UA121890C2 - Похідні карбоксамідопіролідину та способи їхнього отримання та застосування - Google Patents

Похідні карбоксамідопіролідину та способи їхнього отримання та застосування Download PDF

Info

Publication number
UA121890C2
UA121890C2 UAA201710114A UAA201710114A UA121890C2 UA 121890 C2 UA121890 C2 UA 121890C2 UA A201710114 A UAA201710114 A UA A201710114A UA A201710114 A UAA201710114 A UA A201710114A UA 121890 C2 UA121890 C2 UA 121890C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
sho
still
zhk
oko
Prior art date
Application number
UAA201710114A
Other languages
English (en)
Inventor
Гілдон Цой
Гилдон Цой
Сан Даль Лі
Сан Даль Ли
Імран Алі
Имран Али
Чон Хак Чхе
Сеок Хі Пак
Сеок Хи Пак
Мун Кук Чон
Йон Сук Лі
Йон Сук Ли
Кванго Лі
Кванго Ли
Original Assignee
Рісерч Енд Бізнес Фаундейшн Сонгюнгван Юніверсіті
Рисерч Енд Бизнес Фаундейшн Сонгюнгван Юниверсити
Корея Рісерч Інстітьют Оф Кемікал Технолоджі
Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Технолоджи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рісерч Енд Бізнес Фаундейшн Сонгюнгван Юніверсіті, Рисерч Енд Бизнес Фаундейшн Сонгюнгван Юниверсити, Корея Рісерч Інстітьют Оф Кемікал Технолоджі, Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Технолоджи filed Critical Рісерч Енд Бізнес Фаундейшн Сонгюнгван Юніверсіті
Publication of UA121890C2 publication Critical patent/UA121890C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Пропонуються похідні карбоксамідопіролідину, їхні оптичні ізомери, або фармацевтично прийнятні солі, які здатні забезпечувати профілактику, послаблення і/або лікування запальних захворювань, в тому числі запального захворювання кишечнику, та способи їхнього отримання та застосування.

Description

Даний винахід стосується похідних карбоксамідопіролідину, їхніх оптичних ізомерів, або фармацевтично прийнятних солей, та способів їхнього отримання та застосування.
Рівень техніки
Різні сполуки/композиції/способи, включаючи, але не обмежуючись ними, імуносупресивні лікарські препарати (наприклад, інфліксимаб), аміносаліцилові кислоти (наприклад, сульфасалазин), і стероїди пропонуються як засоби зниження цитокінів і/або хемокінів для профілактики і/або лікування різних захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, показання, що характеризують запалення, ракові захворювання, та офтальмологічні показання (Ехреп оріпіоп оп етегдіпа агпав (2015) 20(3):349-352; СеїІ. (2010) Магсп 19; 140(6): 883-899;
Ргодгев55 іп Кеїїпа! апа Еуеє Кезеагсп 37(2013) 6ве89, включений до даного документу шляхом посилання). Проте, вони є незадовільними принаймні тому, що вони дорогі і/або мають побічні дії, або демонструють низьку терапевтичну ефективність (РУТ 41(2016), дип по 6; си 56(2007):725-732; ММопа У Савігоепієгої (2005); 11(16):2462-2466, включений до даного документу шляхом посилання). Отже, залишається потреба у новій сполуці, композиції і/або способі.
Суть винаходу
Даний винахід грунтується на виявленні, що певні похідні карбоксамідопіролідину здатні пригнічувати експресію та активність запальних цитокінів (наприклад, ІЇ-6) і/або хемокінів і залишатися при високій концентрації в тканині-мішені/клітині-мішені та менше піддаватися впливу крові Даний винахід також грунтується на виявленні, що певні похідні карбоксамідопіролідину здатні інгібувати активність МЕ-кВ шляхом стабілізації ІкВ. Даний винахід додатково грунтується на виявленні, що певні похідні карбоксамідопіролідину здатні блокувати утворення комплексу трансдукції запального сигналу, опосередкованого геном первинної відповіді мієлоїдної диференціації 88 (МуОв88) і/або рецептор-взаємодіючим білком 1 (КІР'Ї), які діють у низхідному напрямку сигнального шляху за участю ю1І-подібного рецептора 2/4 та ІІ -18.
В одному аспекті даного винаходу пропонуються сполуки, представлені наступною
Формулою 1, її оптичними ізомерами або фармацевтично прийнятними солями.
ІФормула 1) он
Н о)
Ге;
Уха о Но зо В' ! де: п являє собою 0,1, або 2; А являє собою -а!-, що є амінокислотою, незалежно вибраною з групи, яка складається з аланіну, (АПа, А), аргініну (Аго, К), аспарагіну (Азп, М), аспарагінової кислоти (Ар, 0), цистеїну (Су, С), глутамінової кислоти (Сім, Е), глутаміну (Сіп, СО), гліцину (Су, С), гістидину (Нів, Н), ізолейцину (Пе, І), лейцину (Гени, І), лізину (Гу, К), метіоніну (Меї, М), фенілаланіну (Ре, РЕ), проліну (Рго, Р), серину (Зег, 5), треоніну (Тпг, Т), триптофану (Тгр, УМ), тирозину (Туг, М), та валіну (Маї, М), обидва термінальні кінці амінокислоти з'єднані з карбонільною групою або аміногрупою за допомогою амідного зв'язку; та К' являє собою С-- звалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Сг-звалкеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом, що включає в себе один подвійний зв'язок, або Сег-звалкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, що включає в себе щонайменше один потрійний зв'язок.
В іншому аспекті даного винаходу пропонуються способи отримання сполук, оптичних ізомерів та солей.
В іншому аспекті даного винаходу пропонуються композиції для профілактики, ослаблення або лікування різних захворювань (наприклад, показання, що характеризують запалення, ракові захворювання, та офтальмологічні показання). Як активний компонент кожна композиція включає в себе щонайменше одну зі сполук, щонайменше один з оптичних ізомерів, або щонайменше одну із солей.
В ще одному аспекті даного винаходу пропонуються способи профілактики, ослаблення або лікування різних захворювань (наприклад, показання, що характеризують запалення, ракові захворювання, та офтальмологічні показання). Кожний спосіб включає в себе введення суб'єкту, який цього потребує, композиції з вмістом щонайменше однієї зі сполук, щонайменше одного з оптичних ізомерів або щонайменше однієї із солей як активного компонента.
Сполуки за певними варіантами здійснення даного винаходу можуть інгібувати розпад ІкВ в сигнальному шляху запалення за допомогою Мур88 (комплекс міддосоми) і/або КІР1, таким чином запобігаючи передаванню МЕ-кВ у ядро клітини, що призводить до пригнічення експресії цитокінів та хемокінів (наприклад, 5-С5Е, ІІ -2, СЕ, МЕСЕ, СХЗСІ 1, ІСЕВРБ, ІСЕВРБб, 1І-1са, ІС- 18, 1-6, 1-9, МОР-1, МІР-За, І 12р40/70, МІС, ТМЕ-й4 та МСАМ-1) та запобігаючи запальній реакції, яка б в іншому випадку була викликана такою експресією.
Інші аспекти та переваги даного винаходу стануть очевидними фахівцям в даній галузі техніки завдяки розгляду детального опису та креслень.
Короткий опис креслень
Фіг. ТА - результат електрофорезу, який показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу пригнічують експресію ІІ -6.
Фіг. 18 - графік, який показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу пригнічують експресію ІІ--6.
Фіг. 2 показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу пригнічують експресію цитокінів та хемокінів в клітинній лінії КАМУ 264.7.
Фіг. З показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу пригнічують експресію І! -6 в хазяїні в клітинній лінії КАУМ 264.7.
Фіг. 4 показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу інгібують активність МЕ-кВ.
Фіг. 5 показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу пригнічують
МЕ-кВ.
Фіг. 6 показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу інгібують активність МЕ-КВ, не впливаючи на передавання сигналу ТОЕ-ВД та ВМР.
Фіг. 7 - результат імунопреципітації, який показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу інгібують утворення протеїнового комплексу сигнального шляху запалення, опосередкованого ІКАК-1, МуО88, і/або КІР і показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу змінюють концентрацію ІкВ.
Фіг. 8 - результат імунопреципітації, який показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу можуть блокувати утворення протеїнового комплексу сигнального шляху запалення, опосередкованого ІКАК-1, МуЮ88 і/або КІР1.
Фіг. 9 показує, що зміна в концентрації сполук для попереднього оброблення відповідно до варіантів даного винаходу змінює концентрацію ІкВ в макрофагальних клітинах КАМУ 264.7 і клітинах ВМОМ.
Фіг. 10 - графік де наведені показники індексу активності захворювання у експериментальної моделі тварини з Ю55-індукованим хронічним колітом за дозою сполук відповідно до варіантів здійснення даного винаходу у випадку їхнього перорального введення.
На Фіг. 11А наведені показники індексу активності захворювання, що являють собою здатність сполук відповідно до варіантів здійснення даного винаходу до пригнічення гострого коліту у експериментальної моделі тварини з О55-індукованим хронічним колітом.
Фіг. 118 показує сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу, які впливають на кількість експресії хемокінів (СС12, ССІ120, та СХСІ1) у експериментальної моделі миші з рзі5- індукованим хронічним колітом.
На Фіг. 12-16 наведені зображення, що показують форми великих кишкових ворсинок з необробленої групи, групи моделей з бО5-індукованим хронічним колітом та групи, оброблену сполуками відповідно до варіантів здійснення даного винаходу.
Фіг. 17 - графік, що показує рівень відновлення великої стінки кишечнику у необробленій групі, групі моделей з ЮО5-індукованим хронічним колітом та групі, обробленій сполуками відповідно до варіантів здійснення даного винаходу, та групі, обробленій сульфасалазином.
Фіг. 18 - графік, що показує зміни концентрації сполук в крові за певний період часу відповідно до варіантів здійснення даного винаходу шляхом внутрішньовенного введення.
Фіг. 19 - графік, що показує зміни концентрації сполук в крові за певний період часу відповідно до варіантів здійснення даного винаходу шляхом перорального введення.
На Фіг. 20А наведене зображення, отримане в ході вестерн-блотингу, що підтверджує, чи сполуки відповідно до варіантів даного винаходу інгібують сигнальний шлях МАРК/ЕКК.
Фіг. 208 - діаграма із зображенням сигнального шляху (оїІ- подібних рецепторів.
Фіг. 21 - зображення, отримане в ході вестерн-блотингу, що підтверджує, чи сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу інгібують сигнальний шлях МАРК/ЕРНК.
Фіг. 22А та Фіг. 22В показують рівень інгібування активації МЕ-кВ сполуками відповідно до варіантів здійснення даного винаходу та інгібітором ІВАКТ/4 відповідно.
Фіг. 23 - зображення, отримане в ході вестерн-блотингу, що підтверджує, чи сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу та інгібітор ІЕКК1/4 змінюють концентрацію
ІКВ.
Фіг. 24А та Фіг. 24В - зображення та графік з відповідним порівнянням здатності сполук відповідно до варіантів здійснення даного винаходу інгібувати сигнальний шлях МАРК/ЕКК та здатності інгібітора ІКАКТ/4 інгібувати сигнальний шлях МАРК/ЕВК.
Фіг 25А - зображення, отримане в ході вестерн-блотингу, що підтверджує, чи сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу пригнічують, в АКРЕ-19, експресію Мох-4,
МЕСЕ, МЕСЕВІТ, МЕСЕН2, Апа-2, ЕРО, та ЕРОК та можуть підвищити експресію Апад-1 і Тіе2.
Фіг. 258 - зображення, отримане в ході кількісної ПЛР в реальному часі, що підтверджує, чи сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу пригнічують експресію МЕСЕ в
НАМЕС.
Фіг. 26 - зображення, яке показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу пригнічують утворення трубок в НЕМЕС.
Фіг. 27А та 27В - зображення, які показують, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу пригнічують активований кисень, що підвищився у моделі мишей зі стрептозин- індукованою діабетичною ретинопатією типу 1.
Фіг. 28А графік, який показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу мають терапевтичний ефект відносно МоОбБ-індукованого експериментального автоїмунного енцефаломієліту у мишей.
Фіг. 288 - графік, який показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу змінюють вагу мишей з МоОб-індукованим експериментальним автоіїмунним енцефаломієлітом.
Фіг. 29 - графік, який показує, що сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу мають терапевтичний ефект у моделей з лігуванням і пункцією сліпої кишки (СІ Р).
Детальний опис 1. Визначення
Якщо не зазначено інше, всі технічні та наукові терміни, які вживаються в даному документі, мають значення, зазвичай зрозумілі фахівцю в даній галузі техніки, якої стосується даний винахід. Наступними першоджерелами, які включені до даного документу за допомогою посилання, що надають фахівцям загальне визначення багатьох термінів, які вживаються в даному винаході є: Те Сатбрідаде бБісіопагу ої бсіепсе апа Тесппоіоду (УМаїКег ед., 1988); Те
Сіоззагу ої Сепеїйсв5, Бій Еа., В. Вієдег еї. а. (едв5.), Зргіпдег Мепад (1991); апа Наіе 5 Матат,
Те Нагрег Соїп5 Оісіопагу ої Віоїоду (1991). Наступні терміни, що вживаються в даному документі, мають значення наведені нижче, якщо не зазначено інше.
Якщо не зазначено інше або якщо інше не випливає з контексту, термін "або", що вживається в даному документі слід розуміти як такий, що включає в себе щось.
Якщо не зазначено інше або якщо інше не випливає з контексту, терміни, що вживаються у однині мають таке саме значення і у множині. Таким чином, наприклад, посилання на "сполуку" включає в себе суміші таких сполук; посилання на "носій" включає в себе суміші двох або більше носіїв тощо.
Якщо не зазначено інше або якщо інше не випливає з контексту, термін "приблизно", що вживається в даному документі розуміють як такий, що знаходиться в межах прийнятного діапазону в даній галузі техніки, наприклад в межах 2 стандартних відхилень середнього значення. Термін "приблизно" можна розуміти, який такий, що знаходиться в межах 10 95, 9 Об, 890, 7 о, 6 95, 5 о, 4 о, З о, 2 о, 1 о, 0,5 о, 0,1 о, 0,05 95, або 0,01 95 від заявленого значення.
Якщо інше не випливає з контексту, всі числові значення, наведені в даному документі змінюються за допомогою терміну "приблизно".
Терміни "активно діюча речовина", "лікарський засіб" та "фармацевтичний засіб" вживаються в даному документі взаємозамінно, посилаючись на хімічний матеріал або сполуку, яка при введені суб'єкту (наприклад, будь-якій живій істоті, що включає в себе людину або тварину) будь-якими засобами і/або шляхами, викликає бажаний фармакологічний ефект (наприклад, такий як зменшення запалення).
Термін "добавка", що вживається в даному документі, може стосуватися будь-яких додаткових компонентів, які можуть додаватися до композицій, описаних в даному документі.
Наприклад, добавки можуть включати в себе ексципієнти (наприклад, один або більше ексципієнтів), антиоксиданти (наприклад, один або декілька антиоксидантів), стабілізатори (один або декілька стабілізаторів), консерванти (наприклад, один або декілька консервантів), засоби для регулювання рівня рН і/або буферизуючі засоби для підтримання РН (наприклад, 60 один або декілька засобів для регулювання рівня рН і/або буферизуючих засобів для підтримання рН), регулятори тонічності (наприклад, один або декілька регуляторів тонічності), загусники (наприклад, один або декілька загусників), суспендуючі засоби (наприклад, один або декілька суспендуючих засобів), зв'язувальні засоби (наприклад, один або декілька зв'язувальних засобів), засобів, що підвищують в'язкість (наприклад, один або декілька засобів, що підвищують в'язкість) тощо за умови, що додаткові компоненти є фармацевтично прийнятними для певного хворобливого стану, який підлягає лікуванню. Добавки також можуть включати в себе засоби для оброблення та модифікатори і стимулятори для доставки лікарських засобів, такі як, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, моносахариди, дисахариди, крохмаль, желатин, целюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, декстроза, гідроксипропіл-бета-циклодекстрин, полівінілпіролідинон, легкоплавкий віск, іонообмінні смоли тощо, а також комбінації будь-яких двох або більше компонентів. Інші придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти описуються у "Кетіпдіоп'є РПпаптасешісаЇ!
Зсіепсез", Маск Риб. Со., Мемж/ УЧегзеу (1991), та "Кетіпдіоп: Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої
РПпаптасу, " Сірріпсой УМіШате 8 УМіКіп5, Рпйадеїрпіа, 20-те видання (2003) та 21-ше видання (2005), які включені до даного документу шляхом посилання. Добавки, що описуються в даному документі, можуть застосовуватися в будь-яких придатних кількостях.
Термін "введення", що вживається в даному документі, означає пероральне введення, введення за допомогою супозиторію, місцевий контакт, внутрішньовенне, парентеральне, внутрішньочеревне, внутрішньом'язове, внутрішньоосередкове, інтратекальне, інтраназальне або підшкірне введення, або імплантація суб'єккгу пристрою з повільним вивільненням, наприклад міні-осмотичного насосу. Введення здійснюється будь-яким шляхом, включаючи парентеральний та трансмукозальний (наприклад, пероральний, інтраназальний, пульмональний, ректальний, трансбукальний, вагінальний, окулярний та черезшкірний шляхи).
Терміни "похідні" і "аналог" вживаються в даному документі взаємозамінно і стосується сполуки, яка має те саме ядро, що і вихідна сполука, але відрізняється від вихідної сполуки кратністю зв'язку за відсутності або у присутності одного або декількох атомів і/або групи атомів та їхніх комбінацій. Похідне може відрізнятися від вихідної сполуки, наприклад, в одному або декількох замісниках, присутніх на ядрі, які можуть включати один або декілька атомів, функціональних груп або підструктур. Похідна може також відрізнятися від вихідної сполуки
Зо кратністю зв'язку між атомами всередині ядра. Загалом, можна уявити собі похідну, принаймні теоретично, з вихідної сполуки за допомогою хімічних і/або фізичних процесів.
Термін "антиоксиданти" може стосуватися штучних або природніх речовин, які можуть попереджати або стримувати деякі види пошкодження і/або окиснення клітин. Антиоксиданти зустрічаються в багатьох продуктах харчування, в тому числі фруктах та овочах. Вони також доступні у вигляді дієтичних добавок. Приклади антиоксидантів можуть включати в себе: бета- каротин, лютеїн, лікопен, селен, вітамін А, вітамін С та вітамін Е. Можуть застосовуватися й інші антиоксиданти, відомі фахівцям в даній галузі техніки. Антиоксиданти, описані в даному документі, можуть застосовуватися в будь-якій відповідній кількості.
Термін "спільне введення" має на увазі, що сполука або композиція, описана в даному документі, вводиться одночасно, перед самим введенням, або відразу після введення додаткових лікарських препаратів або активно діючих речовин чи добавок, описаних в даному документі. Сполука або композиція за даним винаходом може вводитися окремо або може вводитися спільно з іншим препаратом суб'єкту, який цього потребує. Спільне введення включає в себе одночасне або послідовне введення сполуки окремо або в комбінації (більше однієї сполуки або речовини). За бажанням, препарати також можуть бути комбінованими з іншими активними речовинами.
В даному винаході, термін "включає в себе", "який включає в себе", "який містить в собі" та "який має" тощо може мати значення, передбачене патентним правом США і може означати "охоплює", "який охоплює" тощо; термін "по суті складається з" або "по суті складається" так само має значення, передбачене патентним правом США і даний термін є необмежувальним, що передбачає наявність ширшого значення, ніж те, яке описується в даній заявці, якщо за наявності такого ширшого значення основні характеристики або характеристики новизни не змінюються, але виключає варіанти здійснення попереднього рівня техніки.
Термін "одночасне введення" включає в себе принаймні частковий збіг тривалості.
Наприклад, коли два засоби (наприклад, будь-який із засобів або клас засобів, описаних в даному документі, що має біологічну активність) вводяться одночасно, їхнє введення відбувається протягом певного необхідного періоду часу. Введення засобів може розпочатися та закінчиться в той самий день. Введення одного засобу також може передувати введенню другого засобу протягом певного дня (днів), якщо прийом обох засобів здійснюється в той самий 60 день щонайменше один раз. Аналогічним чином, період введення одного засобу може збігатися з періодом введення другого засобу, якщо прийом обох засобів здійснюється в той самий день щонайменше один раз. Активно діючі речовини не потрібно приймати одночасно кожного дня для забезпечення одночасного введення.
Термін "ефективна кількість" або "т"ерапевтично ефективна кількість" являє собою кількість, достатню для впливу на бажаний біологічний ефект, такий як корисні результати, включаючи клінічні результати. Таким чином, термін "ефективна кількість" залежить від контексту, в якому вона застосовується. Ефективна кількість може змінюватися залежно від факторів, відомих в даній галузі техніки, таких як стан захворювання, вік, стать і вага людини, що проходить лікування. Кілька поділених доз можна вводити щодня або доза може бути пропорційно зменшена відповідно до вимог щодо терапевтичної ситуації. Крім того, сполуки, композиції або препарати за даним винаходом можуть вводитися з необхідною періодичністю для досягнення терапевтичної кількості.
Термін "гель", що вживається в даному документі, може стосуватися матеріалу, який не є легко плинною рідиною та не є твердою речовиною, тобто напівтвердою. Гелі можуть бути утворені з природних або синтетичних матеріалів. Гелі можуть бути неупорядкованими, злегка впорядкованими, демонструючи певне двозаломлення, властивість рідкого кристалу. Гелі можуть вводитися місцево.
Термін "запальне захворювання кишечнику" що вживається в даному документі, має звичайне медичне значення, і стосується групи показань, які характеризують запалення/захворювань товстої і тонкої кишки. Приклади запальних захворювань кишечнику можуть включаюти в себе, але не обмежуватися ними, хворобу Крона, виразковий коліт, хвороба Джона, синдром Бехчета, колагенозний коліт, диверсійний коліт, невизначений коліт, інфекційний коліт, ішемічний коліт, лімфоцитарний коліт, та тісно пов'язані з ними захворювання та розлади шлунково-кишкового тракту.
Термін "інгібувати, " що вживається в даному документі, означає запобігати, знижувати, сповільнювати або припиняти. В одному варіанті здійснення даного винаходу може розглядатися сполука, композиція або препарат, що інгібує життєздатність щонайменше одного білка (наприклад, 5-С5Е, І. -2, 5СЕ, МЕСЕ, СХЗСІ1, ІМЕВРБ, ІСЕВРБ, ІІ -1Та, 1-18, 1-6, 1-9,
МОР-1, МІР-За, ІП/12р40/70, МІС, ТМЕ-а, МСАМ-1, та МЕ-кВ), коли кількість або швидкість
Зо процесу або реакції, яка відбувається за наявності сполуки, композиції або препарату зменшується приблизно щонайменше на 10 95 порівняно з такою кількістю або швидкістю за відсутності сполуки, композиції або препарату. В іншому варіанті здійснення даного винаходу може розглядатися сполука, композиція або препарат, що інгібує процес або реакцію, коли кількість або швидкість процесу або реакції, що відбувається за наявності сполуки, композиції або препарату зменшується приблизно щонайменше на 20 95 порівняно з такою кількістю або швидкістю за відсутності сполуки, композиції або препарату. В інших варіантах здійснення даного винаходу може розглядатися сполука, композиція або препарат, що інгібує життєздатність одного або декількох білків (наприклад, 5-С5Е, І/-2, 5СЕ, МЕС, СХЗСІ1,
ІСЕВРБ, ІСЕВРБ, І-Та, 1 -1р8, 1-6, 1-9, МОР-1, МІР-За, П.12р40/70, МІС, ТМЕ-а, МСАМ-1 та МЕ-
КВ), коли рівень життєздатності за наявності сполуки, композиції або препарату знижується щонайменше приблизно на 25 95, приблизно на 30 95, приблизно на 40 95, приблизно на 50 95, приблизно на 60 95, приблизно на 70 95, приблизно на 75 95 або приблизно на 80 95 порівняно з таким рівнем за відсутності сполуки, композиції або препарату. В інших варіантах здійснення даного винаходу може розглядатися сполука, композиція або препарати, що інгібують життєздатність одного або декількох білків, тобто зупиняють їхній розвиток.
Термін "дробне введення", що вживається в даному документі, включає в себе введення активно діючої речовини протягом певного періоду часу (який вважається "першим періодом введення"), після чого настає період часу, протягом якого речовину не приймають або приймають у вигляді зниженої дози (що може вважатися "періодом перерви"), після чого настає період, протягом якого речовина знову вводиться (який вважається "другим періодом введення"). Зазвичай, під час другого етапу введення, дозування речовини має відповідати дозуванню, що вводилося під час першого періоду введення, але воно може збільшуватися або зменшуватися за необхідністю згідно з медичними показаннями. "Желе" за даним винаходом є класом гелів, які являють собою напівтверді системи, які складаються з суспензій, що утворені з малих неорганічних частинок або великих органічних молекул, просочених рідиною, де структурна когерентна матриця містить в собі велику кількість рідини, зазвичай води.
Термін "рідина", що вживається в даному документі, являє собою лікарську форму, яка складається з композиції в рідкому стані. Рідина є плинною; вона тече і відповідає її ємності при бо кімнатній температурі. Рідина демонструє ньютонівську або псевдопластичну течію. У варіантах здійснення даного винаходу, термін "напіврідкий", що вживається в даному документі, може мати властивості як рідини, так і іншої композиції (тобто суспензії, емульсії, розчину, крему, гелю, желе тощо.). "Ген первинної відповіді мієлоїдної диференціації 88" або "МУО88" є білком, який у людей кодується геном МУО88. МуО88 відіграє центральну роль у вродженій і адаптивній імунній відповіді. Цей білок функціонує як важливий перетворювач сигналу в сигнальних шляхах інтерлейкіну-і і ТоїІ-подібних рецепторів. Ці шляхи регулюють таку активацію численних прозапальних генів. Закодований білок складається з М-термінального домену смерті і С- кінцевого домену рецептора ТоїІ-інтерлейкін!1.
Термін "мазь", який вживається в даному документі, може стосуватися високов'язкої рідкої або напіврідкої композиції яка може застосовуватися для терапевтичного лікування захворювання, синдрому або стану (наприклад, запального захворювання кишечнику).
Термін "фармацевтично прийнятний носій", що вживається в даному документі, включає в себе всі та будь-які розчинники, диспергенти, покриття, антибактеріальні та протигрибкові засоби, ізотонічні агенти і агенти, що подовжують всмоктування тощо, які є фізіологічно сумісними. Тип носія може бути вибраний, виходячи з передбачуваного способу введення.
Фармацевтично прийнятні носії включають в себе стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для негайного отримання стерильних місцевих розчинів або дисперсії.
Застосування таких засобів та агентів для фармацевтично активних речовин добре відоме в даній галузі техніки. За винятком випадків, коли будь-які звичайні засоби або агенти несумісні з композицією (наприклад, формулою І, описаною в даному документі, похідними/аналогами формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, розчинником, гідратом або поліморфом), передбачається їхнє застосування в офтальмологічних композиціях за даним винаходом. "Фармацевтичні носії" або "носії"? що вживаються в даному документі, можуть додатково включати в себе фармацевтично прийнятні носії, ексципієнти або стабілізатори, які нетоксичні для клітини або ссавця, який піддається їхньому впливу при використовуваних дозах і концентраціях. Часто фізіологічно прийнятний носій являє собою водний рН-буферний розчин.
Приклади фізіологічно прийнятних носіїв включають в себе буфери, такі як фосфат, цитрат та інші органічні кислоти; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту; поліпептид з низькою
Зо молекулярною масою (приблизно менше 10 залишків); білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводні, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТК; цукрові спирти, такі як маніт або сорбіт; солеутворювальні протиїіони, такі як натрій; і / або неіоногенні поверхнево- активні речовини, такі як Туееп М, поліетиленгліколь (РЕС) і Ріигопісв "М,
Крім того, "фармацевтично прийнятні" засоби схвалені або затверджені регулюючим органом федерального уряду або уряду штату або відповідним органом в інших країнах, крім
США, або які перелічені в Фармакопеї США або в інших загальновизнаних фармакопеях для застосування у живих істот, зокрема, у людей.
Терміни "засіб для регулювання рівня рН" або "буферний засіб", що вживається в даному документі, може стосуватися сполук або буферів, відомих як регулятори рН. Вони включають в себе, але не обмежуються ними, гліцеринові буфери, цитратні буфери, боратні буфери, ацетатні буфери, глюконатні буфери, фосфатні буфери, або цитрат-фосфатні буфери також можуть бути включені. Засіб для регулювання рівня рН або буферний засіб можуть застосовуватися в будь-якій придатній кількості.
Термін "консервант", що описується в даному документі, може стосуватися речовини або хімічної сполуки, яка запобігає виникненню небажаних хімічних змін сполуки або композицій або формул, описаних в даному документі. Придатні консерванти можуть включати в себе, наприклад, бензалконію хлорид, тимеросал, хлорбутанол, метилпарабен, пропілпарабен, фенілетиловий спирт, сорбінову кислоту едетату динатрію, Онамер М полікват, цетилбромід, цетилпіридинію хлорид, бромистий бензил, ЕДТК, нітрат фенілртуті, ацетат фенілртуті, тимеросал, мертіолат, ацетат і борат фенілртуті, поліміксину В сульфат, метил і пропіл парабени, четвертинний хлорид амонію, бензоат натрію, пропіонат натрію і перборат натрію та інші речовини, відомі фахівцям в даній галузі техніки, або їхня комбінація. Консервант може застосовуватися в будь-якій відповідній кількості.
Терміни "запобігати", "який/що запобігає" або "запобігання/профілактика" та інші граматичні еквіваленти, що вживаються в даному документі, включають в себе, стримування розвитку, виникнення, перешкоджання або відвернення симптомів захворювання або стану, а також зменшення появи симптомів. Профілактика може бути повною (тобто без виявлюваних 60 симптомів) або частковою, за якої спостерігається менше симптомів, ніж могло би бути у випадку повної відсутності лікування. Терміни додатково включають в себе профілактичну вигоду. Для профілактики захворювання або хворобливого стану, що потребує такої профілактики, композиції можуть вводитися пацієнту з ризиком розвитку певного захворювання або пацієнту, що повідомляє один або декілька фізіологічних симптомів захворювання, незважаючи на те, що діагноз такого захворювання можливо не був поставлений.
Наведені в даному документі діапазони розуміються як умовне позначення всіх значень в межах діапазону. Наприклад, діапазон від 1 до 50 розуміється як такий, що включає в себе будь-яке число, комбінацію чисел або піддіапазон з групи, яка складається 31,2,3,4,5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, З5, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 або 50, а також всіх проміжних десяткових значень між вищезазначеними цілими числами, такими як, наприклад, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 ї 1,9. Що стосується піддіапазонів, зокрема розглядаються "вкладені піддіапазони", які проходять від будь-якої кінцевої точки діапазону. Наприклад, вкладений піддіапазон типового діапазону від 1 до 50 може включати в себе значення від 1 до 10, від 1 до 20, від 1 до 30 і від 1 до 40 в одному напрямку або від 50 до 40, від 50 до 30, від 50 до 20, і від 50 до 10 в іншому напрямку. Діапазони можуть виражатися в даному документі як "приблизно" від одного певного значення і/або "приблизно" до іншого певного значення. Коли виражається такий діапазон, інший аспект включає в себе одне конкретне значення і/або інше конкретне значення.
Аналогічно, коли значення виражаються у вигляді приблизних величин, з використанням антецедента "приблизно", зрозуміло, що конкретне значення утворює інший аспект. Крім того, зрозуміло, що кінцеві точки кожного з діапазонів є важливими як відносно іншої кінцевої точки, так і незалежно від іншої кінцевої точки. Також зрозуміло, що існує низка значень, наведених в даному документі, і що кожне значення також зазначається в даному документі як "приблизно" це конкретне значення на додаток до самого значення. Також зрозуміло, що у цій заявці дані наводяться в кількох різних форматах і ці дані являють собою кінцеві точки і початкові точки та діапазони для будь-якої комбінації точок даних. Наприклад, якщо наведена конкретна точка даних "10" ії конкретна точка "15" даних, слід розуміти, що в даному випадку мається на увазі більше, більше або дорівнює, менше, менше або дорівнює і дорівнює 10 і 15, а також величина між 10 ї 15. Також зрозуміло, що кожна одиниця між двома конкретними одиницями також мається на увазі. Наприклад, якщо наводиться 10 і 15, також мається на увазі 11, 12, 13 і 14.
Термін "білок, що взаємодіє з рецептором" або "КІР1", що вживається в даному документі, описує протеїнкіназу, який є важливим регулятором життєстійкості та загибелі клітин. КІРІ1 та
КІР2 також мають С-кінцевий домен, що належить до суперсімейство доменів смерті, що надає можливість рекрутування у великі протеїнові комплекси, які ініціюють різні сигнальні шляхи.
Термін "солі" або "сольова форма" або "фармацевтично прийнятні солі" можуть включати в себе солі приєднання основ (утворені за допомогою вільних карбоксильних або інших аніонних груп), які походять з неорганічних основ, таких як, наприклад, натрій, калій, амоній, кальцій або гідроксидів заліза і таких органічних основ, як ізопропіламін, триетиламін, 2-етіламіноетанол, гістидин, прокаїн тощо. Такі солі утворюються як кислотно-адитивні солі з будь-якими вільними катіонними групами і зазвичай утворюються з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, соляна, сірчана або фосфорна кислоти, або органічні кислоти, такі як оцтова, лимонна, п- толуолсульфонова, метансульфонова кислота, щавлева, винна, мигдалева кислоти тощо. Солі за даним винаходом можуть включати в себе амінні солі, утворені протонуванням аміногрупи з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо. Солі за даним винаходом також включають в себе амінні солі, утворені протонуванням аміногрупи з придатними органічними кислотами, такими як п-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота тощо.
Додатковими ексципієнтами, які призначені для застосування в рамках здійснення даного винаходу, є ті ексципієнти, які доступні фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, ті, які наведені в Фармакопеї США том. ХХІ! і Національному формулярі, том ХМІІ, 05 Рпагтасоровіа
Сопмепійоп, Іпс., КоскКміМПе, Ма. (1989), відповідний зміст яких включений до даного документу за допомогою посилання.
Термін "напівтвердий гель" за даним винаходом являє собою напівтверду форму.
Допустима в'язкість напівтвердої форми може збільшуватися з концентрацією. "Послідовне введення", що вживається в даному документі, включає в себе введення двох агентів (наприклад, сполук або композицій, описаних в даному документі) здійснюється окремо в той самий день або не здійснюється в той самий (наприклад, здійснюється наступними днями). "Розчин" за даним винаходом може являти собою прозору однорідну рідку лікарську форму, бо яка містить в собі одну або декілька хімічних речовин, розчинених в розчиннику або суміші розчинників, які взаємно змішуються. Розчин являє собою рідкий препарат, який містить в собі одну або декілька розчинених хімічних речовин у придатному розчиннику або суміші розчинників, які взаємно змішуються. Оскільки молекули лікарської речовини в розчині рівномірно диспергуються, застосування розчинів як лікарських форм зазвичай забезпечує рівномірне дозування при введенні і гарну точність, при розбавленні розчину або його змішуванні іншим чином.
Термін "розчинник", що вживається в даному документі, стосується рідкого водного або неводного розчинника. Вибір розчинника залежить, зокрема, від розчинності композиції від зазначеного розчинника і від способу введення. Водний розчинник може складатися виключно з води або може складатися з води та одного або більше взаємно змішуваних розчинників і може містити в собі розчинені речовини, такі як цукри, буфери, солі або інші ексципієнти.
Найпоширенішими неводними розчинниками є коротколанцюжкові органічні спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, коротколанцюжкові кетони, такі як ацетон і поліспирти, такі як гліцерин. Розчинник може бути присутнім в будь-якій відповідній кількості.
Під "суб'єктом" або "пацієнтом" мається на увазі жива істота як людського, так і нелюдського походження, така як ссавець. "Суб'єкт" може включати в себе будь-яку тварину, включаючи коней, собак, кішок, свиней, кіз, кроликів, хом'яків, мавп, морських свинок, щурів, мишей, ящірок, змій, овець, великої рогатої худоби, риби і птахів. Суб'єкт людського походження може називатися пацієнтом. "Суспензія", що вживається в даному документі, являє собою рідку лікарську форму, яка містить в собі тверді частинки, дисперговані в рідкому носії.
Термін "синдром" може стосуватися групи симптомів, які послідовно відбуваються разом або стану, що характеризується сукупністю взаємопов'язаних симптомів. Синдром (наприклад, запальний синдром кишечнику) може являти собою сукупність медичних ознак і симптомів, які взаємопов'язані один з одним і часто пов'язані з конкретним захворюванням. З іншого боку, захворювання може бути станом здоров'я, який має чітко визначену причину. Проте, синдром (слово, що грецькою мовою означає "біг разом") може призводити до низки симптомів без виявлюваної причини. Вони можуть свідчити про виникнення основного захворювання або навіть ймовірність розвитку хвороби.
Зо Терміни "лікувати", "який/що лікує" або "лікування" та інші граматичні еквіваленти, що вживаються в даному документі, включають в себе полегшення, ослаблення, пригнічення або запобігання захворюванню, хворобливому стану (наприклад, запальному захворюванню кишечнику) або симптомам, запобігання додатковим симптомам, усунення або запобігання основним метаболічним причинам симптомів, пригнічення захворювання або стану, наприклад, зупинка розвитку захворювання або стану, полегшення захворювання або стану, послаблення симптомів захворювання або стану, полегшення симптому, викликаного захворюванням або станом, або припинення симптомів захворювання або стану, і включають в себе профілактику.
Терміни додатково включають в себе досягнення терапевтичної вигоди і/або профілактичної вигоди. Під терапевтичною вигодою мається на увазі усунення або зменшення основного захворювання, що піддається лікуванню. Крім того, терапевтична вигода досягається шляхом усунення або зменшення одного або декількох фізіологічних симптомів, пов'язаних з основним захворюванням таким чином, що у пацієнта спостерігається покращення, незважаючи на те, що пацієнт ще може страждати на основне захворювання.
Термін "в'язкість" стосується опору рідини до течії В даному документі можуть перелічуватися речовини, що регулюють в'язкість, які включають в себе, наприклад, полівініловий спирт, полівінілліролідон, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, інші речовини, відомі фахівцям у даній галузі техніки, або їхні комбінації.
Термін "відсоток за масою" або «95 (мас./мас.)» стосується відсотка компонента в розчині, який розраховується на основі маси компонента і розчинника. Наприклад, 1 95 (мас./мабс.) розчину компонента має 1 г компонента, розчиненого в 100 г розчинника. Термін "відсоток за об'ємом" або «95 (0об./06.)» стосується відсотка компонента в розчині, який розраховується, виходячи з об'єму компонента і розчинника. Наприклад, 1 95 (06./06.) розчину компонента має 1 мл компонента, розчиненого в 100 мл розчинника. Термін "масо-об'ємний відсоток" або «905 (мас./о0б.)» стосується відсотка компонента в розчині, який розраховується на основі маси компонента і виходячи з об'єму розчинника. Наприклад, 1,0 95 (мас./о06б.) розчину компонента буде мати 1 г компонента, розчиненого в 100 мл розчинника.
2. Сполуки
Як зазначалося вище, в одному аспекті даного винаходу пропонується сполука, представлена наступною формулою 1, її оптичним ізомером або фармацевтично прийнятної сіллю.
ІФормула 1) он о) я.
М М М он о, х Н ухАм о о
Е! де п дорівнює 0, 1 або 2; А являє собою -а'-, який являє собою амінокислоту, незалежно вибрану з групи, яка складається з аланіну, (Аа, А), аргініну (Агуд, ЕК), аспарагіну (Ап, М), аспарагінової кислоти (Азр, Юр), цистеїну (Суз, С), глутамінової кислоти (Сім, Е), глутаміну (Сп,
О), гліцину (Су, б), гістидину (Ні, Н), ізолейцину (Пе, І), лейцину (Геий, І), лізину (Гу, К), метіоніну (Меї, М), фенілаланіну (Ре, РЕ), проліну (Рго, Р), серину (з5ег, 5), треоніну (ТНг, Т), триптофану (Тгр, УМ), тирозину (Туг, М) і валіну (Маї, М), причому обидва термінальні кінці амінокислоти зв'язані з карбонільною групою або амінною групою за допомогою амідного зв'язку; і ЕК" являє собою Сі-зєв алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Сг-зє алкеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом, що включає щонайменше один подвійний зв'язок, або Со- зв алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, що включає щонайменше один потрійний зв'язок.
Термін "сполука за даним винаходом" та еквівалентні вирази включають в себе сполуки
Формули, як описано вище, причому ця експресія включає в себе фармацевтично прийнятні солі і сольвати, наприклад гідрати, і сольвати фармацевтично прийнятних солей, де це допускається контекстом. о: -
За деякими варіантами здійснення даного винаходу, а! може бути о; 1 ЕЕ може бути Сі-з6є алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
Необмежувальні приклади сполук включають в себе такі сполуки:
ІФормула А он
Н о 8) ми Ї он 5; |в) о (є, "М ри чи
ІФормула ВІ он
Н о (5) м, он ри и и и о о о
ІФормула СІ в)
Н но
СИ, он ху (о, но о
Нм ру У
ІФормула 0) он но
СИ, он п о но в)
НМ рф ич,аиь|ь о
ІФормула Е) он но
ЧА, он ра: о Но г)
НМ о) й
ІФормула РІ он но
СИ, он в)
НМ руюуьч.;ть и и
ІФормула С он но
СИ, он
Ст ів) но
Ге;
М
С
ІФормула НІ он но
А, он
Су 9) но
Ге);
М т
ІФормула І он но
СА, он
СУ о но (в)
М рююфЮГгручи
ІФормула (Фін! но
СИ, он
Ст о) но е;
М ру Уч
ІФормула КІ он
Н Ге;
СИ, он
Ст і) Н Ге) є;
М
Й
/
ІФормула он
Н (в)
САМ, он
Су (в) й Ге) є)
М
(Ф) го
ІФормула МІ он
Н (в)
САМ, он (Ф)
М
(9) п
ІФормула МІ он
Н в)
М М. он
СУ Ге! Но
М
(в) в)
А
ІФормула ОСІ он
Н 6)
М М он
М е); (в)
А
Сполуки відповідно до варіантів здійснення даного винаходу ефективні для профілактики або лікування різних захворювань, включаючи показання, які характеризують запалення, ракові захворювання і офтальмологічні показання. Зокрема, сполуки є ефективними для пригнічення експресії цитокінів і/або хемокінів (наприклад, 5-С5Е, І/-2, 5СЕ, МЕСЕ, СХЗСІ1, ІСЕВРБ,
ІСЕВРБб, І-Та, 1-18, 1-6, 1-9, МСОСР-1, МІР-За, ПІ 12р40/70, МІС, ТМЕ-са та МСАМ-1). Сполуки також ефективні для пригнічення розкладання ІкВ в сигнальному шляху запалення, опосередкованого Мурвав (комплекс міддосоми) і/або КіР!І, тим самим запобігаючи передаванню МЕ-кВ в ядро клітини. Крім того, ефективна концентрація сполук в клітині/тканині- мішені залишається протягом достатнього часу. 3. Способи отримання
Інший аспект даного винаходу стосується способу отримання сполуки, представленого
Формулою 1. Спосіб, як показано на схемі реакції 1, показаній нижче, включає в себе: вступання сполуки 2 в реакцію зі сполукою З для отримання сполуки 4 (етап 1); гідроліз сполуки 4 за наявності основи для отримання сполуки 5 (етап 2); вступання сполуки 5 в реакцію зі сполукою б для отримання сполуки 7 (етап 3); гідроліз сполуки 7 за наявності основи для отримання сполуки 8 (етап 4); вступання сполуки 8 в реакцію зі сполукою 9 для отримання сполуки 10 (етап 5); гідроліз сполуки 10 за наявності основи для отримання сполуки за Формулою І (етап 6).
ІСхема реакції 11) - В ваше у ВК ре и
Св а- Ед лк ше! ня о А
ВІ ГА. «НС З о мож в пнях т МОНО тт Ат а о д! І 2 4 рану ом - тен Но.М й в: я ТЗ н Ії 4 В х І 2 нтачуон -НСії ОБ а не - ої кА п о Ви «Ап о во в 7 де «он
С ин ЩІ с но? В 20. хи МОм, НОМ 57 во
Ми тон Ї ян о. ка | йа ще
К 8 яти дн гЯ
Є 1 ре ри й с но Г й «1 ніг, о Мер см вда о че зум кА |! ГО ж ! І
ЗА о о ЗхАт о в) в в 4 5 де А, ЕК! та п є однаковими, як визначено пунктом 1, а Б? являє собою С: алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу на етапі 1 сполука 2 може бути зв'язана зі сполукою З за наявністю 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду (ЕОСІ), гідроксибензотриазолу (НОВІ і основи. Основа може бути органічною або неорганічною. 10 Необмежувальні приклади органічної основи включають в себе піридин, триетиламін (ТЕА), М,
М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) і 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ен (ОВО). Необмежувальні приклади неорганічної основи включають в себе гідроксид натрію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію та гідрид натрію. Вони можуть застосовуватися як стехіометричні або надлишкові, окремо або в комбінації. Необмежувальні приклади розчинника, який може застосовуватися для вступання сполуки 2 в реакцію зі сполукою 3, включають в себе ефір (наприклад, тетрагідрофуран (ТНЕ), діоксан, етиловий ефір і 1,2-диметоксієтан), спирт (наприклад, метанол, етанол, пропанол і бутанол), диметилформамід (ОМЕ), диметилсульфоксид (ОМ50О), дихлорметан (ОСМ), дихлоретан, вода, ацетон, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, етилацетат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, гідроксибутират, гліколят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат і манделат.
Розчинник може застосовуватися окремо або в комбінації.
Основа на етапі 2 може бути органічною або неорганічною. Аналогічно, необмежувальні приклади органічної основи, які можуть застосовуватися на етапі 2, включають в себе піридин, триетиламін, М, М-діїзопропілетиламін (СІРЕА) і 1,8-діазабіцикло/|5.4.О)ундец-7-ен (08).
Необмежувальні приклади неорганічної основи включають в себе гідроксид натрію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію та гідрид натрію. Вони можуть застосовуватися як стехіометричні або надлишкові, окремо або в комбінації. Необмежувальні приклади розчинника, що може застосовуватися для вступання сполуки 4 в реакцію зі сполукою 5, включають в себе ефір (наприклад, тетрагідрофуран (ТНЕ), діоксан, етиловий ефір і 1,2-диметоксіетан), спирт (наприклад, метанол, етанол, пропанол і бутанол), диметилформамід /(ОМЕ), диметилсульфоксид (ОМ50О), дихлорметан (ОСМ), дихлоретан, вода, ацетон, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, етилацетат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, гидроксибутират, гліколят, манделат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат і манделат.
Розчинник може застосовуватися окремо або в комбінації.
Етап З та етап 5 може виконуватися у спосіб, подібний або аналогічний етапу 1. Етап 4 та етап 6 можуть виконуватися у спосіб, подібний або аналогічний етапу 2.
Отримання сполуки 2
Приклади сполуки 2 представлені наступною Формулою 2, що являє собою вихідний матеріал Схеми реакції 1, можуть бути отримані, наприклад, за допомогою Способу отримання
А, описаного нижче.
ІФормула 21 у он 9, , де п дорівнює 0, 1 або 2; А являє собою -а'-, який являє собою амінокислоту, незалежно вибрану з групи, яка складається з аланіну, (Аа, А), аргініну (Аго, К), аспарагіну (Авп, М), аспарагінової кислоти (Азр, 0), цистеїну (Суз, С), глутамінової кислоти (Сім, Е), глутаміну (Сп,
О), гліцину (СУ, б), гістидину (Ні, Н), ізолейцину (Пе, І), лейцину (Геи, ГІ), лізину (Гуз, К), метіоніну (Меї, М), фенілаланіну (Рпе, РЕ), проліну (Рго, Р), серину (зег, 5), треоніну (Тпг, Т), триптофану (Тгр, УМ), тирозину (Туг, ХУ) ії валіну (Маї, М), причому обидва термінальних кінці амінокислоти зв'язані з карбонільною групою або амінною групою за допомогою амідного зв'язку; і ЕК" являє собою Сі-з6в алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Сг-звалкеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом, що включає щонайменше один подвійний зв'язок, або Со- звалкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, що включає щонайменше один потрійний зв'язок.
ІСпосіб отримання А)
Сполука, представлена Формулою, наведена нижче, зв'язана з амінокислотою, вибрана з групи, яка складається з аланіну, (Аа, А), аргініну (Аго, К), аспарагіну (Азп, М), аспарагінової
Зо кислоти (Ар, 0), цистеїну (Су, С), глутамінової кислоти (Сім, Е), глутаміну (Сіп, СО), гліцину (Су, С), гістидину (Нів, Н), ізолейцину (Пе, І), лейцину (Геи, І), лізину (Гуз, К), метіоніну (Меї, М), фенілаланіну (Ре, Е), проліну (Рго, Р), серину (зЗег, 5), треоніну (ТНг, Т), триптофану (Тгр, ММ), тирозину (Туг, МУ), ї валіну (мМаї, М) за наявності 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду, гідроксибензотриазолу, та основи для утворення амідного зв'язку, таким чином отримуючи сполуку 2.
ІФормула а!) во он о; (В є таким самим, як визначено у Формулі 2). 4. Композиції/препарати
У ще одному аспекті даного винаходу пропонується композиція для профілактики, зниження та лікування різних захворювань (наприклад, показань, що характеризують запалення, ракових захворювань і офтальмологічних показань), причому, як активний компонент, дана композиція включає в себе щонайменше одну зі сполук, щонайменше один з оптичних ізомерів або щонайменше одну з солей.
Композиції відповідно до деяких варіантів здійснення даного винаходу можуть пригнічувати експресію цитокінів і/або хемокінів, включаючи -С5БЕ, ІЇ-2, 5СЕ, МЕСЕ, 5СЕ, МЕСЕ, СХЗСІ1,
ІСЕВРБ5, ІСЕВРб, І -1Та, 1-18, 1-6, 1-9, МОСР-1, МІР-За, П12ра40/70, МІС, ТМЕ-а ії МСАМ-1.
Композиції відповідно до інших варіантів здійснення даного винаходу можуть пригнічувати активність МЕ-КВ. Композиції відповідно до інших варіантів здійснення даного винаходу можуть інгібувати утворення комплексу трансдукції запального сигналу, опосередкованого МУуЮ88.
Композиції відповідно до інших варіантів здійснення даного винаходу можуть |інгібувати утворення комплексу трансдукції запального сигналу, опосередкованого КІР1. Композиції відповідно до інших варіантів здійснення даного винаходу можуть інгібувати утворення комплексу трансдукції запального сигналу, опосередкованого РеїЇїпо-1.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонується композиція для профілактики, зниження та лікування запального захворювання кишечнику (включаючи тісно пов'язані порушення), що включає в себе, як активний компонент, щонайменше одну зі сполук, щонайменше, один 3 оптичних ізомерів, або щонайменше одну із солей. Запальне захворювання кишечнику може включати в себе, але не обмежуватися ними, виразковий коліт, хвороба Бехчета і хвороба Крона. Композиція може додатково включати в себе добавку.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонується композиція для профілактики, ослаблення або лікування розсіяного склерозу, псоріазу, сепсису, географічної атрофії, вологої вікової макулярної дегенерації, сухої вікової макулярної дегенерації, діабетичної ретинопатії, інфекційних захворювань легень, бактеріальної пневмонії, вірусної пневмонії, дифузної В- великоклітинної лімфоми, вірусної інфекції, автоїмунного захворювання, раку крові, включаючи лімфому, і пухлин у внутрішніх органах, що включає в себе як активний компонент щонайменше одну зі сполук, щонайменше, один з оптичних ізомерів, або щонайменше одну з солей.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу, пропонується композиція для профілактики, ослаблення або лікування алопеції, яка включає як активний компонент щонайменше одну зі сполук, щонайменше один з оптичних ізомерів або щонайменше одну із солей, де активний компонент інгібує експресію 1І--6 в фолікулах шкіри голови і волосяних фолікулах.
Даний винахід включає в себе препарати, придатні для введення сполук, описаних в даному документі. Сполуки, описані в даному документі, можуть бути в препаратах (в тому числі фармацевтичних композиціях) з добавками, такими як ексципієнти (наприклад, один або декілька ексципієнтів), антиоксиданти (наприклад, один або декілька антиоксидантів), стабілізатори (наприклад, один або декілька стабілізаторів), консерванти (наприклад, один або декілька консервантів), засоби для регулювання рівня рН і/або рН-буферні засоби (наприклад, один або де засобів для регулювання рН і/або рН-буферних засобів), засоби для регулювання тонічності (наприклад, один або декілька засобів для регулювання тонічності), загусники (наприклад, один або декілька загусників), суспендуючі засоби (наприклад, один або декілька суспендуючих засобів), зв'язувальні засоби (наприклад, один або декілька зв'язувальних засобів), засоби, що підвищують в'язкість (наприклад, один або декілька засобів, що підвищують в'язкість) тощо, за умови, що додаткові компоненти є фармацевтично прийнятними для певного хворобливого стану, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, препарат може включати в себе комбінації двох або більше додаткових компонентів, як описується в даному документі, (наприклад, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або більше додаткових компонентів). У деяких варіантах здійснення добавки включають в себе засоби для оброблення та модифікатори і стимулятори для доставки лікарських засобів, такі як, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, моносахариди, дисахариди, крохмаль, желатин, целюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, декстроза, гідроксипропіл-бета- циклодекстрин, полівінілпіролідинон, легкоплавкий віск, іонообмінні смоли тощо, а також комбінації будь-яких двох або більше компонентів. Інші придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти описуються у "Кетіпдіоп'є Рпагтасешііса!| Зсіепсе5, " Маск Рир. Со., Мем/ дегзеу (1991), та "Кетіпдіоп: Тпе Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, " Гірріпсой УміШате5 8 УМІКіп5,
Рийаде!рніа, 20-те видання (2003 р.) та 21-ше видання (2005 р.), які включені до даного документу шляхом посилання.
У даний винахід включені препарати фармацевтичних композицій, придатні для введення будь-якими медично прийнятними засобами. Фармацевтичні препарати можуть включати в себе фармацевтично прийнятний носій, придатний для засобів введення та фармацевтично прийнятну сполуку (композицію). Наприклад, препарати композиції, описані в даному документі, можуть бути придатними для перорального введення. Вони можуть бути виготовлені в різних формах, включаючи розчини, суспензії, напіврідини, напівтверді лікарські форми, гелі, емульсії, мазі, таблетки та креми. Таблетні форми можуть включати в себе один або декілька з наступних компонентів: лактоза, сахароза, маніт, сорбіт, фосфати кальцію, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, желатин, колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеаринова кислота та інші ексципієнти, барвники, наповнювачі, зв'язувальні речовини, розріджувачі, буферні засоби, зволожувальні засоби, консерванти, ароматизатори, барвні речовини, засоби для покращення розпаданості таблеток і фармацевтично сумісні носії.
Композиції (препарати) можуть вводитися багатьма шляхами, включаючи, але не обмежується, пероральним, інтраназальним, пульмональним, ректальним, трансбукальним, вагінальним, окулярним та черезшкірним шляхами. Режим, частота і ефективна кількість введення композицій (препаратів) можуть бути визначені способами, відомими в даній галузі техніки і/або способами, описаними в даному документі (наприклад, пероральне введення, 0,1-
1000 мг/добу, один раз на добу). Наприклад, їх можна вводити окремо або в комбінації.
Наприклад, їх можна вводити одночасно, спільно і/або періодично. 5. Способи застосування сполук, композицій або препаратів
У подальшому аспекті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, ослаблення або лікування різних захворювань (наприклад, показань, що характеризують запалення, ракових захворювань і офтальмологічних показань), який включає в себе введення особі, яка цього потребує, композиції (або сполуки, або препарату, описаного в даному документі).
У варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб профілактики, ослаблення або лікування запального захворювання кишечнику, який включає введення особі, яка цього потребує, композиції (або сполуки, або препарату, описаного в даному документі), що містить, як активний компонент, щонайменше одну зі сполук, щонайменше один з оптичних ізомерів або щонайменше одну із солей.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб профілактики, ослаблення або лікування захворювання або синдрому, який включає в себе введення особі, яка цього потребує, композиції, що містить як активний компонент щонайменше одну зі сполук, щонайменше один з оптичних ізомерів або, щонайменше, одну із солей. Захворювання або синдром можуть включати в себе утворення індукованого Реїйпо-ї комплексу трансдукції запального сигналу, що містить в собі МуО88, ВІР1 або обидва компоненти. Захворювання або синдром можуть включати в себе (але не обмежуючись ними) розсіяний склероз, псоріаз, сепсис, географічну атрофію, вологу вікову макулярну дегенерацію, суху вікову макулярну дегенерацію, діабетичну ретинопатію, інфекційні захворювання легень, бактеріальну пневмонію, вірусну пневмонію, дифузну В-великоклітинну лімфому, вірусну інфекцію, автоїмунне захворювання, рак крові, включаючи лімфому, і пухлини у внутрішніх органах (наприклад, в печінці, легенях, кишечнику, передміхуровій залозі, підшлунковій залозі тощо.).
У ще одному варіанті здійснення винаходу пропонується спосіб профілактики, ослаблення або лікування географічної атрофії, вологої вікового макулярної дегенерації, сухої вікової макулярної дегенерації або діабетичної ретинопатії, причому цей спосіб включає в себе введення особі, яка цього потребує, композиції, яка містить в собі як активний компонент щонайменше одну зі сполук, щонайменше один з оптичних ізомерів або щонайменше одну із
Зо солей. Сполука(и), оптичниййі) ізомери) і сіль (солі) можуть чинити фармацевтичний ефект на клітини пігментного епітелію сітківки. В клітинах пігментного епітелію сітківки вони можуть інгібувати експресію щонайменше одного білка, вибраного з групи, яка складається з Мох-4,
МЕСЕ, МЕСЕКІ, МЕСЕК2, Апд2г, ЕРО і ЕРОК. В клітинах пігментного епітелію сітківки вони можуть підвищувати експресію Апоа 1, Тів2 або обох компонентів.
Приклади
Даний винахід більш детально пояснюється за допомогою наступних прикладів. Приклади наведені виключно з метою ілюстрації даного винаходу, і даний винахід не обмежується прикладами.
ПРИКЛАД 1: ОТРИМАННЯ СПОЛУК
Приклад 141: (5)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2- карбоніл)піролідин-2-карбоксамідо)ацетамідо)пропіонова кислота (Раі-РРОаМ-ОН) он их
М он
М М) о
М ру у и У У
Етап 1: Отримання (5)-метил /1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2- карбоксилату
Розчин суміші отримували шляхом змішування (5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбонової кислоти (10,0 г, 28,3 ммоль), отриманої на етапі 2 прикладу 1.2, ЕОСІ (5,96 г, 31,1 ммоль), НОВІ (4,20 г, 31,1 ммоль) і триетиламіну (11,8 мл, 84,9 ммоль) в дихлорметані. До розчину суміші додавали гідрохлорид метилового ефіру проліну (5,15 г, 31,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар промивали сольовим розчином і тричі промивали 1 М НС.
Отриманий продукт промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували при зниженому тиску для отримання (5) метил 1-(5)-1- пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2-карбоксилату (11,4 г, вихід 87 95). "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 4,69-4,65 (м, 1Н), 4,54-4,58 (м, 1Н), 3,83-3,93 (м, 1Н), 3,58-3,72 (м,
БН), 3,45-3,53 (м, 1Н), 1,89-2,31 (м, 1ОН), 1,60-1,64 (м, 2Н), 1,25 (м, 24Н), 0,88 (І, У-6,87 Гц, ЗН).
МС (ЕЇ), підрахована відносно С27НавМ2О4464,4, виявлене співвідношення заряду до маси 465,2 (М.-НУ.
Етап 2: Отримання (5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2-карбонової кислоти (5) метил 1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2-карбоксат (15,0 г, 32,3 ммоль), отриманий на етапі 1, змішували з тетрагідрофураном. До розчину суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію (2,58 г, 64,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Додавали 1М НСІ для доведення рН до 1,0. Його водний шар тричі екстрагували етилацетатом. Весь органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання (5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2- карбоніл) піролідин-2-карбонової кислоти (13,2 г, вихід 91 95) у вигляді білої твердої речовини.
МС (ЕЇ), підрахована відносно СгвНаєМ2О4450,3, виявлене співвідношення заряду до маси 4511 (М--НУ.
Етап 3: Отримання етил 2-((5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2- карбоксамідо)ацетату (5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2-карбонову кислоту (12 г, 26,6 ммоль), отриману на етапі 2 змішували з дихлорметаном. До розчину суміші додавали гідрохлорид етилового ефіру гліцину (4,09 г, 29,3 ммоль), ЕОСІ (5,62 г, 29,3 ммоль), НОВІ (3,96 г, 29,3 ммоль) і триетиламін (11, 1 мл, 79,8 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином карбонату натрію і екстрагували тричі за допомогою етилацетату. Весь органічний шар промивали сольовим розчином і тричі промивали 1М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання
Зо етило 2-((5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2-карбоксіамідодацетату (11,1 г, вихід 78 95).
МС (ЕЇїЇ), підрахована відносно СзоН5зМзО5 535,4, виявлене співвідношення заряду до маси 536,5 (М.ННУ).
Етап 4: Отримання 2-((5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2- карбоксамідо)оцтової кислоти
Етил 2-((5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2-карбоксамідо)ацетату (12 г, 22,4 ммоль), отриманий на етапі З змішували з тетрагідрофураном. До розчину суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію (1,79 г, 44,8 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Додавали 1М НСІ для доведення рН до 1,0. Водний шар тричі екстрагували етилацетатом. Весь органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання 2-((5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин- 2-карбоніл)піролідин-2-карбоксамід)оцтової кислоти (9,5 г, вихід 84 9).
МС (ЕЇ), підрахована відносно СгвНаоМ3зО5507,4, виявлене співвідношення заряду до маси 508,2 (М.ННУ).
Етап 5: Отримання (5)-метил 3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-((5)-1- пальмітоїлпіролідин-2- карбоніл)піролідин-2-карбоксамідо)дацетамідо)пропаноату 2-((5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)/піролідин-2-карбоксамідо)оцтової кислоти (10 г, 19,7 ммоль), отриманий на етапі 4, змішували з дихлорметаном. До розчину суміші додавали метиловий ефір тирозину (4,23 г, 21,7 ммоль), ЕОСІ (4,16 г, 21,7 ммоль), НОВІ (21,7 г, 21,7 ммоль) і триетиламін (8,19 мл, 59,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар промивали сольовим розчином і тричі промивали 1М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію, концентрували і очищали за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску для отримання (5)-метил 3-(4- гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2- карбоксамід)ацетамідо)пропаноату (8,4 г, вихід 62 Об).
МС (ЕЇїЇ), підрахована відносно Сз7НвоМаО; 684,4, виявлене співвідношення заряду до маси 685,2 (М.ННУ).
Етап 6: Отримання /(5)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-((5)-1- пальмітоїлпіролідин-2- карбоніл)піролідин-2-карбоксамідо)ацетамідо)пропіонової кислоти (5)-метил 3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2- карбоксамідо)дацетамідо)пропаноату (4,9 г, 7,16 ммоль), отриманий на етапі 5, змішували з тетрагідрофураном. До розчину суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію (0,86 г, 21,5 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Додавали 1М НСЇ для доведення рН до 1,0. Водний шар тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання (5)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-((5)-1- пальмітоїлпіролідин-2-карбоніл)піролідин-2-карбоксамід)дацетамідо)пропіонової кислоти (4,5 г, вихід 93 б). "Н-ЯМР (300 МГц, Меоб) б 7,04 (д, У-8.31 Гц, 2Н) 6,70 (д, 9У-8,37 Гц, 2Н), 4,38-4,68 (м, ЗН), 3,44-4,04 (м, 6Н), 2,91-3,13 (м, 2Н), 1,81-2,38 (м, 10ОН), 1,54-1,60 (м, 2Н), 1,30 (м, 24Н), 0,88 (ї, 9-6,63 Гу, ЗН).
МС (ЕЇїЇ), підрахована відносно Сз7Н5вМаО; 670,4, виявлене співвідношення заряду до маси 671,3 (М.ННУ).
Приклад 1.2: (5)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2- карбоксамідо)ацетамідо)пропіонової кислоти (Раі-РЕМ-ОН)
ОН о о М.Л сон
М М) ра и и о т о й о (9)
Етап 1: (5)-метил 1-пальмітоїлпіролідин-2г-карбоксилат
Пальмітинову кислоту (7 г, 27,3 ммоль), ЕЮОСІ (5,78 г, 30,0 ммоль), НОВІ (4,05 г, 30,0 ммоль), і триетиламін (11,4 мл, 81,9 ммоль) змішували з дихлорметаном. До розчину суміші додавали гідрохлорид метилового ефіру проліну (4,97 г, 30,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином карбонату натрію і тричі екстрагували етилацетатом. Весь органічний шар промивали сольовим розчином і тричі промивали 1М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували при зниженому тиску для отримання (5)-метил-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоксилату (9,6 г, вихід 96 95) у вигляді в'язкої рідини.
Коо) "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 4,46-4,50 (м, 1 Н), 3,47-3,75 (м, 5 Н), 1,90-2,36 (м, 6 Н), 1,59-1,69 (м, 2 Н), 1,25 (м, 24 Н), 0,88 (Її, 9У-6,84 Гц, ЗН)
МС (ЕЇ), підрахована відносно Сг2гНа«МОз 367,3, виявлене співвідношення заряду до маси 368 (МАН).
Етап 2: отримання (5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбонової кислоти (5)-метил 1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоксилат (10,0 г, 27,2 ммоль), отриманий на етапі 1 змішували з тетрагідрофураном. До розчину суміші додавали гідроксид натрію (3,26 г, 81,6 ммоль) водного розчину. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Додавали 1М НСІ для доведення рН до 1,0. Водний шар тричі екстрагували етилацетатом. Весь органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання (5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбонової кислоти (8,6 г, вихід 89 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 4,59-62 (м, 1Н), 3,42-3,59 (м, 2Н), 2,46-2,53 (м, 1Н), 2,33-2,38 (м, 2Н), 1,93-2,01 (м, ЗН), 1,62-1,69 (м, 2Н), 1,25 (м, 24 Н), 0,88 (ї, 9У-6,90 Гц, ЗН)
МС (ЕЇ), підрахована відносно С2іНзоМОз 353,3, виявлене співвідношення заряду до маси 354,2 (М.АНУ).
Етап 3: отримання (5)-етил 2-(1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоксамідо)ацетату (5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбонову кислоту (10 г, 28,3 ммоль), отриману на етапі 2, гідрохлорид етилового ефіру гліцину (4,34 г, 31,1 ммоль), ЕОСІ (5,76 г, 31,1 ммоль), НОВІ (4,20 г, 31,1 ммоль), і триетиламіну (1,5.7 мл, 113 ммоль) змішували з дихлорметаном. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином карбонату натрію і тричі екстрагували етилацетатом. Весь органічний шар промивали сольовим розчином і тричі промивали 1М НСЇ. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання (5)-етил 2-(1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоксамід)ацетату (10,7 г, вихід 86 Об).
МС (ЕЇ), підрахований відносно С25НавМ2О4 438,3, виявлене співвідношення заряду до маси 439,1 (М.АНУ).
Етап 4: Отримання (5)-2-(1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоксамідо)оцтової кислоти (5)-етил 2-(1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоксамід) ацетату (12 г, 27,4 ммоль), отриманого на етапі 3, змішували з тетрагідрофураном. До розчину суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію (2,20 г, 54,7 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Додавали 1М НСІ для доведення рН до 1,0. Водний шар тричі екстрагували етилацетатом. Весь органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання (5)-2-(1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоксамідо)оцтової кислоти (10,2 г, вихід 91 95) у вигляді білої твердої речовини.
МС (ЕЇ), підрахований відносно СгзНагМ2гО»4 410,3, виявлене співвідношення заряду до маси 411,3 (МАНУ).
Етап 5: Отримання (5)-метил 3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2- карбоксамідо)дацетамідо)пропаноату (5)-2-(1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоксамід)оцтову кислоту (7 г, 27,3 ммоль), отриману на етапі 4, змішували з дихлорметаном. До розчину суміші додавали метиловий ефір тирозину (5,86 г, 30,0 ммоль), ЕОСІ (5,78 г, 30,0 ммоль), НОВІ (4,05 г, 30,0 ммоль) і триетиламін (11,4 мл, 81,9 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином бікарбонату натрію і тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар промивали сольовим розчином і тричі промивали 1М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію, концентрували і очищали за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску для отримання (5) метил 3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2- карбоксамідо)ацетамідо)пропаноату (9,8 г, вихід 61 95). "Н-ЯМР(З00 МГц, СОСІ») б 7,25-7,50 (м, ЗН), 6,93 (д, 9У-8,34 Гц, 2Н) 6,70 (д, 9У-8,34 Гц, 2Н), 4,70-4,77 (м, 1Н), 4,39-4,43 (м, 1Н), 3,95-4,21 (м, 1Н), 3,41-3,72 (м, 5Н), 2,92-3,12 (м, 2Н), 1,91- 2,35 (м, 7Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,25 (м, 24Н), 0,88 (І, 9У-6,87 Гц, ЗН).
МС (ЕЇ), підрахована відносно СззНьзМзОв6587.4, виявлене співвідношення заряду до маси 588,1 (М.Н).
Етап 6: Отримання (5)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2- карбоксамідо)дацетамідо)пропіонової кислоти (5)-метил-3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-(5)-1-пальмітоїлпіролідин-2-карбоксамідо) ацетамідо)дупропаноат (2,85 г, 4,85 ммоль), отриманий на стадії 5, змішували з тетрагідрофураном. До розчину суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію (0,58 г, 14,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Додавали 1М НСЇ для доведення рН до 1,0. Водний шар тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання (5)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(2-((5)-1-пальмітоїлпіролідин-2- карбоксамід)ацетамідо)пропіонової кислоти (2,2 г, вихід 79 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н- ЯМР (300 МГц, Меоб) б 7,03 (д, 9У-8,40 Гц, 2Н) 6,70 (д, 9У-8,40 Гц, 2Н), 4,58-4,61 (м, 1Н), 4,33-4,56 (м, 1Н), 3,58-4,37 (м, 4Н), 2,96-3,15 (м, 2Н), 1,92-2,39 (м, 6Н), 1,55-1,62 (м, 2Н), 1,29 (м, 24Н), 0,91 (ї, У-6,87 Гц, ЗН)
МС (ЕЇїЇ), підрахована відносно Сз2Н5ьіМзОв 573.4, виявлене співвідношення заряду до маси 574,2 (М.ННУ).
Приклад 1.3: Пальмітоїл-і! -аланіл-І -пролілгліцил-! -тирозину (раї-АРЕМ-ОН)
Сполуку отримали за такою Схемою Реакції 2.
ІСхема Реакції 21 мли о ЕВСІ, НОВІ ТЕА я ну о МаОН, ТНК, на 5. ня св З ІЙ пеететеееттете ее еттете етері 5, м І ;
ВУ и - РО мат зр мо нео ск М т з й до» снннннюиюююююн нині в й на вве Не Бай пуп ще
ГЕ; і Нео й ву шНй дн з і ек неви Тед 7 й |; | А а ЕККЗ. НОСИ, ТА ну з - ми» шина: ШИ ІЙ почата І и Я ЩО
ШИН: З ЕН ВАС хи, Й р. Ж ша М
Ве й нем др г М свя М в ТТ че 7 НУ У х ІЗ Х а вт Ще о
Ід) (2 ТБ
Е ек ям нсяді пОде шк ! ж нев Тр; 4 М МСвдіоксан, КІСАе лоно й | весні оно ОСЬ НОВЬ ТЕА росу х Е Й н т Щі КЯ й
ГА, З год. "м ту ще но МІС. й. ой у, НИНІ Ге У
Кількісний не о З пок;
НИ ІВ па бр
Бан: НИШЧНН Я ан ПОМ ще ля вно сс
Б я х ХХ Ї З 4 З нотдіоксан, ЕЗОКе е В ї Ї З . Папльмітинова ме т МеВ МИ Мн нн о МТ кислота ч- Ав с.Згод. щі ШИ дос М Кількісний вк й
І Не То) «м МН дя, КВ
Гай «т й й к. ши щ ЩІ - у! с. З роти у МИ о дих се 23. ж Кк са В |Ї зе тк му У Я Це ї Ї
ЕЕ, ЧО, ТЕКА, нулем мастик, Ной щи «КОАА, дев и
МС, т о р о що хЙ, ів К- з 5 ше ке ща та
Ко х ет нн ее няню б, ки Й везе Баня б ють ще с шо (13) ша
Сполука (1) (10 г, 46,5 ммоль), сполука (2) (7,15 г, 51,2 ммоль), ЕОСІ НСЇІ (9,82 г, 51,2 ммоль),
НОВІ (6,92 г, 51,2 ммоль) і триетиламін (19,4 мл, 140 ммоль) змішували з дихлорметаном.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином карбонату натрію і тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар промивали сольовим розчином і тричі промивали 1М Неї. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували при зниженому тиску для отримання сполуки (3) (вихід 91 90) у вигляді в'язкої рідини.
РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно С14Нг4М2О5 300,2, виявлене співвідношення заряду до маси 301,2 (М.Н).
Сполуку (3) (12 г, 40 ммоль) змішували з тетрагідрофураном. До розчину суміші додавали гідроксид натрію (6,40 г, 160 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Додавали 1М НСІ для доведення рН до 1,0. Водний шар тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання сполуки (4) (вихід 96 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно С12НгоМ2О5 272,1, виявлене співвідношення заряду до маси 273,1 (М.Н).
Сполуку (4) (6,25 9, 23 ммоль), сполуку (5) (4,85 д, 25,3 ммоль), ЕОСІ-НСІ (4,85 г, 25,3 ммоль), НОВІ (43,42 г, 25,3 ммоль), і триетиламін (ТЕА, 12,8 мл, 96 ммоль) змішували з дихлорметаном. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином карбонату натрію і тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар двічі промивали водним розчином бікарбонату натрію, промивали сольовим розчином і тричі промивали 1М НС.
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання сполуки (б) (вихід 87 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно Сг2НзіМз3О; 449,2, виявлене співвідношення заряду до маси 450,2 (М.Н).
Сполуку (б) (8 г, 17,8 ммоль) розчиняли в етилацетаті. Додавали надмірну кількість 4 М НСІ в діоксані при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і концентрували при зниженому тиску для отримання сполуки (7) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕІ): підрахована відносно С17Н2зМзО5 349,2, виявлене співвідношення заряду до маси 350,2 (М.Н).
Сполуку (7) (0,25 г, 0,65 ммоль), сполуку (8) (трет-бутоксикарбоніл-аланін, 0,12 г, 0,65 ммоль), ЕОСІ.НСЇІ (0,25 г, 1,30 ммоль), НОВІ (0,18 г, 1,30 ммоль) і триетиламін (0,36 мл, 2,60 ммоль) змішували з дихлорметаном. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином карбонату натрію і тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар двічі промивали водним розчином бікарбонату натрію, промивали сольовим розчином і тричі промивали 1М НОСІ.
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію, концентрували і очищали за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску (дихлорметан/2-пропанол) для утворення сполуки (9) (вихід З 95).
РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно С25НзеМаОво20,3, виявлене співвідношення заряду до маси 520,7 (М.Н).
Зо Сполуку (9) (0,11 г, 0,21 ммоль) розчиняли в етилацетаті. Додавали надмірну кількість 4 М
НСЇ в діоксані при кімнатній температурі і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Отриману суміш концентрували при зниженому тиску для отримання сполуки (10) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно СгоНгвМаОє 420,2, виявлене співвідношення заряду до маси 420,6 (М.Н).
До розчину пальмітинової кислоти (0,02 г, 0,08 ммоль) в дихлорметані додавали сполуку (10) (0,04 г, 0,09 ммоль), ЕОСІ.НСЇІ (0,03 г, 0,16 ммоль), НОВІ (0,02 г, 0,16 ммоль) і триетиламіну (0,04 мл, 0,32 ммоль). Отриманий продукт перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, концентрували при зниженому тиску, розбавляли водним розчином карбонату натрію і тричі екстрагували за допомогою етилацетату. Весь органічний шар промивали сольовим розчином і тричі промивали 1 М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату магнію, концентрували і очищали з використанням за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску (дихлорметан/2-пропанол) для утворення сполуки (11) (вихід 58 95).
РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно Сз6єНьзвМа4О7658,4, виявлене співвідношення заряду до маси 659,1 (М.-НУ)
Сполуку (11) (0,03 г, 0,05 ммоль) змішували з тетрагідрофураном. Додавали водний розчин гідроксиду натрію (0,008 г, 0,20 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували. Додавали 1М НСІ для доведення рнН до 1,0. Водний шар тричі екстрагували етилацетатом. Весь органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату магнію і концентрували для отримання сполуки (12) (вихід 93 90) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 7,05 (д, 9У-8,50 Гц, 2Н), 6,70 (д, 9-8,50 Гц, 2Н), 4,59-4,65 (м, 2Н), 4,39-4,41 (м, 1Н), 3,96-3,99 (м, 1Н), 3,84-3,89 (м, 1Н), 3,65-3,76 (м, 2Н), 3,10-3,14 (м, 1Н), 2,97- 3,01 (м, 1Н), 2,20-2,24 (м, ЗН), 2,09-2,14 (м, 1Н), 1,96-2,03 (м, 2Н), 1,58-1,60 (м, ЗН), 1,31-1,36 (м,
ЗОН), 0,92 (Її, 9У-7,15 Гц, ЗН).
РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно Сз5НьєМаО; 644,4, виявлене співвідношення заряду до маси 644,6 (М.Н).
Сполуки за прикладами 1.4-1.15 були отримані в той самий спосіб, який описаний в
Прикладі 1.3, за допомогою сполуки (7) як вихідного матеріалу. Дані ЯМР відносно цих сполук наведені нижче. до Мч -О Н
Її. І
Ин ІФ); ши ни шини кн
М б М. при М Її ж НН 7 о й о нео в-О
Приклад 14: Пальмітоїлгліцил-І -пролілгліцил-! -тирозин (раі-сРСЕМ-ОН) "Н ЯМР (500 МГц,
СОзОр) б 7,03 (д, У-8,50 Гц, 2Н), 6,70 (д, 9-8,50 Гц, 2Н), 4,58-4,63 (м, 1Н), 4,39-4,42 (м, 1Н), 3,90- 4,08 (м, 4Н), 3,59-3,74 (м, ЗН), 3,09-3,12 (м, 1Н), 2,96-3,00 (м, 1Н), 1,99-2,31 (м, 7Н), 1,56-1,66 (м,
ЗН), 1,24-1,35 (м, 26Н), 0,92 (Ії, 9-7,05 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно СзаНьаМаО?7 630,4, виявлене співвідношення заряду до маси 630,8 (МАН). он
Н (в)
М м. Фін! го (в) й Ге)
НМ
(о); шт шт
Приклад 1.5: ((97, 122)-октадека-9,12-дієноїл)гліцил-І! -пролілгліцил-Ї -тирозин (лінолеїл-
СРОУ-ОН) "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 7,03 (д, 9У-8,50 Гц, 2Н), 6,71 (д, 98,50 Гц, 2Н), 5,31-5,41 (м, 4Н), 4,58-4,62 (м, 1Н), 4,39-4,42 (м, 1Н), 3,99-4,08 (м, 2Н), 3,70-3,73 (м, 1Н), 3,59-3,67 (м, 1Н), 3,09-3,12 (м, 1Н), 2,96-3,00 (м, 1Н), 2,78-2,79 (м, ЗН), 2,25-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,22 (м, 2Н), 1,99- 2,13 (м, 7Н), 1,56-1,64 (м, ЗН), 1,31-1,42 (м, 18Н), 0,93 (Її, 9-7,10 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕІ): підрахована відносно СзвіНбаМаО?7 654,4, виявлене співвідношення заряду до маси 655 (М--Н").
ро Ша:
ОО к й дя Мт ай за зу М й і а ШО щі зд га я
Приклад 1.6: Пальмітоїл-І -фенілаланіл-І - пролілгліцил-Ї -тирозин (раї-їєРсм-ОН) "НН Ями (500 МГц, СОзОб) 6 7,27-7,28 (м, 5Н), 7,07 (д, 9У-8.45 Гц, 2Н), 6,71 (д, 9У-8,30 Гц, 2Н), 4,59-4,63 (м, 1Н), 4,40-4,42 (м, 1Н), 3,99-4,02 (м, 1Н), 3,85-3,89 (м, 1Н), 3,73-3,78 (м, 1Н), 3,52-3,55 (м, 1Н), 3,09-3,16 (м, 2Н), 2,86-3,02 (м, ЗН), 1,95-2,22 (м, 8Н), 1,44-1,62 (м, 4Н), 1,31 (м, 25Н), 0,92 (ї,
У-7,10 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно СліНвоМаО; 720,4, виявлене співвідношення заряду до маси 721,1 (МАН). (Фін!
Н (в)
М що А рон (в) (в) (в)
М щі
Приклад 1.7: Гексаноїл-! -проліл-І - пролілгліцил-І -тирозин (гексаноїл-РРЕМ-ОН) "НН Ями (500 МГц, СОзОб) б 7,05 (д, 9У-8,50 Гц, 2Н), 6,70 (д, 9У-8,50 Гц, 2Н), 4,66-4,68 (м, 1Н), 4,54-4,57 (м, 1Н), 4,40-4,44 (м, 1Н), 3,96-4,00 (м, 1Н), 3,85-3,89 (м, 1Н), 3,73-3,76 (м, 1Н), 3,51-3,68 (м, ЗН), 3,08-3,12 (м, 1Н), 2,97-3,02 (м, 1Н), 2,31-2,41 (м, 2Н), 2,20-2,29 (м, 2Н), 1,92-2,12 (м, 5Н), (м, 8Н), 1,57-1,66 (м, ЗН), 1,31-1,38 (м, 5Н), 0,93 (Її, У-7.00 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕІ): підрахована відносно
С27НзвімаО7530,3, виявлене співвідношення заряду до маси 530,7 (М--НУ). он
Н в)
М ще КА рон (в) ()
Ге)
М
С
Приклад 1.8: Октаноїл-і -проліл-Ї -пролігліцил-Ї -тгирозин (октаноїл-РГРЕМ-ОН) "Н ЯМР (500
МГц, СОзОб) 5 7,05 (д, 9-8,50 Гц, 2Н), 6,71 (д, 9У-8,50 Гц, 2Н), 4,66-4,68 (м, 1Н), 4,54-4,57 (м, 1Н), 4,40-4,42 (м, 1Н), 3,96-4,00 (м, 1Н), 3,85-3,89 (м, 1Н), 3,73-3,77 (м, 1Н), 3,51-3,68 (м, ЗН), 3,08- 3,12 (м, 1Н), 2,97-3,02 (м, 1Н), 2,18-2,34 (м, 4Н), 1,92-2,12 (м, 5Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,32-1,35 (м,
10Н), 0,92 (її 9У-7,00 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно СгоНа2МаО; 558,3, виявлене співвідношення заряду до маси 558,5 (МАННУ). он
Н 6) (Фін! ве ви о но в)
М то
Приклад 1.9: Деканоїл-І -проліл-! -пролілгліцил-Ї -тирозин (деканоїл-"РЕМ-ОН) "Н ЯМР (500
МГц, СОзОб) б 7,03 (д, У-8,55 Гц, 2Н), 6,71 (д, 9У-8,40 Гц, 2Н), 4,66-4,68 (м, 1Н), 4,54-4,57 (м, 1Н), 4,40-4,42 (м, 1Н), 3,96-4,00 (м, 1Н), 3,85-3,89 (м, 1Н), 3,73-3,77 (м, 1Н), 3,51-3,68 (м, ЗН), 3,08- 3,12 (м, 1Н), 2,97-3,02 (м, 1Н), 2,18-2,39 (м, 5Н), 1,92-2,14 (м, 6Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,32-1,36 (м, 14Н), 0,92 ( 9У-7,15 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно СзіНаєМаО; 586,3, виявлене співвідношення заряду до маси 586,8 (МАН). он
Н 6) (Фін!
АХ,
Ге) (в) в)
М
Ша
Приклад 1.10: Стеароїл-ї -проліл-! - пролілгліцил-Ї -тирозин (стеароїл-ГРЕМ-ОН) "Н ЯМР (500
МГц, СОзОб) б 7,03 (д, У-8,55 Гц, 2Н), 6,71 (д, 9У-8,25 Гц, 2Н), 4,66-4,68 (м, 1Н), 4,55-4,57 (м, 1Н), 4,40-4,44 (м, 1Н), 3,96-4,02 (м, 1Н), 3,84-3,89 (м, 1Н), 3,71-3,76 (м, 1Н), 3,48-3,68 (м, 4Н), 3,08- 3,12 (м, 1Н), 2,97-3,02 (м, 1Н), 2,14-2,42 (м, 5Н), 1,90-2,14 (м, 6Н), 1,57-1,61 (м, 2Н), 1,32-1,35 (м,
ЗОН), 0,92 (її 9У-7,15 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно СзоНв2МаО; 698.5, виявлене співвідношення заряду до маси 698.5 (МАН). (Фін!
Н |в) (5) М ще ре
З, Ф) (в)
Ге;
М
Й
Приклад 1.11: Гекс-5-еноїл-І -проліл-ІЇ - пролілгліцил-І-тирозин (5-гексеноїл-"РРЕМ-ОН) "Н
ЯМР (500 МГц, СОзОб) 5 7,05 (д, 98,55 Гц, 2Н), 6,70 (д, 9-8,25 Гц, 2Н), 5,78-5,89 (м, 1Н), 4,98- 5,08 (м, ЗН), 4,66-4,69 (м, 1Н), 4,54-4,57 (м, 1Н), 4,40-4,44 (м, 1Н), 3,97-4,01 (м, 1Н), 3,84-3,90 (м, 1Н), 3,73-3,76 (м, 1Н), 3,47-3,68 (м, 4Н), 3,08-3,12 (м, 1Н), 2,97-3,01 (м, 1Н), 2,33-2,42 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 4Н), 1,92-2,04 (м, 4Н), 1,67-1,76 (м, ЗН). РХ-МС (ЕЇ): підрахована відносно С27НзєМаО?7 528,3, виявлене співвідношення заряду до маси 529 (М-а-НУ). он
Н (в) «АК он
СУ о Но
М
(в) сх
Приклад 1.12: Олеоїл-І -проліл-ІЇ -пролілгліцил-І-тирозин (олеїл-"РРЕМ-ОН) "НН ЯМР (500
МГц, СОзОБ) 6 7,03 (д, 9У-8,50 Гц, 2Н), 6,71 (д, 9У-8,50 Гц, 2Н), 5,34-5,38 (м, 2Н), 4,66-4,68 (м, 1Н), 4,55-4,57 (м, 1Н), 4,40-4,42 (м, 1Н), 3,96-4,01 (м, 1Н), 3,84-3,90 (м, 1Н), 3,73-3,77 (м, 1Н), 3,53- 3,69 (м, 4Н), 3,08-3,12 (м, 1Н), 2,97-3,01 (м, 1Н), 2,18-2,39 (м, 5Н), 2,06-2,12 (м, 2Н), 1,92-2,05 (м,
ЗН), 1,58-1,61 (м, ЗН), 1,31-1,35 (м, 25Н), 0,92 (ї, 9-7,0 Гц, ЗН). Х-МС (ЕЇ): підрахована відносно
СзоНвомМ4аО7696,4, виявлене співвідношення заряду до маси 697,3 (М--НУ). он
Н (в) м АКА оон
Сто о Но
М
(в) ж
У
Приклад 1.13: (97, 1227)-октадека-9,12-дієноїл)-І -проліл-І -пролілгліцил-! -тирозин (лінолеїл-
РРОМУ-ОН) "Н ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 7.05 (д, 9-8,45 Гц, 2Н), 6,71 (д, 9-8.45 Гц, 2Н), 5,32-5,41 (м, 4Н), 4,66-4,68 (м, 1Н), 4,55-4,57 (м, 1Н), 4,40-4,43 (м, 1Н), 3,96-4,01 (м, 1Н), 3,84-3,89 (м, 1Н),
З,73-3,77 (м, 1Н), 3,53-3,68 (м, 4Н), 3,08-3,12 (м, 1Н), 2,97-3,01 (м, 1Н), 2,80 (І, 9-6,40 Гц, 2Н), 2,19-2,39 (м, 5Н), 1,93-2,13 (м, ТОН), 1,59-1,61 (м, ЗН), 1,31-1,40 (м, 15Н), 0,92 (ї, 9-6,59 Гц, ЗН).
Х-МС (ЕЇ): підрахована відносно СзоНь5вМаО7 694,4, виявлене співвідношення заряду до маси 695,2 (МААНУ).
он
Н ()
М МА он
М в) (в)
Приклад 1.14: Пальмітоїл-| -валіл-І -проліл-І - пролілгліцил-Ї -тирозин (Раїі-МРРОЕМ-ОН) "Н
ЯМР (500 МГц, СОзОб) 5 7,04 (д, 98,35 Гц, 2Н), 6,71 (д, 9-8,35 Гц, 2Н), 4,67-4,70 (м, 1Н), 4,52- 4,58 (м, 1Н), 4,39-4,43 (м, 1Н), 3,77-4,05 (м, 4Н), 3,64-3,73 (м, 2Н), 3,49-3,60 (м, 1Н), 3,01-3,11 (м, 2Н), 1,87-2,31 (м, 15Н), 1,61-1,63 (м, ЗН), 1,31 (м, 24Н), 1,01 (д, У-6,58 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9У-6,58 Гц,
ЗН), 0,92 (ї 9У-6,96 Гц, З). Х-МС (ЕЇ): підрахована відносно С42Нв?7М5Ов 769.5, виявлене співвідношення заряду до маси 770,7 (МАН). он
Н в) м АКА оон
М в) (в) дан
Приклад 1.15: Деканоїл-І -валіл-Ї -проліл-І - пролілгліцил-І -тирозин (деканоїл-МЕРЕМ-ОН) НН
ЯМР (500 МГц, СОзОб) б 7,05 (д, 9У-8,45 Гц, 2Н), 6,71 (д, 9У-8,45 Гц, 2Н), 4,67-4,70 (м, 1Н), 4,50- 4,57 (м, 1Н), 4,39-4,43 (м, 1Н), 3,95-4,05 (м, 2Н), 3,80-3,91 (м, 1Н), 3,65-3,70 (м, 2Н), 3,64-3,73 (м, 2Н), 3,53-3,57 (м, 1Н), 3,01-3,10 (м, 2Н), 1,89-2,31 (м, 12Н), 1,61-1,63 (м, ЗН), 1,31 (м, 24Н), 1,01 (д, 9У-6,68 Гц, ЗН), 0,97 (д, 9У-6,55 Гц, ЗН), 0,92 (1, 9-7,05 Гц, ЗН). РХ-МС (ЕІ): підрахована відносно СзбНь5М5Ов 685,4, виявлене співвідношення заряду до маси 686,6 (М--НУ).
В Таблиці 1 зображені сполуки Прикладів 1.1-1.15.
Таблиця 1:
Сполуки відповідно Прикладів 1.1-1.15
Мо прикладу. я (Ме сполуки) Хімічна формула он
Н о (5)
В он 1.1 й 0 Н о 6) "М рю ри ча й
Ра-РРОУ-ОН он
Н 19) 12 а, ОН
У ру р р о "о о
Раі-РОХ-ОН ден ОН и а й сти ж бики си ній -Кк о "о нм 9 1.3 | о с ха Й ше
Раі-АРУ-ОН дн в Он сн? г он
М ше М чай зх М рай й і її нм -О 1А т
Таблиця 1:
Сполуки відповідно Прикладів 1.1-1.15
Мо прикладу. я (Ме сполуки) Хімічна формула нн раі--арау-он (Фін!
Н 6) мим АК оон - я (Ф) й Ге; 1.5 НМ 0) шт с лінолеїл- СРО Х-ОН
Ще ель в м сей 7 с м В В жк 1.6 й
І і і раі-ЕРСХУ-ОН он
Н (е,
М що МИ ов (в) (Ф) 1.7 Суто
М щі гексаноїл-РРИМ-ОН
Таблиця 1:
Сполуки відповідно Прикладів 1.1-1.15
Мо прикладу. я (Ме сполуки) Хімічна формула (ен!
Н (в)
А, он (в) ІФ) 1.8 Суто
М
С октаноїл-РРЕХ-ОН (он!
Н (в) (он!
СА, о но
М (в) деканоїл-РРах-он (ен!
Н (в) он
С, о но в) 110 М
Ша стеароїл-РРамХ-он
Таблиця 1:
Сполуки відповідно Прикладів 1.1-1.15
Мо прикладу. я (Ме сполуки) Хімічна формула (Фін!
Н (6) (5) М ще ув
Се (в) о (в) 1.11 М
Й
Б5-гексеноїл-РРЕХ-ОН
ОН
Н (в)
Суто о) Но
М
1.12 в) с олеїл-РРИаХ-ОН он
Н 6)
М м. он
М (в) 113 о хх
Ж лінолеїл-ГРИМ-ОН
Таблиця 1:
Сполуки відповідно Прикладів 1.1-1.15
Мо прикладу. я (Ме сполуки) Хімічна формула он
Н 6) «Ж Х оон
Суто о 9
М
6) 114 о
А
Раї-МЕРОХ-ОН он
Н о ми АКА он
М
115 о в) дан деканоїл-МРРОМ-ОН
ПРИКЛАД 2: АНАЛІЗИ
Приклад 2.1: Пригнічення експресії ІІ -6
Для оцінки пригнічення експресії І/-б6 сполуками за даним винаходом був проведений наступний експеримент.
Спершу, макрофагальні клітини КАМУ/ 264.7 були придбані з американської колекції типових культур (АТСС; Манассас, Вірджинія), та були культивовані при температурі 372С, при 595 атмосфери Со», із застосуванням 10 95 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5) та середовища Ігла, модифікованого способом Дульбекко (ОМЕМ) з вмістом 1 95 пеніциліну/стрептоміцину.
Культивовані макрофагальні клітини КАМУ 264.7 були поділені на б-ямковий планшет для культури клітин. Через 24 години, клітини попередньо обробляли сполукою 1.1, сполукою 1.2 і смадуцином-б, відповідно, в концентрації 100 нМ протягом 30 хв. і додатково обробляли ліпополісахаридами (ЛПС) протягом двох годин. Ці клітини збирали з використанням ТКІ2о01ІФ і екстрагували РНК. З 2 мкг екстрагованої РНК синтезували кДНК (комплементарні дезоксирибонуклеїнові кислоти) і проводили полімеразні ланцюгові реакції зі зворотною транскрипцією (ЗТ-ПЛР) ії полімеразні ланцюгові реакції в реальному часі (ПЛР в реальному часі). Зразки ЗТ-ПЛР підтверджували за допомогою електрофорезом на агарозному гелі і кількісно визначали за допомогою денситометра. Ген гліцеральдегід З-фосфатдегідрогенази (САРОН) застосовувався як контроль для нанесення гена інтерлейкіну-6.
На Фіг. 1А наведені зображення, де показане пригнічення інтерлейкіну-б за допомогою сполуки 1.1 та сполуки 1.2, а на Фіг. 18 - графік кількісно визначеного пригнічення експресії інтерлейкіну-6 за допомогою сполуки 1.1 та сполуки 1.2. Порівняно з необробленим зразком, при обробленні клітин сполукою за даним винаходом, експресія інтерлейкіну-б, яка була викликана обробленням І Р5, була пригнічена.
Крім того, макрофагальні клітини КАМУ 264.7, культивовані згідно з вищезазначеним описом, були також поділені на б-ямковий планшет, через 24 години, були попередньо оброблені 100
НМ сполуки 1.1 протягом 30 хвилин, і далі піддавалися обробленню І Р5 протягом двох годин.
Вищезазначену культуру клітин збирали і, використовуючи матрицю цитокінів (матрицю цитокінів миші ССЗ, КауВіоїесі), зміни кількості цитокіну та хемокіну визначали за допомогою денситометру. Цитокіни та хемокіни, виявлені за допомогою сполуки за даним винаходом, включали в себе 5-С5Е, ІЇ/-2, 5СЕ, МЕСЕ, СХЗСІ1, ІСЕВРБ5, ІСЕВРб, ІІ -1а, 1-18, 1-6, 1-9,
МОР-1, МІР-За, І.12р40/70, МІС, ТМЕ-а, та МСАМ-1. Порівняно з необробленими зразками, при обробленні клітин сполуками за даним винаходом, експресія вищезазначених цитокінів та хемокінів, викликана обробленням І Р5, була пригнічена як статистично значуща (Фіг. 2).
Макрофагальні клітини КАМУ/ 264,7 обробляли різними концентраціями сполуки 1.1 від 50 пМ до 500 нМ протягом 30 хвилин і обробляли 100 нг/мл ГР5 протягом двох годин. Індуковану експресію інтерлейкіну-б кількісно визначали, як описано вище, і результати наведені на Фіг. 3.
У макрофагальних клітинах КАМ 264.7 концентрація сполуки 1.1, де експресія інтерлейкіну-б пригнічувалася до 50 95 або нижче (тобто ІСво), становила приблизно 1,6 нМ.
Приклад 2.2: Пригнічення активності МЕ-КкВ
Для оцінки того, чи сингал МЕ-кВ, викликаний І РБ5 був спеціально пригнічений сполуками за даним винаходом, проводилися наступні експерименти.
Зокрема, репортерну плазміду 5х МЕ-кВ- ис трансфікували в клітини КАМУУ 264.7 за допомогою Ефектену (Кайаген, США). Трансфіковані клітини попередньо обробляли 100 нм сполуки 1.1 протягом 30 хвилин і додатково обробляли І Р5 (100 нг/мл) протягом двох годин і вимірювали активність люциферази в клітинах (на Фіг. 4 наведений графік, який показує відносну активність інгібування сполукою 1.1 і сполукою 1.2 відносно активації МЕ-КВ). Коли клітини обробляли сполукою 1.1 і сполукою 1.2 відповідно до даного винаходу, активація МЕ-кВ,
Зо яка була індукована І Р5, була інгібована (Фіг. 4).
Крім того, репортерну плазміду 5х МЕ-кКВ-Гис трансфікували в макрофагальні клітини КАМ/ 264.7 і обробляли сполуками за даним винаходом, як описано вище. Через 24 години трансфекції, клітини попередньо обробляли ДМСО (контрольний компонент), сполукою 1.1, еталонною сполукою 1 (сполукою, де пальмітинова кислота видаляється зі сполуки 1.1), |і смадуцином-б при різних концентраціях 100 пМ, 1 нМ, і 100 нМ протягом 30 хвилин, а потім клітини обробляли 100 нг/мл І Р5 протягом двох годин. Вимірювали активність люциферази в клітинах і результати наведені на Фіг. 5.
Як показано на Фіг. 5, коли клітини попередньо обробляли сполукою 1.1 (аналогічно клітинам, попередньо обробленим смадуцином-6б), інгібування активності МЕ-кВ, яка була викликана обробленням І Р5, було збільшена по мірі збільшення дози сполуки 1.1. Порівняно з цим, коли клітини попередньо обробляли ДМСО або еталонною сполукою 1, активність МЕ-кВ не була інгібована дозозалежним чином.
Приклад 2.3: Вибірковість сигнальних шляхів
Для оцінки вибірковості сигнальних шляхів сполуки 1.1 за даним винаходом, проводилися наступні експерименти. Такі експерименти проводилися для перевірки, чи сполука 1.1 спеціально пригнічує сигнальний шлях, індукований певним індуктором.
Зокрема, репортерні плазміди 5х МЕ-кВ-І ис, З5ВЕ-їі ис і ВЕЕ-І ис були окремо трансфіковані в макрофагальні клітини Камж/ 264.7. Через 24 години клітини, трансфіковані репортерною плазмідою МЕ-кВ-І ис обробляли 100 нг/мл І Р5, клітини, трансфіковані репортерною плазмідою
ЗВЕ-Ї ис обробляли 5 нг/мл ТЕО-ВД1, і клітини, трансфіковані репортерною плазмідою ВКБЕ-Ї ис обробляли 100 нг/мл ВМРЄ протягом двох годин.
На Фіг. 6 наведений графік, що показує відносні активності сполуки 1.1 відносно різних сигнальних шляхів. Як показано на Фіг. б, коли клітини обробляли сполукою 1.1 за даним винаходом, активація МЕ-кВ, яка була викликана обробленням ІРБ, була інгібована. Проте, активація ВКЕ, яка була викликана обробленням ВМРб, або активація 5ВЕ, яка була викликана обробленням ТЕО-РД1, не була інгібована сполукою 1.1. Отже, сполука 1.1 вибірково інгібувала активацію сигнального шляху МЕ-кВ.
Зокрема, останні дослідження показали, що для лікування запального захворювання кишечнику сигнальні шляхи ТЕС-В і ВМР можуть стосуватися особливо загоєння ран слизової бо оболонки тощо (Маїиге 449 (2007 р.), 361-365, Ат У Рай, 162(2), (2003 р.), Маїиге Іттипої. 6,
(2005 р.), 507-514, у) Сеї! Рпузіо!. 196(2): (2003); 258-64), і Маїиге Ргоїосої5, 8(3), (2013 р.) 627- 637, які включені до даного документу шляхом посилання), і ТЕС-В може бути дуже важливим фактором контролю запальних захворювань кишечнику (захворювання дендритних клітин) (у.
Сііп. Іпмеві., 111 (2003 р.), 1297-1308, Іттипйу, 10 (1999 р.), 39-49, Єиг. 9. Іттипої., 36 (2006 р.), 864-874, Іттипйу, 25 (2006 р.), 319-329, СеїїІ 118 (2004 р.), 229-241, і 9. Іттипої. 179 (2007), 2690-2694, які включені до даного документу шляхом посилання). Отже, сполуки за даним винаходом не пригнічують активацію сигнальних шляхів ТЕО-ВД і ВМР, що свідчить про те, що такі сполуки є значно ефективними для лікування запального захворювання кишечнику.
Приклад 2.4: Блокування утворення сигнального комплексу та деградації інгібітора кВ (ІкВ)
З метою перевірки, чи сполука за даним винаходом в змозі блокувати утворення протеїнового комплексу сигнального шляху запалення, опосередкованого МуО88 і/або КІР'1, наприклад, протеїнового комплексу сигнальних шляхів (0ЇІ-подібних рецепторів (ТІК), проводилися експерименти з імунопреципітації. Водночас проводилися наступні експерименти для вимірювання деградації ІкВ за допомогою сполуки за даним винаходом як вимірювання змін концентрації ІкВ.
Зокрема, за допомогою антитіл, що відповідають білкам, які стосуються утворення протеїнового комплексу сигнальних шляхів (їІ- подібних рецепторів (ТІК) (наприклад, ІКАК!І,
ТКАБб, МуО88, КІР1І та Реїйпо-1), було підтверджено блокування утворення протеїнових комплексів запальних сигнальних шляхів шляхом імунопреципітації. Як еталонний контроль порівнювали відносну кількість експресії В-актину із загального клітинного лізату та отримували її за допомогою Вестерн-блотингу.
Макрофагальні клітини КАМУ 264.7 окремо повторно обробляли сполукою 1.1 та сполукою 1.2, і смадуцином-б, а потім обробляли ГРБ5. Ці макрофагальні клітини КАУУ264.7 збирали, лізували в буфері для лізису (РВЗ з вмістом 0,5 95 Тийоп Х-100, 20 мМ НЕРЕЗ (рН 7,4), 150 мМ масі, 12,5 мМ В-гліцерин фосфату, 1,5 мМ Мосі», 10 мМ МаБК, 2 мМ ОТТ, 1 мМ МазоОзм, 2 мМ
ЕСТА, ії 1 мМ інгібітора протеази (РМ5РЕ)), і центрифугували при 13000 об./хв. протягом 10 хвилин. В рамках аналізів імунопреципітації супернатант інкубували при 42С протягом 12 годин, з гранулами протеїн-А-агарози і антитілами, що відповідають вищезазначеним білкам, і гранули потім промивали тричі за допомогою буферу для лізису. Імунопреципітовані речовини
Зо відокремлювали від гранул шляхом додавання 2х буферу для зразків та кип'ятили. Отримані зразки поміщали на 505-поліакриламідний гель (Фіг. 7).
Для вимірювання змін концентрації ІкВ макрофагальні клітини КАУМ264.7 окремо попередньо обробляли сполукою 1.1, сполукою 1.2 і смадуцином-6б при концентрації 100 нМ, а потім обробляли ГР5. Екстрагований клітинний лізат застосовувався для імуноблотингу з антитілом ІкВа, і як еталон застосовувався Вр-актин (Фіг. 7).
На Фіг. 7 показані зображення імунопреципітації, які свідчать про те, що сполука 1.1 і сполука 1.2 блокували утворення протеїнових комплексів сигнального шляху запалення, опосередкованих МуЮ88 або РІР' і додатково свідчать про зміни концентрації ІКВ за допомогою цих сполук. При обробленні клітин сполуками за даним винаходом порівняно з контрольним загальним клітинним лізатом, утворення протеїнового комплексу сигнального шляху запалення (опосередкованого Му088 або РКІРІІ) було блоковане (Фіг. 7). Клітини, оброблені сполукою за даним винаходом, стабілізувалися за допомогою дефосфорилювання іІкВ порівняно з експресією еталону р-актину.
Коли клітини обробляли сполуками відповідно до даного винаходу порівняно з контрольним загальним клітинним лізатом, утворення протеїнового комплексу МуО88 і протеїнового комплексу КІР1 ї його активність були значно стримані та інгібовані (Фіг. 7). Ці результати показали, що сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування захворювань, пов'язаних з РеїЇйпо-1. Крім того, на додаток до описаних вище запальних захворювань кишечнику сполуки за даним винаходом можуть бути ефективними для профілактики або лікування географічної атрофії, вологої вікової макулярної дегенерації (вологої ВМД), сухої вікової макулярної дегенерації (сухої ВМД), діабетичної ретинопатії, розсіяного склерозу (РОС), запалення легень, бактеріальної пневмонії, вірусної пневмонії, дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ, типу СОСВ або типу АВС) і алопеції (дошгпаї ої Сіїпіса! Іпмевіїдайоп, 124(11), (2014 р.), 4976-4988, У Мігоіоду, 86(12), (2012 р.), 6595-6604, Маїшге Меадісіпе, 19(5), (2013), 595- 6О2, 9. Іттипої., 187 (2011), 1-14, 9. Іпм. Оеєгпт., 132 (2012 р.), 43-49, Меа. Іпйатт., (2010 р.),,
Апісіє ІЮ 928030, Наїг Те Тгапоріапі, 4 (2014 р.), 471, Ехр. Оеєгт., 17 (2007 р.), 12-19, та ООТ бів.
Месп. 5 (2009 р.), е163-171), які включені до даного документу шляхом посилання).
Макрофагальні клітини кістково-мозкового походження (ВМОМ) окремо обробляли сполукою 111, еталонною сполукою 1, і смадуцином-6 при різних концентраціях 100 пМ, 1 нМ, і 100 нМ, а потім додатково обробляли 100 нг/мл І РБ5. Екстраговані клітинні лізати застосовували для імуноблоту, як описано вище, та результати показані на Фіг. 8.
У випадку клітин, попередньо оброблених сполукою 1.1 порівняно з клітинами, попередньо обробленими смадуцином-б, утворення комплексу сигнальних шляхів запалення (наприклад, ТоіІ-подібних рецепторів (ТІ К)), опосередкованого МуО88 і КІРІ, було додатково блоковане шляхом підвищення дози сполуки 1.1 (Фіг. 8). Тим часом, клітинами, попередньо обробленими
ДМСО або еталонною сполукою 1, був утворений комплекс сигнальних шляхів запалення, опосередкований МуЮв88 і КІР1 незалежним від дози чином.
Аналогічно, порівняно з контрольним загальним клітинним лізатом, коли клітини були попередньо оброблені сполукою 1.1 за даним винаходом, утворення комплексу сигнальних шляхів запалення, опосередкованого МуОв88 ії КІРІ, було значно блоковане. Експерименти за допомогою клітин ВМОМ зі сполукою за даним винаходом показали, що сполука за даним винаходом є ефективною для профілактики і лікування багатьох захворювань, пов'язаних з мМуОрв88, профілактики та лікування захворювань, пов'язаних з експресією Реїйпо-1, таких як вірусна інфекція (респіраторна вірусна інфекція, вірусна пневмонія), бактеріальна пневмонія, автоїмунне захворювання, рак крові, включаючи лімфому, пухлини в різних внутрішніх органах (наприклад, печінці, легенях, кишечнику, передміхуровій залозі, підшлунковій залозі тощо), а також профілактики і лікування розсіяного склерозу (РО).
Як показано на Фіг. 9, макрофагальні клітини КАМУ 264.7 (вгорі) і клітини ВМОМ (внизу) були окремо попередньо оброблені сполукою 1.1, еталонною сполукою 1 і смадуцином-6 при різних концентраціях 100 пМ, 1 нМ ії 100 нМ, а потім додатково оброблені 100 нг/мл ЛПС. Результати порівнювалися з експресією еталонного р-актину. Експресія ІКВ підвищувалася в клітинах по мірі підвищення дози сполуки 1.1 і смадуцину-б для попередньо оброблення. Тим часом, ІкВ знизився в клітинах, попередньо оброблених ДМСО або еталонною сполукою 1, оскільки як виявилося, він був фосфорильований. Відповідно, сполука 1.1 за даним винаходом інгібувала зниження ІкВ.
Приклад 2.5: Оцінка співвідношення дози та індексу активності захворювання
Для оцінки індексу активності захворювання з урахуванням сполук за даним винаходом на моделі тварини з хронічним колітом, індукованим натрієвою сіллю сульфату декстрану (055),
Зо проводилися наступні експерименти.
Мишей (7-8 тижнів, самиць, С57ВІ/6) годували 2 956 полімеру з натрієвої солі сульфату декстрану (ММ приблизно 50000 Да) в питній воді протягом 5-7 днів, і коліт індукували через кожні 2-15 днів. Потім сполуку 1,1 вводили перорально мишам, індукуючи хронічний коліт О55, в кількості 50 мг/кг, 100 мг/кг, 200 мг/кг і 400 мг/кг, відповідно, з третього дня після годування 0О5, щодня, протягом 11 днів. Щодня у мишей перевіряли масу тіла, наявність діареї і кривавого випорожнення та вимірювали показники за індексом активності захворювання (Фіг. 10).
На Фіг. 10 наведений 10 графік з показниками за індексом активності захворювання у моделі тварини з індукованим натрієвою сіллю сульфату декстрану хронічним колітом відповідно до дози перорально введеної сполуки 1.1 і сполуки 1.2. Як показано на Фіг. 10, коли сполуку 1.1 за даним винаходом вводили в різних дозах від 50 мг/кг до 400 мг/кг, її активність була знижена по мірі підвищення дози, а активність захворювання була насичена в дозі 200 мг/кг, Відповідно, сполука за даним винаходом пропорційно підвищувала активність залежно від дози.
Приклад 2.6: Пригнічення активності захворювання кишечнику
Для оцінки активності при заміні сполук за даним винаходом на моделі тварини з індукованим гострим колітом (викликаним О55), проводилися наступні експерименти.
Мишей (7-8 тижнів, самиць, С57ВІ/6) годували 2 956 полімеру з натрієвої солі сульфату декстрану (ММ приблизно 50000 Да) в питній воді протягом 7-8 днів, та індукували коліт. Потім кожній миші з гострим колітом вводили сульфасалазин в кількості 500 мг/кг і сполуку 1.1 в кількості 100 мг/кг щодня протягом 14 днів. Щодня у мишей перевіряли масу тіла, наявність діареї і кривавого випорожнення та вимірювали показники активності захворювання (ПАЗ) (Фіг. 11А).
ПАЗ вимірювали таким чином: 1) зниження маси тіла (0 балів: зниження маси тіла не спостерігається; 1 бал: зниження маси тіла на 1-5 95, 2 бали зниження маси тіла на 6-10 95, З бали: зниження маси тіла на 11- 20 95; 4 бали: зниження маси тіла на 20 95 або більше); 2) діарея (0 балів: нормальне випорожнення; 2 бали: схильність до рідкого випорожнення; 4 бали: діарея); і 3) криваве випорожнення (0 балів: нормальне випорожнення; 2 бали: незначна кількість крові в калі; 4 бали: значна кількість крові в калі).
На Фіг. 11А наведений графік з показниками індексу активності захворювання, де зазначені активності пригнічення за участю введених сполук моделі тварини з індукованим 055 гострим колітом. Порівняно з протизапальним сульфасалазином, сполука за даним винаходом мала достатній показник індексу активності захворювання при зниженій дозі, і, таким чином, сполука за даним винаходом є ефективнішою для лікування коліту (Фіг. 11А).
Тим часом, як показано на Фіг. 11В, мишам, які страждали на хронічний коліт, викликаний
Ор55, перорально вводили сульфасалазин в кількості 500 мг/кг ії сполуку 1.1 в кількості 100 мг/кг щодня протягом 10 днів. Через 10 днів введення у мишей отримували тканини товстої кишки та вимірювали експресію хемокінів (СС120, СС12 і СХЗСІ1) в тканинах шляхом полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (ПЛР в реальному часі), як описано вище. Сполука 1.1 виявилася ефективним блокатором хемокінів шляхом інгібування хемотаксису патогенних імунних клітин в запалені тканини.
Приклад 2.7: Гістологічний аналіз ворсинок товстої кишки
Для підтвердження ефекту лікування індукованого ОЗ хронічного коліту за допомогою сполуки 1.1 за даним винаходом, був здійснений фотознімок ворсинок товстої кишки необробленої групи, групи моделей з хронічним колітом, індукованим БОБ і групи, обробленої сполукою 1.1 (Фіг. 12-16).
На Фіг. 12-14 наведені зображення з формами ворсинок товстої кишки у моделей необробленої групи, групи моделей з хронічним колітом, індукованим БОБ і групи, обробленої сполукою 1.1. Як показано на Фіг. 12-14, порівняно з ворсинками товстої кишки моделі з хронічним колітом, індукованим 055, ворсинки групи, обробленої сполукою 1.1 були подібні до ворсинок необробленої групи.
На Фіг. 15 показані фотографічні зображення тканин товстої кишки, отриманих з необробленої групи моделей, групи моделей з хронічним колітом, індукованим ОБ, групи, обробленої сполукою 1.1 (100 мг/кг), і групи, обробленої сульфасалазином (500 мг/кг) як протизапальним лікарським препаратом для лікування коліту. На Фіг. 16 показані фотографічні зображення морфології мембран слизової оболонки товстої кишки, отриманих з необробленої групи, групи моделей з хронічним колітом, індукованим БОБ, групи, обробленої сполукою 1.1 (100 мг/кг) і групи, обробленої сульфасалазином (500 мг/кг) як протизапальним лікарським
Зо препаратом для лікування коліту, а слизові оболонки були забарвлені синім алціаном. Як показано на Фіг. 15-16, коли модель з хронічним колітом, індукованим О55 обробляли сполукою 1.1, гістологічні пошкодження, які можна було виявити в запалених тканинах, зменшилися. Крім того, порівняно з необробленою групою і групою, обробленою сульфасалазином, група, оброблена сполукою 1.1, мала краще відновлення слизових оболонок, блокуючи потрапляння запалених клітин в тканину.
На Фіг. 17 наведений графік, що показує рівень відновлення стінки товстої кишки в необробленій групі, групі моделей з хронічним колітом, індукованим БОБ, групі, обробленій сполукою 1.1 (100 мг/кг) і групі, обробленій сульфасалазином (500 мг/кг).
Зокрема, як описується у Маїшйге Ргоїосої5, 8(3), (2013) 627-637, на 8-й день лікування моделей з хронічним колітом, індукованим 0О5, був перорально введений декстран, мічений флуоресцеїном ізотіоціанатом в дозі 44 мг на 100 г маси тіла. Через чотири години після введення, був здійснений забір крові з серця мишей кількістю 300-400 мкл. Декстран, мічений флуоресцеїном ізотіоціанатом, вивільнений в кровотоку вимірювали за допомогою спектрофотофлуорометра.
Фіг. 17 кількісно показує, що шляхом аналізу декстрану, міченого флуоресцеїном ізотіоціанатом, вивільненого в кровотоку, було відновлене щільне з'єднання в епітеліальній тканині товстої кишки, викликане емболізацією слизової оболонки товстої кишки або функція стінки товстої кишки, в тій самій мірі, що і при поточному обробленні сульфасалазином.
Відповідно, сполука за даним винаходом значно впливає на відновлення кишкового епітеліального бар'єру і функцій щільного з'єднання в тканинах з хронічним колітом.
Приклад 2.8: Плазмова концентрація
Для оцінки змін концентрації сполуки 1.1 за даним винаходом в крові (кровотоку) при внутрішньовенному і пероральному введенні були проведені наступні експерименти.
Сполуку 1.1 вводили щуру внутрішньовенно (І.М., 5 мг/кг) або перорально (50 мг/кг) і через 24 години після введення вимірювали концентрацію сполуки 1.1 в плазмі (Фіг. 18 і 19).
Вимірювали зміни в концентрації сполуки 1.1 при внутрішньовенному введенні з різними часовими інтервалами (Фіг. 18). Концентрація була знижена до 1/100 від її початкової концентрації протягом 1-2 годин і протягом 8 годин після введення. Сполука 1.1 була виявлена в крові при дуже низькій концентрації.
Зб
Вимірювали зміни концентрації в крові сполуки 1.1 з різними періодами дії при пероральному введенні (Фіг. 19). Через 30 хвилин після перорального введення, сполука 1.1 була виявлена в крові.
В Таблиці 2 показані фармакокінетичні параметри сполуки 1.1.
Таблиця 2:
Фармакокінетичні параметри сполуки 1.1 однократну дозу однократну дозу
Фк Стах(нимлу | 60173323024 | 0
Іп мімо Ттах(од) ЇЇ 7777777771008. 11111101 (Щур,однократна|АОСіазі(нсгод/мл) | 2135.6х8481...-/:/| б 0 г К(КВРКРН доза) ВТР хто КО ОН вві ГБО ЇЇ
Сб(ллодуюдї ОЇ 77777727 | 77777771
Приклад 2.9: Розподіл в тканинах
Для оцінки розподілу сполуки 1.1 за даним винаходом в тканинах, були проведені наступні експерименти.
Сполуку 1,1 перорально вводили щуру в дозі 10 мг/кг, а через 2 години і 8 годин вимірювали концентрації сполуки 1.1 в тканині тонкої кишки, тканині товстої кишки, тканині апендикса, виділеннях з тонкої кишки і виділеннях з товстої кишки. Результати показані в наступній таблиці
З.
Таблиця 3:
Концентрація сполуки 1.1 після перорального введення види 0 | -- рр емрец(номл) 02Н-С СЯ Я
НВ: Не визначена
Діапазон кількісного визначення: кишка 8-2000 нг/кг, виділення 30-1000 нг/мл
Як показано в Таблиці 3, сполука 1.1 була розподілена в кишкових тканинах, зокрема тканинах тонкої кишки, тканинах товстої кишки і тканинах апендиксу через 2 та 8 годин після введення в діапазоні кількісного визначення, а потім сполука 1.1 була розподілена у внутрішні тканини через 8 годин після введення.
Відповідно, при пероральному введенні ефективна концентрація сполуки за даним винаходом безперервно підтримується в тканинах кишечнику навіть через 8 годин. Оскільки сполука за даним винаходом являє собою низькомолекулярний лікарський препарат, вона може легко всмоктуватися в кишечник, отже, її ефективна концентрація може бути легко досягнута.
Відповідно, при пероральному введенні сполука, описана в даному документі може застосовуватися для ефективного лікування запальних захворювань кишечнику.
Приклад 2.10: Інгібування активності сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази (МАРК)
Для перевірки, чи сполука 1.1 та сполука 1.2 за даним винаходом пригнічує сигнальний
Зо шлях МАРК/ЕКК, був виконаний вестерн-блот-аналіз (Фіг. 20).
Макрофагальні клітини КАМУ 246.7 обробляли сполукою 1.1, сполукою 1.2 і еталонною сполукою 1 при концентрації 100 нМ протягом 30 хвилин, а потім додатково обробляли І Р5 0 год., 0,5 год., 1 год. і 2 год. Фосфорилювання білків сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази (ЕКК1/2, УМК, р38) з клітини, обробленої сполукою 1.1, і сполукою 1.2 було активоване через 0,5 год. в такий самий спосіб як і у випадку еталонної сполуки 1, і через 1 год.
або 2 год. лікування, фосфорилювання цих білків поступово знижувалось в такий самий спосіб як ії у випадку еталонної сполуки 1. р-актин застосовувався як еталонний контрольний компонент. Зміни концентрації при фосфорилюванні кожного білка вимірювали шляхом імуноблотингу за допомогою антитіл проти фосфорилювання. Еталонна сполука 1, сполука 1,1 і сполука 1.2 не інгібувала фосфорилювання білків сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази.
На Фіг. 21 показані зображення із визначенням інгібування фосфорилювання білків сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази (ЕКК1/2, УМК, р38). Клітини ВМОМ попередньо обробляли ДМСО, еталонною сполукою 1, сполукою 1.1 і смадуцином-6б при різних концентраціях 100 пМ, 1 нМ і100 нМ, а потім додатково обробляли І РЗ 2 години. Після цього був виконаний вестерн-блот-аналіз. Сполука 1.1 за даним винаходом не сприяла пригніченню фосфорилювання білків сигнального шляху МАРК/ЕКК незважаючи на підвищення дози, подібно до ДМСО та еталонної сполуки 1.
Приклад 2.11: Порівняння з інгібітором ІКАК1/4
Як описано в Прикладі 2.3, 5х репортерна плазміда МЕ-кВ-Ї ис була трансфікована у макрофагальні клітини КАМУ 246.7. Через 24 години клітини, трансфіковані репортерною плазмідою МЕ-кВ-І ис були попередньо оброблені сполукою 1.1 (100 нМ), інгібітором 1/4 кінази, асоційованої з рецептором інтерлейкіну (25 мкМ, САБ 509093-47-4), і смадуцином-б (100 нМ) протягом 30 хвилин, а потім додатково були оброблені Р (100 нг/мл) протягом 2 годин.
Згодом вимірювали активність люциферази в клітинах.
На Фіг. 22 показано інгібування активації МЕ-кВ за допомогою сполуки 1.1 та інгібітора
ІКАКТ/4 (РІС. 22В) відповідно. При високій концентрації ІНАКТ/4 (наприклад, 25 мкМ), активація
МЕ-КВ була інгібована подібно до сполуки 1.1.
Вимірювали зміни в концентрації ІкВ в клітинному лізаті макрофагальних клітин КАМ 246.7, які були оброблені сполукою 1.1 (100 нМ), інгібітором ІВАКТ/4 (25 мкМ) і смадуцином-6 (100 нМ), а потім додатково оброблені ГР5 (100 нг/мл) (Фіг. 23). Інгібітор КАК1/4 також пригнітив деградацію ІкВ подібно до сполуки 1.1 (Фіг. 23).
На фіг. 24 показаний графік та зображення з порівнянням пригнічення сигнального шляху
МАРК/ЕКК за допомогою сполуки 1.1 та інгібітора ІВАКТ/4. Зокрема, макрофагальні клітини
Зо КАМУУ 246.7 були оброблені ДМСО, сполукою 1.1 (100 нМ), інгібітором ІВНАК1/4 (25 мкМ), і смадуцином-б (100 нМ) протягом 30 хвилин, а потім додатково оброблені І Р (100 нг/мл) протягом двох годин. Зокрема, на Фіг. 24А показані результати імуноблотингу для оцінки, чи фосфорилювання білків сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази, таких як ЕКК,
УМК, і р38 було інгібоване за допомогою вищезазначеного оброблення. рВ-актин застосовувався як еталон. Сполука 1.1 і смадуцин-б ані не пригнітила сигнальний шлях мітоген-активованої протеїнкінази, ані інгібувала фосфорилювання білків. Порівняно з цим, інгібітор ІВАК1Т/4 пригнітив щонайменше один або більше сигнальних шляхів мітоген-активованої протеїнкінази.
Крім того, для перевірки на несподіваний побічний ефект (наприклад, на основі того, що інгібітор ІБАКТ/4 пригнічує сигнал транскрипції АР-1 в шляху мітоген-активованої протеїнкінази, індукований І Р5, що суперечить сполуці 1.1), були проведені наступні експерименти.
Макрофагальні клітини КАМУ 246.7 були трансфіковані з репортерною плазмідою АР-1-Ї ис, як описано в прикладі 2.3. Через 24 години трансфіковані клітини з репортерною плазмідою АР- 1-Гис попередньо обробляли сполукою 1.1 (100 нМ), інгібітором ІКАКТ/4 (25 мкМ) і смадуцином- 6 (100 нМ) протягом 30 хвилин, а потім додатково обробляли І Р5 (100 нг/мл) протягом 2 годин.
Була виміряна активність люциферази в клітинах, і результати представлені на Фіг 248.
Сполука 1.1 за даним винаходом вибірково інгібувала активність сигнального шляху МЕ-кВ, але не пригнічувала сигнальні шляхи мітоген-активованої протеїнкінази, що важливо для біологічної активності клітин. Проте, інгібітор ІКАК1/4 інгібував сигнальний шлях мітоген-активованої протеїнкінази, що може призвести до інгібування транскрипційних факторів АР-1, в зв'язку з чим при введені біологічному суб'єкту можуть виникати несподівані побічні ефекти.
Результати в прикладах 2.1-2.11 вище показали, що сполуки за даним винаходом можуть (1) пригнічувати експресію інтерлейкіну-б та активність МЕ-кВ, які індуковані обробленням І РБ; (2) блокувати сигнальні шляхи запалення, опосередковані МуО88 і КІР1; і (3) забезпечувати аналогічний індекс активності захворювання при меншій дозі, ніж доза сульфасалазину, яка є поточним протизапальним препаратом проти коліту. Крім того, при пероральному введенні сполук за даним винаходом, концентрація в крові є низькою, тоді як ефективна концентрація зберігається в клітинах і/або тканинах. Зокрема, в тканинах кишечнику ефективна концентрація може зберігатися навіть через 8 годин після введення. Відповідно, сполуки за даним винаходом застосовуються для лікування запальних захворювань в тканинах кишечнику і, зокрема,
ефективно застосовуються для профілактики, ослаблення і лікування запальних захворювань кишечнику, таких як виразковий коліт, хвороба Бехчета, хвороба Крона тощо.
Приклад 2.12: Вплив на клітини пігментного епітелію сітківки
Сполука 1.1 чинила вплив на фактори, пов'язані з ангіогенезом або фактори пригнічення.
Клітини АКРЕ-19 обробляли 5,5 мМ глюкози як контрольним компонентом. Відносно експериментальної групи клітини АКРЕ-19 обробляли 30 мМ глюкози протягом 48 годин для забезпечення високого рівня глюкози в крові і одночасно обробляли ДМСО, сполукою 1.1 (10
НМ) і сполукою 1.1 (50 нМ). Зміни в експресії білків Мох-4, МЕСЕ, МЕСЕВІТ, МЕСЕН2, Апаої1, Апдг,
Тіе-2, ЕРО і ЕРОК вимірювали за допомогою вестерн-блот-аналізу.
Апо1 і Тів-2, які є факторами, що попереджають кровотечу шляхом зміцнення кровоносної судини, збільшувалися відповідно з підвищеною концентрацією сполуки 1.1 (Фіг. 25А). Проте, експресія Мохі4 фактора продукування КО5 (реакційноздатних видів кисню), МЕСЕ фактора індукування нової кровоносної судини, МЕСЕК1,2, Апд2 антагоністичного фактора для Апої і
ЕРО і ЕРОК факторів діабетичної ретинопатії знизилася шляхом оброблення сполукою 1.1.
Крім того, клітини НЕМЕС обробляли 5,5 мМ глюкози відносно контрольної групи. Відносно експериментальної групи клітини НКМЕС обробляли 30 мМ глюкози протягом 48 годин для забезпечення високого рівня глюкози в крові і одночасно обробляли ДМСО, сполукою 1.1 (10
НМ) і сполукою 1.1 (50 нМ). Зміни в експресії білків Мох-4, МЕСЕ, МЕСЕВІТ, МЕСЕН2, Апої1, Апдг,
Тіє--2, ЕРО ії ЕРОК кількісно вимірювали за допомогою кількісної ПЛР в реальному часі (кількісної полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі). Експресія попередника МЕСЕ як стимулюючого фактора нової кровоносної судини знижувалася за допомогою оброблення сполукою 1.1 (Фіг. 258).
Для оцінки впливу сполуки 1.1 на утворення трубки під час ангіогенезу, клітини НКМЕС (8 х 105) культивували на покритих матрігелем мікроскопічних препаратах і обробляли 20 нг/мл
МЕСЕ протягом 4 годин, щоб викликати утворення трубки. Одночасно в контрольній групі клітини обробляли ДМСО, а відносно експериментальної групи клітини обробляли 50 НМ сполуки 1.1 ії 1 мкМ кальцеїну"-АМ. Спостереження за клітинами здійснювали за допомогою флуоресцентного мікроскопа.
На Фіг. 26 показані зображення утворення трубки в клітинах за допомогою флуоресцентного
Зо мікроскопа, який може показати, що сполука 1.1 пригнітила утворення трубки. Справді, в клітинах АКРЕ-19 клітин пігментного епітелію сітківки людини, сполука 1.1 пригнітила експресію білків Мох-4, МЕСЕ, МЕСЕКІ, МЕСЕК2, Апд2, ЕРО і ЕРОК відповідно до її градієнту концентрації і спостерігалася підвищена експресію Апо!1 і Тіе-2. Як така, сполука 1.1 ефективно застосовується для профілактики, ослаблення або лікування офтальмологічних показань, таких як діабетична ретинопатія. Крім того, блокуючи утворення комплексу сигнальних шляхів Муавв, сполука 1.1 ефективно застосовується для профілактики, ослаблення або лікування географічної атрофії, вологої вікової макулярної дегенерації (вологої ВМД), сухої вікової макулярної дегенерації (сухої ВМД) тощо (СеїІ. 149(4), (2012 р.); 847-859).
Приклад 2.13: Вплив на діабетичну ретинопатію
Стрептозотоцин (5172) вводили в дозі 50 мг/кг мишам щодня протягом 5 днів і отримували модель миші з індукованою діабетичною ретинопатією. В експериментальній групі моделей мишей сполуку 1.1 ін'єктували в кількості 0,2 мкг в одне око миші з 20-го дня до 24-го дня після введення стрептозотоцину тричі з інтервалом у два дні. Через 50 днів після введення відбирали зразок ОК, який не оброблявся сполукою 1.1 і зразок ОК, оброблений сполукою 1.1.
Відібрані тканини сітківки з кожної групи мишей, як описано вище, забарвлювали 5 мкМ дигідроетидію і вимірювали рівень активного кисню в кожній групі (Фіг. 278). Зразок ОК, ін'єктований сполукою 1.1, показав зниження рівня активного кисню порівняно з необробленим зразком ОК. Відповідно, сполука 1.1 за даним винаходом ефективно застосовується для профілактики, ослаблення або лікування офтальмологічних показань, таких як діабетична ретинопатія, завдяки біологічним експериментам з використанням мишей.
Приклад 2.14: Вплив на розсіяний склероз
Для підтвердження впливу сполуки 1.1 на розсіяний склероз мишей (10 тижнів, самиць) сенсибілізованих за допомогою МО(35-55/КУО і кашлюкових токсинів, і була отримана експериментальна модель мишей з автоїмунним енцефаломієлітом. Експериментальні методи були описані у Опсоїагдеї, Мої. 7 (2016 р.), Мо. 13, 15382-15393, який включений до даного документу шляхом посилання.
Як показано на Фіг. 28А, сполуку 1.1 підшкірно вводили в дозі 1 мг/кг і 40 мг/ кг протягом 25 днів один раз через день. В контрольній групі підшкірно вводили 10000 одиниць інтерферону- бета протягом 25 днів один раз через день. Був виміряний і представлений клінічний показник. бо Отже, сполука 1.1 продемонструвала, що вона ефективна при лікуванні розсіяного склерозу при мінімальній дозі 1 мг/кг порівняно зі звичайним лікарським препаратом інтерфероном-бета, який на даний момент застосовується для лікування розсіяного склерозу.
Крім того, при визначенні зміни маси тіла в кожній експериментальній групі, в групі, обробленій сполукою 1.1 зниження маси не спостерігалося порівняно з групою моделей з експериментальним автоїмунним енцефаломієлітом (Фіг. 288). Іншими словами, сполука 1.1 порівняно з поточним основним лікарським засобом для лікування розсіяного склерозу, наприклад, інтерферон-бета, мала такий самий або кращий лікувальний ефект і безпеку і, таким чином, ефективно застосовується для профілактики, ослаблення або лікування розсіяного склерозу в експериментальній моделі з автоїмунним енцефаломієлітом.
Приклад 2.15: Вплив на септицемію
Для підтвердження впливу сполуки 1.1 на септицемію, 10 мишей в кожній групі (7 тижнів, самців) анестезували, а після цього апендикси піддавали лапаротомії. Нижня частина ілеоцекального клапана вилученого апендиксу була перев'язана, і був зроблений один отвір за допомогою голки зі шприцом 22 калібру. Оброблений апендикс був знову введений в черевну порожнину і пересаджений за допомогою нитки для отримання моделей мишей з септицемією (моделей з лігуванням і пункцією сліпої кишки, модель СІ Р). Експериментальні методи були описані в ЕМВО Мої! Меа. (2015 р.) Маг 12; 7(5):577-92, який включений до даного документу шляхом посилання.
Сполуку 1.1 підшкірно вводили обробленим мишам у дозі 1 мг/кг через 2 години після процедури лігування та пункції сліпої кишки з інтервалом 12 годин три рази. Як контрольний компонент смадуцин-б підшкірно вводили в дозі 12 мг/кг в той самий спосіб як і сполуку 1.1.
Вимірювали ступінь виживаності мишей в кожній групи (Фіг. 29). Контрольну порівняльну групу не обробляли після лапаротомії і анастомозу, порівняльну групу СІ РАРВ5З обробляли фосфатно-сольовим буфером (РВ5) замість лікарської сполуки після лігування та пункції сліпої кишки. В результаті сполука 1.1 (1 мг/кг) виявилась ефективною для лікування септицемії, яка раніше не лікувалася звичайними препаратами при низьких дозах порівняно з високими дозами смадуцину-б6 (наприклад, 12 мг/кг), з 60 95 виживання. Іншими словами, сполука 1.1 була ефективною для моделі з цекальним лігуванням та пункцією (СІ Р), що свідчить про те, що сполука 1.1 ефективно застосовується для профілактики, ослаблення або лікування септицемії.
Зо «Композиція 1» Гранули
Сполука формули 1 2
Лактоза 1 г
Гранули були отримані у спосіб, відомий в даній галузі техніки. «Композиція 2» Таблетки
Сполука формули 1 100 мг
Кукурудзяний крохмаль 100 мг
Лактоза 100 мг
Стеариновий магній 2 мг
Таблетки були отримані у спосіб, відомий в даній галузі техніки. «Композиція 3» Капсули
Сполука формули 1 100 мг
Кукурудзяний крохмаль 100 мг
Лактоза 100 мг
Стеариновий магній 2 мг
Капсули були отримані у спосіб, відомий в даній галузі техніки. «Композиція 4» Ін'єкції
Сполука формули 1 100 мг
Маніт 180 мг
Ммаг"НРО2Н»О 26 мг
Дистильована вода 2974 мг
Ін'єкції були отримані у спосіб, відомий в даній галузі техніки.
Список використаної літератури 1. Тохісоюду апа Арріїєй Рпаптасоіоду 279 (2014) 311-321 2. Іпіегтпайіопа! ІттипорпаптасоїЇоду 23 (2014) 294-303 3. Зетіпагз іп Іттипоїоду 26 (2014) 75-79 4. Мешгобіоіоду ої Адіпу 22 (2001) 863-871 5. У. ІттипоіЇоду 175 (2005) 3463-3468 б. Ргої МаїЇ Асай 5сі. 86 (1989) 6367-6371; 9. Іттипої. 143 (1989) 3949-3955; Маїште 332 (1988) 83-85 7. ЕАБЕВ .). 4 (1990) 2860-2867
8. У. Іттипої. 147 (1991) 2777-2786 9. Сеї! 46(5) (1986) 705-16 10. Аппи Нем Іттипої. 16 (1998) 225 11. Майте 395 (1998) 297-300; СеїІ 93 (1998) 1231-1240 12. Маїшге 449 (2007), 361-365 13. Атегісап дошигпаї! ої Раїтйо/іоду, 162(2), (2003) 14. Маїшге Іттипої. 6, (2005), 507-514 15. У СеїІ Рнузіо!. 196(2): (2003); 258-64) 16. Маїшге Ргоїосо!5, 8(3), (2013) 627-637. 17. Тне дошгпаї ої Сіїпіса! Іпмевіїдайоп, 124(11), (2014), 4976-4988. 18. У. Мігоїоду, 86(12), (2012), 6595-6604. 19. У. Сіїй. Іпмеві., 111 (2003), 1297-1308. 20. Іттипйу, 10 (1999), 39-49. 21. Бик. У. Іттипої., 36 (2006), 864-874. 22. Іттипйу, 25 (2006), 319-329. 23. Сеї! 118 (2004), 229-241. 24. у. Іттипої. 179 (2007), 2690-2694. 25. Опсоїагдвєї, Мої. 7 (2016), Мо. 13, 15382-15393. 26. СеїІ. 149(4), (2012); 847-859. 27. Маїшге Медісіпе, 19(5), (2013), 595-602. 28. У. Іттипої., 187 (2011), 1-14. 29. У. Іпм. Оепт., 132 (2012), 43-49. 30. Мей. Іпїатт., (2010), Апісіє ІЮ 928030
З1. Наїк Те Тгапзріапі, 4 (2014), 41 32. Ехр. Оєпт., 17 (2007), 12-19 33. ОТ Оі5. Меси. 5 (2009), е163-171 34. ЕМВО Мої! Меа. (2015) Маг 12; 7(5):577-92 35. Ехреп оріпіоп оп етегадіпу агпоз (2015) 20(3):349-352 36. СеїІ. (2010) Магсй 19; 140(6): 883-899
Зо 37. Ргодгез5 іп Неїїпа! апа Еує Незвєагсі 37(2013) 6ве89 38. РАТ 41(2016), дип по 6 39. сш 56(2007):725-732. 40. Мопа ) Савігоепієгої (2005)11(16):2462-2466
Всі публікації, в тому числі, але не обмежуючись ними, патенти та патентні заявки, наведені в даному описі, включені до даного документу шляхом посилання, ніби кожна окрема публікація конкретно та окремо зазначена для включення до даного документу шляхом посилання, ніби вони повністю викладені в даному документі.

Claims (3)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена наступною Формулою 1, її оптичний ізомер або фармацевтично прийнятна сіль: кон вч ет ОН й а ші ши ши ши АЮ ри ОН Ат о о З К ; (Формула 1) де: п являє собою 0, 1 або 2; А являє собою -а!-, що є амінокислотою, незалежно вибраною з групи, яка складається з аланіну, (Аа, А), аргініну (Агоу, К), аспарагіну (Азп, М), аспарагінової кислоти (Азр, 0), цистеїну (Су, С), глутамінової кислоти (Сім, Е), глутаміну (Сіп, 9), гліцину (СУ, С), гістидину (Нів, Н), ізолейцину (Пе, І), лейцину (Гей, І), лізину (Гу5, К), метіоніну (Меї, М), фенілаланіну (Ре, Б), проліну (Рго, Р), серину (Зег, 5), треоніну (ТПг, Т), триптофану (Тгр, УМ), тирозину (Туг, У) та валіну (мМаї, М), обидва термінальні кінці амінокислоти з'єднані з карбонільною групою або аміногрупою за допомогою амідного зв'язку; і АВ' являє собою Сі-звалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Сг-звалкеніл з прямим або розгалуженим ланцюгом, що включає в себе один подвійний зв'язок, або Сг-звалкініл з ПРЯМИМ або розгалуженим ланцюгом, що включає в себе щонайменше один потрійний зв'язок.
2. Сполука за п. 1, де: п являє собою 0, 1 або 2; пе Кк ща х, а' являє собою 7705 о, обидва термінальні кінці якої з'єднані з її карбонільною групою або амідною групою за допомогою амідного зв'язку; і В' являє собою Сі-звалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
3. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з наступних сполук: а щи Он М А в А он : В В отв Я о з по а а а В в ен Н - ше ВН пав і Не г" Ку Н Но н Е ї зн : й г; ШЕ К че ще ще о, в о ка їй ди : о -ЗН е С вх кое Ь, р й як а ШИ м й; вих ї т І А - Н ж о ! Ей М че кт ча чих ов и а я ші - Га оч м: око Я Ан З ща ее ці І М ЩІ Ї є с, м Ше й М мя а М я зу С і | к ЦІ ск В з і (о:
МЕ. ше п о ов па ра ач я ся, ЗМ лах ; З Ох я у ЦІ Ї з ї и -х Ж дек ьо -й Я М те че М з Ін З Н М я БУ ГО НЕ Ме мана А на нан ; х п 4 Є і: : Кк ЗК ше о и чо. кі" й рт в" й ЩЕ У Н Н Н : ! І ! й і ї М Це Го ке Мке м ГУ а Оу Я а шкі ї щі вжи: чн Ко -ч ке, ее ве ке ме, й 7 и ве в ца ці а а п . Ко ті м осн Мая СА і в а кН Ше шо и ша ше п ма и ЩО х ! о я цк КАН й те й ме р З я сї15 ві М й: ока М ж , і М Ей Кк ач о (В) ї і ОО Я з / Н і шк
Н .
й ся дн ши ши Ох ! ї | та з й Б ме н и ще ше опи, і - Й "кі ко ці в це В ня ї х шк З ; ІВ мае ем ши ще шк к, м Ше КН З Тх М Ши ха жк ше ШИХ я не ГО ГЦ . ЧО й бе о ча чи ці а а а а а .« яз ; о Ши г з | ! й Ще ши М чи з М тр о НН і НН ї Ї ї М Н Не ач ЕХ НН і о ММ ї и нй сн т сн З ше Ж, ей г Н Її Ї що х м Ше й М щи ем й -е СЯ ач Ущ: о Со хе в я Ж шт св щк ха в х доб Н кН ї І й ! з м: ее щі ке М щ х М йти жди М в" зе ОН я Ї в Но г й ве ЕФ м і Її -к ї Що -е те її ж о а а ве ва нь я й сти НИ ех що їз « ее 1 її о Є шк М мих 7 шу я З Ці Щ ше "о 3 ї З жк М х Ж и х ро дин г ооо 7 ІЗ Їляннйу ЕН К вана джек, шля дж о Ку я
Ж. ї ет Ох че ЕВ іш Її й 4 пл х ЕВ: з а виш х й Ярини оН ши ке о ов с: х ее ши жу шк Конею х к
4. Спосіб отримання сполуки за п. 1, представленої Формулою 1, який включає в себе спосіб, представлений наступною Схемою Реакції 1: введення сполуки 2 в реакцію зі сполукою З для отримання сполуки 4; гідроліз сполуки 4 за наявності основи для отримання сполуки 5; введення сполуки 5 в реакцію зі сполукою 6 для отримання сполуки 7; гідроліз сполуки 7 за наявності основи для отримання сполуки 8; введення сполуки 8 в реакцію зі сполукою 9 для отримання сполуки 10; і гідроліз сполуки 10 за наявності основи для отримання сполуки за п. 1; ІСхема реакції 11 о. о де г її ж г лк УМ й ху ві ХА ць наз ша: ан дя Я ото ово трата ве ТА " а ві що КУ од Ка те - г Ї 7 "мав М «ер НМ г 5 В г пох ще ре В о й - їх. Ще КУЩ н Її ! гу нен М х й ї ев вечАКеКчНЕ : ШИщЕ ухАчноО ЗШ Ап о о УА а о В зв В 4 де А, В" і п є такими самими, як визначено в п. 1, і К? являє собою С:-залкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
5. Композиція для профілактики, ослаблення або лікування запального захворювання кишечнику, яка включає в себе як активний компонент сполуку, оптичний ізомер або сіль за п. 1.
б. Композиція за п. 5, яка інгібує утворення комплексу трансдукції запального сигналу, опосередкованого МуЮе88, утворення комплексу трансдукції запального сигналу, опосередкованого РейПЦіпо-ї, утворення комплексу трансдукції запального сигналу, опосередкованого Кір, пригнічує експресію щонайменше одного білка, вибраного з групи, яка складається з С-С5Е, ІІ -2, СЕ, МЕСЕ, СХЗСІ 1, ІМЕВРБ, ІСЕВРБб, ІІ -Тос, 1-18, 1-6, 1-9, МОР-1, МІР-Зе:, ПП 12р40/70, МІС, ТМЕ-о ії МСАМ-1, або пригнічує активність МЕ-кВ.
7. Композиція за п. 5, де запальне захворювання кишечнику включає в себе виразковий коліт, хворобу Бехчета і хворобу Крона.
8. Композиція для профілактики, ослаблення або лікування захворювання або синдрому, яка включає в себе як активний компонент сполуку, оптичний ізомер або сіль за п. 1, де захворювання або синдром включає в себе географічну атрофію, вологу вікову макулярну дегенерацію, суху вікову макулярну дегенерацію та діабетичну ретинопатію.
9. Композиція за п. 8, де сполука, оптичний ізомер або сіль за п. 1 чинить фармацевтичний ефект на клітини пігментного епітелію сітківки.
10. Композиція за п. 8, де сполука, оптичний ізомер або сіль за п. 1 інгібує експресію в клітинах пігментного епітелію сітківки щонайменше одного білка, вибраного з групи, яка складається з Мох-4, МЕСЕ, МЕСЕК!І1, МЕСЕК2, Апод2, ЕРО і ЕРОК.
11. Композиція за п. 8, де сполука, оптичний ізомер або сіль за п. 1 підвищує експресію Апа1, Тів2 або обох компонентів в клітинах пігментного епітелію сітківки.
12. Композиція для профілактики, ослаблення або лікування захворювання або синдрому, яка включає в себе як активний компонент сполуку, оптичний ізомер або сіль за п. 1, де захворювання або синдром включає в себе сепсис або розсіяний склероз.
13. Композиція для профілактики, ослаблення або лікування алопеції, яка включає в себе як активний компонент сполуку, оптичний ізомер або сіль за п. 1, де активний компонент інгібує експресію 1-6 в фолікулах шкіри голови і волосяних фолікулах.
14. Композиція для профілактики, ослаблення або лікування захворювання або синдрому, яка включає в себе як активний компонент сполуку, оптичний ізомер або сіль за п. 1, де захворювання або синдром включає в себе утворення комплексу трансдукції запального сигналу, викликаного Реїїїпо-1, з вмістом МуО88, КІР1 або обох компонентів.
15. Композиція за п. 14, де захворювання або синдром включає в себе розсіяний склероз, псоріаз, сепсис, географічну атрофію, вологу вікову макулярну дегенерацію, суху вікову макулярну дегенерацію, діабетичну ретинопатію, інфекційні захворювання легень, бактеріальну пневмонію, вірусну пневмонію, дифузну В-великоклітинну лімфому, вірусну інфекцію, автоїмунне захворювання, рак крові, включаючи лімфому, і пухлини у внутрішніх органах.
16. Композиція за п. 14, де захворювання або синдром являє собою запальне захворювання кишечнику.
17. Композиція за п. 16, де запальне захворювання кишечнику включає в себе виразковий коліт, хворобу Бехчета і хворобу Крона. че ту а КИ ре Ка дХ х а а Я - ча и Й с Кві ТІ хв й І що М хХВІ Є ій ХЕ 185 - Кя КУ Ж ж бе пит ване НН ен нн ана. Ши САРОН я обро «іме оброгасні ТРБ: пнемнуаовханох По нисрзоневн о ОАРВА: гзиврюруєтів 5-х дегійуни назв ЧА
Я ї СІ щ сн. ЕЯВ
В. Ж зЗ і ї т. з ех се чо . . З ш 00 бохв ір5 - ж Кх г жо ехо уловом «Із Ообрменом ре: пваоходісвхеваВ Нед: Веерлевків В БАРОН стахукетьлегій зефосвратаєтідрогенизи фіг І1В Й | Ма ве ваз Ш | в«алню і возмавіа - і се з ї щі |і во : же о Гр якх пе . | е вен вва ! . . о Бевваа . . . і. . . зго рефдож . . . ЕЕ Х ХЕ МК ск КУ КЕНЕ ль ва з | М » й ваюта ЗЕ | вв оо : ревлнаа : І: ревно . . х веоОбе рефожтя | . ме З МИТ пахв то МУ тра УАЗ й
Фе.
с ха сНОовукн З Миніюальне зго ування іа 1 З гі коду 16 у | яр Юво х 1,063 п емо с о- І і за я че. І Е за іх іні М Енімали ие ДЕС ван
Ж. алов ЩЕ ще ЕЕ Я Об, хім І окіковененини «ФНг. З за зання РО т ові вн МИ РУ бо є ВОК ! : В 5 ше що Я ко м В ; ки: Ше се - ж : Е Ж | : | : та Я он ! Песни . кефір Же г Ж ше : Е 5 кі ЕІ | ! Я ї і | З (30 хв понередня обробка) контроль Сполека 11 Сполука 1. Смалуциво
Фіг. З попередня концентрація: ЧР З зол ЩО ек Вк ВНІ УК Щ й й дш я 9
5. З ЗЕ «Ее - зу вк о ; : ї- і ке як Ка т я хх М Е ї Е Кк «АК Я ; СУ Е | | зай ЇЗЄ) Е Е І З : : нан - НО : Е | і як З сек
5. як Е | і Е | щі ще шк ! Не Е; шк. Е МОЖЕ К ж х. я т Е се ДИНИ. ще А Й х й ерчит кул тет Оп Уа БУК т мо етатовна сполука | Свовуха 13 Снапупан-е І З5100 нія) МН нім) «Фіг. 5 З 3 ї ах МЕКЕСЬне СПК ЗЕ зкувннчх я ЧК В з Е х що г їй З і В ще й Гу і щ зок : ; я ї "зе | | ! щ пч - : Я Е З ' й а т ї І З ой щ - і | : Я ЖК оо жор фе ще Ж чо й : й щ : х ее БЕ ш й г І ее : зм ре й ще нон сік в сп ккд Кк кю ск, я 1 І з з З ие щ К- « Кк щ ї ре Що Бхююбесссокх сееосхюююкююкню оосоюкмюнкюфнкннЯ плн т З БМ яю ож «Ж ршко є зх не гу анупще 5 щ. рр тити ния вання КК КК КК КК зу «ЗВодука з. «МАДУЛАННО а . м : я й о шМи5О Жлвхіука смануциноо
«іг. 6
ЕЕ ВК Е хи т ких че З и ї ро що зу в. ву їх оо й ж ве ; ! З 5 сід же . З Х де З х Ух ї дееодвюєьхх Ї жк: і ї З Е їх ї ! | ї : З т ЩЕ ШИ ШЕ. каже ко «к -к як жк щх х тах ЕХ жи х їх . пи5Оо Сполука 3.1 Смадуцнно
Фіг. б (продовження) кон Сполука 1.1 Свпелука 12 Смалуцнн-б (30 хв) о и и І І ЗИ ЕЕ Ме З З ВИ (год) пунк кн нн нині пеіак: | в ве ех ее во яю» Рея СКК КК КАК КАК КК КК КК Ж ХК КК КВК КК КК УК КУ КК Ж КЛ М н но А А Улнкннкннсж кто міні КК соннеде і КкокунісІ НК і ОС НОТ нднднчініі нднічдн дк одні чічннінднн нінндиніпіні пдв нік чін доні носно нікісконнчніччі конічні дні Кнканн нн нн внннннанениннн жи н. «хв ДМК У нт мкм ти ук у кн ку Кт кн жк інків кети нич . кн Мн пон они нь нень іній нано, як ткаНе Загалві клітинні сессс тес ооосвоенооеото соовокнноо лізатв Цінне нонненн інно нпівнайниннниних | «КЕ Занної Хо ОК о оо м ук ко КК с о іон І ноквюітіннеіннюсмнініннвн НН іннова яром ит и
Фіг. 7
2 : у СВБ НОВІ пет пр повні подянио І щкя пива пюеоЇ Сорзнукві.ї Смадуцдиноо Поверелих ковнентравія нОолука і й ; мен в НЕ ВМО ччжсвєтвжвмичччннинжнфншишк пк В ; о кродрйх Кн. фу» ЗБ бен. се ВВ ще чуде їх Е кн нини мини нини ла нови й мини ніки нини нин нина лн вне и кине зони МВ інМі ЗОМ ДНК УК УХ М М У КК к Ще щдка УКОЛ А МК М КК ОА ТАМИ пох пошле еюа є є ом на пон а В ВН нн и ау АМЧАЛКАККАКАКАААКААКАКААААААКАКАААК АНА КАКАКНААКААХАЛААНАА КААТАЛАКАХААААМКАХАА АКА АЛАДАМА 2 ро кАКМА М ооо око ответ хх Ка дваоогосіюнн Ї ї н с й «жуки : ЗННЕ ФИН ЧИ НЕ НН сс ох ін АН : ІВ: щІв-ї ХК уосеооюгаеотодетооотототоот тот єювотовооотеооосоттооте ето т ооо од остео е ее їх нн нн иа Ї ї КО МАЛНввХ ЗВО «ОООДЮЮ ЗООВІВК ЗвААДК СА ехо І зак -| Код ї фоскююю уко кю ою ке кю кю є он п о о в У оокосес потоп ооо сосок отого есте оо оосссоооотоот Загальі кари моконя Міс РК МКК оон публ ДОМУ АКА ККАЛ сеомюиююку, зас і ПоЕит ; тт жшшн 1 зайде ЗДДВОАЮЄ ИН ОАЄ МАМО дод АИЛНИХ ЗДАЛИ ЗКлян» миня майя З АК : Моя з " кої Х ен НО ре крон донососо ноток сенсорне р евнвк: нашо» МН: ЗВАЩЙЄ «МНЙХ АВ; ФАО ЙО Зйеме зом зах і ЗМК У уникненню Кік я
Фіг. 8 КАЩТУ 264.7 5 гелнетий Й ТОВ Нквич кн нн ддов вводі одододовоюввввооююйодооововоювосх ї Ти Тан; ся я ек МПоаевеяня вихо кувенва Слетува Б. будяуцие конкеткрація 5 сполука | м вва нн нм аа в о В ВН МЕМ О18М Ос зо ПААДОТСС АНА АЛЛО и АКА нн не Ан СоАрАоовроов ооо вода ооо ? жа х и мов нов аьсю ме сш не Я Я баювх ссссс нин ис ее х МОМ 5 пон ва а а стВІннана круте гааектцой пиха вповУка сСлезука 1100 Суадувиньє склжюкккюююююююкюю 0 поет юВад ОО о В хек ово ша ни ; : : - Б з ЗИ р Я Я Я не «й Я | я- Влюви ; ; АН нн чАААНААААА АКА с іКнннтінія ня ДК,
Чнг. З а Мотя Е ЗД ; З зах х жкяюжккю Контроь 13 РОЇ х Б ТЕ щі Ен щ сен 95 я в ее жк З дв І ще щумих її от зок ФполукВ і) - 0 МВ : й 1 ть В тт ее щ межею фкванжва 3. я 00 верх х ОО а и: ши М ше таюлува Не вах З оз ен В с: МИ ИН тех Єроджка 3 00 УіК зе УМО а хан ї "полу : Б п я т х. -Е й Кая я т -е - Щ ; ПЗ куту г. о о. Н сн не ши : шення СВК 1-30 чих МИ КЕКВ КЕ КК ї ЩЕ х вх ей до -« БО ОН їх В іони ще г ге і п. їв я ее ши ОК х У ж ї ї мк Х Кози К. се її. с КД ех Си в по Я п Б ВОК Є пе ВН с кі 0000 ВЕ бю в 55 КВ ОТ Яке Бо не Ж о й ОЙ шення пд1:73:4567891011131314д . З Й ч - щщй зр ре га ОО У х ОМ М КНОолука Бо о ІВ
Як. о 1: т са ША он ж а СЕ о ША -Ковроль г Її В, «Ку дьфасаженн і ЗВО мож ї ! ри ШЕ ШЕ хх й ее поадена ії з ї Ко: І х ї : ї Кох у . же З ї хх 4 хо Ж ИН і до | ? х я 7 ее кі ек й Що хз х Її В м ний р в. ; 5 7 З КІ 12 5 х і: МА і и З є СУХУ УМ ОХ УУУХУМУХ УМ -кх ФА сту Я Е в і - о Бо ж з 3 її і ї х Н : «вві В Бо Н о І В А і ї 23 Н Е ові ях : ге. ! Уч 2 хх х чи ї со і ІН ХО шо ОО тА т її 4 ї нини 1 пул Ба соми 0 МОВ т ї м їх 4 ЩО 0 МОХ М - і - Ж кі с я по 1 що Ї НКННННН ну те Ох і 5 ВО ФМ і ях ЕК Я що - 3 КОКО У 7 о Ве щ БО С У п т й 7 й Ж Ж те х сх - в ще щ- а як Б дЕ Бу ря я як Я Ко Кей «і я я У а вм Ко их У «є З ж се що щ- ка сх У с КА Б нії и - М я я у т Де ес що зу ней - «КЕ 7 ЯНІВ ТЕ сяк У шо Н 5 ІН і о ї 1 що я ОО 5 Н жк М Я ІЗ - ЕНН - ща ! ВО жо о. | я а : КК В ях - «її о. : Вих от Мак: З ВОБООя З росі Ж МЕН 4 КИ -- М ж ОО ВО ї - і МОЯ ехо од 1 ЗЕ КХ ЕН іс ї. ПКЕЕ МИНЕ і т о ік. х ху СН ВХ зей о" мОЗ ПИВ КОНЯ Іх з ММ у у ВВ. МКК у - ке ще за як ой ща й А у КЗ я «Ж й б Же щих м «5 Ка є З я : вя Я ке і є ф Ма «Віг. В (продовження)
кое Вее ї роль-ї КОХ КОНЯ Я Ж Коютр ? о о 7 ШЕ В жим ОН в поя і ТЕ в о аБКонтр во : Контволь-ї ния Ру У СОН ШОН й і. ща м до ха В ВКА ОКУ ОА и Е ІКонтроль-ії С З З кі о ше с. їх ооо КО М ЗО я ОО ВУХ ще : і п її. яна о. по
: с. ох ОБ ее ІК ій п. у : КО ОК ки а Ос ж ЕЕ : : 5 . е ЗБ «бе с г. : ОТ ж ОКО В ЕОР оснех Я 0 Н п ЖК: ОС СХ А СО ОКХ ЕКО Я ХК СК ЗВ о я кт Б: Я ЖК ОК ЩА КК с с. її їх и то "З З 5 5 В У ЗАЗ НОЯ М хо х с: Ж ОК я й ся зх о ж о що БО БК МОЯ М ОО . с хх . Ж Хо В М ИЙ МИ я КУ КУ ща ОК ОК кх ЗД з до Ки кВ ОЗ ЯКЕ Я НЕ що Ох БЖ ЗК Я ОУН о с Ето ОХ Я в ще З : СХ З ПВХ НЕЗУ ЕКЗ ЕХ З Ко і сю ЗЯ ЖК ЕЕ, У з у щі Б НУО "ду 0 С с.
її. на ж. НО Ше пото КК Я тах КК с Й З : Ме СЕ о Я Каже ка о. щ КО х ХА ОС СН ОЗ 15 5 вес ох МК З с. ; . . . и: | ПІБ зойк. Ох Ок я ОКХ з ОКХ ІА: ХЕ ще я по ОК Ж: ХК ПО ОО ЕІ МК ОО: ООКЯ НЕ ВНЯ ве Ж ка а Ию 5 че ів ЧУ х ЗК х Б ЖкххекакК МО КК с у кю Пе х шк КВ що ЗЕ ПУТ. «КК кА : НИ З ще У ох МИ 4 Се їй і он. зовозцен Контроль: не обро З що
Фіг. 123 М І рун це ХХ ОО МО Ве Кен СК жк І ЩО Ох я 5 у Пре як 5 сг Ки: го їх С ях 5 Ж У УК. Жид Ух ТУ Кк «В ОКО Б ОБО БОКУ БЯ з) ху 0. брані ОК шо. я 0 о ; КО и пи М ИКО пе т «Х У ОК ЗМО ще Н Кк Зо ХК ОК х ЖЕ ДН БУ о ОЗ п. : ОК Е ОКО КО ОБОЇ М ОКО Б. Її КОВО У УЗ З що МОМ ОХ КО у М і Н У о ЗКУ З: ОК Б ОХУКОКК: Сх о. що с і її с . Н З МК о ОХ ОАЕ ПУХ Я о Е ники з ВО СУК ОК КЕКВ сх ЗМО УЖЕ МОУ ОХ ис ОК 5 ї З ОКО СО Ок Сх ОО КО У Б.
: о. ОБ на : я с о Я ОВО ОА ММ ХМ о З ох ЗХ є і п от ОХ ОХ о ОХ Те со х , ко в. Ох КК ОО ОМ КУ КК я ВАЗ ОО пу кю КК В ї МИ тотяро ОК ОКХ ТУ М МК ж ОЛКЖК ХУ ХХ Кн те і. их с ОКО МО ще Ж ОО КО о. . Її я п ОКХ с ІНК УК КОКО Ко У НЕ ЕК Я о У ях ОО о її ; В. КЕ ЕЕ її. - 5 о. КО шк ОХ М ї НО п В У Я ОН М . й КОКО ще Зх З ТЕР В екон, що БІ Е М с ве М їх ОО 1: ОК ОО о и о . НЕК Й БУ Ка ЗІБ ВВ СХ м НЕ 14 ЕК ТК В Ж о М 1: ХО М Я Се СК З ший ЛУКОМ 0 й ЕЕ прот; т х М ОК Же КОКО ння ке У тет їй і : ме а с ж З Я мя й ик: ж. о ях ре ТЕ. с хх У св | я й о : МО БЕК Зк. ОКХ МК пе5-3 о о. ще Коса її. о. Б ВО ОК КО ЗУ що МЕ СК ОК ее ші ОКХ ВОК ОМВК У ХХ МОХ Н дЕ Жук М КО ОО ОК ЗО о її. : Е п дк ОК ТК а 5 с : ОКО КК ОЕМ УКВ ВО КК В о | с. З ГО п хо НК УЖ : Бк х Х ЗО КК ОКО СХ РОБ ОО С їх 5 ХХ о. КАК М ож с ОК : о . х щі ОХ З а З о ї ОК ХХ МА ОХ КК а А о : Е с 5 ОО, ЗОВ М с й. МОУ ВО ЦЕо ОКО В ОВ пох 1 МК ОО ОБ СУК ХЕЗЯАХХ шо о : : 0 ЕК ПУ ЗХ ХЕ Х- ХО ОО КОКВ: ОО : М ие ОО : 0. ОБ с : що о. ш. с їК - СО Бо» ХАН а с й АК КО ЗО кова о У т, п ОО ХХ СИ ОХ ЗК КК НН . С я з о ВО СУ ї ХХ МЕ си ХО М ЗО З КиМУ ї МО кт ех ОМ УКХ Зх т ВХ ОКУ КОМ Е ш- о МЕНЕ х. Що оо ЗХ Н : ка и. МЕ с о І 05 з А. Н оо ОК о щк п са ї ОКО ОН ХО: м о ео Ж за ке к100 З ЗШ КОХ ОК я НЕК Ї СХ щи З о ОХ ще х ВХ Ж ж КЗ Е пШш шШн 355 оброблений г. ОК ОХ фат (055 обробле ХХ Уа ШИ ша " ще і я і; грат содіум сю з: декстрат соді 55: декстр но ЗНА сохучам екс кхккекхккдя Бо меддкннк качки ! КЕ ВЕ гук ин дення нив ше що дентин ж НК ше ЧЕН олУка С Я дою, Н т Зупоесе Єполух шк се фтпалеки хо Ж их КІ ж чи ше З Сполумі НМ лише ЕЯ Мей Об люк ше ! Кволу ше УКХ «хі м Б жо у Я кал У т ЩЕ (У «ХЕ ЕХ й й ко ї й 5. 1 ках СК ЖЖ Ж Мк; КІ о ож, Сей Ше М. її ж р, як : ляти ЕЕ х КОХ І с ОАЕ рен о - п Хощю ша хх НЯ В ри ооо Й Н їх десВт Ге кі Я Я у Ж я сх 0. і Ок ЯКЕ КОКО: кун В Ж ХХ М чі «А де тЕОля СОЯ ОО і ЕЕ песня ДУМОК я СЯ І пОЯК. ЗУ М ОК ОО о : що п я СК З. ЧИ МК шу МКУ УТ ЕЕ сне й ПІЦИ С шо я Ух ПК М ЦІ З че. че МЕ ЕК мохи ЩЕ ІШЛИ МБ МТ М ОК ОО о ще ее а Гя ДЕКО МО Сх СИМ, «КК СОКОМ ка я МОЯ НО ш. о
0. а: її мае ша МО НВ ВАК 5 ОО о КО ЖЕО с ПЕ ОО ОХ п МИ ОО Я З а З ОК ОЗ Вс Ко С п.
Зх. а ще г. що ка о ди Я ве о У ОКХ а ЖІ г о . З о ї Я З Б: ОО ЗК Сех ОКХ
Й 0. ВК МОВ В . З о п шщ а У ОО и тії МК КО СХ ГА М Ї ОКО ОО СО ОКО У ще ї щ в ЩЕ 5 КОКК ТЕ ЖК МЕ її Не КО: ДО са, У З Се ве ДК ОКХ СУ 1 ЗОВ шо о Й сен 1 ОК Ох З лока М Ж 11 ж в че ОО 1 ПО Кох Уа З 11 Ма З ше Її, ЗОМ КЕКВ «З : х не х З В . М жи ше її ме ско с щЕ а а ОО со ХУ оо ше. НН совена Ті Ше ОО МЕ я с ш-- ТУ пок о ких 1: с мен : я ке свое ХВ Рі нн її їх мг іх їх ї спетятетют ох ї А Зі З . ВОК ИН СХ т ж мн ПИ: им, ух і: ТТ х їх А: ук Її Пт ще полука г о пом ді БЕ я і пр Ме ВЧ ь, пошти ДЕртьи Я 1 вюлука 1113) КООООК ЕН ї и Ки М п МК Б : пюлую Мт МО Е жена всі В Ко. ща ї Ту пу Сея ОКО ОМА КО ПН им м ЕХ Ж релуюа! семи о: ЩЕ ння В ЕЕ. і Ії и ЗОМ Е КК х ї Щрояу Фил м- що о : і Н Ко МУК БО КК Ж де Б Ох У гоже : шо ОК ща З КН ЗУ КЕ : І с син ее о АК я : ше ше . що і тов УЖ о че Я ке Ка ЗІ 1 Ж, у і ХХ Ва й н х щі о ах а я КК хі жо ОК ОХ ЖЕ і: о пе ШК Ок ООКя МІ нн ЖК СХ С ОХ О ї ї я АК ОО Кок КАН КЕ о. о с с: У Ж У ХО ПОЗ ОКО КН : ШИ ОО о п І Кк ВО з у тк ОК КЕКВ ОК МК ї ОЕМ КОХ В ЖЖ ї ви ЗВ А по В Ше во ОК ОХ ; МО ВОК ее КО ОК І их Я МОЯ ЕК Н Пи ОКО ОБО М кош ОКУ М ; КАШ ОМ М ОО: ОКО МО М шо ОО ОО К г ії
КО. ОКХ К МО КЕ ВИК я Н КО а М НУ ТОНУ : ЩЕ ОККО ХХ ОК ОК У ОС І й З ОЗ ОХ ОБ і. :
с о. Ж ухвв о хі су ОХ ОО КОКО КЕ і пе В ОВ ОС ШУ ші ШОК я о В в і Ії З хх ОО О хе шо о її . . . . 5 ок її ре п ХО У ПО КЕ х Х СКМ СХ ОМ ОК ЖК 1 РКХ Ме ОКХ хх ЕЕ п. . у п ЗЕ х М 13 - З ОКХ ОКО КК ІЧНЯ ї ОО ОК ОВ С 5 а й. с -х її ух п: я 5 Е а ї а же її ПЕ Ж ОО й ЕВ і Кк ле що дя Я ШЕУ С ВХ КУ т У Я І Бк Б: У рі шо я-е как у і о ай а Рі шою сх до 5 З Н КК ККУ ХК Ж хі ва по КН: Хе з МА, ВЕК вх Пи КВ ЛОНО: 1 Ше ЕЙ СКУ і оон НН У Ж Та Ох В 2 КБ я УМ І Її | | у ї о. НК Я що ж М ПЕКТИ Х за 3 Я ще й МКК ОВК, СОННИЙ - ЕМ пи же | г. Е с НО шо БОНН ХТО 3 З, ще РК КИМ ЖЕКи Ж ї ЗК. ши ба ЕК, ЗИ з Її ск ї т поля «МЕ ДИТ ТКУ є ве ВЗ НН їх Ах МО ее ПН пон : РОЮ зе -й сли дн Фі М док Кн іцкщенмах КекввововЕи В ПАК пн, дхих. Е Канптраль кор п ен ОО ШМК с ж В о ЖАВ ЖК 5 ле шк жк Мод луки ще нн о. и МА ЕЕ Кк. І; а ні ов ї Контрончь ї М ОО ОХ ОХ ІМК Ж АК КК п СОКУ ЕК М КК ВВ ОКХ З Е о. ЕК 5 СУК у о о а Я ЗК КО КК кої с ОО с А . о. . ше ЕВ В КЕКВ У У ОВ ЗК ОВ КОСУ ОКУ с : у КО ОККО КК ВК ВК ОХ ОКХ ОХ . МОХ М КО В ЕХО пк о о х ПОМ оо ОК ОВ КК СКК ЗВУ КО КК ох ТАКО ПУ З ВО ОКО а КК НВ КК о К КИ . . З п Не о КЕ ко К ООН а Ж ях ХЕ Х щш-с оно с и. ех пОММ В ож ОК око и ЕХ Ж ДАК в ше 5 що . п тех и зо і ше в МКК меня ЕК, п нання З ПЕК ОВ пен Кк ОО о Кн ОК ОХ й | і КЕ ку КК ЕВ ОКУ ОККО о - ! ПОХОООВООЯ ОК Во о ЩЕ КК ВК МК | ' ІЕЕ КО Е НН КОщ КУН ек КК ЗК ОА КЕ 5 НЕ В СОЯ ще ОК ЕЕ КК КК шо ЕК ПОКИ х Н хх: ще В Ю КЕ ВОК ВО - КОЕК ее, о КВ КК, ин вах Же 5 Ок ВК : 6 с с КН ОК КК КО ОО и ж п с о с 0 - МЕ МО Ту В 5 ЗК КО КАК ПК КК КК с 00 ЩЕ 0. оо ма щини ва с я ВОМ улфалнви іо мах; 0 ВСульвковиви ох в н я кажан ее нен ОО поульфаланви в ву еювовязив ЗЕМ Сумна Ве 0. ше ІПН 7 КЕ хо торт п оювяфиназ Зх КК Ж до МОУ Ви в В ох ОАЕ ЛЕК а Ан й о і, ШІ Б. пін и в Ба й ХОМ о ПО ЗДІЙ о Я М ОО п СУ З : БО Ох 0. ЗК. С ЗК, ОО ОО ШОК ОК - ЖК КО ПВ КОХ цих МОХ нн Ок НУ КОХ ОН ПЕК КЕ УК ОК КН ОО о о. я ГУ ХО Я ОМ КК КК МК. Ах ОХ ЗК ша 0 їі Ох па КВ нн с ЕК о КК ОКХ ти КОКО МОЯ ОО В ЕК ще ох У ОН нн М ЯЗ з ЕК с
0. о У 5 Ку ОККО АН КК А ОВУ М В СКЖЕХх нс по пт . бен НН нов С й одежі АК ВК ВВОВВ ПХ ВК КУКИ кальна З 00 вик Те УНН с п ІК Ж осені с вм МІН) ПОПОЛУКВ МЕ с ІСпозук; МК во о нев пн ев вв, он НИ ки). МОВО поле ЇЇ с й хх хх В 5 в Фе а ка ши ня о п ВО ОС У ООН КК ХК З НИКИ Я ШК ШО Пе ВВ М ВОК В ОЗ о о ЕК в в М НК КК ЗК СУКА УВО ЗК с я канон МЕ ОК 5 З я ЕК її ЕЕ ПО ОК КОХ що СОМ КК В МО ОО 5 00 ЧІ. В я о У ЗОНУ КК КК Ки а З Ве МК УЧ М ХК ЗОН ОО ДК пок МКК АН ОО ПЕ о КЕ З о во, щи с я С ДеМКЕК КККК ПО А А НЯ Пи КВ КК МО В ВИХ ПК що Се НЕ 0! с її . с. ї о КО ПОН КЕКВ Ко о рн з пи р, - шо п х МЕНЯ ЗБ й Ме КК а я Ва КЕ с Я НЯ Ми ПИТ - КУ хижих, ПАМ. ЗАВ ж х КТК Ох щі жів ко Ов «ж ЕХ ОК ЕКО жк о Б вх ОК КД КК СКК ж КО ще не В З ННЯ дк ще шо.
Фк. ! й Аж ук Тртнияе М сх Герокенмая й пні чинна нон нан нн де рок ЩО доти ММ А всю То» її : «Ковірове Женя ОКО тонн нн шою ВАД Ж їх КАЛ а СефеЕТНх т ше ХЕ: З, | од куди лат КК етресть лій «їв ї 0 ЩО. о. а сс ее ОК в КТ о : Же ща : ! Коло о Ж КО Коко ЕВ ит кю 7 ТлИлют ХУ литі о ШО х ї см . ко Е. . с: о СК Кок кфнкоя Й - кн ТИ сн ШЛИТТТИВ шов ен шиє са З. Може ВВ ЗОЗ НИ Ж ОКО. о пд ТИ? о що се о В Шан ВН с. | тео . Ше сх дос дош нн ЕХ СОЯ БО о КОС соми; Ки КК з БО МОЖ Ки ОК ЗХ ОККО сем Ка а ВО 5, її Ме КК нки йй о с Ко ОН ОО ВО дв МЕ ЗМ о о ЕЕ СЕКТ БО КК КИ КВ Кс ВЕК ЕЕ о п А я ОК не В МЕ ОВО с 5 а БО и : й терени с БЖ КК о, п о ши п Я вен СЕТ ще З КОВКИ ев Ж : а ЛИ й й КЕ КЕ нн Бен Ж Чо пн КП жк о со окуня шви хо дн УНН сок ІК ж Я ня : Б ши КДКА СУДНА ЖННІХ спе В в Зими КК ди Мох Хо схещмщни: Е Я КАЕЕКННЯУ. ско ри Ж ЖНЕХ же в по я Косово ни и ши ОН БОНН Ж ПН Вк Дн вай пек нив й ВОМ ПОЕн и Ше вя ОО Я Ок Й Й шини ПИМЖО МИНЕ т ях рн НК МКК В - КК КК Я ЕК ВОК ОК ие ІК МНК І ОО я ККД КЕ ОК с КК МЕ ю ККД м Я ОХ ИН ПТК Б М о ГЕаБН шо В о НН Пон о С БЕ й о в пеки УЖЕ вм Ох ЕК о Я Б нний От Б ж ВН | 5 г сш ЕЕ оНЕ я о Ве ная ди НИ ДЕ ий Мононукь ті ковате шо ше ке я о ож ПО ЕВ я ІА КОКО дих Й Ух ЗО ПЕ ЖЕ кої ди ян СдЕ о ВЕН ЕЕ ЕЕ пе у
НО. шо шин но я Мн ще Б. МИ МН сл фо п ап ЕЕ ЕК кеди : 5 Коди сою. В о Й КЕН и с о . - шОя ОО о ВО А ОК ек ВВ нс ші ж. РКО ВАК М ОО о пе Е ЖЕК ЕЕ Б ЖК, ПО . її в ОН Срснн КАК ОО Кошик ВОК ШЕПК що СК З Тиси ПК Кт ТЯ Б 5 щі ее и й хх ин вим Б 5 ще й й: хх Б муюю фі - ан, в ВН сн НН ШяЇ
Фк. їв
Гронахнієть керів В т я т й . - В тий ее з СКК ДИНЯ Контрен» же в З(імих і80уврк кульках соБкрювині 1. Фіг 1І7 Концентрація сполуки Р. в крові (ЇХ меле ввутвідіньовенної ін'єкні НЕЖКЖУКЮІ г еще Грунз Е сок Група З ; зе» Груна з КИ з зефе Овредне него - 1 в нео ! в ше Е Ж т ню у Ко : щі ч я я: У й. НА ! В Не Н ние мето ютннх щі : ов рано кт лалланнВ д сад Ш панни Е ВО ин: У Н я 2 я в я цим м Час (година)
Фіг. ІК са іху (зу у км 5 Фадччньї Концентрація сполукн ої. в'яюві СО мие верераштьн введення) х а с ч е Я ХА : Е сажки Ж ше ее Груп х ня ї дже У З і Група 2 ї я пух: З ФУ Е ее Група З ке : КУ Е ее КОеВеДНЕ кА Н ш А : вся ї я кжнк ї - | Кк їх ї зе В ук ї М ї 7 го ї Бо Н щ : ; Н хх ї рес ї з Я ї Е х ї з : Е щи 5 ; г зах па 5 іх 15 ЇВ Часітодннаї АН А г сркучи ЄТеосеєуто босу вухо МАРК впхнзх (естераі Баг віналії р емо кч и и а иа СТЕВОННА З уєдука 3 СПОЛУука сполука і З їі З 32 в МКК МРа 0х5 я їй Я 2005 пана пак п ї 5 у З ї ЗЕ ЖК Же АК яке НЯ о ЗК Ж і ІЗ НА З Кс. в ї оч їжак о жу Вуж і рЖКК ІЗ КЕ: ї Хол ккнккккккч Кк ук КАЖУ Акк КК Аква нин ОН ЗАМ оон ПП КИ ВК и В пп дииии п, З. МК ВК Ко: КК Х ОО і СОМ В - я-к 3 її МЕ п я КУМ муки. Б В Мене: НН У КУ КИ АЖ пи З МО: ТМ Ак К уми АК. охо юю ВО В Неї е фо ва е а не ПО КВ і ЕВЕК ХА ККААЮКАКАААККАККАКВ З а ож У ооо х ї нки х У ї а Вооо В Во : УМА жк ЯН: Х я : а ВВ х х ї шинкисеквиниш бохо х дме Х ач іс зн антен З ок ак Я чу ДУХ їх МУ УМ УМ нь їОсюоюю кн ОКО З 3 нн нн С ваша рат і З онютютюнтннжмянкнтн Е куми т
Фіг. ЗА худу кру М фрезу і регу і уах узхоз хутко СвиунальниВ палях іви-паднцнх репситертя ЩЕ ЕІ ї що Ме ІДИ МК ЗЕ І Я око У ще ХХ кож БЕОЖОХ ХХ ОБОВ ж Об ж хх й Б КЕ ЩІ ххх Б Б Б ж хх Во о ОйМ ль ої дю ОО ЩО Ой Ок р. Є й ОшЬ що шо що ЩО йе Лю їх їУ ЕЕ ВН В В Ді З МЕ ВУС ВВ ВО В В ВСЯ Же тео В а КВ Ку З Ї КА вч ло змов пику. Зк в 5 лек Е (Ж с В УВУ гу с ще Я х У ЇУ хх МОЗ З 5 ІІ: о які х : Ох КО Ї й ч З З Я х. хх газу Я 53 фо ншКа жи ме Жук 5 ' і . х З Уч зд З не й 5 ШК ШЕ во Мсннн Ї ї за Е Вот, т дек З жу Ж й ра з свя Й ож Е З Тк М У ; о . е т вай дазавахзизиайаав»авз ких
Фіг. 208 Я пащу огстекоу лу пох МАРК панк (Вестери Блотаназюа я гм у Слову Ті ГУ палю. ух піхху темі падінні ОО ооо дк мк нд ікниеренже концентра В С: М он оо ВИШ : Й суки скучно Ж ен ДЕК ЕХ НАЯЙ Й вх ям киполека Х Счвлука Ті КАМ ВХ ННЯ еВ вен З В Кн вн ня ї т. х Х їх цем 18М ком С ВЕНИ»: ОКО НН 8 восфо-чК а: и М я о и Од НК ТК Я ПІКИ нн: оз о он Сан оно кн М жи х т ОКО НИК ВК ВК КК ЗО ЖК ЗМК Сн нн зна 0 фикінрІВ в в ОН повин ХХХ КК КК КК АХ КУКА КК КМУХККК ККУ ММ КК ХХХ КМУ У УК М УМ ККУ ї З у ї сне а я ках сутуги І вай ана ан не о ВВ Вк Ба Не КК. о НК КК ПО В КК ХКЗАКАХКАМХАНКАК АКА я Нео а В Ва ВН СНО я. у ХАХХАККК ХМК ААУ КК АЖАККККК а я т г. їн: Ос їх ОВ ов сінна ша що с сі інв і іній І ча ІуКвнжи о осі со Зо се Зо о АААКК КК ХК УКХ УКХ ККУ КК ККААХУ ХК КА АКАХК АМКУ АК КАКХ і о в нн ун и и В І и ВІ е АК м жк м Ж Ж жж ж, ж,жжжлллл,ммм м итЖ,ж,і,,і, ОО, А нн: ни це ; і ння нон вихв-Вовжени Фо х ; «КЕ їх МЕ це 1 ОМ А Цен. верзцНоваин з пецезитором ісгусту іти інтепленКНау ож ххх. а З Ме У и : Щ АВ ЗОБОВ Я х ї СЕЗ я ї , СЕ, ж г т ди ж х В т - - т і х От у аз ш хх я ще Коен но що ї В хи ПАМ. ВЕ : і В даЖіВ АКА ДО Н т хом Я . ще по ; ще ко КЕН дз КАК ік з 4 Е шо ї ї Не их а Н медик ден ш : г ОО д : ї" лм рн» у а тля шк Н завоза ї ЯЗ їі Я : ; т пк Кеккнкекккнні жк южкєєюкжнкюкки жжнтж нт жжнжжиний В кккккккккккюкня я 2 МУ ск Б - Я - Я - Я їв коя к ; і пеєескюєеюєююкюєхюєх. нн ккччкхкктнт нти пек» пав АЖ гпвисих Зі ух пл пМ5Оо ЛАК й Сполука 14 ЄСмаджвинио знгиачеор НК стул
Фіг. вх. Фр. 22 -й х С в Е: Щи хя Ще х У ку КУ А а дк их ща Кая ве С КУ о АКА УК КУ УК УМ УМ УК УККьККК ж Ж К - і їх Я РВЕ » я З я Км в но в о о У їх КУ і Яй зе а аг й а не ІЗ ПИТИ ПИШЕ Те ше Ан хк нки КАКА АКА АКА КА КАК на ШМК КК КК х 7. 7. КУ : вовни оовх: о пи мити І оно кн нс ск обо со І, М м М ММ ММ Я 7 АХ
Янг. ЗА ОПч УЧ кас ЗК АКІВ верНуках палю ц ї бої Н 5 : х Акт УК МО СО АЮІ - Сполука 1 ек КУ юю в КК о Ух сх ххх ки. ху Ку «мк пк ЧО сх хм Кк: Хх Я Мк о ММ ЖЕ ООТЖВ Б кое ЩО 5 Ж ОБО ос Я кн Кн КК КК КН КК АХ КК КК КК КК КК ККУ ККУ ХК У У УК КАК У У У ХХХ УМ КУМ им. х ї непрацивнаю аю» чить «ть. ша аше аа 4 охити-фоактив ді су «Фіг 3 шк Хе «5 5 АХ Є виш СИ а Ух КЗ Се х с де я те Ка зав хх нк ух У екз «е і Га: кА МКК. ги ес з те ЖУКИ КАХ КИ ЖАКА ЖК СК НК КК кв х ПИПИИИИПИИ ї х. п че с КАК г. ЖИТ ча че як х їж Мсллито Кухня Ох ау ІК
0. у Ффосфо-іМк х Пи Ж о М ДУХУ МУК УМ МУКУ У УК УМ У УК Ф що Х Я ПИТИНИЙЙ ЕН зни иЗВ КУ вв ще ще Я кал рокрог но о он о ШИ же а ДУУКК УКХ УКХ КК ККУ УК МК УКХ ХК КМУ АХКнУМНКИКу БОТИ СХ СВК КК ИН Ж Н «5 ЯинЗВа-ЕВК. з сх знрна вн ная ПК ВО, Додакк А АНА АКА КАХ АХА ЖИЛИМИ ІЗ й со БАНКОН м нн КУ я У, дно тн с У «й ТК З онов сов і ке Ффосфо- МК ММК ДУ КК КУМ КК УК УК І НО ож, феннвоа-п КМ я ДИТ УКВ КМ КМУ шШИШЬ - сооотих Дача АЧХ ХХХ КАНА КАНА мм мМ м 3 ; ; ІЗ яку зх сонна що пень и НН . В-зжтив дату 4 :
чн. 2ЯА х Кк як о СЯ АВ це ХКАхкккк КАКАО. Й ш ШІ гхЯ 1 сх в і - Де їх. 1 не З Ї як ж В ї що і Уж дож Ї МО ї ж в о ? роя і : ж - Її Ї їй й І й : - -х їх ДК З к. сх. Ка ЗЕ овежх : севмх де дек Я ММ ї У КИ ї З Б і : . ! ; ! п | ! ! Е Що Меювахкхкя ккжккккккКуктяя не ех хх У ; вих м и: ож ж ЖЖ АА МУ КАНТА я пуху уч ух ке «ккескукуюююююююккккх кА их, ї - - Учня т 28. ХЕ. ї М ТЕХ пашО МАКІВ Спонужа ТД Смалувнио зви Ор зх 7 ІВ «Віг. 2 дру 5 я Показ МЕМ Гаювоза х «у се а з м ях Ки Б Фе ЖК ЯМ ке КУ ря М є ке о їх Є ух, оди ще 5 хв цу МЕМ ! а ие ся ще Се оо -х г А шко ще КУ - ж г «У - З «ЖЕ щ КУ х жк АЖ У хе В Б У офодорююююююккюютк нію ко крок жк ТТАТТВ КК жк ж АННА з ї х х ї орооовооов водо фо ово ооо ооо БЕ дуети ЖЖКююК Сни КМ о в ї х Е Я : : Коротюк кт дк кни Кк ух Кз Х-- ХК В ЗВ вен Р; с ле с ї УКХ сок Е Те одоолос ооо ооо ооо оо ооокооросноне АНВЕ! нення р вв З о Н мес Ї нн нн 3 не ІОВ ХОМ СКК ОВ В х Я ХХ З КВ ЯК. пиши й З ДИ 3 . НИ Щ КЕ Я ЖК ск СКК Но В її «КК ККУ КК рожеве МИ ФО їй ВЕК ї МУК мік Ж до схуд вом оди я ях в ОО УКХ 1 т но Ж Бо кннаннннн тт Й х ден і спеє. ВО МУКОЮ дих ках КРОК ОКХ нн в нн ЇХ дення се щ ї СУС Бактния ОЇ вмре подання ке 4 Н Мед вка гом ще ска С ЖЖ Ж ЖЖ ж ж ж ж жжж я ЖАВ ВВ ЖЖ ЖЖ ЖЖ ж ЖЖ ДАЛА КК Ж Ж ЖЖ КЮЮЮЮЮ ЖЖ А АЛА ДА фрі, ЗА я тУБУЄМІ (й «З леву дО м - - Ко ко КА СУ « З ва ЕК Зх с БК КОМІ ЩЕ о ма еВ ех «ЗХ мри м м А п НН ІМ МК ЧО с ОО чи нин ОО В ещЩО3 ет НН зе
ЯК. АВ Я й ЖК контроль пМ5о сполука 1150 МІ ЖИ вив иИи Ини ОВО о СВО звонок зва ооо своп ззооо оо ооро ооо рос воорововсосвовю ши М З НО ве 0 ! ОБ Ши В ох Соя Ж шт, Я ОО ке В Кн тт ДЖ ект Б ШИ ЖИ ДИКО БОНН бод Ж у Ж ко що й Кн в нин КО Й ТЕ х в Змее ЗНИ 7 по ПК ОПО ДК яння ШИМИ пит, КО Во и Ки то. пи КО ДЕ ЕК ЗИ МТК СКК Я жит ОО ся лк. а ВОНеХ ПРО ОЦЕТ екс НН НН в а ЗВИКНЕ Я ШО шко Вих ЗЛО ЖИВ 7 ТО КОН о МО М ВО пе КІМ НИМ Жов тт, ЖИ т Боких дит Я що М хо у в З ИН Зх Бе ЗЕ х ВО и ИН НН В НН НН й Мой а ЗИ Олю Ше ОО КВН он Оу ен НН Ж ОМ Мо ко й ХЕ. ПДМ Кн с Х х БІШНеЯ ШЕ пн
Б т. УТ х пи НН ОО и ОН СУ КУ Ящо ПИТОПИМИЖИКО -Е пити ї т Сі, ЖЖ МОМ п ОО р пит ДЕ як КК БУ вве ше нин и й нн Я В ОНеС ДЖ КЗ дк: й Ву нн Тоді шо тю т 7 нн о НН В и шайби М ШК ВО Хе я ее СО ПЕ В В и ИН НН ОН ПИИМ Я пХ В, Шк лек ПЕК, дк ШКТ ОКО о КИ ОК и: ко ПИЛИ АЙТТИУ ОЦ ПИШККим ще Ки ТК ве ТИЖНІ шо М НЕ ту Я пого дае по ШО ПОХЖХО т хх Ж ШшТОТМТИЮО ТЕ ВК м ПММ ИН КП ПК В т и ЄЖАЖКИТ п т й ще дю Ж МТ МТ да ТМ. Вон Ви В он Я ПЕ ДК - сн М БЕЖ ЗШ ММ в и Б НИ Б
Фіг. 20 ще КУ Зрачя інтервалі ві Кі ати г Ск мект інтравурреалімев ві схній. відне ; і х : Ї ї ї Ї Я Я Ж ї т х |З ї т ІЗ х ї ї їх ї ї х ї х х т т із х х 7 х ж ко ех ОК УЄ га ЕІ «й х 5аЕ и ж Ма з ря г АКТА и нн в оо МПП ПИ ТИПИ ИН КНИШ ж ЕК КК їх ОН В що ОО ен КН КО - МИТ ДИНИ НКИ НИ ИН ск КО В он ОЗ ООН ОН ня -ш ж ППП ПИШИ ПІНИ ем в дк ОН що ОК ООН . реч КИЛИПИИ ИИИ ПК ППП ТИМИ ПЛИНИ я ММ я І ОМ ни ду ОН и еВ НВ с Тр ОО КВ - БЕ в в НЕ, в ПОД ОО Оу о хх ве І ОО тк ПН КМ - ЕН КК ШЕ х В шХ га а ЕЕ КК р а ШЕ КИ КК п КЕ т- ї- ОМ кт НПП ВИШ ПИШИ -- КИ НПК ШИ 7. щі ХХУ НК Кк У и ПИШИ. кяк я З й ОН ОВ ОВ о Ко НК ОО ОН ОО В о 5: а на на в
5. Ко А во Е ООН ОО ня м ОН о я хх ВОМ я х ВМО ОО шо за вн
30 а КИНЕ й я ЕАЕ ее ЕК х кока ко ще І Е А сан БАК ж Сполука Б хБУЖЕ І» --- БАБ 5 Спалука МІЯ мок - 1 а ї ТА І 53 г і І й 5 Ж г Й 2 я : 5 | Х Е г/ гу т Те : г 7 ї. Тк з щі "Ж Й кож їх КЗ т Ка |! Б ІІ їх ЖЕ с 4 за В ВВ Іф В фр фер тр фі рф а Я й 5 4 5 Я 7 В З за рела з33435453У 35533 2 22 23 хи нів лісвя імунІзаВї
Фіг. ВА за «а Ворюальний що ке шАШ СВО ЧуУКа З. Р мок шо «ве ВДЕ КслЛюЮЧуУКа СІ НІМ щ ж 38 : КУМ ея ЕОМ в Ж Ко в м НЕ ЗИ З ЗИ С тав ох ОД я МНН НЕ НН М НК З Є з ля ія з ке як че я ен: ФЕН НИ ши В ЕЕ. я ПЕВ МК КИ не Ж. В: М ШИ ИЙ 5 т и см ЦК МОВ НВ ве В НЕ Ша чи Де щ щкМ о СО ША «В Й ШК З й Н ОМ, ше й У : х Ї є Ши ий чих ан - ЖЕК ВК З ЗНЄ : а ЗК а рзя З е Й СЗХзКИ х з тн о ул 3 45 5 7 85 8 10111213 415751 161920212223 24 25 «Бох Зк щ ще 8 Див нісня нена
Фіг. ВВ
Можхальне лігуванням та пувкція ССС ін шко модезь тварма септннемії І Щ і же» Контрольний сх ЕН в Се» ВЗ - 3 ІУ схх я ня сш кох Ж ШЕ нн нн я СЕ земадувино і ТА ах ї х х І й 5 - г ух
В Я. : Дуреетюттютттттттотоотототттсю о, «ве СБ» Сролука НЕ г мі) ря У З щеня БУ ї х ще ІЗ г знань Б за фресок Д руно г ру З 5 Е БІ Двів'їнеляа свровни ріг. 29
UAA201710114A 2015-07-08 2016-07-08 Похідні карбоксамідопіролідину та способи їхнього отримання та застосування UA121890C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150097040 2015-07-08
PCT/US2016/041563 WO2017008033A1 (en) 2015-07-08 2016-07-08 Pyrrolidine carboxamido derivatives and methods for preparing and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121890C2 true UA121890C2 (uk) 2020-08-10

Family

ID=57686085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201710114A UA121890C2 (uk) 2015-07-08 2016-07-08 Похідні карбоксамідопіролідину та способи їхнього отримання та застосування

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20170008924A1 (uk)
EP (1) EP3265443B1 (uk)
JP (1) JP6692371B2 (uk)
KR (1) KR101963559B1 (uk)
CN (2) CN107531753A (uk)
AU (1) AU2016290963B2 (uk)
BR (1) BR112017022857B1 (uk)
CA (1) CA2980001C (uk)
CL (1) CL2017002689A1 (uk)
CO (1) CO2017010530A2 (uk)
DK (1) DK3265443T3 (uk)
EA (1) EA033342B1 (uk)
ES (1) ES2784703T3 (uk)
HK (1) HK1243078A1 (uk)
IL (1) IL254327B (uk)
MX (1) MX2017013335A (uk)
MY (1) MY189670A (uk)
NZ (1) NZ735250A (uk)
PH (1) PH12017501790A1 (uk)
PL (1) PL3265443T3 (uk)
PT (1) PT3265443T (uk)
SA (1) SA517390034B1 (uk)
SG (1) SG11201707145QA (uk)
UA (1) UA121890C2 (uk)
WO (1) WO2017008033A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531753A (zh) 2015-07-08 2018-01-02 成均馆大学校产学协力团 吡咯烷酰胺衍生物及其制备和使用方法
KR102058853B1 (ko) * 2018-02-28 2019-12-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 지질화 펩타이드의 수용성 염과 이의 제조 방법 및 용도
EP3877398A4 (en) * 2018-11-08 2022-08-17 Arizona Board of Regents on behalf of Arizona State University SYNTHETIC IMMUNOMODULATION WITH A CRISPR SUPER REPRESSOR IN VIVO
KR102104507B1 (ko) * 2019-08-23 2020-04-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법
EP4046635A4 (en) * 2019-10-17 2023-11-22 Epi Biotech Co., Ltd. COMPOSITION WITH RIP-KINAS INHIBITOR TO PREVENT HAIR LOSS OR PROMOTE HAIR GROWTH
KR102268702B1 (ko) * 2019-10-17 2021-06-24 주식회사 에피바이오텍 Rip 키나아제 억제제를 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물
KR102394875B1 (ko) * 2021-05-11 2022-05-06 주식회사 비드테크 피롤리딘을 링커로 포함하는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
AUPM906594A0 (en) 1994-10-26 1994-11-17 Peptide Technology Limited Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues
ATE421952T1 (de) * 1996-05-01 2009-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Carboxamidderivate von pyrrolidin, piperidin und hexahydropiperizin für behandlung von thrombosen
ATE260255T1 (de) * 1998-11-05 2004-03-15 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidine-2-carbonsäure- hydroxamidderivate
US7049283B2 (en) * 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
JP2002297664A (ja) 2001-04-03 2002-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd 画像データ提供装置および画像データ提供プログラム
WO2003007876A2 (en) 2001-06-25 2003-01-30 University Of Massachusetts N-fatty acid-amino acid conjugates and therapeutic uses
DE10259672A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Alkoxycarbonylamino-triazinen
JP2006157623A (ja) * 2004-11-30 2006-06-15 Funai Electric Co Ltd 放送受信装置
WO2006113942A2 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Schering Corporation Method of inhibiting cathepsin activity
US7842662B2 (en) * 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
MX2010001684A (es) * 2007-08-15 2010-04-21 Amunix Inc Composiciones y metodos para modificar propiedades de polipeptidos biologicamente activos.
US8797234B2 (en) 2008-06-26 2014-08-05 Sharp Kabushiki Kaisha Display device including light-transmitting cover with lens portion and electronic device including same
AU2009283821B2 (en) 2008-08-18 2014-05-29 Entera Bio Ltd. Methods and compositions for oral administration of proteins
KR101033041B1 (ko) 2008-11-13 2011-05-09 조선대학교산학협력단 경보장치 고정 장치
WO2010059922A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
KR101151878B1 (ko) 2010-06-08 2012-05-31 미원상사주식회사 지방산 트리펩타이드염 및 이를 함유하는 항균 조성물
KR20100110282A (ko) 2010-08-16 2010-10-12 황규태 쓰레기봉투용 뚜껑
KR101348284B1 (ko) * 2010-09-09 2014-01-03 주식회사 나이벡 인간 유래 세포 투과성 펩타이드와 생리활성 펩타이드 결합체 및 그 용도
KR20120048864A (ko) 2010-11-08 2012-05-16 주식회사 네오디엠 트리 펩타이드 유도체를 함유한 아토피 피부염 예방 및 치료용 조성물과 그 제조방법
KR20130038426A (ko) 2011-10-07 2013-04-18 성균관대학교산학협력단 지방산이 결합된 항당뇨 펩티드가 소수성 결합된 글리콜 키토산 히드로겔 및 이를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101359886B1 (ko) 2011-12-28 2014-02-12 성균관대학교산학협력단 스매드 6번(Ｓｍａｄ６)으로부터 유래된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 치료용 조성물
US20150368197A1 (en) * 2012-06-21 2015-12-24 Radikal Therapeutics Ins. Compositions and methods for treatment of inflammatory diseases of the lung
US20160228569A1 (en) * 2013-10-15 2016-08-11 S. Kenny Roberts Peptide constructs and well-defined aggregates thereof
CN107531753A (zh) 2015-07-08 2018-01-02 成均馆大学校产学协力团 吡咯烷酰胺衍生物及其制备和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107531753A (zh) 2018-01-02
AU2016290963A1 (en) 2017-09-28
KR101963559B1 (ko) 2019-03-28
EP3265443B1 (en) 2020-01-08
NZ735250A (en) 2020-08-28
JP2018519244A (ja) 2018-07-19
IL254327B (en) 2021-04-29
MX2017013335A (es) 2018-06-06
CN115368438A (zh) 2022-11-22
MY189670A (en) 2022-02-24
PT3265443T (pt) 2020-02-14
PL3265443T3 (pl) 2020-06-29
US11365215B2 (en) 2022-06-21
CO2017010530A2 (es) 2018-01-05
US20170008924A1 (en) 2017-01-12
EP3265443A4 (en) 2018-11-07
BR112017022857B1 (pt) 2023-09-26
CA2980001A1 (en) 2017-01-12
EA201791945A1 (ru) 2018-06-29
EP3265443A1 (en) 2018-01-10
SA517390034B1 (ar) 2021-12-23
SG11201707145QA (en) 2017-10-30
CL2017002689A1 (es) 2018-04-20
CA2980001C (en) 2021-05-04
WO2017008033A8 (en) 2017-11-16
AU2016290963B2 (en) 2019-06-27
KR20170127000A (ko) 2017-11-20
JP6692371B2 (ja) 2020-05-13
HK1243078A1 (zh) 2018-07-06
US20230018246A1 (en) 2023-01-19
IL254327A0 (en) 2017-11-30
US20180208625A1 (en) 2018-07-26
DK3265443T3 (da) 2020-03-09
EA033342B1 (ru) 2019-09-30
BR112017022857A2 (pt) 2018-07-17
ES2784703T3 (es) 2020-09-30
PH12017501790A1 (en) 2018-04-02
WO2017008033A1 (en) 2017-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121890C2 (uk) Похідні карбоксамідопіролідину та способи їхнього отримання та застосування
CA3112695C (en) Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient
JP2013533257A (ja) 血液癌の治療法
AU2017281980B2 (en) Wnt inhibitors for use in the treatment of fibrosis
PT1263464E (pt) Utilização de anticorpos anti-tgf-beta antagonistas para tratar ou para prevenir a perda da função renal
CN110177463B (zh) 2-羟基苄胺在治疗和预防肺动脉高压中的应用
US20200255489A1 (en) Novel Senolytic Peptides
US20200031873A1 (en) Repurposing cell penetrating peptides and their novel derivatives and iopromide and iodo-aryl carbonates for treatment of senescence-related diseases and disorders
EP4093426A1 (en) Modulating lymphatic vessels in neurological disease
CN112469404A (zh) 肾损伤的预防或治疗用的药物组合物
EP3517108A1 (en) Application of src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase-1 agonist for improving fibrosis
BR112020019221A2 (pt) Composições para prevenir ou tratar olho seco
KR102322102B1 (ko) 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20180015085A (ko) 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물
Taguchi et al. Therapeutic Strategies Targeting RAGE Prevent Kidney Injury and Renal Fibrosis in Systemic Lupus Erythematosus: FR-PO1060
KR101772440B1 (ko) 4-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)-3-사이클로-헥센-1-카복스알데하이드를 포함하는 신생혈관형성 촉진용 조성물
CN116549632A (zh) 抗Lingo-1抗体Opicinumab的新用途及针对新用途的药物
WO2023212795A1 (en) Use of glycine transporter- 1 antagonists as vascular dementia and/or stroke prophylactic/treatment agents
EP4353228A1 (en) Use of compounds in inhibiting or killing mites and treating dry-eye syndrome
KR20190007646A (ko) 파이토스핑고신을 포함하는 암 전이 억제용 조성물