UA105507C2 - Протипухлинні комбінації, які містять антитіла, що специфічно розпізнають cd38, і вінкристин - Google Patents

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної комбінації, яка містить антитіло, що специфічно розпізнає CD38, і вінкристин.

Description

опис

Даний винахід стосується комбінацій моноклональних антитіл, спрямованих проти СОЗ38, і вінкристину, які є терапевтично ефективними для лікування неопластичних захворювань.

СОЗ38 є трансмембранним глікопротеїном ІІ типу масою 45 кДа, з довгим С-кінцевим позаклітинним доменом і коротким М-кінцевим цитоплазматичним доменом. Білок СО38 являє собою біфункціональний екзофермент, що може каталізувати перетворення НАД: у циклічну АДФ-рибозу (ЦАДФР), а також гідролізувати цАДФР в АДФ-рибозу. Експресія СОЗ8 підвищена і бере участь у розвитку багатьох гематопоетичних злоякісних пухлинах.

Моноклональні антитіла 385813, 385818, 385819, 38585830, 385831 і 385839, що специфічно розпізнають СОЗ38, описані в заявці РСТ УМО 2008/047242. Зазначені антитіла до СОЗ38 здатні викликати загибель СО38: клітин трьома різними цитостатичними механізмами: індукцією апоптозу, антитілозалежною клітинною цитотоксичністю (АОСС) і комплементзалежною цитотоксичністю (СОС).

Крім того, зазначені антитіла здатні безпосередньо викликати апоптоз СО38: клітин, навіть за відсутності стромальних клітин або стромальних цитокінів. Вінкристин є алкалоїдом, використовуваним у хіміотерапії. Дотепер існує потреба в нових й ефективних лікарських засобах, які можуть використовуватися в терапії раку.

Нещодавно було виявлено, і це і є предметом даного винаходу, що ефективність гуманізованих антитіл до СЮОЗ8 може бути значно підвищена, якщо їх вводять у комбінації щонайменше з однією речовиною, яка є терапевтично активною при протираковій терапії і має механізм дії, ідентичний або відмінний від механізму дії гуманізованих антитіл до СО38, і яка обмежена в даному винаході вінкристином.

Термін "антитіло", використовуваний у даній заявці, у найширшому розумінні і конкретно охоплює моноклональні антитіла (включаючи повнорозмірні моноклональні антитіла) будь-якого ізотипу, такі як

Іда, І9М, ІдА, дО ії ДЕ, поліклональні антитіла, мультиспецифічні антитіла, химерні антитіла і фрагменти антитіл. Як правило, антитіло Їдсї складається з двох ідентичних важких ланцюгів і двох ідентичних легких ланцюгів, до яких приєднані дисульфідні зв'язки. Кожен важкий і легкий ланцюг містить константну область і варіабельну область. Кожна варіабельна область містить три сегменти, які називаються "областями, що визначають комплементарність" (СОК), або "гіперваріабельними областями", які насамперед відповідальні за зв'язування епітопа антигену. Вони звичайно називаються СОКІТ, СОК2 ії СОКЗ і нумеруються послідовно від М-кінця. Висококонсервативні частини варіабельних областей поза СОК називають "каркасними областями".

Використовувані в даній заявці позначення "Мн" або "МН" стосуються варіабельної області імуноглобулінового важкого ланцюга антитіла, включаючи важкий ланцюг Ем, 5сЕм, азЕм, Раб, Рар' або

Каб)г фрагмента. Посилання на "Мі" або "МІ" стосується варіабельної області імуноглобулінового легкого ланцюга антитіла, включаючи легкий ланцюг Гм, 5сЕм, азЕм, Рабр, Раб" або (ар) фрагмента.

Антитіло 385813 включає щонайменше один важкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІО МО: 50, і щонайменше один легкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 38, при цьому зазначений важкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з 5ЕО ІО МО: 1, 2 і 3, а зазначений легкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з БЕО ІЮО МО: 4, 5 і 6.

Антитіло 385818 включає щонайменше один важкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІО МО: 52, і щонайменше один легкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 40, при цьому зазначений важкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з 5ЕО ІЮО МО: 7, 8 і 9, а зазначений легкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з ЗЕО ІЮ МО: 10, 11 ї 12.

Антитіло 385819 включає щонайменше один важкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІО МО: 54, і щонайменше один легкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 42, при цьому зазначений важкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з ЗЕО ІЮО МО: 13, 14 і 15, а зазначений легкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з 5ЕО ІЮ

МО: 16, 17 і 18.

Антитіло 385830 включає щонайменше один важкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІО МО: 56, і щонайменше один легкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з БЕО ІЮ МО: 44, при цьому зазначений важкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з ЗЕО ІЮО МО: 19, 20 їі 21, а зазначений легкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з 5ЕО ІЮ

МО: 22, 23 і 24.

Антитіло 385831 включає щонайменше один важкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІО МО: 58, і щонайменше один легкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 46, при цьому зазначений важкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з ЗЕО ІЮО МО: 25, 26 і 27, а зазначений легкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з 5ЕО ІЮ

МО: 28, 29 і 30.

Антитіло 385839 включає щонайменше один важкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІО МО: 60, і щонайменше один легкий ланцюг з амінокислотною послідовністю, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 48, при цьому зазначений важкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з ЗЕО ІЮО МО: 31, 32 і 33, а зазначений легкий ланцюг включає три послідовних СОК з амінокислотними послідовностями, що складаються з 5ЕО ІЮ

МО: 34, 35 і 36.

Клітинні лінії гібридом, продукуючих антитіла миші проти СОЗ38 385813, 385818, 385819, 385830, 385831 і 385839, депоновані в Американській колекції типових культур (10801 Опімегейу Віа,

Мапаззавз, МА, 20110-2209, О5А) 21 червня 2006 року під реєстраційними номерами РТА-7667, РТА- 7669, РТА-7670, РТА-7666, РТА-7668 і РТА-7671, відповідно (як описано в УМО 2008/047242).

Термін "гуманізоване антитіло", використовуваний у даній заявці, стосується химерного антитіла, яке містить мінімальну послідовність, що походить з нелюдського імуноглобуліну. Ціль гуманізації полягає в зниженні імуногенності ксеногенного антитіла, наприклад, антитіла миші, при введенні людині, зі збереженням повної антигензв'язувальної афінності і специфічності антитіла. Гуманізовані антитіла або антитіла, пристосовані для введення іншим ссавцям без відторгнення, можуть бути одержані з використанням декількох методів, таких як зміна поверхні і СОК-пересаджування. У використовуваному в даній заявці способі зміни поверхні комбінація молекулярного моделювання, статистичного аналізу і мутагенезу використовується для зміни поверхневих залишків не-СОВ варіабельних областей антитіла з метою імітації поверхні відомих антитіл цільового організму-хазяїна.

Спосіб СОК-пересаджування включає заміну гіперваріабельних областей, наприклад, антитіла миші, людським каркасним доменом, наприклад, див. УМО 92/22653. Гуманізовані химерні антитіла переважно містять константні області і варіабельні області, відмінні від гіперваріабельних областей (СО), одержані по суті або винятково з відповідних областей людських антитіл, і СОК, одержані по суті або винятково зі ссавця, виключаючи людини.

Підходи і способи зміни поверхні антитіл, а також інші способи зниження імуногенності антитіл в організмі різних хазяїнів розкриті в патенті США Мо 5639641, опис якого наведений в даному документі як посилання. Антитіла можуть бути гуманізовані за допомогою інших різних способів, включаючи

СОВ-пересаджування (ЕР 0239400; УМО 91/09967; патенти США МоМо 5530101 і 5585089), вініринг або зміну поверхні (ЕР 0592106; ЕР 0519596; Раїдап Е.А., 1991, МоїІесшаг Іттипоіоду 28(4/5): 489-498; зшмапісКа С. М. єї а!., 1994, Ргоївїп Епаіпеегіпо, 7(6): 805-814; ВодизкКа М.А. єї аї!., 1994, РМАБ, 91: 969- 973), перетасування ланцюгів (патент США Мо 5565332) і ідентифікацію гнучких залишків (РСТ/О52008/074381). Антитіла людини можуть бути одержані різними способами, відомими з рівня техніки, включаючи способи фагового дисплея. Див. також патенти США МоМо 4444887, 4716111, 5545806 і 5814318; і опубліковані міжнародні заявки УМО 98/46645, МО 98/50433, МО 98/24893, МО 98/16654, УМО 96/34096, МО 96/33735 і УМО 91/10741 (які повністю включені шляхом посилання в даний опис).

Антитіла проти СОЗ38 у фармацевтичній комбінації даного винаходу являють собою гуманізовані антитіла, які розпізнають СОЗ8 і викликають загибель СО38- клітин шляхом апоптозу, АОСС і СОС. В іншому варіанті здійснення гуманізовані антитіла винаходу здатні викликати загибель зазначених

СОЗ38: клітин шляхом апоптозу навіть за відсутності стромальних клітин або стромальних цитокінів.

Переважним варіантом здійснення такого гуманізованого антитіла є гуманізоване антитіло 385813, 385818, 385819, 3858530, 385831 або 385839 або їх епітопзв'язувальний фрагмент.

СОВ-ділянки антитіл 385813, 38585818, 38585819, 385830, 38585831 і 385839 ідентифікують за допомогою моделювання і передбачення їх молекулярних структур. Таким чином, в одному з варіантів здійснення, даний винахід стосується гуманізованих антитіл або їх епітопзв'язувального фрагмента, що включають один або більше СОК з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕОІЮО МО: 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 і 36. У переважному варіанті здійснення запропонований гуманізований варіант 385813, який включає щонайменше один важкий ланцюг і щонайменше один легкий ланцюг, де зазначений важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 1, 2 ї 3, і де зазначений легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 4, 5 і 6. В іншому переважному варіанті здійснення запропонований гуманізований варіант 385818, який включає щонайменше один важкий ланцюг і щонайменше один легкий ланцюг, де зазначений важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями ЗЕО ІЮ МО: 7, 8 і 9, і де зазначений легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮО МО: 10, 11 їі 12. В іншому переважному варіанті здійснення запропонований гуманізований варіант 385819, який включає щонайменше один важкий ланцюг і щонайменше один легкий ланцюг, де зазначений важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями ЗЕО ІЮО МО: 13, 14 і 15, і де зазначений легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 16, 17 ї 18. В іншому переважному варіанті здійснення запропонований гуманізований варіант 385830, який включає щонайменше один важкий ланцюг і щонайменше один легкий ланцюг, де зазначений важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ

МО: 19, 20 ї 21, і де зазначений легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІО МО: 22, 23 і 24. В іншому переважному варіанті здійснення запропонований гуманізований варіант 385831, який включає щонайменше один важкий ланцюг і щонайменше один легкий ланцюг, де зазначений важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮО МО: 25, 26 і 27, і де зазначений легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями

ЗЕО ІЮ МО: 28, 29 і 30. В іншому переважному варіанті здійснення запропонований гуманізований варіант 385839, що включає щонайменше один важкий ланцюг і щонайменше один легкий ланцюг, де зазначений важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями ЗЕО ІО МО: 31, 32 і 33, і де зазначений легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮО МО: 34, 35 і 36.

В одному варіанті здійснення даний винахід забезпечує гуманізовані антитіла або їх фрагменти, які включають Мн, що має амінокислотну послідовність, яка вибрана з групи 5ЕО ІЮ МО: 66 і 72. У переважному варіанті здійснення запропоноване гуманізоване антитіло 385819, яке включає Мн амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 66. В іншому переважному варіанті здійснення запропоноване гуманізоване антитіло 385831, яке включає Мн амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 72.

В іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує гуманізовані антитіла або їх фрагменти, які включають Мі з амінокислотною послідовністю, що вибрана з групи 5ЗЕО ІО МО: 62, 64, 68 і 70. У переважному варіанті здійснення запропоноване гуманізоване антитіло 385819, яке включає Мі з амінокислотною послідовністю, що вибрана з групи ЗЕО ІЮ МО: 62 і 64. В іншому переважному варіанті здійснення запропоноване гуманізоване антитіло 385831, яке включає Мі з амінокислотною послідовністю, що вибрана з групи 5ЕО І МО: 68 і 70.

Було показано, що кожний з гуманізованих варіантів антитіл 385813, 38585818, 385819, 385830, 385831 і 385839 має конкретні переваги як протираковий засіб. Їх одержання, фізичні властивості і вигідні фармакологічні властивості описані в УМО 2008/047242, опис якого наведений в даному документі як посилання в повному обсязі. У більшості випадків, дози, використовувані при лікуванні людей, залежать від факторів, які індивідуально відрізняються у індивідів, що проходять лікування, і складають 1-150 мг/кг при пероральному введенні або 1-150 мг/кг при внутрішньовенному введенні.

Вінкристин (торгове найменування Онковін (Опсоміп"М)) також відомий як лейрокристин, є алкалоїдом барвінку, використовуваним для лікування раку, включаючи лейкоз, лімфому, рак молочної залози і легень. Вінкристин є інгібітором мітозу, що зв'язується з димерами тубуліну і інгібує збирання мікротубулінових структур (наприклад, мітотичного веретена). Інгібування збирання мітотичного веретена приводить до зупинення циклу клітинного поділу в метафазі. Вінкристин звичайно вводять внутрішньовенно.

Одним з аспектів винаходу є фармацевтична композиція, яка включає антитіло до СОЗ38 у комбінації щонайменше з вінкристином. Оскільки активність продуктів залежить від використовуваних доз, то можна використовувати більш низькі дози і підвищувати активність, зменшуючи прояви токсичності. Підвищена ефективність комбінації за винаходом може бути показана при визначенні терапевтичної синергії. Комбінація виявляє терапевтичну синергію, якщо вона терапевтично перевершує кращий засіб у дослідженні, використовуваний окремо в максимально переносимій дозі або в найбільш високій протестованій дозі, при якій не виявляється токсичність на тваринах.

Зазначена ефективність може бути визначена кількісно, наприклад, за допомогою І0діо знищених клітин, що визначають відповідно до наступної формули: (од1іо знищених клітин - Т-С(дні)/3,32хТа, у який Т-С позначає період затримки росту клітин, що являє собою середній період часу, виражений у днях, необхідний для того, щоб пухлини групи, яка проходить лікування (Т), і пухлини контрольної групи (С) досягли заданого розміру (наприклад, 1 г), а Та являє собою період часу, виражений у днях, необхідний для подвоєння об'єму пухлини у контрольних тварин ІСогбрей Т.Н. еї аї.,

Сапсег, 40: 2660-2680 (1977); 5спабеї Е.М. еї аї., Сапсег Огпид ЮОемеІортепі, Ра В, Меїйодвз іп Сапсег

Везвеагси, 17: 3-51, Мем/ ХогК, Асадетіс Ргезз Іпс. (1979)). Продукт вважається активним, якщо /одто знищених клітин більше або дорівнює 0,7. Продукт вважається дуже активним, якщо І0д'о знищених клітин більше або дорівнює 2,8.

Комбінація виявляє терапевтичну синергію, якщо І0діо знищених клітин перевищує значення І0дто знищених клітин кращого компонента при його окремому введенні в максимальній переносимій дозі або в максимальній протестованій дозі.

Ефективність комбінацій на солідних пухлинах можна визначити експериментально наступним

А чином.

Тваринам, використовуваним в експерименті, звичайно мишам, білатерально підшкірно прищеплюють від ЗО до 60 мг фрагмента пухлини на день 0. Тварин, що мають пухлини, довільно розподіляють у групи терапії, на основі розміру їх пухлини перед різним впливом, і в контрольні групи.

Хіміотерапію починають, коли пухлини досягають заданого розміру після щеплення, залежно від типу пухлини, і ведуть щоденне спостереження за тваринами. Тварин у різних групах зважують щодня в ході терапії поки не досягається максимальна втрата ваги і не відбувається наступне повне відновлення ваги. Потім у групах проводять зважування декілька разів на тиждень до закінчення експерименту.

Пухлини вимірюють 1-5 разів на тиждень, залежно від періоду подвоєння розміру пухлини, поки пухлина не досягне ваги приблизно 2 г або поки тварина не загине (якщо це відбувається перш ніж пухлина досягне ваги 2 г). Тварин піддають розтину відразу після умертвіння або загибелі.

Протипухлинну активність визначають відповідно до різних зареєстрованих параметрів.

Результати, одержані з комбінаціями пи385819 і вінкристину, використовуваних у своїх оптимальних дозах, представлені нижче як приклади.

Даний винахід також стосується, таким чином, фармацевтичних композицій, які містять комбінації за винаходом.

Компоненти, з яких складається комбінація, можуть бути введені одночасно, практично одночасно, окремо або введення можна розподілити у часі так, щоб одержати максимальну ефективність комбінації; кожне введення при цьому може мати різну тривалість, від швидкого повного введення до безупинної перфузії.

У результаті, у рамках даного винаходу, комбінації не обмежені тільки тими, котрі одержують шляхом фізичного об'єднання компонентів, але також і тими, котрі можуть застосовуватися для роздільного введення, яке може здійснюватися одночасно або з інтервалами.

Композиції за винаходом, переважно, є композиціями, які можуть бути введені парентерально.

Проте, зазначені композиції можуть бути введені перорально, підшкірно або внутрішньоочеревинно у випадку локалізованої місцевої терапії.

Композиції для парентерального введення звичайно являють собою фармацевтично прийнятні стерильні розчини або суспензії, які при необхідності можуть бути одержані безпосередньо перед застосуванням. Для одержання неводних розчинів або суспензій можуть використовуватися натуральні рослинні олії, такі як маслинова олія, кунжутна олія, або рідкий парафін, або органічні складні ефіри, придатні для ін'єкцій, такі як етилолеат. Стерильні водні розчини можуть складатися з розчину продукту у воді. Водні розчини придатні для внутрішньовенного введення, якщо рН належним чином відрегульований, а розчин зроблений ізотонічним, наприклад, за допомогою достатньої кількості хлориду натрію або глюкози. Стерилізація може бути виконана за допомогою нагрівання або будь-яким іншим способом, що не робить несприятливого впливу на композицію. Комбінації можуть також знаходитися у формі ліпосом або у формі комплексів з носіями, такими як циклодестрини або полієтиленгліколі.

Композиції для перорального, підшкірного або внутрішньоочеревинного введення, переважно, є водними суспензіями або розчинами.

У комбінаціях за винаходом, використання компонентів яких може бути одночасним, роздільним або розподіленим у часі, кількість гуманізованого антитіла до СО38 найбільш переважно складає 10- 90 95 від ваги комбінації, при цьому зазначений вміст може змінюватися залежно від властивостей асоційованої речовини, необхідної ефективності і характеру раку, що підлягає лікуванню.

Комбінації за винаходом можуть використовуватися особливо при лікуванні декількох типів ракових пухлин, включаючи (без обмеження) наступні: карциноми й аденокарциноми, включаючи карциноми й аденокарциноми сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, голови і шиї, простати, нирки, печінки, легені, яєчника, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози і шкіри, включаючи також плоскоклітинну карциному; гематопоетичні пухлини лімфоїдного походження, включаючи множинну мієлому, лейкоз, гострий і хронічний лімфоцитарний (або лімфатичний) лейкоз, гострий і хронічний лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, неходжкінську лімфому (наприклад, лімфому Беркітта); гематопоетичні пухлини мієлоїдного походження, включаючи гострий і хронічний мієлогенний (мієлоїдний або мієлоцитарний) лейкоз, а також промієлоцитарний лейкоз; пухлини мезенхімального походження, включаючи фібросаркому, остеосаркому (і рабдоміосаркому; пухлини центральної і периферичної нервової системи, включаючи астроцитому, нейробластому, гліому і шваному; а також інші пухлини, включаючи меланому, тератокарциному, пігментну ксеродерму, кератоакантому і семіному, та інші ракові пухлини, що підлягають визначенню, у яких експресується СЮОЗ38. Головним чином, вони можуть використовуватися для лікування лейкозу, лімфоми і ракових пухлин, резистентних до стандартно застосовуваних протиракових засобів, оскільки антитіла до СЮОЗ8 за винаходом мають унікальний механізм дії.

Таким чином, винахід також стосується застосування вищевказаних комбінацій для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування раку.

Приклад

У даному прикладі продемонстрована ефективність комбінації антитіла до СОЗ8/вінкристину за винаходом при інгібуванні росту пухлини іп мімо.

Вибраною моделлю пухлини була трансплантована лінія клітин Т-клітинного гострого лімфобластного лейкозу людини (Т-АГ І), ОМО-41, що вживлюється мишам із ТКІД.

Ни385819 наготовлювали у фосфатносольовому буфері без Са і Мд2, рН 7,4. Ни385819 вводили внутрішньовенно, у дні 18, 21, 24, 27 після вживляння пухлини.

Вінкристин приготовляли в 5 о-ому розчині глюкози у воді. Вінкристин вводили внутрішньовенно, одночасно з пи385819, у дні 18, 21, 24, 27 після вживляння пухлини.

Результати експерименту представлені в Таблиці.

Період подвоєння розміру пухлини - 3,4 дні.

Використовували наступні граничні точки: - Токсичність виявляли при дозуваннях, що викликають втрату маси тіла в 220 95 або загибель у 210 Фо. - Протипухлинну ефективність визначали, обчислюючи Ібдіо знищених клітин - (Т-СУЇЗ,З2х(час подвоєння розміру пухлини в днях) (Т означає серединний час, за який оброблені миші досягали 750 мг, а С означає серединний час (26,9 днів), за який контрольні миші досягали такого ж розміру; тварин, що вижили, без пухлини виключали з обчислень і зводили в таблицю окремо). Протипухлинну активність не виявляли при І0дто знищених клітин «0,7, а терапію вважали дуже активною при І0д:іо знищених клітин 22,8. - Тварини, що вижили, без пухлини (ТЕ5): відповідають повній регресії нижче граничного розміру, що виявляється при пальпації (63 мг) протягом повної тривалості дослідження (2100 днів після заключного впливу). - Терапевтичний синергізм: комбінація має терапевтичний синергізм, якщо вона більш активна, ніж кращий засіб у дослідженні окремо (щонайменше І0діо знищених клітин 1).

Токсичність для вінкристину окремо спостерігали при дозі 1,3 мг/кг/ін'єкцію, з 25,2 95 втратою маси тіла в нижчій точці в день 27, тобто, вище 20 95-ого порога. Максимальна нетоксична доза (НМТО) для вінкристину складала 0,8 мг/кг/ін'єкцію (повна введена доза - 3,2 мг/кг). Дозу 0,8 мг/кгЛн'єкцію також визначали як дуже активну, з І0д1іо знищених клітин 4,4. Мінімальна доза 0,3 мг/кг/н'єкцію залишалася активною з І0діо знищених клітин 1,4.

Що стосується пи385819, продукт добре переносився в дозі 40 мг/кг/ін'єкцію. Якої-небудь токсичності не спостерігали, що можна пояснити відсутністю перехресної активності антитіла з мишачим СОЗ38. Значення Іодіо знищених клітин склало 0,5, що вказує на те, що пи380819 не було активно в даних умовах.

Комбінація вінкристину в дозі 1,3 мг/кг/ін'єкцію і пи385819 у дозі 40 мг/кг/ін'єкцію була токсична, з 24,6 95 втратою маси тіла в нижчій точці в день 27, тобто, була дуже схожа на те, що спостерігали у випадку одного вінкристину в такій же дозі. Доза 0,8 мг/кг/ін'єкцію вінкристину з 40 мг/кг/ін'єкцію пи385819, як вважали, була дозою НМТО. Варте уваги, що зазначена доза показала 5/6 ТЕ5 наприкінці дослідження (день 160). Аналогічно, при більш низькій дозі 0,5 мг/кг/н'єкцію вінкристину з мг/кг/н'єкцію пи385819 одержали 5/6 ТЕЗ у день 160 після вживляння пухлини. При обох еквітоксичних дозах одного вінкристину жодного ТЕ5 не було зареєстровано. Таким чином, можна зробити висновок, що дана комбінація демонструє терапевтичний синергізм.

Таблиця 1

Комбінація ВиИЗ85819 і вінкристину проти прогресуючого Т-клітинного гострого лімфобластного лейкозу людини, ГЧО-41, вживпеного мишам з ТКІД с Т періов об втрати маси тіла візахримання: Юдо тваричн, що

Лікування Розклад дні Загибель | найнижчій точці росту | знищених | вижили, бех ! Примітки (десь) кайнну | клітин лухлини ше дяк 40160. Ба 18,21,24,27 ов -яМ (19) С 95 об ІНЮТ-незактивна - ї 1,505,2) 96 -25,2 07) - - - оксичі 5 ВМС) - 9,83,2) 18:21,34.27 о/е -130,4430) 49,6 44 Пе НМЮТ-високоактиВНо - 0,523 пи | о -3,31) 433 38 ов "Високоактивна ї

СЛ 0,302) дб | -(в. 156 | 14 в 05 дхтноня сш 0160, 13052) 06 -24607) - - - оксичн(і 255 ВМС) 4006003 | о (32 18:21;24,77 ше -12,2(023) 56 ДИМ Е-виісокоЗатияВ. 40,160,0) | 0,529) ТТ б і -2,5123) Е 5/6 зжеокодктивна 40МК160,0). | р НИ ШИН 0/6 357 (31 2255 20 в/б Активна

Час подвоєння пухлини - 3,4 дні. Середній розмір пухлини на початку терації з 124-136 му. Час лосягнення серелинною. хонтрольноюо пухлиною ваги 750 мг - 26,9-днів. В'ЄЄ «Зміна маси тіла, Т-С «з затримання росту нухлини, НМТО) х махсимальна нетоксична доза, НІЗІ - максимальна протестована доза, ТЕЗ г твариви, що вижили без пухлини, в/в - внутрішньовенно. Компазиції Би385819 фосфаткосольовий буфербез Са іМе УРН ТЯ, вівквистяв - 595 глюкоза у воді.

б

СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«1102. БАКОКІ «120» ПРОТИПУХЛИННІ КОМБІНАЦІЇ, ЯКІ МІСТЯТЬ АНТИТІЛА, ЩО

СПЕПИФІЧНО РОЗПІЗНАЮТЬ СОЗ8, Її ВІНКРИСТИК «1352 а 29011 08057 «ї505 РСТУЇВ500957/055399 «Бі» 2005-11-27. «150» БРОЯ295117 3 «15і» 2028-13-58 «160» 81 «170» БасеозстІв) чехвісю 3.3 «иа «її». З «ві12з БІЛОК «2133 Ма вро. «00»

Бек Тук БІУ Меб Ави ї « 5 «ай й «2315 17 «їй» БІЛОК к«й1ї32 Мив вр. хай» а

Тхр тїе Ав ТВж Тук Тіх сіу ств рхо ТвЕ Тух Аїа др Авр РБе цу ї 5 НК 15 «У «?1їйх З «211» 5 «32» дІЛОК «2ї3» Мие 5, «4002 3

Аку зі Ре Аза тує 1 5 «ій» 5 -311з 15 «212 БІЛОК «вії2 Мув вр. «00» 4

Ахе Аза дег бій бек узі сій ї1єе Тук біу Ази о йпіу Бе Меє АВ ї 5 10 15

«Вій» 5 «й1їж 7 «ій» БІЛОК «вЕї» МиБ5 Вр. «ФО 5 дхчз діа ет Авп о їви Зій Бех ї 5 «ій» 6 «їж З «12 ВІЛОК «213» Мав вр. «до» б сіп зіп тіє Аві бій Дар Рхо рРБе ТЕ у Б єевїй» 7 «ії» 5 «213». БІЛОК «2ї3» Мав р. 400» 7

Веб бек біу Меб Аве ї в «2305 8 «їз 17 «Вій» БІЛОК «713» Мив 'вв. «а00» В

Ттр 116 Авп Тк Тук ТЕ Сіу бів рхо тп Тук Аза АвроАвБр о вве Був ї 5 Мо ї5 аїу «Вій» 8 «а5іїз 5 «12» БІЛОК «2ї3» Мав во: «400» 9 ака з1у ЕНе хУаї Тук

Х 5 «2105 ТО «2їїз ї5 «їй» БІК. «2і3» Мив вр.

«00» зо

Ввкч Аза чех сій Ба уві іа ті Тук Сіу Авап Бек РБе Без пув ї 5 ї60 15 «210 її «2113 7 «в1і2з ВІЛОК «віз Ми ар. «од» 41

Ата Віа бек дп пец 010 Зек ії й «ій» а «2їїх З «Від» БІЛОК «23» Мав вр. «400» 18 зЗів'аїв їїе Аво Січ АвроБхо Тужк ТИ 1 5 «їй» ІЗ «йіїт в «иї2з БІЛОК «2135 Мав вр. «Фей» 13

Ввр отух тТкр Ме зів у 5 «810» 314 «Ах ХК «зі» БІЛОК «213» Мав зр. «800з 4

Тк х16 Тут Рго біу Авробіу Авр Тк біу Тук Аза біп бух рРре Був 1 5 10 15 біу «Вій» «зві» 1 «від» ВІЛОК «213» Мид вер. «1005 15

О1уУ Вар тук тТук ЗРу Бех Ап Бек рез Авр о тТук 1 а 0

«йо 15 «ВМ ва 31 «із» БІЛОК «гії» Ми вр. «поз 165

Був діа Бек бій Ав; о уаії Бех Тих Уаї Уві АТїа ії 5 10 «йо» «8І115 7 «93» БІЛОК. «2іЗ3ж Мав вр. «49003 17 бдех Аїз Бех Тук Ака Тук тіє 1 5. «2103 ЖЕ «Вії» З «21255 БІЛОК «гії» Мив вр. ч«а00х 8 сій зіп нів Тук Бех рко Бо тує Тих 1 5 «йі0з 39 «ВІТх 5 «-217з БІЛОК «із» Мив вв. «-80» 8 сіу Бех Тгр Меб Авв 1 Б «З1ї0» 20 «Вій» 7 «ві2» БІЛОК «»)М3У Мов вр. «4002 20

Ага Ії Тук рко Сту Аво біу Авр Їїїе х1в Тук Авпосіу Авп оре Аку 1 5 10 Б

Ввр «пІ0з 1 «534їз 10 «212» БІЛОК «213» Мов вр.

«00» 53

Ткр біу Тл: Рпе ТНу Рко Бех РНе дер Тух ї 5 10 «гій» 22 «21» 1 «212» БІЛОК «813» Мов вр. «4005 28 цув Аів Беж сп) Авроуаї маї тТвж діа Чаї Аза 1 5 то «йЩй»м 3 «ії» 7 «вій» БІЛОК «2135 Мив «р. «Ор» 23 дек діа беж Нів Аку Тук ТЕ ї 5 «ай» 94 к1їз З «тії» БІЛОК «2115 Мив вр. кайож й сій бій нів Туж Тк Так Рго Твх ТпХ ї 5 «вій» 5 «81їз 5 «тій» БІДОК «і3» Мив вр. «або» 85

Зек Тук Твжх БПеай Бех ї 5 ««81й» Б -21їх 17 «їз БІЛОК «йїїз Миав Вр. «зах» 26

ТвЕ Ті Беж її біу 01уУ Ак Тух Таж Тух Тук рко дев беж узі с1а 1 5 о ї65 чу:

«ві0з 27 «її В «2122 БІЛОК «213» Ми вр. ка00з 27

Авр Ре Авп озіу Тух вес Авр Рре 3 в «23105 28 «21їи її «йїаз БІЛОК «213» Мив вр. «Ох 28 іув Аза бек біп Узі Уаї біу бек Аїа Чаї лій 1 в ло «їй» 5 «її» 7 «кіз ВвІЛОК кеї3із Мов яр. «900» 29

Тхр Вата Бех ТВ Ак Нів Те х г «Вій» З «її З «вій» БІЛОК «Віз» Мив вр. «до» 30 сФіп чіп тТук Авп обех Тухк Ро Тук ТЕ ї 5 «Оз» ЗХ

А свізх БІЛОК «2332 Мив ве. «ай» 3 два РБе сіу Мебс ців ї 5 «кій» 38 «віїУ 17 «ті2» БІДОК «гї1їж Ми вр. «З00» 38 тук 112 Ач бек біу Беж піу Три їТ1е Тук Тух Бек Ар Тну таї Ппув 1 ЕТ 10 15 о1У «і» 33 ейіїз» 11 «їз БІЛОК «213ї» Мов Бр. «00» з беж Тук тук Двр Бе Ту АТа Ткр» Рпе діа Тух ії 5. 10 кві» 34 «ії її -2512з БЮ «-213» Мов ве. «оз 34 їуз Аіїа дек б125 Ав уаї ТУ Твх зви Чаї йїВ 3 В хо «а1й» 35 «й31їз 7 «Вігз БІЛОК «213» Мав во. «400» 35

Бех Аза Бех Зех Ак Тух вех 1 5 «ВО» 35 «аз» З «215» БІЛОК «2і3з» Ми вро. «вОж 36 біп біп ТужЖ Алв бек Ту Ра Бей Так ї 5 «1й» 37 «311» 336 «212» ДВК «аї3» Ми р. «202 «321» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «222» (1).54336) «00» 37 зас ак че су асо саа Боб сбз че єс СБУ Чеб ук се сеї чад 48

Авп оїїе уаї Птвуц Таж біп Беж Рхо Аза Бех це» Аіа Узі Шежх ей Ху і 5 19 15

ІЗ сач вуч чес асо аа сс бдс ада дес ад чаза ад ФсЕ дач аб ває зе

Сіп Акад Аїа Твк о тіє Бех Суз Акч Аза бек бій бек Уві б1з Ті Туг а 25 за час зак чу ЕЕ абя аас суч СЕС сач сач ааа сса зда сач сба сре 434 с1у ввп біу Ре Меб дви Ткр о рпе бів сів Був Рхо 1 біпо РКО вБкКо. з5 аб 5 зав сбс свое абс Бай саб да сс ває сба даа Боб Чад абс ос Фдео 152

Пув їн цем Т1іе Тух Ахо Аїа Бех Авп оце) 310 Зех Яку тіє рРхо ді 50 55 60 адч кс вас час ач бча Ссб ач яса зад бе асо сс асб асе зах 249

АкУ Бе Бех Сіу бек біу Бек Аку Так Чі. Ре ТБ ей ТВх Ї1е АвБр 55 7о 75. во ссЕ ЧбЯ чад дес дає св: дб дса асс паї бас аб Сая сва аб ав зав

Бкос Уві СТ: Аза Авр Авр уві Віа Тк о Тук Тух Сув біп біб І3е Авап 85 30 з5 чад час сеа їбс асу Бе бос сс 94 аса зад СЯ аз аса «аа су 336 біз Ав РКО Ре ТВ Вре біу бек біу Так Пув ей бій тіє Був Ажху оо 105 119 «810» ЗВ «ії» 1172 сі» БШЮК «213» Ми Вр. к«айож 38

Авп тіє уаї Бей тах зі бек рто дій Бех цей Аза Ууаї Бех рей ЗДУ ї З ї0 5 сіп о Аху діа Ту І16 бек Сув Аку Аїа Бех біз Бек чаї біо тів Тух за чіу Авип піу Ре Месє Ап Тер Ре бів бій Був Ро сіу іп РКО Ро за 8 45 пує Тем ївч Іі Тук Акад Діа бек Авпорео бій Бех біу ів рРтго Віа 35) 55 Ба ху Ве бек бі Бех Шіу Бех Акч Тіх бі Вре ТБк о печ Тк Ії дДвр 65 то 75 зо

Рго уві 01 А1іа АВЬ Авр уаї Аіз твх Тук тук Сув іп сій її6 Авп з5 за 95. зі: дар вхо Ре твх Рів С1у бех бі ТЕЖ Був пес бій їле Буз Ач оо | 195 зїо «8102 39 «віз 336 сеї» ВНК «-213» Мав яр,

«2212» ЖКОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «дай (Р.. (336) «а» 39 час ас ба «с асс освза бої сса дог сб СсЯ4 Чо яса Каб ста 999 48

Аврот1е Уаї пецп Тр біп бек Бго АЛіз Зек їжи Аіа Увазі Бех цей о1у ї 5 о 15 сач вада чсс асс аа бос бас вача чес вяб чаш а че ев ас кає зв бій Ах діа їпх тів Бек Сув Акч Аійа бек бій бек Уаї Аза Т1е тух 2а 85 30

Час ааб ак СЕ су аза боУ сс сачу сау зав соч чада сад сса о сос 145

З1іу Авп Вех Рпе бай буз Тур РНЄ біб біп Був рРхо 01у ба бко с рКо 35. «0 45 ааав ско обо асс кас сас уса Сбес овас ста чав сес чач асо осс дес ї52

Був 'їви пев Її Тух АтгЯ Аза Бех Ав оБей стій чек шіу тіе РКО Аїа во вв БО ач Кс о ач зЗос ач: чач се ча аса час сс асс сс асс ак зах йо дка ре Бех зіу чех щЗіу Вех чіу тик Авр о рце Тих Пе) ТБт ї18 Дей 65 7а 75 8о сс яса зад ас час чає ще дса асо бак гас се сСау саза веб аа 258

Бко уаї 31: А1а Авр Авроуаї Аза твх тТух Тух Сув піп сіп І31е двп за 25 чазч чає сса Сас ас Со дода з94 па ас авя сб дав аба вав сад з3зе 5із вер Ро Тухк їх ЯНе Бі» Б1у БЩІу Так оБбув Бецп Ра Їїє ув АкКу

Моб 1085 їіто «їй» 49 «211» 113 «231й» БІЛОК «313» Мив Бр. «00» 40

Авр Ії Уаї Пес ТЕ: біп бек рЕЗз Алла бек Би Аза Уа1ї беї ви 01У ї 5 10 ще бів вх Аза ТБЖ Ізїе бек Сувз ку віз Бех ім Беж Уаії діа їіє Тук 2а 239 за сту Ана бек Ре Пец Пув ТЕ Рце сій бій пув ро сі біп во Бе 35: 48 15 був бен їй Х1іе Тук йху Віа Бех двп їм бій бек біу 116 руб діа 5 во ха Ре Бех зі Вех зіу Бех біу тих Авр Рце тах Без тих Тів дв 65 79 7 во

Рко Чі Зі: ліз Авр.Авр Чаї діа ТНК Тухк Тук був бів бій І1їв дви

85 80 5 із Авр рРкз туї ТВ вне сіу Ту пі ТЕХ Ппув пе; бій І1е Буя Акд їо0 105 130 «210» 51 «Вії» 3234 «ій» ДНК 22132 Мав бр. «вий» «221» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «222» 31)..4324) «500» 41 чає асї дсд ася сс саят се сас ваа сс вата сс аса ссв Ус уза 48

Авр о їіє Ха) Мес Аза сій беж Нів Пув Ре Меб дех ТВк бет Маві бі і 5 19 15 час ач чес адс асс асо сус авя дес ад сач час да адб о асеє че зе

Вер дк уаї Бек Ї16 ТЕ Сув Був Аїа Бек іп Авротаї дек Тк Уві 20 25 зо чбУ чес боЯ Каб сав сад аза сса зда Саа БСЄ сс зва ба ся ас 424

Уаї Віа Ткр Тук іп Зію Був Рго ЗІ1у з3іа Бех Рго Мув АкЯя їей 18 за зо 5

Кїас ся цуса ес баб сода баб ас Зуа сс соб дав бус бо асб усе 192

Тук Бех Аза бек Тух Вхоч Тук їіе щу а) Ро Авр Аго Ре тТпх щу

БО 55 БО ач: да ссЕ уд ася час Єсс вс бос асо абс аде вас дя сад че 240

Веж с3у Бек сіу Тв Ар Бе Тих Рре тдк Тіє Зек Бек Уві біп Аі8

БЕ 70 75 що чава час ссу чса чЕбС бас бас баб сащ сва са баб аде соб соу зе га їз дер пев Аза Уві Тук Тух Сув іп бів Ніз Тук Беж ро рхо Тук 85 за З5 асч сс сода уч ца асс вад ся дав аба зай сад 324

Тнпж ве піу піу БІіуУ ТК Був пен біч ті бує АкФ

Ко а «2102 43 «її» 168 «2і2» БІЛОК «213» Мов вр. «400 42

Авр Ії уві Мей Аза біп бек Нів Був рРБе Меї Бех Ту бех уаї СІу. 3 Б 10 18

Авр ака Чаї бек Іі ТБх Суя пу Аіз Бех бЗіп дер Чаї! Бех ТОх Ууаї

Зо 25 30 уві Віз Тжр тТух бів бів пув рко Чіу піп бех рРко ув Ах Гец їїє 49 5

Тук бБет діа бек Тук Ах Тух ІїІїеє б1у уві ро Авр АтхЯ РНе Тнж 1у 50 5 50

Бек біУу бах бі1у ТПжЖ Ар Ре Тк Ре Тк їі бек бек Чаї ств Аїа 65 70 Тв во сій: Авроцей; Аїа уаї Тук тух Суя сій спій нів тую Бек вка рБхо Тух 85 зо 25 тре вра бї1у щу сіу ТВжЖ пу пец 015 їт1е Був Акд 100 195 «313 43 «вії за «212» ДНК «213» Мив вр. «220» «йеЕх КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНЕСТЕ «ваз 11..(324) «00» 43 час ас чЧеФ аб асо саЯ сб о сас апа йбо ба ос оаса са че дода 45

Авр о Ііє Уаї Меб Так біп бек Нів дує Рій бен бек Так Бех уа1 с1у ї 5. то 15 час вч чес ад все все бас зач чес ад са чає зб Яеб ас ясе 96

АвроАку Чаї бек іє Так Су« Бу Аа Вех Сіп АвроУаї Уаі Тих А18 20 25 за чес дес ЕЯЧ СЕС саа сад вада сса удава сад сс сса аава ска соя асо 145

Ууаї Аїв Ткр рРпе сіп сій Був рхо сіу 212 Бех Рко Був Беноем тів. 35 40 5

Сає са яса бос осас суч Сас асо са до соб чає сус ес ас яоо 155

Тух Беї віза Бех Нів Ах Тук ТВ біу Уаії Рко йвр Аку ве тк Лу 50 55 бо вас зда себ з99 аса чаї сес асо бо абс абс асс ач чеч сад чої 249

Чех Зіу Бех с01у Тпх Авр ре Тк Ве ТБх Тіе І1е Бех Уаі сіп Аіа 75 75 о чеа час сгу чса че баб бас бу сав сСавз сає баб аоб ас соб аса зва бій дар бБеи діа уаї Тух Тут Сув бів бів Ніз Тук ТВх ТБЕ врго ТЕ в5 за Зх аса Ес ЯчЧІ аЧа чус асо зва ссЯ дас се ада су: 324

Тк Бре піу сіу бБіу Три Буз їй Авр о РПе Ах Аг кв) 155 «-210х5 44 «й1ії»м 08 «81ї3з БІЛОК «гії» МивБ пр. -400» 44

Авр І1Зе уаї Ме тЬх бів Зех Нів Пув рРБе Пей Беж ТНх Зех уаї 01їу ї 5 10 5

Авр Ак уаї Бек тіє Твк Сув був Аза бек біп Авр Уаї Чаї Тахо Аза 22 25 30 чаї АЛла Тхр Рпе 012 біз Був рко біу бій бек Рко був Бею Ппез Т1є 30 45 тТух Бек Віа Зех нів дЕч тує ТОК ОБУ Уві Рко Ав о Ака Бе ТБЕ ОЗІУ

БО 55 2 дек біу бек й1у ТБж Авр Ре тбг Ре ТНж Ї1е ї1е Бех уа1ї біп вів 58 75 75 во січ Ввріви Віа чаї Тух Тух Сув бій б1з Нів Тух Тих ТИЖ рко ТЬЖ 85 КЗ) 95

ТвЕ ББе біу шіу 51 Те о цув цей Авр Рів АхЯ дха 100 105 «510з 45 » «213із 394 «Ії?» ДНК «2132» Мив вв. «220» «251» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «282» (1у..43241 «або» 45 зас асс зба аку вссо свуа сб свс вав сс аБа бсс зса са чСб ча 48

Авр тТпх Уаї Мес Тпж сіп бек Ніз пу ре ї1є Бех Ти бет Чаї Су 1 5 о 35 час зч3 чсс ад абс всос сЯас вач дес зас бач че з5 час ач Че Б

Азр Ате Уаї бек їЇїе Тис Суз цув Аіа Бек зі» уві Уві Зіу Бек АТ 29 25 зо чка чес соч Сас саа саЯ ана сса дя сад СС сс ваза сов са ах ї44

Уві віа Ткр Тух бій іп був рРхо Біу пі5 Бет РО зу цем пей ї12 з5 40 45

Сас бач са бос о асо суч сас ас дев абс се дає сс бсс аса зує 192 стук Тир Аіїа бек Тих дк Нів Так біу Маі Рхо Вер Акя Рре Тк О1у 50 ач аа сб чаЯ аса час сс асб сбс асс абс адс ває «с сад бої 240 зех спіу ех сзіу ТВх Авар ББе ТоасоПпес Тр 16 дет Ап оУа1ї бій Бех 65 70 75 во чза зас бБбЯ4 чса чає Бас сбо Сас сачї баа баб аас азс баб сс бас 285 іа Авр цех Аза Авр тує РБе Сув 015 Сів Тук Авро обех Тух Рго Тух 85. 0 95 зсо сс ча буд оча асс вва сбч уза аба аза софт 324

Тих Ре Сіу бїу сіу ТВжЕ був їеви 1ц ті Буз АкдФ 100 ї05 «аз 46 «211» 508 «812» БІДОК «213» Миа 85.5 «а00пз 46

Авр Тік уві Меє ти сія бек Нів був вБре їїє Бак тТпЕ Бех Уаії щу ї 2 10 ІБ

Авр Ак Маї Бех ІЇїз ТВЕК Сув цув Атїа бек бій Маї Маїф сту нек' Аїа 25 5-9 30 чаї Аїа Ткр Тук бій бій Був Вко с1у сід Бех рхо Був пес Пец їії8 48 45

Тух Тюр Аїа Бех ТІ Ак нія ТИЖ сСіу Уаї рхо АвроАха ве Тв о с1у во ва 60 бек с1іу бек бБіу тТнх Авр о РБе ТЕ Без ТБ І16 бек АБп Уа1ї сіп Бек 5 79 У 4) іс Анр рей діа дер о тТух Рпе Сув сій сів» Тух Ав Бех Тут РІО тТук 5 що з тах Бе біу бку зЗ3зу вх був еп 035 їі пув Аку 109 135 «23і0ж 47 «211» 3945 «2172 ДНК «13» Мав овр. «220» «221» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «Фазз (1) .(3954) «00» 47 час зсЕ да ва асо сау бе сав заз бо аб со аса бса ча чав 48 вав 'Ітїе чаї Меж Тпкг с) беж бів Був Ре Має Шах Тк Бек Уві с1у і В хо 15 час азче чсс азс со асс сес азу чес вує сад зак усу Заб асо ав Е дар Акоа чаї Бех уаї ТВхХ Сув пув Аїа Бех бів Ав» уаї Зіу тик Ав 5 Зо чес чсс счФ кас Саа сабо ада сса ду свза ес соб ааз аса абся асе 144

Чаї вза ткр Тук іп нія ув ро піу біб бек рко бува їі Ме 12 «й 45 ває ся уся ес бос суд ас ач зда до соб чає сао се аса час їв

Тухк Бех Аїа Бех бек Ах Тухк Бех 1у Уаї рЕО Ар АкЯа ве ТВЖ б1у 80 85 о ачї ча сої ду аса сб сс асе бо ас абс зас зас зб саФ бе 240

Бех б5Б1іу беж біу тТнх їєц Біне Тих Бей Ту Жієе Ап АВпоМаї с1іл дех та т75 во чаз час У чса чач баб се Кук свя сва баб гас зує аб оссб ско 288 сіл Авроїви Аза бій тТух ре сузв Біп біп Тук Ап обек Тук Рхо Пец 85 за 95 вся Ес чо беч 94 аса аач Я Ччаа аса зай соч 324

Трж ве сьу Беж сіу ТВж Був рей біз ї12е Був АкФ 100 105. «21їй» 48 «Вії» 98 «він» БІЛОК «2115 Мив вр. «00» 8 двротіїє уаї ме так 0165 бех бій Був вце Меб дех тТвх век узі 03у ї В 10 15 двр'дха уаї Бек Ма) тах Сув був Віа бек біп вп чаї ві ТЕХ Ав зо заї діа Ткр о тУк піп Нія ру Бко Сіу піп бек рго був І1е Меє 116 з8 30 45

Тує бех Аїа бек Бек ха Туг Чер біу Маї Рхо Авр Ака Вае лк біу ва за Бо цех сіу Бек спьу Тр Бей Ре тт їеч ТО о ІЗ)е Ав Авпоуаї біп Вет 65 7 75 во шій Авр цем Аїа Би Тут Рпе Сув с1л ста Ту Ав обет Тук ркз Пец в5 З 95 тТнпІ вре с1у Бех сіу ТЮж Бу їви Бій ттТе цу АкФф 199 І ї95 «2102 45 ха112 34; «2125 ДЕК «21їі3ж Мив вро «22302 «вті» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2а2з к31..1342) «а00х ж свя абс св са са свя сс да соб Чач соч вач ваз сс аз чає 48

Зіп ї1їеє біп Бен узі бів Бек біу ро біч еп Був оБбув бБко біу сій

1 5 10 ЖЕ аса щс аву айс Бсс сс ваг с соб чу Каб вос сс асаза ач бас 95

ТНЕ Уві цув ті Бех Сув пута Аза беж Зіу Тук Тйк пес ТВ бек тує 20 ах 30 чча асд зас счЯ до зву са чек сса уза вач ча ба вва соя аку їй Зіу Ме: Ави То узі пу сій діва рто зі Був пІіУу печ Був тив Мек 35 40 45 час Бас аса зас все бас ас Чаз аа сса аса бас шоб даб дас БЕ 1955

З1іу Тк Іі Авпотвк тує Твк біу бій Рхо То Тук Віа АБр Ар рРпе 5 0 вач яча ся СЕ чо ссСс СС СК два асо боб дес вас зоб дес СЕ 240

Бу сіу АкЯ рРпе діа ре беж печ Зіц трж бек діа Беї тпх Аза Ре 7а 75 89 бу сао абс оаас аа сбс ава ваб чдау дво асая асбосаса ває все БУЄ в тях бів т1іє дад дат Бей був Авп обі дзр о тк Віз Ту тук ре Сув ве за 95 ча зав соч чач СБ Усе бас ся дос сва уза асо ся діс асЕ дес 336

Уаї Ако Аку сі Ре Аза Тук Тр и біу бій бСіу Так Ппейо уаії так Чаї ї00 105 їхо ес дев за?

Бех дів «210» 59 «21ї» 4 «ій» ВІЛОК «зії» Мив вр. «400» 50 сіп 116 бід йен ува 510 бек 31іуУу ро бій цевз був цув Еко Зіу 1: 1 5 то 5 твж Уаї уз Ті Бек Сув Цув Азїй бек 01 тТух тт Бей; Тк бек Тук 206 хв 3 біу Меб дя оТкроуаї Був бів Аза ро сіу Бу йпіу Бей буз Тур Меє з5 зб КІ

Біу Ткр Іі Аяп Тпк тую Тв біу біз Бко Тут Тук о Аїв Авр дво вве

БО 55 6 цув зіу бака Ре Аїа РБе бек Тем Зі Так цех Віа Бех ТВх діа ре 55 79 75 8 рем шін г1е Ав Авпобен Гуз Ави обі Авв ТОг Авіа ТВж Тухк Ре Суя 5 90 з5

Уаї Ах Ах п1іу РБе Аїа Тут Тер с1іу біп Сту Тпх цей Ууаї Тих Чаї 190 105 110

Шех Аїа «ій» Бі «еБї» 342 «212» ДНК «й13з Мов вр. «хх «921» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «вай» (1)..(345і «ФОойж Бі сач вкс сач сбЯ чсФ са Кс бдча сої дач сеЯ4 завд заЯ бсб да чад я біп їз1е 915 ем Уаї бів бек біу ко ЗБа Їви їуз Був Бто Зіу сти ї 5 0 в аса чо зач абс бссо бе авя чої БО уду бак аос ре зба аво беб зе

ТЕ Уві цув Іїе бек Суз Цує Аїа Бек біу Тук ТБЕ рРпе Тіх Ава) бек 29 25 30 чча ад айс бач дсу зач сач сб сса аа вад дв сга вад кед ав їз зіу Мес Аню тТЕр уаї пув бій Аїа Рхо сту Був Зіу ем цу ТЕр Ме чос Бач аса зассоасс бас аск уза чач сс аса сає ос Зає час бо 187 сту ТЕВ Ії Ав Так Тук ТВ СТУ бій Рко Таж Тук іа Аве Аво Рпе 5О 55 ео зач ча суЯ БЕ дсе бро бе су даа асо Беб дсс адо боб доб Каб 240 цув Зїу дкч Ене діа вне Вех пйезч За ТНх Бех Аїа Бех Зек Аза Тух «5 70 75 ва ба сад абс зб пас сс вяаа ааб ба дае ася зас аса аб сб БЕ 288

Без біп ї1з бех Азпорез Буд Ав осіб АзротТвх діа тах тую РВе Су ч5 КУ) 95 чса аса за вує БЕ вк бас соч дас сла чуч ас ся дка все чо 335

А1Та Аха дк Біу Ре Ма) Тух тТжр зіу бів біу тах рез мазі тБх уаї що 105 110 все часа 342 цех діа «210» 52 «2315 МА киіїз БІЛОК «233» «Мав яр. «00» 5 біп т11їе біп їм Уві біб бек біу Рхо Бій те пуд був рхо со1у бій ї В ет; І5 ти Ууаї ртув ІТе беж Сув Буз діа бек Зіу Тухк Тих Ре Тіх Асв Бек га 25 Зо

З1іУу Мес Авт Тр уаї Пув сів Аза Рко зіу був піу бам Був Тхр Мех «0 45 сіу ткр тів Ану Тих Тук Тах біу біш рРжо Твх Тук АтТа АвроАвр о впе во 55 50

Був іу дку Бне Аза Ере дек їви 01 Тв беж Аза бек бек діа тук 85 я 78 во рем піп те Бех Ав Бей був дат; біз АвроТвх Аза ТВжЖ бук Бре Сув 95 за З5

Аіа дод дк 01у рРпе уці Тук Тер піу вій сїіу тр ем Уаї ТБк Маї 1900 ї08 119 зех дів «а1ї9з 5 «Вії» ЗБ «ех1ій» ДНК «213» Мов вв.

Яазон Шо «Вйї» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «За» (1). (369) «00» 53 й сач чи сач сус сад сзч се дач Че дач сеч яса азача ссЕ чу асе ча сіп уаї віх Бей бій біп бек су Аза Зі пезч Аїа Бха рко б1іу Те

Е 5 19 15 са ча аву КУ бос баЯс вач ясе бсб де басоасс сб абс Час тає зе

Бех Маї цув рей Вех Сув Був ' Аза бек сіу Тук ТИЖ РБе Так Ар Туг 29 25 30

Ба ака сад буд ціа зза сад аду себ да сад чдє су дач Бо аве 144

Тжр Меє бЗіп ТІр Уаї Пув зібй Яка ко Бім бів ЗРу Бей біз тТкр о ТІТе: зв а 45 чча ас вс са себс зда чаї за чає ас зу сво Че сач авя Бе 192 зі тб Іїе Тукх РЕб слу дДвр сіу Авр отТвх біу тТук Ата сів Був БЕБе во ва бо: вач Час вач чдссоаса сб ас дод чаєЄ заз бос о бсс заз аса де кас 240

Був сіу буз Ата Тіт пе ТПх Аїа Авробув бет бек був ТБх Уві Тук ва 7 75 во ас сас сс вас аче сб че беб дао дас боб зсу до баб бас сде 288

Меб нів пе) бек Бех цецш Аїва Зех ЗІ Авр бек Лів узі Тух Туж Суд 85 зо за св ача чеч дає ас бас з ач взає ст бу дає баб кч4 зує сва 336

Аіз Акч сту Вар Тух Тух СТУ Бех Дап бек їехі Двр о Тук о Ттр Зі чій жо 108 110 чча ассе са Фо вес во ссос са 3650

Зіу тТнНЕ бек Чаї Тих Ууаї шек Беж ї15 1ї120 «210» Ба жеії» 150 «212» БІЛОК «аі3з» Миа вр; кап» 54 сів уві сів пе бій сів бек ТУ діа піз Бен осдіа Вжа ро зіу ТВЕ 1 5 10 їі

Бех уві ПУ Пец бех Сув пуз Аза Бек 1у Тух Так Рлде Тпх Авротух 29 25 30

Ткр Меє бію Ткр уаі Нувз Зів АкЯ4 Бхко 51у сїй З1у Ббец бічп тБго Тіє з5 40 45

Зіу тк т1е Тух хо п1у Авр ч1іу Авр Тпх сіу тТух Аза бій Був ББе зо 5 50 пув'діу Був Аїя Ту йецш ТЕ Аза Авр о мув Бех Бех цпув ТП уві Тух 58 7 75 во

Ме Ніз цем бек бек це) АтТа бех Сі: Ар обБех діа таї Тут Тук Сувз

Й 85 Зо з5 діа Аха 517 двр о Тук Тук біу Бек Ані бек тей яр оТух Тр шу біл 109 що5 150 сіу тТВх Беї Уаії ТикК Угаії Бек бек 115 120 «210з» 55 «їз» 357 «аа». ДНК «21535» Мав вр. «Вей «2832» ХОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ. «й» (1..ї357) «400» 55 сач ябс сачя са сад саз СЕ доза сс дав сб дя зу сс ад Чос 48 біз Уві біп без бі бів бек біу Вхо Зі Бей Маії Акт Ро біу Вів ї 2 50 5 єса че аач вт бос це ваз асс сс удо бас о дса сс ад дає Кос зе дек мМаї Пт І1і1в бет Сув Був ТБж бек сОзїу Тук Ата Ре беж б1у бек о 25 зо тчч акт авс соч усу вач сач аяу соб зда сач чує сба дач Єдя аве і44

Ткр Ме: дві ТЕр Уаї був біб Ахо ро 01у іп 1у пез Зі ТЕр о Т18 з5 40 5 яча са асб бає ссч зава чає буа дає абс абсеЕ бас ааб доб заб Бос 1357

З1іу Ахч їїе їух рко пїу Авросіу Авр її 1185 Тух АвпоЗ1у Ази де 1 . 5 во ача час ваз Ябс аса сб бе дса ас вва сс со зас зса со бас 245 аку Авр пув уаі ТНх цей обех Аза Авр Був беж Беж Авп ТВк Аза Тук 85 79 7. 5 аба сац сс адс ас свя асс боє об час соб дсч дес баб все ЧЕ зав

Меє біз пПез бБеї Бех їєюдй Тр;Е Бек Уаі Авр Бех діа уаї Тук рРре Сув вк 80 за са заз сад 3 аза Бсв асу сся а СКС бас бає бод ус о сава дос 335 бек вАхЯ Ткр Я1Уу тТрЕ Рне Так йо беж Рре Авр отТух Тхр Зіу сій біу 06 1605 т10 асс авт сс ас че сс са за

ТВЕ ТВт бец Тпх Уаі Бех Бех 115 «ші» 56 «ії» 18 «вій» БІЛОК «213» Мав вр. «400» 56 хіп ча» біб Її)» бЗіп сій век зі ко с1ій Тем Узі Ак рЕкб сіу Ала ї 5 36 ї5 ех чаї цув їі Бех Сув уз тих чех сіу Тус Аза Бе Бех С1їу Бех о 25 за

Тер Меб Ази тТтр о уаі ув зіпй Аку Рхо чіу шій 01у ес біз Тер її

Фо 45 сіу Ася їїє Тух Рхго 51у Авв з1іУу Аво Х1е Кіє тук ввпобвіу дай вне за в во

Акч Авр цув Чаї тНУу Бед ех Аіїз Авр Шув бек бех дип ТВк діа тук 65 то 75 во меє піт їх Вак Бех Бец Тих Бех уаї Яр Бех діа та Тух де Сув в5 зб з5 вах Аку Тер яїу ТНЕ Бе ТНх Рко бак Ре Дар тук Ткр ЗІу сбіпоСіу ща 105 їТ0 тТве тТву епі так Маї бех Бу 1155 «Віб5 57

«21123 351 «212 ДНК «2ї3» Мов вр. «Уж евзі» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «вай (Мр... 4355) «Ой» 57 час асо аву сс ча зая Ссб дод дча яос ба ук ач соб ча з 48 дДвр о уаі був Пе узі ій бах Зіу б1У б1іу Бей Учі пу рка біу біш ї 5 1о ї5 бсс сс ваа со со Бас чуаа се бсб да Бо асо Кс ад азс тає 96 бек цен пев ей Бех Суд стій Аза бек сіу рне ТЕ Рпе ех Беж Тук а за асо 259 сс соч ЯсЕ сус са асб сс дає ас ача ся з39 бод с ї14

Тік ойец бек Ткр уаі Вху Я1ю Тк Руо ба Твх Аха це сіб Тхр о маї 20 45 са асс зб ад абб дує дує сяє кас асс баб БаЄ сса час адє з 192 діа Тік ї1е Бек ті сіу шщіу дку Тук ТЕ тТУухк Тух Рхуо АвВр бех Уві 5а ве БО

Чач чес аа о асо ас сс аа час азвб дсс аву ав асо са бас 240 бій сту Ага вре Так ті Бех Ака Авр Ан діа Був АвБп Жак пеботух 85 7о ае во сЕч саа асч вас зуб ск зау сб чау час аса чес абе бає бас ЕЕ 28 ієм іп Ме: Авп бек Бец Пух Бек бій Ав ОТВЖ Аївз Мей Тукх Тук Сув во зо ЗБ аса аза чає ССС аабс зає кас ск час СЕС 59 час осав час асс асо 336

Тит Акч Авр рбе Дяп о сіу Тук бек Авр Рйе Ткр піу біп біу Твк ТВх 160 т05 її0 ссс аса чо бос сса. ЗБ

Гей тптх Ууаї Беж беж 115 кала» 58 «В11ї» 317 «ій» БІЛОК єхі3» Мив 'вр. «аз БА

Авр Уаї цув рей уаї 014 ех с01у сіу 1 Пеб Уаї був рго Сіу 01у ї 5 їі ї5

Бех цей їув їжи бек о Сув 01 Аза Зер с01у Ре ТБк Ре Бех бек Ттук 20 25 за

Тих рез бек Ттр уа1ї Ахку біб Так рко сій тах Вже бец бі) Ткроуяаї 35 40 45

Ата тик тієе бек ті зЗ1іу біу Ак тТук Тк о Тук тТук рко Авр Бех чаї о У во біз біу Ак ре Тк тів Бех Ага Ар о АЗо Аїв пув о Ав тах Бей тує 55 то 75 о їеч бій Меб Авп обет рей пуа бек (ій Авр о Тих Ака Мес Тух Тух Сув 85 5 з5

Тих Акт Авр вве АБ зіУу Туж бек Ав оБпе ТЕр бі біп біУ Тах Тв 100 105 | 210 їео ТВу Чаї Бех Бек 115 «аї0ж 59 «е1їїх ЗО «8і2з ДНК каї3з Мив вр. «2805 к«иаіз КОДУЮЧА ПОСЛЕДОВНІСТЬ «вай» (1..(3БФу «00» 59 аак дка саєч сья са чад сб бчу ЯЗа я са збо сад сст оча 999 «8

АвпоУаї сій пев Чаї біс Бек біу біу ЗіУ пев Маї бій ро біУу щу 3 5 15 15 сс осча ваа сьс ес ЧЕ здса дос с зоча ос ар ее зд авс сс че бек Акч був їем бек Суя Аїа Аіа Бех бБіу Рне ТБк Ре дех АвпоРде

Кк) ча во сас соч ЧК с сад бсб сса зад зад дай сб чад сад дос 144

Сіу Меє Нів Ткр Уаії Ага бій Аїа рко бій Був біу Пем бій Тур Уа) 20 45 чеа бас ак сус ад дас ва дає асс аБе Сас баб бса дас аса ча ї832

Аза Тух їїе Дка беу с1у беї піу Твж Тїе тух Тужх бех Авр ТБк Уві 5о Ба во зач дос саа скс абс дес бос вда дас взає сес аву вас асо собу сс 239 ув сі Аку рве Тв ї3е бет Ак Авр Ази РЕ Був дво Тр Гей ре 70 7 80 сЕчЧ сав аб все ач сба зада бої дач Ядас абу дос асчу баб бас ВЕ 288

Бей бій мес тик Бек Бей Ах Бек біз АвроТйх діа Меб Тук Тук Сув в з 5 чса ача се бас бас чає сбс ду адсе бо СЕБЕ ЧдсЕ бас дя ос сав 336

Аїа Ака бек Тух Тук Авр Ре СІ1у Азїа Тур рРБе діа Тук ТІр біу бій їз Ща5 110 чач асї сту чо асо дес с деа 350

З1іу ТВ цез уаі Тс Уві Бех Аза 155 ї29 «зА0х 60 «21їз 70

«вій» КІЛОК «2ї13» Моя ар. «440х 60 дай уаї сій ей уаї біз бек біу Зіу біу пе Маї бів Рго б1у біу

Х 5 то 15 дех Аку цув ївиа беж Су АТа Аіїа Бех 51у РБе Трх Ре дек Авп Бе азу Мебс нів Ткр уУаї Аку біп Аза Рхо бій був СО1у бец Зіа Тер Уві зе й а

Аіа Туг тіе Аку йех біу Бек Сіу Так їі Тук Тук Бех ВБр о тТНх Маї во БЕ 5О їУувя З1іуУ АкчЧ вне Твж І1їе Бех АкЯ АвроАвпоРЕО Пув дві тако бе) Рое ва та 75 8о рев шій Мес Тих бек Бей Ат беж піц Ав тиж ліз Ме Тук тук сув в5 Зо 55

Аїа Ак ех Тут Туїх АЮ Бе зіу Аїа Ттр Бпе Аїа Тух Тхр Біу тв ща 1425 хо

БЗіу тик Ппей УуВЕ тах уаї Бех Ата 115 190 «Во» вії киМіз» З0к «212» ДНЕ «2132 Неото зарієпв «20 «221» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ хай (1р,.(324) «00» 51 час аєЄс Фдба абсФ асс свя бсообас сб аз абд ад асо бос ся Фудз 48

Авр Іїє Маї Меб тТіх Зі Бех Нів цей Бех Меб бех ТВх Бех їво с1у 1 5 12 15 ца сс чу Ббса збо ас бує вай доб боса саз час ся аб асс о Убе 95

Ар ро Маї Бек Її ТНжЖ Сув ув А13 Бех бЗіп Ар аї Бех ТВх уві 29 25 30 че дст соч са сад сад вад ссс о 4уд сав кса сос зда сук скоб ак ха4

Чаї Аїа Тхвр Тух Зіп біб цЗув Рко біу біл бек рго ака Ах тей ї1е бас бса чса са бас сек бас абс ду чу соб чає саа ВСЕ ась дує 182

Тук бек Аїа бек Тук Ак тТух їі біу УМаі1і Рко Авр о АкЯ ре тах 1у ва 6о с час ас оце аса чає сс асе баса ас вас бес де свя асс зай

Бех біу А1З1а б5іу тпх Авр Рпе ТБЖжЖ РБе Три Ії беж Бек Уаї ЗМ Аїа 85 70 з8 во чав час свя дос ча бас бас БУС сая сад сає Бас адб о сос осбв ас 288 сів Вар ей діа Чаї Тух Тух Сув чів бів нів Тух Бех РЕО Бко Тук я5 90 а асї сс чай ЧЧа дач асЕ айд о сісС даа абс аваа сч: 324 тих Впе сіу бху біу тТх цув це б15 ї1іе Ппув АкФ ї00 05 «ій» Ба «2її5з 108 «аа БІЛОК «213» Нощо варієпа «400бз 62 двр тів Чаї Мебс Таж сій беж Нів Гей беж Меб бек ТБкЕ бек бей су ї 5 10 ї15

Авр рко чаї Беж Ії Так Сув пу Аза Бех Зій Авр Уаї бек тп Уві зо

Уг1ї Віз ТЕр тТук бів Зіп був Рко Зчіу Зіп бек Рго Акту Ак Бей Її 4 45 тук бек Аїа бек Тук Аха Тухк Іі щіу Узі Ехо йнр Дхо Ріє Тк 951уУ 50 бех сіу Аза С1у Тік Авр пе ТЕ Ре тії Ті беж Бек уаї бів Аа «5 то 75 во біз Авробеа Аза Чаї Тух Тук Сув б1п о біп Нів Тукобек рко Рто Тух 85 90 з5

Ллвж Впе сіїу Б1іу сту тБх Був ей бій іє вуз Ак4 о 105 «10» 3 «аїї5 324 «2125 ДНК віз» Нощо Варієдьа «тай «а2іїз КОДУЮЧА ПОСЛІДОВВІСТЬ ка2аз ()..324) «абйх аз час ав зх абу ус саа вус сає сб сс акя адс аса беб ска дав «8

Авр І1е уаї Мей біа Сіп бек Нія Пем беж Меб Бех ТнК бах їв Фу ї 5 о 35 чає бсес са Бес абс асї сс зав сс ації свза чдвс ще вет аса ке че дер рко уаї Вех Їі6є ТБг Сув Був Аза Бек біп Авр Уаії бек ТБж Уві чЕє яса се Саї Сай сву аву сеа час о сад бса сес вда суч себе абе 1414 чаї Аїа Тер Тухк бів Зій пу о рКо зу зід Бех РКО АхУу Ака Ови ТМв з 80 5 во сов с соб гає сча баб або ад Зо сс Зассацча СЕС зса дує ї82

Тух бет Атїа беж Тук Ах Тук Х1е щ1у Уа РЕ Авор АхУ РОе тв оту

БО 55 бо ачзї дач чес дяк ас дає сс асе веб аск аве са бсе дра саа дос 240

Бек б1іу АТа бзу ТБ авроБнНе Тих Ре ТВХ Сі бек Бех Уві бі Ата 7о 75 во чаз час ста дса дев как їхаве Чо сад саа са ав со оса ссс бас 288 сі двр Пец Аза Чаї Тух Тух Сув зі бій Нів ТтТух Бах Рко ркз тут ве зо З5 аса кс дцс адч ад асі ава сс два аїї ава са 324

ТБх вБе с1у піу 01у ТБх був пен бі тТ1е Був Аку 100 105 киїоз 64 «ії ТВ «3325 БІЛОК «713» Нота варіеля «ФО» ба дсто тів Маї Мав Віа пі Фе Нів тем бауУ Ме бу тн Сет Теза петхк

Авр о вБто уУаї Бех їіе тих Су пув Аіїа бех бів Авр о Ууаї Бех ТВжх Уаї 20 25 за уаї Аза Тер Тук зів зів Ппув о Рго сСіу 010 Бек рРто Аж Аку рем Ті з 49 45

Тук Бек Аіа Бек Тук Аху Тук їі сіу Увазі Бо Авр АкЯ пе ТБх зу 5о 5 5 век зіу вза сїу тах Авр оре тТх Фапе Тбх ї1їе Бех Бек Уві Зійп АТа е5 та 75 но сід Авр о бец Аіа Узі Тух Тук Сув Сів біз Нів Тух Бек Бко рго тух 85 зо В

Тк Рпе біу шШіу Біу Тк був цес біц їіє Був ДЕд похил» х Ва ож. к«аїій» 65 «21ї» 350 «2522 НК «2132 Ното варізлпя

«шах «2215 КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ жах (3)..5359) «апож»ж ва сач чбса саз сос ЗБЕ свя се час дсо чаз Ууба ус аа се оч ас 8 бБіп Чаї біп їз уаї Зій Бех чіу Аіїа чім Уаі1і Аза пу рРхо с1у ТЕГ ї Б о ї5 со чдсз зав ба со бек вва че ес опЧа Сас зса СЕС аса час бас зе ех узі Був цео Бех Сув Пув діа Чех аіїу Тух ТЕ РЕБе Тк Авр о Тух 250 25 Зо тя або сад Чу ба ава сад суд сса че сау зас сб ща бог асо 44

Тур Ме: Оіїп Тхр узі Пув ів ДкЯ рго ч1Уу чіп щіу Пец січ Тер лів зв 46 45 ча зса аба Ка ссс ас дас дус дас аса дає кає дес сад вад БЕ хЗІ

Сіу тт ї11є Тук го сіу Авр б1у Ап тах біу Ттух Ата сій ув РБе

БО Б5 во саа зас вад са асс сб ас деї Чаї аза ВСЕ Бос ава асЕ Ядвс бас з4б піп оіу був Аїа Так Без Тк Віз Авропув Бех Бех ув ТБЕ чаї Тух

БЕ та 75 во аба са ср СБ сс сб дса с чад дак ас щоб вес Как бас со ва

Мес Ніз ій беж бек реа діа Бек біб Аврвобек Аїа Уві тую тук Сув вв зо 5 чеє адч ча час бас баб дач са взає соб сб Час бас суч де сад 336 діа Аха пі АвротТук Тук о біу Бек Двп Бех пеи Авр отут тур сіу чіп 100 05 їто чо асс ачо збо асо зрч ас адо зво сіу Твх Бех уаї тк Узі Бек вх 115 то «210з 665 «Вії» 3 «Зіш» ВІЛОК І «із» Нощео варієва «100з б ій Уаї бій Пем чаї іп бек Зіу Азіа біз Маї Віа Пцув Рко Ту тнЕ ї ? іо 15

Бех уаї цув їец бев Сув зу Аїй Бех З1іу тТух Ти РНе Тк Авр Тук зо

ТЕр мес 10 Ткроуаї Був біп Аа Рхо сіу 10 бїу цей зіч Ткр ті 4й 45 бБу Тих ве тТук Рко зу Ар О1у Авр Тнх О1у Тук Ма сій Був Ре 5О. 5 во біп сіу ув Аза Тих Пец тТБу Атїа дер Пув бек бек був Так Уаї Тук 85 7о 75 во мес пів пед беж Бех Без Ала бек бій Анри Бек діа Чаї Тук Тук Су 85 за 35 дів духа о1у двр о тук тТук шіу Беж Анп Бек Пей дврогує тхроФіу біп жов 105 10 сіу тВж Бек уаї тт уві БеховВек 1135 ай «ей 67 «а1їз 384 «сті2з. ДНК «г24ї3з» Нотео ваюієнпя «2202 «221» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «Ва» 1..4354) «ай» 67

Час асо зб абу асо сбвЯ бос бос бсо асє абс со асо хсЕ Я чо ав

Авр Тих Чаї Меє три а3й беж Рко бек Трж ї1їе Бек Тв Бек чаї сту 1 в зо 15 час суд ча Ксе абс оасс бує зад дес Єсс сач Зд59 ЗБ чес бос дес ча

Кая ВТ І ав чсч дсс буФ бас сау сад вад ссє час осад бос особ аач сб су абе ї44 7таї Ата Тхр тук зів здій мух Бко бу сій Бех Вко Бу Пец Без І1е 35 4-й а

Бас буд цес Бе асо сш сабсє абс де ус сек ас суд сс абс щує ЕН тТук Тер Аїа Бек Тр Акч Нів Так с01у Узі Рко Авродху рБе отьк бі 5О БВ бо сс час адс Ус всс час СЕС асо обо асс абс Ксо аво збу саФф се 40

Бех ЗІіу Бек СТУ Тих Авр Рпе тпх рей Тих Хіє Бех Авті Уаї 51 Бек то тв 80

Час дас себя зсе час кас ЕСс Бас свя сад Бас авс се бас соб бас ви

АвроАвр Бе вій вро Тук Ре Сув аїіп сів Тух Аво обех тТук вро Тук 5 з0 а5 асе ЕС чо дує зда аса аву сте чад акс зад сує 324

Твж Ве сіу аіу зії ТВ Бу пей 310 І1зї2е був АтФ 100 105 «ій» ЄВ -21ї1» а8 «2155 БІЛОК «132 Мото ззріанпе «аййх еВ

Авр о твкЕ Уаї Мей Твх сій бек Рхо бек ТВт їі Бек Твх Бек чаї 0іУ ї 5 ї6 15 дАвр Ахя уаї Бех ї12 ТЮж Сув пує Аза бет біп Уаі Уаї біу Бек Аїда о 25 30 чаї Аза Тхр тТух вів с3ю Муз ко с1у бій Бех Рхо Пув рей ви зе 35 аа «в

Тук ТЕр Віа Зек ТВК Ак Нівз Трх біу Чак Рко Авр о Атя Рпе Тк обіу зо 5а 65

Бех біу бех біу Тих Авр Ре Тік реч ТПх Іч1їе Бех Авп уаї бід бек 55 Ше 7 во двр Аво Пец Аїа дДвр Тух РПпе сСуя пів бБіп Тух Азоп бах Тух рко Тут 39 з

ТБ ББе біу сту біу ТВж Був ей ЗБКО ї1е Був Ах 100 105 «810» 695 «811» 394 «2127 ДиК «21і35 Мото зарієва. «ав» «йім КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «2» (31. (3541 «аб» з час всс ча ач ассо сад сс ссособос бос абс бос асс бос асо Зче 48

Авр Ток Уаї Ме Так біп бек ро бек Беє І1ї6 Бек ТЬг бек Ії1е с1уУ ї 5 10 15 час са яке бос арс всс кує вад дсс бос сач чу Яка дщс о бсс дес з6

Авр о АхчЧ Уаї беж її тТБЖ Сув цу Аза Бех бію Уаї Уві сіу Бек А1в 29 25 зо ча час сКач бас сазч сво ана сої час сач бес себ ваз ся стч во її туаї Аївй Ткр тук сів ста пуз реко сіу біп беж Рко Був рем рем їі 0 45 бас ба чес їссозсс ся саї асо одуо яса сс чес ся ЕБбСе асо Че їз

Тук Тур Аіа бек Тих дку Нів Тих біу Уві Рко Аіа Ак Бе ТНК 01У

БО 5 5 їбс дчс азс дес о асс баб Бо асо оба абе абс со гас ча сад кос 245

Бек Сіу бек Зіу Так Ар о РБе Тйх Бей Так Тїє бек Ав) Уа) За Бех в 70 75 ва чач час ся сс дає бас Ессе СЯс са сад бас вас со бас о ссб єве 288 зій Авр бек вів Авр Тук Рре Суз бій сій тТух Аяб Беж Тук РКО Тук 85 за зе асо Су ас удо уча аса зач сту да абс зад се 384

Тнх вве біу щіу с1іу ТВи уд Пец сій Х1е цув Вхч 100 що

«з1й» 70 «21їх ОВ «212» БІЛОК «213з Нощше варієпа «00» 70

Авр тп» уаї Меб ТБ біп Бек рРко бек бек І16 Бех Тік Бек Ге 3у 1 5 ве, 15

Авр Ат уУаї Беж ї1е Тбж Сув Був Аза бек біп Чаї Маі Ту Бех Аїв хо 25 30

Чаї АтТа Ттр Тук Зіп ст Буз Рхо біу бів Бех Ре пув цем Пес тіє аб 45 тТук ТЕр Діз Бек ТНК Аку Нів ТЕ Сіу Чаї РрРко Афа АкЯ РБе ТЕЖ Ту зо 3 60 бек біу бек бБіу тТпк Авр рне тих Бей Тих їїе Бех Авип Уві бул бек 7 75 во

Ота Аво пес Аіз Авно Тухк Ре Сув їй біб Тух Вайп бек Тух РКО Тух 85 50 з5 твпж рре сіу шіу Біу ТК Ппув пев бі Її був АхУ 100 405 «аї0з 71 «211» 355 «2122 ДНК «2їі39 Нощо варієтв

Фе 0з «231» КОДУЮЧА ПОСЛІДОВНІСТЬ «дай» (11..1351) «800х 7 зач у сав су Ба чад ок ще 52 5958 сб дб зач соб дує Ячс 48 бій Чаї біп йез уаї бів Зех біу Шіу б1у цем Маї цув Рго Біу сіу ї й 30 ї5 се се ада сбя се БУ чад Яос сс дас Се абс бо бос бсо гас 96 бек Пец дкчЧ пес Чех Сув 1 йіїа Бек о сіу рів Так Ре Бех Зек Тух

Кт) 5 30 асс ста сс сваа чсч аз са асс соб зчс за час са зад соч 9695 144

ЖИ їви бек Тхрв Уві Ах бів Тк оБха О1у був бі без бій тТкр о уві 35 0 С чес асо аїо бос ас час Час 899 бас асо бас бас се дає со че 197

Аза тиж т1іе цес Тїе Зіу бу Ах Тук Тіт Тут ТУХ РХОо Авр Бех Уві 5О 55 0 зач дадс сспо свс арс асс бос суд дво авс озсо ава вас асо сту бас 250 пу сіу йха РБе ТБ їіїє бек Вхш Авр Анп оАТа Пцув дво» Тк ев тук 55 7а Ще во ссч сач абч авс ес оба зад оїсе дач бас асо дсе абу Бас сає СУ 288 їез сів Ме Ав бех Пеп Буя бек біз дер о ТВбх Аза Меє Тухк Тух Суб 85 5а з асс буу час сс вас здо бас Бсе аз ЕС сне чус саа ду асо Вова 336

ТБк Ак двр рве Ав осСіу Тук бек Авр Ре Ткр Сіу бБіп чіу ТБх ТЕ 100 125 115 сбсо асс дея ссо бее 351

Ге тах Уаї Заж Беж 115 «їй Уй «віїз 117 «2125 БІЛОК «із» Ношо варіетзв «Ой» 72 сій Уві біп їв уаії Зіз Бек Біу зіу Б1у це) уаї Був'рРко сту біу і З а 15 ек ей Аха Беп Бех Сув біз Аза мех ші Ре Тих РНе бат Бех Тут 2а 25 30

Тпк ген век Ттр Узі джу сів ТПУ Рго Бі» був жеіу Бей сій тТтр уаї а5

Азїа ТЬЕ її бек ші сіу піу Аку Тук тТох Тут тТук Его Аво бек Уаї

Бо ве БО

Був сіу Ака рве тах Ї1е Бех Ак АвроАвп діа пуб АвппоТйк цей тує 655 то 75 що їеа бій Мей Ав» бек рей ун Бек бій АвротТвх Аїа Ме Тук Тук о Сув в5 за 35 тв: АкЯ4 Авр Ре Ап о біу Тук бек Анр Ре Ткр біу бі; Яіу тих Тк оо що 50

Пе) Тих о Уаї бек Бех

М

«Вій З «алі» Б «дата» ДНК «213» Мав вро «000» 73 чевачавсса садасавзася дачасессЧ сто зе

«2109 74 «211» 8 «912з ДНК «813з Мив вр. «400» 74 ччачузрсосс ссдассачоає абсетачачб са 32 «Від» та «2131» 35 «212» ДЕК «213» Мов вр. «вх «й2ї» інші ознаки «да» (Б)..(359) «2232 Змішані Основи визначені наступним чином: НеАжТнс, бейки,

Хесяит, Кашет, Мед, Мел, ЩШейжт, МевнСвО, КШкАРСаЕ «400» 75 сЕбссздаас єсватгоєтта чесавзазад ве п «210» 76 «й» 35 каї2з ДНК «еї3» Мпа о вр. «ай» «22їі»х Інші ознаки «аа» (1.35) «В23з Змішані основи визначені наступним чином: Неджрнс, екс,

Жксют, КеОКТ, МедаЄ, Ше, ЩедетТ, ЧейзОге, Медок «400» 76 сткссучааєс сСсевакостта зссдвачвач Есскуц 35 «2105 77 «21ї» 31 «Вії» ДНК «533» Ми щр,. «гай» «221з Інші ознаки «появ (1)..131) «2235 Змінані основи визначені наступним чином: Недатас, дае,

ХеСжЕ, кет, МевяесС, Мав, ЯеАтТ, уедасах, Медок «00» 77 ччачессчауУу аксосотсвна спсахисстас а Зх е?ібз» 78 «2ії» 46 «лід» ДЕК «2і3х Ми яр. «00» 78 гатачЧацсєс задессодає чзЧсусдузаче садасасач: садкас 16 «810» 79 «211 21 «й12» ДНК «23» Мив Вр. «400ж 78: асочцачьсас ачакссвачие є зії «210 80 «Віїз 38 «2ї2з ДНК «213» Мав ар. «00» 80 кередавссс садевасксс азадсасссве се Зх «10» В «із Ж «22» БІЛОК. «213» Мав вр. «поз

Тв її Тук Рко піу Авр о б1у Авр ТБх біу Тух Аїа іп бує Бе біз 1 5 10 5

ЗІуУ

Claims (10)

1. Фармацевтична комбінація, яка містить антитіло, що специфічно розпізнає СЮЗ38, 1 щонайменше вінкристин, де зазначене антитіло здатне викликати загибель СІ38" клітин шляхом апоптозу, антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АРСС) і комплементзалежної цитотоксичності (СОС); 1 де вказане антитіло включає щонайменше один важкий ланцюг і щонайменше один легкий ланцюг, де (1) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 1, 2 1 3, а вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 4, 5 16; (11) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 7, 8 19, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5БЕО ІЮ МО: 10, 11112; (11) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 13, 81 1 15, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 16,17118; (1у) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО І МО: 19, 20 1 21, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 22, 23 1 24; (у) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 25, 26 1.27, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 28, 291 30; (у1) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 31, 32 1 33, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 34, 351 36.

2. Комбінація за п. 1, де зазначене антитіло є химерним або гуманізованим антитілом.

3. Комбінація за п. 1 або 2, де зазначений важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність 5БЕО ПО МО: 66, 1 де зазначений легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, що вибрана із групи 5ЕО ІЮ МО: 621 64.

4. Комбінація за п. | або 2, де зазначений важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність 5БЕО ПО МО: 72, 1 де зазначений легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, що вибрана із групи 5ЕО ІЮ МО: 68 1 70.

5. Застосування антитіла, яке специфічно розпізнає СЮ38, для одержання фармацевтичної комбінації за п. | для одержання лікарського засобу для лікування злоякісної пухлини, де вказане антитіло включає щонайменше один важкий ланцюг і щонайменше один легкий ланцюг, де (1) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 1, 2 1 3, а вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 4, 5 16; (11) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 7, 8 19, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5БЕО ІЮ МО: 10, 11112; (11) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 13, 81 1 15, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 16,17118; (1у) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 19, 20 1.21, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 22, 23 1 24; (у) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 25, 26 1.27, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 28, 291 30; (мі) вказаний важкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 31, 32 1 33, 1 де вказаний легкий ланцюг включає три послідовні гіперваріабельні області з амінокислотними послідовностями 5ЕО ІЮ МО: 34, 351 36.

6. Застосування за п. 5, де зазначене антитіло є химерним або гуманізованим антитілом.

7. Застосування за п. 5 або б, де зазначений важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність 5БЕО ПО МО: 66, 1 де зазначений легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, що вибрана із групи 5ЕО ІЮ МО: 621 64.

8. Застосування за п. І або 2, де зазначене антитіло містить щонайменше один важкий ланцюг і щонайменше один легкий ланцюг, де зазначений важкий ланцюг включає амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 72, 1 де зазначений легкий ланцюг включає амінокислотну послідовність, що вибрана із групи БЕО ІЮ МО: 68 1 70.

9. Фармацевтична комбінація, що включає антитіло, яке специфічно розпізнає СОЗ38, 1 щонайменше вінкристин, де зазначене антитіло складається з: - легкого ланцюга, що включає амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 62; 1 - важкого ланцюга, що включає амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 66.

10. Фармацевтична комбінація за п. 9 для одночасного або роздільного застосування при лікуванні ракових пухлин.