MX2011005539A - Combinaciones antitumorales que contienen anticuerpos que reconocen especificamente cd38 y vincristina. - Google Patents

Combinaciones antitumorales que contienen anticuerpos que reconocen especificamente cd38 y vincristina.

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MX2011005539A
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que reconoce específicamente CD38 y vincristina.

Description

COMBINACIONES ANTITUMORALES QUE CONTIENEN ANTICUERPOS QUE RECONOCEN ESPECÍFICAMENTE CD38 Y VINCRISTINA La presente invención se refiere a combinaciones de anticuerpos monoclonales que se dirigen contra CD38 y vincristina que son terapéuticamente útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas.
La CD38 es una glicoproteína transmembrana tipo II de 45kD con un largo dominio extracelular C-terminal y un corto dominio citoplásmico N-terminal. La proteína CD38 es una ectoenzima bifuncional que puede catalizar la transformación de NAD+ en ADP-ribosa cíclica (cADPR) y también hidrolizar la cADPR hasta ADP-ribosa. El CD38 se sobre-regula y se ha implicado en muchos tumores malignos hematopoyéticos.
Los anticuerpos monoclonales 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39, que reconocen específicamente el CD38, se describen en la solicitud PCT WO 2008/047242. Dichos anticuerpos anti-CD38 pueden destruir las células CD38+ por tres diferentes mecanismos citotóxicos, inducción de apoptosis, citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC), y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Además, estos anticuerpos pueden inducir directamente apoptosis de las células CD38+, incluso sin la presencia de células del estroma o citocinas obtenidas del estroma. Vincristina es un alcaloide usado en quimioterapia. Todavía existe la necesidad de medicamentos nuevos y eficaces que pueden usarse en la terapia del cáncer.
Actualmente se ha descubierto, y esto es objeto de la presente invención, que la eficacia de los anticuerpos anti-CD38 humanizados puede mejorarse considerablemente cuando se administra en combinación con al menos una sustancia que sea terapéuticamente útil en tratamientos anti-cáncer y tenga un mecanismo idéntico o diferente al de los anticuerpos anti-CD38 humanizados y que se limita, en la presente invención, a vincristina.
El término "anticuerpo" se utiliza en la presente memoria en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales (incluidos los anticuerpos monoclonales en toda su longitud) de cualquier isotipo tales como IgG, IgM, IgA, IgD, e IgE, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos quiméricos, y fragmentos de anticuerpos. Un anticuerpo típico IgG está comprendido por dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas que están unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada y ligera contiene una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos denominados "regiones determinantes de complementariedad" ("CDR") o "regiones hipervariables", que son las principalmente responsables de la unión de un epítope de un antígeno. Se denominan habitualmente CDR1 , CDR2 y CDR3, numeradas secuencialmente a partir del extremo N terminal. Las porciones más favorablemente conservadas de las regiones variables fuera de los CDR se denominan "regiones de marco".
Como se usa en esta memoria, "VH" o "VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de inmunoglobulina de un anticuerpo, incluida la cadena pesada de un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' o F(ab')2. La referencia a "VL" o "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina de un anticuerpo, incluida la cadena ligera de un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', o F(ab')2.
El anticuerpo 38SB1 3 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en la I DENTIFICACION DE SECUENCIA n° (SEQ I D NO): 50 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en SEQ ID NO: 38, comprendiendo dicha cadena ligera tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 1 , 2, y 3, y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 4, 5 y 6.
El anticuerpo 38SB1 8 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en una SEQ ID NO: 52 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en SEQ ID NO: 40, comprendiendo dicha cadena ligera tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 7, 8 y 9, y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 10, 1 1 y 12.
El anticuerpo 38SB1 9 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en una SEQ ID NO: 54 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en SEQ ID NO: 42, comprendiendo dicha cadena pesada tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 13, 14 y 15, y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 16, 17 y 18.
El anticuerpo 38SB30 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en una SEQ ID NO: 56 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en SEQ ID NO: 44, comprendiendo dicha cadena ligera tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 19, 20 y 21, y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 22, 23 y 24.
El anticuerpo 38SB31 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en una SEQ ID NO: 58 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en SEQ ID NO: 46, comprendiendo dicha cadena pesada tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 25, 26 y 27, y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 28, 29 y 30.
El anticuerpo 38SB39 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en una SEQ ID NO: 60 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste en SEQ ID NO: 48, comprendiendo dicha cadena pesada tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ I D NOS: 31 , 32 y 33, y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDR secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ I D NOS: 34, 35 y 36.
Las estirpes de células de hibridoma que producen los anticuerpos anti-CD38 de murino, 38SB1 3, 38SB1 8, 38SB1 9, 38SB30, 38SB31 y 38SB39, se han depositado en la American Type Culture Collection (10801 University Bld, Manassas, VA, 201 1 0-2209, EE.UU.), el 21 de junio de 2006, con los números de depósito PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668 y PTA-7671 respectivamente (como se ha descrito en WO 2008/047242).
La expresión "anticuerpo humanizado", como se usa en esta memoria, se refiere a un anticuerpo quimérico que contiene una secuencia mínima obtenida de inmunoglobulina no humana. El objetivo de la humanización es una reducción de la inmunogenicidad de un anticuerpo xenogénico, tal como un anticuerpo murino, para su introducción en un ser humano, a la vez que mantiene intactas la afinidad y especificidad de unión del anticuerpo frente al antígeno. Los anticuerpos humanizados, o anticuerpos adaptados para evitar el rechazo de otros mamíferos, se pueden producir utilizando varias tecnologías tales como la modificación en superficie y el injerto de CDR. Tal y como se utiliza en la presente memoria, la tecnología de modificación en superficie utiliza una combinación de modelado molecular, análisis estadístico y mutagénesis para alterar las superficies no de CDR de las regiones variables del anticuerpo para que se asemejen a las superficies de anticuerpos conocidos del hospedante objetivo. La tecnología de injerto de CDR implica reemplazar las regiones determinantes de la complementariedad de, por ejemplo, un anticuerpo de ratón, en un dominio de marco humano, por ejemplo, véase el documento WO 92/22653. Los anticuerpos quiméricos humanizados tienen, preferiblemente, regiones constantes y regiones variables aparte de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) obtenidas sustancial o exclusivamente a partir de las correspondientes regiones del anticuerpo humano y las CDR obtenidas sustancial o exclusivamente a partir de un mamífero distinto de un ser humano.
Las estrategias y métodos para la modificación en superficie de los anticuerpos, y otros métodos para reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos en un hospedante diferente, están descritos en la patente estadounidense 5,639,641, que se incorpora en la presente memoria en su totalidad como referencia. Los anticuerpos se pueden humanizar utilizando varias técnicas diferentes incluido el injerto de CDR (EP 0239 400; WO 91/09967; patentes estadounidenses n° 5,530,101 y 5,585,089), enchapado o modificación en superficie (EP 0592 106; EP 0 519 596; Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Studnicka G. M. ef al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A. et al ., 1994, PNAS, 91: 969-973), lanzadera de cadena (patente estadounidense n° 5,565,332), e identificación de residuos flexibles (documento del PCT/US 2008/074381). Los anticuerpos humanos se pueden obtener por una variedad de métodos conocidos en la técnica incluidos los métodos de exposición en fagos. Véanse también las patentes estadounidenses n° 4,444,887, 4,716,111, 5,545,806 y 5,814,318; y las publicaciones de solicitudes de patentes internacionales números WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 y WO 91/10741 (dichas referencias se incorporan como referencia en su totalidad).
Los anticuerpos anti-CD38 de la combinación farmacéutica de la presente invención son anticuerpos humanizados que reconocen CD38 y destruyen células CD38+ por apoptosis, ADCC y CDC. En una modalidad adicional, los anticuerpos humanizados de la invención son capaces de destruir dichas células CD38+ por apoptosis incluso en ausencia de células de estroma o de citocinas derivadas de estroma.
Una modalidad preferida de dicho anticuerpo humanizado es un anticuerpo humanizado 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 o 38SB39, o uno de sus fragmentos que se unen al epítope.
Las CDR de los anticuerpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39 se identifican por modelado y se han predicho sus estructuras moleculares. Por lo tanto, en una modalidad, esta invención proporciona anticuerpos humanizados o sus fragmentos que se unen al epítope que comprenden una o más CDR que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por las SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 y 36. En una modalidad preferida, se proporciona una versión humanizada de 38SB13, que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 1, 2 y 3, y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 4, 5 y 6. En otra modalidad preferida, se proporciona una versión humanizada de 38SB18, que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 7, 8 y 9, y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 10, 11 y 12. En otra modalidad preferida, se proporciona una versión humanizada de 38SB19, que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 13, 14 y 15, y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 16, 17 y 1 8. En otra modalidad preferida, se proporciona una versión huma nizada de 38SB30 , que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las S EQ I D NOS: 1 9, 20 y 21 , y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ I D NOS: 22 , 23 y 24. En otra modalidad preferida, se proporciona una versión huma nizada de 38SB31 , que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena l igera , en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ I D NOS: 25, 26 y 27, y en l a que dicha cadena ligera comprende tres regiones secuencia les determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ I D NOS : 28, 29 y 30. En otra modalidad preferida , se proporciona una versión humanizada de 38SB39, que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera , en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determi nantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las S EQ I D NOS : 31 , 32 y 33, y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad q ue tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ I D NOS: 34 , 35 y 36.
En una modalidad, esta invención proporciona anticuerpos humanizados o fragmentos de los mismos que comprenden una VH que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de las SEQ ID NOS: 66 y 72. En una modalidad preferida, se proporciona un anticuerpo humanizado 38SB19 que comprende una VH que tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 66. En otra modalidad preferida, se proporciona un anticuerpo humanizado 38SB31 que comprende una VH que tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 72.
En otra modalidad, esta invención proporciona anticuerpos humanizados o fragmentos de los mismos que comprenden una VL que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de las SEQ ID NOS: 62, 64, 68 y 70. En una modalidad preferida, se proporciona un anticuerpo humanizado 38SB19 que comprende una VL que tiene una secuencia de aminoácidos elegida del grupo de las SEQ ID NOS: 62 y 64. En otra modalidad preferida, se proporciona un anticuerpo humanizado 38SB31 que comprende una VL que tiene una secuencia de aminoácidos elegida del grupo de las SEQ ID NOS: 68 y 70.
Cada una de las versiones humanizadas de los anticuerpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39 se ha demostrado que son particularmente ventajosas como agente anti-cáncer. La preparación, propiedades físicas y benéficas propiedades farmacológicas del mismo se describen en WO 2008/047242, que se incorpora como referencia aquí en su totalidad. De manera general, la dosis usada para el tratamiento en seres humanos, que dependen de factores característicos del sujeto a tratar, están entre 1 y 1 50 mg/kg administrados por vía oral o entre 1 y 1 50 mg/kg administrados por vía intravenosa.
Vincristina (nombre comercial, Oncovin®) , también conocida como leucocristina, es un alcaloide de vinca usado para tratar el cáncer, que incluye leucemia, linfoma, cáncer de mama y de pulmón. Vincristina es un inhibidor mitótico, que se une a dímeros de tubulina e inhibe el montaje de estructuras microtubulares (por ejemplo, el huso mitótico). La inhibición del montaje del huso mitótico lleva a un bloqueo del ciclo celular en la metafase. Vincristina se administra normalmente por vía intravenosa.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 en combinación con al menos vincristina. Ya que la actividad de los productos depende de la dosis usada, es por ello posible usar menor dosis e incrementar la actividad mientras decrece el fenómeno de la toxicidad. La eficacia mejorada de una combinación de acuerdo con la invención puede demostrarse mediante la determinación de la sinergia terapéutica. Una combinación manifiesta la sinergia terapéutica si es terapéuticamente superior al mejor agente del estudio usado individualmente a su máxima dosis tolerada o a su mayor dosis ensayada cuando no puede alcanzarse la toxicidad en la especie animal.
Esta eficacia puede ser cuantificada, por ejemplo, mediante el log10 de la destrucción celular, que se determina de acuerdo con la siguiente fórmula: log10 de la destrucción celular= T-C (días)/3,32x Td en la que T-C representa el retraso del crecimiento tumoral, que es el tiempo medio en días para los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo de control (C) que han alcanzado un valor predeterminado (1 g por ejemplo), y Td representa el tiempo en días necesario para que se duplique el volumen del tumor en los animales de referencia [T.H. Corbett et al., Cáncer, 40, ; 2660-2680 (1977); F.M. Schabel et al., Cáncer Drug Development, Part B, Methods in Cáncer Research, 17: 3-51, Nueva York, Academic Press Inc. (1979)]. Un producto se considera que es activo si el logio de destrucción celular es mayor o igual que 0.7. Un producto se considera que es muy activo si el log10 de destrucción celular es mayor o igual que 2.8.
La combinación manifestará sinergia terapéutica cuando el log10 de la destrucción celular sea mayor que el valor del log10 de destrucción celular del mejor constituyente administrado individualmente a su máxima dosis tolerada o a su mayor dosis ensayada.
La eficacia de las combinaciones en tumores sólidos se puede determinar experimentalmente de la siguiente manera: Los animales sometidos al experimento, generalmente ratones, son injertados por vía subcutánea bilateralmente con 30 a 60 mg de un fragmento de tumor en el día 0. Los animales que llevan tumores se basan de forma aleatoria en el tamaño de su tumor antes de ser sometidos a varios tratamientos y controles. La quimioterapia comienza cuando los tumores han alcanzado un tamaño predeterminado después de injertar, dependiendo del tipo de tumor, y los animales se observan todos los d ías. Los diferentes grupos animales se pesan diariamente durante el tratamiento hasta que se alcanza la máxima pérdida de peso y, posteriormente, ha tenido lugar la completa recuperación del peso. Los grupos se pesan después una o dos veces por semana hasta el final de la prueba.
Los tumores se miden 1 o 5 veces por semana , dependiendo del tiempo de du plicación del tumor, hasta que el tumor alcanza aproximadamente 2 g , o hasta que el animal muere (si esto ocurre antes de que el tumor alcance 2 g) . Los animales se someten a la necropsia inmediatamente después de la eutanasia o muerte.
La actividad antitumoral se determina de acuerdo con los diferentes parámetros registrados.
Los resultados obtenidos con combinaciones de hu38SB 1 9 y vincristina usadas a su dosis óptima se indican a continuación como ejemplos.
La presente invención también se refiere, por consiguiente, a las composiciones farmacéuticas que contienen las combinaciones seg ún la invención Los constituyentes de los que está compuesta la combinación pueden administrarse simultáneamente, semi-simultáneamente, por separado o espaciados a lo largo de u n período de tiempo de manera que se obtenga la máxima eficacia de la combi nación ; para cada administración es posible variar su duración desde u na administración rápida hasta una perfusión continua .
Como resultado, para el propósito de la presente invención , las combinaciones no se limitan exclusivamente a aquellas que se obtienen por asociación física de los constituyentes, sino también a aquellas que permiten una administración por separado, que puede ser simultánea o espaciada a lo largo de un período de tiempo.
Las composiciones de acuerdo con la invención son, preferentemente, composiciones que pueden administrarse por vía parental. Sin embargo, estas composiciones pueden administrarse por vía oral, subcutánea o intraperitoneal en el caso de terapias locales localizadas.
Las composiciones para administración parenteral consisten generalmente en soluciones o suspensiones estériles, farmacéuticamente aceptables, que pueden prepararse opcionalmente según se requiera en el momento de su utilización. Para la preparación de soluciones o suspensiones no acuosas, pueden utilizarse aceites vegetales naturales, tales como aceite de oliva o aceite de sésamo o petróleo líquido, o esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Las soluciones acuosas estériles pueden consistir en una solución del producto en agua Las soluciones acuosas son adecuadas para la administración intravenosa siempre que se ajuste apropiadamente el pH y la solución se prepara isotónica, por ejemplo, con una cantidad suficiente de cloruro sódico o glucosa. La esterilización puede llevarse a cabo mediante calor o por cualquier otro medio que no afecte desfavorablemente a la composición. Las combinaciones pueden adquirir también la forma de liposomas o la forma de una asociación con vehículos como ciclodextrinas o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración oral , subcutánea o intraperitoneal son , preferiblemente, suspensiones o soluciones acuosas.
En las combinaciones según la invención, cuya aplicación de los constituyentes puede ser simultánea, por separado o espaciada a lo largo de un período de tiempo, es especialmente ventajosa para la cantidad de anticuerpo anti-CD38 humanizado que representa del 1 0 al 90% en peso de la combinación, que sea posible que este contenido varíe de acuerdo con la naturaleza de la sustancia asociada, la eficacia buscada y la naturaleza del cáncer que debe tratarse.
Las combinaciones de acuerdo con la invención son especialmente útiles en el tratamiento de varios tipos de cánceres incluidos (pero sin limitarse a ellos) los siguientes: carcinomas y adenocarcinomas, que incluyen los de vejiga, mama, colon, cabeza y cuello, próstata, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroide y piel, e incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfático, incluidos mieloma múltiple, leucemia, leucemia linfocítica (o linfoide) aguda y crónica, leucemia linfoblástica aguda y crónica, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma no-Hodgking (por ejemplo, linfoma de Burkitt); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas (mieloide y mielocítica) agudas y crónicas, y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluidos fibrosarcoma, osteosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, teratocarcinoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, y seminoma, y otros cánceres todavía por ser determinados en los que se expresa el CD38. Son principalmente útiles para tratar la leucemia, linfoma y cánceres resistentes a los agentes antitumorales normalmente usados como los anticuerpos anti-CD38 de la invención tienen un único mecanismo de acción.
Por ello, la invención abarca también el uso de las anteriores combinaciones para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Ejemplo: En este ejemplo, la eficacia de una combinación anticuerpo anti-CD38/vincristina de la invención para la inhibición del crecimiento del tumor se demostró in vivo.
El modelo de tumor seleccionado era una estirpe celular de leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL) humana trasplantable, DND-41, implantada en ratones SCID.
El Hu38SB19 se formuló en solución salina de tampón fosfato sin Ca 2+ y Mg2+, pH 7,4. El Hu38SB19 se administró por vía intravenosa en días 18, 21, 24 y 27 después de la implantación del tumor.
La vincristina se formuló en glucosa al 5% en agua. La vincristina se administró por vía intravenosa simultáneamente a hu38SB19 en días 18, 21, 24 y 27 después de la implantación del tumor.
Los resultados del experimento se informan en la Tabla 1.
Tiempo para duplicar el tumor = 3.4 días.
Se han utilizado los siguientes puntos finales: • La toxicidad se declaró a dosis que inducían = 20% de pérdida de peso corporal o= 10% de muerte por el medicamento, • La eficacia antitumor se determinó calculando el log10 de destrucción celular = (T-C)/[3.32 x (tiempo de duplicación del tumor en días)] (T significa el tiempo medio de los ratones tratados para alcanzar 750 mg y C el tiempo medio (26.9 días) del ratón de referencia para alcanzar el mismo tamaño; los supervivientes sin tumor se excluyen de estos cálculos y se tabulan aparte). No se declaró actividad antitumoral para log de destrucción celular < 0.7, y el tratamiento se declaró muy activo para log de destrucción celular >2.8 • Supervivientes sin tumores (TFS, en inglés): corresponde a una completa regresión por debajo del límite de palpación (63 mg) para la duración total del estudio (>100 días después del último tratamiento).
• Sinergia terapéutica: una combinación tiene sinergismo terapéutico si es más activa que el mejor agente individual del estudio (en al menos un log de destrucción celular de 1).
La toxicidad de vincristina sola se observó a una dosis de 1.3 mg/kg/inyección, con una pérdida de peso corporal del 25.2% en el punto más bajo en el día 27, es decir, por encima del umbral del 20%. La más elevada dosis no tóxica (HNTD, en inglés) para vincristina era de 0.8 mg/kg/inyección (dosis total inyectada = 3.2 mg/kg). También se encontró que la dosis de 0.8 mg/kg/inyección era muy activa con un log de destrucción celular de 4.4. La dosis inferior de 0.3 mg/kg/inyección permanecía activa con log de destrucción cel ular de 1 .4.
En cuanto al hu38SB1 9, el producto será bien tolerado a una dosis de 40 mg/kg/inyección . No se observó ninguna toxicidad, que pueda explicarse por la falta de reactividad cruzada de los anticuerpos con CD38 de murino. El log de destrucción cel ular era de 0.5, que indicaba que el hu38DB1 9 no era activo en estas condiciones.
La combinación de vincristina a 1 .3 mg/kg/i nyección y el hu38SB 1 9 a 40 mg/kg/inyección era tóxica, con 24.6 % de pérdida de peso corporal en el punto más bajo el d ía 27, es decir, m uy similar a la que se observó con vincristina sola a la misma dosis. Se consideró que la dosis de 0.8 mg/kg/i nyección de vincristina con 40 mg/kg/inyección de hu38S B 1 9 era el HNTD. De forma extraordinaria , esta dosis presentaba 5/6 TFS al final del estudio (día 1 60) . Del mismo modo, a una dosis menor de 0.5 mg/kg/inyección de vincristina con 40 mg/kg/i nyección del hu38SB1 9, se recuperaron 5/6 TFS el día 1 60 después de la implantación del tu mor. En ambas dosis de igual toxicidad de vincristina sola no se registraron TFS . Concluimos que esta com bi nación muestra un sinergismo terapéutico.
Tabla I: Combinación de hu38SB19 y vincristina frente a DND-41 de leucemia linfoblástica aguda avanzada células T humanas implantada en ratones SCID.
Tiempo para duplicar el tumor = 3.4 días. Tamaño medio del tumor al principio de la terapia = 124-1 36 mg. Tiempo para que el tumor de referencia medio alcance 750 mg = 26.9 días. BWC = cambio de peso corporal, T-C = retraso en el crecimiento del tumor, HNTD = mayor dosis no tóxica, HDT = la dosis más elevada ensayada, TFS = supervivientes sin tumor, IV=intravenoso; Formulaciones: hu38SB19 = solución salina de amortiguador de fosfato sin Ca2+ y Mg2+, pH 7.4, vincristina = glucosa al 5 % en agua.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmacéutica que comprende un anticuerpo que reconoce específicamente CD38 y al menos vincristina, en la que dicho anticuerpo puede destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
2. La combinación de la reivindicación 1, en la que dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
3. La combinación de la reivindicación 2, en la que dicho anticuerpo comprende uno o más regiones determinantes de la complementariedad que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por las SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 y 36.
4. La combinación de la reivindicación 3, en la que dicho anticuerpo comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada tiene una secuencia de aminoácidos, representada por la SEQ ID NO: 66, y dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 13, 14 y 15, y en la que dicha cadena ligera tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de SEQ ID NOS: 62 y 64, y dicha cadena ligera comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 16, 17 y 18.
5. La combinación de la reivindicación 3, en la que dicho anticuerpo comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada tiene una secuencia de aminoácidos, representada por la SEQ ID NO: 72 y dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 25, 26 y 27, y en la que dicha cadena ligera tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de las SEQ ID NOS: 68 y 70, y dicha cadena ligera comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen secuencias de aminoácidos representadas por la SEQ ID NOS: 28, 29 y 30.
6. El uso de un anticuerpo que reconoce específicamente CD38 para la preparación de una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
8. El uso de la reivindicación 7 en el que dicho anticuerpo comprende una o más regiones determinantes de la complementariedad que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por la SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 y 36.
9. El uso de la reivindicación 8 en el que dicho anticuerpo comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en el que dicha cadena pesada tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 66, y dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 13, 14 y 15, y en la que dicha cadena ligera tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de SEQ ID NOS: 62 y 64, y dicha cadena ligera comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 16, 17 y 18.
10. El uso de la reivindicación 8 en el que dicho anticuerpo comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en el que dicha cadena pesada tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 72 y dicha cadena pesada comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 25, 26 y 27, y en la que dicha cadena ligera tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo de las SEQ ID NOS: 68 y 70, y dicha cadena ligera comprende tres regiones secuenciales determinantes de la complementariedad que tienen secuencias de aminoácidos representadas por la SEQ ID NOS: 28, 29 y 30.
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