ES2916924T3 - Compuestos que tienen actividad de antagonista del receptor muscarínico y agonista del receptor beta2 adrenérgico - Google Patents

Compuestos que tienen actividad de antagonista del receptor muscarínico y agonista del receptor beta2 adrenérgico Download PDF

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Ian Linney
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Wolfgang Schmidt
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Abstract

La presente invención se relaciona con los compuestos que actúan como antagonistas del receptor muscarínico y agonistas del receptor adrenérgico Beta2, a los procesos para su preparación, a las composiciones que comprenden, a usos terapéuticos y combinaciones con otros ingredientes activos farmacéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos que tienen actividad de antagonista del receptor muscarínico y agonista del receptor beta2 adrenérgico
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general I, que actúan tanto como antagonistas de los receptores muscarínicos como agonistas de los receptores beta2 adrenérgicos, los procesos para su preparación, las composiciones que los contienen, los usos terapéuticos y las combinaciones con otros ingredientes activos farmacéuticos.
Antecedentes de la invención
Los trastornos pulmonares, tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), son tratadas comunmente con broncodilatadores. Una clase bien conocida de broncodilatadores consiste en agonistas de los receptores adrenérgicos beta-2, tales como salbutamol, fenoterol, formoterol y salmeterol. Estos compuestos se administran generalmente por inhalación.
Otra clase bien conocida de broncodilatadores son los antagonistas de los receptores muscarínicos (compuestos anticolinérgicos), tales como el ipratropio y el tiotropio. Estos compuestos también se administran típicamente por inhalación.
Las formulaciones inhaladas de agonistas beta-2 y antagonistas de los receptores muscarínicos son agentes valiosos en el tratamiento del asma y la COPD, y ambas clases de agentes brindan alivio sintomático debido a su capacidad para relajar las vías respiratorias constreñidas. Las observaciones de que los efectos broncodilatadores de las dos clases de agentes eran aditivos impulsaron estudios con combinaciones de los dos agentes. En 1975 se demostró que se podían lograr efectos beneficiosos combinando dos ingredientes tales como el fenoterol y el bromuro de ipratropio en un solo aerosol. Esto impulsó el desarrollo de combinaciones de dosis fijas de bromuro de ipratropio primero con fenoterol (Berodual, introducido en 1980) y luego con salbutamol (Combivent, introducido en 1994).
Más recientemente, la disponibilidad tanto de antagonistas muscarínicos de acción prolongada como de agonistas beta-2 de acción prolongada impulsó el desarrollo de combinaciones de estos agentes. Por ejemplo, el documento WO 00/69468 divulga composiciones de medicamentos que contienen un antagonista de los receptores muscarínicos, tal como el bromuro de tiotropio, y agonistas de los receptores beta-2 adrenérgicos, tal como el fumarato de formoterol o el salmeterol, y el documento WO 2005/115467 divulga una combinación que comprende un agonista beta-2 y un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es una sal de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Un enfoque alternativo para el desarrollo de combinaciones de dosis fijas es la identificación de moléculas que combinan actividades de antagonismo muscarínico y agonismo beta-2. De hecho, los compuestos que poseen tanto actividad agonista del receptor beta-2 adrenérgico como antagonista del receptor muscarínico son muy deseables ya que tales compuestos bifuncionales proporcionarían broncodilatación a través de dos mecanismos de acción independientes mientras tienen una farmacocinética de una sola molécula.
Este tipo de compuestos se describió en algunas solicitudes de patentes, tales como WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766, WO 2011/048409 y solicitudes de patentes en trámite WO 2012/168349, WO 2012/168359, WO2014/086924, WO 2014/086927. En particular, el documento WO 2012/168349 divulga compuestos que contienen una cabeza muscarínica que comprende el éster de un alfa-hidroxiácido unido al resto de la molécula a través de un grupo metilenpiperidina. El enlace implica el residuo de alcohol del éster.
Ahora se ha encontrado que algunos derivados de éster hidroxiacético de arilo o heteroarilo particulares, además de poseer tanto actividad agonista del receptor adrenérgico beta-2 como antagonista del receptor muscarínico, poseen una afinidad elevada por los receptores muscarínicos M3 y una actividad broncodilatadora de larga duración.
Sumario de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general I, que actúan tanto como antagonistas de los receptores muscarínicos como agonistas de los receptores beta2 adrenérgicos, los procesos para su preparación, las composiciones que los comprenden, los usos terapéuticos y las combinaciones con otros ingredientes activos farmacéuticos entre los que se encuentran, por ejemplo, los utilizados actualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo, corticosteroides, inhibidores de P38 MAP quinasa, IKK2, inhibidores de HNE, inhibidores de PDE4, moduladores de leucotrienos, NSAID y reguladores de la mucosidad.
Descripción detallada de la invención
En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula general
Figure imgf000003_0001
en la que
Q es un grupo de fórmula
Figure imgf000003_0002
Y se selecciona de Y2
Figure imgf000003_0003
en la que
; A2 está ausente y A1 se selecciona independientemente de metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, butileno, pentileno, hexileno, octileno;
B está ausente o se selecciona de heterocicloalquileno (C3-C8) que es piperidinileno, arileno que es fenileno y heteroarileno que es piridin-diilo o pirazol-diilo; B estando opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -OH, halógenos que es flúor, cloro y bromo, alquilo (C1-C6) que es metilo, alcoxi (C1-C6) que es metoxi, etoxi, isopropoxi, haloalquilo (C1-C6) que es trifluorometilo, y haloalcoxi (C1-C6) que es trifluorometoxi;
C está ausente o se selecciona de -O-, -C(O)-,)-, o es uno de los siguientes grupos C1, C2, C4, C7, C8, C9, C10, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21 C22 C23
Figure imgf000003_0004
Figure imgf000004_0001
donde R7 es en cada aparición independientemente H o seleccionado de alquilo (C1-C8) que es metilo, etilo y aril alquilo (C1-C6) que es bencilo;
D está ausente o se selecciona de arileno que es para-fenileno o meta-fenileno, cicloalquileno (C3-Cs) que es ciclohexanodiilo, heterocicloalquileno (C3-C8) que es piperidindiilo, pirrolidindiilo o azetidindiilo;
n es en cada aparición independientemente 0 o un número entero de 1 a 3;
m es en cada aparición independientemente un número entero de 1 a 3;
E está ausente o se selecciona de -O-, -NR7-que es -NH-, -NR7-C(O)- que es -NH-C(O)-, -C(O)-NR7-que es -C(O)-NH-,, -C(O)-(CH2)n-O- que es -C(O)-CH2-O- y -NR7-C(O)-(CH2)n-O- que es - NH-C(O)-CH2-O-;
G es arileno que es meta-fenileno;
Ri se selecciona de tiofenilo, ciclohexilo, ciclopentilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de flúor, metilo, etilo y metox;
s es 0 o un número entero de 1 a 3;
R2 es un grupo que contiene nitrógeno que se puede seleccionar de:
- un grupo (a) que es -NR3R4 donde R3 y R4 son metilo; y
- un grupo (b) de fórmula J1, J2, J3, J4 o J5
Figure imgf000005_0001
R5 es metilo o bencilo;
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos de acuerdo con la invención obtenidos mediante la conversión de cualquier ácido libre o grupo básico, si está presente, en la correspondiente sal de adición con cualquier base o ácido convencionalmente considerado como farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos adecuados de dichas sales pueden incluir así sales de adición de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como grupos amino, así como sales de adición básicas minerales u orgánicas de residuos ácidos tales como grupos carboxílicos.
Los cationes de bases inorgánicas que pueden usarse adecuadamente para preparar sales dentro de la invención comprenden iones de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como potasio, sodio, calcio o magnesio.
Las sales obtenidas por reacción del compuesto principal, que funciona como base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal comprenden, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico.
Muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o de los que se precipitan o cristalizan, conocidos como "solvatos". Los solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención.
Incluidos dentro del alcance de la presente invención también están formas polimorfas y cristalinas de compuestos de fórmula (I), o de sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos.
El término "halógeno", "halógenos" o "átomos de halógeno", tal como se utiliza aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro o flúor, refiriéndose independientemente a uno o más de estos átomos.
La expresión "alquilo (C1-CX)" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada en los que el número de átomos de carbono es de 1 a x, preferiblemente de 1 a 6, por lo que se refiere a alquilo (C1-C6). Ejemplos son metilo, etilo, npropilo, isopropilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares.
La expresión "haloalquilo (C1-C6)" se refiere al anterior "alquilo (C1-C6)" en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Ejemplos incluyen grupos alquilo halogenados, polihalogenados y completamente halogenados en los que uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, por ejemplo grupo trifluorometilo.
La expresión "alcoxi (C1-CX)" se refiere a grupos alquiloxi (es decir, alcoxi), siendo la porción alquilo como se define anteriormente, en donde el número de átomos de carbono es de 1 a x. Ejemplos comprenden metoxi (es decir, CH3O-), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, hexoxi y similares.
La expresión "haloalcoxi (Ci -Ca)" se refiere al anterior grupo "alcoxi (Ci -Ca)" donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Ejemplos incluyen grupos alcoxi halogenados, polihalogenados y completamente halogenados en los que uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, por ejemplo, un grupo trifluorometoxi.
Las expresiones "cicloalquileno (C3-C8)" y "heterocicloalquileno (C3-C8)" se refiere aquí a grupos divalentes. El término cicloalquileno se refiere a grupos cicloalcanodiilo saturados y monocíclicos parcialmente saturados tales como cicloalquenodiilo. Ejemplos son grupos divalentes, tales como, respectivamente, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, biciclo[2.2.1]hept-2-ileno y quinuclidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, azabiciclo[3.2.1]octan-3-ileno, azoniabiciclo[2.2.2]octanileno, [1.2.3.6]tetrahidropiridin-[1.4]diilo y similares. Los grupos divalentes anteriores también pueden denominarse ciclopropanodiilo, ciclobutanodiilo, ciclopentanodiilo, ciclohexanodiilo, cicloheptanodiilo, biciclo[2.2.1]heptaendiilo y quinuclidinadiilo, pirrolidindiilo, piperidindiilo, azabiciclo[3.2.1]octandiilo, azoniabiciclo[2.2.2]octandiilo, [1.2.3.6]tetrahidropiridin-[1.4]diilo y similares.
La expresión "arilo" se refiere a sistemas de anillos mono, bi- o tricíclicos que tienen de 5 a 20, preferiblemente de 5 a 15, más preferiblemente de 5 a 8 átomos en el anillo, y en los que al menos un anillo es aromático.
La expresión "heteroarilo" se refiere a sistemas mono, bi o tricíclicos con 5 a 20 átomos en el anillo, preferiblemente 5 a 15, en los que al menos un anillo es aromático y en los que al menos un átomo de carbono en el anillo es un heteroátomo o heteroaromático. grupo (por ejemplo, N, NH, S u O).
Ejemplos de sistemas monocíclicos de arilo o heteroarilo adecuados incluyen, por ejemplo, radicales tiofeno, benceno, pirrol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, imidazolidina, furano y similares.
Ejemplos de sistemas bicíclicos de arilo o heteroarilo adecuados incluyen radicales de naftaleno, bifenileno, purina, pteridina, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, benzotiofeno, dihidrobenzodioxina, dihidroindeno, dihidrobenzodioxepina, benzooxazina y similares.
Ejemplos de sistemas tricíclicos de arilo o heteroarilo adecuados incluyen radicales de fluoreno así como derivados benzocondensados de los sistemas bicíclicos de heteroarilo antes mencionados.
Las expresiones "arileno" y "heteroarileno" se refieren a grupos divalentes, tales como fenileno, bifenileno y tienileno. Dichos grupos también se denominan comúnmente como grupos "arenediyl" o "heteroarenediyl". Por ejemplo ortofenileno también se denomina benceno-1,2-diilo, para-fenileno también se denomina benceno-1,4-diilo, meta-fenileno también se denomina benceno-1,3-diilo.
La expresión "arilalquilo (Ci-Ca)", se refiere a un "alquilo (Ci-Ca)" sustituido con uno o más grupos arilo, como se define anteriormente.
Ejemplos de arilalquilo (Ci-Ca) incluyen trifenilmetilo.
Como se usa aquí, una fracción oxo está representada por (O) como una alternativa a otras representaciones comunes, por ejemplo (=O). Así, en términos de fórmula general, el grupo carbonilo se representa aquí preferentemente como -C(O)- como alternativa a las otras representaciones comunes tales como -CO-, -(CO)- o -C(=O)-. En general, el grupo entre paréntesis es un grupo lateral, no incluido en la cadena, y los paréntesis se utilizan, cuando se consideran útiles, para ayudar a eliminar la ambigüedad de las fórmulas químicas lineales; por ejemplo, el grupo sulfonilo -SO2- también podría representarse como -S(O)2- para eliminar la ambigüedad, por ejemplo, con respecto al grupo sulfínico -S(O)O-.
Siempre que estén presentes grupos amino básicos o amonio cuaternario en los compuestos de fórmula I, como se ha dicho anteriormente, aniones fisiológicamente aceptables, seleccionados entre cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, formiato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, pueden estar presentes fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluenosulfonato, pamoato y disulfonato de naftaleno. Asimismo, en presencia de grupos ácidos tales como grupos -COOH, también pueden estar presentes las correspondientes sales de cationes fisiológicos, por ejemplo incluyendo iones de metales alcalinos o alcalinotérreos.
Los compuestos de fórmula general (I) contienen al menos dos centros estereogénicos. Por tanto, la invención también incluye cualquiera de los estereoisómeros ópticos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos, en cualquier relación.
En particular, el átomo de carbono (2) unido a grupoa Ri, -OH, G y C=O, y el átomo de carbono (1) unido a Q, -OH y al resto de la molécula, representan centros estereogénicos.
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Así, los compuestos de acuerdo con la invención, que tienen al menos dos centros estereogénicos, pueden existir en consecuencia como al menos cuatro diastereoisómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención posean más de dos centros estereogénicos, existirán como 2n diastereoisómeros (donde n aquí se refiere al número de centros estereogénicos). Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier relación están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)', que son compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente, donde la configuración absoluta del carbono (1) es la que se muestra a continuación:
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La configuración absoluta de un carbono quiral se determina mediante rayos X y se asigna sobre la base de la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog con base en las prioridades de los grupos.
En una realización preferida, para los compuestos de fórmula (I), la configuración absoluta en el carbono (1) es (R). Como ya se mencionó, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como al menos cuatro diastereoisómeros (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) representados a continuación, que están comprendidos dentro del alcance de la presente invención; cada diastereoisómero (Ia), (Ib), (Ic), (Id) puede estar constituido por una mezcla de epímeros correspondientes cuando un tercer centro estereogénico está presente en la molécula.
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Una realización preferida adicional está dirigida a compuestos de fórmula (la) o (Ib), que son respectivamente compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en donde la configuración absoluta en el carbono (1) es (R) y en el carbono (2) es (R); o donde la configuración absoluta en el carbono (1) es (R) y en el carbono (2) es (S). Debe entenderse que todos los grupos o realizaciones preferidos descritos a continuación y anteriormente para los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse entre sí y aplicarse a los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Y)’ también haciendo los cambios necesarios.
Una primera realización preferida está dirigida a un grupo de compuestos de fórmula general I donde R2 es un grupo de formula J3:
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J3
En una realización preferida, G es arileno que es meta-fenileno y Ri es arilo que es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno que es flúor, alquilo (C1-C8) que es metilo, etilo y alcoxi (C1-C10) que es metoxi.
En esta primera realización preferida cuando R1 es un grupo fenilo sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno que es flúor, alquilo (C1-Cs) que es metilo, etilo y alcoxi (C1-C10) que es metoxi, se prefiere que R1. se sustituye en posición para y/o meta.
En otra realización preferida, E es -O- o -C(O)-(CH2)n-O- que es -C(O)-CH2-O- o -NR7-C(O)-(CH2)n-O- que es -NH-C(O)-CH2-O-; G es meta-fenileno, y R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno que es flúor,
alquilo (C1-C8) que es metilo o etilo o alcoxi (C1-C10) que son grupos metoxi.
También en esta otra realización preferida, cuando R1 es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno que es flúor, alquilo (C1-C8) que es metilo, etilo o alcoxi (C1-C10) que son grupos metoxi, se prefiere que R1. se sustituye en posición para y/o meta.
Los compuestos más preferidos en esta otra realización preferida son aquellos compuestos de fórmula (I) donde Y es Y2;
A2 está ausente y A1 se selecciona independientemente de alquileno (C1-C12) que es metileno, etileno, n-propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno;
B está ausente o se selecciona de heterocicloalquileno (C3-C8) que es piperidinileno, arileno que es fenileno y heteroarileno que es piridindiilo; estando B opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de -OH, halógeno que es flúor, cloro, bromo, alcoxi (C1-C6) que es metoxi, etoxi, isopropoxi, haloalquilo (C1-C6) que es trifluorometilo y haloalcoxi (C1-C6) que es trifluorometoxi;
C está ausente o se selecciona de -C(O)-, o es uno de los siguientes grupos C1, C2, C7, C8, C9, C10, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C23; donde R7 es H;
D está ausente o se selecciona de arileno que es para-fenileno o meta-fenileno, cicloalquileno (C3-C8) que es ciclohexanodiilo, heterocicloalquileno (C3-C8) que es piperidindiilo, pirrolidindiilo, azetidindiilo;
n es en cada aparición independientemente 0 o un número entero de 1,2 o 3;
m es en cada aparición independientemente un número entero de 1,2 o 3;
E está ausente o se selecciona de -O-, -C(O)-(CH2)n-O- que es -C(O)-CH2-O-; -NR7-C(O)-(CH2)n-O- que es -NH-C(O)-CH2-O-;
G es arileno que es meta-fenileno;
R1 se selecciona de tiofenilo, ciclohexilo o fenilo opcionalmente sustituido en posición para y/o meta con uno o más grupos seleccionados independientemente de flúor, metilo, etilo;
s es 1;
R2 es J3 donde R5 es bencilo
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un segundo grupo preferido de compuestos es el de fórmula general I en la que R2 es un grupo que contiene nitrógeno seleccionado de J1, J2 o J5
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y todas las demás variables definidas anteriormente.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son aquellos
donde
Y es un grupo divalente de fórmula
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A2 está ausente y A1 se selecciona independientemente de alquileno (Ci-C i2) que es metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno;
B está ausente o se selecciona de heterocicloalquileno (C3-C8) que es piperidinileno, arileno que es fenileno o heteroarileno que es piridin-diilo, pirazol-diilo; B estando opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno que es flúor, cloro, bromo, alquilo (C1-C6) que es metilo, alcoxi (C1-C6) que es metoxi, etoxi, isopropoxi, haloalquilo (C1-C6) que es trifluorometilo y haloalcoxi (C1-C6) que es trifluorometoxi;
C está ausente o se selecciona de -O-, -C(O)-, o es uno de los siguientes grupos C1, C2, C4, C7, C8, C9, C10, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21 C22 C23;
donde R7 es en cada aparición independientemente H o seleccionado de alquilo (C1-C8) que es metilo, etilo y arilalquilo (C1-C6) que es bencilo;
D está ausente o se selecciona de arileno que es para-fenileno o meta-fenileno, cicloalquileno (C3-C8) que es ciclohexanodiilo, heterocicloalquileno (C3-C8) que es piperidindiilo, pirrolidindiilo, azetidindiilo;
n es en cada aparición independientemente 0 o un número entero de 1 a 3;
m es en cada aparición independientemente un número entero de 1 a 3;
E está ausente o se selecciona de -O-, -NR7- que es -NH-, -NR7-C(O)- que es -NH-C(O)-, -C(O)-NR7- que es -C(O)-NH-, -C(O)-(CH2)n-O- que es -C(O)- CH2-O-; -NR7-C(O)-(CH2)n-O- que es -NH-C(O)- CH2-O-;
G es arileno que es meta-fenileno o para-fenileno;
R1 se selecciona de tiofenilo, ciclohexilo, ciclopentilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de flúor, metilo, etilo y metoxi;
s es 0, 1 o 2
R2 es un grupo que contiene nitrógeno que se puede seleccionar de:
- un grupo (a) que es -NR3R4 donde R3 y R4 son metilo; y
- un grupo (b) de fórmula J1, J2, J3, J4 o J5 donde
R5 es metilo o bencilo
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también está dirigida a un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general I.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula I solo o en combinación con o mezclado con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula I para preparar un medicamento. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad bronco-obstructiva o inflamatoria, preferentemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad bronco-obstructiva o inflamatoria, preferiblemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por inhalación.
Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propelentes o formulaciones inhalables sin propelentes.
La invención también está dirigida a un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o multidosis, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de niebla suave que comprende los compuestos de fórmula I.
La invención también está dirigida a un kit que comprende las composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula I solo o en combinación con o mezclado con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o múltiple, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de niebla suave que comprende dicha combinación o mezcla.
De acuerdo con realizaciones específicas, la presente invención proporciona los compuestos que se informan a continuación:
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Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales o usando otra información fácilmente disponible para los expertos en la técnica. Aunque en este documento se puede mostrar o describir una realización particular de la presente invención, los expertos en la técnica reconocerán que todas las realizaciones o aspectos de la presente invención se pueden preparar utilizando los métodos descritos en este documento o utilizando otros métodos, reactivos y materiales de partida conocidos. Cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Si bibajo las condiciones de reacción óptimas pueden variar dependiendo de los reactivos o disolventes particulares utilizados, un experto en la técnica puede determinar fácilmente tales condiciones mediante procedimientos de optimización de rutina.
Los compuestos de formula general I puede prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema sintético.
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Procedimiento general para la preparación de compuestos de fórmula I
Los compuestos XII representa un compuesto en el que A1 es alquileno sustituido con oxo, lo que da lugar a un aldehido o cetona protegido como acetal cíclico. El grupo protector de acetal cíclico (PG) se puede eliminar dando lugar a un compuesto de fórmula XIII.
La síntesis de compuestos de fórmula I puede requerir la protección de funcionalidades reactivas potenciales además de los métodos ya descritos. Los ejemplos de grupos protectores (PG) compatibles y sus métodos particulares de protección y desprotección se describen en "Protecting groups in organic Synthesis" by T.W. Green and P. Wutz (Wiley-Interscience publication, 1999). Los compuestos I puede prepararse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula general XIII con un compuesto de fórmula XIV. Esta reacción de aminación reductora se puede realizar siguiendo varios protocolos diferentes descritos en la literatura. Por ejemplo, se puede realizar en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) o diclorometano (DCM) usando un agente reductor tal como NaBH4, NaCNBH3 o NaB(AcO)3H, Podría ser útil preformar la imina antes de añadir el agente reductor. La reacción transcurre suavemente a temperatura ambiente (TA) durante 1 a 12 horas.
El intermedio XII se puede preparar fácilmente por reacción de un compuesto XI con un compuesto de fórmula HO-(CH2)s-R2 bajo las conocidas condiciones de condensación para la preparación de ésteres. La reacción ocurre suavemente en un disolvente aprótico polar TAL como DCM, THF o DMF a temperatura ambiente o más alta en presencia de un agente de condensación tal como EDC, DCC, HATU. Alternativamente el ácido XI se puede convertir en el cloruro correspondiente (por ejemplo, con COCl2 en DMC) o imidazolida (con CDI en DCM o DMF) y luego se trata con HO-(CH2)s-R2.
El Intermedio XI se puede obtener fácilmente por saponificación de éster VIII utilizando hidróxidos alcalinos en disolvente polar, tal como MeOH, EtOH y THF mezclados con agua en una relación adecuada. La reacción ocurre a temperatura ambiente, pero una temperatura más alta puede acelerar la reacción que puede completarse en un tiempo que varía desde 30 minutos hasta toda la noche.
La síntesis del compuesto de fórmula VIII se puede lograr de muchas maneras diferentes, todas dependiendo de los grupos funcionales presentes en G. Por ejemplo, se puede obtener por reacción de un compuesto VII con un compuesto III En el caso de que n sea mayor que cero y E sea -O- la reacción es la conocida alquilación de fenoles. El grupo saliente LG se puede desplazar fácilmente haciendo reaccionar los dos compuestos en un disolvente polar tal como, por ejemplo, pero sin limitarse a, ACN o DMF, durante una o más horas a temperatura ambiente o superior.
Se pueden usar las mismas condiciones de reacción para la conversión de un compuesto II en IV utilizando un compuesto de fórmula III.
El compuesto de fórmula VII se puede obtener mediante la adición de reactivo de Grignard (u otros derivados metálicos) a compuestos que contienen tal ceto como VI o II. La selección de una de las dos reacciones posibles depende de la disponibilidad del reactivo de Grignard adecuado o de un precursor para su generación. La conversión de VI a VII se puede realizar en un disolvente tal como Et2O o THF a una temperatura inferior a 0°C. La reacción normalmente es suave y se completa en un período que oscila entre uno y una noche en reposo a temperatura ambiente. Se pueden usar las mismas condiciones de reacción para la reacción de IV con V para dar VIII.
En otra realización de la presente invención, el intermedio VIII se puede utilizar para la preparación de I utilizando un enfoque diferente.
Primero VIII se desprotege para dar un aldehído que puede reaccionar fácilmente con un compuesto de fórmula XIV bajo las condiciones de aminación reductora descritas anteriormente para la conversión de XIII en I. El éster de fórmula IX obtenido se hidroliza, bajo condiciones acuosas ácidas o básicas como se describe para la preparación de XI, dar X que puede reaccionar bajo condiciones de formación de éster con un compuesto de fórmula HO-(CH2)s-R2.
La presencia de una fracción OH y NH, por ejemplo en un compuesto de fórmula X, puede afectar la formación del éster I ya que estos grupos funcionales pueden competir con el OH en HO-(CH2)s-R2. Por esta razón, vale la pena considerar realizar dicha reacción descrita, para la conversión de X en I, utilizando un intermedio en el que el OH y el NH están protegidos con un grupo protector adecuado. Para ello, los éteres de sililo para el OH y los carbamatos para el NH son grupos protectores bien conocidos, cuya selección no debe limitarse a ellos, ya que a menudo depende de la complejidad de la molécula y la presencia de otros grupos funcionales en Y que pueden no ser compatibles con las condiciones de reacción requeridas para la introducción o eliminación de grupos protectores.
Una consideración similar se aplica a la fracción Q que contiene un OH fenólico. Además, en este caso su reactividad puede sugerir su protección para evitar cualquier reacción competitiva y formación de subproductos. El bencilo es un grupo protector adecuado. La secuencia específica de reacción para la preparación de I puede ser diferente de un caso a otro, los expertos en la técnica reconocerán fácilmente la secuencia adecuada, que debe evaluarse teniendo en cuenta la estructura del enlazador Y
En otra realización de la invención, los compuestos I que lleva una fracción éster en el enlazador Y, se puede preparar tratando un compuesto XXVII con un compuesto XXIX, donde A2 se funcionaliza con OH, bajo la condición de reacción de condensación para la preparación de ésteres. Un compuesto de fórmula I, donde C es igual a C1, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto XXVII con un compuesto XXIX donde A2 está sustituido con -NR7 bajo las condiciones de reacción conocidas para la preparación de amida a partir de ácido carboxílico y aminas. Usando un enfoque similar, es posible sintetizar un compuesto de fórmula I donde C tiene uno de los otros significados citados, usando intermediarios con los grupos funcionales correctos que pueden reaccionar juntos para formar uno de significado de C.
El compuesto XXVII puede obtenerse por reacción de un compuesto XXVI con un intermedio adecuado cuya fórmula depende de la estructura del enlazador Y. Un ejemplo es la preparación de un compuesto de fórmula I donde E es -O- que se puede obtener fácilmente tratando un compuesto XXVI con un compuesto XXVIII donde LG es un grupo saliente tal como cloro, bromo o sulfonatos. La reacción de alquilación se puede realizar en disolventes polares tales como DCM, ACN o DMF a temperatura ambiente o superior en presencia de una base que pueda catalizar la reacción. El compuesto XXVI se puede obtener de XXX mediante una reacción de formación de ésteres ya descrita para la conversión de XI en XII. El compuesto XXX se obtiene fácilmente a partir de compuestos VII mediante una reacción estándar para la hidrólisis de ésteres.
Los compuestos VII, XXX y XXVI son todos intermedios adecuados para la preparación de estereoisómeros individuales de compuestos de fórmula I. Por ejemplo, las mezclas de isómeros de estos tres intermedios pueden separarse mediante separación cromatográfica quiral. En caso de que, por ejemplo, R2 es enantioméricamente puro J1, J2 o J5, un compuesto XXVI es una mezcla de diastereoisómeros que se pueden separar mediante una separación cromatográfica normal.
La configuración absoluta del centro estereogénico presente en VII se conserva sin modificar dentro de la vía sintética aplicada para la conversión de VII en el compuesto final I.
En otra realización, los compuestos I pueden prepararse siguiendo un enfoque sintético diferente en el que un compuesto XX se hace reaccionar con un compuesto XXIII bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición, seguidas de reducción del doble enlace -(CH)2-, dando lugar a un compuesto de fórmula I donde n = 2. Alternativamente, se puede preparar por reacción de un compuesto XVII con un compuesto XXIII bajo las condiciones descritas anteriormente para la reacción de un compuesto II con un compuesto III.
Los intermedios XX y XVII se puede preparar por reacción del compuesto XIV bajo condiciones de aminación reductora, descritas anteriormente para la reacción del compuesto XIII con XIV, a partir de compuesto XIX y XVIII respectivamente. Alternativamente, los compuestos XX y XVII se puede preparar por alquilación del compuesto XIV con compuesto XXI y XX respectivamente bajo las condiciones de alquilación descritas anteriormente para la preparación del compuesto VIII por reacción del compuesto VII con compuesto III
Los compuestos XIV se puede obtener por simple reducción de la azida XV. La reacción puede llevarse a cabo por medio de una hidrogenación catalítica en presencia de catalizador de paladio. La reacción se produce en un disolvente polar como metanol o etanol, en atmósfera de hidrógeno o bajo condiciones de transferencia de hidrógeno, utilizando, por ejemplo, 1,4-ciclohexadieno o 1-metil1,4-ciclohexadieno como fuente de hidrógeno. La reacción transcurre a temperatura ambiente. En caso de que se realice bajo condiciones de transferencia de hidrógeno, se puede requerir una temperatura más alta. Alternativamente, la conversión se puede lograr bajo condiciones de reacción de Staudinger.
la azida XV se puede preparar fácilmente a partir de XXIV por la bien conocida sustitución nucleófila del bromuro de alquilo con azida alcalina. La reacción transcurre a una temperatura que oscila entre 50 a 80°C y en un disolvente polar tal como por ejemplo DMF o NMP y puede acelerarse en presencia de yoduro alcalino.
En otra realización, los compuestos XVII puede prepararse haciendo reaccionar un intermedio XXIV con una amina XXV. Esta reacción es una alquilación común de amina en la que el grupo saliente LG (normalmente cloro, bromo o sulfato) es desplazado por un nucleófilo como la amina XXVI como tal o protegido en la fracción amínica. En la bibliografía se describen varios métodos para realizar una reacción que normalmente se produce en un disolvente polar a una temperatura superior a la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I donde s es 0 y R2 es J1, J2 o J5 contienen tres centros estereogénicos, como se indica a continuación (por ejemplo, J= J2) con el símbolo *. Por lo tanto, la estructura de la fórmula I se caracteriza por diferentes estereoisómeros.
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Cada diastereoisómero puede obtenerse teóricamente por separación cromatografía de la mezcla obtenida haciendo reaccionar mezclas racémicas de los intermedios requeridos. Está claro que este enfoque no es conveniente y que solo puede usarse para la separación de mezclas que contienen pocos diastereoisómeros.
En un enfoque más conveniente, la síntesis de cada estereoisómero individual se puede lograr usando, en las reacciones descritas anteriormente, solo intermedios enantioméricamente puros.
El alcohol enantioméricamente puro requerido para la preparación de compuestos I donde R2 es J1, J2 o J5 están comercialmente disponibles.
La preparación de compuestos XXIV enantioméricamente puros individuales donde LG es bromo se describen en el documento WO2005/092861 (citado por WO2007/107228).
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos I mezclados con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., EE. UU.
La administración de los compuestos de la invención puede realizarse de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por infusión), por inhalación, por vía rectal, vaginal, tópica, local, transdérmica y por administración ocular.
Se pueden usar varias formas sólidas de dosificación oral para administrar los compuestos de la invención, incluidas formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gel, cápsulas, capsuletas, gránulos, pastillas para chupar y polvos a granel. Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o combinados con diversos vehículos, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) farmacéuticamente aceptables y excipientes conocidos, incluidos agentes de suspensión, solubilizantes, agentes reguladores, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, colorantes, aromatizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas, tabletas y geles de liberación prolongada también son ventajosos para administrar los compuestos de la presente invención.
También se pueden usar diversas formas de dosificación oral líquida para administrar compuestos de la invención, incluidas soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Tales formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes conocidos adecuados tales como agua y excipientes conocidos adecuados tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, así como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intravenosa, en forma de solución isotónica estéril. También son posibles otras preparaciones.
Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente adecuado como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles.
También se conocen formulaciones para administración vaginal que pueden estar en forma de crema, gel, pasta, espuma o fórmula en aerosol que contienen, además del ingrediente activo, tales como vehículos adecuados.
Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles y gotas adecuadas para la administración en la piel, los ojos, los oídos o la nariz. La administración tópica también puede implicar la administración transdérmica a través de medios tales como parches transdérmicos.
Para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias, los compuestos de la invención se administran preferentemente por inhalación.
Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propelentes o formulaciones inhalables sin propelentes.
Para la administración como polvo seco, se pueden utilizar inhaladores de dosis única o multidosis conocidos. En ese caso, el polvo puede llenarse en cápsulas de gelatina, plástico u otras, cartuchos o empaques tipo blíster, o en un depósito.
Se puede añadir a los compuestos en polvo de la invención un diluyente o vehículo, generalmente no tóxico y químicamente inerte a los compuestos de la invención, por ejemplo, lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente tal como hidrofluoroalcanos pueden contener los compuestos de la invención en solución o en forma dispersa. Las formulaciones impulsadas por propelentes también pueden contener otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizadores y, opcionalmente, otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin propelentes que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico y pueden administrarse mediante nebulizadores de chorro o ultrasónicos conocidos de la técnica anterior o mediante nebulizadores de niebla suave tales como Respimat®.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente activo o en combinación con otros ingredientes activos farmacéuticos, incluidos los que se usan actualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo, corticosteroides, inhibidores de la quinasa P38 MAP, IKK2, inhibidores de HNE, inhibidores de PDE4, moduladores de leucotrienos, NSAIDs y reguladores de la mucosidad.
Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependen de una variedad de factores que incluyen la enfermedad particular a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicológico y perfil farmacocinético del compuesto.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula I pueden administrarse, por ejemplo, a una dosificación comprendida entre 0.001 y 1000 mg/día, preferentemente entre 0.1 y 500 mg/día.
Cuando los compuestos de fórmula I se administran por vía inhalatoria, se dan preferentemente a una dosificación comprendida entre 0.001 y 500 mg/día, preferentemente entre 0.1 y 200 mg/día.
Los compuestos de fórmula I puede administrarse para la prevención y/o tratamiento de enfermedades broncoobstructivas o inflamatorias, tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), hiperreactividad bronquial, tos, enfisema o rinitis; trastornos urológicos tales como incontinencia urinaria, polaquiuria, cistoespasmo, cistitis crónica y vejiga hiperactiva (OAB); trastornos gastrointestinales tales como síndrome intestinal, colitis espástica, diverticulitis, úlcera péptica, motilidad gastrointestinal o secreción de ácido gástrico; boca seca; midriasis, taquicardia; intervenciones oftálmicas trastornos cardiovasculares tales como bradicardia sinusal inducida vagamente.
La presente invención se describirá ahora con más detalle por medio de los siguientes ejemplos.
Los compuestos intermedios para la síntesis de los compuestos finales de fórmula general (I) se obtuvieron mediante las preparaciones que se describen a continuación.
Preparaciones de intermedios y ejemplos
Los nombres químicos de los compuestos se generaron con Structure To Name Enterprise 10.0 CambridgeSoft para todos los nombres de compuestos finales o con ChemDraw Professional 15 para nombres intermedios.
Abreviaturas
Et2O = éter dietílico; Et3N = trietilamina; DCE = 1,2-dicloroetano; TEA = trietilamina; DCC = N,N'-diciclohexilcarbodiimida; HOBt = Hidroxibenzotriazol; HATU = hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metaniminio; EDC = clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; DMF = dimetilformamida; EtOAc = acetato de etilo; TA = temperatura ambiente; THF = tetrahidrofurano; d Cm = diclorometano; MeOH = alcohol metílico; EtOH = alcohol etílico; LHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio; m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico; TFA = ácido trifluoroacético; LC-MS = Cromatografía líquida/espectrometría de masas; HPLC = cromatografía líquida de alta presión; MPLC = cromatografía líquida de presión media; SFC = Cromatografía de fluidos supercríticos
Detalles experimentales generales
Caracterización de RMN:
Los espectros 1H-RMN se realizaron en un espectrómetro Varian MR-400 que funciona a 400 MHz (frecuencia de protones), equipado con: un cabezal de sonda de banda ancha de 5 mm 1H/nX de bobina de gradiente z autoprotegido para detección inversa, unidad de canal de bloqueo digital de deuterio, unidad de detección digital en cuadratura con desplazamiento de frecuencia de desplazamiento del transmisor.
Como alternativa, se usó un instrumento Bruker (ya sea Bruker Avance 400 MHz o Bruker Avance III 400 MHz) que funciona a 400 MHz usando el disolvente indicado a temperatura ambiente, a menos que se indique lo contrario.
En todos los casos, los datos de RMN fueron consistentes con las estructuras propuestas. El desplazamiento químico se informa como valores 8 en ppm en relación con el trimetilsilano (TMS) como estándar interno. Las constantes de acoplamiento (valores J) se dan en hercios (Hz) y las multiplicidades se notifican utilizando la siguiente abreviatura (s=singlete, d=doblete, t=triplete, q=cuartete, m=multiplete, br=ancho, nd=no determinado).
Métodos analíticos LC/UV/MS
Se estima que los tiempos de retención de LC/MS se ven afectados por un error experimental de ± 0.5 min.
Métodos 1- 2 - 3 - 4:
Instrumento LC-UV-MS (sistema Waters Acquity UPLC) equipado con UV (detector PDA) y espectrómetro de masas (detector Acquity QDa). Rango de adquisición UV 210 - 400 nm. Rango de adquisición de MS 110 - 1200 amu.
LC-UV
Eluyente A: agua/ACN 95/5 (0.05% HCOOH), Eluyente B: ACN/agua 95/5 (0.05% HCOOH) Flujo 1 ml/min
Temperatura de la columna: 40°C
Gradiente 1:
Figure imgf000026_0002
Gradiente 2:
Figure imgf000026_0003
Métodos:
Figure imgf000026_0001
Instrumento de EM: Waters ZQ (o equivalente)
Polaridad ES
Capilar (kV) 3.20
Cono (V) 25.00
Extractor (V) 3.00
Lente RF (V) 0.1
Polaridad ES-Capilar (kV) 3.40
Cono (V) 24.00
Extractor (V) 2.00
Lente RF (V) 0.2
Temperatura de la fuente (°C) 130
Temperatura de desolvatación (°C) 400
Flujo de gas del cono (L/Hr) 80
Flujo de gas de desolvatación (L/Hr) 800
Rango de masa: 60 a 1200
Tiempo de escaneo (seg): 0.4
Método 5
Instrumento LC-UV-MS (sistema Waters Acquity UPLC) equipado con UV (detector PDA) y espectrómetro de masas (Detector Waters TQS). Rango de adquisición UV 210 - 400 nm. Rango de adquisición de Ms 100 - 1000 amu ESI+ y ESI-Disolventes:
Tampón A% HCOONH40.025 M pH 3
B% ACN+ 0.1% HCOOH
Flujo (ml/min) 0.5 ml/min
Tiempo de parada (min) 10 min
Temperatura de la columna 55°C
Rango de adquisición UV (nm): 254
Volumen de inyección (jl): 2
Columna: Kinetex 1.7u C8100A 100 * 2.1 mm
Gradiente:
Figure imgf000027_0001
Método 6
ACE 3 Fórmico C18 AR_HPLC_CH3CN de 10 cm
Configuración de HPLC
Disolventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0.1 % (V/V) de ácido fórmico Agua (alta pureza a través de la unidad PureLab Ultra) con 0.1 % de ácido fórmico
Columna: - Columna de modo mixto Hichrom ACE 3 C18-AR 100 * 4.6 mm
Tasa de flujo: - 1ml/minuto
Gradiente:
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Inyecciones 0.2-10ul
Ajuste de presión máxima 400 bar.
Instrumento: Agilent 1100, bomba binaria, muestreador Agilent y detector DAD Agilent
Detección de matriz de diodos: (300nm, ancho de banda 200nm; Ref. 450nm, ancho de banda 100nm) Método 7
15cm_Fórmico_Ascentic_HPLC_CH3CN
Configuración de HPLC
Disolventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0.1 % (V/V) de ácido fórmico Agua (alta pureza a través de la unidad PureLab Ultra) con 0.1 % de ácido fórmico
Columna: -Supelco, Ascentis® Express C18 o Hichrom Halo C18, 2.7 pm C18, 150 * 4.6 mm.
Tasa de flujo: - 1ml/minuto
Gradiente:
Figure imgf000028_0002
Inyecciones 0.2-10 ul
Ajuste de presión máxima 400 bar.
Instrumento: Agilent 1100, bomba binaria, muestreador Agilent y detector DAD Agilent
Detección de matriz de diodos: (300nm, Ancho de banda 200nm; Ref. 450nm, Ancho de banda 100nm) Método 8
10cm_ESCI_Fórmico_MeCN
Configuración de HPLC
Disolventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con ácido fórmico al 0.1 % (v/v) Agua (alta pureza a través de la unidad opcional PureLab) con ácido fórmico al 0.1 %
Columna: - Phenomenex Luna 5p C18 (2), 100 * 4.6 mm. (Más cartucho de protección)
Tasa de flujo: - 2ml/minuto
Gradiente:
Figure imgf000029_0002
Inyecciones 2-7ul (concentración ~ 0.2 -Img/ml).
Detección UV a través de HP o Waters DAD
Rango inicial (nm) 210 Rango final (nm) 400 Intervalo de rango (nm) 4.0
Otras trazas de longitud de onda se extraen de los datos DAD.
Detección ELS opcional usando Polymer Labs ELS-1000.
Detección de MS: Micromass ZQ, LC-MS de cuadrupolo simple o Quattro Micro LC-MS-MS.
El divisor de flujo proporciona aproximadamente 300 ul/min al espectro de masas
Rango de escaneo para Datos MS (m/z)
Inicio (m/z) 100
Fin (m/z) 650 o 1500 cuando sea necesario
Con conmutación ve / -ve
La ionización es rutinariamente ESCI, una opción que brinda datos de ESI y APCI de una sola ejecución. Los voltajes y temperaturas típicos de ESI son:
Fuente 120-150C 3.5KV capilar 25V cono
Los voltajes y temperaturas típicos de APCI son:
Fuente 140-160C 17uA corona 25V cono
Método 9. HPLC-AB
HPLC con detector UV-Vis o DAD
columna: Waters Symmetry C18, 3.9 * 150 mm, 5.0 pm
Eluyentes:
(A) Solución de ácido fórmico al 0.1% en agua
(B) Solución de ácido fórmico-ACN al 0.1 %
volumen de inyección: 3pL
flujo: 1.0ml/min
Gradiente:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0002
Compartimento de columna:
temperatura de la columna: 25°C
tiempo de análisis: 30 minutos
Detector: - longitud de onda: 220nm
Método 10. HPLC quiral
Equipo:
- HPLC con detector UV-Vis o DAD
- columna: Chiralpak IC, 4.6mmx250mmx 5um Eluyentes:
-(A ) IPA 0.1% AGT
- (B)Hexano 0.1% TFA
Muestreador automático:
- volumen de inyección: 3 pL
-Bomba:
- flujo: 1.0 ml/minuto
- 90% B
Compartimento de columna:
- temperatura del horno de columna: 25 °C
-tiempo de análisis: 30 minutos
Detector:
- longitud de onda: 220nm
Método 11
10cm_Fórmico_AQ
Configuración UPLC
Disolventes: - B Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0.1 % (V/V) de ácido fórmico A Agua (alta pureza a través de la unidad opcional PureLab) con 0.1 % de ácido fórmico
Columna: - Acquity UPLC HSS C18 1.8um 100 * 2.1mm. (Más cartucho de protección)
Tasa de flujo: - 0.5ml/min
Gradiente:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Inyecciones 0.5-2ul
Detección UV a través de Waters DAD
Rango inicial (nm) 210 Rango final (nm) 400 Resolución (nm) 1.2
Detección de MS: Waters SQD2, UPLC-MS de cuadripolo simple
Rango de escaneo para MS Data (m/z)
Inicio (m/z) 100
Fin (m/z) 700 o 1500 cuando sea necesario
Con conmutación ve / -ve
La ionización es ESI.
Los voltajes y temperaturas ESI son:
Fuente 150C capilar 3.5KV cono de 25V
Método 12
10cm Bicarbonato AQ
Configuración UPLC
Disolventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano)
Agua (alta pureza a través de la unidad PureLab Option) con bicarbonato de amonio 10 mM (hidrogenocarbonato de amonio)
Columna: - Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7um 100 * 2.1mm. (Más cartucho de protección)
Tasa de flujo: - 0.5ml/minuto
Gradiente: - A: Agua / Básico B: MeCN / Básico
Figure imgf000031_0002
Inyecciones típicas 0.5-2ul (concentración ~ 0.2 -1mg/ml).
Detección UV a través de Waters DAD
Rango inicial (nm) 210 Rango final (nm) 400 Resolución (nm) 1.2
Otras trazas de longitud de onda se extraen de los datos DAD.
Detección de MS: Waters SQD2, UPLC-MS de cuadripolo simple
El divisor de flujo proporciona aproximadamente 300 ul/min al espectro de masas
Rango de escaneo para datos MS (m/z)
Inicio (m/z) 100
Fin (m/z) 700 o 1500 cuando sea necesario
Con conmutación ve / -ve
Condiciones de HPLC preparativa en fase reversa
HPLC preparativa
Waters Micromass ZQ/Administrador de muestras 2767
Detector de matriz de fotodiodos 2996;
Columna: Columna XTerra Prep MS C18 (5 |jm, 19 * 150 mm, Waters)
Tasa de flujo: 20 ml/min con detección MS
Longitud de onda UV: 254 nm.
Fase móvil: Disolvente A (agua:MeCN:HCOOH 95:5:0.05); Disolvente B (agua:MeCN:HCOOH 5:95:0.05) Gradiente:
Figure imgf000032_0002
Cuando no se describe la preparación de los materiales de partida, estos están disponibles en el mercado, son conocidos en la bibliografía o pueden obtenerse fácilmente por los expertos en la técnica utilizando procedimientos estándar.
La cromatografía instantánea se lleva a cabo utilizando un sistema Isolera MPLC (fabricado por Biotage) utilizando gel de sílice preenvasado o cartuchos en fase reversa (suministrados por Biotage).
Muchos de los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos se han preparado a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros, por ejemplo, 95% ee.
La estereoquímica de los compuestos en los Ejemplos, donde se indica, se ha asignado asumiendo que la configuración absoluta en los centros estereogénicos resueltos de los materiales de partida se mantiene a lo largo de cualquier condición de reacción posterior.
En los procedimientos que siguen, después de cada material de partida, a veces se proporciona una referencia a un número compuesto. Esto se proporciona simplemente para ayudar al químico experto. Es posible que el material de partida no se haya preparado necesariamente a partir del lote mencionado.
Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar" o "análogo", como apreciarán los expertos en la técnica, dicho procedimiento puede implicar variaciones menores, por ejemplo, temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de elaboración o condiciones de purificación cromatográfica. Preparación de clorhidrato de (R)-5-(2-Amino-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000032_0001
Paso 1; 8-(Benciloxi)-5-(2-bromoacet¡l)qu¡nol¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000033_0001
Una suspensión de 5-acetil-8-(bencilox¡)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (19.4 g, 66.4 mmol) en THF anhidro (240 ml) y metanol anhidro (165 ml) se añadió con una solución de tribromuro de fefra-n-butilamonio (54.5 g, 113.0 mmol) en THF anhidro (130 ml) gota a gota durante 1.5 horas. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrar bajo presión reducida sin calentar. El residuo se volvió a disolver en metanol (200 ml). Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (390 ml) enfriando con hielo. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó al aire al vacío. El sólido se suspendió en DCM y metanol (1:1 v/v, 100 ml) durante 90 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con DCM y se secó al aire para dar el compuesto del título (18.0 g, 73%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 511.07 (s, 1 H), 8.51 (d, j = 10.0 Hz, 1 H), 7.94-7,83 (m, 1 H), 7.60 (d, j= 7.5 Hz, 2 H), 7.44-7,27 (m, 4 H), 6.79-6,65 (m, 1 H), 5.53-5,39 (s, 2 H), 4.93 (s, 2 H)
Paso 2; (RJ-8-(bencilox¡)-5-(2-bromo-1-h¡drox¡et¡l)quinol¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000033_0002
8-(Benciloxi)-5-(2-bromoacet¡l)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (26.0 g, 69.9 mmol) y (R)-3,3-difenil-1-met¡ltetrah¡dro-3H-p¡rrolo[1,2-c][1.3,2]oxazaborol (21.3 g, 76.8 mmol) se destilaron azeotrópicamente con tolueno (x 3) y luego se suspendieron en t Hf anhidro (400 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a -20 °C (temperatura externa) y se añadió solución de complejo de sulfuro de dimetil borano (45.4 ml, 90.8 mmol, solución 2.0 M en THF) mediante bomba de jeringa durante 3 horas. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante una hora antes de inactivar con metanol (25 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en ácido clorhídrico acuoso (500 ml, solución 1 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Pasado este tiempo se recogió el sólido por filtración y se lavó con agua (3 x 100 mL). El sólido se disolvió parcialmente en acetato de etilo y se calentó a reflujo durante 2 horas. El sólido restante se eliminó mediante filtración en caliente y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título. El sólido recogido del acetato de etilo caliente se disolvió de nuevo parcialmente en acetato de etilo y se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se filtró para dar un filtrado que contenía el producto puro. Este proceso se repitió cuatro veces más. El sólido combinado se recristalizó en acetato de etilo y éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (20.0 g, 76%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6)6): 510.68 (s, 1H), 8.19 (d, j = 9.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41-7,36 (m, 2H), 7.34-7,29 (m, 1H), 7.23-7,19 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.94 (d, j = 4.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H); 5.25-5,19 (m, 1H), 3.71-3,58 (m, 2H).
Paso 3; (RJ-8-(benc¡lox¡)-5-(2-bromo-1-((fe/f-but¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)qu¡nol¡n-2(1 H)-ona
Figure imgf000034_0001
Se añadió 2,6-lutidina (6.9 ml, 59.5 mmol) a una solución de (RJ-8-(benc¡lox¡)-5-(2-bromo-1-h¡drox¡et¡l)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (10.1 g, 27.0 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡nutos y luego se añad¡ó gota a gota trifluorometanosulfonato de tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo (13.0 ml, 56.8 mmol) durante 15 m¡nutos. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 30 m¡nutos, segu¡do de temperatura amb¡ente durante la noche. Después de este t¡empo, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y se extrajo con DCM (x 3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (sulfato de magnes¡o), f¡ltraron y concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó ¡so-hexano (500 ml) al material crudo y el sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. El sól¡do se recr¡stal¡zó en acetato de et¡lo y éter de petróleo (40: 60) para proporc¡onar el compuesto del título (11.3 g, 85%).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 59.19 (s, 1 H), 8.23 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 5 H), 7.17 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 3.63-3,56 (m, 1 H), 3.49 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1 H), 0.88 (t, J = 4.4 Hz, 9 H), 0.14 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), -0,11 (d, J = 4.4 Hz, 3 H). Paso 4; (RJ-5-(2-az¡do-1-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-8-(benc¡lox¡)qu¡nol¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0002
Se d¡solv¡ó ('RJ-8-(benc¡lox¡)-5-(2-bromo-1-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-qu¡nol¡n-2(1H)-ona (10.0 g, 20.5 mmol) en DMF (180 ml) y agua (20 ml). Se añad¡eron secuenc¡almente yoduro de sod¡o (3.39 g, 22.6 mmol) y az¡da de sod¡o (1.47 g, 22.6 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta que todo el sól¡do estuvo en soluc¡ón. La soluc¡ón se calentó a 80 °C durante 40 horas, luego se enfrió a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con acetato de et¡lo (300 ml). La mezcla se lavó con agua, salmuera (x2) y el extracto orgán¡co se secó (sulfato de magnes¡o), se f¡ltró y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo crudo se trituró con /so-hexano para proporc¡onar el compuesto deseado (8.16 g, 88%). Ut¡l¡zado s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el s¡gu¡ente paso.
1H RMN (400 MHz, CDCl3)s): 59.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.45-7,36 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, j = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 5.19-5,13 (m, 3H), 3.48 (dd, j = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, j = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), -0,11 (s, 3H).
Paso 5; clorh¡drato de (RJ-5-(2-Am¡no-1-h¡drox¡et¡l)-8-h¡drox¡qu¡nol¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0003
Se añad¡ó una soluc¡ón de (RJ-5-(2-az¡do-1-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-8-(benc¡lox¡)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (4.50 g, 10.0 mmol) en etanol (50 ml) con palad¡o al 10 % sobre carbón (4.50 g) segu¡do de 1-met¡l-1,4-c¡clohexad¡eno (11.0 ml, 97.9 mmol). La reacc¡ón se calentó a 60 °C y luego se ag¡tó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfriar y se f¡ltró a través de una capa de cel¡te. La torta del f¡ltro se lavó con etanol ad¡c¡onal y el f¡ltrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se evaporó de /so-propanol (x2) y d¡suelto en /so-propanol (30 ml). Se añad¡ó HCld¡oxano (4 M, 50 ml, 200 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La suspens¡ón resultante se f¡ltró, la torta del f¡ltro se lavó con éter y el sól¡do se secó al vacío en presenc¡a de P2O5 para proporc¡onar el compuesto del título (1.65 g, 62%).
1H RMN (400 MHz, MeOD): 57.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (d, j = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (dd, j = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, j = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.47-2,31 (m, 2H).
Figure imgf000035_0001
(1 -bencMpiperidin-4-M)metil 2-h¡drox¡-2-(3-((5-(((RJ-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 1)
Figure imgf000035_0002
Paso 1; 2-(3-(benc¡lox¡)fen¡l)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacetato de et¡lo
Figure imgf000035_0003
Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón ag¡tada de benzo¡lform¡ato de et¡lo (1.78 g, 10.0 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C con una soluc¡ón de bromuro de 3-benc¡lox¡fen¡lmagnes¡o (soluc¡ón 1.0 M en THF, 11.0 ml, 11.0 mmol) durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar lentamente a temperatura amb¡ente y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con HCl acuoso al 10% y luego se extrajo con acetato de et¡lo. El extracto de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y el f¡ltrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna ¡nstantánea (eluyente - 100 % /so-hexano a 12:1 /so-hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título (2.23 g, 62%).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 57.44 - 7.23 (m, 11 H), 7.13 - 7.09 (m, 1 H), 7.05 - 7.04 (m, 1 H), 6.95 - 6.92 (m, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.34 - 4.32 (m, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 1.28 - 1.25 (m, 3 H).
Paso 2; 2-h¡drox¡-2-(3-h¡drox¡fen¡l)-2-fen¡lacetato de et¡lo
Figure imgf000035_0004
Se añadió Pd-C al 10 % (2.0 g) a una solución de 2-(3-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo (2.22 g, 6.13 mmol) en etanol (20 ml). Después de 5 minutos, se añadió 1-metiM,4-cidohexadieno (3.5 ml, 31.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó cuidadosamente a 70 °C [CUIDADO- Desprendimiento vigoroso de gas]. La mezcla de reacción se calentó a esta temperatura durante 30 minutos y la mezcla de reacción se dejó enfriar. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con más etanol. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente - 100 % /so-hexano a 4:1 /so-hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.20 g, 72 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 57.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.36 - 7.29 (m, 3 H), 7.22 - 7.19 (m, 1 H), 7.02 - 6.99 (m, 1 H), 6.93 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.78 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.35 - 4.27 (m, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 1.30 - 1.26 (m, 3 H).
Paso 3; 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo
Figure imgf000036_0001
Se añadió una solución agitada de 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato de etilo (1.19 g, 4.38 mmol) en DMF (15 ml) con carbonato de potasio (0.907 g, 6.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió 2-(4-clorobutil)-1,3-dioxolano (0.78 ml, 5.25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 42 horas. Se añadió hidrogenosulfato de potasio acuoso al 10 % a la mezcla de reacción que luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente -100 % /so-hexano a 4:1 /so-hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.07 g, 61%).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 57.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.34 - 7.31 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 7.02 - 6.98 (m, 2 H), 6.85 - 6.82 (m, 1 H), 4.88 - 4.86 (m, 1 H), 4.35 - 4.30 (m, 2 H), 4.22 (s, 1 H), 3.97 - 3.83 (m, 6 H), 1.83 - 1.71 (m, 4 H), 1.61 -1.59 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 3H).
Paso 4; Ácido 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Figure imgf000036_0002
Una solución agitada de 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo (1.06 g, 2.65 mmol) en etanol (10 ml) se añadió con hidróxido de sodio acuoso 2 M (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se trató con hidrógenosulfato de potasio acuoso al 10 % y se extrajo con DCM (x2) y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.09 g, >100%).
1H RMN (400 MHz, CDCh); 57.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.34 - 7.31 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 7.02 - 6.98 (m, 2 H), 6.85 -6.82 (m, 1 H), 4.88 -4.86 (m, 1H), 4.10 -3.83 (m, 6H), 1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.61 - 1.55 (m, 2H).
Paso 5; 4-(tosiloximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000036_0003
Una solución agitada de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (5.0 g, 23.2 mmol) en piridina anhidra (18.5 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió con cloruro de p-toluenosulfonilo (4.87 g, 25.55 mmol) en una porción. La reacción se agitó a 0 °C durante 100 minutos antes de calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1 M (x2), salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (7.87 g, 91%).1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 57.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.85 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.68 -2.60 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.16 -1.04 (m, 2H).
Paso 6; 4-((2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000037_0001
Una solución agitada de ácido 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (1.0 g, 2.69 mmol) en DMF (10 ml) se añadió con carbonato de potasio (0.558 g, 4.04 mmol). Después de 10 minutos, se añadió 4­ (tosiloximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.29 g, 3.50 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera (dos veces). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente - 100 % /so-hexano a 4:1 /so-hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.42 g, 93 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 57.44 - 7.42 (m, 2 H), 7.34 - 7.31 (m, 3 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 7.02 - 6.98 (m, 2 H), 6.85 -6.82 (m, 1 H), 4.88 -4.86 (m, 1 H), 4.19 -3.83 (m, 11H), 2.60 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.61 - 1.58 (m, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 11H), 1.26 -1,24 (m, 2H).
Paso 7; Clorhidrato de piperidin-4-ilmetil 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000037_0002
Se añadió una solución de HCl en dioxano (4 M, 10 mL) a 4-((2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.40 g, 2.46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Paso 8; 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de (1-bencilpiperidin-4-il)metilo
Figure imgf000037_0003
Se añadió una solución agitada de clorhidrato de piperidin-4-ilmetil 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato en acetonitrilo (15 ml) con trietilamina (0.683 ml, 4.91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió benzaldehído (0.325 ml, 3.20 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. A esta mezcla se añadió con triacetoxiborohidruro de sodio (1.04 g, 4.91 mmol) seguido de ácido acético (0.562 ml, 9.82 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10% y salmuera. La fase orgánica se secó y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente -100 % de DCM a 25:1 de DCM/metanol) para producir el compuesto del título (0.804 g, 58 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCls); 57.42 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 9H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.15-4,06 (m, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 2.81 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.70 - 1.46 (m, 3H), 1.28 -1.13 (m, 2H).
Paso 9; (Compuesto 1)
Una solución agitada de (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (0.390 g, 0.70 mmol) en THF (4 mL) se añadió con ácido clorhídrico acuoso al 10% (8 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se añadió con carbonato potásico acuoso al 10 % y luego se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (3 ml) y se añadió a una mezcla previamente agitada (10 minutos) de clorhidrato de (RJ-5-(2-amino-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (0.193 g, 0.60 mmol, 80 % de pureza) y trietilamina (0.167 ml, 1.20 mmol) en metanol (3 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0.254 g, 1.20 mmol) seguido de ácido acético (0.137 ml, 2.39 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se diluyó con /so-butanol y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con /so-butanol adicional. Los extractos de iso-butanol combinados se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa para proporcionar el compuesto del título (1).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 con el correspondiente benzoilformiato de etilo sustituido comercialmente disponible reemplazando el benzoilformiato de etilo en el Paso 1. Si el benzoilformiato de etilo sustituido requerido no estaba disponible, se preparó de acuerdo con el Esquema 2 y el Procedimiento 1 usando el reactivo de Grignard apropiado.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000041_0001
Procedimiento 1
Preparación de 3-metilbenzoilformiato de etilo
Figure imgf000041_0002
Una solución agitada de oxalato de dietilo (5 g, 32.2 mmol) en THF (100 mL) se enfrió a -78 °C y luego se añadió una solución de bromuro de 3-metilfenil magnesio (0.5 M en THF, 75 mL, 37.5 mmol) gota a gota durante 25 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a -78 °C durante 30 minutos y luego la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido clorhídrico acuoso al 10% seguido de acetato de etilo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos y la fase orgánica se eliminó. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente -100 % /so-hexano a 5:1 /so-hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (3.0 g, 49 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 57.81 -7,79 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.42 (m, 3H).
Ejemplo 2
2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetato de (RJ-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 12)
Figure imgf000042_0001
Paso 1; Ácido 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acético
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, Pasos 1 a 4, reemplazando el 4-metoxibenzoilformiato de etilo con el benzoilformiato de etilo en el Paso 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da); 57.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.78 (dd, J=4.7, 4.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 9H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.44 (m, 2H).
Paso 2; (RJ2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetato de -quinuclidin-3-ilo
Figure imgf000042_0003
Una solución de ácido 2-(3-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acético (0.200 g, 0.50 mmol) en THF (20 ml) se añadió con carbonildiimidazol (0.105 g, 0.65 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió (R)-quinuclidinol (0.215 g, 1.69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con carbonato de sodio acuoso al 10 % y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 3; (Compuesto 12)
El compuesto del título (12) se preparó como se describe en el Ejemplo 1, Paso 9.
Figure imgf000043_0005
Ejemplo 3
2-ddopent¡l-2-h¡drox¡-2-(3-((5-(((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)pent¡l)ox¡)-fenil)acetato de (RJ-qu¡nud¡d¡n-3-¡lo (Compuesto 12A)
Figure imgf000043_0001
Paso 1; 2-(3-(benc¡lox¡)fen¡l)-2-oxoacetato de etilo
Figure imgf000043_0002
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Proced¡m¡ento 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.57 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.33 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 3H).
Paso 2; Ác¡do 2-(3-(4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)butox¡)feml)-2-ddopent¡l-2-h¡drox¡acét¡co
Figure imgf000043_0003
El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 1, Pasos 1 a 4 con 2-(3-(benc¡lox¡)fen¡l)-2-oxoacetato de et¡lo y bromuro de ddopent¡lmagnes¡o reemplazando el benzo¡lform¡ato de et¡lo y el bromuro de 3­ bendlox¡fen¡lmagnes¡o respect¡vamente en el Paso 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.78 (dd, J=4.7, 4.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 9H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.51 - 1.44 (m, 2H).
Paso 3; 2-ddopent¡l-2-h¡drox¡-2-(3-((5-(((RJ-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)pent¡l)ox¡)fen¡l)acetato de (RJ-qu¡nud¡d¡n-3-¡lo (Compuesto 12A)
Figure imgf000043_0004
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 2, Pasos 2 y 3 para producir el compuesto del título (12A).
Figure imgf000044_0004
Figure imgf000044_0001
Preparación de ácido SJ-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético y ácido (RJ-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético
Figure imgf000044_0002
Paso 1; (3-bromofenoxi)(tert-butil)dimetilsilano
Figure imgf000044_0003
Se añadió gota a gota una solución de 3-bromofenol (100.00 g, 580 mmol) e imidazol (78.70 g, 1.16 mmol) en DCM (1.2 l) a una solución enfriada (baño de hielo/NaCl) de cloruro de fe/f-butildimetilsililo (95.83 g, 630 mmol) en DCM (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente - 100 % /so-hexano a 5:1 /so-hexano/acetato de etilo) para proporcionar el producto del título (163.7 g, 99%).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57.12 -7.10 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 2.2, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 6.81 -6.76 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
Paso 2; 2-oxo-2-fenilacetato de (R)-quinuclidin-3-il
Figure imgf000045_0001
Se disolvió ácido benzoilfórmico (50.00 g, 0.33 mol) en cloroformo (400 ml) y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (40.02 ml, 0.47 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (305 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de 3 -(R )- quinuclidinol (50.83 g, 0.40 mmol) en cloroformo (200 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 %. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2x), salmuera (3x) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (77.2 g, 89%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.01 - 7.95 (m, 2H), 7.84 -7.77 (m, 1H), 7.68 -7.61 (m, 2H), 5.15 -5.05 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 2.79 -2.58 (m, 5H), 2.13 -2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 1H).
Paso 3; 2-(3-((terf-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de (R)-Quinuclidin-3-ilo
Figure imgf000045_0002
Virutas de magnesio (8.58 g, 0.36 mol, 1.5 eq) y yodo (catalítico) se suspendieron en THF anhidro (460 ml) bajo argón y se añadió gota a gota una solución de (3-bromofenoxi)(terf-butil)dimetilsilano (88.01 g, 0.306 mol, 1.2 equiv.) en THF anhidro (175 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadió gota a gota a través de una bomba de jeringa a una solución de 2-oxo-2-fenilacetato de (R)-quinuclid¡n-3-¡lo (66.2 g, 0.26 mol, 1 eq) en THF anhidro (660 ml) a -75 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente -100 % de DCM a 20:1 de DCM/metanol) para proporcionar el producto del título (66.2 g, 78.5 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57.37 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.84 -4.78 (m, 1H), 3.12 -3.06 (m, 1H), 2.65 -2.56 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.59 -1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 0.92 -0.89 (m, 9H), 0.12 (d, J = 1.0 Hz, 6H).
Paso 4; 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato de (R ) -quinuclidin-3-ilo
Figure imgf000045_0003
2-(3-((te/t-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de (R)-Quinuclid¡n-3-¡lo (93.72 g, 200 mmol) se disolvió en THF (937 ml) y se añadió TBAF*3H2O (69.54 g, 11.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el THF y el producto crudo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 0.5 M (3 x 350 ml). Las capas acuosas combinadas se neutralizaron con hidrogenocarbonato de sodio (a pH 8). El precipitado resultante se filtró para dar 26.05 g HPLC 100% (51.9:48.1). La capa acuosa (filtrado) se lavó con acetato de etilo (3 x 1 L) y las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el producto deseado (38.64 g, rendimiento 55.6, relación 75:25).
Método 10. HPLC quiral
Primer diastereoisómero rt 12.18 min
Segundo diastereoisómero rt 12.87 min
Paso 5; (S ,R )- y (R, R)-Quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato
Figure imgf000046_0001
(R)-Quinuclidin-3-il 2-(3-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (26 g, relación 1:1) se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (25 g SiO2/1 g crudo, eluyente: MCD; Acetona; TÉ; 7:2.5:0.5) que lleva a i) (S)-(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato (7.00 g, de=99.2%).
Método 9 HPLC-AB: tR 12.1 minutos
ii) (R)-(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato (1.7 g, de=95%).
Método 9 HPLC-AB: tR 12.5 min.
La configuración absoluta del centro estereogénico desconocido se asignó mediante difracción de rayos X de cristal único.
Paso 6; ácido (S)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético
Figure imgf000046_0002
Una solución de (S)-(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato (28.24 g, 79.91 mmol) en metanol (282.40 ml, 10 vol a 0°C) se añadió gota a gota con. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 30 min. El disolvente se evaporó y la mezcla de reacción se ajustó a pH-8 con ácido clorhídrico 1 M y se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 4-5 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron y luego se secaron al vacío durante 3 días a 35 °C para dar el compuesto del título (17.58 g, 90 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 513.12 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 7.41 -7.25 (m, 5H), 7.14 -7.07 (m, 1H), 6.84 -6.78 (m, 2H), 6.69 -6.64 (m, 1H)).
Método 10 HPLC quiral: tR 12.95 minutos,
Esquema general para la preparación de intermedio enantiopuro 3 y 4 -esquema 4
Figure imgf000047_0001
Procedimiento 3
Preparación de 4-((2-(3-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (S)-terf-butilo y (R )-4- ((2-(3-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo
Paso 1; ácido 2-(3-(Benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Figure imgf000047_0002
Se añadió una solución agitada de 2-(3-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo (como se describe en el Ejemplo 1, Paso 1) (20.3 g, 56.1 mmol) en THF (100 ml) con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y luego se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el producto del título (18.4 g, 98%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.45 -7.23 (m, 11H), 7.02 (dd, J=2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.98 -6.93 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.34 (s, 1H).
Paso 2; 4-((2-(3-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000047_0003
Se añadió una solución agitada de ácido 2-(3-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (10.1 g, 30.2 mmol) en DMF (100 ml) con carbonato de potasio (5.0 g, 36.2 mmol). Después de 10 minutos, se añadió 4-(tosiloximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5) (11.1 g, 30.2 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera (x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente - 100 % iso-hexano a 4:1 iso-hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (9.51 g, 59%).1
1H RMN (400 MHz, CDCls); 5 7.42 - 7.24 (m, 11H), 7.08 (dd, J=2.1, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.12 -4.03 (m, 4H), 2.63 -2.57 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 11H), 1.09 -0.89 (m, 2H).
Paso 3; 4-((2-(3-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo y 4-((2-(3-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R )-tert-buti\o
Figure imgf000048_0001
4-((2-(3 -(benci\oxi)feni\)-2-hidroxi-2-feni\acetoxi)meti\)piperidin-1-carboxi\ato de tert-buti\o se separó mediante SFC quira\.
Método SFC:
Instrumento: Preparación de Waters 100
Columna: YMC Ami\osa-C
Eluyente: 30 / 70 iso-a\coho\ propí\ico/CO2 a un cauda\ de 100 m\/min 120 bar y 40°C.
Figure imgf000049_0001

Ejemplo 4
(S)-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l 2-h¡drox¡-2-(3-((5-(((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-yt)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 13)
Figure imgf000050_0001
Paso 1; (S) -4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)but¡l 2-(3-(4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)butox¡)fen¡l)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacetato
Figure imgf000050_0002
Una soluc¡ón ag¡tada de ác¡do (S) -2-h¡drox¡-2-(3-h¡drox¡fen¡l)-2-fen¡lacét¡co (1.90 g, 7.78 mmol) en DMF (30 ml) se añad¡ó con carbonato de potas¡o (3.22 g, 23.3 mmol). A esta mezcla se le añad¡ó 2-(4-clorobut¡l)-1,3-d¡oxolano (2.89 ml, 19.45 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 85 °C durante 72 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera (x2). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y el f¡ltrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ¡nstantánea (eluyente -100 % iso-hexano a 1:1 iso-hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título (2.8 g, 72 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.33 (d, J=4.1 Hz, 6H), 6.89 -6.85 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 4.78 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 10H), 1.74 - 1.44 (m, 10H), 1.32 - 1.16 (m, 2H).
Paso 2; ác¡do (S)-2-(3-(4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)butox¡)fen¡l)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co
Figure imgf000050_0003
Una soluc¡ón ag¡tada de (S) -4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)but¡l 2-(3-(4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)butox¡)fen¡l)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacetato (2.8 g, 5.59 mmol) en THF (25 ml) con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso 2 M (25 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente orgán¡co se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo acuoso se lavó con éter y el pH de la fase acuosa se ajustó a 5 con ác¡do clorhídr¡co acuoso 1M. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo y la fase orgán¡ca se lavó con agua y salmuera (x2). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y el filtrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ¡nstantánea (eluyente - 100 % iso-hexano a 1:1 iso-hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título (1.46 g, 70%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.45 - 7.25 (m, 6H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.83 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 6H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 2H).
Paso 3; (S)-(1-Benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l 2-(3-(4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)butox¡)fen¡l)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacetato
Figure imgf000050_0004
Una soluc¡ón ag¡tada de ác¡do (S ) -2-(3-(4-(1,3-d¡oxolan-2-¡l)butox¡)fen¡l)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co (0.119 g, 0.32 mmol) en DMF (2 ml) se añad¡ó con carbon¡l d¡¡m¡dazol (0.078 g, 0.48 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó una soluc¡ón de N-benc¡l p¡per¡d¡n-4-metanol (0.098 g, 0.32 mmol) en DMF (0.5 ml) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera (x2). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y el filtrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en fase reversa para proporcionar el compuesto del título (0.075 g, 38 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls,); 57.42 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 9H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.88 -4.83 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.15 -4.06 (m, 2H), 4.01 -3.80 (m, 6H), 3.45 (s, 2H), 2.81 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.70 - 1.46 (m, 3H), 1.28 -1.13 (m, 2H).
Paso 4; (Compuesto 13)
El compuesto del título (13) se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 9
Figure imgf000051_0002
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 4 con el estereoisómero (R) o (S) relevante del ácido 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético usado en el Paso 1 y la amina comercialmente disponible reemplazando N -bencil piperidin-4-metanol en el Paso 3.
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 4 con el estereoisómero (R) o (S) relevante del ácido 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético usado en el Paso 1 y el agente alquilante apropiado reemplazando 2-(4-clorobutil)-1,3-dioxolano en el Paso 1.
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0001
Procedimiento 4
Figure imgf000056_0001
Preparación de ácido ('RJ-4-(((fe/f-butoxicarbonil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoico
Figure imgf000056_0002
Paso 1; (r^ ^-5-(2-amino-1-((íerí-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(bencMoxi)quinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000056_0003
Una solución de (R)-5-(2-azido-1-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1R)-ona (3.83 g, 8.5 mmol) en THF/agua (30 ml/1 ml) se añadió con trifenilfosfina soportada en polímero (7.3 g, carga de 1.4 mmol/g, 10.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo sin agitación durante 18 horas. La suspensión se filtró, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título. El material se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2; (RJ-Metil 4-(((2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((fe/fbutildimetilsilil)oxi)etil)amino)metil)benzoato
Figure imgf000056_0004
Una mezcla agitada de (RJ-5-(2-amino-1-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (2.9 g, 6.83 mmol) y 4-formilbenzoato de metilo (1.23 g, 7.49 mmol) en DCM (30 ml) con sulfato de magnesio anhidro y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de un lecho de sulfato de magnesio anhidro, la torta del filtro se lavó con más DCM y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (30 mL) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones borohidruro de sodio (0.517 g, 13.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se eliminó el refrigerante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más. La mezcla se inactivó con carbonato de potasio acuoso al 10% y se extrajo con DCM (x2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente -100 % de Dc M a 25:1 de DCM/metanol) para proporcionar el compuesto del título (3.26 g, 83 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 10.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.13 (dd, J=4.7, 7.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.72 (dd, J=7.8, 12.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0,21 (s, 3H).
Paso 3; (RJ-Metil 4-(((2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((íe/í-butildimetilsilil)oxi)etil)(íe/íbutoxicarbonil)amino)metil)benzoato
Figure imgf000057_0001
Una solución agitada de (R)-m etil 4-(((2-(8-(benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-2-((fe/fbutildimetilsilil)oxi)etil)amino)metil)benzoato (3.25 g, 5.67 mmol) en DCM (25 ml) con una soluc¡ón de d¡-tert-but¡l d¡carbonato (1.49 g, 6.83 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. El d¡solvente se evaporó bajo pres¡ón reduc¡day el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ¡nstantánea (eluyente - 100 % iso-hexano a 3:2 iso-hexano/acetato de et¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título (2.84 g, 75%).
LCMS (Método 11); Rt 4.33 m¡n; M+1 673.4
Paso 4; ác¡do (R)-4-(((2-(8-(Benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-2-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)(-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000057_0002
Una soluc¡ón ag¡tada de (R)-met¡l 4-(((2-(8-(benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-2-((fe/fbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)(fe/f-butox¡carbon¡l)-am¡no)met¡l)benzoato (2.84 g, 4.22 mmol) en metanol (10 ml) se añad¡ó con h¡dróx¡do de sod¡o acuoso 2 M (10 ml). A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. El d¡solvente se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se somet¡ó a part¡c¡ón entre DCM e h¡drógenosulfato de potas¡o acuoso al 10%. La fase orgán¡ca se el¡m¡nó y la fase acuosa se extrajo con más DCM. Los extractos de DCM comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y el filtrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (2.58 g, 93%).
LCMS (Método 11); Rt 4.05 m¡n; M+ 1659
Paso 5; ác¡do (R)-4-(((fe/f-butox¡carbon¡l)(2-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)benzo¡co
Figure imgf000057_0003
Se añad¡ó palad¡o al 10 % sobre carbón (2 g) a una soluc¡ón ag¡tada de ác¡do (R)-4-(((2-(8-(benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-2 -((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)(fe/f-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)benzo¡co (2.06 g, 3.12 mmol) en etanol (25 ml) en atmósfera de n¡trógeno ¡nerte. Se añad¡ó 1-met¡l-1,4-c¡clohexad¡eno (1.75 ml, 15.6 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó cu¡dadosamente hasta reflujo [Cu¡dado - desprend¡m¡ento v¡goroso de gas]. La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 1 hora. La suspens¡ón se filtró, la torta del filtro se lavó con más etanol y el filtrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (1.66 g, 94%).
LCMS (Método 11); Rt 3.61 m¡n; M+1 569.5.
Tamb¡én se prepararon de la m¡sma manera;
ác¡do (R)-4-(((fe/f-butox¡carbon¡l)(2-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)-3-metox¡benzo¡co
Figure imgf000057_0004
A partir de 4-formil-3-metoxibenzoato de metilo
método LCMS 11; Rt 3.75 min; ES+ 599.4
ácido (R)-4-(((fe/f-butoxicarbomlX2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metoxibenzoico
Figure imgf000058_0001
A partir de 4-formil-2-metoxibenzoato de metilo
método LCMS 11; Rt 3.61; ES+ 599.4
ácido (R)-4-(((fe/f-ButoxicarbomlX2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-fluorobenzoico
Figure imgf000058_0002
A partir de 2-fluoro-4-formilbenzoato de metilo
método LCMS 11; Rt 3.64; ES+ 587.3
ácido (R)-4-(((¡fe/f-ButoxicarbomlX2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-fluorobenzoico
Figure imgf000058_0003
A partir de 3-fluoro-4-formilbenzoato de metilo
método LCMS 11; Rt 3.70; ES+ 587.4
ácido (R)-4-(((fe/f-butoxicarbomlX2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metilbenzoico
Figure imgf000058_0004
A partir de 4-formil-3-metilbenzoato de metilo
método LCMS 11; Rt 3.70; ES+ 587.4
ácido (R)-2-(4-(((tert-butoxicarbonil)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil))amino)metil)fenil)acético
Figure imgf000058_0005
A partir de 2-(4-formilfenil)acetato de metilo.
método LCMS 12; Rt 2.93; ES+ 583.4
ácido (R)-4-(((íe/í-butoxicarbonil)(2-((íe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-(trifluorometil)benzoico
Figure imgf000059_0001
A partir de 3-trifluorometil-4-formilbenzoato de metilo
método LCMS 11; Rt 3.79; ES+ 637.3
Síntesis de 3-trifluorometil-4-formilbenzoato de metilo
Se añadió una solución de ácido 4-metil-3-trifluorometilbenzoico (1.71 g, 8.37 mmol) en DMF (20 ml) con carbonato de potasio (1.39 g, 10.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos. Se añadió yodometano (0.78 ml, 12.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera (x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir 4-metil-3-trifluorometilbenzoato de metilo. El material se disolvió en tetracloruro de carbono (10 ml) y se trató secuencialmente con N-bromosuccinimida (2.74 g, 15.4 mmol) y peróxido de benzoílo (catalítico) y se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con agua. La mezcla se vertió a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 4-(dibromometil)-3-trifluorometilbenzoato de metilo. El material se disolvió en acetona/agua (25 mL/5 mL) y se añadió nitrato de plata (2.38 g, 14.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La suspensión se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetona/agua (25 mL/5 mL) y se añadió nitrato de plata (2.38 g, 14.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente - i-hexano al 100% a i-hexano/acetato de etilo 8:1) para proporcionar el compuesto del título (0.537 g, 33%).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 5 10.46 - 10.45 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
ácido (R)-4-(((fe/f-butoxicarbonil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2,3-difluorobenzoico
Figure imgf000059_0002
A partir de 2,3-difluoro-4-formilbenzoato de metilo (preparado como se describe para el 3-trifluorometil-4-formilbenzoato de metil).
LCMS (10 cm_Fórmico_Aq); Rt 3.66; ES+ 605 / 607.
ácido (R)-4-(((fe/f-butoxicarbonil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-etoxibenzoico
Figure imgf000059_0003
A partir de 3-etoxi-4-formilbenzoato de etilo.
método LCMS 11; Rt 3.76; ES+613.7.
Síntesis de 3-etoxi-4-formilbenzoato de etilo.
Se añadió una solución de ácido 4-formil-3-hidroxibenzoico (1.0 g, 6.02 mmol) en DMF (20 ml) con carbonato de potasio (2.49 g, 18.1 mmol) y yoduro de etilo (2.82 g, 18.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera (x2), se vertió a través de una frita hidrófoba y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente - i-hexano al 100% a i-hexano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar el compuesto del título (1.41 g, 100%).
1H RMN (400 MHz, CDCla); 510.55 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.23 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.51 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 3H), 1.41 (dd, J=7.1,7.1 Hz, 3H).
ácido (R)-4-(((te/f-Butox¡carbon¡l)(2-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-il)etil)amino)metil)-3-isopropoxibenzoico
Figure imgf000060_0001
A part¡r de 3-¡sopropox¡-4-form¡lbenzoato de ¡sopropox¡ (preparado como 3-etox¡-4-form¡lbenzoato de et¡l). método LCMS 11; Rt 3.82; ES+ 627.6.
ác¡do (R)-6-(((tert-butox¡carbon¡l)(2-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co
Figure imgf000060_0002
A part¡r de 6-form¡ln¡cot¡nato de met¡lo.
método LCMS 12; Rt 2.83; ES+ 570.4
ác¡do (R)-4-(((te/f-butox¡carbon¡l)(2-((te/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)-2-fluoro-5-metox¡benzo¡co
Figure imgf000060_0003
A part¡r de 2-fluoro-4-form¡l-5-metox¡benzoato de met¡lo.
método LCMS 11; Rt 3.66; ES+ 617.6.
Síntes¡s de 2-fluoro-4-form¡l-5-metox¡benzoato de met¡lo.
Se añad¡ó una soluc¡ón de 2-fluoro-5-metox¡-4-met¡lbenzoato de met¡lo (0.576 g, 2.91 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) con N-bromosucc¡n¡m¡da (0.57 g, 3.2 mmol) y peróx¡do de benzo¡lo (cat). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 6 horas y luego se dejó enfriar. La suspens¡ón se filtró y el filtrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y se lavó con agua, t¡osulfato de sod¡o acuoso 1 M y la fase orgán¡ca se pasó a través de una fr¡ta h¡drófoba. El filtrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea (eluyente: 100 % de ¡-hexano a 4:1 de ¡-hexano/acetato de et¡lo) para produc¡r 4-(bromomet¡l)-2-fluoro-5-metox¡benzoato de met¡lo. (0.591 g, 2.13 m¡l¡moles). Este material se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (20 ml) y se trató con N-óx¡do de p¡r¡d¡na (0.203 g, 2.13 mmol) y óx¡do de plata (I) (0.247 g, 1.07 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La suspens¡ón se filtró a través de una capa de cel¡te y la capa del filtro se lavó con más aceton¡tr¡lo. El filtrado se evaporó y el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM. La soluc¡ón de DCM se lavó con agua y luego se pasó a través de una fr¡ta h¡drófobay se evaporó el d¡solvente. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea (eluyente - ¡-hexano al 100% a ¡-hexano/acetato de et¡lo 4:1) para proporc¡onar el compuesto del título (0.230 g, 37%).
1H RMN (400 MHz, CDCla); 510.45 - 10.44 (m, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
(R)-(4-am¡no-2-metox¡benc¡l)(2-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l) carbamato de te/t-But¡lo
Figure imgf000060_0004
De 2-metox¡-4-n¡trobenzaldehído
método LCMS 11; Rt 3.57 min; ES+ 570.4
(R)-(4-amino-5-fluoro-2-metoxibencil)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)carbamato de fe/f-Butilo
Figure imgf000061_0001
De 5-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenzaldehído
método LCMS 12; Rt 3.60 min; ES+ 588.5
Procedimiento 4A
Figure imgf000061_0002
ácido (R)-5-(((fe/f-butoxicarbonil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)picolínico
Figure imgf000061_0003
Una solución de tert-butil (R)-(2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)((6 -bromopiridin-3-il)metil)carbamato (preparado como se describe en el Procedimiento 4 utilizando 2-bromo-5-formilpiridina en el Paso 2) (1.47 g, 2.12 mmol) en tolueno (50 ml) con formiato de fenilo (1.03 g, 8.47 mmol), se añadió 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.294 g, 0.24 mmol), trietilamina (0.59 ml, 4.24 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 15 minutos con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (0.057 g, 0.25 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas. Se añadieron formiato de fenilo (1.03 g, 8.47 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.294 g, 0.24 mmol), trietilamina (0.59 ml, 4.24 mmol) y acetato de paladio (0.057 g, 0.25 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 24 horas más. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida hasta aproximadamente 1/3 del volumen inicial y luego se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente - 100 % iso-hexano hasta acetato de etilo al 100 %) para proporcionar el componente principal. Este material se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua. La capa acuosa se lavó con éter y luego el pH acuoso se ajustó a 5. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3), los extractos de DCM combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (30 ml) y se añadió Pd-C al 10 % (0.064 g), seguido de 1-metil-1,4-ciclohexadieno (0.282 g, 3.00 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se calentó a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.314 g, 26%).
método LCMS 11; Rt 3.37 min; ES+ 570.6
También preparado por este método;
ácido (R)-4-(((fe/f-butoxicarbonil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-(trifluorometoxi)benzoico
Figure imgf000061_0004
A partir de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)benzaldehído.
método LCMS 12; Rt 3.02 min; ES+ 653.5.
ácido (R)-4-(((fe/f-butox¡carbomlX2-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-il)etil)amino)metil)-2-fluoro-3-metoxibenzoico
Figure imgf000062_0001
Part¡endo de 4-bromo-3-fluoro-2-metox¡benzaldehído.
método LCMS 12; Rt 3.02 m¡n; ES+ 653.5.
Proced¡m¡ento 4B
Figure imgf000062_0002
ác¡do (R)-4-(((fe/'f-butoxicarbonil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-dorobenzoico
Figure imgf000062_0003
Paso 1; (R)-5-(2-Am¡no-1-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-8-h¡drox¡qu¡nol¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000062_0004
Una soluc¡ón de (R)-5-(2-az¡do-1-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-8-(benc¡lox¡)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (8.5 g, 18.9 mmol) en etanol (120 ml) se añad¡ó con palad¡o al 10 % sobre carbón (8.5 g), segu¡do de 1-met¡l-1,4-c¡dohexad¡eno (21 ml, 186.9 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se cal¡enta a 60 °C durante una hora. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y la suspens¡ón se f¡ltró. La torta del filtro se lavó con más etanol y el filtrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se trituró con ¡-hexano, el sól¡do se recuperó por filtradón y poster¡ormente se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (5.55 g, 88%).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 228.22 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 9H), 0.20 (s, 3H), -0,18 (s, 3H).
Paso 2; ác¡do (R)-4-(((fe/f-butox¡carbon¡l)(2-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)met¡l)-3-clorobenzo¡co
Figure imgf000062_0005
El compuesto del título se preparó como en la Preparac¡ón 4 ut¡l¡zando los Pasos 3 y 5.
método LCMS 11; Rt 3.76; ES+ 603.3 / 605.4.
También se prepararon de la misma manera;
ácido (R)-4-(((fe/f-butoxicarbonil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-dorobenzoico
Figure imgf000063_0001
A partir de 2-cloro-4-formilbenzoato de metilo
método LCMS 11; Rt 3.70; ES+ 603.3 / 605.4
ácido (R)-4-(((fe/f-butoxicarbonil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-doro-5-metoxibenzoico
Figure imgf000063_0002
A partir de 2-cloro-4-formil-5-metoxibenzoato de fenilo
método LCMS 11; Rt 3.88; ES+ 633.5 / 635.6
Síntesis de 2-cloro-4-formil-5-metoxibenzoato de fenilo
Se añadió una solución agitada de 4-bromo-2-metoxibenzaldehído (1.0 g, 4.56 g) en acetonitrilo (15 ml) con N-clorosuccinimida (0.731 g, 5.48 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera (x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (20 mL) y se añadió formiato de fenilo (2 mL, 18.3 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.642 g, 1.11 mmol), trietilamina (1.27 mL, 9.13 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 15 minutos con nitrógeno.
Se añadió acetato de paladio (0.122 g, 0.54 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida hasta aproximadamente 1/3 del volumen inicial y luego se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente - 100 % /so-hexano al 100 % de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0.554 g, 42 %).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 510.47 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 -7.31 (m, 5H), 4.02 (s, 3H).
Procedimiento 5
Preparación de ácido (RJ-4-(2-((fe/f-butoxicarbonil)(2-((fe/'f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoico
Figure imgf000063_0003
Paso 1; (R)-8-(benciloxi)-5-(1-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-((4-hidroxifenetil)amino)etil)quinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000063_0004
Una mezcla de ('RJ-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-((7e/'c/obutildimetilsilil)oxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (1.0 g, 2.05 mmol) en NMP (2 ml) se añadió con tiramina (1.41 g, 10.2 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con hidrogenosulfato de potasio acuoso al 10% y salmuera (x2).
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.58 g, 93%).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 59.30 - 9.30 (m, 1H), 8.27 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 6H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=4.8, 8.4 Hz, 3H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 2.97 -2.82 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 1.65 (br s, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0,22 (s, 3H).
Paso 2; (R)-fe/'f-(2-(8-(benálox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-2-((fe/'f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)(4-hidroxifenetil)carbamato
Figure imgf000064_0001
Una solución agitada de (R)-8-(benc¡lox¡)-5-(1-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)-2-((4-h¡drox¡fenet¡l)am¡no)et¡l)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (6.0 g, 11.02 mmol) en DCM (75 ml) se añadió con una solución de di-te/t-butildicarbonato (2.18 g, 16.5 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente -100 % iso-hexano a 3:2 iso-hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (6.30 g, 89%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 100 °C); 59.94 - 9.92 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.67 (m, 2H), 6.56 (d, J =9.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 3H), 3.37 - 3.23 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.13 (s, 3H).
Paso 3; (RJ-4-(2-((2-(8-(Benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-2-((fe/f-but¡ld¡met¡ls¡lil)ox¡)et¡l)(fe/fbutoxicarbonil)amino)etil)feniltrifluorometanosulfonato
Figure imgf000064_0002
Una solución enfriada de (R)-tert-butil (2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)etil)(4-hidroxifenetil)carbamato (6.3 g, 9.78 mmol) en DCM (100 ml) a 0 °C se añadió con trietilamina (2.72 ml, 19.56 mmol) seguido de 2-[N,N-bis(trifluorometanosulfonil)amino]-5-cloropiridina (4.21 g, 10.76 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se eliminó el refrigerante y se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 M (25 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (7.3 g, 96%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 100 °C); 58.74 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 -6.67 (m, 2H), 6.56 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0,13 (s, 3H).
Paso 4; (R)-fenil 4-(2-((2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)etil)benzoato
Figure imgf000064_0003
una solución de (R)-4-(2-((2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)etil)feniltrifluorometanosulfonato (7.29 g, 9.4 mmol) en tolueno (75 ml) se añadió con formiato de fenilo (4 ml, 37.57 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1.3 g, 2.25 mmol), trietilamina (2.61 ml, 18.81 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 15 minutos con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (0.242 g, 1.12 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida hasta aproximadamente 1/3 del volumen inicial y luego se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente -100 % /so-hexano al 100 % de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (4.5 g, 64 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da, 100 °C); 59.98 - 9.96 (m, 1H), 8.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 8H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J =1.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0,12 (s, 3H).
Paso 5; ácido (R)-4-(2-((2-(8-(Benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((fe/f- butildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)etil)benzoico
Figure imgf000065_0001
Una solución de (R)-fenil 4-(2-((2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)etil)(fe/'fbutoxicarbonil)amino)etil)benzoato (4.5 g, 6.0 mmol) en THF (30 ml) con hidróxido de sodio acuoso 2 M (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida a la mitad del volumen inicial y luego se diluyó con agua (25 ml). La mezcla resultante se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico acuoso 2 M y luego se extrajo con acetato de etilo (x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4 g, 100 %). Material utilizado directamente en el siguiente paso. Paso 6; ácido (R)-4-(2-((fe/f-butoxicarbonil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoico
Figure imgf000065_0002
una solución de ácido (R)-4-(2-((2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)etil)(fe/'fbutoxicarbonil)amino)etil)benzoico (4 g, 5.95 mmol) en etanol (100 ml)se añadió con Pd-C al 10 % (2 g) y 1-metil-1,4-ciclohexadieno (3.29 ml, 29.76 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el celite se lavó con más etanol. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.5 g, 100%).
Procedimiento 6
Preparación de (R )-tert-butil (2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)(piperidin-4-ilmetil)carbamato
Figure imgf000065_0003
Paso 1; (R)-8-(benciloxi)-5-(2-(((1 -bencilpiperidin-4-il)metil)amino)-1-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)etil)quinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000065_0004
Una mezcla de (R)-8-(benc¡lox¡)-5-(2-bromo-1-((7erciobut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (2.39 g, 4.90 mmol) en NMP (4 ml) se añadió con (1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)metanam¡na (5 g, 24.5 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó secuenc¡almente con agua (x2) y salmuera (x2). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y el f¡ltrado se evaporó. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ¡nstantánea (eluyente: 100 % de DCM a 40:1 de Dc M/7 M de NH3/MeOH) para proporc¡onar el compuesto del título (2.65 g, 88%).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 59.19 -9.15 (m, 1H), 8.30 -8.28 (s, 1H), 7.43 -7.41 (m, 5H), 7.31 (d, J=4.4 Hz, 5H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.9 Hz, 1H); 5.16 (s, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.95 -2.84 (m, 3H), 2.71 (dd, J=4.0, 12.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 1.94 (dd, J=11.7, 11.7 Hz, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0,19 (s, 3H).
Paso 2; (R)-tert-But¡l (2-(8-(benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-2-((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)((1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)carbamato
Figure imgf000066_0001
Una soluc¡ón ag¡tada de (R ) -8-(benc¡lox¡)-5-(2-(((1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)am¡no)-1-(( te /t- but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (2.65 g, 4.33 mmol) en dCm (25 ml) se añad¡ó con una soluc¡ón de d¡-tert- but¡l -d¡carbonato (1.13 g, 5.18 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. El d¡solvente se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ¡nstantánea (eluyente -100 % DCM a 30:1 DCM / 7 M NH3/MeOH) para proporc¡onar el compuesto del título (2.83 g, 92 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 100 °C); 59.96 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 9H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.38 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.40 (s, 10H), 1.22 - 1.09 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0,13 (s, 3H).
Paso 3; (R )-tert-butil (2-((te/t-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)carbamato
Figure imgf000066_0002
Una soluc¡ón ag¡tada de (R)-tert-but¡l (2-(8-(benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)-2-((terf-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)((1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)carbamato (2.80 g, 4.33 mmol) en etanol (30 ml) se añad¡ó con Pd al 10 %/C (2.8 g) y 1-met¡l-1,4-c¡clohexad¡eno (4.86 ml, 43.3 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo [Cu¡dado - desprend¡m¡ento v¡goroso de gas] y se calentó a reflujo durante 1 hora. La suspens¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (2.26 g, 98%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 100 °C); 58.26 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 -6.49 (m, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 1H), 3.22 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.08 (ddd, J=7.0, 14.3, 17.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.71 -1.61 (m, 2H), 1.43 -1.41 (m, 14H), 0.87 -0.85 (m, 9H), 0.02 (s, 3H), -0,14 (d, J=2.1 Hz, 3H). Tamb¡én se prepara med¡ante este método (R)-tert-but¡l (2-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)(2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)carbamato 1
Figure imgf000066_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 90°C); 58.26 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 -6.49 (m, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.20 -0.95 (m, 3H), 0.87 - 0.85 (m, 9H), 0.02 (s, 3H), - 0.14 (d, J=2.1 Hz), 3H).
Procedimiento 7
Preparación de Clorhidrato de ácido (S)-4-((3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)metil)benzoico
Figure imgf000067_0001
Paso 1; (S )-tert-butil 4-((2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000067_0002
Una solución agitada de ácido (S)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético (10.69 g, 43.77 mmol) en DMF (30 ml) se añadió con hidrogenocarbonato de potasio (8.76 g, 87.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. durante 10 minutos. Se añadió una solución de 4-(tosiloximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (como se describe en el Ejemplo 1, Paso 5) (16.17 g, 43.77 mmol) en DMF (55 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C. durante 27 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (x2), salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente - 100 % iso-hexano a 2:3 iso-hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (13.42 g, 69%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 59.35 (s, 1H), 7.33 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.48 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.10 -0.83 (m, 2H).
Paso 2; Clorhidrato de (S)-piperidin-4-ilmetil 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato
Figure imgf000067_0003
una solución de (S )-tert-butil 4-((2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato (7.07 g, 16.01 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió con una solución de HCl-dioxano (4 M, 80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.9 g, 97%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 59.38 (s, 1H), 8.69 - 8.68 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.34 (d, J=4.0 Hz, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J =7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.78 -6.74 (m, 2H), 6.70 -6.67 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.02 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.21 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.86 -2.77 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.68 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H).
Paso 3; (S)-(1-Benzilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato
Figure imgf000067_0004
Una suspensión agitada de clorhidrato de (S ) -piperidin-4-ilmetil 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato (5.9 g, 15.61 mmol) en DCM (160 ml) se añadió con benzaldehído (2.38 ml, 23.4 mmol) y se agitó a 30°C. °C durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6.62 g, 31.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 2 horas. Se añadió más triacetoxiborohidruro de sodio (1.65 g, 7.8 mmol) y la mezcla se agitó a 30 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y la fase orgánica se eliminó. La fase acuosa se extrajo con más DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente - 100 % de DCM a 9:1 de DCM/metanol) para proporcionar el compuesto del título (13.42 g, 69 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 59.33 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 9H), 7.11 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.99 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.72 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 3H), 1.12 (q, J=11.8 Hz, 2H).
Paso 4; (S )-tert-butil 4-((3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)metil)benzoato
Figure imgf000068_0001
Una solución agitada de (S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetato (1.23 g, 2.84 mmol) en DMF (15 ml) se añadió con carbonato de potasio (0.785 g, 5.69 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 4-(bromometil)benzoato de tert-butilo (0.924 g, 6.83 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 8 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (x2), salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente - 100 % DCM a 7:3 DCM/metanol) para proporcionar el compuesto del título (1.89 g, 100 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 11H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.53 - 1.43 (m, 3H), 1.18 -1.06 (m, 2H).
Paso 5; Clorhidrato de ácido (S)-4-((3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)metil)benzoico
Figure imgf000068_0002
Una solución agitada de (S )-tert-butil 4-((3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)metil)benzoato (1.89 g, 3.04 mmol) en 1.4 -dioxano (5 ml) con una solución de HCl-dioxano (4 M, 15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.83 g, 100%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.32 (dd, J=3.4, 3.4 Hz, 6H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 4.00 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.90 -2.88 (m, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.71 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J=11.7 Hz, 2H).
Procedimiento 8
Preparación de Clorhidrato de ácido (S)-3-((3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)metil)benzoico
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se preparó como en el Procedimiento 7 con 3-(bromometil)benzoato de tert-butilo reemplazando 4-(bromometil)benzoato de tert-butilo en el Paso 4.
Procedimiento 9
Preparación de Clorhidrato de ácido (S)- 2-(3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)acético
Figure imgf000069_0002
El compuesto del título se preparó como en el Procedimiento 7 con bromoacetato de tert-butilo reemplazando 4-(bromometil)benzoato de tert-butilo en el Paso 4.
Procedimiento 10
Preparación de clorhidrato de (S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-fenil-2-(3-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)acetato
Figure imgf000069_0003
El compuesto del título se preparó como en el Procedimiento 7 con 4-(tosiloximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (como se describe en el Ejemplo 1, Paso 5) reemplazando el 4-(bromometil)benzoato de tert-butilo en el Paso 4. Procedimiento 11
Preparación de (S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato 2,2,2-trifluoroacetato
Figure imgf000069_0004
Paso 1; (S )-tert-butil 3-((3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)metil)azetidin-1-carboxilato
Figure imgf000069_0005
El compuesto del título se preparó como en el Procedimiento 7 con 3-(bromometil)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo reemplazando 4-(bromometil)benzoato de tert-butilo en el Paso 4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.35 - 7.21 (6H), 6.89 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 3H), 6.60 (s, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 6H), 3.82 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.71 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.83 (dd, J=11.4, 11.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 - 1.08 (m, 2H).
Paso 2; (S)-(1-Benzilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato 2,2,2-trifluoroacetato
Figure imgf000070_0001
una solución de (S)-tert-butil 3-((3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)metil)azetidin-1-carboxilato (0.388 g, 0.65 mmol) en DCM (2 ml) se añadió con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el compuesto del título se usó sin purificación adicional en los pasos posteriores.
Procedimiento 12
Preparación de clorhidrato de (S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(3-aminopropoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se preparó como en el Procedimiento 7 con (3-bromopropil)carbamato de tert-butilo reemplazando el 4-(bromometil)benzoato de tert-butilo en el Paso 4.
Procedimiento 13
Preparación de clorhidrato de (R)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(3-aminoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se preparó como en el Procedimiento 7 con ácido (R)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético reemplazando al ácido (S)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético en el Paso 1 y (2-cloroetil)carbamato de tert-butilo en sustitución del 4-(bromometil)benzoato de tert-butilo en el Paso 4.
Procedimiento 14
Preparación de (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(2-aminoetil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000070_0004
Paso 1; tert-butil 4-((2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000071_0001
Una solución agitada de 4-((2-(3-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (18.4 g, 34.6 mmol) en etanol (300 ml) se añadió con Pd/C al 10 % (4.6 g) y 1-metiM,4-cidohexadieno (19.6 ml, 173.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas. La suspensión se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el producto del título (15.5 g, 100%).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 57.41 - 7.30 (m, 6H), 7.20 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (dd, J=2.1,8.0 Hz, 1H)), 4.22 (s, 1H), 4.10 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.21 - 1.04 (m, 1H).
Paso 2; 4-((2-hidroxi-2-fenil-2-(3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)acetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Procedimiento 5, Paso 3, con 4-((2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo reemplazando (2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((te/fbutildimetilsilil)oxi)etil)(4-hidroxifenetil)carbamato de (R)-tert-butilo. El producto se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 3; Clorhidrato de piperidin-4-ilmetil 2-hidroxi-2-fenil-2-(3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)acetato
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se preparó como se describe en el Procedimiento 7, Paso 2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.57 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 6H), 7.05 (s, 1H), 4.06 (d, J=6.7 Hz, 2H)), 3.21 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.85 -2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.36 -1.25 (m, 2H).
Paso 4; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-fenil-2-(3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)acetato
Figure imgf000071_0004
El compuesto del título se preparó como se describe en el Procedimiento 7, Paso 3.
1H RMN (400 MHz, CDCls); 57.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 11H), 4.33 (s, 1H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.27 -1.15 (m, 2H).
Paso 5; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2
Figure imgf000072_0001
Una mezcla de (1-bencilp¡per¡din-4-¡l)met¡l 2-hidrox¡-2-fen¡l-2-(3-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)fenil)acetato (1.56 g, 2.77 mmol), N-[2-(trifluoroboranuid¡l)et¡l]carbamato de tert-butil potásico (0.7 g, 2.79 mmol), acetato de paladio (II) (0.09 g, 0.41 mmol), RuPhos (0.39 g, 0.83 mmol) y carbonato de cesio (2.92 g, 8.3 mmol) en tolueno/agua (30 ml, 3 a 1) se desgasificó completamente con nitrógeno y luego se calentó a 95 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre DCM y salmuera. La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente -100 % de hexano a 100 % de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.21 g, 78 %).
Paso 6 : Clorhidrato de (1-bencilp¡per¡din-4-¡l)met¡l 2-(3-(2-aminoet¡l)fen¡l)-2-hidrox¡-2-fen¡lacetato
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se preparó como en el Procedimiento 7, Paso 2.
Procedimiento 15
Preparación de diclorhidrato de 1-bencilpiper¡d¡n-4-¡l (S)-2-(3-((4-(aminomet¡l)benc¡l)ox¡)fen¡l)-2-h¡drox¡-2-fenilacetato
Figure imgf000072_0003
El compuesto del título se preparó como en el Procedimiento 7 con (4-(bromometil)bencil)carbamato de tert-butilo reemplazando el 4-(bromometil)benzoato de tert-butilo en el Paso 4.
Ejemplo 5
fSJ-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-il)met¡l 2-h¡droxi-2-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)et¡l)benzo¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)fen¡l)-2-fen¡lacetato (Compuesto 31)
Figure imgf000072_0004
Una solución agitada de ácido (R)-4-(2-((fe/f-butox¡carbon¡l)(2-((fe/f-but¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-dih¡droqu¡nol¡n-5-¡l)et¡l)am¡no)et¡l)benzo¡co (0.13 g, 0.23 mmol) y n,n-diisoprop¡let¡lam¡na (0.066 mL, 0.38 mmol) en DMF (2 mL) se añadió con HATU (0.11 g, 0.29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de clorhidrato de fSj-(1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-il)met¡l 2-h¡drox¡-2-fenil-2-(3-(p¡per¡d¡n-4-¡lmetoxi)fenil)acetato (0.11 g, 0.19 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera (x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con una solución de HCl-dioxano (4 M, 15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa. Para proporcionar el compuesto del título (31).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 4 con el ácido relevante acoplado a la amina apropiada.
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001

Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002

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Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0003
Ejemplo 6
(S)-(1 -bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 43)
Figure imgf000087_0001
Paso 1; 4-(Clorometil)-N-(3,3-dietoxipropil)benzamida
Figure imgf000087_0002
Se añadió una solución de cloruro de 4-(clorometil)-benzoílo (1.17 g, 6.21 mmol) en DCM (10 ml) con una solución de 3,3-dietoxipropan-1-amina (0.914 g, 6.21 mmol) y trietilamina (1.04 ml, 7.77 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 M, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.83 g, 99%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 58.45 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.56 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J=7.1, 9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J=7.1,9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.29 (dd, J=6.0, 7.4 Hz, 2H), 1.79 (dd, J=6.4, 13.6 Hz, 2H), 1.12 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 6H).
Paso 2; (2S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((4-((3-etoxi-3-propoxipropil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Procedimiento 7 Paso 4 con 4-(clorometil)-N-(3,3-dietoxipropil)benzamida reemplazando fe/f-4-(bromometil)benzoato de butilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 58.43 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 -7.20 (m, 11H), 6.97 - 6.90 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.56 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.58 (ddd, J=7.1,9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 5H), 2.73 -2.67 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.12 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 6H).
Paso 3; Compuesto (43)
El compuesto del título (43) se preparó como se describe en el Ejemplo 1, Paso 9.
Figure imgf000088_0004
Ejemplo 7
(R)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 44)
Figure imgf000088_0002
Paso 1; 4-(Clorometil)-N-(3,3-dietoxipropil)benzamida
Figure imgf000088_0003
Se añadió una solución de cloruro de 4-(clorometil)-benzoílo (1.17 g, 6.21 mmol) en DCM (10 ml) con una solución de 3,3-dietoxipropan-1-amina (0.914 g, 6.21 mmol) y trietilamina (1.04 ml, 7.77 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 M, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.83 g, 99%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 58.45 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.56 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J=7.1, 9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J=7.1,9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.29 (dd, J=6.0, 7.4 Hz, 2H), 1.79 (dd, J=6.4, 13.6 Hz, 2H), 1.12 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 6H).
Paso 2; (2R)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((4-((3-etoxi-3-propoxipropil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Procedimiento 7 con ácido (R)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético en sustitución del ácido (S)-2-hidroxi-2-(3 -hidroxifenil)-2-fenilacético en el Paso 1 y 4-(clorometil)-N-(3,3-dietoxipropil)benzamida reemplazando tert-butil 4-(bromometil)benzoato en el Paso 4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 58.43 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 -7.20 (m, 11H), 6.97 - 6.90 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.56 (dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.58 (ddd, J=7.1,9.5, 14.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 5H), 2.73 -2.67 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 3H), 1.12 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 6H).
Paso 3; (Compuesto 44)
El compuesto del título (44) se preparó como se describe en el Ejemplo 1, Paso 9.
Figure imgf000089_0003
Ejemplo 8
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((3-(bencil(3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (Compuesto 45)
Figure imgf000089_0002
Paso 1; N-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-N-bencil-3-(clorometil)benzamida
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5, Paso 1 con N-bencil-2-(1,3-dioxolan-2-il)etanamina en sustitución de 3,3-dietoxipropan-1-amina y cloruro de 3-(clorometil)benzoílo en sustitución de cloruro de 4-(clorometil)benzoílo.
Paso 2; (S)-3-((2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)(bencil)carbamoil)bencil 2-(3-((3-((2-(1,3-dioxolan-2-il))etil)(bencil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000090_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 4, Paso 1 con N-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-N-bencil-3-(clorometil)benzamida reemplazando 2-(4-clorobutil)-1,3-dioxolano.
Paso 3; (Compuesto 45)
El compuesto del título (45) se preparó como se describe en el Ejemplo 4, Paso 2 a Paso 4.
Figure imgf000090_0005
Ejemplo 9
(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-(4-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)benzamido)fenil)-2-fenilacetato diformiato (Compuesto 46)
Figure imgf000090_0003
Paso 1; 4-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000090_0004
Una solución de 4-hidroxibenzoato de metilo (1 g, 6.57 mmol) en DMF (0.509 ml) K2CO3 (1.045 g, 7.56 mmol) y 2-(4-bromobutil)-1,3-dioxolano (1.649 g, 7.89 mmol) se añadieron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche hasta completarse. La mezcla se vertió sobre NaClac saturado (25 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyentes: 100 % de n-Hex a 100 % de AcOEt) para proporcionar 4-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)benzoato de metilo (1.6 g, 5.71 mmol, 87 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.07 min, 249 [(M+H)-MeOH]+, método 2.
Paso 2; Ácido 4-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)benzoico
Figure imgf000091_0001
Una solución de 4-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)benzoato de metilo (1.13 g, 4.03 mmol) en THF (24 ml, 293 mmol), LiOH 1 M (1.209 ml, 1.209 mmol) se se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió LiOH 1 M (1.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana hasta completarse. NaHCO3 se añadió a pH=6-7 y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (10 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para dar un producto crudo que se usó sin purificaciones adicionales para los siguientes pasos. UPLC-MS: 0.86 min, 267 [(M+H)]+, método 2.
Paso 3; (R)-quinuclidin-3-il 2-oxo-2-fenilacetato
Figure imgf000091_0002
Se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de ácido 2-oxo-2-fenilacético (1 g, 6.66 mmol) en DCM (25 ml, 389 mmol), cloruro de oxalilo (0.816 ml, 9.33 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. Luego se añadió (R)-quinuclidin-3-ol (0.847 g, 6.66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió DCM (50 ml) y la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (30 ml X 3). La capa orgánica se evaporó al vacío para dar (R)-quinuclidin-3-il 2-oxo-2-fenilacetato (870 mg, 3.36 mmol, 50.4 % de rendimiento) como un producto crudo oleoso que se usó sin purificaciones adicionales para los siguientes pasos.
UPLC-MS: 0.37 min, 260 [M+H]+, método 2.
Paso 4; (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000091_0003
Se añadió gota a gota una solución de (R)-quinuclidin-3-il 2-oxo-2-fenilacetato (960 mg, 3.70 mmol) en THF (20 ml, 244 mmol) a -15 grados con (3-(bis(trimetilsilil cloruro de)amino)fenil)magnesio 1m en THF (3.70 ml, 3.70 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 0 grados, luego se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 h a TA. La reacción se inactivó mediante la adición de MeCN (2 ml) y se sometió a partición entre AcOEt (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto desililado. El producto crudo se disolvió en DCM (20 ml) y dicarbonato de di-tert-butilo (1.117 ml, 4.81 mmol), DMAP (90 mg, 0.740 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.838 ml, 4.81 mmol). mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El Dc M se evaporó al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyentes: DCM a 1/1 de DCM/EtOH) para producir (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (580 mg, 1.282 mmol, 34.6 % de rendimiento)
UPLC-MS: 0.64 min, 454 [M+H]+, método 2.
Paso 5; Diclorhidrato de (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000092_0001
Se añadió una solución de (R)-quinudidin-3-il 2-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (500 mg, 1.105 mmol) en acetonitrilo (2 ml) con HCl 4M en dioxano (1 ml, 32.9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó al vacío para dar diclorhidrato de (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (493 mg, 1.160 mmol, 105 % de rendimiento) que se usó sin purificaciones adicionales para los próximos pasos.
UPLC-MS: 0.50 min, 426 [M+H]+, método 1.
Paso 6; (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(4-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)benzamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000092_0002
Una solución de ácido 4-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)benzoico (324 mg, 1.215 mmol)) en DMF (5 ml), HATU (504 mg, 1.326 mmol) y DIPEA (212 pl, 1.215 mmol) se añadieron. La mezcla se agitó a TA durante 30 min, luego se añadieron diclorhidrato de (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (470 mg, 1.105 mmol) en DMF (5 ml) y DIPEA (386 pl, 2.210 mmol) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por cromatografía en fase reversa (gel de sílice C-18, eluyentes: 100 % H2O/acetonitrilo 95/5+HCOOH 0.1 % a 100 % H2O/ACN 5/95+HCOOH 0.1 %) para producir (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(4-(4-(1.3 -dioxolan-2-il)butoxi)benzamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (272 mg, 0.453 mmol, 41.0 % de rendimiento).
UPLC-MS: 0.72 min, 601 [M+H]+, método 2.
Paso 7; (R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-(4-((5-oxopentil)oxi)benzamido)fenil)-2-fenilacetato
Figure imgf000092_0003
Una solución de (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(4-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)benzamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (272 mg, 0.453 mmol) en acetonitrilo (5.723 ml), se añadió HCl 2 M (5.6 ml, 11.32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió solución saturada de NaHCO3 a pH=8 y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (50 ml X 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (195 mg, 0.350 mmol, 77 % de rendimiento) que se usó sin purificaciones adicionales para los siguientes pasos.
UPLC-MS: 0.67 min, 557 [M+H]+, método 2.
Paso 8; (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilo)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)amino)pentil)oxi)benzamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000093_0001
Una solución de (R)-quinucMdin-3-il 2-hidroxi-2-(3-(4-((5-oxopentil)oxi)benzamido)fenil)-2-fenilacetato (195 mg, 0.350 mmol) en 1/1 solución de DCM/EtOH (4 ml) (R)-5-(2-amino-1-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (223 mg, 0.525 mmol) y ácido acético (0.040 ml, 0.701 mmol). Luego se añadió una espátula de sulfato de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (371 mg, 1.752 mmol) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió HCl 2 M (2 ml), la mezcla se filtró y se evaporó al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en fase reversa (gel de sílice C-18, eluyentes: 100 % H2O/acetonitrilo 95/5+HCOOH 0.1 % a 100 % H2O/ACN 5/95+HCOOH 0.1 %) para producir (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)amino)pentil)oxi)benzamido)fenil)- 2-hidroxi-2-fenilacetato (150 mg, 0.155 mmol, 44.4 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.43 min, 966 [M+H]+, método 2.
Paso 9; (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(4-((5-(((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1),2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)benzamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000093_0002
(R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ilo)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)amino)pentil)oxi)benzamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (150 mg, 0.155 mmol) y Pd-C 5% Enghelhart (50% agua) (165 mg, 1.554 ^mol) se disolvieron en MeOH (5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 durante 2hrs. La reacción se filtró sobre una capa pequeña de celite y el filtrado se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (70 mg, 0.080 mmol, 51.5 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.17 min, 876 [M+H]+, método 4.
Paso 10 (Compuesto 46)
Una solución de (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(4-((5-(((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)benzamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (70 mg, 0.080 mmol) en THF (2 ml) HCl 4M en dioxano (800 ^L, 3.20 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se mantuvo a -4 grados durante la noche y luego se agitó nuevamente a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió Et2O (20 ml) y se eliminó al vacío dos veces, luego el disolvente residual se evaporó bajo presión reducida sin calentar para dar un producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa para dar el compuesto del título (46) (12 mg, 0.014 mmol, 17.59 % de rendimiento).
Figure imgf000093_0003
Figure imgf000094_0004
Ejemplo 10
(1 -bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato diformiato (Compuesto 47)
Figure imgf000094_0001
Paso 1; 2-(3-formilfenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000094_0002
A una solución de 2-oxo-2-fenilacetato de metilo (4.9 mL, 34.7 mmol) en 133 mL de THF seco se añadieron gota a gota, a -20°C, 40 mL de bromuro de (3-(dietoximetil)fenil)magnesio 1M en THF (40.0 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de NH4Clac saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaClac saturado y se evaporó bajo presión reducida; el residuo se disolvió en una mezcla de 20 mL de HClac 2M y 20 ml de MeCN. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con AcOEt y HClac 1M, capa orgánica lavada con NaClac saturado y secado sobre Na2SO4. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyentes: hexano a 6/4 AcOEt/hexano) para proporcionar el compuesto del título (6.8 g, 25.2 mmol, 75 % de rendimiento).
UPLC-MS: 0.89 min, 253.1 [(M+H)-H2O]+, método 1. a20140911_06
Paso 2; Ácido 3-(1-hidroxi-2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)benzoico
Figure imgf000094_0003
2-(3-formilfenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (3.8 g, 14.06 mmol), K2H2PO4 (3.83 g, 28.1 mmol), 2-metil-2-buteno (14.89 ml, 141 mmol) y NaClO2 (2.54 g, 28.1 mmol) se hicieron reaccionar en 36 ml de t-BuOH/agua 1/1 de 0 °C a TA durante 4 h. La reacción se inactivó mediante la adición de HClac 1 M hasta pH 6-7, diluido con agua y extraído con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyentes: 100% DCM 0.2% AcOH a 80/20 DCM/EtOH 0.2 OH) para proporcionar el compuesto del título (4.1 g). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.79 min, 269.2 [(M+H)-H2O]+, método 1.
Paso 3; 2-hidroxi-2-(3-((4-oxobutil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000095_0001
Se hicieron reaccionar ácido 3-(1-hidroxi-2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)benzoico 2 (2.6 g, 9.08 mmol) y HATU (3.45 g, 9.08 mmol) durante 30 min a 0 °C, luego 4 se añadieron,4-dietoxibutan-1-amina (2.354 ml, 13.62 mmol) y DIEA (2.379 ml, 13.62 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La reacción se inactivó mediante la adición de 100 ml de HClac 1 M y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se extrajo con AcOEt, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyente: hexano a AcOEt) para dar el compuesto del título (2 g, 5.63 mmol, 62.0 % de rendimiento). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.73 min, 356.1 [M+H]+, método 1.
Paso 4; metil 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi) etil)(tertbutoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000095_0002
1(R)-5-(2-amino-1-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (2.390 g, 5.63 mmol)) y metil 2- hidroxi-2-(3-((4-oxobutil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato (2 g, 5.63 mmol) se hicieron reaccionar durante 10 min a temperatura ambiente en 30 ml de DCM con una punta de espátula de Na2SO4, luego se añadieron 0.3 mL de AcOH y NaB(OAc)3H (2.39 g, 11.30 mm) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La reacción se filtró, se secó a la mitad del volumen inicial y se diluyó con 10 mL de THF y 10 mL de NaHCO3 ac saturado y se añadió con Boc2O (2.46 g, 11.30 milimoles). La mezcla se agitó vigorosamente durante 0.5 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con AcOEt y se lavó con NaHCO3 ac saturado, NaCl saturadoac, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, DCM a AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (0.9 g, 1.042 mmol, 18.51 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.56 min, 864.5 [M+H]+, método 1.
Paso 5; ácido 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil))(tertbutoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Figure imgf000095_0003
metil 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil) (tertbutoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (0.9 g, 1.042 mmol) y LiOH (0.125 g, 5.21 mmol) se hicieron reaccionar en 7 ml de THF/agua 1/1 durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de HClac 0.1 M y se extrajo con AcOEt, la capa orgánica se lavó dos veces con HClac 0.1 M, una vez con NaClac saturado, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (869 mg, 1.022 mmol, 98 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.50 min, 850.3 [M+H]+, método 1.
Paso 6; 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000096_0001
Se disolvió piperidin-4-ilmetanol (5.2 g, 45.1 mmol) en 60 ml de THF y 60 ml de NaHCO3 saturado acuoso y luego se añadió en porciones carbonato de (2,5-dioxopirrolidin-1-il) bencilo (11.25 g, 45.1 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se sometió a partición entre AcOEt y agua, se lavó dos veces con HClac 1 M y NaClac saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (10.77 g, 43.2 mmol, 96 % de rendimiento). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.80 min, 250.2 [M+H]+, método 1.
Paso 7; 4-((2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert- butildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000096_0002
ácido 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (400 mg, 0.471 mmol) y CDI (229 mg, 1.412 mmol) se hicieron reaccionar durante 30 min a TA, luego se añadió bencil 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato (469 mg, 1.882 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a 60 °C, luego a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se sometió a partición entre NaHCO3 ac saturado y AcOEt, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyentes: d Cm a AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 0.102 mmol, 21.62 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.68 min, 1082.6 [M+H]+, método 1.
Paso 8; piperidin-4-ilmetil 2-(3-((4-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato formiato
Figure imgf000096_0003
Bencil 4-((2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato (110 mg, 0.102 mmol) se disolvió en 1 ml de MeOH, se añadió 7.80 ^l de HCOOH, Pd-C 10 % húmedo (10.83 mg, 5.09 ^mol) y se hidrogenó durante 3 h a TA bajo presión de globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se redujo hasta sequedad para dar el compuesto del título (120 mg). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.94 min, 857.6 [M+H]+, método 2.
Paso 9; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((4-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000097_0001
piperidin-4-ilmetil 2-(3-((4-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato formiato (92 mg, 0.102 mmol) y benzaldehído (13.45 |j|, 0.132 mmol) se disolvieron en 1 ml de DCM y se agitaron durante 1 h a TA, luego 7.58 j l de AcOH y Na(OAc)3H (28.1 mg, 0.132 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Más 1 eq. de aldehido y Na(OAc)3H fueron necesarios para completar la reacción. La mezcla de reacción se sometió a partición entre AcOEt y NaHCO3 ac saturado, lavado dos veces con NaHCO3 ac saturado y NaClac saturado, capa orgánica se secó con Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (100 mg). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 1.04 min, 946.6 [M+H]+, método 2.
Paso 10; (Compuesto 47)
(1 -bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((4-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (100 mg, 0.106 mmol) se disolvió en 0.5 ml de MeCN y se añadió con 2 ml de HClac 5 M. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se sometió a cromatografía instantánea en fase reversa (gel de sílice C18, eluyentes: de 100 % A a 100 % B, A: agua/MeCN 95/5+ 0.1 % HCOOH, B: MeCN/agua 95/5+ 0.1 % HCOOH) para proporcionar el compuesto del título (47) (68 mg, 0.082 mmol, 78 % de rendimiento).
Figure imgf000097_0003
Ejemplo 11
(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato diformiato (compuesto 48)
Figure imgf000097_0002
Paso 1; (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tert-butoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000098_0001
ácido 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsiMl)oxi)etM)(tertbutoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético como se describe en el ejemplo 10, paso 5 (150 mg, 0.176 mmol) y CDI (57.2 mg, 0.353 mmol) se hicieron reaccionar durante 30 min. a TA, luego se añadió (R)-quinuclidin-3-ol (67.3 mg, 0.529 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. El producto crudo se sometió a partición entre NaHCO3 ac saturado y AcOEt, la capa orgánica se lavó dos veces con agua, NaClac saturado, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo resultante se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyentes: de 100% AcOEt a 100% AcOEt/7N NH3 en MeOH 9/1) para proporcionar el compuesto del título (93 mg, 0.097 mmol, 54.9 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.13 min, 959.7 [M+H]+, método 2.
Paso 2; (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-((4-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato formiato
Figure imgf000098_0002
(R)-quinuclidin-3-il 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (90 mg, 0.094 mmol), Pd/C (9.98 mg, 4.69 pmol) y HCOOH (7.20 pl, 0.188 mmol) se disolvieron en 0.94 ml de MeOH y se hidrogenaron bajo presión de globo de H2 durante 2 horas a TA hasta completar la desbencilación. La mezcla de reacción se filtró sobre una membrana de PTFE y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (95 mg). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.95 min, 869.6 [M+H]+, método 2.
Paso 3; (compuesto 48)
El ejemplo del título se preparó de manera similar al compuesto del ejemplo 10, paso 10 (86 mg, 0.094 mmol) para dar el compuesto del título (48) 60 mg, 0.080 mmol, 85 % de rendimiento).
UPLC-MS: 3.30 min (43.2 %)- 3.32 min (56.8 %), 655.1 [M+H]+, Método 5
Figure imgf000098_0003
Ejemplo 12
(R)-1 -metilpirrolidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina) -5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato diformiato (Compuesto 49)
Figure imgf000099_0001
Paso 1; (R)-1-metilpirrolidin-3-il 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tert-butoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del Ejemplo 11, Paso 1 a partir de ácido 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tert-butoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (150 mg, 0.176 mmol) para dar el producto deseado (93 mg, 0.100 mmol, 56.5 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.12 min, 933.0 [M+H]+, método 2.
Paso 2; (R)-1 -metilpirrolidin-3-il 2-(3-((4-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2)-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000099_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del Ejemplo 11, paso 2 a partir de (R)-1-metilpirrolidin-3-il 2-(3-((4-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (90 mg, 0.092 mmol), Pd-C húmedo al 10 % (9.78 mg, 4.60 pmol) y HCOOH (7.05 pl, 0.184 mmol) para dar el producto deseado (90 mg). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.93 min, 843.7 [M+H]+, método 2.
Paso 3; (Compuesto 49)
El ejemplo del título se preparó de manera similar al compuesto del ejemplo 10, paso 10 a partir de (R)-1-metilpirrolidin-3-il 2-(3-((4-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato formiato (90 mg, 0.101 mmol) para dar el compuesto deseado (40 mg, 0.055 mmol, 54.8 % de rendimiento).
Figure imgf000100_0004
Ejemplo 13
(1 -bencMpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato diformiato (Compuesto 50)
Figure imgf000100_0001
Paso 1; 2-(3-((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000100_0002
El ácido 3-(1-hidroxi-2-metoxi-2-oxo-1-feniletil)benzoico obtenido como en el Ejemplo 10, paso 2 (500 mg, 1.747 mmol) y TBTU (561 mg, 1.747 mmol) se hicieron reaccionar durante 5 min. a TA en 5 ml de DMF, luego se añadieron DIeA (0.305 ml, 1.747 mmol) y (3-aminopropil)carbamato de tert-butilo (335 mg, 1.921 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. La reacción se sometió a partición entre HClac 0.5 M y AcOEt, la fase orgánica se lavó tres veces con HClac 0.5 M y una vez con NaHCO3 ac saturado, una vez con NaClac saturadoy se secó sobre Na2SO4 para dar el compuesto del título (0.78 g, 1.763 mmol, rendimiento cuantitativo). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.99 min, 465 [M+Na]+, método 1.
Paso 2; ácido 2-(3-((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)carbamoil)fenil)-2-hdrox-2-henlacético
Figure imgf000100_0003
Se hicieron reaccionar 2-(3-((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (0.77 g, 1.740 mmol) y LiOH (0.208 g, 8.70 mmol) en 11 ml de THF/agua 1/1 durante 1 h a temperatura ambiente, luego la reacción se inactivó mediante la adición de HClac 0.5 M y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con NaClac saturado, se secó sobre Na2SO4y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0.61 g, 1.424 mmol, 82 % de rendimiento).
UPLC-MS: 0.86 min, 451.1 [M+Na]+, método 1.
Paso 3; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000101_0001
Se hicieron reaccionar ácido 2-(3-((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (300 mg, 0.700 mmol) y CDI (227 mg, 1.400 mmol) en 4.7 mL de d Mf a TA durante 5 min, luego se añadió (1-bencilpiperidin-4-il)metanol (431 mg, 2.100 mmol) y la mezcla se agitó a 45°C durante la noche. La reacción se sometió a partición entre NaHCO3 saturado y AcOEt, y la fase orgánica después de la evaporación se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyentes: de 100 % AcOEt a 80/20 AcOEt/NH37 N en MeOH) para producir el compuesto del título (310 mg, 0.503 mmol, 71.9 % de rendimiento). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.75 min, 616.2 [M+H]+, método 2.
Paso 4; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((3-aminopropil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000101_0002
Se agitó 2-(3-((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de (1 -bencilpiperidin-4-il)metilo (310 mg, 0.503 mmol) durante 1 h a TA en HCl 4 M dioxano (8.00 mmol) diluido con 2.5 ml adicionales de dioxano, luego se secó bajo presión reducida y el residuo se trituró en Et2O para dar el compuesto del título (0.22 g, 0.374 mmol, 74.2 % de rendimiento) utilizado en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.38 min, 516.1 [M+H]+, método 2.
Paso 5; (1 -bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((3-(4-(((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propil)-carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000101_0003
ácido (R)-4-(((tert-butoxicarbonil)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoico, obtenido según el Procedimiento 4, Pasos 1-5, (63 mg, 0.111 mmol) y TBTU (35.6 mg, 0.111 mmol) se hizo reaccionar durante 5 min en 1.1 ml de DMF, (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((3-aminopropil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato diformiato (85 mg, 0.144 mmol) y DIEA (58.0 pl, 0.332 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. a 60°C. La reacción se sometió a partición entre AcOEt y NaHCO3saturado, se lavó dos veces con agua, NaClac saturado, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo resultante (110 mg, 0.103 mmol, 93 % de rendimiento) se usó en el siguiente paso sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 1.06 min, 1066.2 [M+H]+, método 2.
Paso 6; (Compuesto 50)
El ejemplo del título se preparó de manera similar al compuesto del ejemplo 10, paso 10, a partir de (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((3-(4-(((tert-butoxicarbonilo)((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propil)carbamoilo) fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (108 mg, 0.101 mmol) para dar el compuesto del título (50) (22 mg, 0.023 mmol, 23.01 % de rendimiento).
Figure imgf000102_0004
Ejemplo 14
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(4-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato diformiato (Compuesto 51)
Figure imgf000102_0001
Paso 1; 2-(4-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo ()
Figure imgf000102_0002
Se añadió gota a gota una solución de 2-oxo-2-fenilacetato de metilo (12.83 ml, 91 mmol) en 350 ml de THF con 100 ml de una solución de bromuro de (4-(benciloxi)fenil)magnesio 1 M (100 mmol) en THF a 0°C durante 30 min y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se sometió a partición entre AcOEt y NaClac saturado, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en Et2O para proporcionar el compuesto del título (15 g, 43.1 mmol, 47.4 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.24 min, 331.2 [(M+H)-H2O]+, método 1.
Paso 2; 2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000102_0003
Se disolvió 2-(4-(benciloxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (5 g, 14.35 mmol) en 100 mL de una mezcla etanol/AcOEt 6/4, se añadió con Pd-C al 5 % húmedo (3.05 mmol). g, 0.718 mmol) y se agitó bajo 25 psi de hidrógeno durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se filtró sobre una membrana de PTFE y se evaporó hasta sequedad para dar el poducto crudo, que se recristalizó en iPr2O para proporcionar el compuesto del título (2.95 g, 11.43 mmol, 79.6 % de rendimiento).
UPLC-MS: 0.76 min, 241.1 [(M+H)-H2O]+, método 1.
Paso 3; 2-(4-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (343-28-1)
Figure imgf000103_0001
Se hicieron reaccionar 2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-2-fenilacetato de metilo (1 g, 3.87 mmol) y 2-(4-bromobutil)-1,3-dioxolano (0.616 ml, 4.07 mmol) en 15.5 ml de a 80°C durante 8 h y temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y AcOEt, se lavó dos veces con agua y una vez con NaClac saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (1.54 g, 3.99 mmol, 103 % de rendimiento). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales. UPLC-MS: 1.12 min, 369.3 [(M+H)-H2O]+, método 1.
Paso 4; 2-hidroxi-2-(4-((5-oxopentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000103_0002
Se disolvió 2-(4-(4-(1,3-dioxolan-2-il)butoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (1.50 g, 3.88 mmol) en 19.4 mL de una mezcla a Cn /h Cu 1M y se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La reacción se sometió a partición en AcOEt y se lavó tres veces con agua y una vez con NaClac saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (1.12 g, 3.27 mmol, 84 % de rendimiento). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 1.04 min, 325.2 [(M+H)-H2O]+, método 1.
Paso 5; metil 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi) etil)(tertbutoxicarbonil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000103_0003
(R)-5-(2-amino-1-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (1.637 g, 3.86 mmol) y metil 2-hidroxi-2-(4-((5-oxopentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato (1.10 g, 3.21 mmol) se hicieron reaccionar durante 1 h a temperatura ambiente en 16 ml de DCM con una punta de espátula de Na2SO4, luego AcOH (0.184 ml, 3.21 mmol) y Na(OAc)3H se añadieron secuencialmente (1.362 g, 6.43 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a TA. La reacción se enfrió a 0 °C antes de la adición de TEA (0.448 ml, 3.21 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (0.746 ml, 3.21 mmol), luego la reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a partición entre AcOEt y se lavó tres veces con HClac 0.2 M, dos veces con agua y una vez con NaClacsaturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para dar un producto crudo que después de la purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice - eluyentes: hexano a hexano/THF) proporcionó el compuesto del título (1.33 g, 1.563 mmol, 48.6 % de rendimiento). UPLC-MS: 1.78 min, 873.7 [M+Na]+, método 2.
Paso 6; ácido 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil))(tertbutoxicarbonil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hdrox-2-henlacético
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del Ejemplo 10, paso 5 a partir de metil 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tert-butoxicarbonil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (1.33 g, 1.563 mmol) y LiOH (0.187 g, 7.81 mmol) para dar el producto deseado (1.1 g, 1.314 mmol, 84 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.68 min, 838.2 [M+H]+, método 1.20141106_16
Paso 7; 4-((2-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert- butildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000104_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar al compuesto del Ejemplo 10, paso 7 a partir de ácido 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (200 mg, 0.239 mmol) para dar el producto deseado (98 mg, 0.092 mmol, 38.4 % de rendimiento).
UPLC-MS: 3.25 min, 1068.5 [M+H]+, método 3.
Paso 8; piperidin-4-ilmetil 2-(4-((5-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina)-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000104_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del Ejemplo 10, paso 8 a partir de 4-((2-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tert-butoxicarbonil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (98 mg, 0.092 mmol), Pd-C 10 % húmedo (9.76 mg, 4.59 pmol) y HCOOH (7.04 pl, 0.183 mmol) para dar el producto deseado (73 mg, 0.082 mmol, 89 % de rendimiento). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 1.08 min, 844.7 [M+H]+, método 2.
Paso 9; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(4-((5-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000105_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del Ejemplo 10, paso 9 a partir de (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(4-((5-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (73 mg, 0.082 mmol), benzaldehído (26.1 mg, 0.246 mmol), AcOH (9.39 pl, 0.164 mmol) y NaB(OAc)3H (52.1 mg, 0.246 mmol) para dar el producto deseado (77 mg). El producto obtenido se utilizó en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 1.17 min, 934.7 [M+H]+, método 2.
Paso 10; (Compuesto 51)
El ejemplo del título se hizo de manera similar al del ejemplo 10, paso 10 a partir de (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(4-((5-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (77 mg, 0.082 mmol) para dar el producto del título (51) (28 mg, 0.037 mmol, 44.4 % de rendimiento).
Figure imgf000105_0003
Ejemplo 15
(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(4-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato diformiato (Compuesto 52)
Figure imgf000105_0002
Paso 1; (R)-quinuclidin-3-il 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tert-butoxicarbonil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000106_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del Ejemplo 14, paso 7 para dar el producto deseado (138 mg, 0.146 mmol, 81 % de rendimiento).
UPLC-MS: 1.27 min, 946.7 [M+H]+, método 2.
Paso 2; (R)-quinuclidin-3-il 2-(4-((5-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1),2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000106_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del Ejemplo 14, paso 8 a partir de (R)-quinuclidin-3-il 2-(4-((5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (138 mg, 0.146 mmol), Pd-C húmedo al 10 % (15.52 mg, 7.29 pmol) y HCOOH (11.19 pl, 0.292 mmol) para dar el producto deseado (150 mg). El producto obtenido se utilizó en el siguiente paso sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 1.09 min, 856.7 [M+H]+, método 2.
Paso 3; (compuesto 52)
El ejemplo del título se preparó de manera similar al compuesto del ejemplo 10, paso 10, a partir de (R)-quinuclidin-3-il 2-(4-((5-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato formiato (132 mg, 0.146 mmol) para dar el producto del título (52) (68 mg, 0.099 mmol, 67.6 % de rendimiento).
Figure imgf000106_0003
Ejemplo 16
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(4-((4-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1),2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato diformiato (Compuesto 53)
Figure imgf000107_0001
Paso 1; 2-(4-((4-(((tert-butoxicarbonil)amino)metil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000107_0002
2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-2-fenilacetato de metilo obtenido como en el Ejemplo 14, paso 2 (0.5 g, 1.936 mmol), 4­ (bromometil)bencilcarbamato de tert-butilo (0.581 g, 1.936 mmol) y K2CO3 (0.268 g, 1.936 mmol) se hicieron reaccionar en 9.7 ml de DMF a 80 °C durante 3 h. La reacción se sometió a partición entre agua y AcOEt, se lavó tres veces con agua y NaClac saturado, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice; eluyentes: hexano a 50/50 hexano/AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (1.42 g, 93 %).
UPLC-MS: 1.30 min, 460.0 [(M+H)-H2O]+, método 2.
Paso 2; ácido 2-(4-((4-(((tert-butoxicarbonil)amino)metil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Figure imgf000107_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del ejemplo 10, paso 5 a partir de metil 2-(4-((4-(((tertbutoxicarbonil)amino)metil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi -2-fenilacetato (0.65 g, 1.361 mmol) y LiOH (0.163 g, 6.81 mmol) para dar el producto deseado (673 mg, 1.452 mmol, 107 % de rendimiento).
UPLC-MS: 2.28 min, 446.0 [(M+H)-H2O]+, método 4.
Paso 3; 2 (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(4-((4-(((tert-butoxicarbonil)amino)metil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000107_0004
El intermedio del título se preparó de manera similar al compuesto del Ejemplo 10, paso 7 a partir de ácido 2-(4-((4-(((tert-butoxicarbonil)amino)metil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (630 mg, 1.359 mmol), CDI (661 mg, 4.08 mmol) y (1-bencilpiperidin-4-il)metanol (1116 mg, 5.44 mmol) para dar el producto deseado (520 mg, 0.799 mmol) milimoles, 58.8 % de rendimiento).
UPLC-MS: 0.92 min, 651.1 [M+H]+, método 2.
Paso 4; bis clorhidrato de (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(4-((4-(aminometil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar a la del Ejemplo 10, paso 10 a partir de 2 (1-bencMpiperidin-4-il)metil 2-(4-((4-(((tert-butoxicarbonil)amino)metil) bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (520 mg, 0.799 mmol) para dar el compuesto del título (357 mg, 0.572 mmol, 71.6 % de rendimiento).
UPLC-MS: 0.49 min, 551.1 [M+H]+, método 2.
Paso 5; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(4-((4-((4-(((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8)-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000108_0002
Ácid (R)-4-(((tert-butoxicarbonil)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoico, obtenido como se describe en el Procedimiento 4, pasos 1-5, (50 mg, 0.264 mmol), bis clorhidrato de (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(4-((4-(aminometil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (164 mg, 0.264 mmol), 1H-benzo[d][1.2,3]triazol-1-ol (46.3 mg, 0.343 mmol), DMAP (4 mg, 0.033 mmol) y DIEA (0.138 ml, 0.791 mmol) se agitaron durante 5 min en 3 ml de DMF, luego se añadió EDC (65.7 mg, 0.343 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición entre NaHCO3 ac saturado y AcOEt, la capa orgánica se lavó tres veces con agua y NaClac saturado, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad para dar el producto crudo (292 mg). El producto crudo obtenido se utilizó en el siguiente paso sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 1.14 min, 1102.1 [M+H]+, método 2.
Paso 6; (Compuesto 53)
El ejemplo del título se hizo de manera similar al del ejemplo 10, paso 10 a partir de 1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(4-((4-((4-(((tert-butoxicarbonil))((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)metil)bencil)oxi)fenil)- 2-hidroxi-2-fenilacetato (290 mg, 0.263 mmol) para dar el producto del título (53) (62 mg, 0.063 mmol, 24.05 % de rendimiento).
Figure imgf000108_0003
Ejemplo 17
bisclorhidrato de (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)carbonil)amino)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 54)
Figure imgf000109_0001
Paso 1; 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000109_0002
Se disolvió 2-oxo-2-fenilacetato de metilo 16.4 mmol, 4.22 g) (en DMF (5 ml, 21.32 mmol) y la solución se enfrió a -15 C°, luego se añadió gota a gota cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (21.32 ml, 21.32 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Se disolvió 2-oxo-2-fenilacetato de metilo (3.5 g, 21.32 mmol) en DMF seco (10 ml) bajo argón y la solución se enfrió a -20 °C, luego se añadió gota a gota cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio 1.0 M en THF (21.32 ml, 21.32 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la ta y se agitó durante 1.5 h más. La reacción se inactivó mediante la adición de acetonitrilo (20 ml) y se sometió a partición entre AcOEt (80 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4y se secó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: desde hexano/AcOEt 95/5 hasta AcOEt al 100 %) para proporcionar el compuesto del título (3.73 g, 14.50 mmol, 68 % de rendimiento).
UPLC-MS: 0.89 min, 258.1 [(M+H)]+, método 4.
Paso 2; (2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)(5-hidroxipentil)carbamato de (R)-tert-butilo
Figure imgf000109_0003
Se disolvieron (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (500 mg, 1.024 mmol) y 5-aminopentan-1 -ol (106 mg, 1.024 mmol) en NMP (3 ml) y la solución se agitó bajo nitrógeno a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a partición entre AcOEt y agua, la fase orgánica se lavó dos veces con agua y las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presión reducida para dar un producto crudo que se disolvió en 1/1 de THF y solución de NaHCO3 sat. (6 ml), se añadió ditertbutildicarbonato (67.1 mg, 0.308 mmol) y la mezcla se calentó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre AcOEt (20 ml) y agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con HCl 0.5 M (20 ml) y una vez con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se secaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: de 100 % de hexano a 20 %/80 % de hexano/80 % de acetato de etilo) para dar el compuesto del título (76 mg, 0.124 mmol, 12.16 % de rendimiento).
UPLC-MS: 2.86 min, 611 [(M+H)]+, método 4.
Paso 3; 2-(3-(((R)-10-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-8-(tert-butoxicarbonil)-12,12,13,13-tetrametil-2,11-dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000110_0001
Se disolvió 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (1 g, 3.89 mmol) en acetonitrilo (12 ml) y se añadió carbonocloridato de triclorometilo (1.922 g, 9.72 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, luego se evaporó al vacío, se le añadió 1 ml de DCM y se evaporó nuevamente. El residuo se disolvió en DCM (5 ml), se añadió con (R)-tert-butil (2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)(5-hidroxipentil)carbamato (2.374 g, 3.89 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo del 0 al 90 %) para proporcionar el compuesto del título (344 mg, 9.9 %).
UPLC-MS: 1.64 min, 895.4[(M+H)]+, método 2.
Paso 4; ácido 2-(3-(((R)-10-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-8-(tert-butoxicarbonil)-12,12,13,13-tetrametil-2,11-dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Figure imgf000110_0002
Se disolvió 2-(3-(((R)-10-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-8-(tert-butoxicarbonil)-12,12,13,13-tetrametil-2,11-dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (143 mg, 0.160 mmol) en DMF (0.7 ml) y se introdujo gota a gota LiOH 1 N (0.320 ml, 0.320 mmol); la mezcla se agitó a ta durante 2 h. El pH de la mezcla se ajustó con una solución acuosa de HCl 1 N a pH = 5. La mezcla de reacción se sometió a partición entre AcOEt (5 ml) y agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y luego con salmuera. Finalmente, la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 85 %), que se usó como tal para los siguientes pasos.
UPLC-MS: 1.59 min, 880.2 [(M+H)]+, método 2.
Paso 5; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(((R)-8-(tert-butoxicarbonil)-10-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-12,12,13,13-tetrametil-2,11-dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000110_0003
Se disolvió el ácido 2-(3-(((R)-10-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-8-(tert-butoxicarbonil)-12,12,13,13-tetrametil-2,11-dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (120 mg, 0.136 mmol) en DMF (1.5 ml, 0.136 mmol) mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona, se añadió CDI (33.2 mg, 0.205 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Finalmente, se añadió (1-bencilpiperidin-4-il)metanol (33.6 mg, 0.164 mmol) y la reacción se dejó en agitación a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre AcOEt (20 ml) y agua; la fase orgánica se lavó dos veces con agua, HCl 0.5 M (20 ml) y salmuera. Finalmente, la solución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, desde AcOEt al 100 % hasta AcOEt al 80/20/(NH37N en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 0.070 mmol, 51.5 % de rendimiento) como una espuma amarillenta.
UPLC-MS: 2.51 min, 1066.6 [(M+H)]+, método 4.
Paso 6; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(((R)-8-(tert-butoxicarbonil)-10-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-12,12,13,13-tetrametil-2,11-dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000111_0001
(1 -bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(((R)-10-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-8-(tert-butoxicarbonil)-12.12.13.13- tetrametil-2,11-dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (150 mg, 0.281 mmol) se disolvió en metanol (2 ml, 0.281 mmol) bajo nitrógeno y luego se añadió la suspensión con PdBaSO4 (40 mg, 0.281 mmol) y se hidrogenó durante 2 ha ta bajo presión de globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se secó para dar el compuesto del título crudo (75 mg, 0.153 mmol, 54.6 % de rendimiento) como un aceite amarillento, que se usó como tal en el siguiente paso sin purificación adicional.
UPLC-MS: 2.59 min, 977.53 [(M+H)]+, método 4.
Paso 7; (Compuesto 54)
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(((R)-8-(tert-butoxicarbonil)-10-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) Se disolvió -12.12.13.13- tetrametil-2,11-dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (30 mg, 0.031 mmol) se disolvió en HCl al 37 % (0.5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. con desaparición completa del material de partida en UPLC. La evaporación del disolvente se realizó utilizando VI0 Biotage. El residuo se trituró en acetona y se filtró en un cartucho para proporcionar el compuesto del título (54) (11 mg, 47 %).
Figure imgf000111_0003
Ejemplo 18
bisclorhidrato de (R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-(5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentanamido)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 55)
Figure imgf000111_0002
Paso 1; 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil))amino)pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000112_0001
El 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (500 mg, 1.943 mmol) obtenido como en el Ejemplo 17, paso 1, se disolvió en DCM (2 ml) y cloruro de 5-bromopentanoílo (504 mg, 2.53 mmol). mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM (2 ml) y la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3, luego con HCl 1 M y dos veces con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color marrón pálido (490 mg, 60%).
UPLC-MS: 1.82 min, 404.01 [(M+H)-H2O]+, método 4.
Paso 2; 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil))amino)pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000112_0002
(R)-5-(2-amino-1-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (376 mg, 0.885 mmol) se disolvió en DMF seco (2ml). Se añadió 4-aminobutan-1-ol (0.082 ml, 0.884 mmol) y la solución se agitó bajo nitrógeno a 95 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre AcOEt y agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite de color amarillo pálido. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en fase reversa (eluyente - de 100 % A a 100 % B en 15 CV; A: agua/MeCN 95/5 0.01 % HCOOH; B: agua/MeCN 5/95 0.01 % HCOOH) para proporcionar el compuesto del título (464 mg, 0.607 mmol, 82 % de rendimiento).
UPLC-MS: 2.13 min, 764.01 [(M+H)]+, método 4.
Paso 3; 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil))(tertbutoxicarbonil)amino)pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000112_0003
Se disolvió 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)amino))pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (170 mg, 0.223 mmol) en THF (1 ml), dicarbonato de di-tert-butilo (72.8 mg, 0.334 mmol) y solución saturada de NaHCO3 (1 ml, 4.45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a partición entre AcOEt (20 ml) y agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, HCl 0.5 M (20 ml) y salmuera. Finalmente, la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo (192 mg). No se necesitó purificación.
UPLC-MS: 1.57 min, 864.37 [(M+H)]+, método 2.
Paso 4; ácido 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Figure imgf000113_0001
Se disolvió 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (170 mg, 0.197 mmol) en DMF (1 ml) y se añadió LiOH 1 N (0.393 ml, 0.393 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El pH de la mezcla se ajustó con una solución acuosa de HCl 1 N a pH = 5. La mezcla de reacción se sometió a partición entre AcOEt (5 ml) y agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y luego con salmuera. Finalmente, la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 90 %). No se necesitó purificación.
UPLC-MS: 1.50 min, 850.01 [(M+H)]+, método 2.
Paso 5; (R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tert-butoxicarbonil)amino)pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000113_0002
Se disolvió el ácido 2-(3-(5-(((R)-2-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)(tertbutoxicarbonil)amino)pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (170 mg, 0.20 mmol) en DMF (1.3 ml) y di(1H-imidazol-1-il)metanona, se añadió CDI (48.6 mg, 0.30 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Finalmente, se añadió (R)-quinuclidin-3-ol (30.5 mg, 0.240 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre AcOEt (20 ml) y agua; la fase orgánica se lavó dos veces con agua, HCl 0.5 M (20 ml) y salmuera. Finalmente, la solución se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente -100 % de AcOEt a 80/20 de AcOEt/NH3 7 N en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (105 mg, 54.7 %).
UPLC-MS: 1.30 min, 959.52 [(M+H)]+, método 2.
Paso 6; (R)-quinuclidin-3-ilo 2-(3-(5-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1, 2­ dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000113_0003
(1 -bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(((R)-10-(8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-8-(tert-butoxicarbonil)-12.12.13.13- tetrametil-2,11 -dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (102 mg, 0.106 mmol) se disolvió en metanol (1.5 ml) bajo nitrógeno, luego se añadió Pd/BaSO4 (40 mg, 0.281 mmol) a la suspensión y se hidrogenó durante 2 ha ta bajo presión de globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se secó para dar el (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(((R)-8-(tert-butoxicarbonil)-10-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-12.12.13.13- tetrametil-2,11 -dioxa-8-aza-12-silatotradecan-1-oil)amino)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato crudo (75 mg, 0.086 mmol, 81.1 % de rendimiento) como un aceite amarillento, usado como tal en el paso siguiente sin purificación adicional.
UPLC-MS: 2.29 min, 435.1 [(M+H)/2]+, método 4.
Paso 7; (Compuesto 55)
(R)-quinuclidin-3-il 2-(3-(5-((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentanamido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (45 mg, 0.052 mmol) se disolvió en HCl al 35 % (0.7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. con desaparición completa del material de partida en UPLC. La evaporación del disolvente se realizó utilizando V10 Biotage. El residuo se trituró en acetona y se filtró en un cartucho para proporcionar el compuesto del título (55) (34 mg, 88 %).
Figure imgf000114_0003
Ejemplo 19
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propil)ureido)fenil)-2-fenilacetato diformiato (Compuesto 56)
Figure imgf000114_0001
Paso 1; 2-(3-(3-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000114_0002
El 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (500 mg, 1.943 mmol) obtenido como en el Ejemplo 17, paso 1, se disolvió en acetonitrilo (1.5 ml, 1.943 mmol) y triclorometilcarbonocloruro (961 mg, 4.86 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, luego se evaporó al vacío, se añadió con 1 ml de d Cm y se evaporó nuevamente. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió con (3-aminopropil)carbamato de tert-butilo (Aldrich, 339 mg, 1.943 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, justo después de unos pocos minutos de precipitación abundante de sal. El disolvente se filtró y el filtrado se evaporó para dar un aceite color amarillo pálido del compuesto del título (800 mg, 1.749 mmol, 90 %). No se necesitó purificación adicional.
UPLC-MS: 1.15 min, 457.1 ([M+H]+), método 2.
Paso 2; ácido 2-(3-(3-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Figure imgf000115_0001
2-(3-(3-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo (200 mg, 0.437 mmol) y LiOH (52.3 mg, 2.186 mmol)) se disolvieron en tetrahidrofurano (Volumen: 1.5)/Agua (Volumen: 1.5) durante 2 horas a temperatura ambiente, luego la mezcla se sometió a partición entre AcOEt y HCl 0.2 M. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida para dar el ácido 2-(3-(3-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (174 mg, 0.393 mmol, 90 % de rendimiento) como una espuma blanca. No se necesitó purificación adicional.
UPLC-MS: 0.93 min, 444.1 [M+H]+, método 2.
Paso 3; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(3-(3-aminopropil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000115_0002
Se hizo reaccionar ácido 2-(3-(3-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (200 mg, 0.451 mmol) con di(1H-imidazol- 1-il)metanona (146 mg, 0.902 mmol) durante 30 min. a temperatura ambiente, luego se añadió (1-bencilpiperidin-4-il)metanol (278 mg, 1.353 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a 60°C, luego a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se sometió a partición entre NaHCO3 saturado y AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se secó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, eluyentes: de 100 % de AcOEt a 80/20 de AcOEt/NH37 N en MeOH) para producir el compuesto del título (138 mg, 0.219 mmol, 48.5 % de rendimiento)
UPLC-MS: 1.29 min, 630.55 [M+H]+, método 4.
Paso 4; bis clorhidrato de (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(3-(3-aminopropil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000115_0003
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3 -(3 -(3 -((tert-butoxicarbonil)amino)propil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (138 mg, 0.219 mmol) se agitó durante 1 h a ta en dioxano/HCl 4 N (1.5 ml) diluido con 1.5 ml adicional de dioxano; luego la mezcla se secó bajo presión reducida y el residuo se trituró en Et2O para dar (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((3-aminopropil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato, 2HCl (0.22 g, 0.374 mmol, 74.2 % de rendimiento) y (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((3-aminopropil)carbamoil)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (0.090 g, 0.170 mmol, 77.6 % de rendimiento), ambos como un sólido blanco utilizado en los siguientes pasos sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 0.51 min, 530.86 [M+H]+, método 4.
Paso 5; (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(3-(3-(4-(((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000116_0001
El ácido (R)-4-(((tert-butoxicarbonM)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-5-il)etil)amino)metil)benzoico, obtenido como se describe en el Procedimiento 4, pasos 1-5 (65.2 mg, 0.115 mmol) y TBTU (36.6 mg, 0.115 mmol) se hicieron reaccionar durante 5 min en 1.1 ml de DMF, luego se añadieron (1­ bencilpiperidin-4 -il)metil 2-(3-(3-(3-aminopropil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (90 mg, 0.149 mmol) y DIEA (58.0 pl, 0.332 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a 60 °C. La reacción se sometió a partición entre AcoEt y NaHCO3 saturado, la capa orgánica se lavó dos veces con agua, solución acuosa saturada de NaCl, luego se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El aceite color naranja resultante (43.4 mg, 0.040 mmol, 35 % de rendimiento) se usó en el siguiente paso sin purificaciones adicionales.
UPLC-MS: 1.14 min, 1081.24 [M+H]+, método 2.
Paso 6; (Compuesto 56)
Se disolvió (1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(3-(3-(4-(((tert-butoxicarbonil)((R)-2-((tertbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propil)ureido)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (50 mg, 0.046 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y HCl 5 N (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. luego se sometió a cromatografía instantánea en fase reversa (gel de sílice C18, eluyentes: de 100 % A a 100 % B, A: agua/MeCN 95/5+0.1 % HCOOH, B: MeCN/agua 95/5 0.1 % HCOOH) para proporcionar el compuesto del título (56) (17 mg, 0.020 mmol, 43.5 % de rendimiento).
Figure imgf000116_0003
Ejemplo 20
Figure imgf000116_0002
(1 -bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 57)
Figure imgf000117_0001
Paso 1; (1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-(2-((2-((tert-butoxicarbonil)amino)etil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi- 2-fenilacetato
Figure imgf000117_0002
Una solución agitada de clorhidrato de ácido (S)-2-(3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)acético (0.20 g, 0.38 mmol) en DMF (1.9 mL) se añadió con DiPeA (0.132 mL, 0.76 mmol) y HATU (0.173 g, 0.46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla se le añadió una solución de N-(tert-butoxicarbonil)etilendiamina HCl (0.061 g, 0.38 mmol) y DIPEA (0.13 ml, 0.76 mmol) en DMF (1.9 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.265 g, >100%).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 57.39 (dd, J=1.9, 7.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 10H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 6.87 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.97 (s, 2H)), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Paso 2; (1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 57)
Figure imgf000117_0003
Una solución agitada de (1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-(2-((2-((tert-butoxicarbonil)amino)etil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (0.265 g, 0.42 mmol) se añadió con una solución de HCl en dioxano (4 M, 15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió a una mezcla previamente agitada (15 minutos) de ácido (R)-4-(((tertbutoxicarbonil)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoico (0.20 g, 0.35 mmol)), Dip Ea (0.214 mL, 1.23 mmol) y HATU (0.16 g, 0.42 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dioxano (1 mL) y se añadió una solución de HCl - dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa inversa.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 510.50 (s, 2H), 9.44 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.61 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 5H), 7.33 (d, J=4.5 Hz, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.89 (dd, J=2.3, 8.0 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.36 - 5.32 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.30 -4.23 (m, 4H), 4.01 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 5H), 3.09 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar usando la amina apropiada;
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
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Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Los siguientes compuestos se prepararon usando la amina apropiada y el ácido protegido en el paso de acoplamiento final.
Figure imgf000125_0001

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
Figure imgf000127_0001
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en Ejemplo 20 con ácido (R)-4-(2-((tert-butoxicarbonil)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-5-il)etil)amino)etM)benzoico (preparado en el Procedimiento 5) reemplazando el ácido (R)-4-(((tert-butoxicarbonN)(2-((tert-butNdimetNsilN)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoico y el uso de la amina apropiada en sustitución de N -(tert- butoxicarbonil)etilendiamina HCl en el Paso 1.
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
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Figure imgf000141_0003
Ejemplo 21
(1 -bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2)-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)cidobutil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 114)
Figure imgf000141_0001
Paso 1; (1 -bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-((4-(((1r,3S)-3-((tertbutoxicarbonil)amino)cidobutil)carbamoil)bencil)oxi)fenilo)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000141_0002
Una solución agitada de clorhidrato de ácido (S)-4-((3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)metil)benzoico (x0.20 g, 0.33 mmol) en DMF (1.9 ml) se añadió con DIPEA (0.132 ml, 0.76 mmol) y HATU (0.173 g, 0.46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió con una solución de clorhidrato de frans-(3-aminociclobutil)carbamato de tert-butilo (0.068 g, 0.38 mmol) y DIPEA (0.13 ml, 0.76 mmol) en DMF (1.9 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.247 g, >100%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 58.67 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.33 -7.24 (m, 12H), 6.96 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=8.1,8.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.41 -4.39 (m, 1H), 4.15 -4.06 (m, 1H), 4.01 -3.97 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.34 -2.22 (m, 5H), 1.82 (dd, J=11.0, 11.0 Hz, 2H), 1.46 (d, J=12.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 1H), 1.17 -1,05 (m, 2H).
Paso 2; (1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2)-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)ciclobutil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 114)
Figure imgf000142_0001
Una solución agitada de (1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-((4-(((1r,3S)-3-((tertbutoxicarbonil)amino)ciclobutil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (0.247 g, 0.34 mmol) se añadió con una solución de HCl en dioxano (4 M, 15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió a una mezcla previamente agitada (15 minutos) de ácido (R)-4-(2-((fe/f-butoxicarbonil)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoico (0.196 g, 0.35
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000143_0001
mmol), DIPEA (0.214 mL, 1.23 mmol) y HATU (0.16 g, 0.42 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dioxano (1 mL) y se añadió una solución de HCl - dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa inversa.1
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6); 58.81 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 13H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 4H), 6.57 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.14 (dd, J=5.2, 7.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.04 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.97 -2.83 (m, 6H), 2.77 (d, J=11.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.88 (dd, J=9.9, 11.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar usando la amina apropiada;
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 20 con el ácido apropiado reemplazando el ácido (R)-4-(((ferf-butoxicarbonil)(2-((tertbutildimetilsMil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoico y el uso de la amina apropiada reemplazando clorhidrato de trans-(3- aminociclobutil)carbamato de tert-butilo en el Paso 1.
Figure imgf000146_0001
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Figure imgf000147_0001
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Figure imgf000148_0002
Ejemplo 22
Figure imgf000148_0001
(1 -bencMpiperidin-4-M)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-hidroxi-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 127)
Figure imgf000149_0001
Paso 1; diclorhidrato de (1 -bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-(2-(((1r,3S)-3-aminocidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000149_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20, Pasos 1 y 2.
Paso 2; (1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-hidroxi-4-((((R)- 2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)ciclobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 127)
Figure imgf000149_0003
Se añadió una solución de 4-formil-3-hidroxibenzaldehído (0.103 g, 0.62 mmol) y DIPEA (0.24 ml, 1.4 mmol) en DMF (2 ml) con HATU (0.255 g, 0.67 mmol) seguido de una solución de diclorhidrato de (1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-(2-(((1r,3S)-3-aminociclobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (0.177 g, 0.28 mmol) en Dm F (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (x2) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (4 ml) y trietilamina (0.056 ml, 0.4 mmol) y se añadió clorhidrato de (R)-5-(2-amino-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (0.061 g, 0.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0.136 g, 0.64 mmol) y ácido acético (0.034 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con /so-butanol y lavado con agua. La fase acuosa se extrajo con más /so-butanol. Los extractos de /so-butanol combinados se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa para proporcionar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos se prepararon por este método o usando el método descrito en el Ejemplo 20 (usando el ácido protegido requerido en el paso de acoplamiento final).
Figure imgf000149_0004
Figure imgf000150_0001
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Figure imgf000152_0002
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Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Ejemplo 23
Figure imgf000156_0001
(1 -bencMpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-N)etN)amino)metN)piperidin-1-carbonil)azetidin-1-N)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 147).
Figure imgf000156_0002
Paso 1; (R)-3-(4-(((tert-butoxicarbonM)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-carbonil)azetidin-1-carboxilato de bencilo
Figure imgf000156_0003
Se anadio una solución de acido 1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-carboxilico (0.306 g, 1.3 mmol) y DIPEA (0.266 ml, 1.3 mmol) en DMF (10 ml) con HATU (0.494 g, 0.494 g, 1.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió (2-((te/t-butNdimetNsNil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)(piperidin-4-ilmetil)carbamato de (R)-tert-butilo (0.531 g, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, carbonato potásico acuoso al 10% y salmuera (x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.759 g, 100%).
método LCMS 11; Rt 3.80 min; ES+ 749.6.
Paso 2; (R)-((1-(azetidin-3-carbonil)piperidin-4-il)metil)(2-((íe/íbutildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)carbamato de te/t-butilo
Figure imgf000157_0001
Una solución de (R)-3-(4-(((tert-butoxicarbonil)(2-((tertbutildimetilsMM)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-carbonil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (0.759 g, 1.0 mmol) en etanol (10 ml) con paladio al 10 % sobre carbono (0.8 g) y 1-metil-1,4-ciclohexadieno (0.562 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se calentó a reflujo durante una hora. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.516 g, 84%).
método LCMS 11; Rt 3.02 min; ES+ 615.
Paso 3; (1 -bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 147).
Figure imgf000157_0002
Una solución agitada de (R)-((1-(azetidin-3-carbonil)piperidin-4-il)metil)(2-((fe/f-butildimetilsilil)oxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)carbamato de tert-butilo (0.250 g, 0.41 mmol) y Clorhidrato de ácido (S)-2-(3-(2-((1-bencilpiperidin-4-il)metoxi)-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenoxi)acético (0.235 g, 0.45 mmol) en DMF (3 ml) con EDC (0.11 g, 0.57 mmol), HOBt (0.078 g, 0.58 mmol) y 4-d Ma P (catalítico). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, carbonato de potasio acuoso al 10% y salmuera (x2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeCN (2 mL) y se añadió una solución de HCl -dioxano (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa inversa.
Los siguientes compuestos fueron preparados por este método;
Figure imgf000157_0003
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
Ejemplo 24
Figure imgf000159_0001
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((1-(1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8)-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)piperidin-4-carbonil)piperidin-4-il)metoxi)fenM)-2-fenMacetato (Compuesto 151)
Figure imgf000159_0002
El compuesto del título se preparó usando una ruta similar a la descrita en el Ejemplo 22 usando los compuestos descritos previamente (véase la sección de Procedimientos). Se utilizó un paso de desprotección ácida (como se describe en el Ejemplo 20, Paso 2) antes del paso de acoplamiento final.
Los siguientes compuestos fueron preparados por este método;
Figure imgf000159_0003
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0002
Figure imgf000161_0001
Ejemplo 25
Figure imgf000162_0001
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((1-(5-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-carbonil)tiofeno-2-carbonil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 156)
Figure imgf000162_0002
El compuesto del título se preparó usando una ruta similar a la descrita en el Ejemplo 23 usando los compuestos descritos previamente (véase la sección de Procedimientos). Se utilizó una etapa de desprotección promovida por base (como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4) antes de la etapa de acoplamiento final.
Los siguientes compuestos fueron preparados por este método;
Figure imgf000162_0003
Figure imgf000163_0002
Ejemplo 26
Figure imgf000163_0001
1 -bencilpiperidin-4-il (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 158
Figure imgf000164_0001
Paso 1; (S)-2-(3-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato de metilo
Figure imgf000164_0002
Una solución agitada de ácido metil (SJ-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-2-fenilacético (3.0 g, 11.62 mmol) en DMF (11 ml) se añadió con carbonato de potasio (3.21 g, 23.23 mmol) seguido de una solución de (3-bromopropil)carbamato de tert-butilo (3.46 g, 14.52 mmol) en DMF (11 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 M (x2), agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente 100% i-hexano a 60% acetato de etilo/i-hexano) para proporcionar el compuesto del título (4.71 g, 98%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.38 - 7.27(m, 6H), 6.95 - 6.88 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.96 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Paso 2; ácido (S)-2-(3-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético
Figure imgf000164_0003
Una solución agitada de (S)-2-(3-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato (4.71 g, 11.34 mmol) en THF/metanol (57 mL/57 mL) se añadió con hidróxido de sodio acuoso 2M (57 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró bajo presión reducida hasta 1/3 del volumen. La solución se lavó con éter y el pH se ajustó a pH 2 y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.1 g, 90%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 57.45 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.37 (br s), 3.96 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Paso 3; Diclorhidrato de 1 -bencilpiperidin-4-il (S)-2-(3-(3-aminopropoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato
Figure imgf000164_0004
Se añadió carbonildiimidazol (0.242 g, 1.50 mmol) a una solución de ácido (S)-2-(3-(3-((tertbutoxicarbonil)amino)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacético (0.20 g, 0.5 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió 1-bencilpiperidin-4-ol (0.381 g, 1.99 mmol) en DMF (0.5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado (x2) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente, 100 % de d Cm a 5 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto principal. Este material se disolvió en dioxano (1 ml) y se añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.157 g, 57%).
método LCMS 11; Rt 2.35; ES+ 475.
Paso 4; 1 -bencilpiperidin-4-il (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 158
Figure imgf000165_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 26;
Figure imgf000165_0002
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0002
Ejemplo 27
1 -bencilpiperidin-4-il (S)-2-h¡drox¡-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡drox¡-2)-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-il)etil)amino)metil)fenil)ureido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato (Compuesto 166
Figure imgf000168_0001
Una suspensión de acido (R)-4-(((fe/f-butox¡carbon¡l)(2-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-5-il)etil)amino)metil)benzoico (0.337 g, 0.59 mmol)) en tolueno (5 mL) se añad¡ó con tr¡et¡lam¡na (0.108 mL, 0.77 mmol) y d¡fen¡lfosfor¡laz¡da (0.153 mL, 0.71 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 3.5 horas. Se añad¡ó una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 1-benc¡lp¡per¡d¡n-4-¡l (S)-2-(3-((4-(am¡nomet¡l)benc¡l)ox¡)fen¡l)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacetato (0.37 g, 0.59 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.165 mL, 1.19 mmol) en DMF (2 mL) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con h¡drogenocarbonato de sod¡o acuoso saturado y salmuera. La fase organ¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltró y el f¡ltrado se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeCN (1 mL) y se añad¡ó una soluc¡ón de HCl - d¡oxano (4 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. El d¡solvente se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va ¡nversa.
Los s¡gu¡entes compuestos fueron preparados por este método;
Figure imgf000168_0003
Figure imgf000169_0002
Figure imgf000169_0001
Caracterización biológica
Ejemplo 28
Ensayo de unión de radioligandos al receptor M3
Se incubaron membranas del receptor M3 humano (15 ug/pocillo) de Perkin Elmer con cloruro de metilo de escopolamina 0.52 nM, [N-metil-3H] con o sin compuestos de prueba, o una concentración de saturación de atropina (5 |jM) para la determinación de unión no específica. El ensayo se realizó en placas de polipropileno de 96 pocillos en un volumen de 250ul. El regulador de ensayo utilizado fue Tris-HCl 50 mM, NaCl 154 mM (pH 7.4). La concentración final del ensayo de DMSO fue del 0.5 % (v/v). Las placas se sellaron y se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente en un agitador orbital (baja velocidad). Las membranas se recogieron en placas de filtro GF/C unifiltro de 96 pocillos pretratadas con polietilenimina al 0.5% (v/v), utilizando un colector de filtro, se lavaron cuatro veces con 200 ul de regulador de ensayo. Las placas se secaron antes de la adición de 50 ^l de microscint-0, se sellaron y luego se leyeron en un contador de centelleo Trilux Microbeta. Los valores de IC50 se determinan a partir de curvas de competencia utilizando un programa de ajuste de curvas no lineal. Los valores de Ki se calcularon a partir de los valores de IC50 mediante la ecuación de Cheng y Prusoff.
Los valores M3 Ki de los compuestos de acuerdo con la invención son inferiores a 50 nM, la mayoría de ellos incluso inferiores a 10 nM. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen un valor de Ki inferior a 4 nM o incluso inferior a 3 nM para la mezcla enantiomérica y al menos para una de las formas enantioméricas puras (S o R) en el centro estereogénico (2).
Ejemplo 29
Ensayo de unión de radioligandos adrenérgicos p2
Se incubaron membranas de adrenoceptores p2 humanos (7.5 ug/pocillo) de Perkin Elmer con 125-1 cianopindolol 0.3 nM con o sin compuestos de prueba, o una concentración saturada de s-propranolol (2 j M) para la determinación de la unión no específica. El ensayo se realizó en placas de polipropileno de 96 pocillos en un volumen de 200 ul. El regulador de ensayo utilizado fue HEPES 25 mM, BSA al 0.5 % (p/v), EDTA 1 mM, ácido ascórbico al 0.02 % (v/v), (pH 7.4). La concentración final del ensayo de DMSO fue del 0.5 % (v/v). Las placas se sellaron y se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente en un agitador orbital (baja velocidad). Las membranas se recogieron en placas de filtro GF/C unifilter de 96 pocillos pretratadas con polietilenimina al 0.5 % (v/v), utilizando un colector de filtro, se lavaron seis veces con 200 ul de regulador de lavado que contenía HEPES 10 mM y NaCl 500 mM. Las placas se secaron antes de la adición de 50 j l de microscint-0, se sellaron y luego se leyeron en un contador de centelleo Trilux Microbeta. Los valores de IC50 se determinan a partir de curvas de competencia utilizando un programa de ajuste de curvas no lineal. Los valores de Ki se calcularon a partir de los valores de IC50 mediante la ecuación de Cheng y Prusoff.
Los valores de p2 Ki de los compuestos de acuerdo con la invención son inferiores a 50 nM, la mayoría de ellos incluso inferiores a 10 nM.
En la siguiente tabla, los compuestos probados se clasifican en términos de afinidad de unión de acuerdo con los siguientes rangos:
+++: IC50<0.3nM
++: IC50 en el rango 0.3-3 nM
+: IC50 > 3 nM
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general I
Figure imgf000172_0001
en la que
Q es un grupo de fórmula
Figure imgf000172_0002
Y se selecciona de grupos divalentes Y2 de fórmula
Figure imgf000172_0003
en la que
A2 está ausente y A1 se selecciona independientemente de metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, butileno, pentileno, hexileno, octileno;
B está ausente o se selecciona de heterocicloalquileno (C3-C8) que es piperidinileno, arileno que es fenileno y heteroarileno que es piridin-diilo o pirazol-diilo; B estando opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno que es flúor, cloro y bromo, alquilo (C1-C6) que es metilo, alcoxi (C1-C6) que es metoxi, etoxi, isopropoxi, haloalquilo (C1-C6) que es trifluorometilo, y haloalcoxi (C1-C6) que es trifluorometoxi;
C está ausente o se selecciona de -O-, -C(O)-, o es uno de los siguientes grupos C1, C2, C4, C7, C8, C9, C10, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21 C22 C23
Figure imgf000172_0004
Figure imgf000173_0001
en los que R7 es en cada aparición independientemente H o seleccionado de alquilo (Ci-C8) que es metilo, etilo y arilalquilo (C1-C6) que es bencilo;
D está ausente o se selecciona de arileno que es para-fenileno o meta-fenileno, cicloalquileno (C3-Cs) que es ciclohexanodiilo, heterocicloalquileno (C3-C8) que es piperidindiilo, pirrolidindiilo o azetidindiilo;
n es en cada aparición independientemente 0 o un número entero de 1 a 3;
m es en cada aparición independientemente un número entero de 1 a 3;
E está ausente o se selecciona de -O-, -NR7- que es -NH-, -NR7C(O)- que es -NH-C(O)-, -C(O)NR7- que es -C(O)-NH-, -C(O)(CH2)n-O- que es -C(O)-CH2-O- y -NR7C(O)(CH2)nO- que es -NH-C(O)-CH2-O-;
G es arileno que es meta-fenileno;
Ri se selecciona de tiofenilo, ciclohexilo, ciclopentilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de flúor, metilo, etilo y metoxi;
s es 0 o un número entero de 1 a 3;
R2 es un grupo que contiene nitrógeno que se puede seleccionar de:
- un grupo (a) que es -NR3R4 donde R3 y R4 son metilo; y
- un grupo (b) de fórmula J1, J2, J3, J4 o J5
Figure imgf000174_0001
R5 es metilo o bencilo;
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es un grupo de formula J3:
Figure imgf000174_0002
y Rs es como se define anteriormente.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es como se define anteriormente y R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de flúor, metilo, etilo y metoxi.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es -O- o -C(O)-(CH2)n-O- como se define anteriormente o -NR7-C(O)-(CH2)n-O- como se define anteriormente; G es como se define anteriormente, y R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de flúor, metilo, etilo y metoxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es un grupo que contiene nitrógeno seleccionado de J1, J2 o J5
Figure imgf000175_0001
y todas las demás variables son como se definen en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la configuración absoluta del carbono (1) es la que se muestra a continuación:
Figure imgf000175_0002
R1, R2, s, Q, Y y G son como se definen en la reivindicación 1, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona en la lista que consiste en:
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-(p-toluil)acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-(m-toluil)acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-(2-clorofenil)-2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-(o-toluil)acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-(2-etilfenil)-2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-(tiofen-2-il)acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-(3-etilfenil)-2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)acetato;
(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetato;
(R) -quinuclidin-3-il 2-cidopentil-2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)acetato;
(S) -(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R) -(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S) -2-(dimetilamino)etil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R) -2-(dimetilamino)etil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S) -(R)-1-metilpirrolidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R) -(R)-1-metilpirrolidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S) -1-metilpiperidin-4-il 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R) -1-metilpiperidin-4-il 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S) -(1-metilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R) -(1-metilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenil acetato;
(S) -(R)-1-metilpiperidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-1-metilazetidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R) -(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S) -(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((7-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)heptil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((6-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)hexil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((8-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)octil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((4-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-piperidin-1-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)etoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-piperidin-1-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)etoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-hidroxi-2-(3-(2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-hidroxi-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)etil)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((1-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-benzoil)azetidin-3-il)metoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)azetidin-3-il)metoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)propil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R) -(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((4-((3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)propil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S) -(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-((3-(bencil(3-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)propil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-(4-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)benzamido)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato;
(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato;
(R)-1-metilpirrolidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-((4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-hidroxi-2-(3-((3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propil)carbamoil)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(4-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R)-quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(4-((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-hidroxi-2-(4-((4-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-hidroxi-2-(3-((((5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)pentil)oxi)carbonil)amino)fenil)-2-fenilacetato;
(R) -quinuclidin-3-il 2-hidroxi-2-(3-(5-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)pentanamido)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-hidroxi-2-(3-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propil)ureido)fenil)-2-fenilacetato;
(S) -(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metoxibenzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(3-(6-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)nicotinamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(3-(3-etoxi-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-3-(trifluorometoxi)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-(3-(3-(2-fluoro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-3-isopropoxibenzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(3-(2-doro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-(3-(3-(2-fluoro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-5-metoxibenzamido)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(3-(2-doro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-5-metoxibenzamido)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(3-(5-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)picolinamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil2-(3-(3-(2,3-difluoro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-3-(trifluorometil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-6-oxo-5,6-dihidronaftalen-1-il)etil)amino)etil)piperidin-1-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(2-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxifenil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-(3-(2-((2-fluoro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-5-metoxifenil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-((4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenil acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metoxibenzamido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(4-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)piperazin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(4-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil)(metil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(4-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)metil)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,4S)-4-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)cidohexil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(9-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)piperidin-4-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)azetidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((R)-1-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((S)-1-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)piperidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((S)-1-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((R)-1-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)piperidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)benzamido)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)benzamido)pirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((3aR,6aR)-5-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((R)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)benzamido)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((R)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)benzamido)pirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((3aS,6aS)-5-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-l(2H)-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzoil)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(9-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzoil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(4-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)metil)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(9-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metoxibenzoil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metoxibenzoil)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-(3-(2-(etil(2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)etil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)etil)benzamido)etil)(metil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)etil)benzamido)propil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(4-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)piperazin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-(2-(bencN(2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)etil)benzamido)etil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(4-((4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)metil)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,4S)-4-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)ciclohexil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)piperidin-4-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(4-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(6-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(7-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(9-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)piperidin-4-il)metil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(6-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,6-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(9-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(9-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-4-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)azetidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)etil)benzamido)etil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((R)-1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenil acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((R)-1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)piperidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((S)-1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)piperidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((S)-1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((S)-3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((S)-3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)pirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((R)-3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)pirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpipendin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((3aR,6aR)-1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpipendin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((3aS,6aS)-1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((R)-3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzamido)ciclobutil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(9-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(6-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(7-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(4-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)piperazin-1-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(2-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(6-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,6-diazaespiro[3.5]nonano-2-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(9-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-4-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(9-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)-2,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carbonil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)cidobutil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)ciclobutil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-((2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)etil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((4-((2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)etil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-hidroxi-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)ciclobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-fluoro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)ciclobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato; (S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-5-il)etil)amino)metil)-3-metilbenzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-5-il)etil)amino)metil)-2-metoxibenzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S)-(1-bencilpiperidin-4-il)metil 2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-fluoro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-doro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2,3-difluoro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)ciclobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-doro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-bromo-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-doro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-5-metoxibenzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-(trifluorometil)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-fluoro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-(3 -(2-(((1R,3S)-3-(3-etoxi-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-(trifluorometoxi)benzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-fluoro-4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)-5-metoxibenzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-hidroxi-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-isopropoxibenzamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(5-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)picolinamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(6-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)nicotinamido)cidobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bendlpipendin-4-N)metN(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil)acetamido)ciclobutil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-carbonil)azetidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(4-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-carbonil)piperidin-1-il)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-(2-(((1R,4S)-4-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-carbonil)cidohexil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-il)-2-oxoetil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil(S)-2-hidroxi-2-(3-((1-(1-(4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)piperidin-4-carbonil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((1-((4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)benzoil)glicil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2-fenil acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((1-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxibenzoil)glicil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((1-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzoil)glicil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2-fenil acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((1-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metoxibenzoil)glicil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((1-(5-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-carbonil)tiofen-2-carbonil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2-fenil acetato;
(1-bencilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-((1-((1R,4S)-4-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)piperidin-1-carbonil)ciclohexano-1-carbonil)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-2-fenilacetato;
1 -bencilpiperidin-4-il (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
((R)-1-bencilpirrolidin-3-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
((S)-1-bencilpirrolidin-3-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-cidobutylpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(1-metilpiperidin-4-il)metil (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(R) -1 -bencilpirrolidin-3-il (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
(S) -1-bencilpirrolidin-3-il (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
1 -bencilazetidin-3-il (S)-2-hidroxi-2-(3-(3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)benzamido)propoxi)fenil)-2-fenilacetato;
1 -bencilpiperidin-4-il (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)fenil)ureido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenil acetato;
1 -bencilpiperidin-4-il (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-3-metoxifenil)ureido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
1 -bencilpiperidin-4-il (S)-2-hidroxi-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metoxifenil)ureido)metil)bencil)oxi)fenil)-2-fenilacetato;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para ser administrada por inhalación, tal como polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propelente o formulaciones inhalables sin propelente.
10. Un compuesto de fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-7 para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades bronco-obstructivas o inflamatorias, preferiblemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
11. Una combinación de un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 con uno o más ingredientes activos seleccionados de las clases que consisten en corticosteroides, inhibidores de P38 MAP quinasa, inhibidores de IKK2, inhibidores de HNE, inhibidores de PDE4, moduladores de leucotrienos, NSAIDs y reguladores de moco.
12. Un dispositivo que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que puede ser un inhalador de polvo seco monodosis o multidosis, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de niebla suave.
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