- 599,4 (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)-2-флуорбензойна кислота но
Вос о - Ов он ра о
Виходячи з метил 2-флуор-4-формілбензоату
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,64; Е5- 587,3 (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)-3-флуорбензойна кислота но Е
Вос ню т | М о до Од он
Б Ас о
Виходячи з метил 3-флуор-4-формілбензоату
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,70; Е5-587,4 (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-метилбензойна кислота но
Вос
НМ г М о - Об ди он 80 Ас о
Виходячи з метил 4-форміл-З-метилбензоату
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,70; Е5: 587,4 (8)-2-(4-((трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)феніл)оцтова кислота но
Вос ої те он
Виходячи з метил 2-(4-формілфеніл)ацетату.
РХ-МС Спосіб 12; КЕ2,93; Е5" 583,4 (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)-3-(трирлуорметил)бензойна кислота но Р. й Е
Вос
НМ ОМ о т о. и он раз о
Виходячи з метил З-трифлуорметил-4-формілбензоату
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,79; Е5- 637,3.
Синтез метил З-трифлуорметил-4-формілбензоату
Розчин 4-метил-З-трифрлуорметилбензойної кислоти (1,71 г, 8,37 ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали калію карбонат (1,39 г, 10,1 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом п'яти хвилин. Додавали йодметан (0,78 мл, 12,5 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску, отримуючи метил 4-метил-З3-трифрлуорметилбензоат. Речовину розчиняли в тетрахлориді карбону (10 мл) та обробляли послідовно М-бромсукцинімідом (2,74 г, 15,4 ммоль) та бензоїлпероксидом (каталітична кількість) та нагрівали при 80 "С протягом 18 годин. Суміші давали охолонути та розбавляли водою. Суміш виливали через гідрофобну Ффритту, та розчинник випаровували при пониженому тиску, отримуючи метил 4-(дибромметил)-3- трифлуорметилбензоат. Речовину розчиняли в суміші ацетон / вода (25 мл / 5 мл), та додавали нітрат срібла (2,38 г, 14,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Суспензію фільтрували через шар целіту, та фільтрат розбавляли етилацетатом. Розчин промивали водою та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та випаровували. Залишок розчиняли в суміші ацетон / вода (25 мл / 5 мл) та додавали нітрат срібла (2,38 г, 14,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суспензію фільтрували через шар целіту, та фільтрат розбавляли етилацетатом. Розчин промивали водою та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію,
Зо фільтрували та випаровували. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 10095 і-сексан до 8:1 і-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (0,537 г, 33 У). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»); б 10,46-10,45 (м, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,35 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,20 (д, 3-8,2 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН). (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)-2,3-дифлуорбензойна кислота но
Ї Е
НМ т М дя оди йо раї о
Виходячи з метил 2,3-дифлуор-4-формілбензоату (отримували, як описано для метил 3- трифлуорметил-4-формілбензоату).
РХ-МС (10см Мурашина Аа); КІ 3,66; Е57605 / 607. (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)-3-етоксибензойна кислота но ща
Вос
НМ ОМ о 6.4и он раї о
Виходячи з етил З-етокси-4-формілбензоату.
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,76; Е5- 613,7.
Синтез етил З-етокси-4-формілбензоату.
Розчин 4-форміл-З3-гідроксибензойної кислоти (1,0 г, 6,02 ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали калію карбонат (2,49 г, 18,1 ммоль) та етил йодид (2,82 г, 18,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску, та залишок розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний екстракт промивали насиченим сольовим розчином (х2), виливали через гідрофобну фритту, та розчинник випаровували при пониженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 і-гексан до 4:1 і-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (1,41 г, 100 Ор). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»); 6 10,55 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 4,40 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,51 (дд, У-6,9, 6,9 Гц, ЗН), 1,41 (дд, 9-71, 7,1 Гц, ЗН). (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-ізопропоксибензойна кислота но Х
Вос о
НМ ОМ о ой он
Ук о
Виходячи з ізопропокси З3-ізопропокси-4-формілбензоату (отримували як етил З3З-етокси-4- формілбензоат).
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,82; Е5- 627,6. (8)-6-«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)нікотинова кислота но
Вос
НМ 7 М і Ме о-я о. и АК Лон
Ук о
Виходячи з метил б-формілнікотинату.
РХ-МС Спосіб 12; КЕ 2,83; Е5:570,4 (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)-2-флуор-5-метоксибензойна кислота но Зо
Вос нм г М о --й а он ра о)
Виходячи з метил 2-флуор-4-форміл-5-метоксибензоату.
Зо РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,66; Е5-617,6.
Синтез метил 2-флуор-4-форміл-5-метоксибензоату.
До розчину метил 2-флуор-5-метокси-4-метилбензоату (0,576 г, 2,91 ммоль) в тетрахлориді карбону (20 мл) додавали М-бромсукцинімід (0,57 г, 3,2 ммоль) та бензоїл пероксидом (кат.).
Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 6 годин та потім давали охолонути. Суспензію фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ та промивали водою, 1М водним розчином натрію тіосульфат, та органічну фазу пропускали через гідрофобну фриту. Фільтрат концентрували при пониженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 10095 і-гексан до 4:11 |і-
гексан/етилацетат), отримуючи метил 4-(бромметил)-2-флуор-5-метоксибензоат (0,591 г, 2,13 ммоль). Дану речовину розчиняли в ацетонітрилі (20 мл) та обробляли піридин М-оксидом (0,203 г, 2,13 ммоль) та оксидом срібла (І) (0,247 г, 1,07 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суспензію фільтрували через шар целіту, та шар фільтру промивали додатковим ацетонітрилом. Фільтрат випаровували, та залишок розчиняли в ДХМ. ДХМ розчин промивали водою та потім пропускали через гідрофобну фритту, та розчинник випаровували. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 і-гексан до 4:1 і-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (0,230 г, 37 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС»); б 10,45 - 10,44 (м, 1Н), 7,39 - 7,52 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,97 (с,
ЗН). трет-бутил (К)-(4-аміно-2-метоксибензил)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетилукарбамат но зо
Вос
Нм - о о я Мн»
З 2-метокси-4-нітробензальдегіду
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,57 хв.; Е5"570,4 трет-бутил (К)-(4-аміно-5-флуор-2-метоксибензил)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл/етил/укарбамат но. Зо
Вос ню т М о би МН» ра ч;
З 5-флуор-2-метокси-4-нітробензальдегіду
РХ-МС Спосіб 12; КІ 3,60 хв.; Еб5--588,5
Процедура 4А
СХ о СХ о СХ о
Вос рос Вос нм ак змо, 0ОНМ т, М м , М М дис, Лоу До
Ж 58 оо но.
Вос о - оди - он ра о (8)-5-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піколінова кислота но
Вос
НМ ОМ | М д- 0.4 ЯК оон ра о
До о орозчину трет-бутил /(К)-(2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил) ((б-бромпіридин-3-іл)уметил)карбамату (отримували, як описано в процедурі 4, застосовуючи 2-бром-5-формілпіридин на стадії 2) (1,47 г, 2,12 ммоль) в толуолі (50 мл) додавали фенілформіат (1,03 г, 8,47 ммоль), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (0,294 г, 0,24 ммоль), триетиламін (0,59 мл, 4,24 ммоль) та суміш дегазували протягом 15 хвилин азотом. Додавали паладію ацетат (0,057 г, 0,25 ммоль), та суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 годин. Далі, додавали фенілформіат (1,03 г, 8,47 ммоль), 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,294 г, 0,24 ммоль), триетиламін (0,59 мл, 4,24 ммоль) та паладію ацетат (0,057 г, 0,25 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 80 протягом додаткових 24 годин. Реакційну суміш випаровували при пониженому тиску до приблизно 1/3 від початкового об'єму та потім розбавляли етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 ізо-гексан до 100 96 етилацетату) отримуючи основний компонент. Дану речовину розчиняли в метанолі (20 мл), та додавали 2М водний розчин натрію гідроксиду (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували, та додавали воду. Водну фазу промивали етером, та потім рН водної фази регулювали до 5. Водну фазу екстрагували ДХМ (х3), об'єднані
ДХМ екстракти пропускали через гідрофобну фриту та випаровували при пониженому тиску.
Залишок розчиняли в етанолі (30 мл) та додавали 10 95 Ра-С (0,064 г) з наступним додаванням 1-метил-1,4-циклогексадієну (0,282 г, 3,00 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кип'ятіння та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом трьох годин. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,314 г, 26 Об).
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,37 хв.; Е5:570,6
Крім того, отриманими за даним способом були; (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)-3-(трирлуорметокси)бензойна кислота
Е но р
І с)
Вос би 0.1 и он ра о
Виходячи з 4-бром-2-(трифлуорметокси)бензальдегіду.
РХ-МС Спосіб 12; КІ 3,02 хв.; Е5" 653,5. (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)-2-флуор-3-метоксибензойна кислота но - (є) бос Е о - 6.4 и он ра4 о
Виходячи з 4-бром-3-флуор-2-метоксибензальдегіду.
РХ-МС Спосіб 12; КІ 3,02 хв.; Е5" 653,5.
Процедура 48 с
Код и он бу, і НЕ ие МЕ ве ще во тет ехо, КОН т а відне, ванн ДХ І р В
Ж а І як Унтяе аб Шо мих дення ГЕЙ Шк див,
Е ізкнмму. Ма, ДУ, На От яю й
Хех У:
Дкіпещо, ДЖМ
МЕ ств я кеВ т в птн де З -і бос Її. зер (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-хлорбензойна кислота но сі
Вос о 0.4 и он
Зо р.4 о
Стадія 1; (К)-5-(2-Аміно-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-гідроксихінолін-2(1Н)-он но
До о розчину /(К)-5-(2-азидо-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-(бензилокси)хінолін- 2(1Н)-ону (8,5 г, 18,9 ммоль) в етанолі (120 мл) додавали 10 95 паладій на вугіллі (8,5 г) з наступним додаванням 1-метил-1,4-циклогексадієну (21 мл, 186,9 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом однієї години. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, та суспензію фільтрували. Відфільтрований корж промивали додатковою кількістю етанолу, та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок розтирали з і- гексаном, тверду речовину виділяли фільтрацією та потім сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку (5,55 г, 88 Убв). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»); б 8,22 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,63 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 5,03 (дд, У-4,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,04-2,93 (м, 2Н), 0,92-0,85 (м, 9Н), 0,20 (с,
ЗН), -0,18 (с, ЗН).
Стадія 2; (К)-4-«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-З-хлорбензойна кислота но СІ
Вос
НМ ї | М о - Об ди он раї о
Названу сполуку отримували як в отриманні 4, застосовуючи стадію З та 5.
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,76; Е5-603,3 / 605,4.
Крім того, отриманими за таким самим способом були; (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-2-хлорбензойна кислота но рос сі
Нию ї | М о ї- Од он
Кк о
Виходячи з метил 2-хлор-4-формілбензоату
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,70; Е5-603,3 / 605,4 (8)-4-(«(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-2-хлор-5-метоксибензойна кислота но бос сі
НМ т | М о 7 б о он ра о
Виходячи з феніл 2-хлор-4-форміл-5-метоксибензоату
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,88; Е5-633,5 / 635,6
Зо Синтез феніл 2-хлор-4-форміл-5-метоксибензоату
В перемішуваний розчин 4-бром-2-метоксибензальдегіду (1,0 г, 4,56 г) в ацетонітрилі (15 мл) додавали М-хлорсукцинімід (0,731 г, 5,48 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 80 "с протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та розчинник випаровували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в толуолі (20 мл), та додавали феніл форміат (2 мл, 18,3 ммоль), 4,5-бісбідифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен (0,642 г, 1,11 ммоль), триетиламін (1,27 мл, 9,13 ммоль), та суміш дегазували протягом 15 хвилин азотом. Додавали паладію ацетат (0,122 г, 0,54 ммоль) та суміш нагрівали при 80"С протягом 18 годин. Реакційну суміш випаровували при пониженому тиску до приблизно 1/3 від початкового об'єму та потім розбавляли етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 ізо-гексан до 100 95 етилацетату), отримуючи названу сполуку (0,554 г, 42 Об). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»); б 10,47 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,46-7,31 (м, 5Н), 4,02 (с,
ЗН).
Процедура 5
Отримання (К)-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)етил)бензойної кислоти (в; но ОН
Вос нм ОМ о. сла с р.
Стадія 1; (К)-8-(Бензилокси)-5-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-((4- гідроксифенетил)аміно)етил)хінолін-2(1 Н)-он о.
До суміші (К)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)хінолін-2(1Н)- ону (1,0 г, 2,05 ммоль) в ММР (2 мл) додавали тирамін (1,41 г, 10,2 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 годин. Суміш розбавляли етилацетатом та промивали послідовно 10 95 водним гідрогенсульфатом калію та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (2,58 г, 93 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»); 6 9,30-9,30 (м, 1Н), 8,27 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 7,46-7,38 (м, 6Н), 7,08 (д, 3У-8,3 Гу, 1Н), 6,97 (дд, У-4,8, 8,4 Гц, ЗН), 6,71 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 6,65 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,14-5,07 (м, 1Н), 2,97-2,82 (м, ЗН), 2,78-2,68 (м, ЗН), 1,65 (шс, 1Н), 0,82 (с, 9Н), 0,00 (с, ЗН), -0,22 (с, ЗН).
Стадія 2; (К)-трет-бутил (2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(4-гідроксифенетил)карбамат о.
В перемішуваний розчин (К)-8-(бензилокси)-5-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-((4- гідроксифенетил)аміно)етил)хінолін-2(1Н)-ону (6,0 г, 11,02 ммоль) в ДХМ (75 мл) додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (2,18 г, 16,5 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакційну суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 ізо-гексан до 3:2 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (6,30 г, 89 Убв). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 100 7С); 6 9,94-9,92 (м, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,29 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,44-7,35 (м, ЗН), 7,24 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,70-6,67 (м, 2Н), 6,56 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,31 (с, ЗН), 3,37 - 3,23 (м, 4Н), 2,66-2,55 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 0,86 (с, 9Н), 0,04 (с, ЗН), -0,13 (с, ЗН).
Стадія З; (К)-4-(2-(2-(8-(Бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)феніл трифлуорметансульфонат бо
(в)
СХ о Кдут
НМ т М вк р б | Вос Е жк
До охолодженого розчину (К)-трет-бутил (2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(4-гідроксифенетил)карбамату (6,3 г, 9,78 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0 "С додавали триєетиламін (2,72 мл, 19,56 ммоль) з наступним додаванням 2-ЇМ,
М-біс(трифлуорметансульфоніл)аміно|-5о-хлорпіридину (4,21 г, 10,76 ммоль), та суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Теплоносій видаляли, та 2М водний розчин натрію гідроксиду (25 мл) додавали до реакційної суміші, та суміш перемішували протягом 15 хвилин.
Органічну фазу відокремлювали, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (7,3 г, 96 9Уб). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 100 "С); б 8,74 (с, 1Н), 8,29 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,44-7,35 (м, ЗН), 7,24 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,70- 6,67 (м, 2Н), 6,56 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 5,31 (с, ЗН), 2,96 (с, АН), 2,66-2,55 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 0,86 (с,
ОН), 0,04 (с, ЗН), -0,13 (с, ЗН).
Стадія 4; (К)-Феніл 4-(2-(2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)зетил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)бензоат зо що
АД
Щі : Вос о.
До розчину (К)-4-(2-(2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)феніл трифлуорметансульфонату (7,29 г, 9,4 ммоль) в толуолі (75 мл) додавали фенілформіат (4 мл, 37,57 ммоль), 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (1,3 г, 2,25 ммоль), триєетиламін (2,61 мл, 18,81 ммоль), та суміш дегазували протягом 15 хвилин азотом. Додавали паладію ацетат (0,242 г, 1,12 ммоль), та суміш нагрівали при 80 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску до приблизно 1/3 від початкового об'єму та потім розбавляли етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 ізо-гексан до 100 95 етилацетат), отримуючи названу сполуку (4,5 г, 64 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 100 "С); б 9,98-9,96 (м, 1Н), 8,29 (д, 9У-9,9 Гу, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,3
Гц, 2Н), 7,56 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,51-7,46 (м, 2Н), 7,43-7,27 (м, 8Н), 7,24 (с, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,3 Гу,
Зо 1Н), 6,57 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,35 (д, У-1,9 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,49-3,34 (м, 4Н), 2,90-2,80 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, ЗН), -0,12 (с, ЗН).
Стадія 5; (К)-4-(2-(2-(8-(Бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)бензойна кислота 95 і (о) оду о.
До о розчину (К)-феніл и /4-(2-((2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)бензоату (4,5 г, 6,0 ммоль) в
ТГФ (30 мл) додавали 2М водний розчин натрію гідроксиду (ЗОмл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випаровували при зниженому тиску до половини від вихідного об'єму та потім розбавляли водою (25 мл). Отриману в результаті суміш підкислювали до рН 3, застосовуючи 2М водний розчин гідрохлоридної кислота та потім екстрагували етилацетатом (х3). Об'єднані органічні фази промивали послідовно водою,
насиченим сольовим розчином (25мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (4 г, 100 Ор).
Речовину безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 6; (К)-4-(2-(трет-Бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)детил)бензойна кислота 6) но
НМ ОМ о.
До розчину (К)-4-(2-(2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)у/бензойної кислоти (4 г, 5,95 ммоль) в етанолі (100 мл) додавали 10 95 Ра-С (2 г) та 1-метил-1,4-циклогексадієн (3,29 мл, 29,76 ммоль), та суміш нагрівали при 80 "С протягом 3,5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, та целіт промивали додатковою кількістю етанолу. Фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (3,5 г, 100 Об).
Процедура 6
Отримання (К)-трет-бутил (2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)(піперидин-4-ілметил)укарбамату но
З. | МН
Стадія 1; (К)-8-(Бензилокси)-5-(2-((1-бензилпіперидин-4-іл)метил)аміно)-1-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)хінолін-2(1Н)-он
СХ
До суміші (К)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)хінолін-2(1 Н)- ону (2,39 г, 4,90 ммоль) в ММР (4 мл) додавали (1-бензилпіперидин-4-іл)метанамін (5 г, 24,5 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 годин. Суміш розбавляли етилацетатом та промивали послідовно водою (х2) та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 10095 ДХМ до 40:11 ДХМ / 7М
МНз/Меон), отримуючи названу сполуку (2,65 г, 88 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»); б 9,19-9,15 (м, 1Н), 8,30-8,28 (с, 1Н), 7,43-7,41 (м, 5Н), 7,31 (д, 3-44 Гу, 5Н), 7,12 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,66 (д, уУ-9,9 Гц, 1Н); 5,16 (с, 2Н), 5,15 - 5,10 (м, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 2,95-2,84 (м, ЗН), 2,71 (дд, У-4,0, 12,2 Гц, 1Н), 2,56-2,43 (м, 2Н), 1,94
Зо (дд, 9-11,7, 11,7 Гц, 2Н), 1,51-1,39 (м, 2Н), 1,30-1,22 (м, ЗН), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, ЗН), -0,19 (с,
ЗН).
Стадія 2; (К)-трет-бутил (2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил) (1-бензилпіперидин-4-ілуметил)карбамат
СХ о ап 3е09 о.
В перемішуваний розчин (К)-8-(бензилокси)-5-(2-((1-бензилпіперидин-4-ілуметил)аміно)-1- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)хінолін-2(1Н)-ону (2,65 г, 4,33 ммоль) в ДХМ (25 мл)
додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (1,13 г, 5,18 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 96 ДХМ до 30:1 ДХМ / 7М МНз/Меон), отримуючи названу сполуку (2,83 г, 92 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 100 "С); б 9,96 (с, 1Н), 8,30 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 7,42-7,21 (м, 9Н), 7,14 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,55 (д, уУ-9,9 Гц, 1Н), 5,40-5,33 (м, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,38 (д, У-6,1 Гц, 2Н), 3,12-2,97 (м, 2Н), 2,95 (с, 2Н), 2,78-2,73 (м, 2Н), 2,00-1,88 (м, 2Н), 1,40 (с, ТОН), 1,22-1,09 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, ЗН), -0,13 (с, ЗН).
Стадія З; (К)-трет-бутил (2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)(піперидин-4-ілметил)укарбамат но о. | МН
В перемішуваний розчин (К)-трет-бутил (2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(1-бензилпіперидин-4-ілуметил)іукарбамату (2,80 г, 4,33 ммоль) в етанолі (30 мл) додавали 10 95 Ра/С (2,8 г) та 1-метил-1,4-циклогексадієн (4,86 мл, 43,3 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кипіння (Увага - інтенсивне виділення газу) та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суспензію фільтрували, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (2,26 г, 98 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 100 7С); 6 8,26 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,2 Гу, 1Н), 7,01 (д, 3-8,0 Гц, 1ТН), 6,53-6,49 (м, 1Н), 5,37-5,35 (м, 1Н), 3,22 (д, 9У-12,8 Гц, 2Н), 3,08 (ддд, 9У-7,0, 14,3, 17,68 Гц, 2Н), 2,83-2,72 (м, 2Н), 1,84-1,76 (м, 1Н), 1,71-1,61 (м, 2Н), 1,43-1,41 (м, 14Н), 0,87-0,85 (м, 9Н), 0,02 (с, ЗН), -0,14 (д, 9-21 Гц, ЗН).
Також за даним способом отримували (К)-трет-бутил (2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2- (8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)(2-(піперидин-4-іл)етил)укарбамат но
АХ о. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, 90 7С); 6 8,26 (д, 9-9,9 Гу, 1Н), 7,05 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, 3-8,0 Гц, 1ТН), 6,53-6,49 (м, 1Н), 5,37-5,35 (м, 1Н), 3,40 - 3,30 (м, 2Н), 3,25 - 3,10 (м, 2Н), 3,00 - 2,90 (м, 2Н), 2,50 - 2,40 (м, 2Н), 1,60 - 1,55 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,40 - 1,30 (м, 2Н), 1,20 - 0,95 (м, ЗН), 0,87-0,85 (м, 9Н), 0,02 (с, ЗН), -0,14 (д, 9-21 Гу, ЗН).
Процедура 7
Зо Отримання гідрохлориду (5)-4-((3-(2-((1-бензилпіперидин-4-іл)метокси)-1-гідроксі-2-оксо-1- фенілетил)фенокси)метил)бензойної кислоти
ФО
З
Ще (в)
То ЩО: Ф в) но. НОЇ в)
Стадія 1; (5)-трет-бутил 4-(2-гідрокси-2-(3З-гідроксифеніл)-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат слой 5
ММ Ге) но до
Щ 6) з5 іщіФ)
В перемішуваний розчин (5)-2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілоцтовий кислота (10,69 г,
43,77 ммоль) в ДМФ (30 мл) додавали гідрокарбонат калію (8,76 г, 87,5 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали розчин трет-бутил 4- (тозилоксиметил)піперидин-1-карбоксилату (як описано в прикладі 1, Стадія 5) (16,17 г, 43,77 ммоль) в ДМФ (55 мл), та реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 27 годин. Розбавляли етилацетатом та промивали водним розчином гідрокарбонату натрію (х2), насиченим сольовим розчином та сушили над безводним сульфатом магнію. Фільтрат випаровували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 90 ізо- гексан до 2:3 ізо-гексан/етилацетат), отримуючи названу сполуку (13,42 г, 69 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб); 6 9,35 (с, 1Н), 7,33 (д, 9У-4,4 Гц, 4Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,12 (дд, 97,8, 7,8 Гц, 1Н), 6,77-6,73 (м, 2Н), 6,69-6,66 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,07-3,99 (м, 2Н), 3,87 (д, 911,4 Гу, 2Н), 2,68-2,63 (м, 2Н), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,48 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,10-0,83 (м, 2Н).
Стадія 2; (5)-Піперидин-4-ілметил 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетату гідрохлорид ой 5
В о с Фе 5 но не
До розчину (5)-трет-бутил 4-((2-гідрокси-2-(З-гідроксифеніл)-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат (7,07 г, 16,01 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали розчин НСі-діоксан (4М, 80 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години 30 хвилин. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (5,9 г, 97 У). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сб); б 9,38 (с, 1Н), 8,69-8,68 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,34 (д, 9-40 Гу,
АН), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,13 (дд, 9У-7,8, 7,8 Гц, 1Н), 6,78-6,74 (м, 2Н), 6,70-6,67 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,02 (д, 9-6,5 Гц, 2Н), 3,21 (д, 9У-12,4 Гц, 2Н), 2,86-2,77 (м, 2Н), 1,92-1,84 (м, 1Н), 1,68 (д, 913,9 Гу, 2Н), 1,35-1,25 (м, 2Н).
Стадія 3; (5)-(1-Бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетат
Фі м ів) у ве но
До перемішуваної суспензії (5)-піперидин-4-ілметил 2-гідрокси-2-(З-гідроксифеніл)-2- фенілацетату гідрохлориду (5,9 г, 15,61 ммоль) в ДХМ (160 мл) додавали бензальдегід (2,38 мл, 23,4 ммоль) та перемішували при 30"С протягом 1 години. Додавали натрію
Зо триацетоксиборгідрид (6,62 г, 31,2 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 30 "с протягом 2 годин. Додавали додатковий натрію триацетоксиборгідрид (1,65 г, 7,8 ммоль), та суміш перемішували при 30 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, та органічну фазу відокремлювали. Водну фазу екстрагували додатковим ДХМ. Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 96 ДХМ до 9:11 ДХМ/метанол), отримуючи названу сполуку (13,42 г, 69 Убв). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 9,33 (с, 1Н), 7,34-7,25 (м, 9Н), 7,11 (дд, 9У-7,8, 7,8 Гу, 1Н), 6,76-6,73 (м, 2Н), 6,68-6,65 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 3,99 (д, У-6,3 Гц, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 2,12 (д, 911,4 Гу, 2Н), 1,86-1,79 (м, 2Н), 1,54-1,43 (м, ЗН), 1,12 (кв, 9У-11,8 Гц, 2Н).
Стадія 4; (5)-трет-бутил 4-((3-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметокси)-1-гідроксі-2-оксо-1- фенілетил)фенокси)метил)бензоат
Фі
З
В: (в) о ва в)
В перемішуваний розчин (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2- фенілацетат (1,23 г, 2,84 ммоль) в ДМФ (15 мл) додавали карбонат калію (0,785 г, 5,69 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Додавали трет-бутил 4- (бромметил)бензоат (0,924 г, 6,83 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 40 "С протягом 8 годин. Розбавляли етилацетатом та промивали водним розчином гідрокарбонату натрію (х2), насиченим сольовим розчином та сушили над безводним сульфатом магнію. Фільтрат випаровували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 96 ДХМ до 7:3 ДХМ / метанол), отримуючи названу сполуку (1,89 г, 100 Ор). "Н ЯМР (400 МГу, ДМСО-ав); б 7,89 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,23 (м, 11Н), 6,97-6,91 (м, ЗН), 6,60 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,98 (д, У9-6,3 Гц, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 2,74-2,68 (м, 2Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 1,53-1,43 (м, ЗН), 1,18-1,06 (м, 2Н).
Стадія 5; гідрохлорид /(5)-4-((3-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)метокси)-1-гідроксі-2-оксо-1- фенілетилуфенокси)метил)бензойної кислоти
Фі
З
В: (в) т ло в) но неї (в)
В перемішуваний розчин (5)-трет-бутил 4-((3-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)метокси)-1-гідроксі- 2-оксо-1-фенілетилуфенокси)метил)бензоату (1,89 г, 3,04 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали розчин НСіІ-діоксан (4М, 15 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (1,683 г, 100 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 7,95 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,52 (д, У-8,3 Гу, 4Н), 7,48-7,44 (м, ЗН), 7,32 (дд, У-3,4, 3,4 Гц, 6Н), 6,99-6,90 (м, ЗН), 6,64 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,24-4,19 (м, 2Н), 4,00 (д, 9-64 Гу, 2Н), 3,28 (с, 1Н), 3,06 (с, 1Н), 2,90-2,88 (м, 2Н), 1,82 (с, 1Н), 1,71 (д, У-13,2 Гц, 2Н), 1,44 (д, 9-11,7 Гу, 2Н).
Процедура 8
Отримання гідрохлориду (5)-3-((3-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)метокси)-1-гідроксі-2-оксо-1- фенілетил)фенокси)метил)бензойної кислоти
Фі 5
Ї Ф но (в)
Неї
Зо Названу сполуку отримували як в процедурі 7 з трет-бутил 3-(бромметил)бензоатом замість трет-бутил 4-(бромметил)бензоату на стадії 4.
Процедура 9
Отримання гідрохлориду (5)-2-(3-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметокси)-1-гідроксі-2-оксо-1- фенілетил)фенокси)оцтової кислоти і
В; в) но ла 00 то он НС
Названу сполуку отримували як в процедурі 7 з трет-бутилбромацетатом замість трет-бутил 4-(бромметил)бензоату на стадії 4.
Процедура 10 5 Отримання (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-гідрокси-2-феніл-2-(3-(піперидин-4- ілметокси)феніл)ацетату гідрохлориду
Фі 8 ме (Ф) (в) ни НС
Названу сполуку отримували як в процедурі 7 з трет-бутил 4-(тозилоксиметил)піперидин- 1- карбоксилатом (як описано в прикладі 1, стадія 5) замість трет-бутил 4-(бромметил)бензоату на стадії 4.
Процедура 11
Отримання (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(азетидин-3-ілметокси)феніл)-2-гідрокси- 2-фенілацетат 2,2,2-трифлуорацетату
Сей
З.
У о /й Ше о Е но ва ного
Стадія 1; (5)-трет-бутил 3-((3-(2-((1-бензилпіперидин-4-іл)метокси)-1-гідроксі-2-оксо-1- фенілетил)фенокси)метил)азетидин-1-карбоксилат
ФО
З. хе о (в) во
Названу сполуку отримували як в процедурі 7 з трет-бутил 3-(бромметил)азетидин-1- карбоксилатом замість трет-бутил 4-(бромметил)бензоату на стадії 4. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв); б 7,35 - 7,21 (6Н), 6,89 (дд, У-6,3, 6,3 Гц, ЗН), 6,60 (с, 1Н), 4,06- 3,89 (м, 6Н), 3,82 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 3,71 (д, 9-72 Гц, 2Н), 3,65-3,54 (м, 4Н), 3,40 (с, 2Н), 2,95-2,86 (м, 1Н), 2,71 (д, 9У-11,8 Гц, 2Н), 1,83 (дд, 9У-11,4, 11,4 Гц, 2Н), 1,53-1,43 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,22- 1,08 (м, 2Н).
Стадія 2; (5)-(1-Бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-(азетидин-3-ілметокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат 2,2,2-трифлуорацетат
Фі
З
ОТО
Є ее о Е тд ва но сто
До розчину (5)-трет-бутил 3-((3-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)метокси)-1-гідроксі-2-оксо-1-
фенілетил)фенокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (0,388 г, 065 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали трифлуороцтову кислота (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та названу сполуку застосовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Процедура 12
Отримання (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(З-амінопропокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату гідрохлориду дві 5 (9) реве што Се
Неї
Названу сполуку отримували як в процедурі 7 з трет-бутил (3-бромпропіл)укарбаматом замість трет-бутил 4-(бромметил)бензоату на стадії 4.
Процедура 13
Отримання (К)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-(3-аміноетокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату гідрохлориду сої
ЯМ о неї
Названу сполуку отримували як в процедурі 7 з (К)-2-гідрокси-2-(З-гідроксифеніл)-2- фенілоцтовою кислотою замість (5)-2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілоцтової кислоти на стадії 1 та трет-бутил (2-хлоретил)карбаматом замість трет-бутил 4-(бромметил)бензоату на стадії 4.
Процедура 14
Отримання (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(2-аміноетил)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату
Фі (в) оедево (Ф НС
НьЬМ
Стадія 1; трет-бутил 4-((2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетокси)метил)піперидин-1- карбоксилат
Фі (в) ув в но в перемішуваний розчин трет-бутил 4-(2-(3-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилату (18,4 г, 34,6 ммоль) в етанолі (300 мл) додавали 10 95 Ра/С (4,6 г) та 1-метил-1,4-циклогексадієн (19,6 мл, 173,2 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом двох годин. Суспензію
Зо фільтрували через целіт, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названий продукт (15,5 г, 100 Об). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»); б 7,41-7,30 (м, 6Н), 7,20 (дд, У-8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,80 (дд, 9-21, 8,0 Гц, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 4,10 (д, У-5,9 Гц, 2Н), 4,08-4,02 (м, 2Н), 3,75-3,69 (м, 1Н), 2,68-2,57 (м, 2Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,69-1,55 (м, 1Н), 1,49 (д, 9У-12,7 Гц, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,21-1,04 (м, 1Н).
Стадія 2; трет-бутил 4-(2-гідрокси-2-феніл-2-(3-«(трифлуор метил)сульфоніл)окси)феніл)ацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат
С в) но ) Своє
Названу сполуку отримували, як описано в процедурі 5 стадія З з трет-бутил 4-((2-гідрокси- 2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилатом замість (К)-трет-бутил (2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(4- 5 гідроксифенетил)карбамату. Продукт безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія З; Піперидин-4-ілметил 2-гідрокси-2-феніл-2-(3-«(трифлуорметил) сульфоніл)окси)феніл)ацетату гідрохлорид
Фо: о по ше
Те
Названу сполуку отримували, як описано в процедурі 7 стадія 2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); 6 7,57 (дд, У-8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,46 (м, 2Н), 7,41-7,31 (м, 6Н), 7,05 (с, 1Н), 4,06 (д, 9У-6,7 Гц, 2Н), 3,21 (д, 9У-12,4 Гц, 2Н), 2,85-2,75 (м, 2Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,69-1,60 (м, 2Н), 1,36-1,25 (м, 2Н).
Стадія 4; (1-Бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-феніл-2-(3- («трифлуорметил)сульфоніл)окси)феніл)ацетат
С Я
(в) о Шевае ва:
Р
Названу сполуку отримували, як описано в процедурі 7 стадія 3. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»); 6 7,52 (д, 9У-7,9 Гу, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,37-7,21 (м, 11Н), 4,33 (с, 1Н), 4,12 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,82 (д, 9-11,5 Гц, 2Н), 1,92-1,84 (м, 2Н), 1,52-1,44 (м, 1Н), 1,27-1,15 (м, 2Н).
Стадія 5; (1-Бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетат
СЛ і) х ее
ВоснМ
Суміш (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-гідрокси-2-феніл-2-(3- ((трифлуорметил)сульфоніл)окси)феніл)ацетату (1,56 г, 2,77 ммоль), калію трет-бутил М-(2- (трифлуоррогапиіду|)етилІкарбамату (0,7 г, 2,79 ммоль), паладію (І) ацетату (0,09 г, 0,41 ммоль), КиРпоз (0,39 г, 0,83 ммоль) та цезію карбонату (2,92 г, 8,3 ммоль) в толуолі / вода (30 мл, З до 1) повністю дегазували азотом та потім нагрівали при 95 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш розподіляли між ДХМ та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу пропускали через гідрофобну фритту, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок
Зо чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 100 95 гексан до 100 95 етилацетат), отримуючи названу сполуку (1,21 г, 78 95).
Стадія 6: (1-Бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-(2-аміноетил)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату гідрохлорид
СА в)
Що СД
ФІ Неї
НьМ
Названу сполуку отримували як в процедурі 7 стадія 2.
Процедура 15
Отримання 1-Бензилпіперидин-4-іл (5)-2-(3-((4-(амінометил)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату дигідрохлориду ей
Кк ів) но ів)
Нам нероНе
Названу сполуку отримували як в процедурі 7 з трет-бутил (4-(бром метил)бензил)карбаматом замість трет-бутил 4-(бромметил)бензоату на стадії 4.
Приклад 5 (5)-1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-гідрокси-2-(3-((1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-4-іл)уметокси)феніл)-2- фенілацетат (Сполука 31)
Ї Ф
НО,, с (в)
І, Ме) он.
В перемішуваний розчин (К)-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)- 2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)етилубензойної кислоти (0,13 г, 0,23 ммоль) та М, М-діїзопропілетиламін (0,066 мл, 0,38 ммоль) в ДМФ (2 мл) додавали НАТИ (0,11 г, 0,29 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали розчин (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-феніл-2-(3-(піперидин-4-ілметокси)феніл) ацетату гідрохлориду (0,11 г, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску. Залишок обробляли розчином НСі-діоксан (4М, 15 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою. Отримуючи названу сполуку (31).
Наступні сполуки отримували, як описано в прикладі 4 з відповідною кислотою, сполученою з відповідним аміном.
Структура но. во НМ. их /О Ф но. С ни 7 М НМ М М "ПЛ ан дого М ЕКО лі СО
Раш у й шо но пос зо ВМ. ан О. С но. . чо фі
ЗгА рі - в йо що водо ві - он ГО що вод
А о Ф (в) (2) фі о
Відповідна кислота Відповідний амін Структура но НМ. и лО но
Вос зов нм - Мч о Ф М «су о. СА М о- оди он су (з о. Я о, Он дово су о. С
Ас о о о о но НМ л-./0 но я 5 о
І М М.
НМ гом Ве М ни ОМ ве М
Ж ї Ді ї ФІ! но С НМ. или. но С їх 05 ї С ди Ов он Ф ої бн М. и ло. С во ді й ї і
Е но. Ж НМ. или о но. Же вої о Фі о С
З2Е| нм ак нов) в. ОЗ нк авт Н но, М
Ба о. Що он -Ж Он н М. ин. й о.
Ге) "Бі о о г (я 57 дк ! Її но ко нм о о ит но. зо нм Ще Е (А м «вчу Е Фі ц що о 4 оди он що ос йо о б бн " МК ло с ОО ра ї од Ї ї но А, НМ. лини. но. А, вес А, в С о би он С обл бН Пра: б ло ді о ї й но НМ. лч.70 но. нм й СІ Фі м «су сі Фі м
Зан диня О.І и йо: НО (в я МО о Он дово ув я. ХО р ї ФД: ї ї но. зо НМ. итнио. но. св Ф Е фі
Нм тм М Нм ОМ М дк 11 С ї Сет но вого ном 70 но. ще Фі (в), СІ (я о - 6.4 он фі «о о 2 он - а ве) фі ві о.
Ас со (в) о о но нм. 770 но нм й м фі м нм М ем фі м кі 5 С рон сУЗодороввоввеовово ра: с-г ї СА но Е НМ. их /0 но. Е
НМ а й Са М «ог Е (З М про | ва 7 о 4 оди ОН СУ о я 7 о бе бн 7 М. ло су о ра о (в) (в) (в)
Е но. ве НМ. ли лО но ке й о о й 5 І й щОьца подо: а бн й М о. 0 ошо па: он Фі ої --т- фі С, ді ї ! і
Фі
З) зві но і ЛО но") 33 (фі ще: нм гом но ФІ води о ві Н й но. Неї ра ЗУ о м'о 9 он М
Структура
Фі о но дк в чн но" -рове ово: се ссу дух од неї о "Бі но М
Ге) ра (І о (в) о о «боту Зеедо иа ГО ос 34 ав м но др С во он оди НМ. и фі нм АК (в)
Ук Неї ої он
Ого т о; (8) ної о но, з. , що: НМ 5 | фе (я ФІ о НО, о, «ру Го; й "віт т ЩФ (5) неї ра мо Го) (о) он М но я М
Ф о но о ро
ІФ)
З; М но" ще НМ ОМ он Н Й ФІ он
Кі) фі я 6 | Вос МН за озито (о) "Бі он неї Ас ого ее он Н
М о но шо:
ІФ) в) с З ее АДУ Н ней т но"
ЗвА к нм 5 | Вос о се ото С о 007 он на ра ото са он нн ебоводу то ша
Вос он но Мито. "й ФС о
Н о м стр ї се
Се о о 38 | нм Н М що ее но оду Фі о ди-- оди НМ. чо (ф НМ а: Ге! ра ної о
С А о і ЯЗ 8 ой он М А М (о ві фі Неї ра о нам но Ї нм (в)
Відповідна кислота Відповідний амін Структура
СЛ А о я З | ню Ум но М Н - 64172 но, о зі фі неї й р ном о мо он Я о г) зо: ад " дреди В реак - годе он Н о з о Й що ря о кий в й но со Що й он Н (г) їй с щі С 8 го, но мк; що ее 42 | нм Н М фі М суто Фі 075 0 б киш о кі но ще р ТТ ні ї но сто о
Сл тус
Ф (в) но чо но ве
Мо рос х Ф 42А но ее Нім в. Є І У по фі - ой М Ге) он не но | - нм (ві
СХ
Ку о
З Ї не То йо ее і ке; Бос Ї М с 428 но ее нм ги ОН он зо ото ф са ас мно м о он Неї Кк й но | о
НМ
(о) о і и0О чере но он С в, но ее
Вос Но о он с 420 нм М М о - о Ф ва (с) зі (о но Ї ра ой нео с нм Ге) (в)
СА г дно радо
Вос кож, м ов М Ще Но ик о 8 водо ве певогя (о, й он М (в) » во кодове пос о. -9 о | " дОЕ| НМ 5 ОО г номим о о с - бій он Н ва о й її о ще
Нм не Но о 2 М (в) он н о вш зате. со но" ч2г Ві - ПО ех є но вод С
Го, т
Ук о во нер НС но о он
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (ДМСО-4е, 9022): 5 8,25 (с, 1Н), 8,18 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 7,33-7,22 (м, 15Н), 7,08 (д, 4-82 Гц, 1Н), 6,93 (д, У-8,0
Гц, 1ТН), 6,89-6,86 (м, ЗН), 6,52 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,13- 81 | 78 -.|БОВ (м, 1Н), 4,55-4,42 (м, 1Н), 4,02-3,99 (м, 2Н), 3,79(Д, /- моно- 9-6, Гц, 2Н), 3,67-3,55 (м, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 2,95-2,85і. форміат (м, 4Н), 2,84-2,76 (м, ЗН), 2,75-2,67 (м, ?2Н), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,87-1,67 (м, 4Н), 1,53-1,42 (м, ЗН), 1,24-1,07 (м, АН). (МеОЮ); б 8,50 (с, 2Н), 8,29 (д, 459,9 ГЦ, 1Н), 7,87 (д, 9-84 ГЦ, 2Н), 7,56 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,40 (с, 6Н), 7,39- 7,32 (м, 4Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 7,03-6,96 (м, ЗН), 6,90 (дд, 4-24, 8,2 Гц, 1Н), 6,64 (д, 9-9,8 Гц, 1Н), 5,36 (дд, 32178 7 ук44, 8,8 Гц, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 4,11-4,03 (м, АН), 3,94(с/ борміат 2Н), 3,57 (дд, 4-6,9, 6,9 Гц, 2Н), 3,22-3,09 (м, 4Н), 2,55 (дд, 9-10,4, 12,3 Гц, 2Н), 2,05 (с, ЗН), 1,84-1,78 (М, 1Н), 1,70 (д, 92-12,9 Гц, 2Н), 1,36 (кв, 4-12,5 ГЦ, 2Н). (МеОб); б 847 (с, 2Н), 8,26 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,51-7,25 (м, 14Н), 7,04 (д, 4-82 Гц, 1Н), 7,00-6,96 (м, 2Н), 6,91 (дд, 4-2,2, 8,0 ГЦ, 1Н), 6,65 (д, 4-9,8 Гц,
ІН), 5,А6-5,38 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,13-4,04 (м, 6Н),
ЗгА | г 11 13,97 (с, ЗН), 3,59 (дд, 4-6,9, 6,9 Гц, 2Н), 3,29 (д, /-12,7. орміат
Гц, 2Н), 3,22-3,18 (м, 2Н), 2,77-2,67 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 2Н), 1,93-1,82 (М, 1Н), 1,74 (д, У-13,6 Гц, 2Н), 1,48- 1,37 (м, 2Н). (МеОб); 5 8,53 (с, 1Н), 8,30 (д, 459,9 ГЦ, ТН)У, 7,90 (д, 9-7,9 ГЦ, 1Н)У, 7,41-7,23 (м, 13Н), 7,14 (дд, 9-1,2, 7,9 ГЦ, 1Н), 7,04-6,98 (м, ЗН), 6,93 (дд, -2,0, 8,2 Гц, 1Н), 6,64 дов ові 11 д,еч9,9 ГЦ, 1Н), 5,37 (дд, 3-48, 8,3 ГЦ, ІН), 417 (с) моно- 2Н), 4,11-4,05 (м, 4Н), 3,93 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,60 (т/ форміат 9-67 ГЦ, 2Н), 3,20-3,09 (м, 4Н), 2,53 (дд, 4-10,2, 12,2
Гц, 2Н), 2,13-2,06 (м, 2Н), 1,86-1,73 (м, 1Н), 1,71-1,63 (м, 2Н), 1,42-1,29 (м, 2Н). (МеОЮ); 5 8,99 (д, /-1,5 ГЦ, 1Н), 8,50 (с, ТНУ, 8,36 (д, 3-9,9 ГЦ, 1Н), 8,20 (дд, У-2,3, 8,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, 4-8,3 гц, ТН), 7,40-7,31 (м, 12Н), 7,02 (д, 4-81 ГЦ, 1Н), 6,99- вас | 246 1100695 (м, 2Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,66 (д, 32-9,9 ГЦ, 1Н)) моно- 539 (дд, 4-5,2, 7,7 ГЦ, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,12-4,04 (м) Форміат
АН), 3,88 (с, 2Н), 3,59 (дд, 4-6,9, 6,9 Гц, 2Н), 3,18-3,11 (м, 4Н), 2,53-2,43 (м, 2Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 1,83-1,76 (м, ТН), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,40-1,30 (м, 2Н).
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (МеОб); б 8,52 (с, 1Н), 8,26 (д, 2-9,9 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,42 (с, 2Н), 7,41-7,35 (м, 7Н), 7,35-7,30 (м, ЗН), 7,24 (дд, 2-83, 8,3 Гц, 2Н), 7,03-6,94 (м, ЗН), 6,90 (д, у-8,6 Гц, 1Н), 6,62 (д, 49,6 ГЦ, 1Н), 5,33 (дд, 5-66, оно. 320) 253 1100 г, «ну, 421-414 (м, 4Н), 411-403 (м, 4Н), 3,80 (2,25), формат 3,57 (дд, /-6,8, 6,8 Гц, 2Н), 3,14-3,04 (м, 4Н), 2,37 (дд, 92-11,9, 11,9 Гц, 2Н), 2,12-2,06 (м, 2Н), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,68-1,60 (м, 2Н), 1,44 (т, 4-6,8 Гц, ЗН), 1,37-1,27 (М, 2Н). (МеОб); б 8,39 (с, 2Н), 8,33 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,85-7,81 (м, 2Н), 7,69 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,45 (с, 5Н), 7,41-7,30 (м,
БН), 7,28-7,22 (м, ?2Н), 7,03-6,95 (м, ЗН), 6,90 (дд, 4-2.4, 8,5 ГЦ, 1Н), 6,63 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,32 (дд, 4-4,3, 8,6
З2Б | 255 11 гу, чн), 416-410 (м, 6Н), 4,05 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 3,57 (т/ форміат 4-6,9 ГЦ, 2Н), 3,35 (шС, 2Н), 3,10-3,00 (м, 2Н), 2,86-2,77 (м, 2Н), 2,13-2,06 (м, 2Н), 1,95-1,88 (м, 1Н), 1,76 (д, 9-13,А Гц, 2Н), 1,49-1,38 (м, 2Н). (МеОб); б 8,43 (с, 2Н), 8,31 (д, 4-9,6 Гц, 1Н), 7,45 (с,
БН), 7,42-7,24 (м, 9Н), 7,05-6,96 (м, ЗН), 6,92 (дд, 4-2,5, 8,3 ГЦ, ІН), 6,66 (д, 4-9,9 Гц, ІН), 5,42-5,37 (М, 1), зав | Бі 11427 (с, 2Н), 4,14-4,04 (м, ОН), 3,58 (дд, 4-6,8, 6,8 Гц. форміат 2Н), 3,32-3,27 (м, ?2Н), 3,14 (д, 4-6,8 Гц, 2Н), 2,83-2,73 (м, ?Н), 2,13-2,04 (м, 2Н), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,76 (д, 9-12,6 Гц, 2Н), 1,48-1,38 (М, 2Н). (МеОб); б 8,36 (с, 2Н), 8,14 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,35-7,18 (м, 12Н), 715-710 (м, 2Н), 6,92-6,83 (М,
ЗН), 6,78 (дд, 4-21, 8,0 ГЦ, 1Н), 6,52 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,23 (дд, 4-45, 8,6 ГЦ, 1Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 4,12. (д, 328 | 255 11 рн28 гу, 2н), 4,00-3,91 (м, 4Н), 3,82 (с, 2Н), 345 (дд/ Форміат 9-69, 6,9 ГЦ, ?Н), 3,09-3,02 (м, 4Н), 2,43 (дд, 4-11,0, 12,0 Гц, 2Н), 2,01-1,95 (м, 2Н), 1,74-1,67 (м, 1Н), 1,58 д, 9-13, ГЦ, 2Н), 1,28-1,23 (м, ВН). (МеО0); б 8,46 (с, 2Н), 8,32 (д, 4-9,9 ГЦ, 1НУ, 7,58 (д, д-1,3 Гц, 1Н), 7,46-7,23 (м, 14Н), 7,04-6,96 (м, ЗН), 6,92 (дд, 9-21, 8,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 5,34 (дд, зно 249 11. 19-42,90 ГЦ, 1Н), 4,14-4,04 (м, 8Н), 3,56 (дд, 4-6,7,6,7 форміат
Гц, ?Н), 3,28-3,22 (м, 2Н), 3,06-3,01 (м, 2Н), 2,75-2,65 (м, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,91-1,83 (м, 1Н), 1,77-1,71 (м, 2Н), 1,45-1,35 (м, 2Н). (МеОО) а 8,46 (с, ?Н), 8,30 (д, 4-9,9 Гц, 1НУ, 7,43-7,31 (м, 12Н), 7,28-7,23 (м, ?Н), 7,04-6,96 (м, ЗН), 6,91 (дд, 9-21, 8,0 ГЦ, 1Н), 6,65 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,36 (т, 4-6,6
Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 4,13-4,04 (м, 4Н), 4,00 (с, 2Н), 3,89 321 | 248 11 ус, зн), 3,59 (дд, 4-67, 6,7 Гц, 2Н), 3,23 (д,4-12,1 Гц) форміат 2Н), ЗМО (д, У-6,1 ГЦ, 2Н), 2,67-2,58 (м, 2Н), 2,10-2,05 (м, 2Н), 1,90-1,82 (м, 1Н), 1,72 (д, 4-12,6 Гц, 2Н), 1,43- 1,32 (м, 2Н). (МеОб); б 8,50 (с, 2Н), 8,30 (д, 4-9,0 Гц, 1Н), 7,45 (с,
ІН), 7,41-7,32 (м, 12Н), 7.09 (с, 1Н), 7,04-6,96 (м, ЗН), 8,92 (дд, 4-2,0, 8,1 ГЦ, 1Н), 6,66 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,34 (дд, 4-52, 8,0 ГЦ, 1Н), 4,13-4,06 (м, 6Н), 3,94 (с, 2Н), 329 | 248 111387 (с, ЗН), 3,57 (т, 9-6,8, 6,8 Гц, 2Н), 3,22-3,09 (м, 2Н)) /фФорміат 3,08-3,04 (м, 2Н), 2,57 (дд, 4-11,7 Гц, 2Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,68 (д, 4-12, Гц, 2Н), 1,42-1,32 (м, 2Н).
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (МеОб); 5 8,66 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,42 (с, 2Н), 8,31 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 8,10 (д, 5-81 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 3-21, 8,0
Гц, 1Н), 7,44-7,37 (м, ВН), 7,37-7,22 (м, ВН), 7,10 (дд, у-2,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, 4-8,3 Гц, 1Н), 6,97-6,91 (м, зак | 247 11. |2Н), 6,63 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,34 (дд, 4-4,5, 8,3 Гц, 1Н)) форміат 4,18 (с, 2Н), 4,13-4,05 (м, 6Н), 3,62 (т, -6,6, 6,6 Гц, 2Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,12-3,06 (м, 2Н), 2,69 (дд, 4-11,5, 11,5 Гц, 28), 2,14-2,06 (м, 2Н), 1,86-1,80 (м, 1), 1,72 (д, 9-13,6 Гц, 2Н)У, 1,43-1,33 (м, 2Н). (МеОб); б 8,50 (с, 1Н), 8,34 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 6Н), 7,36-7,21 (м, ОН), 7,02-6,96 (м, ЗН), 6,92-6,89 (м, 1Н), 6,64 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,27 з2| 2 49 11 (дд, у-4,0, 8,6 Гц, 1Нн), 4,13-4,01 (м, бН), 3,95 (с, 2Н), моОно- ' 3,57 (т, 4-6,8 Гц, 2Н), 3,22-3,15 (м, 2Н), 2,99-2,86 (м, /форміат 2Н), 2,57 (дд, 9-10,0, 12,5 Гц, 2Н), 2,12-2,05 (м, 2Н), 1,88-1,79 (М, 1Н), 1,69 (д, 3-12,4 Гц, 2Н), 1,42-1,32 (м, 2). (меОб) 4 8,48 (с, 1Н), 8,33 (д, 4-99 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 9-1,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, У-8,1
Гц, 1), 7,43-7,36 (м, 7Н), 7,35-7,29 (м, ЗН), 7,27-7,22 (м, 2Н), 7,02-6,96 (м, ЗН), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,63 (Д.О. зам | 2,53 11009-9,9 Гц, 1Н), 527 (дд, 954,2, 8,5 Гц, 1Н), 414-4,09 (м) формат 4Н), 4,05 (т, 4-6,0 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,58 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,24 (д, 9-12,1 Гц, 2Н), 3,01-2,89 (м, 2Н), 2,68-2,60 (м, 2Н), 2,13-2,05 (м, 2Н), 1,90-1,82. (м, 18), 1,71 (д, 9-12,9 Гц, 2Н), 1,44-1,34 (м, 2Н). (ДМСО-ов, 90 С); б 8,23 (с, 2Н), 819 (д, 9-10 Гц, 1Н), 7,Ав (д, 3-83 ГЦ, 2Н), 7,38-7,25 (м, 13Н), 7,10 (д, 4-8,2
Гц, 1Н), 6,98-6,91 (м, 4Н), 6,53 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,19- 33.| 7,28 7. |Биз (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,53-4,40 (м, 1Н), 4,00 (д/ Форміат
У-6и Гц, 2Н), 3,62-3,50 (м, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,06-2,95 (м, 1Н), 2,84 (д, 4-6,4 ГЦ, 2Н), 2,76-2,63 (м, 4Н), 1,88- 1,81 (м, 5Н), 1,56-1,43 (м, ЗН), 1,17-1,09 (м, 4Н). (ДМСО-св); б 8,35 (с, 2Н), 8,26-8,24 (М, 1Н), 7,51 (д,
Ч-8И Гц, 2Н), 7,18 - 7,26 (м, 15 Н), 7,19 - 7,12 (м, 1Н), 7,05-6,96 (м, ЗН), 6,61-6,59 (м, 1Н), 5,31 (д, 5-6,6 Гц,
ЗЗА | 252 1 ІН), 5,14 (с, 2Н), 4,54-4,53 (м, 1Н), 4,05 (д, 9-6,3 Гц) Форміат 2Н), 3,62-3,58 (М, 1Н), 3,23 (с, 2Н), 3,04-2,78 (м, 8Н), 1,93-1,84 (м, 2Н), 1,81-1,76 (М, 1Н), 1,59-1,52 (м, 6Н), 1,24-1,13 (м, 4Н). (ДМСО-ав, 902); 6 8,63 (1, 9-72 ГЦ, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 8,17 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,34-7,20 (м, 11НУ, 7,18-7,14 (М, 1Н), 7,10 (д, 4-8,3 ГЦ, 1Н), 6,95 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 6,92-6,89 (М, ЗН), 6,75 (д, 4-83 ГЦ,
За 10739 7. |2н), 653 (д, 2-9,9 ГЦ, 1Н), 5,15 (т, л-6,3 Гц, 1Н), 4,084 /борміат 3,97 (м, 4Н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,00-2,90 (м, 2Н), 2,86 (д, 4-65 Гц, 4Н), 2,71 (д, 4-11,4 Гц, 2Н), 1,84-1,78 (м, 2Н), 1,53-1,44 (м, ЗН), 1,16-1,06 (м, 2Н).
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (ДМСО--46); б 10,54-10,48 (м, 2Н), 9,57-947 (М, 1Н), 8,64-8,64 (М, 2Н), 8,18 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 7,52-7,41 (м,
ВН), 7,36-7,24 (м, 6Н), 7,16 (д, 4-82 Гц, 1Н), 7,02-6,95 (м, ЗН), 6,92 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,73-6,63 (м, 1Н), 6,59 (д, 9-99 Гц, 1Н), 6,25-6,14 (м, 1Н), 5,39-5,33 (м, 1Н), 5,10 35) 250 11 б, 2н), 454-442 (м, 1Н), 4,26 (дї, 9-6,0, 184 гц, 2) 0179 4,00 (д, 9-6,4 Гц, 2Н), 3,54-3,54 (М, 1Н), 3,37-3,29 (М, 2Н), 3,14-3,05 (м, ЗН), 3,00-2,85 (м, АН), 2.10-2,04 (м,
ІН), 1,90-1,79 (м, 2Н), 1,77-1,64 (м, ЗН), 1,40-1,31 (м,
ОН), 127-141 (М, ЗН). (ДМСО-4е, 1002); 6 8,24 (д, 4-99 ГЦ, 1Н), 7,53-7,49 (м, 5Н), 7,44-7,25 (м, 6Н), 7,20 (д, 9-8,3 ГЦ, 1Н), 7,07- 7,01 (м, ЗН), 6,93-6,89 (М, 1Н), 6,61 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 36 | 2,38 11. 1543 (дд, 9-47, 8,3 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), тФО 414-410 (м, ЗН), 3,40-3,30 (м, 2Н), 3,23-3,19 (М, 2Н), 3,05-2,88 (м, 6Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 2,00-1,76 (м, 6Н), 1,59-1,47 (м, 2Н), 1,33-1,18 (м, 2Н). (ДМСО-ае); 5 8,35 (с, 2Н), 8,26 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,393 728 (м, 12Н), 7,18 (д, 4-8,3 ГЦ, 1Н), 7,03 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,96 (д, 74-8,3 ГЦ, 1Н), 6,93-6,87 (м, 2Н), 6,60 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,31 (дд, 5-3,5, 8,8 ГЦ, 1Н), 4,78 (д, 4-4,3
ЗА 253 11. Гц, 2Н), 4,32 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 4,05 (д, 4-6,3 ГЦ, 2Н), Форміат 3,83 (Д, 4-14, Гц, 1Н), 3,23 (с, 2Н), 3,05-2,86 (м, 5Н), 2.18 (д, 4-11,4 ГЦ, 2Н), 1,93-1,85 (м, 2Н), 1,69 (д, 9-12,9
Гц, 2Н), 1,58-1,48 (м, 7Н), 1,23-1,12 (м, ЗН), 1,00-0,97 (м, 1Н). (МеОО); б 8,37 (д, 459,9 Гц, 1Н), 7,83 (д, 2-83 ГЦ, 2Н), 7,52-7,А8 (м, 6Н), 7,44-7,23 (м, 9Н), 7,05 (д, 4-82. ГЦ, 1Н), 6,99-6,94 (М, 2Н), 6,91 (дд, 4-2,3, 8,2 ГЦ, 1Н), 6,70 (д, 94-9,9 ГЦ, 1Н), 5,42 (дд, 4-5,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,29 (дд, 37. | 248 11. де6,6, 24,6 Гц, ?Н), 4,12-4,00 (м, ЯН), 3,56 (дд, 4-6,9).. ТФО 6,9 ГЦ, 2Н), 3,50-3,35 (м, 4Н), 3,31-3,28 (м, 2Н), 3,20- 3,10 (м, 2Н), 2,97 (дд, У-10,7, 12,7 Гц, 2Н)У, 2,11-2,04 (м, 2Н), 1,94 (дд, 7-31, 8,9 Гц, 1Н), 1,83 (д, 4-14,6 ГЦ, 2Н), 147-140 (м, 2Н). (МеОО); б 8,37 (д, 459,9 Гц, 1Н), 7,83 (д, 4-83 Гц, 2Н), 7,52-7,А5 (м, ВН), 7,44-7,39 (м, ЗН), 7,39-7,25 (м, 5Н), 7,06-6,93 (м, 4Н), 6,70 (д, 4-9,8 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 4-56, зв | 246 11179 гц, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 416-409 (м, 4Н), 3,75 (дд) ТФО
Че-5,7, 5,7 Гц, 2Н), 3,50-3,35 (м, 5Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 2,96 (дд, 4-12,5, 12,5 ГЦ, 2Н), 2,00-1,78 (м, 4Н), 1,50- 1,35 (м, 2Н). (МеОб); б 8,28 (д, 74-9,9 Гц, 1Н), 7,86 (д, 24-82 Гц, 2Н), 7,63 (д, 4-84 ГЦ, 2Н), 7,48 (с, 5Н), 7,39-7,26 (м, 10Н), 7,03 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 5-1,7, 9,9 Гц, 1Н), 5,43 39 | 21 11.) (дд, 925,8, 7,8 ГЦ, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,28 (с,2Н),408(д, ТтФО 923,5 ГЦ, 2Н), 3,62-3,55 (м, 2Н), 3,49 (д, 4-11,8 ГЦ, 2Н), 3,27-3,23 (м, 2Н), 3,01-2,89 (м, 4Н), 1,95 (с, 1Н), 1,82 (д, 9-141 Гц, 2Н), 1,49-1,38 (м, 1Н). (МеО0); б 8,37 (д, 429,9 Гц, 1Н), 7,78 (д, 2-84 Гц, 2Н), 7,48 (с, 5Н), 7,43-7,35 (м, 5Н), 7,35-7,25 (м, 7Н), 7,05 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,70 (д, 4-9,8 Гц, 1Н), 5,43 (дд, 4-67, 6,7 | 247 11. )Ггц, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,10 (дд, 9-1,5, 6,3 Гц, 2Н), 3,60-. ТФО 3,53 (м, 2Н), 3,49-3,43 (м, 2Н), 3,41-3,35 (м, 2Н), 3,21- 310 (м, ЗН), 3,02-2,88 (м, 5Н), 1,99-1,92 (м, 1Н), 1,85- 1,75 (м, 2Н), 1,50-1,37 (м, 2Н).
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (ДМСО-4е) б 10,51 (с, 2Н), 9,58 (с, 1Н), 9,19 (д, 4-272
Гц, ?Н), 80 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, -7,3 Гц, 2Н), 7,61 (д, 94-8,3 ГЦ, 2Н), 7,48 (с, 5Н), 7,32 (с, 6Н), 7,28- 724 (М, 1Н), 7,13 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,01-6,96 (м, 1Н), 6.93-6,88 (м, 2Н), 6,57 (д, 4-9,7 Гц, 1Н), 619 (с, 1Н), ми ше 115 зв (д, о-10,А Гц, 1Н), 4,1 (т, 9-86 Гц, 1Н), 431-423 17 (м, 5Н), 4,12 (д, 9-7,2 Гц, ЗН), 4,01 (д, 4-6,3 Гц, 2Н), 3,89-3,85 (м, 1Н), 3,05-3,02 (м, АН), 2,90-2,89 (м, 2Н), 175 (д, У-14,8 Гц, ЗНУ, 1,37 (д, У-13,3 ГЦ, 2Н), 1,29-1,21 (м, 2Н). (МеОО) 5 8,37 (д, 7-9,9 Гц, 1Н), 7,69-7,62 (м, 2Н)У, 7,50 (дд, 9У-4,0, 4,0 Гц, 6Н), 7,43 (дд, 9У-3,9, 8,2 Гц, ЗН), 7,39- 727 (м, 5Н), 7,05 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 7,03-6,91 (М, ЗН), 42 | 246 11. 16,70 (д, 24-98 Гц, 1Н), 5,45-5,40 (м, 1Н), 453-448 (м, ТФО 1Н), 4,28 (с, 4Н), 4,15-4,09 (м, 5Н), 3,49-3,35 (м, ЗН), 3,29 (д, 4-80 Гц, 2Н), 3,17-3,09 (м, 4Н), 3,01-2,94 (м, 2Н), 2,13-1,72 (м, 4Н), 1,50-1,38 (м, 2Н). (МеОб); 5 8,53 (С, 1Н), 8,20 (д, 4-9,9 ГЦ, ТНУ, 7,52 (д, 9-1,9 ГЦ, 1Н)У, 7,41-7,24 (м, 14Н), 7,13 (дд, У-2И1, 2.1 ГЦ, 1н), 7,09 (д, 4-7,9 Гц, 1Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,63 (д, руш 119599 Гц, 1Н), 5,37 (дд, 9-65, 6,5 ГЦ, 1Н), 4,68 (с, 2Н)) - моно- 4,23 (с, 2Н), 4,08 (д, 9-64 Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,77 (с/ форміат 2Н), 3,14 (д, 2-65 Гц, 2Н), 3,05 (д, 4-11,8 Гц, 2Н), 2,39- 2,31 (м, 2Н), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,61 (д, 4-12,7 ГЦ, 2Н), 1,38-1,26 (м, 2Н). (МеОб); 5 8,55 (С, 1Н), 8,27 (д, 4-99 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-64 ГЦ, 1Н), 7,39-7,29 (м, 11Н), 7,23 (д, 9-87 ГЦ, 2Н), 7,13-7,09 (м, 2Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 6,63 (д, 559,8 ГЦ. оно. 428. 249 ООН), 531 (дд, 9-56, 7,5 Гц, 1Н), 473 (с, 2Н), 410-АБрорчнат (м, 4Н), 3,83 (с, ЗН), 3,68 (с, 2Н), 3,07-2,96 (м, 4Н), 2,24 (дд, 9У-11,5, 11,5 Гц, 2Н), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,58 (д, 9-12,0 Гц, 2Н), 1,34-1,27 (М, 2Н). (ДМСО-ав, 90 С) а 8,69 (т, 2-5,9 Гц, 1Н), 8,18 (д, 2-9,9
Гц, ТН), 7,88 (д, 9-83 Гц, 2Н), 7,46 (с, 5Н), 7,38-7,24 (М, 12Н), 7,16 (д, 4-83 Гц, 1Н), 7,02 (д, 4-8,2 Гц, 2Н), 6,98- 6,93 (м, 2Н), 6,58 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,36 (дд, 4-44, 8,7 420 | 2517 11 гу, ну, 5,03 (с, 2Н), 4,51 (д, 926,0 гц, 2Н), 419-45(м/ 0179 2Н), 4,08-4,03 (м, ?Н), 3,35-3,29 (м, АН), 3,24-3,18 (м,
ЗН), 2,86-2,86 (м, ?2Н), 1,94-1,82 (м, 1Н), 1,73-1,72. (м, 2Н), 142-142 (М, 2Н). (ДМСО-4е) 5 10,53 (м, 2Н), 945-940 (м, 1Н), 9,17 (м,
ЗН), 813 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,68 (д, 4-8,3 ГЦ, 2Н), 7,52 (м, 5Н), 7,42-7,35 (м, 10Н), 717 (д; 9-81 ГЦ, 1Н), 7,04-6,93 (м, 4Н), 6,67 (с, 1Н), 6,63 420 | 2,64 14. |(дд, 2-1,8,9,9 Гц, 1Н), 6,23 (д, 4-1,0 Гц, ІН), 5,39 (д) ТФО 9-88 ГЦ, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,54 (д, 4-5,6 Гц, 2Н)У, 4,38- 4,25 (м, 4Н), 4,08-4,01 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,17-3,04 (м, 2Н), 2,99-2,90 (м, 2Н), 1,83-1,71 (м, ЗН), 1,44-1,35 (м, 2Н). (МеОЮ); 5 8,38 (с, 2Н), 8,19 (д, 459,9 ГЦ, ТН)У, 7,81 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,36-7,12 (м, 17Н), 7,05 (д, 7-80 ГЦ, 1Н), 6,93-6,83 (м, 4Н), 6,54 (д, 4-9,8 ГЦ, 1Н), 5,31-5,26 (м, 42Е 2,60 11. МН), 4,94 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,97 (дд/ форміат
Ч-1,8, 6,6 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,14-3,02 (М, 4Н), 2,54 (дд, 4-11,0, 11,0 Гц, 2Н), 1,78-1,66 (м, 1Н), 1,57 (д, 9-12,2 Гц, 2Н), 1,31-1,19 (м, 2Н).
Сіль (2
ВІ . й екв.якщо
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) прямо не вказано) (МеОб); 5 8,51 (с, 1Н), 8,28 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56-7,24 (м, 16Н), 7,05-6,92 (м, 5Н), 6,66 (д, У-9,9
Гц, 1Н), 5,45-5,37 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,60 моно- 42Е 2,59 11 (с, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,09 (дд, 9У-1,3, 6,4 Гц, 2Н), 3,98 (с, форміат 5Н), 3,82 (с, 1Н), 3,23-3,16 (м, 4Н), 2,64-2,55 (м, 2Н), Р 1,87-1,79 (м, 1Н), 1,67 (д, 9У-12,9 Гц, 2Н), 1,37 (кв, 9-11,9 Гц, 2Н).
Приклад 6 (5)-1-Бензилпіперидин-4-ілуметил 2-гідрокси-2-(3-((4-((3-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пропіл)укарбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 43)
Ї С но лу
Я СО. Су го с Го) Ге)
І, М с) о он
Стадія 1; 4--"Хлорметил)-М-(3,3-діетоксипропіл)бензамід ой (в) ран
Н СІ
До розчину 4-(хлорметил)бензоїлхлориду (1,17 г, 6,21 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали розчин З3,3-діетоксипропан-1-аміну (0,914 г, 6,21 ммоль) та триетиламіну (1,04 мл, 7,77 ммоль) в
ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок розчиняли в етилацетаті. Органічну фазу промивали 1М водним розчином натрію гідроксиду, насиченим сольовим розчином та сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (1,83 г, 99 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 8,45 (дд, 9У-5,5, 5,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, 3У-8,3 Гц, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 4,56 (дд, 9У-5,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,59 (ддд, 9-71, 9,5, 14,1 Гц, 2Н), 3,45 (ддд, 9-71, 9,5, 14,1 Гц, 2Н), 3,29 (дд, У-6,0, 7,4 Гц, 2Н), 1,79 (дд, У-6,4, 13,6 Гц, 2Н), 1,12 (дд,
У-7,0, 7,0 Гц, 6Н).
Стадія 2; (25)-(1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(4-((З-етокси-3- пропоксипропіл)карбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат г (З кон но М
Н о і о
С
Названу сполуку отримували, як описано в процедурі 7 стадія 4 з 4-(хлорметил)-М-(3,3- діетоксипропіл)бензамідом замість трет-бутил 4-(бромметил)бензоату. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 8,43 (дд, 9У-5,5, 5,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, 3-8,4 Гц, 2Н), 7,26 - 7,20 (м, 11Н), 6,97-6,90 (м, ЗН), 6,60 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,56 (дд, У-5,5, 5,5
Гц, 1Н), 3,98 (д, У-6,3 Гц, 2Н), 3,58 (ддд, 9-71, 9,5, 14,1 Гц, 2Н), 3,48-3,38 (м, 5Н), 2,73-2,67 (м, 2Н), 1,85-1,76 (м, ЗН), 1,52-1,44 (м, ЗН), 1,12 (дд, 9У-7,0, 7,0 Гц, 6Н).
Стадія 3; Сполука (43)
Зо Названу сполуку (43) отримували, як описано в прикладі 1 стадія 9.
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не " вказано) (ДМСО-ав, 90 "С); 6 8,37 (дд, 9У-5,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,51-7,44 (м, 8Н), 7,38-7,24 (м, 6Н), 7,16 (д, 928,2 Гу, 1), 7,04 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,02-6,95 43 7,26 7 (м, ЗН), 6,56 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,34 (дд, 9-4,5, ее) 8,5 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,42-3,37 (м, 4Н), 3,18-3,08 (м, 4Н), 2,88- 2,88 (м, 2Н), 2,01-1,93 (м, 2Н), 1,87 (с, 1Н), 1,74 (д, У9-13,2 Гц, 2Н), 1,42-1,42 (м, 2Н).
Приклад 7 (Н)-(1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-гідрокси-2-(3-((4-((3-(((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)пропіл)укарбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 44)
Ї Ф но, лу "а.
М М М сов» с Ге) (в)
Ше) о он М
Стадія 1; 4--"Хлорметил)-М-(3,3-діетоксипропіл)бензамід в (в) рана а
Н с
До розчину 4-(хлорметил)-бензоїлхлориду (1,17 г, 6,21 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали розчин З3,3-діетоксипропан-1-аміну (0,914 г, 6,21 ммоль) та триетиламіну (1,04 мл, 7,77 ммоль) в
ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок розчиняли в етилацетаті. Органічну фазу промивали 1М водним розчином натрію гідроксиду, насиченим сольовим розчином та сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (1,83 г, 99 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 8,45 (дд, 9У-5,5, 5,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, 3У-8,3 Гц, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 4,56 (дд, 9У-5,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,59 (ддд, 9-71, 9,5, 14,1 Гц, 2Н), 3,45 (ддд, 9-71, 9,5, 14,1 Гц, 2Н), 3,29 (дд, 9-6,0, 7,4 Гц, 2Н), 1,79 (дд, У-6,4, 13,6 Гц, 2Н), 1,12 (дд, уЕТ,0, 7,0 Гц, 6Н).
Стадія 2; (2К)-(1-Бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-(4-((З-етокси-3- пропоксипропіл)карбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат 96 Ф очок но М
Н о о 2
Названу сполуку отримували, як описано в процедурі 7 з (К)-2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)- 2-фенілоцтовою кислотою замість (5)-2-гідрокси-2-(3З-гідроксифеніл)-2-фенілоцтової кислоти на стадії 1 та 4-(хлорметил)-М-(3,3-діетоксипропіл/бензамідом замість трет-бутил /4- (бромметил)бензоату на стадії 4. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 8,43 (дд, 9У-5,5, 5,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, у-8,4 Гц, 2Н), 7,26 - 7,20 (м, 11Н), 6,97-6,90 (м, ЗН), 6,60 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,56 (дд, 9У-5,5, 5,5
Зо Гу, 1), 3,98 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,58 (ддд, 9-71, 9,5, 14,1 Гц, 2Н), 3,48-3,38 (м, 5Н), 2,73-2,67 (м, 2Н), 1,85-1,76 (м, ЗН), 1,52-1,44 (м, ЗН), 1,12 (дд, 9У-7,0, 7,0 Гц, 6Н).
Стадія 3; (Сполука 44)
Названу сполуку (44) отримували, як описано в прикладі 1 стадія 9. ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-аб, 907); б 8,36 (дд, 9У-5,5, 5,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н), 7,48 (м, У-5,5 Гц, 8Н), 7,38-7,24 (м, 6Н), 7,16 (д, 9-82
Гц, 71), 7,05 (с, 1Н), 7,02-6,96 (м, ЗН), 6,57 (д, 34 | 725 9-98 ГЦ, 1Н), 5,34 (дд, 9-4,5,8,6 ГЦ, 1), 52 (с)? 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,43-3,37 (м, 4Н), 3,18-3,08 (м, 4Н), 2,87 (с, 2Н), 2,05-1,94 (м, 2Н), 1,688 (с, 1Н), 1,77-1,74 (м, 2Н), 1,42-1,42 (м, 2Н).
Приклад 8 (5)-1-Бензилпіперидин-4-ілуметил 2-(3-(3-(бензил(3-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пропіл)/укарбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (Сполука 45) в М «ДК я що ве / ФД
МН У но он
МН і)
Стадія 1; М-(2-(1,3-Діоксолан-2-іл)етил)-М-бензил-3-(хлорметил)бензамід 9 се) стугу ; Со
Названу сполуку отримували, як описано в прикладі 5 стадія 1 з М-бензил-2-(1,3-діоксолан- 2-іл)етанаміном замість 3,3-діетоксипропан-1-аміну та 3-(хлорметил)бензоїлхлоридом замість 4- (хлорметил)бензоїлхлориду.
Стадія 2; (5)-3-((2-(1,3-Діоксолан-2-іл/уетилуббензил)карбамоїл)бензил и 2-(3-((3-((2-(1,3- діоксолан-2-іл/етилу(бензил)карбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (9) МА о заоч що 995 (Ф) М Ге) 2-7 СУ
Названу сполуку отримували, як описано в прикладі 4 стадія 1 з М-(2-(1,3-діоксолан-2- іл)етил)-М-бензил-3-(хлорметил)бензамідом замість 2-(4-хлорбутил)-1,3-діоксолану.
Стадія 3; (Сполука 45)
Названу сполуку (45) отримували, як описано в прикладі 4 стадія 2 по стадію 4.
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не " вказано) (ДМСО-аб, 90 7); б 8,15 (д, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9У-8,0 Гц, 8Н), 7,38-7,22 (м, 12Н), 7,14 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,04-6,92 (м, 4Н), 6,55 (д, У-9,9 Гц, 45 7,50 1Н), 5,30 (дд, У-4,8, 7,8 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,57 тФОо (с, 2Н), 4,07-4,07 (м, 2Н), 3,43-3,40 (м, 2Н), 3,16- 3,08 (м, 7Н), 2,99 (с, 2Н), 1,96 (дд, 9У-7,5, 7,5 Гц,
ЗН), 1,73-1,69 (м, 2Н), 1,40-1,40 (м, 2Н).
Приклад 9 (Н)-хінуклідин-3-іл 2-гідрокси-2-(3-(4-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)пентил)окси)бензамідо)феніл)-2-фенілацетат диформіат (Сполука 46)
Її ке г "ее хе: ото но А . у
М (в) он!
Стадія 1; Метил 4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)бензоат о о (о; й о (в)
Х
До розчину метил 4-гідроксибензоату (1 г, 6,57 ммоль) в ДМФ (0,509 мл) додавали КгСОз (1,045 г, 7,56 ммоль) та 2-(4-бромбутил)-1,3-діоксолан (1,649 г, 7,89 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом ночі, щоб досягти завершення. Суміш виливали в насичений розчин Масіводн. (25 мл), та водну фазу екстрагували ДХМ (1Омл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О:4 та випаровували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію (силікагелеві, елюенти: 100 95 п-Нех до 100 95 АсСОЕЇЙ), отримуючи метил 4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)бензоат (1,6 г, 5,71 ммоль, 87 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,07 хв., 249 (Ма-Н)-МеонІ|к, спосіб 2.
Стадія 2; 4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)бензойна кислота г оо
Со
С Ї /ОН (е)
До розчину метил 4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)бензоату (1,13 г, 4,03 ммоль) в ТГФ (24 мл, 293 ммоль) додавали ІОН 1М (1,209 мл, 1,209 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Додавали ГІОН 1М (1,5 мл), та суміш перемішували при к.т. протягом вихідних, щоб досягти завершення. МанСОз додавали до рН-б6-7, та водну фазу екстрагували АСОКІ (10 мл х 3). Органічну фазу сушили над Ма»5О4 та випаровували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який застосовували без додаткової очистки на наступній стадії.
УЕРХ-МС: 0,86 хв., 267 (МН) Кк, спосіб 2.
Стадія 3; (К)-хінуклідин-3-іл 2-оксо-2-фенілацетат
(Ф) су ее
М
До розчину 2-оксо-2-фенілоцтової кислоти (1 г, 6,66 ммоль) в ДХМ (25 мл, 389 ммоль), по краплям додавали оксалілхлорид (0,816 мл, 9,33 ммоль) при к.т., та суміш перемішували протягом 20 хв. Потім додавали (К)-хінуклідин-З-ол (0,847 г, 6,66 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 2 год. додавали ДХМ (50 мл), та органічну фазу промивали насиченим розчином МанНсоз (30 мл Х 3). Органічний шар випаровували в вакуумі, отримуючи (А)-хінуклідин-3-іл 2-оксо-2-фенілацетат (870 мг, 3,36 ммоль, 50,4 906 вихід) у вигляді олійної сирої речовини, яку застосовували без додаткової очистки на наступній стадії.
УЕРХ-МС: 0,37 хв., 260 |Ма-НІ Кк, спосіб 2.
Стадія 4; (К)-хінуклідин-3-іл 2-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат о М
ВИ
(Фе)
До розчину (К)-хінуклідин-3-іл 2-оксо-2-фенілацетату (960 мг, 3,70 ммоль) в ТГФ (20 мл, 244 ммоль) при -15 град., додавали по краплям (3-(біс(триметилсиліл)аміно)феніл)магнію хлорид 1М в тТГФ (3,70 мл, 3,70 ммоль), та суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 град., потім давали нагрітися до к.т. та перемішували протягом З год. при к.т. Реакційну суміш гасили шляхом додавання МесмМм (2мл) та розподіляли між АсСОЕЇ (200мл) та водою (200мл).
Органічний шар промивали двічі водою, один раз нас.Масі, сушили над Маг25О»4 та сушили при зниженому тиску, отримуючи десилільовану сполуку. Сиру речовину розчиняли в ДХМ (20 мл), та додавали ди-трет-бутил дикарбонат (1,117 мл, 4,81 ммоль), ОМАР (90 мг, 0,740 ммоль) та М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,838 мл, 4,81 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом ночі. ДХМ випаровували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію (силікагель, елюенти: ДХМ до 1/1 ДХМ/ЕЮН), отримуючи (К)-хінуклідин-
З-іл. 2-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (580 мг, 1,282 ммоль, 34,6 95 вихід)
УЕРХ-МС: 0,64 хв., 454 |МаНІ Кк, спосіб 2.
Стадія 5; (К)-хінуклідин-3-іл 2-(З-амінофеніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату дигідрохлорид
Рпи Он щі М
МН»
До о орозчину /(К)-хінуклідин-З-іл 2-(3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-
Зо фенілацетату (500 мг, 1,105 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) додавали НСІ 4М в діоксані (1 мл, 32,9 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 2год. Розчинник випаровували в вакуумі, отримуючи (К)-хінуклідин-З3-іл. 2-(З-амінофеніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату дигідрохлорид (493 мг, 1,160 ммоль, 105 95 вихід), який застосовували без додаткової очистки на наступній стадії.
УЕРХ-МС: 0,50 хв., 426 |МаНІ Кк, спосіб 1.
Стадія 6; (К)-хінуклідин-З-іл о 2-(3-(4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)бензамідо)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетат
РИ ОН шу щі М
В й (в) «й
До розчину 4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)бензойної кислоти (324 мг, 1,215 ммоль)) в ДМФ (5 мл), НАТИ (504 мг, 1,326 ммоль), та додавали ДІПЕА (212 мкл, 1,215 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв., потім до суміші додавали (К)-хінуклідин-З-іл. 2-(3- амінофеніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату дигідрохлорид (470 мг, 1,105 ммоль) в ДМФ (5 мл) та
ДІПЕА (386 мкл, 2,210 ммоль), та перемішували при к.т. Суміш чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою (С-18 силікагелева, елюенти: 100 95 Н2гО/Ацетонітрил 95/5-НСООН 0,1 95 до 100 95 Н2гО/АСМ 5/95-НСООН 0,1 95), отримуючи (К)-хінуклідин-3-іл 2-(3- (4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)бензамідо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (272 мг, 0453 ммоль, 41,0 95 вихід).
УЕРХ-МС: 0,72 хв., 601 |МеНІ Кк, спосіб 2.
Стадія (7; (К)-хінуклідин-З-іл 2-гідрокси-2-(3-(4-((5-оксопентил)окси)бензамідо)феніл)-2- фенілацетат
Ри ОН о М е і (о) (в)
До розчину (К)-хінуклідин-З-іл 2-(3-(4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)бензамідо)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетату (272 мг, 0,453 ммоль) в ацетонітрилі (5,723 мл) додавали 2М НОСІ (5,6 мл, 11,32 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 2год. Насичений розчин МансСоОз додавали до рН-8, та водну фазу екстрагували АСОКЇї (50 мл Х 2). Органічну фазу сушили над
Ма?5О.4 та випаровували в вакуумі, отримуючи названу сполуку (195 мг, 0,350 ммоль, 77 90 вихід), яку застосовували без додаткової очистки на наступній стадії.
УЕРХ-МС: 0,67 хв., 557 |МаНІ Кк, спосіб 2.
Стадія 8; (А)-хінуклідин-З-іл. 2-(3-(4-((5-((В)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)- 2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)аміно)пентил)окси)бензамідо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат а (ен) чи СИРО р: аа» ото
Ф : сх їй
М Ге)
З
До розчину (К)-хінуклідин-З-іл. 2-гідрокси-2-(3-(4-((5-оксопентил)окси)бензамідо)феніл)-2- фенілацетату (195 мг, 0,350 ммоль) в 1/1 розчині ДХМ/ЕОН (4 мл) додавали (К)-5-(2-аміно-1- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-(бензилокси)хінолін-2(1Н)-он (223 мг, 0,525 ммоль) та оцтову кислоту (0,040 мл, 0,701 ммоль). Потім додавали шпатель натрію сульфат, та суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв., до суміші додавали натрію триацетоксиборгідрид (371 мг, 1,752 ммоль) та перемішували при к.т. протягом 2год. додавали НСІ 2М (2мл), суміш фільтрували та випаровували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою (С-18 силікагелева, елюенти: 100 95 Н2гО/Ацетонітрил 95/5-НСООН 0,1 95 до 100 95 Н2О/АСМ 5/95-НСООН 0,1 95), отримуючи (К)-хінуклідин-З-іл 2-(3- (4-(5-((8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)аміно)пентил)окси)бензамідо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (150 мг, 0,155 ммоль, 44,4 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,43 хв., 966 МАНІ Кк, спосіб 2.
Стадія 9; (К)-хінуклідин-З-іл 2-(3-(4-((5-((8)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)упентил)окси)бензамідо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат есе
М и лу ду
Зі НМ 9) ото ух : ве у
М в) он (В)-хінуклідин-З-іл о 2-(3-(4-((5-((Н8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)аміно)пентил)окси)бен-замідо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (150 мг, 0,155 ммоль) та Ра-С 5 95 ЕпоНеїНап (50 95 води) (165 мг, 1,554 мкмоль) розчиняли в
МеонН (5 мл) та перемішували при кт. в атмосфері Нг протягом 2год. Реакційну суміш фільтрували через невеликий шар целіту, та фільтрат сушили при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (70 мг, 0,080 ммоль, 51,5 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,17 хв., 876 |МаНІ Кк, спосіб 4.
Стадія 10 (Сполука 46)
До розчину (К)-хінуклідин-З-іл 2-(3-(4-((5-((А)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)пентил)окси)бензамідо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату (70 мг, 0,080 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали НСІ 4М в діоксані (800 мкл, 3,20 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом бгод., потім витримували при -4 град.
Зо протягом ночі та потім перемішували знову при к.т. протягом 6 год. додавали ЕСО (20мл) та видаляли в вакуумі двічі, потім залишковий розчинник випаровували при зниженому тиску без нагрівання, отримуючи сирий продукт, який чистили застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи названу сполуку (46) (12 мг, 0,014 ммоль, 17,59 95 вихід).
Сіль (2
ВІ . . екв-якщо
М (хв) ІМ--НІ-- Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) прямо не вказано) (МеОн-а») б 8,50 (шс, 2 Н), 8,36 (д, У-9,87
Гц, 1 Н), 7,89 (дд, У-8,88, 7,23 Гц, 2 Н), 7,64-7,16 (м, 9 Н), 7,01 (дд, У-14,63, 8,39
Гу, З Н), 6,68 (д, У-9,87 Гу, 1 Н), 5,46-5,34 . 46) 3,99 161,0 5 (м, 1 Н), 5,16 (шс, 1 Н), 410 (т, у-6,08 Гц, /Фборміат 2 Н), 3,54-3,44 (м, 1 Н), 3,26-2,73 (м, 8 Н), 2,34-2,12 (м, 1 Н), 2,02-1,73 (м, 5 Н), 1,72- 1,46 (м, 6 Н)
Приклад 10 (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(3-((4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетату диформіат (Сполука 47)
Фо но аа
М о
І. М с)
Стадія 1; метил 2-(3-формілфеніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (в)
Що но о. й:
До розчину метил 2-оксо-2-фенілацетат (4,9 мл, 34,7 ммоль) в 133 мл сухого ТГФ додавали по краплям, при -20 "С, 40 мл 1М (3-(діетоксиметил)феніл)магнію броміду в ТГФф (40,0 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Реакцію гасили шляхом додавання насиченого розчину МНАСіводн, та екстрагували ЕОАс. Органічний шар промивали водним насиченим розчином Масіводн. та випаровували при зниженому тиску; залишок розчиняли в суміші 20 мл 2М
НОїводн. та 20 мл МесмМ. Реакційну суміш перемішували протягом 2год. при клт., потім розбавляли АСОЕЇї та 1М Неіводн, органічний шар промивали насиченим розчином МасСіводн. та сушили над Ма»5Ої. Після випаровування, залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію (силікагелева, елюенти: гексан до 6/4 АсОБЕМгексан), отримуючи названу сполуку (6,8 г, 25,2 ммоль, 75 95 вихід).
УЕРХ-МС: 0,89 хв., 253,1 (Ма-Н)-НгО|к, спосіб 1. а20140911 06
Стадія 2; 3-(1-гідрокси-2-метокси-2-оксо-1-фенілетил)бензойна кислота (в) (ЩФ он но о.
ФА:
Метил 2-(3-формілфеніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (3,8 г, 14,06 ммоль), К»НегРОх (3,83 г, 28,1 ммоль), 2-метил-2-бутен (14,89 мл, 141 ммоль) та МасіоО» (2,54 г, 28,1 ммоль) взаємодіяли в 36 мл І-ВиОН/вода 1/1 від 0 "С до к.т. протягом 4 год. Реакцію гасили шляхом додавання 1М
НеОіїводн. до рН 6-7, розбавляли водою та екстрагували АСОЕЇ. Органічний шар сушили над
Ма?5О4 та випаровували насухо. Сиру речовину передавали на флеш хроматографію (силікагелева, елюенти: 100 956 ДХМ «ж 0,2 95 АСОН до 80/20 ДХМ/ЕЮН-О,2 95АсСОнН), отримуючи названу сполуку (4,1 г). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,79 хв., 269,2 |(Ма-Н)-НгО|к, спосіб 1.
Стадія 3; метил 2-гідрокси-2-(3-((4-оксобутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетат о
Н слу но. о. ! од 3-(1-гідрокси-2-метокси-2-оксо-1-фенілетил)бензойна кислота 2 (2,6 г, 9,08 ммоль) та НАТУ (3,45 г, 9,08 ммоль) взаємодіяли протягом 30 хв. при 0 "С, потім додавали 4,4-діетоксибутан-1- амін (2,354 мл, 13,62 ммоль) та ОІЕА (2,379 мл, 13,62 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 2 год. Реакцію гасили шляхом додавання 100 мл 1М НФеіводн. та перемішували протягом 1 год. при к.т., потім екстрагували АСОЕЇ, органічний шар сушили над Ма250»4 та випаровували насухо. Сиру олію чистили, застосовуючи флеш хроматографію (силікагелева, елюент: гексан до АСОЕЮ, отримуючи названу сполуку (2 г, 5,63 ммоль, 62,0 95 вихід). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,73 хв., 356,1 МАНІ, спосіб 1.
Стадія 4; метил о 2-(3-(4-((НВ)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат
Вос Н Ф он твом87? Ким СсОоОМе ан
М Ге) о 1(8)-5-(2-аміно-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-(бензилокси)хінолін-2(1Н)-он (2,390 г, 5,63 ммоль)) та метил 2-гідроксі-2-(3-((4-оксобутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетат (2 г, 5,63 ммоль) взаємодіяли протягом 10 хв. при к.т. в ЗО мл ДХМ з на кінчику шпателя Маг25О», потім додавали 0,3 мл АСОН та Мав(ОАс)зН (2,39 г, 11,30 мМ), та суміш перемішували при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували, сушили до половини від початкового об'єму та розбавляли 10 мл ТГФ та 10 мл насиченого розчину Мансо» води. та додавали ВосгО (2,46 г, 11,30 ммоль). Суміш перемішували інтенсивно протягом 0,5 год. при к.т., потім розбавляли
АСОБЕїЇ та промивали насиченим розчином МанНсо» водн, насиченим розчином Масіводн, СУШИЛИ над Ма»25О4 та випаровували насухо. Сиру речовину чистили, застосовуючи флеш хроматографію (силікагелева, ДХМ до АСОЕО), отримуючи названу сполуку (0,9 г, 1,042 ммоль, 18,51 95 вихід).
Зо УЕРХ-МС: 1,56 хв., 864,5 |МАНІ к, спосіб 1.
Стадія 5; 2-(3-(4-((В8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтова кислота
Вос Н Ф он твом857? поль, СооНн о
Ше) ря
Метил 2-(3-(4-((В8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (0,9 г, 1,042 ммоль) та ГІОН (0,125 г, 5,21 ммоль) взаємодіяли в 7 мл ТГФ/вода 1/1 протягом 1 год. при к.т. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 0,1М Неіводн. та екстрагували
АСОЕЇїЇ, органічний шар промивали двічі 0,1М Неіводн, один раз насиченим розчином Масіводн., сушили над Ма»5О5 та випаровували насухо, отримуючи названу сполуку (869 мг, 1,022 ммоль, 98 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,50 хв., 850,3 |МаАНІ к, спосіб 1.
Стадія 6; бензил 4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат но 5 бо
Піперидин-4-ілметанол (5,2 г, 45,11 ммоль) розчиняли в 60 мл ТГФ та 60 мл насиченого водного розчину МанНсСоОз, та потім порціями додавали бензил (2,5-діоксопіролідин-1-іл) карбонат (11,25 г, 45,1 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. при к.т., розподіляли між
АсОБКї та водою, промивали двічі 1М Неіводн. та насиченим розчином Масіводн.. Органічний шар сушили над Ма»5О»4, випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (10,77 г, 43,2 ммоль, 9695 вихід). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,80 хв., 250,2 |МаНІ к, спосіб 1.
Стадія 7; бензил 4-((2-(3-(4-((В)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат о Вос М ФІ оно твоМ57 М
Мо пе
І. М є)
Н М д Сь: 2-(3-(4-((А)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтова кислота (400 мг, 0,471 ммоль) та СО (229 мг, 1,412 ммоль) взаємодіяли протягом
ЗО хв. при к.т., потім додавали бензил 4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат (469 мг, 1,882 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при 60 "С, потім при к.т. протягом ночі. Сиру речовину розподіляли між насиченим розчином МаНсо»з водн. та АСОЕЇ, органічний шар сушили над Маг2505 та випаровували насухо. Сиру речовину чистили, застосовуючи флеш
Зо хроматографію (силікагелева, елюенти: ДХМ до АСОЕЮ, отримуючи названу сполуку (110 мг, 0,102 ммоль, 21,62 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,68 хв., 10826 |Ма-Н|к, спосіб 1.
Стадія 8; піперидин-4-ілметил 2-(3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)уетил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату форміат о. ос М Ф оно твомМ57 Ми оо пе
І. ММ с)
МН оно"
Бензил 4-((2-(3-((4-((А)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-
фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат (110 мг, 0,102 ммоль) розчиняли в 1 мл Меон, додавали 7,80 мкл НСООН, 1095 вологий Ра-С (10,83 мг, 5,09 мкмоль) та гідрогенували протягом З год. при к.т. під тиском балону з воднем. Реакційну суміш фільтрували та відновлювали насухо, отримуючи названу сполуку (120 мг). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,94 хв., 857,6 МАНІ, спосіб 2.
Стадія 9; (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил /2-(3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)у(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат о Вос М ФІ оно твом57 ва о ох
І, Ме) оно! і
Піперидин-4-ілметил 2-(3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)у(К)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)- 2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)бутил)укарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату форміат (92 мг, 0,102 ммоль) та бензальдегід (13,45 мкл, 0,132 ммоль) розчиняли в 1 мл ДХМ та перемішували протягом 1 год. при к.т., потім додавали 7,58 мкл АСсОН та
Ма(ОАс)зН (28,1 мг, 0,132 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т... Додатковий 1 екв. альдегіду та Ма(ОАс)зН необхідно внести в реакцію до завершення. Реакційну суміш розподіляли між АСОЕЇ та насиченим розчином МаНсСОзводн, промивали двічі насиченим розчином МаНсоОзводн. та насиченим розчином МасСіводн, органічний шар сушили над Маг50О»5 та випаровували насухо, отримуючи названу сполуку (100 мг). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 1,04 хв., 946,6 МАНІ, спосіб 2.
Стадія 10; (Сполука 47) (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)уетил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (100 мг, 0,106 ммоль) розчиняли в 0,5мл Месм та додавали 2мл 5 М Неіводн.. Суміш перемішували протягом 1 год. при к.т. та потім передавали на флеш хроматографію з оберненою фазою (С18 силікагелева, елюенти: від 100 95 А до 100 95 В, А: вода/месм 95/5--0,1 9?60НСООН, В: МесСмМ/вода 95/540,1 95
НСООН,), отримуючи названу сполуку (47) (68 мг, 0,082 ммоль, 78 95 вихід).
Зо
Сіль (2
М в) (Манія Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (ДМСО-с6) б 10,56-10,00 (шс, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,13 (м, 1 Н), 7,94-7,86 (м, 1 Н), 7,74 (й, 9-7,48, 1,36 Гц, 1 Н), 7,50-7,117 (м, 13 Н), 7,09 (д, У-7,89 Гц, 1 Н), 6,94 (д, 3-7,89 Гц, 1 Н), 6,70 (шс, 1 Н), 6,52 (д, . 47 3,83 Тт33 5 9-987 ГЦ, 1 Н), 5,15 (шс, 1 Н), 4,45-4,19) /борміат (м, 1 Н), 4,00 (м, 2 Н), 3,23 (м, 7 Н), 2,91 - 2,63 (м, 6 Н), 1,82 (т, У-1102 Гц, 2 Н), 1,53 (д, 9У-2,30 Гц, 5 Н), 1,45 (д, 9У-13,15
Гц, 2 Н).
Приклад 11 (Н)-хінуклідин-З-іл. 2-гідрокси-2-(3-((4-((НА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-
Б-іл)етил)іаміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетату диформіат (Сполука 48)
ес, заст о ді ей
М (в) он Н
Стадія!; (К)-хінуклідин-З-іл 2-(3-((4-((В8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетат
Вос Н Ф оно
М твомв Ук «З "Неї
І. М є) о Н 2-(3-(4-((А)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтова кислота, як описано в прикладі 10, стадія 5, (150 мг, 0,176 ммоль) та СО (57,2 мг, 0,353 ммоль) взаємодіяли протягом 30 хв. при к.т., потім додавали (К)-хінуклідин-3-ол (67,3 мг, 0,529 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Сиру речовину розподіляли між насиченим розчином МаНсСоОзводн. та АСОЕЇ, органічний шар промивали двічі водою, насиченим розчином Масіводн,, сушили над Ма»5О»4 та випаровували насухо. Отриманий в результаті сирий продукт передавали на флеш хроматографію (силікагелева, елюенти: від 100 95 АсСОЕїЇ до 100 945 АСОБМУМ МНз в Меон 9/1), отримуючи названу сполуку (93 мг, 0,097 ммоль, 54,9 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,13 хв., 959,7 МАНІ, спосіб 2.
Стадія 2; (К)-хінуклідин-3-іл 2-(3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату форміат
Вос Н ФІ оно м твом87? Ми не);
Неї
І. Ме) оно (Н)-хінуклідин-3-іл 2-(3-(4-((В8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (90 мг, 0,094 ммоль), Ра/С (9,98 мг, 4,69 мкмоль) та НСООН (7,20 мкл, 0,188 ммоль) розчиняли в 0,94 мл Меон та гідрогенували під тиском балону Н» протягом 2 год. при кт. до завершення дебензилювання. Реакційну суміш фільтрували на РТЕЕ мембрані та випаровували насухо, отримуючи названу сполуку (95 мг). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,95 хв., 869,6 МАНІ к, спосіб 2.
Стадія 3; (Сполука 48)
Названий приклад здійснювали за способом подібним до того, що для сполуки з прикладу 10, стадія 10 (86 мг, 0,094 ммоль), отримуючи названу сполуку (48) 60 мг, 0,080 ммоль, 85 95 вихід).
УЕРХ-МС: 3,30 хв. (43,2 Фо) - 3,32 хв. (56,8 95), 655,1 |МАНІк, Спосіб 5 ві Сіль (2 екв.
М (хв) ІМ-А-НІ-- Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо " не вказано) (ДМСО-а6) 5 м.ч. 10,44 (с, 2 Н), 10,25 (шс, 1 Н), 9,22-8,92 (м, 1 Н), 8,75-8,48 (м, 2 Н), 8,32-8,16 (м, 1 Н), 7,95 (аї, У-5,59, 1,64 Гц, 1 Н), 7,80 (т, У-8,06 Гц, 1 Н), 7,68-7,30 (м, 7 НН), 7,15 (д, 9У-8,22 Гц, 1 Н), 6,99 (д, . 48183 бо5и 5 8,22 Гц, 1 Н),6,95-- 6,80 (м, 1 Н), 6,55, борміат (д, 9У-9,87 Гц, 1 Н), 6,01-6,25 (м, 1 Н), 5,41 (д, У-9,87 Гц, 1 Н), 5,05-5,26 (м, 1 Н), 3,59- 3,79 (м, 2 Н), 2,78-3,33 (м, 12 Н), 2,22 (ше, 1 Н), 1,32-2,00 (м, 8 Н)
Приклад 12 (Н)-1-метилпіролідин-3-іл 2-гідрокси-2-(3-((4-((НА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетату диформіат (Сполука 49) 9 інф) мМ вд
Н о
І, М о) он."
Стадія 1; (К)-1-метилпіролідин-З-іл. 2-(3-((4-((А)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-
Б-іл)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет- бутоксикарбоніл)ламіно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
Вос Н Ф оно / твом57? ММ 3
ЗО
І.М с) о н
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що з прикладу 11 стадія 1 з 2- (3-(4-((8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтової кислоти (150 мг, 0,176 ммоль), отримуючи потрібний продукт (93 мг, 0,100 ммоль, 56,5 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,12 хв., 933,0 (МаНІ к, спосіб 2.
Стадія 2; (К)-1-метилпіролідин-3-іл 2-(3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)(Н)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
Вос Н Ф оно / твом8"? Ми З
С
М (в) он.
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що з прикладу 11, стадія 2 з (К)- 1-метилпіролідин-З-іл 2-(3-(4-((В8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату (90 мг, 0,092 ммоль), Ра-С 10 95 вологого (9,78 мг, 4,60 мкмоль) та НСООН (7,05 мкл, 0,184 ммоль), отримуючи потрібний продукт (90 мг). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,93хв., 843,7 МАНІ к, спосіб 2.
Стадія 3; (Сполука 49)
Названий приклад здійснювали за способом подібним до того, що для сполуки з прикладу 10, стадія 10 з (К)-1-метилпіролідин-З-іл /2-(3-(4-(трет-бутоксикарбонілу (К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)уетил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату форміату (90 мг, 0,101 ммоль), отримуючи бажану сполуку (40 мг, 0,055 ммоль, 54,8 95 вихід).
Сіль ві (2 екв.
М (хв у Мені кСпосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо
І прямо не вказано) (ДМСО-ав) б 10,10-10,50 (м, 1 Н), 8,47 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,16 (д, 9У-9,87 Гц, 1 Н), 7,90 (кв, 9У-1,97 Гц, 1 Н), 7,75 (дд, 9-7,73, 1,48
Гц, 1 Н), 7,24-7,50 (м, 7 Н), 7,09 (д, 9У-8,22 Гц, 1 Н), 6,94 (д, 3-7,89 Гц, 1 Н), 6,68 (шс, 1 Н), 6,52 (д, У-9,87 Гц, 1 Н), 5,08-5,28 . 898,08І629,0 5 |(м,2 Н), 288-280 (м, 2 Н), 2,76 (д, 4-6,58 Гц, 2 Н), 2,65 (дд, орміат
У-10,69, 6,08 Гц, 1 Н), 2,54 (с, 1 Н), 2,47 (д, 9У-10,85 Гц, 1 Н), 2,25 (д, 9-7,23 Гц, 1 Н), 2,18 (д, 9У-3,29 Гц, 4 Н), 1,64 (Ід, У-6,74, 2,63
Гу, 1 Н), 1,54 (шс, 4 Н)
Приклад 13 (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-гідрокси-2-(3-((3-(4-(((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропіл)карбамоїл)феніл) -2-фенілацетату диформіат (Сполука 50) сСедй но М у о с М. и МН ото
Мо о нФ он р.
Стадія 1; Метил 2-(3-((3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)/укарба-моїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат в)
С мм Вос
Н Н но о.
ФД
3-(1-Гідрокси-2-метоксі-2-оксо-1-фенілетил)бензойна кислота, отримана як в прикладі 10, стадія 2, (500 мг, 1,747 ммоль) та ТВТИи (561 мг, 1,747 ммоль) взаємодіяли протягом 5 хв. при кт. в 5 мл ДМФ, потім додавали ОІБА (0,305 мл, 1,747 ммоль) та трет-бутил (3- амінопропіл)/укарбамат (335 мг, 1,921 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш розподіляли між 0,5М Неіводн. та АСОЕЇ, органічну фазу промивали тричі 0,5М НеСівод. та один раз насиченим розчином МаНсСоОзводн, один раз насиченим розчином Масіводн. та сушили над Маг»5О»5, отримуючи названу сполуку (0,78 г, 1,763 ммоль, кількісний вихід). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,99 хв., 465 |Ма-Ма| Кк, спосіб 1.
Стадія 2; 2-(3-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)карба-моїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтова кислота о) мим Вос
ФІ Н Н но ще од
Метил 2-(3-((3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)укарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (0,77 г, 1,740 ммоль) та ГІОН (0,208 г, 8,70 ммоль) взаємодіяли в 11 мл ТГФ/вода 1/1 протягом 1 год. при к.т., потім реакцію гасили шляхом додавання 0,5М Неіводн. та екстрагували АСОЕЇ. Органічну фазу промивали насиченим розчином МасСіводн, Сушили над
Маг5О» та випаровували насухо отримуючи названу сполуку (0,61 г, 1,424 ммоль, 82 95 вихід).
УЕРХ-МС: 0,86 хв., 451,1 |МаеМа/|к, спосіб 1.
Стадія З; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-(3-(трет- бутоксикарбоніл)ламіно)пропіл)/укарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (9) мм ос
Фі Н Н но о щі 7
М це 2-(3-((3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)укарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтова кислота (300 мг, 0,700 ммоль) та СО (227 мг, 1,400 ммоль) взаємодіяли в 4,7 мл ДМФ при к.т. протягом 5 хв., потім додавали (1-бензилпіперидин-4-іл)метанол (431 мг, 2,100 ммоль) та суміш перемішували при 45"С протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між насиченим розчином
Мансо: та АсСОКЇї, та органічну фазу після випаровування передавали на флеш хроматографію (силікагелева, елюенти: від 100 95 АСОЕЇ до 80/20 АСОБММНЗ 7М в МеонН), отримуючи названу сполуку (310 мг, 0,503 ммоль, 71,9 95 вихід). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,75 хв., 616,2 МАНІ, спосіб 2.
Стадія 4; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-(З-амінопропіл)укарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат в)
Сл
Нн но о й 0 йо (1-Бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3-((3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)про- пілукарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (310 мг, 0,503 ммоль) перемішували протягом 1 год. при к.т. в 4М НСЇІ в діоксані (8,00 ммоль), розбавляли додатковими 2,5 мл діоксану, потім сушили при зниженому тиску, та залишок розтирали в ЕСО, отримуючи названу сполуку (0,22 г, 0,374 ммоль, 74,2 95 вихід), яку використовували на наступних стадіях без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,38 хв., 516,1 (МАНІ, спосіб 2.
Стадія 5; (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-((3-(4-«(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)пропіл)-карбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
6) ! (Ф) м Н
Оле ото мо о нФ он Н р. (8)-4-(«(трет-бутоксикарбоніл)(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензойна кислота, отримана як в процедурі 4 стадії 1-5, (63 мг, 0,111 ммоль) та ТВТИи (35,6 мг, 0,111 ммоль) взаємодіяли протягом 5 хв. в 1,1 мл ДМФ, додавали (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-амінопропілукарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату диформіат (85 мг, 0,144 ммоль) та БІЕА (58,0 мкл, 0,332 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при 60"С. Реакційну суміш розподіляли між АСОЕї та насиченим розчином МансСоОз, промивали двічі водою, насиченим розчином МасСіводн, органічний шар сушили над Ма»5О4 та випаровували насухо. Отриманий в результаті сирий продукт (110 мг, 0,103 ммоль, 93 95 вихід) використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 1,06 хв., 1066,2 (М'-НІк, спосіб 2.
Стадія 6; (Сполука 50)
Названий приклад здійснювали за способом подібним до того, що для сполуки з прикладу 10, стадія 10, з (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-((3-(4-«(трет-бутоксикарбонілу (К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)пропіл)/укарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (108 мг, 0,101 ммоль), отримуючи названу сполуку (50) (22 мг, 0,023 ммоль, 23,01 95 вихід). ві Сіль (2 екв.
М (хв) ІМ-А-НІ-- Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-аб) б м.ч. 10,54-9,76 (шс, 2 Н), 8,66-8,38 (м, 2 Н), 8,23-8,05 (м, 2 Н), 7,90 (с, 1 Н), 7,80 (д, 9У-7,94 Гц, З Н), 7,52- 7,14 (м, 15 Н), 7,07 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 6,91 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 6,73 (с, 1 Н), 6,48 . 50 3,91 852,1 5 (д, 929,70 ГЦ, 1 Н), 5,70-5,35 (м, 1 Н), Форміат 5,53-4,94 (м, 1 Н), 4,23-4,45 (м, 1 Н), 4,00 (д, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,88 (шс, 2 Н), 3,38 (м, 8 Н), 2,72 (шс, 4 Н), 1,75 (с, 4 Н), 1 64-1,43(м, З Н)
Приклад 14 (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(4-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату диформіат (Сполука 51) і но то о йх
І, М) М он Н с
Стадія 1; метил 2-(4-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (0)
р
С м
До розчину метил 2-оксо-2-фенілацетату (12,83 мл, 91 ммоль) в 350 мл ТГФ, додавали по краплям 100 мл розчину 1М (4-(бензилокси)феніл)магнію броміду (100 ммоль) в ТГФ при 0С протягом 30 хв. та перемішували протягом ночі при к.т. Реакційну суміш розподіляли між АСОЕЇ та насиченим розчином МасСіводн, органічний шар сушили над Ма»5О»54 та випаровували насухо.
Залишок кристалізували в ЕСО, отримуючи названу сполуку (15 г, 43,1 ммоль, 47,4 9о вихід).
УЕРХ-МС: 1,24 хв., 331,2 (Ма-Н)-Н2О|к, спосіб 1.
Стадія 2; метил 2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-2-фенілацетат ро ра но о
Метил 2-(4-(бензилокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (5 г, 14,35 ммоль) розчиняли в 100 мл суміші етанол/АсОЕЇї 6/4, додавали 5 95 вологий Ра-С (3,05 г, 0,718 ммоль) та перемішували при тиску 25 фунт/кв. дюйм водню протягом 2 год. при к.т. Реакційну суміш фільтрували на
РТЕЕ мембрані та випаровували насухо, отримуючи сиру речовину, яку перекристалізовували з
ІРІ2О, отримуючи названу сполуку (2,95 г, 11,43 ммоль, 79,6 95 вихід).
УЕРХ-МС: 0,76 хв., 241,1 (Ма-Н)-Н2О|к, спосіб 1.
Стадія 3; метил 2-(4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (343-28- 1) но (ге ре
Отит о метил 2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-2-фенілацетат (1 г, 3,87 ммоль) та 2-(4-бромбутил)-1,3- діоксолан (0,616 мл, 4,07 ммоль) взаємодіяли в 15,5 мл при 80 "С протягом 8 год. та к.т. протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між водою та АСОЕЇїЇ, промивали двічі водою та один раз насиченим розчином МасСіводн.. Органічний шар сушили над Ма»5О5 та випаровували насухо, отримуючи названу сполуку (1,54 г, 3,99 ммоль, 103 95 вихід). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 1,12 хв., 369,3 (Ма-Н)-Н2О|к, спосіб 1.
Стадія 4; метил 2-гідрокси-2-(4-((5-оксопентил)окси)феніл)-2-фенілацетат ра ди о
Метил 2-(4-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)бутокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (1,50 г, 3,88 ммоль) розчиняли в 19,4 мл суміші АСМ / 1М Неіводн. та перемішували протягом 6 год. при к.т.
Зо Реакційну суміш розподіляли в АСОБЕЇ та тричі промивали водою та один раз насиченим розчином МасСіводн.. Органічний шар сушили над Ма»5О4 та випаровували насухо, отримуючи названу сполуку (1,12 г, 3,27 ммоль, 84 95 вихід). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 1,04 хв., 325,2 |((Ма-Н)-Н2О|к, спосіб 1.
Стадія 5; метил о /2-(4-(5-((В)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат б
СОоОМе о. ол твом57 Мото й
І. М с)
З
(8)-5-(2-аміно-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-(бензилокси)хінолін-2(1Н)-он (1,637 г, 3,86 ммоль) та метил 2-гідрокси-2-(4-((5-оксопентил)окси)феніл)-2-фенілацетат (1,10 г, 3,21 ммоль) взаємодіяли протягом 1 год. при к.т. в 16 мл ДХМ з накінці шпателя Маг5О»4, потім в даній послідовності додавали АСОН (0,184 мл, 3,21 ммоль) та Ма(ОАс)зН (1,362 г, 6,43 ммоль), та суміш перемішували протягом З год. при к.т. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С перед додаванням ТЕА (0,448 мл, 3,21 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбоната (0,746 мл, 3,21 ммоль), потім реакційну суміш перемішували протягом додаткових 2 год. при к.т. Суміш розподіляли між
АсСОБКїЇ та промивали тричі 0,2 М Неіводн.,, двічі водою та один раз насиченим розчином Мас іводн...
Органічний шар сушили над Ма»5О»54 та випаровували насухо, отримуючи сирий продукт, який після очистки, застосовуючи флеш хроматографію (силікагелева - елюенти: гексан до гексан/ТГФ), отримуючи названу сполуку (1,33 г, 1,563 ммоль, 48,6 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,78 хв., 873,7 |МаеМа|к, спосіб 2.
Стадія б; 2-(4-((5-((В8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтова кислота сх
СооНн 5 твом857 Мото й
І, М с)
З
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що для прикладаа 10, стадія 5 з метил 2-(4-((5-((8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату (1,33 г, 1,563 ммоль) та ГІОН (0,187 г, 7,81 ммоль), отримуючи потрібний продукт (1,1 г, 1,314 ммоль, 84 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,68 хв., 838,2 МАНІ кю, спосіб 1. 20141106 16
Стадія 7; бензил 4-((2-(4-(5-((В)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилат но о еф Фф о твом57 Мито х
Ме) М ! Н Сь:
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що для сполуки з прикладу 10, стадія 7, З 2-(4-((5-((8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)упентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтової кислоти (200 мг, 0,239 ммоль), отримуючи потрібний продукт (98 мг, 0,092 ммоль, 38,4 95 вихід).
УЕРХ-МС: 3,25 хв., 1068,5 МАНІ, спосіб 3.
Стадія 8; піперидин-4-ілметил 2-(4-(5-(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
Вос Ф твом:7? Мито о
Хе
М (9) М он Ч н
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що для приклада 10, стадія 8, з бензил 4-(2-(4-((5-((В8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбо-ніл)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетокси)метил)піперидин-1-карбоксилату (98 мг, 0,092 ммоль), 10 95 вологого Ра-с (9,76 мг, 4,59 мкмоль), та НСООН (7,04 мкл, 0,183 ммоль), отримуючи потрібний продукт (73 мг, 0,082 ммоль, 89 95 вихід). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 1,08 хв., 844,7 |МаНІ к, спосіб 2.
Стадія 9; (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил /2-(4-(5-(трет-бутоксикарбоніл)у (К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
Вос Ф твомв" би змо о й іх М с) М он н є
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що для приклада 10, стадія 9, з (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(4-(5-(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (73 мг, 0,082 ммоль), бензальдегіду (26,1 мг, 0,246 ммоль), АСОН (9,39 мкл, 0,164 ммоль) та Мав(ОАс)зН (52,1 мг, 0,246 ммоль),
отримуючи потрібний продукт (77 мг). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 1,17 хв., 934,7 |МаНІ к, спосіб 2.
Стадія 10; (Сполука 51)
Названий приклад здійснювали за способом подібним до того, що для приклада 10, стадія 10, З (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(4-(5-(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (77 мг, 0,082 ммоль), отримуючи названий продукт (51) (28 мг, 0,037 ммоль, 44,4 95 вихід). ві Сіль (2 екв.
М (хв) ІМ-А-НІ-- Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-а6) б м.ч. 10,51-10,21 (шс, 1 Н), 8,27-8,10 (м, 2 Н), 7,40-7,18 (м, 12 Н), 7,11 (д, 9-8,22 Гц, 1 Н), 6,95 (д, У-8,22
Гц, 1 Н), 6,90-6,82 (м, 2 Н), 6,54 (д, . 5145 720 5 4-9,87 ГЦ, 1 Н), 6,42 (ше, 1 Н), 5,19(шс, /Тборміат 1 Н), 4,02-3,90 (м, 4 Н), 3,41-3,35 (м, 2
Н), 2,68-2,96 (м, 6 Н), 1,91-1,39 (м, 10
Н), 1,15-1,07 (м, 2 Н)
Приклад 15 (А)-хінуклідин-З-іл. 2-гідрокси-2-(4-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-
Б-іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату диформіат (Сполука 52) с но М7тто О,, а сх М іх М с) он"
Стадія 1; (К)-хінуклідин-З-іл. 2-(4-((5-((В8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентил)окси)феніл) -2-гідрокси- 2-фенілацетат но о о Вос Ф о твом57 ев: но у о М
І, М с) о.
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що для приклада 14, стадія 7, отримуючи потрібний продукт (138 мг, 0,146 ммоль, 81 95 вихід).
УЕРХ-МС: 1,27 хв., 946,7 МАНІ, спосіб 2.
Стадія 2; (К)-хінуклідин-3-іл 2-(4-(5-(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат но о о пос і о твомМ57 ес; ТЕ й: М
І. Ме) он М
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що для приклада 14, стадія 8, з (Н)-хінуклідин-3-іл 2-(4-((5-((8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату (138 мг, 0,146 ммоль), 10 956 вологого Ра-С (15,52 мг, 7,29 мкмоль) та НСООН (11,19 мкл, 0,292 ммоль), отримуючи потрібний продукт (150 мг). Отриманий продукт використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 1,09 хв., 856,7 МАНІ, спосіб 2.
Стадія 3; (Сполука 52)
Названий приклад здійснювали за способом подібним до того, що для сполуки з прикладу 10, стадія 10, З (К)-хінуклідин-3-іл 2-(4-(5-(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату форміату (132 мг, 0,146 ммоль), отримуючи названий продукт (52) (68 мг, 0,099 ммоль, 67,6 95 вихід). ві Сіль (2 екв.
М (хв) ІМ-А-НІ-- Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не вказано (ДМСО-аб) б м.ч. 10,59-10,24 (шс, 1 Н), 8,19 (д, 9У-10,19 Гц, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,38-7,27 (м, 5 Н), 7,25 (д, У-8,88 Гц, 2
Н), 7,14 (д, 9У-8,22 Гц, 1 Н), 6,98 (д, 9-8,22 Гу, 1 Н), 6,92-6,83 (м, 2 Н), 6,56 52 3,64 642,0 5 (д, 9У-9,87 Гу, 1 Н), 6,45 (шс, 1 Н), 5,32 Форміат (дд, У-9,87, 2,63 ГЦ, 1 Н), 4,92-4,71(м, 1
Н), 4,44-4,21 (м, 1 Н), 4,05-3,89 (м, 2 Н), 3,18 (дд, У-13,98, 8,39 Гц, 2 Н), 3,10- 2,88 (м, 5 Н), 2,77-2,58 (м, З Н), 1,92 (шс, 1 Н), 1,76-1,34 (м, 8 Н)
Приклад 16 (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-гідрокси-2-(4-((4-((4-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)ме-тил)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату диформіат (Сполука 53) но в: поз аае з М М
І. Ше) о он. М
Стадія 1; метил 2-(4-(4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)бензил)ок-си)феніл)-2-гідрокси- 2-фенілацетат
Ф "Вос но о.
Ф
Метил 2-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-2-фенілацетат, отриманий як в прикладі 14, стадія 2, (0,5 г, 1,936 ммоль), трет-бутил 4-(бромметил)бензилкарбамат (0,581 г, 1,936 ммоль) та КаСОз (0,268 г, 1,936 ммоль) взаємодіяли в 9,7 мл ДМФ при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш розподіляли між водою та АСОЕЇ, тричі промивали водою та насиченим розчином Мас іводн., сушили над Маг2505 та випаровували насухо. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (силікагелева; елюенти: гексан до 50/50 гексан/АсСОЕЮ, отримуючи названу сполуку (1,42 г, 93 Урв).
УЕРХ-МС: 1,30 хв., 460,0 (Ма-Н)-Н2О|к, спосіб 2.
Стадія 2; 2-(4-(4А-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)бензил)окси)фе-ніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтова кислота (Фі "Вос о он
ФД
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що для приклада 10, стадія 5, з метил 2-(4-(4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)бен-зил)окси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату (0,65 г, 1,361 ммоль) та ГІОН (0,163 г, 6,81 ммоль), отримуючи потрібний продукт (67Змг, 1,452 ммоль, 107 95 вихід).
УЕРХ-МС: 2,28 хв., 446,0 (Ма-Н)-Н2О|к, спосіб 4.
Стадія З; 2 (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(4-(4-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)метил)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
ЩФ "Вос
М з од о
Названу проміжну сполуку отримували за способом подібним до того, що для сполуки з прикладу 10, стадія 7, з 2-(4-(4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)бензил)окси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілоцтової кислоти (630 мг, 1,359 ммоль), СО! (661 мг, 4,08 ммоль) та (1- бензилпіперидин-4-іл)уметанолу (1116 мг, 5,44 ммоль), отримуючи потрібний продукт (520 мг, 0,799 ммоль, 58,8 95 вихід).
УЕРХ-МС: 0,92 хв., 651,1 МАНІ, спосіб 2.
Стадія 4; (1-бензилпіперидин-4-ілуметил 2-(4-(4-(амінометил)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси- 2-фенілацетату біс-гідрохлорид в)
МН»
М в од од
Названу сполуку отримували за способом подібним до того, що для приклада 10, стадія 10,
З 2-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(4-(4-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)метил)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (520 мг, 0,799 ммоль), отримуючи названу сполуку (357 мг, 0,572 ммоль, 71,6 95 вихід).
УЕРХ-МС: 0,49 хв., 551,1 МАНІ, спосіб 2.
Стадія 5; (1-бензилпіперидин-4-ілуметил 2-(4-((4-((4-«(трет-бутоксикарбонілу (К)-2-(трет-
бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат но твоМ5 Вос ре в) ! (е) хх М М
І. Ше) о он" (8)-4-(«(трет-бутоксикарбоніл)(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл/етил)аміно)метил)бензойну кислоту, отриману як описано в процедурі 4, стадії 1-5, (50 МГ, 0,264 ММОЛЬ), (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(4-(4- (амінометил)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату біс-гідрохлорид (164 мг, 0,264 ммоль), 1Н-бензої41И1,2,3)гриазол-1-ол (46,3 мг, 0,343 ммоль), ОМАР (4 мг, 0,033 ммоль) та
ОПІЕА (0,138 мл, 0,791 ммоль) перемішували протягом 5 хв. в З мл ДМФ, потім додавали ЕОС (65,7 мг, 0,343 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі при к.т. Реакційну суміш розподіляли між насиченим розчином МаНСоОзводн. та АСОЕЇ, органічний шар промивали тричі водою та насиченим розчином МасСіводн, сушили над Ма»5О4 та випаровували насухо, отримуючи сиру речовину (292 мг). отриману сиру речовину використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 1,14 хв., 11021 (МеН|Ік, спосіб 2.
Стадія 6; (Сполука 53)
Названий приклад здійснювали за способом подібним до того, що для приклада 10, стадія 10, З 1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(4-(4-(4-((трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (290 мг, 0,263 ммоль), отримуючи названий продукт (53) (62 мг, 0,063 ммоль, 24,05 95 вихід). в Сіль 2 екв.,
М (хв) ІМ-А-НІ-- Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано (ДМСО-аб) а м.ч. 10,33 (шс, 1 Н), 9,00 (т, У-5,95 Гц, 1 Н), 8,22-8,01 (м, 2 Н), 7,85 (д, 9У-7,94 Гц, 2 Н), 7,49- 6,83 (м, 22 Н), 6,60-6,34 (м, 2 Н), 5,20-4,97 (м, З Н), 4,47 (д, 9У-5,73 Гу, . 53 4,72 887,0 5 2 Н), 4,34 (шс, 1 Н), 3,97 (д, 9-67 Форміат
Гц, 2 Н), 3,89 (с, 2 Н), 3,59-3,37 (м, 5
Н), 2,84-2,59 (м, 4 Н), 1,84 (т, У-11,03
Гу, 2 Н), 1,58-1,35 (м, З Н), 1,19-0,97 (м, 4 9)
Приклад 17 (1-бензилпіперидин-4-ілуметил и 2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)пентил)окси)карбоніл)амі-но)феніл)-2-фенілацетату біс- гідрохлорид (Сполука 54) (о) но пана. є Фі
ОМ (о)
Щі "7 ОО
Стадія 1; Метил 2-(З-амінофеніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
МН»
Фі р но о
Метил 2-оксо-2-фенілацетат 16,4 ммоль, 4,22 г), розчиняли (в ДМФ (5 мл, 21,32 ммоль) та розчин охолоджували до -15 Се, потім додавали по краплям (3- (біс(триметилсиліл)аміно)феніл)магнію хлорид (21,32 мл, 21,32 ммоль), та суміш залишали реагувати при к.т. Метил 2-оксо-2-фенілацетат (3,5 г, 21,32 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (10 мл) в атмосфері аргону, та розчин охолоджували до -20 С", потім по краплям додавали (3- (біс(триметилсиліл)аміно)феніл)магнію хлорид 1,0 М в ТГФ (21,32 мл, 21,32 ммоль), та суміш залишали реагувати при к.т та перемішували протягом додаткових 1,5 год. Реакцію гасили шляхом додавання ацетонітрилу (20 мл) та розподіляли між АСОЕЇ (80 мл) та водою (80 мл).
Органічний шар двічі промивали водою, один раз нас.масі, сушили над Ма»50О4 та сушили при зниженому тиску. Сиру речовину чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі (елюент - від 95/5 Гексан/АсСОЕї до 100 95 АСОЕЮ, отримуючи названу сполуку (3,73 г, 14,50 ммоль, 68 95 вихід).
УЕРХ-МС: 0,89 хв., 258,1 (Ма-Н)| т, спосіб 4.
Стадія 2; (К)-трет-бутил (2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(5-гідроксипентил)карбамат р я о МИТО й Вос
ОМ
Н о, (8)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)зетил)хінолін-2(1Н)-он (500 мг, 1,024 ммоль) та 5-амінопентан-1-ол (106 мг, 1,024 ммоль) розчиняли в ММР (3 мл), та розчин перемішували в атмосфері азоту при 85 "С протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між
АсСОБКЇї та водою, органічну фазу двічі промивали водою, та органічні шари сушили над Ма25О04 та випаровували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який розчиняли в 1/1 ТІГФ, та додавали нас. розчин МансСоз (6 мл), ди-трет-бутилдикарбонат (67,1 мг, 0,308 ммоль), та суміш нагрівали при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш розподіляли між АСОКЇ (20 мл) та водою, та органічну фазу двічі промивали водою, один раз НСІ 0,5 М(20 мл) та один раз насиченим сольовим розчином. Органічні шари сушили над Ма»504 та сушили при зниженому тиску. Сиру речовину чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі (елюент - від 100 95 гексану до 20 95/80 9о Гексан/Етилацетат 80 95.) отримуючи названу сполуку (76 мг, 0,124 ммоль, 12,16 95 вихід).
Зо УЕРХ-МС: 2,86 хв., 611 (МН) Кк, спосіб 4.
Стадія З; метил 2-(3-((8)-10-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-8-(трет- бутоксикарбоніл)-12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12-силатетрадекан-1- оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат зі./ 5і- (9) 0) Мо кН дй Вос о в) М В о7 но но
Метил 2-(3З-амінофеніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (1 г, 3,89 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (12 мл), та додавали трихлорметил хлорформіат (1,922 г, 9,72 ммоль). Розчин перемішували при к.т. протягом 7 годин, потім випаровували в вакуумі, додавали 1 мл ДХМ та випаровували знову. Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл), додавали (К)-трет-бутил (2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(5-гідроксипентил)укарбамат (2,374 г, 3,89 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом б годин. Розчинник випаровували, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі (елюент -
Гексан/Етилацетат від 0 до 90 95), отримуючи названу сполуку (344 мг, 9,9 Фо).
УЕРХ-МС: 1,64 хв., 895,4|(М'-Н)| Кк, спосіб 2.
Стадія 4; 2-(3-((8)-10-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-8-(трет- бутоксикарбоніл)-12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12-силатетрадекан-1- оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтова кислота р.ч 8і- (о) да о д Вос Ф о
ОМ Ген!
Н З І
Метил 2-(3-((8)-10-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-8-(трет-бутоксикарбоніл)- 12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12-силатетрадекан-1-оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (143 мг, 0,160 ммоль) розчиняли в ДМФ (0,7 мл), та ПОН 1 М (0,320 мл, 0,320 ммоль) вливали в середину по краплям; суміш перемішували при к.т. протягом 2 год. рН суміші регулювали 1 М водн. розчином НОСІ до рН-5. Реакційну суміш розподіляли між АСОКкКІ (5 мл) та водою, та органічну фазу промивали двічі водою потім насиченим сольовим розчином. В кінці органічний розчин сушили над сульфатом натрію, випаровували в вакуумі, отримуючи названу сполуку (120 мг, 85 95), яку використовували як таку на наступній стадії.
УЕРХ-МС: 1,59 хв., 880,2 ((Ма-Н)| т, спосіб 2.
Стадія 5; (1-бензилпіперидин-4-ілуметил 2-(3-((Н)-8-(«трет-бутоксикарбоніл)-10-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12-силатетрадекан- 1- оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
ЗІ / зі- (в) да Зо;
Хдй Вос фі о ом (о) о, йо 2-(3-((А)-10-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-8-(трет-бутоксикарбоніл)- 12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12-силатетрадекан-1-оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтову кислоту (120 мг, 0,136 ммоль) розчиняли в ДМФ (1,5 мл, 0,136 ммоль), та додавали ді(1Н-імідазол-1-іл)уметанон, СО (33,2 мг, 0,205 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. В кінці додавали (1-бензилпіперидин-4-іл)метанол (33,6 мг, 0,164 ммоль), та реакційну суміш залишали перемішуватись при к.т. протягом З год. Реакційну суміш розподіляли між АСОК Її (20 мл) та водою; органічну фазу двічі промивали водою, НСІ 0,5 М(20 мл) та насиченим сольовим розчином. В кінці розчин сушили над сульфатом натрію та випаровували в вакуумі. Залишок передавали на флеш хроматографію на силікагелі (елюент - від 100 96 АСОЕЇ до 80/20 АСОБЩМН»:з 7М в МеонН), отримуючи названу сполуку (75 мг, 0,070 ммоль, 51,5 95 вихід) у вигляді жовтуватої піни.
УЕРХ-МС: 2,51 хв., 1066,6 (МАН) Кк, спосіб 4.
Стадія 6; (1-бензилпіперидин-4-ілуметил 2-(3-((Н)-8-(«трет-бутоксикарбоніл)-10-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12-силатетрадекан- 1- оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат р. зі- (о! о аа д Вос о о!
ОМ (в) я но ев (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-((А)-10-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-8- (трет-бутоксикарбоніл)-12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12-силатетрадекан- 1- оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (150 мг, 0,281 ммоль) розчиняли в метанолі (2 мл, 0,281 ммоль) в атмосфері азоту, потім додавали суспензію Ра/Вазох (40 мг, 0,281 ммоль) та гідрогенували протягом 2 год. при к.т. під тиском балону з воднем. Реакційну суміш фільтрували та сушили, отримуючи сиру речовину названої сполуки (75 мг, 0,153 ммоль, 54,6 95 вихід) у вигляді жовтуватої олії, використовували як є на наступній стадії без додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 2,59 хв., 977,53 (МАН) Кк, спосіб 4.
Стадія 7; (Сполука 54) (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил -2-(3-((В)-8-(трет-бутоксикарбоніл)-10-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)-12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12-силатетрадекан-1- оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (30 мг, 0,031 ммоль) розчиняли в НСІ 37 90 (0,5 мл), та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. до повного зникнення вихідної речовини за УЕРХ. Випаровування розчинника здійснювали, застосовуючи М10 Віоїаде.
Залишок розтирали в ацетоні, та фільтрат виливали на картридж, отримуючи названу сполуку (54) (11 мг, 47 95). в Сіль 2 екв.
М (хв) ІМ-А-НІ-- Спосіб Дані ЯМР (600 МГц) якщо прямо не
І вказано (ДМСО-аб) б м.ч. 10,44 (шс, 2 Н), 9,58 (с, 1 Н), 9,16 (шс, 1 Н), 8,66 (шс, 1 Н), 8,26 (д, У-9,87 Гц, 1 Н), 7,69-6,82 (м, 15 Н), 6,55 (д, 9-9,87 54 4,19 763.1 5 Гц, 1 Н), 6,26-5,95 (м, 1 Н), 5,44 (дд, НОЇ
У-10,03, 2,14 Гц, 1 Н), 422 (д, 3-4,93 Гц, 2 Н), 4,06-3,87 (м, 4 Н), 3,28 (д, 9У-11,84 Гц, 2 Н), 3,12-2,73 (м, 6 Н), 1,86-1,25 (м, 10 Н)
Приклад 18 (Н)-хінуклідин-З-іл. 2-гідрокси-2-(3-(5-((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентанамідо)феніл)-2-фенілацетату біс-гідрохлорид (Сполука 55)
Се
Ге) О,, но з м (7 є) ц н Н
Ж
ОМ
Н он
Стадія 1; Метил 2-(3-(5-((В)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)аміно)пентанамідо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат пе ) о, ве У, й
Н
Метил 2-(3-амінофеніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (500 мг, 1,943 ммоль), отриманий як в прикладі 17, стадія 1, розчиняли в ДХМ (2 мл), та додавали 5-бромпентаноїлхлорид (504 мг,
2,53 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Суміш розбавляли
ДХМ (2 мл), та органічну фазу промивали насиченим розчином Мансо»з, потім 1 М НСІ та двічі насиченим сольовим розчином. Розчин сушили над сульфатом натрію та випаровували в вакуумі, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-коричневої олії (490 мг, 60 9б).
УЕРХ-МС: 1,82 хв., 404,01 (МАН)-Н2гО|к, спосіб 4.
Стадія 2; Метил 2-(3-(5-((В)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)аміно)пентанамідо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат ве х о зві (в) Ф тає о ва
Н Н а
ОМ р, (8)-5-(2-аміно-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)-8-(бензилокси)хінолін-2(1Н)-он (376 мг, 0,885 ммоль) розчиняли в сухому ДМФ (2 мл). додавали 4-амінобутан-1-ол (0,082 мл, 0,884 ммоль), та розчин перемішували в атмосфері азоту при 95 "С протягом 4 год. Реакційну суміш розподіляли між АСОЕЇ та водою, та органічну фазу двічі промивали водою. Органічний шар сушили над Ма»5О4 та випаровували при зниженому тиску, отримуючи світло-жовту олію.
Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію з оберненою фазою (елюент - від 100956А до 100958 в 15СМ; А: вода/МесмМ 95/5-0,01 96НнСООН; В: вода/мМесм 5/95--0,01 9"НСООН), отримуючи названу сполуку (464 мг, 0,607 ммоль, 82 9о вихід).
УЕРХ-МС: 2,13 хв., 764,01 (МАН) к, спосіб 4.
Стадія 3; Метило/2-(3-(5-((В)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентанамідо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат ва я ор ки в; аа ! Н
Хдй Вос
З
Метил 2-(3-(5-((8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)аміно)пентанамідо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (170 мг, 0,223 ммоль) розчиняли в ТГФ (1 мл), додавали ди-трет-бутилдикарбонат (72,8 мг, 0,334 ммоль) та насичений розчин Мансоз (1 мл, 4,45 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 1 год.
Реакційну суміш розподіляли між АСОЕЇ (20 мл) та водою, та органічну фазу двічі промивали водою, 0,5 М НСЇ (20 мл) та насиченим сольовим розчином. В кінці органічний розчин сушили над сульфатом натрію, випаровували в вакуумі, отримуючи названу сполуку з кількісним виходом (192 мг). Не потребувала ніякої очистки.
Зо УЕРХ-МС: 1,57 хв., 864,37 (МАН) Кк, спосіб 2.
Стадія А; 2-(3-(5-((8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентанамідо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтова кислота
Со в й їх ще о ми ! Н д Вос ду
Метил 2-(3-(5-((8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентанамі-до)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (170 мг, 0,197 ммоль) розчиняли в ДМФ (1 мл), та додавали 1 М ІОН (0,393 мл, 0,393 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. рН суміші регулювали 1 М водн. розчином НСІ до рН-5. Реакційну суміш розподіляли між АСОКЇ (5 мл) та водою, та органічну фазу промивали двічі водою, потім насиченим сольовим розчином. В кінці органічний розчин сушили над сульфатом натрію, випаровували в вакуумі, отримуючи названу сполуку (170 мг, 90 95). Не потребувала ніякої очистки.
УЕРХ-МС: 1,50 хв., 850,01 (МАН) Кк, спосіб 2.
Стадія 5; (К)-хінуклідин-З-іл. 2-(3-(5-((В)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл)-2- ((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентанамідо)феніл)-2-гідрокси- 2-фенілацетат
Ф о - ор їх Ж о ва ! Н д Вос
З
2-(3-(5-((В8)-2-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)етил)(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пентанамідо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтову кислоту (170 мг, 0,020 ммоль) розчиняли в ДМФ (1,3 мл), та додавали ді(1н- імідазол-1-іл)метанон, СО (48,6 мг, 0,30 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 1 год.
В кінці додавали (К)-хінуклідин-З-ол (30,5 мг, 0,240 ммоль), та реакційну суміш залишали перемішуватись при к.т. протягом З год. Реакційну суміш розподіляли між АСОЕЇ (20 мл) та водою; органічну фазу двічі промивали водою, НСІ 0,5 М (20 мл) та насиченим сольовим розчином. В кінці розчин сушили над сульфатом натрію та випаровували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент - 10095 АсСОБЕїЇ до 80/20
АСОБУМНЗ 7М в Меон), отримуючи названу сполуку (105 мг, 54,7 Урв).
УЕРХ-МС: 1,30 хв., 959,52 (МАН) Кк, спосіб 2.
Стадія 6; (К)-хінуклідин-3-іл 2-(3-(5-(трет-бутоксикарбоніл)у (К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентанамідо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
НО и І зі (в ФІ тр о ми ! Н
В Вос ом
Н он (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-((А)-10-(8-(бензилоксі)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-8- (трет-бутоксикарбоніл)-12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12-силатетрадекан- 1- оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (102 мг, 0,106 ммоль) розчиняли в метанолі (1,5 мл) в атмосфері азоту, потім додавали суспензію Ра/Ва5о4 (40 мг, 0,281 ммоль) та гідрогенували протягом 2 год. при к.т. під тиском балону з воднем. Реакційну суміш фільтрували та сушили, отримуючи сиру речовину (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-((В8)-8-(трет-бутоксикарбоніл)-10- (8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-12,12,13,13-тетраметил-2,11-діокса-8-аза-12- силатетрадекан-1-оїл)аміно)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (75 мг, 0,086 ммоль, 81,1 95 вихід) у вигляді жовтуватої олії, яку використовували як є на наступній стадії без додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 2,29 хв., 435,1 (Ма-Н)/2|к, спосіб 4.
Стадія 7; (Сполука 55) (В)-хінуклідин-З-іл. 2-(3-(5-(трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси) -2-(8- гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетил)іаміно)пентанамідо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (45 мг, 0,052 ммоль) розчиняли в НСІ 35 95 (0,7 мл) та перемішували при к.т. протягом 5 хв. до повного зникнення вихідної речовини за УЕРХ. Випаровування розчинника здійснювали, застосовуючи М10 Віоїаде. Залишок розтирали в ацетоні, та фільтрат виливали на картридж, отримуючи названу сполуку (55) (34 мг, 88 95).
М В (Мен; | Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) Сіль 2 екв. якщо (хв.) прямо не вказано 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 10,60-10,37 (З с, З Н кожен), 9,94-5,17 зе ЗВ/ЗА боБИ 9 (м, 21 Н), 5,21-5,08 (м, 1 Н), 3,75-1,75 Неї (м, 17 Н);
Приклад 19 (1-бензилпіперидин-4-ілуметил 2-гідрокси-2-(3-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропіл)ууреїдо)феніл)-2-фенілацетату диформіат (Сполука 56) о)
М
Н н Н пово М мо (в) (в) он"
Стадія 1; метил 2-(3-(3-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)уреїдо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат о.
Соні
Н н
Вос" рН (в)
Метил 2-(3-амінофеніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (500 мг, 1,943 ммоль), отриманий як в прикладі 17, стадія 1, розчиняли в ацетонітрилі (1,5 мл, 1,943 ммоль), та додавали трихлорметилхлорформіат (961 мг, 4,86 ммоль). Розчин перемішували при к.т. протягом 7 годин, потім випаровували в вакуумі, додавали 1 мл ДХМ та випаровували знову. Залишок розчиняли в ДХМ (З мл), та додавали трет-бутил (3З-амінопропіл)карбамат (Аїагісй, 339 мг, 1,943 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. 17 години, через декілька хвилин випадав обільний осад солі. Розчинник фільтрували, та фільтрат випаровували, отримуючи світло-жовту олію названої сполуки (800 мг, 1,749 ммоль, 90 95). Не потребувала ніякої додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 1,15 хв., 4571 ((Ма-НІк,, спосіб 2.
Стадія 2; 2-(3-(3-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)ууреїдо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілоцтова кислота
ОН ІН о
Н Н
Восї И в)
Метил 2-(3-(3-(3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)уреїдо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (200 мг, 0,437 ммоль) та ШОН (52,3 мг, 2,186 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (об'єм: 1,5)/воді (об'єм: 1,5) протягом 2 год. при к.т., потім суміш розподіляли між АСОЕЇ та 0,2 М НС. Органічний шар промивали нас. водн. масі, сушили над Ма2504 та випаровували при зниженому тиску, отримуючи 2-(3-(3-(3-(трет- бутоксикарбоніл)ламіно)пропіл)ууреїдо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтову кислоту (174 мг, 0,393 ммоль, 90 95 вихід) у вигляді білої піни. Не потребувала ніякої додаткової очистки.
УЕРХ-МС: 0,93 хв., 4441 МАНІ, спосіб 2.
Стадія 3; (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(3-амінопропілууреїдо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат 16) ве: н Н
Во М сг 2-(3-(3-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)ууреїдо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтовий кислота (200 мг, 0,451 ммоль) взаємодіяли з ді(1Н-імідазол-1-ілуметаноном (146 мг, 0,902 ммоль) протягом 30 хв. при к.т., потім додавали (1-бензилпіперидин-4-іл)метанол (278 мг, 1,353 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при 60 "С, потім при к.т. протягом ночі. Сиру речовину розподіляли між нас. МансСоЗ та АсОЕїЇ. Органічний шар сушили над
Зо Ма2504 та сушили при зниженому тиску. Сиру речовину чистили на силікагелі, застосовуючи флеш хроматографію (силікагелева, елюенти: від 100 95 АсСОЕЇ до 80/20 АСОБУМНЗ 7М в
Меон), отримуючи названу сполуку (138 мг, 0,219 ммоль, 48,5 95 вихід)
УЕРХ-МС: 1,29 хв., 630,55 МАНІ, спосіб 4.
Стадія 4; (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(3-амінопропілууреїдо)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату біс-гідрохлорид
(о) ве:
НМ М чн оцих М
Ще (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)ууреїдо)феніл)- 2-гідрокси-2-фенілацетат (138 мг, 0,219 ммоль) перемішували протягом 1 год. при кт. в діоксані/4 М НСЇІ (1,5 мл) розбавляли додатковими 1,5 мл діоксану; потім суміш сушили при зниженому тиску, та залишок розтирали в ЕСО, отримуючи (1-бензилпіперидин-4-іл)метил 2-(3- ((З-амінопропіл)укарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат, 2НСЇІ (0,22 г, 0,374 ммоль, 74,2 95 вихід) та (1-бензилпіперидин-4-ілуметил 2-(3-(3-амінопропілукарбамоїл)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат (0,090 г, 0,170 ммоль, 77,6 905 вихід), обидва у вигляді твердої речовини, яку використовували на наступних стадіях без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 0,51 хв., 530,86 |Ма-Н|к, спосіб 4.
Стадія 5; (1-бензилпіперидин-4-ілуметил 2-(3-(3-(3-(4-«(трет-бутоксикарбоніл)у (К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)пропіл)ууреїдо)феніл) -2-гідрокси-2-фенілацетат
Ге) но. Вос. Фі ше 7. н н «у бло с о - бик ІФ) Ф) Су /х (8)-4-(«(трет-бутоксикарбоніл)(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл/етил)аміно)метил)бензойна кислота, отримана як описано в процедурі 4, стадії 1-5 (65,2 мг, 0,115 ммоль), та ТВТИ (36,6 мг, 0,115 ммоль) взаємодіяли протягом 5 хв. в 11 мл ДМФ, потім додавали (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(3- амінопропіл)ууреїдо)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат (90 мг, 0,149 ммоль) та СІЕА (58,0 мкл, 0,332 ммоль), та суміш перемішували протягом 1 год. при 60 "С. Реакційну суміш розподіляли між АСОЕЇїЇ та насиченим розчином Мансо», органічний шар двічі промивали водою, насиченим водн. розчином Масі, потім сушили над Ма»5О»5 та випаровували насухо. Отриману в результаті оранжеву олію (43,4 мг, 0,040 ммоль, 35 95 вихід) використовували на наступній стадії без додаткових очисток.
УЕРХ-МС: 1,14 хв., 1081,24 |МаНІк, спосіб 2.
Стадія 6; (Сполука 56) (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил 2-(3-(3-(3-(4-((трет-бутоксикарбоніл)(К)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)пропіл)ууреїдо)феніл) -2-гідрокси-2-фенілацетат (50 мг, 0,046
Зо ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (1 мл), та додавали 5 М НСЇІ (1 мл). Суміш перемішували при кт. протягом 15 хв. потім передавали на флеш хроматографію з оберненою фазою (С18 силікагелева, елюенти: від 10095 А до 10095 В, А: вода/МесмМ 95/5-0,1 955НСООН, В:
МесмМ/вода 95/5--0,1 96 НСООН), отримуючи названу сполуку (56) (17 мг, 0,020 ммоль, 43,5 Фо вихід). (хв.) прямо не вказано
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 56 3,94 867,0 5 10,45-10,11 (м, 2 Н), 8,60-6,12 (м, Форміат 36 Н), 3,78-0,82 (м, 18 Н)
Приклад 20 їз я шт, де худий й й и ру Фа скЖТІЗ пусту
Бе в з НК ї йо І : г сить ш г ци стрий да я Ме як ж ан Я БУ пит ую ХінЦеВЕ сЛОлуЧЕВНЕ п шо я й ую енд
Що й. ї ш-а є Ії о в її та ень
ІНфТЕВІВХИСТУ г Що шо -- гготтссоссссеж ше ол адення й й ся (1-Бензилпіперидин-4-ілуметил / (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((2-(4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)етил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2- 5 фенілацетат (Сполука 57)
С но" ФІ ді
Ї А ло ул М он Ше про
М (є) но
НМ
(в)
Стадія 1; (1-Бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат
СА но" ФІ ді
М
АХА ія не ом по
В перемішуваний розчин (5)-2-(3-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметокси)-1-гідроксі-2-оксо-1- фенілетил)фенокси)оцтової кислоти гідрохлориду (0,20 г, 0,38 ммоль) в ДМФ (1,9 мл) додавали
ДІПЕА (0,132 мл, 0,76 ммоль) та НАТИ (0,173 г, 0,46 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До даної суміші додавали розчин М-(трет- бутоксикарбоніл)етилендіаміну НОСІ (0,061 г, 0,38 ммоль) та ДІПЕА (0,13 мл, 0,76 ммоль) в ДМФ (1,9 мл). Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали 2М водним розчином натрію гідроксиду та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,265 г, 2100 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»); д 7,39 (дд, 9У-1,9, 7,7 Гц, 2Н), 7,34 - 7,17 (м, ТОН), 7,07-7,04 (м, 2Н), 6,87 (дд, У-2,0, 7,9 Гц, 1Н), 5,07 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,14 - 4,07 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 3,42 - 3,38 (м, ЗН), 3,29 - 3,22 (м, 2Н), 2,97 (с, 2Н), 2,85 - 2,81 (м, 2Н), 1,96 - 1,88 (м, 2Н), 1,67 - 1,56 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
Стадія 2; (1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((2-(4-((((Н)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензамідо)етил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 57)
с с іо) ее їй ле
М он шен по
М (в) но
НМ
(в) в перемішуваний розчин (1-бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)ламіно)етил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (0,265 г, 0,42 ммоль) додавали розчин НСІ в діоксані (4М, 15 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДМФ (З мл) та додавали до попередньо перемішуваної (15 хвилин) суміші (К)-4- ((трет-бутоксикарбоніл)(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензойної кислоти (0,20 г, 0,35 ммоль), ДІПЕА (0,214 мл, 1,23 ммоль) та НАТИ (0,16 г, 0,42 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим водним розчином натрію карбонату та насиченим сольовим розчином.
Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в діоксані (1 мл) та додавали розчин НСІ - діоксан (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випаровували при пониженому тиску, та залишок чистили застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою.
МН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6); д 10,50 (с, 2Н), 9,44 (с, 1Н), 9,16 (с, 2Н), 8,61 (дд, 9У-5,3, 5,3
Гу, 1Н), 8,30 (дд, 925,4, 5,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,61 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,47 (с, 5Н), 7,33 (д, 9У-4,5 Гц, ЗН), 7,32-7,23 (м, ЗН), 7,12 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 6,89 (дд, У-2,3, 8,0 Гц, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,57 (д, уУ-9,9 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,36-5,32 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,30-4,23 (м, 4Н), 4,01 (д, У-5,0 Гц, 2Н), 3,36-3,28 (м, 5Н), 3,09-3,08 (м, 2Н), 3,04-2,94 (м, 1Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 1,78-1,66 (м, ЗН), 1,40-1,31 (м, 2Н).
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, застосовуючи відповідний амін;
Структура
Фі
Ї ус ооо он М
Н
58 ХО М сиро (А
СНО) мо 9
НМ
(в)
Зі но н М В; (в) 16) М н Н не "усьо м і) МН в) М
М7То зо он о;
С А редеве : Я ле в) МК он М о ло Н М й о о) но ни (в)
С А
МН он М
Н я А ДО о но о
НМ в)
СА редеве н су уорам 62 7 ІФ он М о "мно М й но
НМ
(в)
Фі ваг но
М
КА
(о) МН» о о вз| Же щі ва у н М Н но ни
ІФ) а Фо:
В о
КА, одно вово 64 о Мч Фі
МН Щ нм. А І (в)
хе (9)
Мне Н о ьд 65 5 С но М М о Фі т щен м'зо 009 он М
С
2 о) й но М М но пофеше; м'Зо 009 он ін(Ф) з о 67 0-4 5 М ню МН с о а он Я о но чу о, о- у ву
О.М МН; (е) б 5 о
М" Зо ве де он С й -о но щем о, о 67 фі
С он" а ще вано "Но Ф ре о йо - о й ма ногу 70 о вд м'зо 009 о й о т он" В, р -о реве.
Ід! ві ее о он о
СГ
(в) Фф Ге) он МН ке; не пови яиоо
О.М,
Ді Фі но | борто ни |в) (в) (о) ФІ (о) он МН я: ке; 73 ва Н о у сС7дю о. М,
ОО пн но М о (6) С НМ | у (в) нн Ф о 74 Н М о. М Н що Ки то ФВ пе на о З он М (в) Ге) у слот ето н но ві сли у ІФ шу пре ни |Ф) (9) (в) Ге) он МН Фе о в оо яиоо тв ;
МІЙ МН ей Моро (А (6) НМ (о) (в) чу
Н.М Н ; а осо ва, сао 77 - Н М ваше Н що Н Іо г фі, о м'зо 009 он М
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (ДМСО-46); б 10,50 (с, 2Н), 9,44 (с, 1Н), 9,16 (с, 2Н), 8,61 (дд, 4-5,3, 5,3 ГЦ, 1Н), 8,30 (дд, 4-5,4, 5,4 ГЦ, 1Н), 8,08 (д, 3-9,9 Гц, 1Н), 7,88 (д, 4-8,3 ГЦ, ?Н), 7,61 (д, 4-8,4 Гц, 2Н), 7,47 (с, 5Н), 7,33 (д, 4-4,5 Гц, ЗН), 7,32- 7,23 (м, ЗН), 7,12 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 97 | 28 116,89 (дд, 2-2,3, 8,0 Гц, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,57 (д, 4-99...
Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,36-5,32 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,30-4,23 (м, АН), 4,01 (д, 9-5,0 Гц, 2Н), 3,36-3,28 (м,
БН), 3,09-3,08 (м, 2Н), 3,04-2,94 (м, 1Н), 2,93-2,88 (м,
ОН), 1,78-1,66 (м, ЗНУ, 1,40-1,31 (м, 2Н). (ДМСО-д46); б 10,52 (с, 2Н), 9,40 (с, 1Н), 9,12-9,12 (м, 2Н), 8,07 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, 5-8,3 Гц, 2Н), 7,51 (д, 3-8,3 Гц, 2Н), 7,47 (с, 6Н), 7,33 (д, 34-44 Гц, 4Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,98 (д, 3-82. Гц,
БВ | 2,43 11 1Н), 6,93-6,88 (м, ЗН), 6,58 (д, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,20 (с/ тФО 1Н), 5,35 (дд, 3-21, 9,9 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,29-4,21 (м, 6Н), 4,04-3,97 (м, 5Н), 3,34 (д, У-12,1 Гц, 4Н), 3,12- 2,98 (м, ЗН), 2,92-2,88 (м, ?2Н), 1,77-1,67 (м, ЗН), 1,41- 1,33 (м, 2Н). (ДМСО-д46); 5 8,24 (д, 4-7,7 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9-99 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9-8,3 Гц, ?Н), 7,38 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9-44 Гц, 4Н), 7,30-7,21 (м, 7Н), 7,06 (д, 9-82 ГЦ, 1Н), 6,91 (д, 9-7,8 Гц, ЗН), 6,85 (дд, 9-1,9, 7,3 Гц, 1Н), ва | 245 і 6,61 (с, 1Н), 6,46 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 5,06) Вільна ' (дд, 9-41, 7,8 Гц, 1Н), 4,80-4,71 (м, 2Н), 4,28 (д, 2-12,5! основа
Гц, 1), 4,04 (дд, 3-32, 7,2 Гц, 1Н), 4,00 (д, 3-6,3 ГЦ, 2Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,13 (дд, 9-11,7, 11,7 ГЦ, 1Н), 2,76-2,59 (м, 5Н), 1,86-1,77 (м, 4Н), 1,54- 1,44 (м, 6Н), 1,15-1,06 (м, 2Н). (ДМСО-д96); б 10,33 (с, 1Н), 8,65 та 8,46 (с, 1Н), 8/2 (дд, 9У-4,6, 10,0 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 98,3, 10,3 Гц, 2Н), 7,АО (дд, 3-5,7, 7,8 Гц, 2Н), 7,34-7,23 (м, 9Н), 7,14 (дд, --8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 9-84, 8,4 Гц, 2Н), 6,92-6,78..Ю. вільна 2,39 11 (м, ЗН), 6,68-6,57 (м, 1Н), 6,47 (д, 5-98 Гц, 1Н), 5,416). основа 1Н), 5,10-5,06 (м, 1Н), 4,74 (д, 9-12,4 Гц, 2Н), 4,01-3,96 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,00 (с, 2Н), 2,85 (с, ?Н), 2,74-2,66 (м, 5Н), 1,85-1,79 (м, 2Н), 1,51-1,44 (м, 2Н), 1,15-1,06 (м, 2Н). (ДМСО-46); б 10,51(с, 1Н),10,49 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,15 (с, 2Н), 8,58 (дд, 925,7, 5,7 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-7,9
Гц, 1), 7,91 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,62 (д, 5-84 Гц, 2Н), 7,Ав (с, 5Н), 7,34-7,32 (м, ЗН), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,23 (дд, У-8,0, 8,0 ГЦ, 1Н), 7,12 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, 61.| 2,5О 11 9Ч-8,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, 3-7,9 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н),6,83.ЙМШМтФО (д, 4-8,3 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,58-6,53 (м, 2Н), 6,19 (д, уЧ-2,5 ГЦ, 1Н), 5,37-5,36 (м, 1Н), 4,75 (д, 5-3,5 Гц, 2Н), 4,29-4,28 (м, 6Н), 4,02 (д, У-6,1 Гц, 2Н), 3,83-3,83 (м, 1Н), 3,15-3,14 (м, 5Н), 3,02 (с, 4Н), 1,82-1,81 (м, 1Н), 1,71 (с, 6Н), 1,35-1,35 (м, ЗН).
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (ДМСО-4е); 6 10,51 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,13 (с, 2Н), 8,29 (д, 4-7,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-10 ГЦ, 1Н), 7,96 (д, 94-8,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, -8,3 Гц, 2Н), 7,60 (д, 4-84 ГЦ, 2Н), 7,48 (м, 5Н), 7,34-7,32 (м, ОН), 7,12 (д, 9-8,3 ГЦ, 1Н), 7,00-6,93 (м, ЗН), 6,88 (дд, 4-2,4, 8,2. ГЦ, б2 250 11 чн), 6,66 (с, 1Н), 6,57 (дд, 9-2, 9,9 Гц, 1Н), 69-69. (м, 1), 5,33 (д, У-10,0 ГЦ, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,31-4,21 (м, 4Н), 4,04-3,97 (м, 2Н), 3,75-3,74 (м, 1Н), 3,61-3,61 (м, 1Н), 3,33 (д, 4-11,8 ГЦ, 2Н), 3,09-3,08 (м, 2Н), 3,01- 2,87 (м, ЗН), 1,88-1,67 (м, 6Н), 1,43-1,34 (м, 6Н). (ДМСО-ае); 5 10,51 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,13 (с, 2Н), 8,79 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 8,51 (д, 4-74 ГЦ, 1Н), 8,08 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,62 (д, 4-8,3 ГЦ, 2Н), 7,48 (с, 5Н), 7,35-7,26 (м, 6Н), 7,12 (д, 9-8,3 ГЦ, 1Н), 7,02-6,93 (м, ЗН), 6,89 (дд, 4-2,6, 7,9 ГЦ, 653 | 243 11 чн), 6,67-6,66 (м, 1Н), 6,58 (д, 9-93 Гц, 1Н), 619-619....729 (м, 1Н), 5,36-5,34 (м, 1Н), 4,43 (с, 4Н), 4,31-4,21 (м, 5Н), 4,03 (д, /-6,5 ГЦ, 2Н), 3,34 (д, 4-11,5 ГЦ, 2Н), 3,11-2,8 (м, ЗНУ, 2,35 (дд, 4-6,9, 6,9 Гц, 4Н), 1,77-1,67 (м, ЗН), 1,40-1,31 (м, 2Н). (ДМСО-ае); 5 10,60 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,10 (с, 2Н), 8,06 (д, 4-10, Гц, 1Н), 7,60 (д, 4-82 ГЦ, 2Н), 7,48 (с, 5Н), 7,45 (д, 4-8,2 Гц, 2Н), 7,36-7,27 (М,
БН), 7,23 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, 4-83 Гц, 1Н), 6,98 (д, 2-82 Гц, 1Н), 6,91-6,87 (м, 2Н), 6,86-6,81 (м, 1Н), б4 246 11 вва (с, 1н), 6,59-6,55 (м, 1Н), 6,15(с,1Н), 5,35-5,33(м) 179 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,32-4,22 (м, АН), 4,04-3,97 (М, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,44-3,26 (м, ВН), 3,10-3,02 (м, ЗН), 2,95- 2.86 (м, 2Н), 1,76-1,66 (м, 2Н), 1,50 (с, 4Н), 1,42-1,33 (м, вн). (ДМСО-4е); 6 10,55 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,75 (с, 2Н), 8,08 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, 4-74 Гц, 1Н), 7,61 (д, 4-8,2 ГЦ, 2Н), 7,47 (с, 5Н), 7,44 (д, 4-74 гц, гН), 7,32 (д, 4-44 ГЦ, 4Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,13 (д, у-8,3 ГЦ, 1Н), 7,00-6,92 (м, ЗН), 6,87 (дд, 4-2,3, 8,1 ГЦ, 65) 243 11 чн), 6,65 (с, 1н), 6,58 (д, 9-9,9 Гц, 1), 65 (с, 1) 0179 5,35-5,33 (м, 1Н), 4,42 (с, ?Н), 4,32-4,20 (м, АН), 4,03- 3,97 (М, 2Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,48-3,48 (м, 1Н), 3,34 (д, 4-11,9 ГЦ, 2Н), 3,11-3,02 (м, 4Н), 2,94-2,86 (М, ЗН), 1,85-1,84 (м, 1Н), 1,76-1,66 (м, 4Н), 1,39-1,30 (м, 4Н). (МеОО); б 8,29 (д, 4-9,8 ГЦ, 1Н), 7,75 (д, 4-7,9 ГЦ, 2Н), 7,63 (д, 4-6,9 ГЦ, 2Н), 7,53-7,48 (м, 4Н), 7,39 (д, 9-72
ГЦ, 2Н), 7,34-7,27 (м, 6Н), 7,09 (с, 1Н), 7,04 (д, 4-83 ГЦ, 2Н), 6,98 (дд, 2-22, 8,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, 4-9,3 ГЦ, 1Н), 2,39 11. 1543 (дд, 9-6,7,67 Гц, 1Н), 4,76-469 (М, 1), 460(дд/! ТФО 9-7,9, 79 Гц, МН), 4,52 (с, 2Н), 4,46 (дд, 9-91, 91 ГЦ, 1Н), 4,28 (с, ЗН), 4,12 (д, 4-64 Гц, ЗН), 3,51-3,45 (М, 2Н), 327 (д, 9-6,7 Гц, 2Н), 3,01-2,91 (м, 2Н), 2,68 (с,
ЗНУ, 1,83 (д, 9-14 Гц, 2Н), 1,42 (д, 4-12,9 Гц, 2Н).
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (МеОб); б 8,52 (с, ?Н), 8,29 (д, 72-99 ГЦ, 1Н), 7,91 (д, 9-80 ГЦ, 2Н), 7,56 (д, У-8,3 ГЦ, 2Н), 7,42-7,38 (м, 6Н), 7,37-7,23 (м, 6Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 7,03-6,97 (м, ?Н), 6,93 (дд, 4-2,5, 8,2 Гц, 1Н), 6,63 (д, 4-9,8 ГЦ, 1Н), 5,35 буре 7 (дд, 4-43, 8,8 ГЦ, 1Н), 4,84-4,76 (м, 1Н), 4,70-4,59 (м/ орміат
ЗН), 441-427 (м, ?2Н), 4,18-4,10 (М, 5Н), 3,94 (д, 4-2,3
Гц, гН), 3,22-3,04 (м, АН), 2,56 (дд, 4-12,4, 12,4 Гц, 2Н), 1,85-1,79 (м, 18), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,43-1,30 (м, 2Н). (ДМСО-4є, 1002) б 8,12 (д, 459,8 ГЦ, 1Н), 7,99 (д, 9-6,3 ГЦ, 1Н), 7,58 (кв, /-8,6 Гц, 4Н), 7,50-7,47 (м, 5Н), 741-724 (м, 6Н), 7,14 (д, 9-83 ГЦ, 1Н), 7,04-7,00 (м,
ЗН), 6,90 (дд, 4-2,2, 8,0 ГЦ, 1Н), 6,56 (д, 5-9,9 ГЦ, 1Н), 2,38 14. 15,39 (дд, 2-46, 8,3 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,34-4,30(м/ ТФО
ЗН), 4,26 (с, 2Н), 4,13-4,06 (м, 2Н), 3,76-3,70 (М, ?Н), 3,97-3,29 (м, 4Н), 3,23-3,15 (м, 2Н), 2,95-2,91 (м, ?Н), 219-210 (м, 1Н), 1,97-1,87 (м, 2Н), 1,80-1,76 (м, ?Н), 149-149 (м, 2Н). (ДМСО-ае, 100 2С) б 819-815 (м, ЗНУ, 7,57 (д, 9-75 ГЦ,
Т1Н), 7,40-7,23 (м, 15Н), 7,10 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,06-7,00 (м, 28), 68,96 (д, 94-82 ГЦ, 1Н), 6,90 (дд, 4-23, 8,0 ГЦ, 1Н), 6,47 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,09 (дд, 4-46, 7,7 Гц, 1Н), 2.46 Тая (д, бе2,8 ГЦ, ОН), 405 (д, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,92 (д) орміат 9-14,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,72 (д, У-13,4 Гц, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,13-3,02 (м, ЗН), 2,88-2,67 (м, 4Н),1,97-1,86 (м,
ЗН), 1,71-1,49 (м, 6Н), 1,28-1,13 (м, 2Н). (ДМСО-а, 100 С) б 819-815 (м, ЗНУ, 7,92 (д, 7-64 Гц,
Т1Н), 7,45-7,23 (м, 15Н), 7,09 (д, 9-80 Гц, 1Н), 7,04-7,00 (м, 28), 6,96 (д, 94-8,0 ГЦ, 1Н), 6,90 (дд, 9-24, 81 ГЦ, 1Н), 6,47 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,08 (дд, 4-47, 7,6 Гц, 1Н), 70 | 242 11..14,43 (с, 2Н), 4,40-4,30 (М, 1Н), 4,05 (д, 4-64 Гц 2Н)) Форміат 3,82 (с, 2Н), 3,70 (дд, 9-67, 11,4 Гц, 1Н), 3,62-3,47 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,36 (дд, 4-5,3, 11,5 Гц, 1НУ, 2,88-2,71 (м, 4Н), 2,20-2,07 (м, 1Н), 1,98-1,85 (м, ЗН), 162-149 (м, ЗН), 1,28-1,13 (м, 2Н). (ДМСО-4є, 10022) 6 81 (д, 4-99 Гц, 1Н), 7,66 (д,
Ч-7,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, 4-8,2 Гц, ?Н), 7,46 (д, 4-85 ГЦ, 7Н), 7,41-7,24 (м, 6Н), 7,14 (д, -8,2 Гц, 1Н), 7,06-7,00 (м, ЗН), 6,90 (дд, 4-23, 8,2 Гц, 1Н), 6,56 (д, 4-9,9 Гц, 7 | гм 11. ЯН), 5,38 (дд, 9-47, 8,2 Гц, 1Н), 442 (с, 2Н), 4,31 (д) ТФО у-2,4 ГЦ, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,10 (д, 925,6 Гц, 2НУ, 4,00- 3,95 (м, 1Н), 3,85-3,74 (м, ?Н), 3,50-3,25 (м, ?Н), 3,23- 2.98 (М, 5Н), 2,57-2,53 (м, 1НУ, 1,92-1,87 (м, 2Н)У, 1,81- 1,71 (м, ЗН), 1,66-1,47 (м, 4Н). (ДМСО-ав, 100 С) б 819-812 (м, 2Н), 7,86 (д, 4-65 ГЦ, 1Н), 7,78 (д, 4-80 Гц, 2Н), 7,39 (д, 4-7,9 ГЦ, 4Н), 7,35- 7.20 (м, 8Н), 7,09 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (М, ЗН), 6,90-6,86 (м, 1Н), 6,48 (д, 4-9,8 ГЦ, 1НУ, 5,11 (дд, 4-46, 72) 283 11775 гу, тн), 4,72 (с, 2Н), 4,04 (д, 9-64 Гц, ЗН), 3,85 (шо оно-форміат
АН), 3,46 (с, 2Н), 2,89-2,71 (м, 5Н), 2,54-2,40 (м, 1Н), 2,06-1,92 (м, ЗН), 1,81-1,77 (м, 1Н), 1,69-1,57 (м, 2Н), 1,52-1,50 (м, ЗН), 1,24-1,14 (м, 2Н).
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (ДМСО-4е, 1002с) 6 817 (д, 2-79 Гц, ЗН), 7,79 (д, 928,3 Гц, 2Н), 7,41-7,36 (м, 4Н), 7,35-7,21 (м, 9Н), 7,09 (д, 4-82 Гц, 1Н), 7,00-6,94 (м, ЗН), 6,89 (дд, 4-1,9, 8,2
Гц, тн), 6,47 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,08 (дд, 4-4,9, 7,7 ГЦ, 73. 245 11. мн), 464 (с, 2Н), 4,54-4,45 (М, 1Н), 4,05 (д, 4-6,3 Гц моно-форміат 2Н), 3,85-3,21 (м, ЗН), 3,65-3,59 (м, 1Н), 3,46-3,43 (м,
ЗН), 2,87-2,67 (м, 4Н), 2,56-2,47 (м, 1Н під ДМСО), 217-217 (М, 1Н), 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,62-1,49 (м, ЗН), 1,25-1,13 (м, 2Н). (ДМСО-ае, 1002С) 5 8,17 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 8,15(с, 1Н), 740-720 (м, 15Н), 7,10 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (м,
ЗН), 6,87-6,84 (м, 1Н), 6,47 (д, 4-99 Гц, 1Н), 5,09 (дд, о-46, 7,7 Гц, 1Н), 4,63 (с, ?Н), 4,43-4,34 (м, 1Н), 4,05 та тю 11 д, у-6,3 гц, 2), 3,81 (с, ?Н), 3,76-3,49 (м, АН), 3,45-оно-форміат 3,39 (м, ЗН), 2,88-2,68 (м, 5Н), 2,57-2,51 (м, 1Н), 2,06- 1,99 (м, 1Н), 1,97-1,90 (м, 2Н), 1,78-1,77 (м, 1Н), 1,62- 1,49 (м, ЗН), 1,28-1,13 (м, 2Н). (ДМСО-ае, 100 2С) 5 8,21 (с, 1Н), 8,17 (д, 459,9 ГЦ, 1Н), 7,86 (д, 4-63 ГЦ, 1Н), 7,77 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,41-7,20 (м, 1ЗН), 7,09 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,00-6,94 (м, ЗН), 6,91- 6,87 (м, 1Н), 6,47 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,08 (дд, 4-47, 7,6 75) 283 1 Ту, чн), 4,73 (с, 2Н), 4,05 (д, 4-64 ГЦ, ЗН), 3,87-3,78 (м/оно-форміат
АН), 3,44 (с, 2Н), 2,87-2,67 (м, 6Н), 2,57-2,46 (М, 1Н), 2,11-1,89 (м, ЗН), 1,82-1,56 (м, ЗН), 1,56-1,49 (м, 2Н), 124-113 (м, 2Н). (ДМСО-ае, 100 2С) б 819-814 (м, ЗНУ, 7,82 (д, 7-83 ГЦ, 2Н), 7,А6-7,38 (м, 4Н), 7,35-7,23 (м, 9Н), 7,10 (д, У-8,2
Гц, 1Н), 7,00-6,95 (м, ЗН), 6,90 (дд, 3-2,0, 8,2 ГЦ, 1Н), 6,49 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,16 (дд, 4-46, 7,8 76. 240 11. Ггц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,54-4,44 (м, 1Н)У, 4,06 (д, 2-6,3 Гцмоно-форміат 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,74-3,60 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,46- 3,39 (м, 1Н), 2,90-2,77 (м, 4Н), 2,57-2,47 (м, 1Н), 2,25- 212 (м, 1Н), 2,04-1,97 (м, ЗНУ, 1,65-1,51 (м, ЗНУ, 1,28- 1,16 (м, 2Н). (ДМСО-4є, 1002С) 5 819-815 (м, 2Н), 7,40-7,20 (м, 15Н), 7,10 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,00-6,94 (м, ЗН), 6,85 (дд, у-1,9, 8,0 ГЦ, 1Н), 6,47 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,09 (дд, у-46, 7,7 ГЦ, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 444-437 (м, 1Н), 4,05
Тут 11 (д, у-6,3 гц, 2н), 3,82 (с, ?Н), 3,79-3,73 (м, 1Н), 3,72-оно-форміат 3,49 (м, ЗН), 3,45-3,42 (м, ЗН), 2,95-2,71 (м, 5Н), 2,57- 2,50 (м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 2,03-1,89 (м, 2Н), 1,80- 1,74 (м, 1Н), 1,62-1,49 (м, ЗН), 1,24-1,14 (м, 2Н).
Наступні сполуки отримували, застосовуючи відповідний амін та захищену кислоту на кінцевій стадії сполучення.
С то яке; гри" зо З То Н 7 ее 78 ре М | дос он |НО М М о фі нев хо г он Я 0
М Ге) он М
Зо о о по оншсоаа ни ве о. зо
МН Мо о но ні. І о он (9)
Ф о то (в) то н шо; Зо м он р со ее зе | во он М ро
Ге) м'Зо (9) но Год (о) он М нм. (е) оо Ф о
КА крос АХ оно рез 81 (в) М с он Й Фі
У мо 9 ой зо
МН Н нм. о он (о)
Фі що гу ше м о. | що ее 82 ще М Кон но М о М фі у чої Її отут Ще он
І. Шк с) о он Я
Сіль (2 екв.
М хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) прямо не вказано) (МеОБ); б 8,46 (с, 2Н), 8,26 (дд, 9-4,0, 9,9 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,44 (с, 5Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,36-7,24 (м, 7Н), 7,09-7,02 (м, ЗН), 6,99- 6,95 (м, 1Н), 6,64 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 5,44-5,38 (м, 1Н), 4,77-4,68 (м, 1Н), 782,39 11 14,62 (т, 9-86 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,50-4,42 (м, 1Н), 4,33-4,26 (м, ЗН), Форміат 4,18-4,10 (м, ЗН), 4,07 (с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,27 (д, 9У-12,4 Гц, 2Н), 3,19 (д, 5-8,6 Гц, 2Н), 2,72 (ддд, 9У-12,6, 12,6, 2,5 Гц, 2Н), 1,94-1,82 (м, 1Н), 1,74 (д, 9-12,9 Гц, 2Н), 1,47-1,36 (м, 2Н). (меОб); 5 8,55 (с, 1Н), 8,28 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 7,45-7,23 (м, 13Н), 7,08 (д,
У-1,3 Гц, 1Н), 7,06-6,99 (м, 4Н), 6,93 (дкв, У-0,7, 3,6 Гц, 1Н), 6,65 (д, 79247 44 19-9,9 Гц, 1Н), 5,34 (дд, У-5,2, 8,0 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 4,10) моно- ' (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,77 (с, 4Н), 3,61-3,50 (м, 4Н), 3,42 (с, 2Н) Іформіат 3,10-3,02 (м, АН), 2,33 (дд, У-10,2, 11,7 Гц, 2Н), 1,80-1,69 (м, 1Н), 1,63 (д, 9-15,7 Гц, 6Н), 1,57-1,47 (м, 4Н), 1,38-1,24 (м, 2Н). (ДМСО-дбв); б 10,32 (с, 2Н), 9,23-9,19 (м, 1Н), 8,72-8,67 (м, 2Н), 8,45 (дд, 9-5,7, 5,7 ГЦ, 1Н), 7,89 (д, 9-11,9 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-2,8 Гц, ЗН), 7,30 (с, 6Н), 7,16 (д, У-4,3 Гц, 7Н), 6,97 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-81 Гц, 1Н), ода 440 |6,75-6,69 (м, 2Н), 6,65 (дд, 4-24, 8,2 Гц, 1Н), 6,40 (д, 5-9,9 Гц, 1Н), 518. тФфо ' (дд, 9-4,5, 7,6 Гц, 1Н), 4,59 (д, У-3,3 Гц, 2Н), 4,12-4,03 (м, 6Н), 3,87-3,79 (м, 4Н), 3,67-3,63 (м, 1Н), 3,16 (д, У-11,4 Гц, 2Н), 3,06-2,98 (м, 2Н), 2,92- 2,68 (м, 5Н), 1,67-1,64 (м, 2Н), 1,61-1,48 (м, 5Н), 1,24-1,13 (м, 2Н), 1,03- 0,97 (м, 1Н), 0,84 (дд, уУ-6,8, 12,1 Гц, 1Н). (МеОб); б 8,54 (с, 1Н), 8,32 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,45-7,26 (м, 1З3Н), 7,23 дімоно ' У-4,5 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 7,07-7,02 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,94 (дд/форміат
Сіль (2 екв.
ВІ . . якщо
М (хв.) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) прямо не вказано) у-2,3, 8,2 Гц, 1Н), 6,66 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 5,38 (дд, 9У-4,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 4,12 (дд, У-2,6, 6,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,81-3,74 (м, 2Н), 3,58-3,52 (м, 4Н), 3,28-3,08 (м, 6Н), 2,57 (дд, 9У-11,4, 11,4 Гц, 2Н), 1,87-1,79 (м, 1Н), 1,70-1,31 (м, 12Н). (меОб); б 8,50 (с, 2Н), 8,33 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 7,44 (с, 5Н), 7,41-7,25 (м,
ОН), 7,14 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,10-7,02 (м, ЗН), 6,97 (дд, У-2,4, 8,2 Гц, 1Н), 6,67 (д, У-9,7 Гц, 1Н), 5,41 (дд, У-6,2, 6,2 Гц, 1Н), 4,73-4,65 (м, 1Н), 4,53 822,41 11 (с, 2Н), 4,46-4,39 (м, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 4,13 (д, 9-6,2 ГцІформіат 2Н), 4,11-4,07 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 4,00-3,95 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,26 (д,
У-12,2 Гц, 2Н), 3,16 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 2,69 (дд, У-11,6, 11,6 Гц, 2Н), 1,89- 1,85 (м, 1Н), 1,75 (д, У-12,8 Гц, 2Н), 1,48-1,30 (м, 2Н).
Наступні сполуки отримували, як описано в прикладі 20 з (К)-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)(2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)етил/бензойної кислоти (отримували в процедурі 5) замість (К)-4-((трет- бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензойної кислоти та застосуванням відповідного аміну замість М-(трет- бутоксикарбоніл)етилендіамін НСІ на стадії 1.
Структура 9. (в) є (Ф) 5 редезе
Що «СЯ
НМ Н (о) он у І
Мч мо но Н 9 о - Х о но" щее 0-4 но "М " вн сх () с) но М т Фі он (в) Нн Е 0-4 й но щФф ве во о ди нм. ро
Мне о (9 (в)
С А
(в) - о но" щове
НО КО їй чо що с х ї
МН
М осо но Н
Зі (Ф) й ІФ
І редовє 87 ще но еко Фі й ун чої он
Я се !
М но й
Фі родове
М
Н
(е) М о Фі чі де
Нм. мн, но ї н - о їн є он. Н
Ф (в) о ке; Ф що сус г Що:
З ІНФ) М поро ' х о
МН
Мм7Со он Й
С А ев
Н щ ес м о ж (є нн уенн, но Жду - о зо он М
Ф (о) ме; Ф -« Ге) не з о он н н Фі а (е) о детаюе
МН» НИ | Ге) (в)
НМ ОН он ФІ (о) в, : А, 92 МН но що Що ее нд нм. о Тл Ф (в) (е)
тра
МН о о 0о.ї., о соус дя тОВО но її в) 94 ую І: ц ве (Я в) он Н Й о о
М МН но, 95 У. щі пре Ф он і й
Фф о ої. око мг
ОО но ї Яд, Ф
Та о он Н Й
Фф о о дегом дО 97 У но ї про он Н Й с у но Ї «Хо що» о) йо я | Ду М ни м М дя- бнОл (о) о Ф
МО рорк о сотню оо бн М о
Структура пи а Ф
НО» 2 вою в СО 100 У чн | ев овн. о дя - он М о о 9 ї Фі
М Мн но о м щі вия ДСА в Кв ТО - нм тм Й ФІ ди-- ОН й о но ще но 102 о но и нм УМ ди- Он. ч
Фі одове о М вд іо ни ее 103 о-Х М тро
Н їх
М7со он М а Ко
Мне Су но: : но о
М у
У ох оо о й. К л о но МН
М су о че /ОЯ 3» 105 75 но нм М У о, о - «Мін но о (в) (в) : од но та о
Мне й он Н поголовно ов до ; й Шов
ІЙ Н осбот
Мн» М МН но ті коо В е)
М нн о но го 108 Що кат Ул о, У
Нм ні я не У й о чо в в) 47 7 вно
НМ З
9 о о дій ре 110 о тн но ія о о М
Од о
НМ т М о - он о с ін ІФ) КИ я о у це кю - Ба; 111 «г Н (Ф) Ге) і
М МН М о ік НИЙ 8 (в) ОО (в) ія юр мо
МН
Структура но ни (Ф) о --У и
ЖАХ Х не У (в) 113 о Мн но НМ М но"; в) у- 9) «С и В, У -У ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (МеОб): б 838 (д, 4-99 Гц, 1Н), 7,82 (д, 4-83 Гц, 1Н), 7,75 (д, 4-83 ГЦ, 1Н), 7,48 (с, 5Н), 7,43-7,29 (М,
ОН), 7,23-7,15 (М, 1Н), 7,04 (дд, /-8,3, 8,3 ГЦ, 2Н), 6,93 (дд, 4-2,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,89-6,81 (м, 1Н), 6,70 (д, 99,9 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 9У-6,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,80 (ддд, 83 | 245 Щ уе12,7, 12,7, 127 Гц, 2Н), 428 (1,94-9,7 гц, 2Н), 434 017 4,06 (М, 2Н), 3,59-3,43 (м, 7Н), 3,37-3,35 (м, 2Н), 3,29 (д, 4-5,8 Гц, 2Н), 3,16-3,08 (м, ЗН), 3,01-2,92 (м, 2Н), 1,96-1,95 (М, 1Н), 1,81-1,76 (м, 2Н), 1,42-1,30 (м, 2Н), 125-112 (м, ЗН). (МеОЮ); б 8,37 (д, 459,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 4-83 Гц,
ІН), 7,74 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (м, 6Н), 7,41- 7,29 (м, ВН), 7,15 (кв, У-7,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,00 (д, /-8,2 Гц, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,82 (ддд, У-5,7, 10,6, 17,0 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 84) 240 Щ 5,4Б-5,40 (м, 1Н), 4,84-4,76 (м, 2Н), 426 (диво гц 00179 2Н), 411-4,05 (м, ?2Н), 3,61-3,35 (М, 7Н), 3,29 (д,
Ч-7,5 ГЦ, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 3,08 (д, 4-7,8 Гц, 1Н), 3,00 (с, 1Н), 2,99-2,92 (М, 2Н), 1,95-1,89 (м, 1Н), 1,80-1,69 (м, ЗН), 1,43-1,30 (м, 2Н). (МеОЮ); б 8,37 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,84 (д, 7-84 Гц, 2Н), 7,52-7,48 (м, 6Н), 7,40 (дд, 4-86, 8,6 Гц, 4Н), 735-728 (м, 6Н), 7,07-7,04 (м, ЗН), 6,98 (дд, 4-21, 8,8 Гц, 1Н), 6,70 (д, 4-9,8 Гц, 1Н), 5,45-5,40 (м, 1Н), 85 | 243 Щ 451 (С, ?Н), 4,27 (с, 2Н), 411 (д, 4-63 гц, 2Н), 3494... 17 3,35 (м, ВН), 3,32-3,28 (м, ЗН), 319-310 (М, ЗН), 2,97 (дд, 4-10,9, 12,7 Гц, 2Н), 2,01-1,93 (м, 1Н), 1,84-1,77 (м, 4Н), 1,47-1,37 (м, 2Н). (МеОЮ); б 838 (ІН, д, 4-9,9 Гц), 7,53-7,49 (6Н, м), 7,46 (4Н, д, 4-43 Гц), 7,41-7,26 (ВН, м), 7,06 (2Н, д, 9-82 ГЦ), 6,97 (ІН, с), 6,94 (ІН, д, 94-72 ГЦ), 6,71 (ІН, д, 9У-9,9 Гц), 5,43 (1Н, дд, 9-56, 7,8 Гц), 4,84 2.43 Щ (2Н, с), 4,28 (2Н, с), 417-408 (1Н, м), 369 (ВН, мМ) 00179 3,51-3,37 (4Н, м), 3,30 (2Н, с), 3,20-3,11 (ЗН, м), 3,01- 2,93 (2Н, м), 1,98-1,92 (1Н, м), 1,84-1,77 (4Н, м), 147-133 (2Н, м)
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (МеОб); 5 8,37 (дд, 4-2,1,9,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 4-84
Гц, 1Н), 7,75 (д, 4-8,2 ГЦ, 1Н), 7,42-7,23 (м, 16Н), 722-714 (м, 1Н), 7,07-6,95 (м, 4Н), 6,87 (дд, 9-1,9, 7,3 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 9-2,3, 81 Гц, 1Н), 6,70 (д, -9,8 87257 14 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 4-6,3, 6,3 ГЦ, 1Н), 5,02-4,97(м,1Н)) тФО 4,81 (т, У-44 ГЦ, 1Н), 4,70 (д, 4-5,9 Гц, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,63-3,49 (М, 5Н), 3,16-3,10 (м, 2Н), 2,93-2,93 (м, ЗН), 1,79 (4ї, 9-15, 39,6 ГЦ, 5Н), 1,31 (с, ЗН). (МеОО); б 8,37 (д, 459,9 Гц, 1Н), 7,86 (д, 7-84 Гц, 2Н), 7,53-7,48 (м, 5Н), 7,43 (д, 4-84 Гц, 2Н), 7,41- 7,29 (м, 7Н), 7.10-7,04 (м, ЗН), 6,98 (дд, 4-20, 8,2 Гц, 1), 6,71 (д, 459,8 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 4-5,3, 8,2. ГЦ, 88 245 Щ 1Н), 4,60-4,43 (м, 5Н), 4,28 (с, 2Н), 413 (дев гц 0179 2Н), 350-341 (м, 4Н), 3,20-3,11 (м, ЗНУ, 3,01-2,95 (м, 2Н), 254-242 (м, АН), 2,05-1,75 (м, ЗНУ, 1,50-1,32 (М, он). (МеОб); б 8,54 (д, 7-1,9 Гц, 1Н), 8,37 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-8,3 ГЦ, ?Н), 7,53-7,48 (м, 5Н), 7,43 (д,
Ч-8,3 ГЦ, 2Н), 7,41-7,29 (м, 6Н), 7,29-7,24. (М, 1Н), 7,05 (д, 4-8,2 Гц, 2Н), 6,95-6,89 (м, 2Н), 6,70 (д, 4-9,9
Гц, 1Н), 5,42 (дд, У-5,8, 7,8 Гц, 1Н), 4,83 - 4,72 (м, 2.46 Щ 2Н), 442 (с, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 418-410 (м, 28), 3,94... (д, 7-12,8 Гц, 1Н), 3,49 - 3,35 (м, 7Н), 3,20-3,07 (м, 4Н), 2,97 (дд, 9-12,5, 12,5 Гц, 2Н), 2,67 (с, 1Н), 1,95 (д, 9-3,0 ГЦ, 2Н), 1,78 (дд, 9-13,9, 15,6 Гц, АН), 1,45- 1,31 (м, 2Н), 1,25-111 (м, 2Н). (МеОЮ); б 8,37 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,83 (д, 7-83 Гц, 2Н), 7,53-7,А8 (м, 6Н), 744-728 (м, ВН), 7,09-7,04 (м,
ЗН), 6,96 (дд, 2-2,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,71 (д, 4-9,9 ГЦ, зі ці ТН), 5,42 (дд, 4-53, 8,2 ГЦ, 1Н), 4,48 (с, 2Н),429(с)..Ю тфо 2Н), 413 (д, У-6,3 Гц, 2Н), 3,90-3,72 (м, ?Н), 3,38 (д, у-6,3 ГЦ, 5Н), 3,30 (с, 1Н), 3,16-3,10 (м, ЗН), 3,01- 2,94 (м, 2Н)У, 2,01 (с, 2Н), 1,95-1,81 (м, 5Н), 1,52-1,41 (м, 5Н). (МеОЮ); б 8,38 (д, 4-99 Гц, ТН), 7,53-7,48 (м, 6Н), 7,43 (с, 4Н), 7,40-7,27 (м, ЄН), 7,09-7,03 (м, ЗН), 6,96 (дд, 4-2,3, 8,1 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9-9,8 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 4-5,3, 8,1 Гц, 1Н), 4,58-4,44 (м, 2Н), 4,35-4,27 (м, 91| 246 Щ ЗН), 4,28 (с, 2Н), 4,12 (д, 4-6,3 Гц, 2Н), 405-3,98(м/ 0179 1Н), 3,73-3,68 (М, 1Н), 3,51-3,40 (м, 2Н), 3,24-3,09 (М,
ЗН), 3,06-2,93 (м, ЗН), 2,06-1,67 (м, ЄН)У, 1,61-1,36 (м,
Б5Н); (МеОб); б 8,37 (д, 459,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, 7-68 Гц, 2Н), 7,53-7,49 (м, 4Н), 7,45 - 7,25 (м, 11Н), 7,08 6,91 (м, ЗН), 6,70 (д, 4-9,8 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 425,6, 80 ГЦ, ІН), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,52 - 4,43 (м, 1Н), 4,28
З2 | 244 Щ (с, 2Н), 4,19-4,08 (м, 2Н), 4,01-3,97 (м, 1Н), 3,50-3,95....179 (м, 6Н), 3,30 -- 3,08 (м, 4Н), 3,04-2,83 (м, ЗН), 2,08- 1,95 (м, ЗН), 1,79 (с, 1Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,42-1,31 (м, 28).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (МеОб); б 838 (д, 459,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, 4-83 Гц,
ОН), 7,51-7,50 (м, 5Н), 7,43 (д, 4-82 Гц, ?2Н), 7,41- 7,35 (м, 6Н), 7,33-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,03 (М, 2Н), 6,97-6,89 (м, 2Н), 6,70 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,43 (дд, 93. 253 11. 025,8, 7,6 Гц, 1Н), 4,54-4,41 (м, 4Н), 4,30 (д, 4-14, ТтФО гц, 4Н), 4,19-410 (м, 4Н), 3,47-3,35 (м, 4Н), 3,29 (д,
Ч-7,3 Гц, 2Н), 3,20-3,10 (м, ЗН), 3,01-2,88 (М, 2Н), 1,95 (д, 4-3,8 Гц, 1Н), 1,80-1,78 (м, 2Н), 1,49-1,29 (М, зн (МеОб); б 8,37 (д, 459,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, 7-83 Гц, 2Н), 7,53-7,48 (м, 5Н), 7,44 (д, 4-82 Гц, 4Н), 7,40- 7,25 (м, 5Н), 7,05 (д, 7-82 Гц, 2Н), 6,94-6,90 (м, 2Н), 6,71 (д, 5-9,8 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 9-5,1, 8,3 ГЦ, 1Н),
За | 254 Щ 4.79 (дд, 4-41, 41 Гц, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 414-410(м/ 0129
АН), 3,95 (с, 2Н), 3,59-3,37 (м, ОН), 3,17-310 (м, ЗН), 3,02-2,94 (М, 2Н), 1,96 (с, 1Н), 1,85-1,74 (м, 9Н), 1,46- 1,35 (м, 2Н). (МеОЮ); б 8,38 (д, 4-99 Гц, ТН), 7,53-7,47 (м, 6Н), 7,43 (с, 4Н), 741-725 (м, 6Н), 7,05 (д, 4-8,2 Гц, 2Н), 6,97-6,90 (м, 2Н), 6,71 (д, 4-9,8 Гц, 1Н), 5,42 (дд, -5,1, 8,3 ГЦ, 1Н), 4,79-4,77 (м, ?Н), 4,28 (с, 2Н), 95) 260 Щ 4,16-4,09 (м, 2Н), 3,77-3,77 (м, 2Н), 357-336 (м/ 179 1ОН), 3,30 (д, 4-5,3 Гц, 2Н), 3,19-3,10 (м, ЗН), 3,01- 2,94 (м, 2Н), 1,96-1,92 (м, 1НУ, 1,79 (дд, 4-12,9, 12,9
ГЦ, 2Н), 1,70-1,47 (м, 7Н), 1,44-1,31 (м, 2Н). (МеОБ); б 8,38 (дд, 4-5,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (м,
ЄН), 7,43 (с, 4Н), 740-727 (м, 6Н), 7,06 (дд, 9-77, 7,7 Гц, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 6,92 (дд, 9-2,3, 8,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 5-9,9 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 9-5,0, 8,4 Гц, 1Н), 2.53 Щ 4.62 (с, ?Н), 4,28 (с, 2Н), 43 (д-ви гц), 409417 4.01 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,51-3,35 (м, 5Н), 3,30 (д,
Ч-5,0 Гц, 2Н), 3,16-3,10 (м, ЗН), 3,02-2,94 (М, 2Н), 2,01-1,96 (м, 1Н), 1,80-1,80 (м, 7Н), 1,47-1,42 (м, 2Н). (МеОЮ); б 8,38 (д, 4-99 ГЦ, 1Н), 7,53-7,49 (м, 5Н), 7,48 (с, 1Н), 742-729 (М, 1ОН), 7,05 (д, 4-82 Гц, ЗН), 6,96 (дд, 4-2,0, 8,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 4-98 ГЦ, 1Н), 5,42 (дд, /-5,3, 8,3 ГЦ, 1Н), 4,65-4,50 (м, ЗН), 4,28 (с, 97 | 249 Щ 2Н), 412 (д, 94-63 ГЦ, 2), 3,75-3,62 (м, 1Н), 3,514... 3,38 (м, 5Н), 3,18-3,08 (м, 5Н), 3,02-2,94 (М, 4Н), 2.01-1,94 (м, 1Н), 1,85-1,77 (м, 4Н), 1,60 (с, 1Н), 1,48- 1,29 (м, 2Н), 1,16-1,16 (м, 2Н). (ДМСО-4є) б 8,17 (д, 4-99 Гц, 1Н), 7,32-7,22 (М, 16Н), 7,05 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,94-6,87 (м, ЗН), 6,84- 6,84 (м, 1Н), 6,49 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 4-45, 247 14 7,8 Гц, 1Н), 4,58-447 (м, 2Н), 4,03-3,97 (м, 2Н), 3,85- Вільна основа 3,83 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,30 (м, ЗН), 2,84-2,6 (м, ВН), 1,87-1,72 (м, 5Н), 1,53-1,40 (м, 6Н), 1,16-1,05 (м, ЗН) (МеОЮ); 5 8,52 (с, 2Н), 8,37 (д, 72-99 Гц, 1Н), 7,39 (с,
ОУН), 7,37-7,22 (м, 6Н), 7,04 - 6,93 (м, 5Н), 6,69 (д, 9-99 ГЦ, 1Н), 5,38 (дд, 4-4,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,89 - 4,74 2,50 Щ (м, 2Н), 4,05 (д, 94-5,9 Гц, ?Н), 3,86-3,83 (м, 2Н), 361- /орміат 3,04 (м, 19Н), 2,39 (с, 1Н), 1,60-1,56 (м, 6Н), 1,43- 1,42 (М, 1Н), 1,35-1,29 (м, 4Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-4е, 1002С) 588 ИН, д, 4-9,9 ГЦ), 7,47 (БН, с), 7,39-7,22 (1ОН, м), 7,16 (1Н, д, 4-82 Гц), 7,04-6,97 (ЗН, м), 6,89 (1Н, дд, 4-21, 7,8 Гц), 6,58 (1Н, д, 4-9,8
Гц), 5,36 (1Н, дд, 4-4,9, 8,3 ГЦ), 4,74 (2Н, с), 4,21 (ЗН, 100 | 244 Щ м), 4,06 (ЗН, м), 3,67 (5Н, дд, 4-5,0,5,0 Гц), ЗАВ (НІ 1 дд, 4-4,8, 4,8 ГЦ), 3,41-3,19 (ВН, м), 3,10-3,04 (2Н, м), 2,98-2,77 (2Н, м), 2,56-2,54 (ІН, м), 1,89 (ІН, с), 1,78- 1,74 (ЗН, м), 1,57-1,40 (ЗН, м); (МеО0); б 847 (с, 2Н), 8,37 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,45-7,28 (м, 14Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 7,01-6,91 (м, 2Н), 6,70 (д, 4-9,8 ГЦ, 1Н), 5,41 (дд, у-5,5, 8,0 Гц, ІН), 4,84-4,76 (М, 1Н), 4,69-4,63 (М, 101. | 242 Щ 1Н), 4,62 (д, 9-2,1 ГЦ, 2Н), 4,41-4,27 (м, 2Н), 4,144 /Форміат 4,07 (м, 6Н), 3,29-3,23 (м, 4Н), 3,16-3,08 (М, ЗН), 278-267 (м, ?Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,76-1,72 (м, 2Н), 1,45-1,34 (м, 2Н) (МеО0): б 8,47 (С, 2Н), 8,37 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,45-7,28 (м, 14Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 7,01-6,91 (м, 2Н), 6,70 (д, 4-9,8 ГЦ, 1Н), 5,41 (дд, у-5,5, 8,0 Гц, ІН), 4,84-4,76 (М, 1Н), 4,69-4,63 (М, 102 | 243 1 1н), 4,62 (д, 9-2,1 ГЦ, 2Н), 4,41-4,27 (м, 2Н), 4,144 /Форміат 4,07 (м, 6Н), 3,29-3,23 (м, 4Н), 3,16-3,08 (М, ЗН), 278-267 (м, ?Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,76-1,72 (м, 2Н), 1,45-1,34 (м, 2Н) (МеОЮ); б 841 (д, 459,9 Гц, 1Н), 778 (д, 4-83 Гц, 2Н), 7,50 (с, 5Н), 7,42-7,24 (м, 9Н), 7,06 (д, 4-83 ГЦ,
ЗН), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,72 (д, 4-9,8 ГЦ, 1Н), 5,45 (дд, 103. 2 11. 068, 6,8 ГЦ, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,28 (с, 2), 4М0(д) тФО 9-64 ГЦ, 2Н), 3,54-3,37 (м, 9Н), 3,21-3,10 (м, ЗН), 3,02-2,93 (м, 2Н), 2,01-1,93 (м, 1Н), 1,84-1,74 (м, 2Н), 149-137 (м, 2Н). (ДМСО, 100 С); 6 8,21 (д, 74-99 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,92-7,92 (м, 1Н), 7,39-7,24 (м, 15Н), 7,08 (д, У-8,2 гц, 1Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,95 (д, 4-82 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 4-2,4, 8,0 Гц, 1Н), 6,49 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,04 104 2,39 11 (дд, 9У-5,0, 7,5 Гц, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,37 (шс, 1Н)|моно-форміат 4,05 (д, 9-6,3 ГЦ, 2Н), 3,71 (дд, 3-67, 11,4 Гц, 1Н), 3,60-3,49 (м, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,36 (дд, 425,3, 11,4
Гц, 2Н), 2,91-2,72 (м, 6Н), 2,17-2,07 (м, 1Н), 1,97-1,86 (м, ЗН), 1,62-1,48 (м, ЗНУ, 1,28-1,13 (м, 2Н). (ДМСО-ав, 1002); 6 8,21 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 816 (с, 2Н), 7,57 (д, 9-84 ГЦ, 1Н), 7,40-7,21 (м, 15Н), 7,10- 7,04 (м, ?Н), 7,01 (д, 4-8,0 Гц, 1НУ, 6,95 (д, 4-82 ГЦ, 1Н), 6,91 (дд, 9-2,3, 8,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, 4-99 ГЦ, 10524 Щ 1Н), 5,06-5,02 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,04 (д, 4-6,3 Гц орміат 2Н), 3,93-3,69 (м, АН), 3,43 (с, 2Н), 3,13-3,04 (м, 4Н), 291-268 (м, 7НУ, 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,69-1,48 (м, 4Н), 124-113 (м, 2Н). (ДМСО-ае, 1002С): 6 8,21 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 817 (с,
ІН), 7,57 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,41-7,37 (м, ?Н), 7,32- 7,22 (м, 12Н), 7,10-7,00 (м, ЗН), 6,95 (д, 4-8,0 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 9-2,3, 8,2 ГЦ, 1Н), 6,50 (д, 4-9,9 ГЦ, 106. 247 14 1Н), 5,04 (дд, 4-49, 7,4 ГЦ, 1Н), 4,41 (д, 4-2,5 Гц. моно-форміат 2Н), 4,05 (д, 4-6,3 Гц, ?Н), 3,92 (д, 4-12,5 ГЦ, 1Н), 3,85-3,77 (М, 1Н), 3,72 (д, 4-11,8 ГЦ, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,13-3,02 (м, 2Н), 2,91-2,72 (м, 8Н), 2,57-2,47 (м, 1Н), 1,97-1,85 (м, ЗН), 1,72-1,48 (м, ВН), 1,28-1,13 (м, 2Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-4е, 1002С): 6 8,20 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9-6, Гц, ІН), 7,51-7,47 (м, 6Н), 7,41-7,24 (м, ОН), 7,17 (д, 2-8,3 Гц, 1Н), 7,04-7,00 (м, ЗН), 6,90 (дд, 9-2,1, 8,2 ГЦ, 1Н), 6,58 (д, 4-9,8 ГЦ, 1Н), 5,38 (дд, 9-48, 8,3 ГЦ, 1Н), 4,43 (с, ?Н), 4,33 (дд, -6,3, 12,4 107 | 240 Щ Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 40 (д,4-5,3 Гц. 2Н), 3.72 (дд, 07179 у-6,8, 11,4 Гц, 1Н), 3,61-3,48 (м, 4Н), 3,14-3,05 (М, вН), 2,99-2,95 (м, 2Н), 2,57-2,55 (м, 1Н), 2,17-2,05 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,79-1,75 (м, 2Н), 1,45-1,44. (М, 2Н). (ДМСО-4е, 1002С): 5 8,21-8,19 (М, 2Н), 7,85-7,80 (м,
ІН), 7,75 (д, 4-8,2 Гц, 2Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,33- 7,22 (м, 11Н), 7,08 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 7,00-6,94. (м,
ЗН), 6,90-6,87 (м, 1Н), 6,49 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,03 (дд, 108. 244 11. 10250, 7,5 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,06-4,03 (м, ЗН), моно-форміат 3,88-3,87 (м, 2Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3и13- 2,97 (м, 1Н), 2,93-2,71 (м, ВН), 2,57-2,47 (М, 1Н), 2.05-1,89 (м, ЗН), 1,82-1,76 (м, 1Н), 1,72-1,46 (м, 4Н), 124-113 (м, 2Н). (ДМСО, 100 С); 6 821-817 (м, ЗН), 8,12 (с, 1Н), 7,76 (д, 9-8,2 ГЦ, 2Н), 7,39 (дд, 3-14, 8,3 ГЦ, 2Н), 7,35- 7,22 (м, 11Н), 7,08 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 7,00-6,94 (м,
ЗН), 6,89 (дд, У-1,9, 8,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, 4-99 Гц, 109. 2 14 1Н), 5,03 (дд, 4-5,0, 7,5 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,53 (с/ форміат 1Н), 4,05 (д, -6,3 Гц, 2Н), 3,88-3,58 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 2,91-2,71 (м, 9Н), 2,56-2,45 (м, 1Н), 2,17 (ше, 1Н), 2,05 (шс, 1Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,63-1,49 (м,
ЗН), 1,28-1,13 (м, 2Н). (ДМСО-а6, 100 2С); б 8,20 (д, 4-9,9 Гц, ТН), 816-871 (м, 2Н), 7,77 (д, 428,3 Гц, ?Н), 7,39 (дд, 3-14, 8,3 Гц, 2Н), 7,35-7,21 (м, 11Н), 7,09 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,00- 6,95 (м, ЗН), 6,89 (дд, 9-2,0, 8,2 Гц, 1Н), 6,50 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,09 (дд, 4-49, 7,5 ГЦ, по | 243 Щ 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,54-4 45 (М, 1Н), 4,05 (д, /-6,3 Гц Моно-форміат 2Н), 3,72-3,59 (М, 2Н), 347-340 (м, ЗН), 3,00-2,73 (м,
ВН), 2,57-2,47 (м, 1Н), 2,17 (шс, 1Н), 2,04-1,91 (м,
ЗН), 1,63-1,55 (М, 1Н), 1,52 (д, 94-13,2 ГЦ, 2Н), 1,25- 1,14 (м, 2Н). (ДМСО-ав); 5 8,21 (д, 459,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, НУ, 7,40- 7.20 (м, 15Н), 7,08 (д, 4-84 Гц, 1Н), 7,00-6,94 (м,
ЗН), 6,85 (дд, 4-1,9, 8,0 Гц, 1Н), 6,50 (д, 4-9,0 ГЦ, 1Н), 5,04 (дд, 4-5,0, 7,4 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,43- потре Щ 437 (М, 1Н), 4,04 (д, 4-64 Гц, 2Н), 3,79-3,73 (м, 1Н)/) / форміат 3,72-3,49 (м, 4Н), 3,46-3,39 (М, ЗН), 2,95-2,73 (м, 8Н), 257-247 (м, 1НУ, 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,97-1,89 (м, 2Н), 181-176 (м, 1Н), 1,62-1,49 (м, ЗН), 1,28-1,13 (м, 2Н). (ДМСО-ае, 1002); 6 8,21 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 741-720 (м, 15Н), 7,08 (д, 4-84 Гц, 1Н), 7,00- 6,94 (м, ЗН), 6,87-6,84 (м, 1Н), 6,50 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,04 (дд, /-5,0, 7,4 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 444-436 (м, 112 | 242 Щ 1Н), 4,05 (д, 9-6,3 ГЦ, 2Н), 3,81-3,75 (м, 1Н), 3,72- Моно-форміат 3,9 (м, 4Н), 3,46-3,40 (м, ЗН), 2,94-2,72. (М, 8Н), 258-250 (м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,97-1,89 (м, 2Н), 180-177 (м, 1Н), 1,62-1,49 (м, ЗН), 1,28-1,13 (м, 2Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-ав, 100 "С); б 8,22-8,18 (м, 2Н), 7,84 (д, 9-54
Гц, 1Н), 7,74 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,39 (дд, 9У-1,3, 8,3 Гц, 2Н), 7,33-7,22 (м, 11Н), 7,08 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,014 6,94 (м, ЗН), 6,91-6,87 (м, 1Н), 6,49 (д, У-9,9 Гц, 1Н), Й . пря 7153 (дд, л-50, 7,5 ГЦ, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,05 (домо Форміат 3-6,4 Гц, ЗН), 3,91-3,84 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,10- 3,00 (м, 2Н), 2,91-2,68 (м, 7Н), 2,57-2,46 (м, 1Н), 2,00-1,89 (м, ЗН), 1,83-1,49 (м, 6Н), 1,24-1,13 (м, 2Н).
Приклад 21 (1-Бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((18, 35)-3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)/етил)аміно)етил)бензамідо)циклобутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл) -2-фенілацетат (Сполука 114) с хе (в)
Є ее пу (в) Ку, су й но, М
Н ех
І Мо) он М
Стадія 1; (1-Бензилпіперидин-4-ілуметил (5)-2-(3-(4-(((1г, 35)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)циклобутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетат і
ХУ (в) ді і) Ку
Й А
В перемішуваний розчин (5)-4-((3-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметокси)-1-гідроксі-2-оксо-1- фенілетил)фенокси)метил)бензойної кислоти гідрохлориду (0,20 г, 0,33 ммоль) в ДМФ (1,9 мл) додавали ДІПЕА (0,132 мл, 0,76 ммоль) та НАТИ (0,173 г, 0,46 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До даної суміші додавали розчин трет-бутил транс-(З-аміноциклобутил)карбамату гідрохлориду (0,068 г, 0,38 ммоль) та ДІПЕА (0,13 мл, 0,76 ммоль) в ДМФ (1,9 мл). Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали 2М водним розчином натрію гідроксиду та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,247 г, 2100 р).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав); д 8,67 (д, уУ-6,9 Гц, 1Н), 7,86 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,33-7,24 (м, 12Н), 6,96 (д, У-5,9 Гц, 2Н), 6,92 (дд, 9У-8,1, 8,1 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,41-4,39 (м, 1Н), 4,15 - 4,06 (м, 1Н), 4,01-3,97 (м, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 2,34-2,22 (м, 5Н), 1,82 (дд, У-11,0, 11,0 Гц, 2Н), 1,46 (д, У-12,9 Гц, ЗН), 1,39 (с, 9Н), 1,37 (с, 1Н), 1,17-1,05 (м, 2Н).
Стадія 2; (1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((18, 35)-3-(4-(2-((НА)-2- гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)етил)бензамідо)циклобутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл) -2-фенілацетат (Сполука 114)
Фі
Кок) ту (о) я М оду й
Н но М
Н тех мо он "М
В перемішуваний розчин (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил (5)-2-(3-(4-((1г, 35)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)циклобутил)карбамоїл)бензил)окси)фе-ніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату (0,247 г, 0,34 ммоль) додавали розчин НОСІ в діоксані (4М, 15 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випаровували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в ДМФ (З мл) та додавали до попередньо перемішуваної (15 хвилин) суміш (8)-4-(2-(трет-бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензойної кислоти (0,196 г, 0,35 ммоль), ДІПЕА (0,214 мл, 1,23 ммоль) та НАТИ (0,16 г, 0,42 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим водним розчином натрію карбонату та насиченим сольовим розчином.
Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в діоксані (1 мл), та додавали розчин НСІ -- діоксан (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випаровували при пониженому тиску, та залишок чистили застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); д 8,81 (д, 9-71 Гц, 1Н), 8,74 (д, 9У-7,1 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,22 (д, У-9,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,87 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,54 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,37-7,28 (м, 13Н), 7,13 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,02-6,95 (м, 4Н), 6,57 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 5,14 (дд, 9У-5,2, 7,5 Гц, 1Н), 4,66-4,57 (м, 2Н), 4,04 (д, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 2,97-2,83 (м, 6Н), 2,77 (д, 9-11,1
Гц, 2Н), 2,49 (т, 9-71 Гц, 4Н), 1,88 (дд, 9-9,9, 11,6 Гц, 2Н), 1,57-1,47 (м, ЗН), 1,21-1,12 (м, 2Н).
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, застосовуючи відповідний амін;
Структура
Фі мае) (в) (в) не" ще , 5 ее
М
115 но М (в)
Н М хх (о)
Мн мо он. Н
СЛ. А
СУ 9) их о о Що ее 116 о Дуо о СЯ -Е но М во
Н
З (в)
МН мо он. Н що, о що Ше 17 о но АДУО вод що
Й М он. Н
Фф (о!
М о но ще в Шепофов в кредо і; хі о
Н Ге) он
ЩО о завеве зу оо оо" он М
Ф (е) 120 що, щу у що ни | (9)
Ї (в) 9 (Ф)
М
М оВБ'Ю о 0-4 «у в 121 0; но н.. я о (Ф) он -З
ІФ)
М
М ор'ю 0-4 У ногу 122 М ноу М й Ь 5 о» У
НИ Н М он -З ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-4в); д 8,81 (д, 4-71 Гц, 1Н), 8,74 (д, 9-71
Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,22 (д, 4-9,5 Гц, 1Н), 7,94 (д,
Ч-8,3 ГЦ, 2Н), 7,87 (д, 4-8,3 Гц, 2Н), 7,54 (д, 4-8,3 гц, 2Н), 7,37-7,28 (м, 1ЗН), 7,13 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,02-6,95 (м, 4Н), 6,57 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,18 (с, 14 р 257 11 Тан), 514 (дд, 9-52, 7,5 ГЦ, 1Н), 4,66-4,57 (м, 2Н), тФо 4,04 (Д, 46,3 Гц, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 2,97-2,83 (М,
ЄН), 2,77 (д, 4-11, Гц, 2Н), 2,49 (т, У-7И Гц, 4Н), 1,88 (дд, 9-9,9, 11,6 Гц, 2Н), 1,57-1,47 (м, ЗН), 124-112 (м, 2Н). (ДМСО-4є); 6 8,23 (с, 1Н), 88 (д, 2-99 ГЦ, 1Н), 7,46 (д, 94-82 ГЦ, 2Н), 7,37 (Д, 4-82 Гц, 2Н), 7,33- 7.25 (м, 15Н), 7,08 (д, 4-8,3 Гц, 1Н), 6,98-6,91 (м,
АН), 6,52 (д, 4-98 Гц, 1Н), 5,12 (д, 4-5,9 ГЦ, 1Н), 115 р 258 115,09 (с, 2Н), 4,00 (д, 2-6,3 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н)) /борміат 3,39 (с, 2Н), 3,29 (с, 6Н), 2,97-2,87 (м, 2Н), 2,83- 2,77 (м, 4Н), 2,72 (д, 4-11,3 Гц, 2Н), 1,87-1,79 (м,
ОН), 1,53-1,45 (м, 10Н), 1,17-1,08 (м, 2Н). (ДМСО-ає, 902): 6 8,18 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,65- 7,59 (м, ЗН), 7,48 (д, 7-72. Гц, 5Н), 7,39-7,24 (м,
ВН), 7,16 (д, 4-8,3 ГЦ, 1Н), 7,04-6,95 (м, ЗН), 6,58 116 | 257 11. (д, 2-9,9 ГЦ, 1Н), 5,36 (дд, 4-45, 8,5 Гц, 1Н), 512 тФО (с, 2Н), 4,35-4,33 (м, 8Н), 4,22 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,34 -- 3,29 (м, 4Н), 3,21-3,17 (м, 4Н), 3,10-3,04 (м,
БН), 1,97-1,71 (м, 4Н), 1,42-1,42 (м, 2Н). (ДМСО-4е); б 8,23 (с, 1Н), 8,18 (д, 4-99. ГЦ, 1Н), 7,65 (д, 94-8,3 ГЦ, 2Н), 7,48 (д, 4-83 Гц, 2Н), 7,32- 7.24 (м, 15Н), 7,08 (д, 4-8,3 Гц, 1Н), 6,98-6,90 (м,
АН), 6,61 (с, ІН), 6,52 (д, 4-99 Гц, 1Н), 5,12-5,08 117 | 2,57 11. (м, зн), 4,06 (с, 2Н), 3,99 (д, 4-63 Гц, 2Н), 3,81 (с, моно-форміат 2Н), 3,48 (м, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,28 (м, ЗН), 2,94- 2,85 (м, 2Н), 2,83-2,77 (м, 4Н), 2,72 (д, У-11,4 Гц, 2Н), 1,87-1,72 (м, 6Н), 1,53-1,45 (м, ЗН), 1,16-1,0 (м, 2Н). (ДМСО-4е); б 10,55 (с, ТН), 10,45 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,75 (с, 2Н), 8,16 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,52-7,1 (м, 11НУ, 7,36-7,25 (м, 8Н), 7,17 (д, 4-83 Гц, 1Н), 7,01-6,95 (м, ЗН), 6,92 (д, 4-7,9 ГЦ, 1Н), 6,65 (с, 118 | 2,55 141. тн), 6,60 (д, 9-99 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,34 (д, тФО
Ч-8,0 ГЦ, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,25 (4, 7-63, 18,9 ГЦ, 2Н), 4,00 (д, 4-6,5 Гц, 2Н), 3,63-3,26 (м, 1ОН), 3,18- 2,99 (м, 5Н), 2,94-2,85 (М, 2Н), 1,84-1,83 (М, 1Н), 1,75-1,66 (м, ЗН), 1,35 (кв, У-11,9 ГЦ, 2Н). (ДМСО-4е) 5 10,55 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,40 (с,
ІН), 8,75 (с, 23), 816 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 7,63 (д,
Ч-8,3 Гц, 2Н), 7,48 (м, 7Н), 7,40-7,24 (м, 1ОН), 7,16 (д, 7-8,3 Гц, 1Н), 7,01-6,96 (м, ЗН), 6,92 (д, У-8,2
Гц, тн), 6,65 (с, 1Н), 6,60 (дд, 4-20, 9,8 ГЦ, 1Н), 9 фр оев5 11 вив (с, 1Н), 5,33 (д, 9-8,4 ГЦ, 1Н), 5,09 (с, 2Н), тФо 4.26 (41, 925,5, 18,7 Гц, 2Н), 4,04-3,97 (м, 4Н), 3,81 (с, 2Н), 3,56-3,56 (м, 2Н), 3,34-3,24 (м, 5Н), 3,18- 2,97 (м, 5Н), 2,89 (м, 2Н), 1,75-1,66 (м, 7Н), 1,36 (дд, 5-12,3, 12,3 Гц, 2Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-ав); б 10,49 (м, 2Н), 9,50 (с, 1Н), 8,70 (м, 2Н), 8,18 (д, У-9,7 Гц, 1Н), 7,64-7,64 (м, 2Н), 7,52- 7,46 (м, 7Н), 7,36-7,31 (м, 10ОН), 7,16 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 7,01-6,96 (м, ЗН), 6,92 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,60 120 2,57 11 (с, 1Н), 6,59 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,35 (д, тФо 3-9,4 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,30-4,19 (м, 2Н), 4,02- 3,96 (м, 2Н), 3,84-3,51 (м, 6Н), 3,34-3,00 (м, ТОН), 2,90-2,85 (м, 2Н), 1,83-1,82 (м, ЗН), 1,74 (м, 2Н), 1,48-1,32 (м, 4Н). (ДМСО-сав); б 10,51-10,46 (м, 2Н), 9,40 (с, 1 Н), 8,76-8,76 (м, 2Н), 8,17 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (м, 7Н), 7,35-7,31 (м, 12Н), 7,17 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,01-6,95 (м, ЗН), 6,92 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,65 (с, 121 2,56 11 1Н), 6,60 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,21-6,20 (м, 1Н), 5,34 тФо (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,32-4,19 (м, 2Н), 4,10-4,10 (м, 1Н), 4,03-3,96 (м, 2Н), 3,63-3,62 (м, 5Н), 3,34 (д, У-12,0 Гц, 4Н), 3,18-2,99 (м, 6Н), 2,90- 2,89 (м, 4Н), 1,75-1,66 (м, 7Н), 1,39-1,33 (м, 2Н). (ДМСО-ав) б 10,52-10,46 (м, 2Н), 9,40 (с, 1Н), 8,75 (с, 2Н), 8,16 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (м, 7Н), 7,38-7,24 (м, 12Н), 7,16 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (м, ЗН), 6,91 (д, У-7,7 Гу, 1Н), 6,65 (с, 1 Н), 6,60 (дд, 9-1,8, 9,9 Гц, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 5,33 (д, 9-8,5 122 | 2,63 11 гц, чн), 5,09 (с, 2Н), 4,25 (аї, 9-57, 18,7 ГЦ, ?Н), тФо 4,02-3,96 (м, 2Н), 3,36-3,26 (м, 9Н), 3,18 (с, 2Н), 3,10-3,08 (м, 2Н), 3,01 (д, У-7,9 Гц, ЗН), 2,94-2,85 (м, 2Н), 1,83 (с, 1Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,50 (м, 6Н), 1,34 (м, 4Н).
Наступні сполуки отримували, як описано в прикладі 20 з відповідною кислотою замість (К)- 4-((трет-бутоксикарбоніл) (2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл/етил)аміно)метил)бензойної кислоти та застосуванням відповідного аміну замість трет-бутил транс-(3З-аміноциклобутил)карбамату гідрохлориду на стадії 1. но. М ще; (Ф) ре, я ос у! г ща хе он о 2 о
Мне м'Зо 009 й он о йо
Структура то но, М до оо в мо 009 що о Н о М Мо М щі й фі у І Вос 124 й цр с (Фін! о НО,,, о
МНо М о о Фе о.
З : й но
Й Н
М: М итМН
ІФ)
І, Шк с) (в)
Зо он М то. в зе Н з 395 б но о 125 М а що г тов, о) с о мо йо то но, М Н з М итмН
Зо Ге) о А ще Ф 126 ер ї Вос он од ро хх
Ге) тв, Ге! С (9)
М в) ї у,
М ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (МеОб); б 8,49 (с, ?2Н), 8,33 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, 94-84 Гц, 2Н), 7,87 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,63 (д, 9-83 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,45 (с, 5Н), 7,41-7,26 (м, 7Н), 7,06-6,97 (м, 4Н), 6,68 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,42 (дд, ! 128. | 2,55 11 унів, 7,7 Гу, 1), 5,15 (с, 2Н), 4,70-4,61 (м, 2Н), 4,31) форміат (с, 2Н), 4,11-4,06 (м, 4Н), 3,29-3,18 (м, 4Н), 2,75-2,65 (м, 2Н), 2,60 (т, 9-6,9 ГЦ, 4Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,71 (д, 4-13 Гц, 2Н), 1,45-1,33 (м, 2Н). (МеОб); б 8,50 (с, ?2Н), 8,29 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, 4-83 ГЦ, 2Н), 7,59-7,50 (м, 5Н), 7,44 (с, 5Н), 7,41-7,26 (м, 7Н), 7,07-6,98 (м, 4Н), 6,67 (д, 4-9,8 Гц, 1Н), 5,43 124 | 2,55 11 (дд, 3-5,8, 7,7 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,89-4,62 (м, 2Н)) форміат 4,36 (с, 2Н), 4,10 (д, 4-62 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,02 (с,
ЗН), 3,28-3,19 (м, 4Н), 2,69-2,58 (м, ВН), 1,89-1,81 (м, 1Н), 1,70 (д, 4-13, Гц, 2Н), 1,38 (кв, 9-12,4 Гц, 2Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (Меоб); б 8,53 (с, 1Н), 8,29 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, 3-8,3 Гц, 2Н), 7,82 (д, У9-8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,42-7,24 (м, 12Н), 7,04-6,96 (м, 4Н), 6,64 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 5,36 (дд, 9-46, 8,7 Гц, Й ; 125. | 2,35 11 твн)у, 52 (с, 2Н), 419 (с, 2Н), 4,06 (д, 4-6,5 Гц, 2Н), моно-форміат 3,90 (с, 2Н), 3,66 (с, 4Н), 3,17-3,09 (м, 4Н), 2,49 (дд,
У-10,3, 12,2 Гц, 2Н), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,68-1,61 (м, 2Н), 1,39-1,27 (м, 2Н). (Меоб); б 8,53 (с, 2Н), 8,24 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,83 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,50-7,44 (м, 5Н), 7,41-7,23 (м, 12Н), 7,04-6,95 (м, 4Н), 6,63 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 5,37 (дд, 126 2,54 11 3-6,6, 6,6 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 4,06 (д/ форміат 3-6,5 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,86 (с, 2Н), 3,67 (с, 4Н), 3,15-3,07 (м, 4Н), 2,44 (дд, 9У-10,2, 12,5 Гц, 2Н), 1,814 1,72 (м, 1Н), 1,62 (д, 9У-12,0 Гу, 2Н), 1,37-1,27 (м, 2Н).
Приклад 22 я : ве: й У де М Ж й ЇЙ - й й - ек Як що р
Коти я на к | й ШІ З й з ЕШЕТІВ ДЕХНСтУ що ДИ ЗИ У ТИЙ ОКО І Ех шов ИН ин о зн й Я щ щі
Но І г І-БІЛЮЛУЧЕННЕ І» їа бут Си ж зу шо си й о я І с З Ще Кй С КА ще: пе ї ем сов ШИ
Звуть акт як сі Е ВОК ет З Ї А г Моя з іч зеуретря з рю ди ру р кінцеве сполучених НЕ х НИ ни Її й скул пк ве, яку, пторввня ск В амінукевня ЯК що в с ще дек, рр не В Єлени
Ще. му
Гете й я нк, / (1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(З-гідрокси-4-((А)-2- гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 127)
С А хе (в) що лод
АЖ оре "еру
Н Н
М но ню (в)
Стадія 1; (1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил (5)-2-(3-(2-(((1г, 35)-3-аміноциклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату дигідрохлорид 9
Що (Ф) но ее
А ре
Нм" о неї
НС
Названу сполуку отримували, як описано в прикладі 20 стадія 1 та 2.
Стадія 2; (1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18, 35)-3-(З-гідрокси-4-((А)-2- гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 127) 9 (и ІФ) но ее
А
(е,; о но ки де он Н М
М но
НМ
(є;
До розчину 4-форміл-3-гідроксибензальдегіду (0,103 г, 0,62 ммоль) та ДІПЕА (0,24 мл, 1,4 ммоль) в ДМФ (2 мл) додавали НАТИ (0,255 г, 0,67 ммоль) з наступним додаванням розчину (1- бензилпіперидин-4-іл)метил (5)-2-(3-(2-((1г, 35)-3-аміноциклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)- 2-гідрокси-2-фенілацетату дигідрохлориду (0,177 г, 0,28 ммоль) в ДМФ (3 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим водним розчином натрію гідрогендикарбонату (х2) та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в метанолі (4 мл), та додавали триєтиламін (0,056 мл, 0,4 ммоль) та (К)-5-(2-аміно-1-гідроксіетил)-8- гідроксихінолін-2(1 Н)-ону гідрохлорид (0,061 г, 0,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин, потім додавали натрію триацетоксиборгідрид (0,136 г, 0,64 ммоль) та оцтову кислоту (0,034 мл). Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 2 годин. Реакційну суміш розбавляли ізобутанолом та промивали водою. Водну фазу екстрагували додатковим ізобутанолом. Об'єднані ізобутанольні екстракти випаровували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою, отримуючи названу сполуку.
Наступні сполуки отримували за даним способом або використовували спосіб, описаний в прикладі 20 (застосовуючи потрібну захищену кислоту на кінцевій стадії сполучення).
Спосіб
Ко он (о) но; ; й - х- о 128 | Прикладі 22 (в) МН нмес 2»-МН о 3
НМ Й с. Ь М
З і жк ко он (о) оду ; й - У о 129 | Прикладі 22 (о) МН нм 5--МН о ГУ нм и, с. Ь М
З і у
КИ о (ен о но; і Н у щі 130 | Прикладі 22 (о) МН неес 5-МН (о!
М -у в, є) М о : -9 /
КИ о он (о) но; 131 | Прикладі 22 но МН нен 6-7 й ; у -о
ДИ он (о) но; . тя - х- о 132 | Прикладі 22 МН нме с --МН в! 3
НМ - (в) М
З і Кк
КИ о (ен (о) но»; . но х- о 133 | Прикладі 22 МН Нм. Мн о щ со- (в! М : : -О ко
Ге о но; 134 | Прикладі 22 но це нені 3 й
НМ ш йди М их -о
Спосіб он о но) . ІнІФ) о 135 Прикладі 22 МН не вл 7 З ни
Й У М я 5 7, он (Ф) но; . но в Ге) 136 |) Прикладі 22 од ес лк г вх ни / - У (Ф) М 9 и ди (ен! (о) но; . но СІ Ге) 137 | Прикладі 22 пок нень В, У
НМ
/ - У
Ге) М о З - ди он (9) но; 138 | Прикладі 20 по щ нень г й п 4 Е ге) М
Ге) Е -7
Е о он (Ф) но"; 139 | Прикладі 20 роя небу а, й
Дива (в) М о з, -7 ди он о но но Ге) 140 | Прикладі 20 пон нен , У / - У-, . : У, -
ДИ
(он Ге) НО! но ря о 141 | Прикладі 20 щ мн неес-Мно о , З / В, ї (Фе) М (Ф) О ЕЕ я -
Е
Спосіб о о) но) ! но Е - о 142 Прикладі 20 МН нм Мн во Шах о- в, (Ф) М я -О х
ДИ он (9) НО"; но х- (Ф) 143 | Прикладі 20 Мн фа С ни И (в) М ша -0 ди он о но 144 | Прикладі20о | МО - о
МН М нен (в) З пдв, -- (е) М
З -
У о (в/н! (Ф) но; 145 | Прикладі 20 но мно нен З о о ол в - -ш ІФ) М
З -/ ди (о) но;
А (9) неон 5 й
Ге) М 146 | Прикладі 20 -47 но ни
Їх но ни (е)
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-4е); б 10,53-10,46 (м, ЗН), 9,35 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,73 (д, 4-6,7 Гц, 1Н), 8,49 (д, 4-74 гц, 1Н), 8,07 (д, 4-9,3 ГЦ, 1Н), 7,49 (м, 6Н), 7,38-7,32 (м, 8Н), 712 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,01-6,92 (м, ЗН), 6,88 127 | 245 11. |(дд,2-2,3,8,2 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,56 (дд, 4-2,0,9,9.... ТтФО
Гц, 1Н), 619 (д, 4-38 Гц, 1Н), 5,37-5,33 (м, 1Н), 4,43 (м, 4Н), 4,30-4,24 (м, 4Н), 4,02 (д, 4-6,3 Гц, 2Н), 3,04 (м, 4Н), 2,92-2,86 (м, 2Н), 2,33 (дд, 4-68, 6,8 Гц, 4Н), 1,75 (м, ЗН), 1,35 (м, 2Н). (ДМСО-а4е); 5 10,50 (м, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 9,17 (с, 2Н), 8,77 (д, 4-7,3 ГЦ, ІН), 8,50 (д, 4-74 Гц, 1Н), 810 (д, 4-9,6 ГЦ, 1Н), 7,64 (дд, У-7,7, 7,7 Гц, 1Н), 7,49 (с, 6Н), 7,42 (д, 2-80 ГЦ, 1Н), 7,34 (м, 6Н), 714-710 (м, 1Н), 7,01-6,93 (м, ЗН), 6,88 (дд, 4-24, 8,0 Гц, 1Н), 6,66 (с, 128 | 2.43 11 Тун), во (дд, 9-2,1,9,9 гц, 1Н), 6,21 (д, 26 гц) 00179 5,35 (д, 429,5 Гц, 1Н), 4,42 (с, АН), 4,31-4,21 (м, 4Н), 4.04-3,97 (м, 2Н), 3,35 (д, 4-12,3 ГЦ, 2Н), 3,09-2,87 (М,
АН), 237-229 (М, 4Н), 1,77-1,66 (м, ЗН), 1,41-1,30 (м, 2Н). (ДМСО-4е); б 10,50 (м, 2Н), 9,42 (с, 1Н), 9,08 (с, 2Н), 8,76 (Д, 4-72 ГЦ, ІН), 8,51 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 8,15 (д, 2-82 ГЦ, 1Н), 7,76 (д, 9-7,3 ГЦ, 2Н), 7,58 (д, У-8,5 ГЦ, 1Н), 7,48 (м, 5Н), 7,35-7,26 (м, 6Н), 7,16 (д, 4-83 ГЦ, 1Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 6,94 (д, 4-85 ГЦ, 1Н), 6,89 (дд, 129. | 243 11. Їу-2,3,8,0 Гц, 1Н), 6,67 (с, ІН), 6,59 (дд, 9-2,1,9,9 ГЦ. тФО 1Н), 622-620 (м, 1Н), 5,41 (д, 4-9,8 ГЦ, 1Н), 4,43 (м,
АН), 4,35-4,21 (м, 4Н), 4,03 (д, 4-54 ГЦ, ?2Н), 3,35 (д, 9-12,2 Гц, 2Н), 3,18-3,13 (м, 2Н), 2,95-2,86 (М, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,34 (дд, 4-6,8, 6,8 Гц, 4Н), 1,86-1,84 (м,
ІН), 1,76-1,67 (м, 2Н), 1,36 (кв, 9-12,0 Гц, 2Н). (ДМСО-ае); б 10,53-10,47 (М, 2Н), 9,39 (с, 1Н), 9,16 (с, 2Н), 8,50 (д, 4-74 Гц, 1Н), 8,42 (д, У-7,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, 7-9,9 ГЦ, 1Н), 7,65 (д, 4-7,8 Гц, 1Н), 7,48 (м, 5Н), 737-724 (м, 7Н), 7,16-7,11 (м, ?НУ, 7,02-6,93 (м, ЗН), 6,89 (дд, 4-8,0 ГЦ, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,58 (дд, 4-2,0, 9,9 130 | 243 11. |Ггц, 1н), 6,22-6,22 (м, 1Н), 5,36 (д, 459,0 Гц, ІН), 4,49-.. ТФО 4,44 (М, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,37 (дд, 4-6,7, 13,4 Гц, 1Н), 425 (т, 4-4,7 ГЦ, 4Н), 4,01 (д, 4-54 Гц, 2Н), 3,89 (с,
ЗН), 3,34 (д, 24-94 ГЦ, 2Н), 3,11-2,86 (м, 4Н), 2,32 (дд, 2-68, 6,8 ГЦ, АН), 1,85-1,84 (м, 1Н), 1,77-1,67 (м, 2Н), 1,40-1,31 (м, 2Н). (ДМСО-4е); б 10,48 (м, 2Н), 9,37 (с, 1Н), 8,87-8,86 (м, 2Н), 8,79 (д, 4-69 ГЦ, 1Н), 8,52 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 8,08 (д, 7-84 Гц, 1Н), 7,53 (м, ЗН), 7,48 (м, 6Н), 7,35-7,26 (м, 6Н), 7,13 (дд, 7-82, 8,2 ГЦ, 1Н), 7,02-6,93 (м, ЗН), 6,89 (дд, 4-2,4, 8,0 Гц, 1Н), 6,58 (дд, 4-1,8,9,9 ГЦ, 1Н), 181 ре 11620 (с, 1н), 5,38-5,33 (м, 1Н), 444 (м, 43), 430-421. 1?О (м, 4Н), 4,03 (д, У-7,0 ГЦ, 28), 3,97 (с, ЗН), 3,33 (д, 911,3 Гц, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,95-2,87 (м, ?Н), 2,36 (дд,
Ч-7,2, 72 Гц, АН), 1,86-1,85 (м, 1Н), 1,77-1,67 (м, 2Н), 1,44-1,30 (м, 2Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-4е); б 10,52-10,46 (М, 2Н), 9,37 (с, 1Н), 9,18 (с, 2Н), 8,88 (д, 4-6,9 ГЦ, 1Н), 8,51 (д, -7,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, 4-11,8 ГЦ, 1Н), 7,81-7,71 (м, ЗНУ, 7,48 (м, 6Н), 7,34 (м, 6Н), 7,15 (д, 4-82 ГЦ, 1Н), 7,02-6,93 (м, ЗН), 6,89 132 | 246 11. |(дд, 9-24, 8,0 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 9-1,7,9,9 Гц, 1Н),6,22.... ТФО (с, 1Н), 5,38-5,36 (м, 1Н), 4,43 (м, 4Н), 4,36-4,21 (м,
АН), 4,05-3,97 (м, 2Н), 3,35 (д, 4-11,8 Гц, 2Н), 3,18-3,09 (м, 2Н), 2,95-2,86 (м, 2Н), 2,35 (дд, 4-68, 6,8 Гц, 4Н), 1,85-1,84 (м, 1), 1,77-1,67 (м, 2Н), 1,40-1,30 (м, 2Н). (МеОЮ); 5 8,51 (с, 2Н), 8,34 (д, 4-9,9 ГЦ, ІН), 7,55 (с, 1Н), 7,47 (д, 94-79 Гц, 1Н), 7,42-7,40 (м, 7Н), 7,39-7,29 (м, 4Н), 7,24 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 7,03- 6,96 (м, 2Н), 6,67 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,31 (дд, 4-3,9, 8,9 133 | 246 11 ру, чн), 453-445 (м, 4Н), 4,13 (д, 2-6,4 Гц, 2Н), 403 Торміат (с, 2НУ, 3,92 (с, 2Н), 3,35-3,33 (м, 2Н), 3,17 (д, 4-11,9
Гц, 2Н), 3,03-2,91 (м, 2Н), 2,53-2,43 (м, 5Н), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,69 (дд, 9-1,8, 13,6 Гц, 2Н), 1,43-1,30 (м, 2Н) (ДМСО-ае); 6 10,55 (д, 4-8,8 Гц, ?Н), 9,45-9,41 (м, 1Н), 9,33-9,30 (м, 2Н), 8,99 (д, /-7,1 Гц, 1Н), 8,55 (д, 4-7,6
Гц, 1), 8,20 (д, 4-9,8 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (м, 6Н), 7,43- 7,37 (м, 4Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,21 (д, 4-8,3 ГЦ, 1Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 7,00 (д, -7,8 ГЦ, ІН), 6,95 (дд,
За | 244 11 ува, во гц, 1Н), 6,71 (с, 1), 6,66 (дд,2-1,8,99гц 0179 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,30-6,27 (м, 1Н), 5,42 (д, 7-88 ГЦ, 1Н), 451-442 (м, 7Н), 4,38-4,27 (м, 2Н), 4,08 (д, 4-63
Гц, 2Н), 3,24-3,11 (м, ЗН), 3,01-2,92 (м, 2Н), 2,46-2,33 (м, 4Н), 1,93-1,72 (м, ЗНУ, 1,47-1,35 (м, 2Н) (ДМСО-ае); б 10,22 (с, 1Н), 8,73 (д, 4-71 Гц, 1Н), 8,41 (д, 4-7,3 ГЦ, 1Н), 810 (д, 4-8,6 ГЦ, 2Н), 7,85 (д, У-1,8
Гц, 1Н), 7,73 (дд, 4-1,6, 8,0 ГЦ, 1Н), 7,51 (д, У-7,8 ГЦ, 1Н), 7,28-7,16 (м, 1ОН), 7,00 (д, 4-83 Гц, 1Н), 6,94 (дд, у-21, 2,1 Гц, 1Н), 6,89-6,80 (М, ЗН), 6,55 (с, 1Н), 6,42 135 | 2,64 11 од, уче гц, НУ, 5,34 (с, 1Н), 5,01 (дд, 44,7, 7,7 Гц) моно-форміат 1Н), 4,35 (с, АН), 3,94 (д, 4-63 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 2,72-2,59 (м, ЗН), 2,27 (дд, 9-6,8, 6,8 ГЦ,
АН), 1,81-1,73 (м, 2Н), 1,50-1,36 (м, ЗН), 1,11-1,00 (м, 2Н). (ДМСО-4е); 5 10,51 (д, 2-12,8 Гц, 2Н), 9,35 (с, 1Н), 915 (с, 2Н), 8,87 (д, 4-6,8 Гц, 1Н), 8,49 (д, 4-7,6 Гц, 1Н), 811 (д, 9-11,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 94-1,3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9-11, 8,0 Гц, ІН), 7,52-7,47 (М, 5Н), 7,38-7,24 (м, ВН), 7,16-7,11 (м, 2Н), 7,03-6,98 (м, ЗН), 6,95 (д, 4-81 ГЦ, 136 | 21 11 чну, 6,90 (дд, 2-24, 8,5 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 9-5,7,5,7 ГЦ. 179 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,36 (д, 4-7,6 Гц, 1Н), 4,47-4,36 (м,
АН), 432-422 (м, ЗН), 4,03 (д, 4-71 Гц, ?2Н), 3,36 (д, 9-12,8 Гц, 2Н), 3,13-2,88 (м, 5Н), 2,38-2,29 (М, 4Н), 1,90-1,82 (м, 18), 1,78-1,66 (м, 2Н), 1,41-1,33 (м, 2Н). (ДМСО-ае); б 10,52-10,50 (М, 2Н), 9,39 (с, 1Н), 8,93 (с, 2Н), 8,87 (д, 4-6,8 Гц, 1Н), 8,50 (д, 4-74 Гц, 1Н), 8,12 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 749-748 (м, 5Н), 7,38- 7,25 (м, 6Н), 7,15 (дд, 4-41, 41 Гц, 2Н), 7,02-6,94 (м,
ЗН), 6,89 (дд, 7-24, 7,9 ГЦ, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,61 (д, 137 | 245 11 рн Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 5,37 (дд, 9-3,5,8,9 ГЦ, 1) 0179 4,46-4,36 (м, 4Н), 4,32-4,22 (м, 4Н), 4,03 (д, 4-64 ГЦ, 2Н), 3,88 (с, ЗНУ, 3,34 (д, 4-11,5 Гц, 2Н), 3,07-3,07 (м, он), 2,96-2,87 (М, 2Н), 2,39-2,30 (м, 4Н), 1,77-1,67 (м,
ЗН), 1,41-1,31 (м, 2Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (ДМСО-4е); 5 10,26-10,21(с, 1Н), 8,87 (д, 4-71 Гц, 1Н), 8,43 (д, Ч-7,3 ГЦ, 1Н), 8,12-8,08 (м, ЗН), 8,05 (д, 4-8
Гц, тн), 7,79 (д, У-8 ГЦ, 1Н), 7,29-7,17 (м, 11Н), 7,01 (д, 9-83 ГЦ, 1Н), 6,95 (дд, 4-2,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,90-6,81 138. | 248 11. |(м, зн), 6,56 (с, 1Н), 6,42 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н)) форміат 5,02 (дд, 4-47, 7,7 Гц, 1Н), 4,46-4,37 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,97-3,87 (м, 4Н), 3,45 (с, 2Н), 2,72-2,60 (м, 4Н), 2,29 (т, 24-6,8, 6,8 Гц, 4Н), 1,83-1,73 (т, 2Н), 1,49-1,3 (м, ЗНУ, 1,12-1,00 (м, 2Н). (ДМСО-а4е); 6 10,51 (с, 2Н), 9,40 (с, ТН), 9,04-9,04 (м, 2Н), 8,83 (д, 4-69 ГЦ, 1Н), 8,51 (д, 94-74 Гц, 1Н), 8,13 (д, 2-9,8 Гц, 1Н), 7,49-7,48 (м, 5Н), 7,42-7,24 (м, ВН), 7,15 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,02-6,93 (м, ЗН), 6,89 (дд, у-2,4, ВИ ГЦ, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,60 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 139 | 2.43 117623 (с, 1Н), 5,38 (дд, 923,0, 93 Гц, 1Н), 448-4,38(м) 0179
АН), 4,36-4,26 (м, 4Н), 4,04 (д, 4-5,2 Гц, ?Н), 3,96 (д, 9-20 Гц, ЗНУ, 3,34 (д, 9-11,5 ГЦ, 2Н), 3,15-3,05 (М, 2Н), 2,96-2,87 (м, 2Н), 2,38-2,29 (м, 4Н), 1,84-1,66 (м, ЗН), 141-131 (м, 2Н). (МеОЮ); 5 8,54 (с, 1Н), 8,29 (д, 2-9,9 Гц, 1Н)У, 7,49 (д, 9-67 Гц, 2Н), 7,46-7,31 (м, 12Н), 7,24 (д, 2-8,3 ГЦ, 1Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 7,04-6,98 (м, ?Н), 6,64 (д, 94-9,9 ГЦ, 1Н), 5,36-5,31 (м, 1Н), 4,59-4,48 (м, 4Н), 4,23-4,17 (м, 140 | 246 11 ану, 412 (д, 9-6,9 ГЦ, 2Н), 3,79 (с, ?2Н), 3,13-3,04 (м) оно-форміат
АН), 2,53-2,46 (м, АН), 2,36 (дд, 4-11,6, 11,6 ГЦ, 2Н), 1,82-1,74 (М, 1Н), 1,67-1,64 (м, 2Н), 1,46 (дд, 9-70, 7,0
ГЦ, ЗН), 1,39-1,29 (м, 2Н). (МеОО); б 8,50 (с, 1Н), 8,34 (д, 4-99 Гц, 1Н), 7,87 (дд, д-1,6, 7,9 ГЦ, 1Н), 7,83-7,82 (м, 1Н), 7,67 (д, 928,0 Гц, 1Н), 7,АБ-7,40 (м, 7Н), 7,39-7,30 (м, 4Н), 7,24 (д, 9-8,2 гц, 1Н), 7,10-7,08 (м, 2Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 6,64. (д, 144 | 249 11. Їу-9,8 Гц, 1Н), 5,28 (дд, 4-43, 8,4 Гц, 1Н), 4,60-4.45 (м, моно-форміат 4Н), 4,14 (д, 4-6,3 ГЦ, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,21 (д, 9-12,6 ГЦ, 2Н), 3,00-2,88 (м, 2Н), 2.64-2,57 (М, 2Н), 2,53-2,44. (м, АН), 1,91-1,83 (м, 1Н), 1,74-1,70 (м, 2Н), 1,44-1,33 (м, 2Н). (МеОб); б 8,49 (с, 2Н), 8,32 (д, 4-9,9 Гц, ТН), 7,45-7,40 (м, 7), 7,39-7,25 (м, 7Н), 7,10-7,07 (м, 2Н), 7,04 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 6,68 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,40-5,35 (м, 1Н), 4,60-4,45 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 4,15
Ши ше 11 ід, о-в Гц, он), 4,02 (с, ?Н), 3,93 (с, ЗН), 3,24 (д) форміат 912,0 Гц, 2Н), 3,12 (д, 7-61 ГЦ, 2Н), 2,65 (дд, 4-11,5, 13,1 Гц, 2Н), 2,48 (дд, 4-6,9, 6,9 Гц, 4Н)У, 1,89-1,84 (м, 1), 1,73 (д, 4-12,0 ГЦ, 2Н), 1,47-1,33 (м, 2Н) (МеОб); 5 8,50 (с, 2Н), 8,29 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,44-7,40 (м, 7Н), 7,39-7,30 (М, 4Н), 7,26 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,11-7,07 (м, ?Н), 7.04. (д,
Ч-7,9 Гц, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 6,66 (д, 2-99 ГЦ, 1Н), 148 | 252 11537 (дд, л-46, 8,7 Гц, 1Н), 4,87-4,82 (м, 1Н), 461-446 / Форміат (м, 4Н), 4,26 (д, 4-2,8 Гц, 2Н), 4,14 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,24-3,17 (м, 4Н), 2,61-2,46 (м, 6Н), 1,90- 1,83 (м, 1Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,45-1,32 (м, 8Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (МеОб); 5 8,71 (д, У-1,5 Гц, 1Н), 8,45 (С, 2Н), 8,35 (д, 94-9,9 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 9-2,0, 8,2 ГЦ, 1Н), 7,48-7,41 (м, 7Н), 7,39-7,31 (м, 4Н), 7,27 (д, 9у-7,6 Гу, 1Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 7,05-6,98 (м, 2Н), 6,66 144 | 2,46 11 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 3-43, 8,7 Гц, 1Н), 4,65-4,57,. / форміат (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,50-4,43 (м, 1Н), 418-413 (м, 4Н), 411 (с, 2Н), 3,34-3,27 (м, 2Н), 3,11-3,06 (м, 2Н), 2,80-2,74 (м, 2Н), 2,59-2,45 (м, 4Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,76 (д, 4-14,2 Гц, 2Н), 1,49-1,36 (м, 2Н). (МеОб); 5 9,12 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 9,02 (д, У-5,5 ГЦ, 1Н), 8,56 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,39 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9Ч-2,2, 8,2 ГЦ, 1Н), 7,59 (д, 4-83 Гц, 1Н), 7,52-7,51 (М,
БН), 7,43-7,32 (м, 7Н), 7,11-7,05 (м, ЗН), 7,00 (дд,
Уж2,1, 7,2 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 5,55 (дд, 145 | 244 11-52, 82 гц, 1н), 463-448 (м, 6Н), 429 (с,2Н), 44 1?О (д, 94-6,3 Гц, 2Н), 3,52-3,42 (м, 2Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 2,99 (дд, У-10,6, 13,2 Гц, ?2Н), 2,50 (дд, -6,8, 6,8 ГЦ,
АН), 2,02-1,96 (м, 1Н), 1,84 (д, 9У-14,7 Гц, 2Н), 1,49-1,39 м, 2Н (МеОО); б 8,52 (с, 1Н), 8,26 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (м, 2Н), 7,42-7,38 (м, 9Н), 7,37-7,25 (м, 5Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 7,03 (д, 9-8,2. ГЦ, 1Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 6,66 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5,37 (дд, 4-4,7, 8,7 Гц, 1Н), 449-441 І 146 | 249 1 ум, зн), 4,34-4,25 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,12 (д, -6,4 моно-форміат
Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,18-3,13 (м, 4Н), 2,50 (дд, 4-11,5, 11,5 Гц, 2Н), 2,42-2,27 (м, 4Н), 1,86- 1,78 (м, 1Н), 1,68 (д, 9-12,2 Гц, 2Н), 1,42-1,30 (м, 2Н)
Приклад 23 о « ще шк, шк, т асан й ее не яви ки
Ко Ве ох 5 Е Т Во ІЙ Яжняї сджотк жовте туз нн СС ру Ж а вра ТЕ сБОВУЧеННЕ ча щих їй я дно Й зв я : Ще в я ши ше дя нак
ДИ НН Я І кінцеве столучання щ. аби п зи й й ще йо ха Й її Її з іє Да, соду цист, тая що жи ще ех ший пе ГП
Шу ту тра С І пен б Ся мой вату скит вик Би Що Т-, -- в КІ перу я. ї ха пк шетев хаонетте р
ПО «ОНИ ше п 1 щш З п ак ху з г З сих т ожоих лю? ше як ще ху ха
(1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(3-(4-((((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піперидин-1-карбоніл)азетидин-1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 147). он но й о Ор о Зо хо і, тою о са брто (в)
Стадія 1; Бензил (К)-3-(4-«(трет-бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)піперидин-1-карбоніл)азетидин-1- карбоксилат ря її 5 Фф а
Вос и хх
І. Шк с) о с он Н
До розчину 1-(бензилокси)карбоніл)азетидин-3-карбонової кислоти (0,306 г, 1,3 ммоль) та
ДІПЕА (0,266 мл, 1,3 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали НАТИ (0,494 г, 0,494 г, 1,3 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали (К)- трет-бутил (2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)(піперидин-4-ілметил)карбамат (0,531 г, 1,0 ммоль), та суміш перемішували протягом додаткових 18 годин. Суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою, 10 95 водним розчином калію карбонату та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,759 г, 100 9рв).
РХ-МС Спосіб 11; КІ 3,80 хв.; Еб5- 749,6.
Стадія 2; трет-бутил (К)-((1-(азетидин-3-карбоніл)піперидин-4-іл)уметил)(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетилукарбамат р Го ві М МН
Вос розв: іх М с) о оно!
До розчину бензил (К)-3-(4-«(трет-бутоксикарбоніл)(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)піперидин-1-карбоніл)азетидин-1- карбоксилату (0,759 г, 1,0 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали 10 95 паладій на вугіллі (0,8 г) та 1- метил-1,4-циклогексадієн (0,562 мл). Реакційну суміш нагрівали до кипіння та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом однієї години. Суспензію фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,516 г, 84 95).
РХ-МС Спосіб 11; КЕ 3,02 хв.; Е5- 615.
Стадія 3; (1-Бензилпіперидин-4-іл)уметил (5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(3-(4-((((Н)-2-гідрокси-2-(8-
Зо гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)піперидин-1-карбоніл)азетидин-1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 147).
он но тн
Й сей
Ге) З) о
М м задеве 9753 і про (о)
В перемішуваний розчин трет-бутил (К)-((1-(азетидин-3-карбоніл)піперидин-4-іл)уметил)(2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(8-гідроксі-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5-іл/уетилукарбамату (0,250 г, 0,41 ммоль) та (5)-2-(3-(2-(1-бензилпіперидин-4-ілуметокси)-1-гідроксі-2-оксо-1- фенілетил)фенокси)оцтової кислоти гідрохлориду (0,235 г, 0,45 ммоль) в ДМФ (З мл) додавали
ЕОС (0,11 г, 0,57 ммоль), НОВІ (0,078 г, 0,58 ммоль) та 4-ОМАР (каталітичну кількість).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали водою, 10 95 водним розчином калію карбонату та насиченим сольовим розчином (х2). Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в Ммесм (2 мл), та додавали розчин НСІ - діоксан (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випаровували при пониженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою.
Наступні сполуки отримували за даним способом;
Структура в) но М «Ко ще с сне; о во
Н он ФІ! (в)
Н М й : ще СО (5) м" Зо (в) в) он Н (в)
Уві 5)
М о 149 щі М с ее; й ті
Мо о он М родове
М о) з
ОО
Мм7со м
З ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (МеОб); б 843-838 (М, 1Н), 7,54-7.А8 (м, 6Н), 7,41- 7,28 (м, 6Н), 7,10-7,05 (м, 2Н), 7,00-6,98 (м, 1Н), 6,93 (дд, 9-2,3, 8,1 Гц, 1Н), 6,73-6,68 (м, 1Н), 5,46 (дд, 9-5,6, 8,0 ГЦ, 1Н), 4,61 (д, 4-41 Гц, ЗН), 4,53 - 4,40 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,26-4,16 (м, 1Н), 4,14 (д, 94-6,0 147 | 240 11 гу, зн), 389-380 (м, 1Н), 3,72 (д, -146 ГЦ, ЯН) 00179 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,29 (д, 4-72 ГЦ, 2Н), 3,19-2,95 (М,
ЄН), 2,76 (дд, 4-12,7, 12,7 Гц, 1Н), 2,13-2,09 (м, 1Н), 2,02 - 1,72. (м, АН), 1,42 (дд, 9-12,9, 12,9 ГЦ, 2Н), 1,32-1,24 (м, 2Н). (МеОЮ); 5 8,40 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,54-7,47 (м, 6Н), 742-725 (м, ВН), 7,06 (д, 4-8,2 ГЦ, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,92 (дд, 4-21, 8,3 Гц, 1Н), 6,71 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 5БАб (т, 9-73 Гц, ІН), 4,83-4,72 (М, ЗН), 4,61 (д, 9-14,6 Гц, 1Н), 449-433 (м, 1Н), 4,28 (с, ?Н), 4,20- 148 | 240 11 Тамо (м, зн), 3,98 (д, 9-15,6 Гц, ІН), 3,51-3,42(м,2Н)) 0179 3,30-3,15 (м, 5Н), 3,10-2,94 (м, 5НУ, 2,82 (т, 9-11,9 ГЦ, 1Н), 2,70 (т, У-11,9 Гц, 1Н), 2,14-210 (м, 1Н), 1,98- 1,93 (м, 2Н), 1,84-1,78 (м, 4Н), 1,70-1,55 (м, 1Н), 1,46- 1,20 (м, 4Н). (МеОЮ) а 8,41 (д, 34-98 Гц, 1Н), 7,95 (д, 4-66 Гц, 1Н), 7,51 (с, 5Н), 7,40-7,27 (м, 6Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 6,96 (дд, 9-21, 8,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 2-9,9
Гу, 1Н), 5,45 (т, 26,4 Гц, 1Н), 4,61 (д, У-13,6 Гц, 1Н), 149. | 243 11. |447 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,17-4,08 (м, ЗН), 3,72-3,6 тФО (м, ТНУ, 3,50-3,43 (м, 2Н), 3,28 (д, 4-73 Гц, 2Н), 3,21- 3,13 (м, 2Н), 3,10-2,93 (м, 5Н), 2,71-2,62 (м, 2Н), 213- 2.09 (м, 1Н)У, 1,97-1,91 (м, 4Н), 1,86-1,76 (м, 4Н), 1,64- 1,47 (м, 2Н), 143-119 (м, ВН). (МеОЮ); 5 8,40 (д, 4-9,9 ГЦ, ІН), 7,53-7,48 (м, 5Н), 742-729 (м, ТН), 7,11-7,04 (м, ЗН), 7,00 (дд, 4-23, 81 Гц, 1Н), 6,71 (д, 2-9,8 Гц, 1Н), 5,45 (дд, 4-6,0, 7,8
ГЦ, 1), 4,59-4,53 (м, ЗН), 4,28 (с, 2Н), 4,25-4,09 (м, 150, 242 11 Тан), 3,96 (д, 013,2 Гц, 18), 3,51-345(М, 2), З2Ві(д! 00179
Ч-7,8 Гц, 2Н), 3,21-3,14 (м, ?Н), 3,09-2,94 (М, 4Н), 2,14 (т, 4213,2 ГЦ, 1Н), 2,15-2,08 (м, 1Н), 1,99-1,80 (М,
БН), 1,47-1,20 (м, ЗН).
Приклад 24 й 5 ту з
М 5 ногу че и» ше до
Ху ки ве и | щ пе СЮ Г ГУ
Б ШИ Її А Є і М нки з вить об кий дн пи пн Х - В 5 ЕЕ ЗБЕІТЖ ВЕНИ У ї Її м пов ре чи ш-е- по ше у Мой Й і Е х й -. Т аЕІПОЛУЧЕНКХ шк й зей сечо и зе р в як зб ник тую чу ї ща
Ї ГУ КУ Щ ав зв о жи дня на ее ся са І ї Я й 1 КЕ Ї «то ши ша ва ша р жа ШУ Х соя ТКооябчуья 8
С тінпееетлслучення КЕ й ши: ко ї й Й -: Й І С ж ГЕЙ - пл ва гр
Бен
КАН р мг
Ж хх чо щу
З -- З дк и рих в «Кр «з рота «бий
ІНеХТЕ КТ водить о
Ср й чию (1-Бензилпіперидин-4-ілуметил (5)-2-гідрокси-2-(3-((1-(1-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-4-карбоніл)піперидин-4- іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 151)
С ой 5) но. ще
Ї с су ФІ; но М
Н с (о)
Ме) он М
Названу сполуку отримували, застосовуючи аналогічний спосіб до того, який описаний в прикладі 22, застосовуючи раніше описані сполуки (дивіться розділ Процедури). Стадію кислотного зняття захисту (як описано в прикладі 20 Стадія 2) застосовували перед кінцевою стадією сполучення.
Наступні сполуки отримували за даним способом;
Структура
Сей 5) що не" (в) Ге) 152 М тр но (в)
М д й
М в) он
Структура
Фі 5) "м о (є Ф 153 о м он Су ту
М ІФ) но ни (в) се
З) как. 7, лог о 154 м у «есуу
М (в) но ни в)
Фі 5) ак; то о Ф 155 м
АД
М 1) но нм (в)
Сіль (2
ВІ . й екв.якщо
МО| ов) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (ДМСО-4, 902С): 5 8,20 (д, 259,9 ГЦ, 1Н), 749-743 (м,
БН), 7,35 (дд, 4-7,6, 7,6 ГЦ, 9Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 7,16 (д, 4-8,3 ГЦ, 1Н), 7,02 (д, 4-82 ГЦ, 1Н), 6,96-6,92 (М, 2Н), 6,89-6,86 (М, 1Н), 6,57 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,38 (дд, 4-4,3, 151.| 255 1186 гу, тн), 419-419 (м, 4Н), 411-3,97 (м, ЗН), 3,82 ід! 179 2-6,3 Гц, 2Н), 3,31 (т, 4-8,2 ГЦ, 2Н), 3,28-3,08 (м, ОН), 3,01-2,75 (м, 5Н), 2,02-1,97 (м, 1Н), 1,81-1,53 (м, 11Н), 128-118 (м, 2Н).
Сіль (2
М в) Спосіб Дані ЯМР (400 МГЦ) прямо не вказано) (МеОб); б 8,50 (с, 1Н), 8,37 (д, 4-9,9 ГЦ, 1Н), 7,88 (д, 9-8,3 ГЦ, 2Н), 7,44-7,33 (м, 12Н), 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,04 (д, 0-82 Гц, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2НУ, 6,90 (дд, 4-21, 7,9
Гц, 1Н), 6,70 (д, 5-98 ГЦ, 1Н), 5,39 (дд, 354,8, 8,7 ГЦ оно. 152 | 253 ООН), 457 (д, 0122 Гу, 1Н), 429 (дд, 2-15, 387 ГЦ форміат 2Н), 412 (д, 9-6,7 Гц, 2Н), 4,01 (д, У-13,4 ГЦ, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,84 (д, 4-6,0 Гц, 2Н), 3,28-3,07 (м, 9Н), 2,79-2,67 (м, 1Н), 2,52-2,52 (м, 2Н), 2,12-2,06 (м, 1Н), 1,95-1,79 (м,
ЗНУ, 1,70 (д, 4-13,6 Гц, 2Н), 1,48-1,28 (м, 4Н). "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 8,40 (с, 2Н), 8,14 (д, 4-9,9
Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,32-7,19 (м, 11Н), 7,14-7,08 (м, ?Н), 6,89-6,82 (М, ЗН), 6,77-6,74 (М, 1Н), 6,51 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 5,20 (дд, 4-5,3, 7,8 Гц, 1Н), 4,43 (д, 92-12,8 Гц, 1Н), 4,24-4,08 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,98-3,85 155. | 253 11 (м, зн), 3,81 (с, ЗН), 3,70 (д, 94-6,0 Гц, 2Н), 3,58 (с, 2Н)) Форміат 3,03-2,84 (м, 5Н), 2,66-2,53 (м, 1Н), 2,13 (дд, 9-11,5, 11,5
ГЦ, 2Н), 1,96-1,91 (м, 1Н), 1,83-1,70 (м, ?Н), 1,63-1,54 (М, 1Н), 1,48 (д, 4-13,3 ГЦ, 2Н), 1,36-1,24 (м, 1Н), 1,17 (кв, 9-12,5 Гц, ЗН). (МеОб); б 8,48 (с, 2Н), 8,32 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9-83 ГЦ, 2Н), 7,62 (д, 4-8,3 Гц, 2Н), 7,45 (с, 5Н), 7,43- 7,34 (м, 5Н), 7,27 (дд, 9-78, 7,8 Гц, 2Н), 7,04 (д, 4-82 гц, 1Н), 6,99 (д, 922,3 Гц, ?2Н), 6,91 (дд, У-1,9, 8,2 ГЦ, 1Н), 6,67 (д, 4-9,8 ГЦ, 1Н), 5,44-5,39 (м, 1Н), 4,61 - 4,60 154. | 250 11 ум, чн), 4,35-4,27 (м, АН), 416-4,08 (м, 4Н), 4,02 (д/) Форміат д-13,7 Гц, 1Н), 3,85 (д, 4-6,0 Гц, 2Н), 3,28 (д, 4-12,3 ГЦ, 2Н), 3,20 (д, 9-74 Гц, ЗН), 2,79-2,68 (м, 4Н), 2,11-2,06 (м,
ІН), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,76 (д, 4-13,2 Гц, 2Н), 1,51-1,39 (м, ЗН), 1,37-1,26 (м, 1Н). (ДМСО-ае); Я 10,50 (с, 2Н), 9,44-9,44 (м, 1Н), 9,20-9,20 (м, 2Н), 8,74 (дд, 4-4,3, 4,3 Гц, 1Н), 8,10 (д, 4-9,9 Гу, 1Н), 7,98 (д, 7-7,9 Гц, 1Н), 7,48 (с, 5Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34 (д, 4-3,8 Гц, 4Н), 7,32-7,21 (м, ЗН), 7,14 (д, 94-8,3 ГЦ, 1Н), 6,99 (д, 4-82 ГЦ, 1Н), 6,89 (д, 4-78 Гц, ЗН), 6,64 (с, 1Н), 155. | 2,52 11. 16,58 (д, 4-99 Гц, 1Н), 6,34-6,12 (м, 1Н), 5,39-5,35(М,1Н)) ТФО 444 (Д, 4-12,5 Гц, 1Н), 4,31-4,19 (м, 4Н), 4,02. (д, 7-64 гц, 2Н), 3,86-3,77 (м, 4Н), 3,34 (д, 9-11,8 Гц, 2Н), 3,11- 3,01 (м, 4Н), 2,96-2,87 (м, 2Н), 2,70-2,64 (м, 1Н), 2,03- 2.00 (м, 1Н), 1,82-1,67 (м, 6Н), 1,42-1,24 (м, ЗН), 1,20- 111 (м, 1Н).
Приклад 25 р у прання о : й КВ вит син дай ви пи Сни, в 7 7 ж г Ні у ІНетІв гЕХНстУ ! Ве: ! КН Х а- водо: а а у ення ле хо ь ту тк ї сх і 5 А, ч Уж В: Є ГК
ЕЕ че і-зсполученнх БИ чо г Я х Чех, рано й 8, 5-пн "ов Її. ї го швазеаве у 2 в ша ї і и ЦИХ док фін плн х Я В; ка Я у ї г (З ни ще | ши ж ше рчнн: и що зар кро Пн тівшера спатучених З - ї і и бу м ГУ Не У кана
Ів
МО що
У С.
Гана ШИ со ШИ
Б ах - мент ке ак сяк удетох туру г ЛЕ; ей Ї я
ШНЕХОЕ ЗЕАНІТУ ни нн орі я ять ж ну ї щас поєвший
Пт ве Би - ЕЕ ОД я гей Ще чи я (1-Бензилпіперидин-4-ілуметил / (5)-2-гідрокси-2-(3-((1-(5-(4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піперидин-1-карбоніл)тіофен-2- карбоніл)піперидин-4-іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 156) но 9; ню (5)
ЗУ ще но НМ М Ф що (9) «4 (в о З М (о)
Названу сполуку отримували, застосовуючи аналогічний спосіб до того, який описаний в прикладі 23, застосовуючи раніше описані сполуки (дивіться розділ Процедури). Стадію зняття захисту, яка індукується основою (як описано в прикладі 1 стадія 4) застосовували перед кінцевою стадією сполучення.
Наступні сполуки отримували за даним способом;
Структура он
НМ но | (о)
НМ вд
М й са (о) ге)
Ко (в)
ві Сіль (2 екв.
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (меоб); 6 8,53 (с, 1Н), 8,41 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,40-7,25 (м, 14Н), 7,05 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,99-6,97 (м, 2Н), 6,90 (дд, 4-21, 8,0 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9-98 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 9-5,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,44 (с, АН), 4,11 (дд, 9У-2,8, 6,4 Гц, Й . 156 | 253 11 Тен), 3,87-3,81 (м, 4Н), 3,23-3,05 (м, 7Н), 3,00 (д, 4-6,9 Моно-форміат
Гу, ЗН), 2,39 (т, 9У-12,9 Гц, 2Н), 2,15-2,09 (м, 2Н), 1,984 1,88 (м, 4Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,67 (д, У-12,8 Гц, 2Н), 1,45-1,29 (м, 6Н). (ДМСО-ав, 100 7С); 6 8,20 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,48-7,46 (м, 5Н), 7,41-7,21 (м, 6Н), 7,16 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,89-6,86 (м, МН), 6,58 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 5,38 (дд, 9-4,8, 8,2 Гц, 1Н), 4,26- 157. | 2,55 11 Тов (м, вн), 3,83 (д, 2-6,3 Гц, 2Н), 3,20-3,14 (м, 23), 179 3,01-2,98 (м, 2Н), 2,93-2,76 (м, 7Н), 2,61-2,60 (м, 2Н), 2,10-1,99 (м, 2Н), 1,80-1,69 (м, 12Н), 1,62-1,48 (м, 6Н), 1,29-1,11 (м, 4Н).
Приклад 26 с сей слой
С) ра 5), ра М; он но о я но (в)
З ї 8 З но До улто ДОА улто
КО КО но" но"
ТАЙМ ли
Хо улто нато
ОО
8 и о не"
Но ї 8
Й ах - -ю АВ о - Су і)
М нм о Іф (в) С З) ХХ но"
ИЙ ех
М ни (в) 1-Бензилпіперидин-4-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 158)
вод био не ї 8 льох
НО он їх о
М но
НМ
(Ф)
Стадія 1; Метил (5)-2-(3-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетат
С ої 8) о7 но" о З отут
В перемішуваний розчин метил (5)-2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)-2-фенілоцтової кислоти (3,0 г, 11,62 ммоль) в ДМФ (11 мл) додавали калію карбонат (3,21 г, 23,23 ммоль) з наступним додаванням розчину трет-бутил (3-бромпропіл)карбамат (3,46 г, 14,52 ммоль) в ДМФ (11 мл).
Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш розчиняли в етилацетаті та промивали 1М водним натрію гідроксидом (х2), водою та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент 100 95 і-сексан до 60 95 етилацетат / і-сексан), отримуючи названу сполуку (4,71 г, 98 Урв).
МН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); 6 7,38 - 7,27 (м, 6Н), 6,95-6,88 (м, 4Н), 6,70 (с, 1Н), 3,96 (дд, 15. 9-63, 6,3 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,11 (кв, У-6,5 Гц, 2Н), 1,90-1,81 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Стадія 2; (5)-2-(3-(3-((трет-Бутоксикарбоніл)ламіно)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтова кислота
Сей
З чон не о З ол ут
В перемішуваний розчин метил (5)-2-(3-(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропокси)феніл)-2- гідрокси-2-фенілацетату (4,71 г, 11,34 ммоль) в ТГФ / метанолі (57 мл / 57 мл) додавали 2М водний натрію гідроксид (57 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник концентрували при зниженому тиску до 75 об'єму. Розчин промивали етером, та рН регулювали до рна, та розчин екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску, отримуючи названу сполуку (4,1 г, 90 Урв). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав); б 7,45-7,41 (м, 2Н), 7,39-7,26 (м, 4Н), 7,01-6,96 (м, 2Н), 6,94- 6,87 (м, 2Н), 6,37 (ш с), 3,96 (дд, У-6,3, 6,3 Гц, 2Н), 3,14-3,07 (м, 2Н), 1,89-1,81 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Стадія З; 1-Бензилпіперидин-4-іл (5)-2-(3-(З-амінопропокси)феніл)-2-гідрокси-2-
Зо фенілацетату дигідрохлорид ль у не нім юТТо З НС неї
Карбонілдімідазол (0,242 г, 1,50 ммоль) додавали до розчину (5)-2-(3-(3-(трет-
бутоксикарбоніл)аміно)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти (0,20 г, 0,5 ммоль) в
ДМФ (2 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. додавали 1- бензилпіперидин-4-ол (0,381 г, 1,99 ммоль) в ДМФ (0,5 мл), та реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали насиченим водним розчином натрію карбонату (х2) та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (елюент 10095 ДХМ до 595 Меон / ДХМ), отримуючи основний продукт. Дану речовину розчиняли в діоксані (1 мл), та додавали розчин 4М НСІ в діоксані (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Розчинник випаровували при пониженому тиску, отримуючи названу сполуку (0,157 г, 57 95).
РХ-МС Спосіб 11; КЕ2,35; Е5- 475.
Стадія 4; 1-Бензилпіперидин-4-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетат (Сполука 158) ай био но ї 8 лу
НО он і о
М но
НМ
(в)
Названу сполуку отримували, як описано в прикладі 5.
Наступні сполуки отримували відповідно до прикладу 26;
Структура
Сей 5) і: (в) ї се м7то 159 НО н Н
М но
НМ ів)
С ой
З) ит, но о 0; ї 8 ее; 160 но ож
М но Ї
НМ
(в)
Структура
С ой що ІФ не М
Ї І їх ее; 161 но ож
М но
НИ
(в)
Сей 8 Ф но М. ї са ее; 162 но сс
М
НМ
(в)
М
С Ко що, не ї 8 ех 163 чи м о
М іні)
НМ
(е)
Сей де що О (5) не ї се 164 "бе (в нон М о)
М
Ін)
НМ в)
Структура о М зкихио но" ї се ее; 165 но о
М но ни (в) ві Сіль (2 екв.
М (хв.) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не " вказано) (МеОб); 5 8,44 (с, ?Н), 8,30 (д, 74-9,9 Гц, 1Н)У, 7,89 (д, 98,2 ГЦ, 2Н), 7,80 (д, 9-82 ГЦ, 2Н), 7,45-7,34 (м, ТОН), 7.29 (дд, 9-81, 8,1 ГЦ, ?Н), 7,05-6,93 (м, 4Н), 6,66 (д, 2-9,8 ГЦ, 1Н), 5,42 (т, У-6,6 ГЦ, 1Н), 5,12-5,04 (м, 1Н), 158, 242 11433 (с, 2Н), 4,09 (т, 2-6,0 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,59 (т) форміат 9-6,8 Гц, 2Н), 3,21 (д, 4-6,7 Гц, 2Н), 2,85-2,76 (М, 2Н), 2,62-2,62 (м, ?Н), 2,16-2,07 (м, 2Н), 2,01-1,96 (м, 2Н), 1,90-1,82 (м, 2Н). (ДМСО-ае); 5 10,54 (м, 2Н), 9,96-9,96 (м, 1Н), 9,18 (с, 2Н), 8,66 (дд, 9У-5,4, 5,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,95 (Д, 4-8,1 Гц, 2Н), 7,66 (д, У-8,1 ГЦ, 2Н), 7,52. (д, у2-5,3 Гц, 6Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,36 (с, ЗН), 7,33-7,25 (м, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9-81 Гу, 1Н), 159 | 244 11 16,97-6,91 (м, ЗН), 6,63 (д, 94-99 Гц, 1Н), 6,25(с,1Н)) 0179 5,39 (Д, 4-78 Гц, 1Н), 443-415 (м, 6Н), 4,07-4,02 (м,
ЗН), 347-347 (м, 4Н), 3,17-3,02 (м, ЗН), 2,88-2,73 (м, 1Н), 219-219 (м, 1Н), 2,06-1,98 (м, 2НУ, 1,84-1,76 (м, 1н). (ДМСО-4е); 5 10,54 (м, 2Н), 10,01(с, 1Н), 9,18 (с, 2Н), 8,66 (дд, 425,6, 5,6 ГЦ, 1Н), 8,13 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 7,66 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,52 (м, 5Н), 7,40-7,34 (м, 5Н), 7,30 (дд, 4-8,0, 8,0 ГЦ, 1Н), 7,18 (д, 160 | 244 14. ЇуеВи Гц, 1Н), 7,03 (д, 928,1 Гц, 1Н), 6,98-6,90 (м, ЗН)) ТтФО 6,78-6,71 (м, 1Н), 6,63 (д, 4-9,9 Гц, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,40 (Д, 4-93 Гц, 1Н), 441-415 (м, 7Н), 4,08-4,01 (м, 2Н), 3АВ8 (дд, 4-6,9, 11,1 ГЦ, 4Н), 3,17-3,05 (М, 4Н), 2,87-2,77 (м, 1Н), 2,06-1,98 (м, 2Н), 1,83-1,74 (м, 1Н). (ДМСО-ав); 5 8,54-8,47 (м, 1Н), 8.20 (с, 2Н), 8,13 (дд, 9-3,1,9,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, 4-8,3 ГЦ, 2Н), 7,41 (д, 4-8,3
Гц, 2Н), 7,33 (д, 4-44 Гц, 4Н), 7,32-7,22 (м, 2Н), 7,07 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 6,94-6,87 (м, 4Н), 6,48 (д, 4-98 Гц, ря 1 ину, 510 (дд, 4-4,3, 8,0 ГЦ, 1Н), 3,99 (дд, 2-4,0,5,9 Гц) /Форміат
АН), 3,84 (с, 2Н), 3,40 (ід, 4-76, 19,3 Гц, 2Н), 2,77-2,61 (м, 5Н), 1,99-1,88 (м, 4Н), 1,77-1,47 (м, 9Н), 1,14-1,05
М, 2Н). (ДМСО-4є): 6 8,50 (т, 4-71 Гц, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 8713 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9-82 Гц, 2Н), 7,41 (д, 9-8,3
Гц, 2Н), 7,33 (д, 4-44 ГЦ, 4Н), 7,32-7,22 (м, 2Н), 7,07 (д, 4-8,2 Гц, 1Н), 6,94-6,87 (м, 4Н), 6,48 (д, 4-99 Гц, 162 | 2,46 11 Тувн), 50 (дд, 4-43, 8,0 Гц, 1Н), 4,02-3,96 (м, 4Н), 3,83 / Форміат (с, 2Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 2,79-2,64 (М, 4Н), 2,17 (с,
ЗН), 1,99-1,87 (м, 4Н), 1,53-1,45 (м, ЗН), 1,21-1,10 (м, 2Н).
ві Сіль (2 екв.
М (хв.) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не " вказано) (мМеоб); б 8,43 (с, 2Н), 8,30 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, 3-8,3 Гц, 2Н), 7,61 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,43 (дд, 9-1,7, 8,0 Гц, 2Н), 7,38-7,24 (м, 1ОН), 7,05-6,99 (м, ЗН), 6,92 (дд, 922,0, 8,2 Гц, 1Н), 6,66 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 5,46-5,39 163 2,41 11 (м, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,06 (дд, У-6,0, 6,0 Гц, 2Н), 3,904 форміат 3,77 (м, 2Н), 3,58 (дд, 9У-6,8, 6,8 Гц, 2Н), 3,22 (д, 9-6,7
Гц, 2Н), 3,15 (дд, 925,5, 12,4 Гц, 1Н), 3,01-2,82 (м, ЗН), 2,38-2,28 (м, 1Н), 2,10 (ддд, У-8,2, 8,2, 8,2 Гц, 2Н), 2,00-1,93 (м, 1Н). (мМеоб); б 8,43 (с, 2Н), 8,30 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, 3-8,2 Гц, 2Н), 7,61 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,44-7,24 (м, 12Н), 7,05-7,00 (м, ЗН), 6,92 (дд, У-2,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,66 (д, 3-9,8 Гц, 1Н), 5,41 (кв, 9У-6,5 Гц, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,06 . ву 11 дд, у-60, 6,0 Гц, 2Н), 3,81 (кв, У-12,5 Гц, 2Н), 3,58). / Форміат (дд, У-6,8, 6,8 Гц, 2Н), 3,22 (д, 9-6,7 Гц, 2Н), 3,13 (дд, 9-5,7, 12,5 Гц, 1Н), 2,97-2,88 (м, 2Н), 2,88-2,79 (м, 1Н), 2,38-2,27 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 1Н). (Меоб); б 8,46 (с, 2Н), 8,31 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,89 (д, 3У-8,3 Гц, 2Н), 7,60 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,44-7,А41 (м, 2Н), 7,38-7,24 (м, ТОН), 7,05-6,99 (м, ЗН), 6,93 (дд, 9У-21, 8,2 Гу, 1Н), 6,66 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 5,41 (дд, 9У-5,7, 7,7 . 165 | 2 11 гц, н), 5,25-5,18 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,08 (т, 2-6,0 Форміат
Гц, 2Н), 3,85 (дд, 9У-6,8, 9,7 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,59 (т, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 3,23-3,19 (м, 2Н), 2,15-2,07 (м, 2Н).
Приклад 27 1-Бензилпіперидин-4-іл (5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((3-(4-((((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)феніл)уреїдо)метил)бензил)окси)феніл) -2-фенілацетат (Сполука 166) 5 5) ної о
МАЛУ
М (в) ню о);
Суспензію /(К)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)(2-((трет-бутилдиметилсиліл)ок-си)-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензойної кислоти (0,337 г, 0,59 ммоль) в толуолі (5 мл) додавали триєтиламін (0,108 мл, 0,77 ммоль) та дифенілфосфорилазид (0,153 мл, 0,71 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 3,5 годин. До розчину додавали 1- бензилпіперидин-4-іл (5)-2-(3-(4-(амінометил)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату дигідрохлорид (0,37 г, 0,59 ммоль) та триетиламін (0,165 мл, 1,19 ммоль) в ДМФ (2 мл), та реакційну суміш нагрівали при 90 С протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували, та фільтрат випаровували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в Мескм (1 мл) та додавали до розчин НСІ - діоксан (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випаровували при пониженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою.
Наступні сполуки отримували за даним способом;
Структура вого 5) ної о он У То
М (в) но | -9
НМ в) сей КО 5) ної о у се 168 Її о
Лу
М (в) го)
НМ
(в) ві Сіль (2 екв
М (хв) Спосіб Дані ЯМР (400 МГц) якщо прямо не
І вказано) (Меоб); 6 8,57 (с, 1Н), 8,26 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 3-8,5 Гц, 2Н), 7,39-7,32 (м, 16Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,04-6,94 (м, 4Н), 6,65 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н), 5,34 (дд, у-4,3, 9,0 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,11 (с, 166 | 2,60 11 Тен), 410-4,03 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,16-3,06(м,23))..00179 2,95 (д, У-11,8 Гц, 2Н), 2,17 (дд, У-9,9, 12,2 Гц, 2Н), 1,71-1,65 (м, 1Н), 1,57 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,33-1,18 (м, 2Н). (МеОБб); 6 8,57 (с, 1Н), 8,22 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,40- 7,18 (м, 18Н), 7,03-6,95 (м, 4Н), 6,86 (дд, 9У-1,9, 8,1
Гц, 1Н), 6,64 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,32 (дд, 4-5,0, 8,4 Гц, 167 | 2,57 11 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 4,06 (дд/)| моно-форміат 9-3,5, 6,5 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,53 (с, 2Н), 3,09-3,05 (м, 2Н), 2,91-2,86 (м, 2Н), 2,08-1,99 (м, 2Н), 1,65-1,62 (м, 1Н), 1,54 (д, У-13,2 Гц, 2Н), 1,32-1,19 (м, 2Н). (мМеоб); 6 8,57 (с, 1Н), 8,25 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 8,08 (д, 3-8,3 Гц, 1Н), 7,37-7,24 (м, 18Н), 7,08-6,94 (м, 4Н), 6,64 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,32 (дд, 9-44, 8,7 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,93 (д, 9-21 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,09- Й . 168. | 2,58 11 Тао4 (м, 4Н), 3,91 (с, ЗН), 3,60 (с, 2Н), 3,11-3,05 (м, Моно-форміат 2Н), 2,95-2,88 (м, 2Н), 2,11 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н), 1,714 1,60 (м, 1Н), 1,59-1,53 (м, 2Н), 1,24 (ддд, 9У-6,3, 12,3, 18,3 Гц, 2Н).
Біологічна характеристика
Приклад 28
Аналіз радіолігандного зв'язування рецептора МЗ3
Мембрани людського МЗ-рецептора (15 мкг/лунка) від Регкіп ЕІтег інкубували з 0,52 нм скополаміну метилхлориду, ІМ-метил-ЗН| з або без досліджуваних сполук, або насиченої концентрації атропіну (5 мкМ) для визначення неспецифічного зв'язування. Аналіз проводили в 9б-лункових поліпропіленових планшетах об'ємом 250 мкл. Використовуваний буфер аналізу становив 50 мМ Трис-НСЇ, 154 мм масі (рН 7,4). Остаточна концентрація ДМСО в аналізі становила 0,5 95 (0б./06.). планшети герметично закривали та інкубували протягом 2 год. при кімнатній температурі на орбітальному шейкері (повільна швидкість). Мембрани збирали на 96- лункових планшетах з уніфільтром ЗБ/С фільтром, попередньо оброблених 0,595 поліетиленіміном (06./06.), застосовуючи фільтр-маніфольд, промивали чотири рази 200 мкл буферу для аналізу. Планшети сушили перед додаванням 50 мкл мікроцинта-0, герметично закривали, потім зчитували в сцинтиляційному лічильнику Тгтйих Місгобеїа. Значення ІС5О визначаються з конкурентних кривих, застосовуючи програму установки нелінійної кривої.
Значення Кі розраховували зі значень ІС50, застосовуючи рівняння Ченга та Прусофа.
Значення М3 Кі сполук відповідно до винаходу є меншими, ніж 50 нм, більшість з них є навіть меншими, ніж 10 нм. Переважні сполуки відповідно до винаходу мають значення Кі менші, ніж 4 нм або навіть менші, ніж З нм для енантіомерної суміші та щонайменше для однієї з енантіомерних чистих форм (5 або ЕК) на стереогенному центрі (2).
Приклад 29
Аналіз радіолігандного зв'язування адренорецептора р2
Мембрани людського р2 адренорецептора (7,5 мкг/лунка) від РегКкіп ЕІтег інкубували з 0,3 нм 125-Ї цианопіндололу з або без досліджуваних сполук, або насиченої концентрації 5- пропранололу (2 мкм) для визначення неспецифічного зв'язування. Аналіз проводили в 96- лункових поліпропіленових планшетах об'ємом 200 мкл. Використовуваний буфер аналізу становив 25 ММ НЕРЕЗФ, 0,5 95 ВА (мас./об.), 1 мМ ЕДТО, 0,02 95 аскорбінової кислоти (06./о06.), (рН 7,4). Остаточна концентрація ДМСО в аналізі становила 0,595 (об./06.). планшети герметично закривали та інкубували протягом 1 год. при кімнатній температурі на орбітальному шейкері (повільна швидкість). Мембрани збирали на 9б-лункових планшетах з уніфільтром
СР/С фільтром, попередньо оброблених 0,5 95 поліетиленіміном (об6./06.), застосовуючи фільтр- маніфольд, промивали шість разів 200 мкл буферу для промивання, що містить 10 мМ НЕРЕЗ та 500 мМ Масі. Планшети сушили перед додаванням 50 мкл мікроцинта-0, герметично
Зо закривали, потім зчитували в сцинтиляційному лічильнику Тгтйих Місгобеїа. Значення ІС5О визначаються з конкурентних кривих, застосовуючи програму установки нелінійної кривої.
Значення Кі розраховували зі значень ІС50, застосовуючи рівняння Ченга та Прусофа.
Значення ВДа2 Кі для сполук відповідно до винаходу є меншими, ніж 50 нм, більшість з них є навіть меншими, ніж 10 нм.
В наступній таблиці досліджувані сполуки класифікують з точки зору афінності зв'язування відповідно до наступних діапазонів: вн ІС5050,3 НМ жк: ІС50 в діапазоні 0,3-3 нм -ІС5О » З нм. ме | м3|в82| м |м3з/|в82г| м |м3|в2| ме м3| в2г | Мме| м3 | ве в |і 1 33 |з | 661 ях |з 11081 як 1 ях 1501 зако ня 7671 5 |з 1 83А| ях з 67 || 11091 як 5 1511 як ня 71 ні з ні 681 | 38101 які з 152) як 81 51351 35 |з з 69135 | 38111 як 5 11531 як ня 8 з 36 |з ня 701 35 38 121 як ізн 154) як ня
3815 Гн (ав 5 131 80,5 І 122| 551 5 1164, як | з 23 | 511 43 |з на | 85 35 | ноу яні 100110 24 | 5 |з 44 | 5 | 86 зх | янв я 01010110 | зі 45 |з | 87135 | 351129 які 01000131 26 | яз 46 | 35 | 88 з 3 11301 які 10100011 27 | хна |з з 891 |З ізн 0100011 28 | з 135148 5 з 9015 | 381132 із 01000131 29 |з 49 | 35 на 81 35 | ян 1133 яні 0100011 | 5151 50 | 35 5 | 92 || 134 яз 01000131 8 ня ізн ві | зх | 931 5 | ян 13в які 0100011 32 | |з 52 | зх | 94 || ян 136і які 01000110 га я із 53 | 55 | 95 || 137 які 01000131 зв зі 54 | зх | 96 | 138 які 10100011 зас з|із| вБ | 351 5 197 5 | 11391 кіз 0100011 320 | зі 56 | 53 5 | 98135 | 3511401 581-010
ЗЕ! ія 1 57 | 5 | 8915 | з т які 10100011 за я |з БВ | 35-х (1001) з 1142 як із 0100011
Забі| я я5 159 | 35 зх |1011 | ні 1431 які 10100011 зані як із 60 | 35-х |102 | зі 144 яз 0100011 ва |і 61 | 35 1103 | зи ав я - 1 0101011

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули І: Геную-- Во Ка ту Б о ОН В Ге пе й вай з, Я ;! в якій О є групою формули: Зх реа Т Н М Ше сах ши а, У є Х2, яка є двовалентною групою формули: ту , де
Аг є відсутнім та Аї незалежно вибирають з метилену, етилену, н-пропілену, ізопропілену, бутилену, пентилену, гексилену та октилену; В є відсутнім або вибраним з (Сз-Св)гетероциклоалкілену, який є піперидиніленом, арилену, який є феніленом, або гетероарилену, який є піридиндіїлом або піразолдіїлом, В необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з -ОН, галогену, який є флуором, хлором або бромом, (С:і-Св)алкілу, який є метилом, (С:-Св)алкокси, який є метокси, етокси, ізопропокси, (Сі-Св)галогеналкілу, який є трифлуорметилом, та (Сі-Св)галогеналкокси, який є трифлуорметокси; С є відсутнім або вибраним з -О-, -С(0)-, або є одною з наступних груп С1, С2, С4, С7, С8, С9, С10, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20, С21, С22 та С23: вт а Ок о зн мин х хе КУ їх 5 У ІЗ ї ! ; С ,; сС2 ,; с4 їх Ве КУ ї МО Е Я ше що І5У «ЖУМ «Ех МК скхекенеи ВХ ши ,С7 х ай о 5 шк ще ке 59 секту з В х Й ЩО Кк Я І х ,с8 ТОМмовт Ноя ВНУ Е М я КК іх. Х х Я з м Я Що х шини киш шк шу ря Бе ше ,; с9 ,; С10 її Б дн З юю, -х з п Крик КВ кину К онкннккдрннннкй х ої х схе є КЯ У ее Кфрнннння іон ї х й ї ї шк шо т дені Суд В шен ся зе ,С12 ЕЙ Хосюкюкюкюкй Б ,С13 й я х й Й М У я . ж ша ши ши іш ше й і Я Я З С ; ! їй Мн а о ІН оо ню нин о о Се ЕІ , С14 ! с15 их. е й ч 5 КУ ЗШ т х мУш: ТВ СЯ ї сді й іч Х ! ї- ; й і | з шк ще фаски і На п шк БУ и ЩО БУ й Н ;,С16 ,С17
Ка х х й Х х :
х. Я х Ку Я х х : Я НУ в х ХЕ в Х х в ї г ву їх с Кінний ЕН ,; С18 ,; С19 Я і Во мери чаш ще ще и ї З НУ це их гу м де Др НІВ о о ,; С20 ,; С21 хх і: ьо хх в фун Бреся т 5 цк і х Е й х В ші ше і ух Ка Хннння а і Мк м ,с22 ! ;с23 в яких К7 незалежно в кожному випадку є Н або вибрано з (С:-Св)алкілу, який є метилом та етилом, та арил(С:-Св)алкілу, який є бензилом; Ор є відсутнім або вибраним з арилену, який є пара-феніленом або мета-феніленом, (Сз- Св)циклоалкілену, який є циклогександілом, та (Сз-Св)гетероциклоалкілену, який є піперидинілом, піролідинілом або азетидинілом; п незалежно в кожному випадку є 0 або ціле число від 1 до 3; т незалежно в кожному випадку є ціле число від 1 до 3; Е є відсутнім або вибраним з -О-, -МА;-, який є -МН-, -МА;-С(0)-, який є -МН-С(О), -С(0)-МА;-, який є -С(0)-МН-, -С(О0)-(СНг)п-О-, який є -С(О0)-(СН»г)-О- та -МА;-С(О0)-(СНг)н-О-, який є -МН-С(О)- (СНег)-О-; С є ариленом, який є мета-феніленом; АВ: вибрано з тіофенілу, циклогексилу, циклопентилу та фенілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з флуору, метилу, етилу та метокси; 5 Є 0 або ціле число від 1 до 3; Вг є групою, що містить нітроген з можливістю вибору з: групи (а), яка є -МАзНа, в якій Кз та Ка є метилом; та групи (Б) формули 41, 92, 93, 94 або 95: ких К Кай со КЯ Бе хх ух мель Мей я жк і у, ве о о --к р от КЗ | Е ц 4 на Я: у х ШИ: Ма . ей б с дк Ше Я в т ж М М вч НН Ей х - | ті ТЗ А ! 4 Е і М М Кк В мо х Гн х У я 92 " УЗ я, 9д й ;УБ В5 є метилом або бензилом; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
2. Сполука за п. 1, в якій К» є групою формули УЗ ши ц що Кк «З та К5 визначений вище.
3. Сполука за п. 1, в якій 5 визначений вище та К.: є фенілом, необов'язково заміщеним однією або декількома групами, незалежно вибраними з флуору, метилу, етилу та метокси.
4. Сполука за п. 1, в якій Е є -О- або -С(0)-(СН»е)п-О-, як визначено вище, або -МА;-С(0)-(СНг)п- С-, як визначено вище, с є визначеним вище, та КЕ: є фенілом, необов'язково заміщеним однією або декількома групами, вибраними з метилу, етилу та метокси.
5. Сполука за п. 1, в якій ЕК» є групою, що містить нітроген, вибраною з 1, 92 або 95: а г Кк ма х я У М Щ Її / | й З г а Я й ; «т М М А ! ! ше З М Ку Ке У ,Уг ;УБ та всі інші змінні є такими, як за п. 1.
6. Сполука за п. 1, в якій абсолютна конфігурація карбону (1) є такою, як показано в даному документі нижче: Х ша й Коко ної У ОМ м Її в в ОО ар що (о Ві, Р», 5, 0, М та С є такими, як визначено п. 1, та її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
7. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи, що складається з: (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(п-толіл)ацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-(4-флуорфеніл)-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)ацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-(3-флуорфеніл)-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)ацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- Зо дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(м-толіл)ацетат; (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)ацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(о-толіл)ацетат; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-(2-етилфеніл)-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)ацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(тіофен-2-іл)ацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-циклогексил-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)ацетат; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-(З-етилфеніл)-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)ацетату; (Н)-хінуклідин-3-іл-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-(4-метоксифеніл)ацетат; (Н)-хінуклідин-3-іл-2-циклопентил-2-гідрокси-2-(3-((5-((НА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)ацетату;
(5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (8)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (Н)-хінуклідин-3-іл-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-
іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (НК)-(В)-хінуклідин-З-іл-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін- Б-іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-2-(диметиламіно)етил-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату;
(Н)-2-(диметиламіно)етил-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(8)-1-метилпіролідин-З-іл-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (2К)-(8)-1-метилпіролідин-3-іл-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
Зо дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-1-метилпіперидин-4-іл-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (Н)-1-метилпіперидин-4-іл-2-гідрокси-2-(3-((5-((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату;
(5)-(1-метилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (Н)-(1-метилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(8)-1-метилпіперидин-3-іл-2-гідрокси-2-(3-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-1-метилазетидин-3-іл-2-гідрокси-2-(3-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (8)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-((6-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)гексил)окси)феніл)-2-фенілацетату;
(5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-((7-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)гептил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-((6-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)гексил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-((8-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)октил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-4-іл)метокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату;
(5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((4-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-піперидин-1-карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (8)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)етил)бензамідо)етокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
бо дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-піперидин-1-карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату;
(5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піперидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(2-((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)етил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату;
(5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(2-((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)етил)бензамідо)етокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)етил)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)етил)бензамідо)етил)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((1-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-бензоїл)азетидин-3-ілуметокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензоїл)азетидин-3-іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетату;
(5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((4-((3-((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пропіл)/укарбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (8)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-((4-((3-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)пропіл)/укарбамоїл)бензил)окси) феніл)-2-фенілацетату; (5)-1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-(3-(3-(бензил(3-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)пропіл)/укарбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (Н)-хінуклідин-3-іл-2-гідрокси-2-(3-(4-((5-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентил)окси)бензамідо)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетату;
(Н)-хінуклідин-3-іл-2-гідрокси-2-(3-((4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетату; (Н)-1-метилпіролідин-3-іл-2-гідрокси-2-(3-((4-(((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)бутил)карбамоїл)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-((3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
Зо дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензамідо)пропіл)карбамоїл)феніл) -2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(4-((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (Н)-хінуклідин-3-іл-2-гідрокси-2-(4-((5-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)пентил)окси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(4-((4-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)метил)бензил)окси)феніл) -2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(((5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)пентил)окси)карбоніл)аміно)феніл)-2-фенілацетату; (Н)-хінуклідин-3-іл-2-гідрокси-2-(3-(5-((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-
іл)етил)аміно)пентанамідо)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(3-(3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропіл)уреїдо)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату;
(5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-2-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-(3-(6-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)нікотинамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-(3-(3-(3-етокси-4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)-3-(трирлуорметокси)бензамідо)пропокси)феніл)-2- фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-(3-(3-(2-флуор-4-(((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)-3-ізопропоксибензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-(3-(3-(2-хлор-4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
бо дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату;
(5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-(3-(3-(2-флуор-4-(((Н)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-5-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-(3-(3-(2-хлор-4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-5-метоксибензамідо)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-гідрокси-2-(3-(3-(5-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піколінамідо)пропокси)феніл) -2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-(3-(3-(2,3-дифлуор-4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)-3-(трифлуорметил)бензамідо)пропокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(4-гідрокси-6-оксо-
5,б-дигідронафтален-1-іл)уетил)аміно)етил)піперидин-1-карбоніл)бензил)окси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)піперидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(2-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-З-метоксифеніл)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-(2-флуор-4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-5-метоксифеніл)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)етил)бензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
Зо дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-2-метоксибензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((4-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-метоксибензамідо)метил)бензил)окси)феніл)-2- фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)етил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензоїл)піперазин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-
фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)піперидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)етил)(метил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-((4-(((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)метил)піперидин- 1-іл)-2-оксоетокси)феніл)- 2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,45)-4-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензамідо)циклогексил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензоїл)-3,9-діазаспіро І5,5)ундекан-з3-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензоїл)піперидин-4-іл)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензоїл)азетидин-3-іл)іаміно)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)азетидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-1-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензоїл)піролідин-3-іл)ламіно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-1-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензоїл)піперидин-3-іл)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-1-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензоїл)піролідин-3-іл)ламіно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-1-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензоїл)піперидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)піперидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)піролідин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(ЗаВ,бан)-5-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)аміно)метил)бензоїл)гексагідропіроло|3,4-Б|пірол-
Зо 1(2Н)-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)піперидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)бензамідо)піролідин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(За5,бав)-5-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)аміно)метил)бензоїл)гексагідропіролої3,4-Б|пірол- 1(2Н)-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3-метоксибензоїл)азетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3-метоксибензоїл)-3,9-діазаспіро|5,5)ундекан-3З-іл)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-((4-(((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)-3-метоксибензамідо)метил)піперидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-2-метоксибензоїл)-3,9-діазаспіро|5,5)ундекан-3З-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-2-метоксибензоїл)азетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-(етил(2-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)етил)бензамідо)етил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)детил)бензамідо)етил)(метил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-
бо 2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)детил)бензамідо)пропіл)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-(2-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперазин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-(бензил(2-(4-(2-((ВА)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)етил)бензамідо)етил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2- фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)етил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-((4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)детил)бензамідо)метил)піперидин- 1-іл)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,45)-4-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)етил)бензамідо)циклогексил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-4-іл)аміно)-2-оксоетокси)феніл)- 2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-(2-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензамідо)піперидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(6-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,6-діазаспіро|3,З|гептан-2-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(7-(4-(2-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,7-діазаспіро|3,5|нонан-2-іл)-2-
Зо оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-3,9-діазаспіро|5,5)|ундекан-3-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,7-діазаспіро|3,5|нонан- 7-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-4-іл)метил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(6-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,6-діазаспіро|3,5|нонан-2-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,9-діазаспіро|5,5)ундекан-2-іл)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5,5)ундекан-4-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((1-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)азетидин-3-іл)яаміно)-2-оксоетокси)феніл)- 2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(3-(4-(2-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)етил)бензамідо)азетидин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)детил)бензамідо)етил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((Н8)-1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піролідин-3-іл)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-
бо 2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((Н8)-1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-3-іл)аміно)-2-оксоетокси)феніл)- 2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-1-(4-(2-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-3-іл)аміно)-2-оксоетокси)феніл)- 2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-1-(4-(2-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піролідин-3-іл)аміно)-2-оксоегокси)феніл)- 2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)детил)бензамідо)піперидин- 1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((5)-3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензамідо)піролідин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-
фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-3-(4-(2-((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензамідо)піролідин- 1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(Зан,бан)-1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8-
гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)аміно)етил)бензоїл)гексагідропіроло|3,4-5|пірол- 5(1Н)-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(За5,бав)-1-(4-(2-((А)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)аміно)етил)бензоїл)гексагідропіроло|3,4-5|пірол- 5(1Н)-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((8)-3-(4-(2-((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)детил)бензамідо)піперидин- 1-іл)-2-оксоетокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((18,35)-3-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-
Зо іл)/етил)аміно)етил)бензамідо)циклобутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл) -2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-3,9-діазаспіро|5,5)ундекан-3- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(6-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,6-діазаспіро|Ї3, З)гептан-2- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(7-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,7-діазаспіроЇ3,5|нонан-2- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(4-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперазине-1-карбоніл)бензил)окси)феніл)- 2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(2-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,7-діазаспіроЇ3,5|нонан-7-
карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(6-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,6-діазаспіроЇ3,5|нонан-2- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5,5)|ундекан-4- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(9-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)-2,9-діазаспіро|5,5)ундекан-2- карбоніл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((18,35)-3-(4-(((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5- іл)етил)аміно)метил)бензамідо)циклобутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((18,35)-3-(4-(((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3-
60 метоксибензамідо)циклобутил)карбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(2-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)етил)карбамоїл)бензил)окси)феніл) -2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-(2-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3- метоксибензамідо)етил)карбамоїл)бензил)окси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(3-гідрокси-4-((А)-2-гідрокси-2- (8-гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату;
(5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)уметил-2-(3-(2-((18,35)-3-(2-флуор-4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-метилбензамідо)циклобутил)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-2-метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)-3-метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-((18,35)-3-(3-флуор-4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-((18,35)-3-(2-хлор-4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-((18,35)-3-(2,3-дифлуор-4-(((ВА)-2-гідрокси-2-(8- гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-
Зо оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-((18,35)-3-(З-хлор-4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-((18,35)-3-(2-бром-4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-((18,35)-3-(2-хлор-4-(((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-5-метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3- (трифлуорметил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-((18,35)-3-(2-флуор-4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3-метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-((18,35)-3-(3-етокси-4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-
2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-3- (трифлуорметокси)бензамідо)циклобутил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-(3-(2-((18,35)-3-(2-флуор-4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)-5-метоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-гідрокси-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-ізопропоксибензамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(5-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)піколінамідо)циклобутил)аміно)-2-
бо оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(6-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)нікотинамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,35)-3-(2-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-
гідроксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іллетил)іаміно)метил)феніл)ацетамідо)циклобутил)аміно)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піперидин-1-карбоніл)азетидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(4-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піперидин-1-карбоніл)піперидин- 1-іл)-2- оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-((18,45)-4-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)піперидин-1-карбоніл)циклогексил)аміно)-2-
оксоетокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(2-(2-(4-((8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піперидии-1-іл)-2-оксоетил)аміно)-2-оксоетокси)феніл)- 2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((1-(1-(4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-
оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)піперидин-4-карбоніл)піперидин-4- іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((1-((4-(2-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)етил)бензоїл)гліцил)піперидин-4-іл)уметокси)феніл)-2- фенілацетату;
(1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((1-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-3-метоксибензоїл)гліцил)піперидин-4-іл)метокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((1-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)бензоїл)гліцил)піперидин-4-іл)уметокси)феніл)-2-
Зо фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((1-((4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)етил)аміно)метил)-2-метоксибензоїл)гліцил)піперидин-4-іл)метокси)феніл)-2- фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-((1-(5-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)аміно)метил)піперидин-1-карбоніл)тіофен-2-карбоніл)піперидин-4- іл)уметокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-бензилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(1-(18,45)-4-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)піперидин-1-карбоніл)циклогексан- 1- карбоніл)піперидин-4-ілуметокси)феніл)-2-фенілацетату;
1-бензилпіперидин-4-іл-(5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; ((А)-1-бензилпіролідин-3-іл)уметил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((В)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; ((5)-1-бензилпіролідин-3-іл)уметил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-
1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-циклобутилпіперидин-4-ілуметил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-5-іл)уетил)іаміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; (1-метилпіперидин-4-іл)метил-(5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату;
(8)-1-бензилпіролідин-З-іл-(5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; (5)-1-бензилпіролідин-З3-іл-(5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-(((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; 1-бензилазетидин-3-іл-(5)-2-гідрокси-2-(3-(3-(4-((В8)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2-
дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)бензамідо)пропокси)феніл)-2-фенілацетату; 1-бензилпіперидин-4-іл-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)феніл)уреїдо)метил)бензил)окси)феніл) -2-фенілацетату; 1-бензилпіперидин-4-іл-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)летил)аміно)метил)-3З-метоксифеніл)уреїдо)метил)бензил)окси)феніл)-2-
бо фенілацетату;
1-бензилпіперидин-4-іл-(5)-2-гідрокси-2-(3-((4-((3-(4-((А)-2-гідрокси-2-(8-гідроксі-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-5-іл)/етил)аміно)метил)-2-метоксифеніл)уреїдо)метил)бензил)окси)феніл)-2- фенілацетату; та її фармацевтично прийнятна сіль та сольват.
8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І за будь-яким одним з пп. 1-7 та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв та/або ексципієнтів.
9. Фармацевтична композиція за п. 8 для введення інгаляцією у вигляді інгаляційних порошків, дозованих аерозолів, що містять пропелент, або інгаляційних композицій, що не містять пропелент.
10. Сполука формули І! за будь-яким одним з пп. 1-7 для застосування в профілактиці та/або лікуванні бронхообструктивних або запальних захворювань, переважно астми або хронічного бронхіту, або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).
11. Комбінація сполуки формули І за будь-яким одним з пп. 1-7 з одним або декількома активними інгредієнтами, вибраними з класів, що складаються з кортикостероїдів, інгібіторів РЗ8 МАР-кінази, інгібіторів ІКК2, інгібіторів НМЕ, інгібіторів РОЕ4, лейкотрієнових модуляторів, НПЗП та регуляторів слизу.
12. Пристрій, який містить фармацевтичну композицію за п. 9, з можливістю бути одно- або багатодозовим інгалятором сухого порошку, інгалятором із визначеною дозою та м'яким аерозольним небулайзером.
UAA201708233A 2015-02-12 2016-02-10 Сполуки, що мають активність антагоніста мускаринового рецептора та агоніста бeta-2 адренергічного рецептора UA124138C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15154917 2015-02-12
PCT/EP2016/052812 WO2016128456A1 (en) 2015-02-12 2016-02-10 Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124138C2 true UA124138C2 (uk) 2021-07-28

Family

ID=52469670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201708233A UA124138C2 (uk) 2015-02-12 2016-02-10 Сполуки, що мають активність антагоніста мускаринового рецептора та агоніста бeta-2 адренергічного рецептора

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9579314B2 (uk)
EP (1) EP3256464B1 (uk)
JP (1) JP6905466B2 (uk)
KR (1) KR20170115069A (uk)
CN (1) CN107207473B (uk)
AR (1) AR103666A1 (uk)
AU (1) AU2016217955B2 (uk)
BR (1) BR112017017296A2 (uk)
CA (1) CA2976150A1 (uk)
CL (1) CL2017002017A1 (uk)
CO (1) CO2017008031A2 (uk)
EA (1) EA032937B9 (uk)
ES (1) ES2916924T3 (uk)
GE (1) GEP20207098B (uk)
IL (1) IL253922B (uk)
MA (1) MA41492A (uk)
MX (1) MX369348B (uk)
PE (1) PE20171347A1 (uk)
PH (1) PH12017501424A1 (uk)
PL (1) PL3256464T3 (uk)
SG (1) SG11201706455QA (uk)
TN (1) TN2017000346A1 (uk)
TW (1) TWI703138B (uk)
UA (1) UA124138C2 (uk)
WO (1) WO2016128456A1 (uk)
ZA (1) ZA201705376B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018011090A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
KR102278197B1 (ko) * 2016-12-14 2021-07-15 베이징 서우바이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 4차 암모늄염 구조의 이중기능 화합물
GB201709652D0 (en) * 2017-06-16 2017-08-02 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2019015640A1 (zh) * 2017-07-21 2019-01-24 四川海思科制药有限公司 一种氮杂环酰胺衍生物的盐、其晶型及其制备方法和用途
HRP20221196T1 (hr) 2017-10-05 2022-12-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. Inhibitori p38 kinaze smanjuju ekspresiju dux4 i nizvodnih gena u cilju liječenja fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
KR20200088278A (ko) 2018-01-10 2020-07-22 고꾸리쯔 다이가꾸 호진 오이타 다이가꾸 셀룰로오스 나노화이버 및 그것으로 구성된 시트상 재료, 및 그들의 제조 방법
MX2020011114A (es) 2018-05-15 2021-01-29 Alkahest Inc Tratamiento de enfermedades asociadas con el envejecimiento con moduladores de la leucotrieno a4 hidrolasa.
CA3221177A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Meghan Kerrisk Campbell Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ATE435862T1 (de) * 2003-05-28 2009-07-15 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
JP4851937B2 (ja) 2003-11-21 2012-01-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
JP2008510014A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
GB0516313D0 (en) * 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
FR2898640B1 (fr) 2006-03-20 2008-04-25 Siemens Vdo Automotive Sas Procede de transmission d'information relatif au fonctionnement d'un moteur a combustion interne
KR20090121360A (ko) * 2007-02-28 2009-11-25 씨아이피엘에이 엘티디. 카르모테롤의 이성체의 제조방법
EP3210981B1 (en) 2009-04-23 2019-01-02 Theravance Respiratory Company, LLC Diamide compounds having muscarinic receptor antagonist and beta 2 adrenergic receptor agonist activity
WO2011048409A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
EP2386555A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
KR20180085068A (ko) * 2011-06-10 2018-07-25 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린 수용체 작용제 효능을 갖는 화합물
ME02297B (me) * 2011-06-10 2016-02-20 Chiesi Farm Spa Jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista muskarinskih receptora i agonist beta2 adrenergičnog receptora
ES2663878T3 (es) * 2012-12-06 2018-04-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico y actividad agonista del receptor beta-2 adrenérgico
JP6421989B2 (ja) * 2012-12-06 2018-11-14 チエシ ファルマスティスィ エス．ピー．エー． ムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN107207473A (zh) 2017-09-26
PE20171347A1 (es) 2017-09-13
PH12017501424B1 (en) 2018-01-15
CN107207473B (zh) 2020-07-07
ZA201705376B (en) 2018-12-19
KR20170115069A (ko) 2017-10-16
IL253922B (en) 2019-11-28
MX369348B (es) 2019-11-06
GEP20207098B (en) 2020-04-10
BR112017017296A2 (pt) 2018-04-10
MA41492A (fr) 2021-04-28
JP2018510137A (ja) 2018-04-12
TW201636338A (zh) 2016-10-16
AR103666A1 (es) 2017-05-24
CL2017002017A1 (es) 2018-04-13
CO2017008031A2 (es) 2017-11-10
US20160235734A1 (en) 2016-08-18
US9579314B2 (en) 2017-02-28
EP3256464A1 (en) 2017-12-20
EP3256464B1 (en) 2022-05-11
AU2016217955B2 (en) 2020-03-05
ES2916924T3 (es) 2022-07-06
SG11201706455QA (en) 2017-09-28
TWI703138B (zh) 2020-09-01
PH12017501424A1 (en) 2018-01-15
CA2976150A1 (en) 2016-08-18
WO2016128456A1 (en) 2016-08-18
TN2017000346A1 (en) 2019-01-16
IL253922A0 (en) 2017-10-31
US10004728B2 (en) 2018-06-26
US20170119753A1 (en) 2017-05-04
PL3256464T3 (pl) 2022-07-18
MX2017010366A (es) 2018-01-23
EA032937B1 (ru) 2019-08-30
AU2016217955A1 (en) 2017-08-31
EA201791579A1 (ru) 2018-02-28
JP6905466B2 (ja) 2021-07-21
EA032937B9 (ru) 2019-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124138C2 (uk) Сполуки, що мають активність антагоніста мускаринового рецептора та агоніста бeta-2 адренергічного рецептора
AU2020213376B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
CA2838765C (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
BR112020015509A2 (pt) macrociclos como moduladores de regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, composições farmacêuticas dos mesmos, sua utilização no tratamento da fibrose cística, e processo para sua produção
CA2942187C (en) Muscarinic receptor agonists
CA2481482C (en) Tropane derivatives as ccr5 modulators
EA030552B1 (ru) Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета2 адренергических рецепторов
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
CA2932487A1 (en) Heteroaryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
CA2932486A1 (en) Benzhydryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
EP3303333B1 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
US9932338B2 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and BETA2 adrenergic receptor agonist activity
NZ618727B2 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity