TWI821755B - 脂質封裝之氣體微球組合物及相關方法 - Google Patents
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Abstract
本發明尤其是提供用於生成脂質封裝之氣體微球之經改良脂質調配物及其使用方法。
Description
本發明係關於製造超音波對比劑及相關製備之技術領域。
本發明部分提供用於製造超音波對比劑之新穎改良調配物以及超音波對比劑自身之製備。該等調配物之組成、製造方法及使用方法較用於製造超音波對比劑之先前技術調配物更簡單，且令人驚訝地更穩健，包括在室溫下在延長時間段中更穩定。該等調配物可用於令人驚訝地在無複雜操作之情況下製造超音波對比劑。
本文提供該等新穎調配物、包含該等新穎調配物之套組、使用該等調配物之方法(包括使用該等調配物製造超音波對比劑之方法)及脂質封裝之氣體微球自身之組合物或製備。該等新穎調配物包括本文更詳細闡述之非水性混合物。
在一個態樣中，本文提供由DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE於丙二醇及甘油及緩衝劑中之非水性混合物組成或基本上由其組成之組合物。
在另一態樣中，本文提供由DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE於丙二醇及緩衝劑中之非水性混合物組成或基本上由其組成之組合物。
在另一態樣中，本文提供由DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE於甘油及緩衝劑中之非水性混合物組成或基本上由其組成之組合物。
該緩衝劑可為(不限於)乙酸鹽緩衝劑(例如，乙酸鈉與乙酸之組合)、或苯甲酸鹽緩衝劑(例如，苯甲酸鈉與苯甲酸之組合)、或柳酸鹽緩衝劑(例如，柳酸鈉與柳酸之組合)。
前述組合物可於無菌容器中提供，視情況含有全氟碳氣體，且進一步視情況具有使用說明，包括在全氟碳氣體存在下及視情況在水性稀釋劑存在下活化該等組合物以生成脂質封裝之氣體微球之說明。欲活化之組合物可包含水性稀釋劑作為第二相且因此在活化前可為非均勻。
在另一態樣中，本文提供包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE於丙二醇及甘油中之非水性混合物及全氟碳氣體之組合物。
在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇對甘油之重量對重量對重量(w/w/w)比率在約1:50:50至約1:1000:1000、或約1:100:100至約1:600:700範圍內。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇對甘油之w/w/w比率為約1:120:120至約1:400:400、或約1:120:120至約1:300:300、或約1:120:120至約1:250:250。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇對甘油之w/w/w比率為約1:100:150至約1:150:200。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇對甘油之w/w/w比率為約1:250:300至約1:300:350。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇對甘油之w/w/w比率為約1:500:600至約1:600:700。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇對甘油之w/w/w比率為約1:138:168或約1:276:336或約1:552:673。
在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇對甘油之w/w/w比率為約0.75 mg: 103.5 mg: 126.2 mg。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇對甘油之w/w/w比率為約0.375 mg: 103.5 mg: 126.2 mg。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇對甘油之w/w/w比率為約0.1875 mg: 103.5 mg: 126.2 mg。
在另一態樣中，本文提供包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE於丙二醇中之非水性混合物及全氟碳氣體之組合物。
在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇之w/w比率在約1:10至約1:2000、或約1:10至約1:1500、或約1:10至約1:1000、或約1:20至約1:2000、或約1:50至約1:1000、或約1:50至約1:600、或約1:100至約1:600範圍內。
在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇之w/w比率為約1:100至約1:200、或約1:100至約1:150。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇之w/w比率為約1:200至約1:350、或約1:250至約1:300。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇之w/w比率為約1:500至約1:600、或約1:525至約1:575。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇之w/w比率為約1:138或約1:276或約1:552。
在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對丙二醇之w/w比率為約0.75 mg: 103.5 mg或約0.375 mg: 103.5 mg或約0.1875 mg: 103.5 mg。
在另一態樣中，本文提供包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE於甘油中之非水性混合物及全氟碳氣體之組合物。
在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對甘油之w/w比率在約1:10至約1:2000、或約1:15至約1:1500、或約1:50至約1:1000、或約1:50至約1:7000、或約1:100至約1:700範圍內。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對甘油之w/w比率為約1:100至約1:200或約1:125至約1:175。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對甘油之w/w比率為約1:250至約1:400、或約1:300至約1:350。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對甘油之w/w比率為約1:550至約1:700或約1:650至約1:700。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對甘油之w/w比率為約1:168或約1:336或約1:673。
在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE (經組合)對甘油之w/w比率為約0.75 mg: 126.2 mg，或約0.375 mg: 126.2 mg，或約0.1875 mg: 126.2 mg。
在其他態樣中，本文提供包含前述組合物中之任一者之容器。
在一些實施例中，該容器係單一室容器。
在一些實施例中，該容器包含第一室及第二室，且其中非水性混合物在該第一室中且全氟碳氣體在該第二室中。
在其他態樣中，本文提供包含第一室中之前述組合物中之任一者及第二室中之水性稀釋劑之容器。
在其他態樣中，本文提供包含前述組合物中之任一者及水性稀釋劑之容器，其中非水性混合物係於第一室中提供，全氟碳氣體係於第二室中提供，且水性稀釋劑係於第三室中提供。
在一些實施例中，水性稀釋劑係水性鹽水溶液。在一些實施例中，水性稀釋劑係水性緩衝溶液。在一些實施例中，水性稀釋劑係水性緩衝鹽水溶液。
在另一態樣中，本文提供包含呈固體形式之DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE之混合物及全氟碳氣體之組合物。呈固體形式之DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE之混合物可為摻和固體形式(例如，相對均勻脂質混合物)，或其可為每一脂質之固體形式之組合(例如，其可為或可不為均勻脂質混合物)。在另一態樣中，本文提供包含前述固體形式組合物之容器。在一些實施例中，容器係具有單一室之容器。在一些實施例中，容器係具有兩個室之容器，其中第一室包含呈固體形式之DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE，且第二室包含全氟碳氣體。在一些實施例中，容器係具有兩個室之容器，其中第一室包含呈固體形式之DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE及全氟碳氣體，且第二室包含(a) 丙二醇、(b) 丙二醇及甘油或(c) 甘油。組合至丙二醇及/或甘油之脂質之w/w/w比率可如上文所陳述。在一些實施例中，容器係具有三個室之容器，其中第一室包含呈固體形式之DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE，第二室包含全氟碳氣體，且第三室包含(a) 丙二醇、(b) 丙二醇及甘油或(c) 甘油。在一些實施例中，容器係具有包含水性稀釋劑之額外室之容器。
在另一態樣中，本文提供包含脂質封裝之氣體微球之組合物，該等微球於包含丙二醇及甘油之非水性溶液中包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE及全氟碳氣體。
在另一態樣中，本文提供包含脂質封裝之氣體微球之組合物，該等微球於包含丙二醇之非水性溶液中包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE。
在另一態樣中，本文提供包含脂質封裝之氣體微球之組合物，該等微球於包含甘油之非水性溶液中包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE及全氟碳氣體。
在一些實施例中，脂質封裝之氣體微球之平均直徑介於約1.0微米至約2.0微米範圍內。在一些實施例中，脂質封裝之氣體微球之平均直徑介於約1.2微米至約2.0微米範圍內。在一些實施例中，脂質封裝之氣體微球之平均直徑為約1.4至1.8微米。
在一些實施例中，脂質封裝之氣體微球係以大於10
8/mL之濃度存於組合物中。
各個實施例同樣適用於前述組合物且現將加以列舉。
在一些實施例中，非水性混合物包含少於5重量%水(即，水重量對脂質及丙二醇及/或甘油之組合的重量)。在一些實施例中，非水性混合物包含1-4重量%水。在一些實施例中，非水性混合物包含少於1重量%水。
在一些實施例中，組合物無鹽，意指其可包含針對組合物中之脂質的反離子但不含其他離子。脂質反離子通常係陽離子，例如鈉。因此，在一些實施例中，組合物不包含陰離子。在一些實施例中，組合物不含氯化鈉。在一些實施例中，組合物不含氯離子。
在一些實施例中，組合物進一步包含緩衝劑。在一些實施例中，組合物進一步包含非磷酸鹽緩衝劑。在一些實施例中，組合物進一步包含乙酸鹽緩衝劑、或苯甲酸鹽緩衝劑、或柳酸鹽緩衝劑。
在一些實施例中，組合DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE係以約0.9至約8 mg脂質/ml非水性混合物、約0.9 mg至約7.5 mg脂質/ml非水性混合物、約2 mg至約7.5 mg脂質/ml非水性混合物、或約2 mg至約4 mg脂質/ml非水性混合物之濃度存在。在一些實施例中，組合DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE係以約0.94 mg至約7.5 mg脂質/ml非水性混合物、或約1.875 mg至約7.5 mg脂質/ml非水性混合物(包括約1.875 mg至約3.75 mg脂質/ml非水性混合物及約3.75至約7.5 mg脂質/ml非水性混合物)之濃度存在。在一些實施例中，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE係以約10: 82: 8 (莫耳%)之比率存在。
在一些實施例中，當在室溫下儲存約3個月時，單獨或與全氟碳氣體組合之非水性混合物包含少於5%雜質。在一些實施例中，當二者儲存於室溫下時(即，當組合物及DEFINITY
®儲存於室溫下時)，單獨或與全氟碳氣體組合之非水性混合物包含之雜質少於DEFINITY
®。
在一些實施例中，全氟碳氣體係全氟丙烷氣體。
在一些實施例中，PEG5000-DPPE係MPEG5000-DPPE。
在一些實施例中，組合物係於小瓶中提供。在一些實施例中，組合物係在實際容積小於或等於約3.8 ml之小瓶中提供。
在一些實施例中，組合物係在具有V形底之小瓶中提供。在一些實施例中，組合物係在具有平底之小瓶中提供。在一些實施例中，組合物係在具有圓底之小瓶中提供。在一些實施例中，小瓶係玻璃小瓶。在一些實施例中，包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE組合於丙二醇及甘油中之非水性混合物及全氟碳氣體之組合物係於2 ml Nipro (Wheaton)小瓶中以約3.75 mg/ml之脂質濃度提供。在一些實施例中，包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE組合於丙二醇及甘油中之非水性混合物及全氟碳氣體之組合物係於2 ml Schott小瓶中以約3.75 mg/ml之脂質濃度提供。
在一些實施例中，組合物係於單一室容器中提供。在一些實施例中，組合物係於複數個室容器中提供。在一些實施例中，組合物係於第一室中提供且水性稀釋劑係於第二室中提供。水性稀釋劑可為鹽水溶液或其可不含鹽水。水性稀釋劑可為緩衝溶液或其可不含緩衝劑。水性稀釋劑可為緩衝鹽水溶液。
在另一態樣中，本文提供於容器中包含前述組合物中之任一者之套組。在一些實施例中，容器係單一室容器。
在一些實施例中，套組包含第二容器。在一些實施例中，第二容器包含水性稀釋劑。在一些實施例中，第二容器係預填充注射器。
在一些實施例中，容器係複數個室容器。在一些實施例中，第一容器包含呈固體形式之脂質(即，DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE)，且第二容器包含丙二醇或甘油或丙二醇及甘油。第三容器可包含水性稀釋劑。
在一些實施例中，第一容器包含丙二醇中之脂質，且第二容器包含甘油或水性稀釋劑。或者，第二容器包含甘油且第三容器包含水性稀釋劑。
在一些實施例中，第一容器包含甘油中之脂質，且第二容器包含丙二醇或水性稀釋劑。或者，第二容器包含丙二醇且第三容器包含水性稀釋劑。
在一些實施例中，第一容器包含丙二醇及甘油中之脂質，且第二容器包含水性稀釋劑。
在一些實施例中，套組進一步包含活化裝置例如但不限於VIALMIX
®裝置。
根據本發明亦已發現，某些非水性混合物(即，某些該等改質脂質調配物)可用於經由本文中稱作「活化」之製程作為非水性混合物或在簡單添加水性稀釋劑後生成脂質封裝之氣體微球，不管組合溶液之均勻度如何。此係令人驚訝的，此乃因某些市售對比劑係藉由活化在過量水溶液中包含脂質之預調配單相混合物來製造。在本發明之前認為，在不於水溶液中或水溶液不存在下預調配脂質之情況下，無法生成適宜大小及數目之脂質封裝之微球。
因此，在另一態樣中，本文提供形成超音波對比劑之方法，其包含在全氟碳氣體存在下及在水性稀釋劑存在或不存在下活化前述非水性混合物中之任一者，以形成脂質封裝之氣體微球。
在另一態樣中，本文提供形成超音波對比劑之方法，其包含在全氟碳氣體存在下組合前述非水性混合物中之任一者與水性稀釋劑，及活化該組合以形成脂質封裝之氣體微球。可在使用或不使用攪動或其他修改(例如，加熱等)下將水性稀釋劑添加至非水性混合物，且該組合混合物可在全氟碳氣體存在下經活化，不管其係單相混合物(即，脂質相及水相已充分混合及/或混合物表現為相對均勻)抑或雙相混合物(即，脂質相及水相尚未充分混合及/或混合物不表現為相對均勻)。
在另一態樣中，本文提供形成超音波對比劑之方法，其包含組合某些前述非水性混合物與單獨的丙二醇或丙二醇及水性稀釋劑(同時或連續)，及在全氟碳氣體存在下活化該組合以形成脂質封裝之氣體微球。
在另一態樣中，本文提供形成超音波對比劑之方法，其包含組合某些前述非水性混合物與單獨的甘油或甘油及水性稀釋劑(同時或連續)，及在全氟碳氣體存在下活化該組合以形成脂質封裝之氣體微球。
非水性混合物在使用前可處於室溫下及/或可已儲存於室溫下。可在室溫下儲存幾天至幾個月至幾年。
在一些實施例中，活化進行20-45秒。在一些實施例中，活化進行60-120秒。
在一些實施例中，該方法進一步包含在額外水性稀釋劑中稀釋脂質封裝之氣體微球。
在一些實施例中，該方法進一步包含將脂質封裝之氣體微球投與需要對比超音波成像之個體。
在一些實施例中，組合物在小瓶中。在一些實施例中，組合物在注射器中。在一些實施例中，組合物在單一室容器中。在一些實施例中，組合物在複數個室容器中。
在其他態樣中，本文提供在本文所述組合物中之任一者中檢測及/或量測雜質含量之方法。該等方法尤其可用於評價組合物之完整性，且可用於確定組合物適於使用或應丟棄。可對本文所述組合物之新近製造批次實施該等方法，或可對在製造後已運輸或儲存一段時間之批次實施該等方法。
該方法包含檢測及鑑別樣品之組份。在一些實施例中，該方法進一步包含視情況在檢測及鑑別之前基於物理化學性質(例如但不限於電荷及親脂性)分離各組份。在一些實施例中，在檢測之前實施分離且在分離之前用鹽水稀釋樣品。在一些實施例中，混合樣品直至獲得均勻溶液。基於物理化學性質之分離技術為業內已知且包括但不限於HPLC，例如反相HPLC。然後使用例如但不限於荷電氣溶膠檢測(CAD)之技術檢測雜質並視情況量測。在另一實施例中，可在分離後使用蒸發光散射檢測(ELSD)。此一檢測之實例更詳細地闡述於本文中。
本文將更詳細地闡述本發明之該等及其他態樣及實施例。
相關申請案本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2014年12月31日提出申請之美國臨時申請案第62/098,453號之權益，該臨時申請案係全文以引用方式併入本文中。
根據本發明已發現，用於生成欲用作超音波成像劑之脂質封裝之氣體微球之脂質調配物可維持在室溫下，包括在室溫下維持延長時間段，而無顯著降解。先前認為，欲用於相同目的之脂質調配物必須儲存於4℃下以避免降解。根據本發明已發現，將該等改質脂質調配物在室溫下儲存幾個月產生少於5%雜質，此含量少於在室溫下儲存相同時間段時當前市售超音波對比劑中存在之含量。
重要的是，將該等改質脂質調配物(稱為含脂質非水性混合物)儲存在室溫下(包括長期儲存在室溫下)對其形成供用作超音波對比劑之微球之能力無負面影響，如形成大小及數量與當前市售超音波對比劑相當之微球之能力所證明。因此，至少在此增強穩定性方面，該等改質脂質調配物較某些市售脂質調配物更穩健。
本文所述新穎脂質調配物較某些現有調配物更易於使用，此至少部分係由於其無需冷凍。與之相比，某些當前市售脂質調配物在其儲存階段中必須始終冷凍，但隨後在室溫下投與患者。此意味著，該等調配物必須首先自約4℃升溫至至約室溫才可使用。與之相比，本文提供之改質脂質調配物可基本上「現成地」使用，而無需等待升溫至室溫所需之時間段。此使得該等改質調配物更易於使用且亦有助於其在例如緊急情況中直接使用。
另外，由於改質脂質調配物固有更穩健之性質，其完整性在使用前(包括例如在運輸及儲存期間)受損之機率較低。在當前實踐中，若某些市售調配物已在室溫下儲存任一長時間段，則該等調配物之品質可能可疑，且因此可能需要被丟棄。對於新穎調配物，最終使用者無需擔心調配物之歷史或處理。因此，除了易用性增強外，由於完整性之關係，改質脂質調配物之浪費亦應較少。
該等改質脂質調配物意欲用作超音波對比劑或用作其中間體。因此，且如本文所述，在與氣體一起提供時，其可經活化以形成具有或不具有水性稀釋劑之脂質封裝之氣體微球。此外，在使用水性稀釋劑時，該等調配物可在簡單添加水性稀釋劑後活化，而無需將非水性混合物及水性稀釋劑預調配或預混合。作為實例，添加水性稀釋劑可產生不均勻或二相混合物，且此二相混合物可經活化。某些市售超音波對比劑係作為於水性基質中調配之預調配、相對均勻之單相脂質混合物來提供，且係以此基本上經水性調配之形式活化。與之相比，本文提供之改質脂質調配物可以其非水性形式活化或可在簡單添加水性稀釋劑後活化，而無需將脂質及水性稀釋劑預調配或無需使混合物均勻。此繼而意味著，脂質調配物體積在活化時(及在運送及儲存時)可顯著較小，且若需要可在即將使用前將其稀釋。此亦意味著，調配物完整性較不可能受損，此乃因可能在不添加水性稀釋劑之情況下活化，且隨後若不使用調配物，則簡單儲存調配物以供將來使用。若改為非水性混合物必須與水溶液組合以活化，則在此情況下將失去此類型之撓性，且將不得不丟棄該調配物，再次導致不必要的浪費。
因此，本發明部分係基於意外且驚人的發現，即用於製造自身適合作為超音波對比劑之脂質封裝之氣體微球之脂質在於非水性混合物中調配時可在室溫下儲存延長時間段而無顯著降解。非水性混合物可包含丙二醇、或甘油、或丙二醇及甘油之混合物。重要的是，本文提供之脂質調配物產生尤其在微球濃度及大小方面(該二者影響微球之聲學性質)與當前市售超音波對比劑DEFINITY
®所產生者相當之脂質封裝之氣體微球。該等脂質調配物對於在室溫下儲存(包括長期儲存)較DEFINITY
®更穩健且更不敏感。
DEFINITY
®係由FDA批准用於具有次最佳超音波心動圖之個體以使左心室腔不透明並改良左心室心內膜緣之描繪之超音波對比劑。DEFINITY
®係於小瓶中提供，該小瓶包含於水溶液中以10:82:8莫耳%比率包含DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE之單相溶液及包含全氟丙烷氣體之頂隙。在將其投與個體之前，藉由機械振盪活化DEFINITY® (下文中稱作「活化DEFINITY®」)。活化導致形成足夠數目之平均直徑為1.1至3.3微米之脂質封裝之氣體微球。然而，DEFINITY
®必須冷凍直至即將使用前為止。此尤其限制其在缺少適當冷凍之環境中、尤其在儲存階段期間之實用性。
本文尤其提供用於製造脂質封裝之氣體微球之組合物及脂質封裝之氣體微球自身之組合物及用途。本發明進一步提供製造該等微球之方法。
儲存調配物 該等新穎調配物包含一或多種脂質與丙二醇(PG)、或甘油(G)、或丙二醇及甘油(PG/G)之非水性混合物。根據本發明已發現，該等調配物可與先前使用現有超音波對比劑調配物可能者相比在較高溫度下儲存更長時間段，而無顯著降解。因此，該等組合物可用於更寬範圍之環境中而無需特別擔心在使用前如何操作調配物。
該等新穎調配物之增強穩定性顯示於實例中，其中顯示丙二醇或丙二醇及甘油中之脂質調配物可維持3個月或更長時間降解少於在維持在室溫下之DEFINITY
®調配物中所觀察者。實例顯示，該等調配物可儲存約3-6個月而無顯著降解。
脂質於丙二醇、或甘油、或丙二醇及甘油中之非水性混合物意欲係具有少於或等於5重量%水(即，水重量對脂質與丙二醇及/或甘油之組合之重量)之混合物。在一些情況下，非水性混合物包含少於5%水(w/w)、1-4%水(w/w)、1-3%水(w/w)、2-3%水(w/w)或1-2%水(w/w)。在一些情況下，非水性混合物包含少於1%水(w/w)。水含量可在製造結束時(且在長期儲存之前)量測，或其可在儲存(包括長期儲存)之後且即將使用之前量測。
非水性混合物亦可無鹽，意指其不含除脂質反離子以外之任何鹽。更特定而言，且作為實例，諸如DPPA及DPPE等脂質通常係作為鈉鹽提供。如本文所用無鹽非水性混合物可包含該等反離子(例如，若使用DPPA及/或DPPE則為鈉)，但其不含其他離子。在一些情況下，非水性混合物不含氯化鈉或氯化物。
非水性混合物可包含緩衝劑。緩衝劑可為乙酸鹽緩衝劑、苯甲酸鹽緩衝劑或柳酸鹽緩衝劑，但其並不受限於此。在某些情況下，非磷酸鹽緩衝劑由於其在本文所提供之非水性混合物中之溶解曲線而較佳。在一些情況下，可使用磷酸鹽緩衝劑(例如，在添加水性稀釋劑後或與其同時)。
在一些實施例中，非水性混合物包含以下物質，由其組成或基本上由其組成：(a) 一或多種脂質，(b) 丙二醇、或甘油、或丙二醇/甘油，及(c) 非磷酸鹽緩衝劑。該等非水性混合物可與諸如全氟碳氣體等氣體一起提供，或其可單獨提供(即，在氣體不存在下)。該等非水性混合物可以單次使用量及/或在具有或不具有氣體之單次使用容器中提供。該等容器通常將無菌。
非磷酸鹽緩衝劑可為但不限於乙酸鹽緩衝劑、苯甲酸鹽緩衝劑、柳酸鹽緩衝劑、二乙醇胺緩衝劑、三乙醇胺緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、麩胺酸鹽緩衝劑、琥珀酸鹽緩衝劑、蘋果酸鹽緩衝劑、酒石酸鹽緩衝劑、戊二酸鹽緩衝劑、烏頭緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、乙酸緩衝劑、乳酸鹽緩衝劑、甘油酸鹽緩衝劑、葡糖酸鹽緩衝劑及tris緩衝劑。在一些情況下，緩衝劑係磷酸鹽緩衝劑。熟習此項技術者可熟練地確定並最佳化每種緩衝劑類型之緩衝劑濃度。
如本文所用室溫意指15-30℃溫度，包括18-25℃及20-25℃，及其之間之所有溫度。室溫可受控(例如，維持恒溫)以處於該溫度下但其並不受限於此。
脂質 該等新穎調配物包含一種且通常一種以上脂質。如本文所用之「脂質」或「總脂質」或「組合脂質」意指脂質混合物。
脂質可以其個別固態(例如，粉末化)形式提供。或者，脂質可作為脂質摻合物提供。製造脂質摻合物之方法包括彼等闡述於美國專利第8,084,056號及公開PCT申請案WO 99/36104中者。如本文所用脂質摻合物意欲表示兩種或更多種脂質，其已經摻和而產生較原本藉由簡單混合呈其個別粉末化形式之脂質可得到者更均勻之脂質混合物。脂質摻合物通常呈粉末形式。脂質摻合物可經由水性懸浮-凍乾製程或使用有機溶劑之有機溶劑溶解-沈澱製程製得。在水性懸浮-凍乾製程中，將期望脂質在升溫下懸浮於水中，然後藉由凍乾來濃縮。
有機溶劑溶解方法涉及以下步驟：
(a) 使期望脂質(例如，DPPA、DPPC及MPEG5000 DPPE)與第一非水性溶劑系統接觸。此系統通常係溶劑組合，例如CHCl
3/MeOH、CH
2Cl
2/MeOH及甲苯/MeOH。較佳地，第一非水性溶劑係甲苯與甲醇之混合物。可期望使脂質溶液升溫至足以達成完全溶解之溫度。此一溫度較佳為約25至75℃，更佳約35至65℃。在溶解後，可藉由熱過濾或冷卻至室溫後過濾來去除未溶解外來物質。可使用已知過濾方法(例如，重力過濾、真空過濾或加壓過濾)。
(b) 然後將溶液濃縮為濃稠凝膠/半固體。濃縮較佳藉由真空蒸餾來實施。亦可使用其他濃縮溶液之方法，例如旋轉蒸發。此步驟之溫度較佳為約20至60℃，更佳30至50℃。
(c) 然後將濃稠凝膠/半固體分散於第二非水性溶劑中。較佳在接近環境溫度(例如，15-30℃)下使混合物漿化。可用第二非水性溶劑係彼等引起脂質自經過濾溶液沈澱者。第二非水性溶劑較佳係甲基第三丁基醚(MTBE)。可使用其他醚及醇。
(d) 然後收集在添加第二非水性溶劑後產生之固體。較佳地，用另一部分之第二非水性溶劑(例如，MTBE)洗滌所收集固體。收集可較佳在環境溫度下經由真空過濾或離心實施。在收集後，較佳在真空中在約20-60℃溫度下乾燥該等固體。
美國專利第8,084,056號及公開PCT申請案WO 99/36104中關於生成脂質摻合物之方法之內容係以引用方式併入本文中。
有機溶劑溶解-沈澱製程出於多種原因優於水性懸浮/凍乾製程，如美國專利第8,084,056號及公開PCT申請案WO 99/36104中所概述，包括使用有機溶解方法所得之均勻分佈之脂質固體。
或者，脂質可作為一起或個別直接溶解至丙二醇、甘油或丙二醇/甘油中以形成非水性混合物之個別粉末來提供。
如本文所用脂質溶液係包含脂質混合物之溶液。類似地，脂質調配物係包含一或多種脂質之調配物。脂質可為陽離子、陰離子或中性脂質。脂質可具有天然、合成或半合成來源，包括例如脂肪酸、氟化脂質、中性脂肪、磷脂、油、氟化油、糖脂、表面活性劑(表面活性劑及氟表面活性劑)、脂肪族醇、蠟、萜烯及類固醇。
至少一種脂質可為磷脂，且因此脂質摻合物可稱為磷脂摻合物。如本文所用磷脂係含有油性(疏水)烴鏈及極性(親水)含磷首基之脂肪物質。磷脂具有兩親性。其在水性介質中自發形成邊界及封閉囊泡。
較佳地，所有脂質皆為磷脂，較佳1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酯醯膽鹼(DPPC)；1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷脂酸(DPPA)；及1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷脂醯乙醇胺(DPPE)。DPPA及DPPE可作為單鈉鹽形式提供。
在一些情況下，脂質組份可經改質以降低微球與周圍環境(包括活體內環境)之反應性，由此延長其半衰期。具有脂質之聚合物(例如幾丁質、玻尿酸、聚乙烯基吡咯啶酮或聚乙二醇(PEG))亦可用於此目的。偶聯至PEG之脂質在本文中稱作聚乙二醇化脂質。較佳地，聚乙二醇化脂質係DPPE-PEG或DSPE-PEG。
脂質與諸如PEG等聚合物之偶聯可藉由多種鍵或鍵聯來完成，例如但不限於醯胺、胺基甲酸酯、胺、酯、醚、硫醚、硫醯胺及二硫(硫酯)鍵聯。
PEG上之端基可為但不限於羥基-PEG (HO-PEG) (或其反應性衍生物)、羧基-PEG (COOH-PEG)、甲氧基-PEG (MPEG)或另一低碳烷基，例如如在異丙氧基PEG或第三丁氧基PEG、胺基PEG (NH2PEG)或硫醇(SH-PEG)中。
PEG之分子量可自約500至約10000變化，包括約1000至約7500，及約1000至約5000。在一些重要實施例中，PEG之分子量為約5000。因此，DPPE-PEG5000或DSPE-PEG5000係指附接有分子量為約5000之PEG聚合物之DPPE或DSPE。
聚乙二醇化脂質相對於脂質溶液中之脂質總量之百分比以莫耳計為約2%至約20%或介於約2%至約20%之間。在各個實施例中，聚乙二醇化脂質相對於脂質總量之百分比為5莫耳%至約15莫耳%或介於5莫耳%至約15莫耳%之間。
較佳地，脂質係1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酯醯膽鹼(DPPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷脂酸單鈉鹽(DPPA)及N-(聚乙二醇5000胺甲醯基)-1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷脂醯乙醇胺單鈉鹽(PEG5000-DPPE)。聚乙二醇5000胺甲醯基可為甲氧基聚乙二醇5000胺甲醯基。在一些重要實施例中，脂質可為DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE中之一者、兩者或所有三者。PEG5000-DPPE可為MPEG5000-DPPE或HO-PEG5000-DPPE。
眾多種脂質(如彼等闡述於Unger等人之美國專利第5,469,854號中者)可用於本發明製程中。適宜脂質包括(例如)脂肪酸、溶性脂質、氟化脂質、磷酸膽鹼，例如彼等與血小板活化因子(PAF)結合者(Avanti Polar Lipids, Alabaster, Ala.)，包括1-烷基-2-乙醯基-sn-甘油3-磷酸膽鹼及1-烷基-2-羥基-sn-甘油3-磷酸膽鹼；具有飽和及不飽和脂質二者之磷酯醯膽鹼，包括二油醯基磷酯醯膽鹼；二肉豆蔻醯基-磷酯醯膽鹼；雙十五醯基磷酯醯膽鹼；二月桂醯基磷酯醯膽鹼；1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酯醯膽鹼(DPPC)；二硬脂醯基磷酯醯膽鹼(DSPC)；及二花生四烯醯基磷酯醯膽鹼(DAPC)；磷脂醯乙醇胺，例如二油醯基-磷脂醯乙醇胺、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷脂醯乙醇胺(DPPE)及二硬脂醯基-磷脂醯乙醇胺(DSPE)；磷脂醯基絲胺酸；磷脂醯基甘油，包括二硬脂醯基磷脂醯基甘油(DSPG)；磷脂醯肌醇；神經鞘酯，例如鞘磷脂；糖脂，例如神經節苷酯GM1及GM2；糖脂；硫脂；鞘糖脂；磷脂酸，例如1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷脂酸(DPPA)及二硬脂醯基磷脂酸(DSPA)；棕櫚酸；硬脂酸；花生油酸；及油酸。
其他適宜脂質包括磷酯醯膽鹼，例如二油醯基磷酯醯膽鹼、二肉豆蔻醯基磷酯醯膽鹼、二棕櫚醯基磷酯醯膽鹼(DPPC)及二硬脂醯基磷酯醯膽鹼；磷脂醯乙醇胺，例如二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二油醯基磷脂醯乙醇胺及N-琥珀醯基-二油醯基磷脂醯乙醇胺；磷脂醯基絲胺酸；磷脂醯基-甘油；神經鞘酯；糖脂，例如神經節苷酯GM1；糖脂；硫脂；鞘糖脂；磷脂酸，例如二棕櫚醯基磷脂酸(DPPA)；棕櫚酸脂肪酸；硬脂酸脂肪酸；花生油酸脂肪酸；月桂酸脂肪酸；肉豆蔻酸脂肪酸；月桂烯酸脂肪酸；抹香鯨酸脂肪酸；肉豆蔻油酸脂肪酸；棕櫚油酸脂肪酸；岩芹酸脂肪酸；油酸脂肪酸；異月桂酸脂肪酸；異肉豆蔻酸脂肪酸；異棕櫚酸脂肪酸；異硬脂酸脂肪酸；膽固醇及膽固醇衍生物，例如半琥珀酸膽固醇酯、硫酸膽固醇酯及(4'-三甲基銨基)-丁酸膽固醇基酯；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯脂肪酸醇；聚氧乙烯脂肪酸醇醚；聚氧乙基化去水山梨醇脂肪酸酯；甘油聚乙二醇羥基硬脂酸酯；甘油聚乙二醇蓖麻毒蛋白油酸酯；乙氧基化大豆固醇；乙氧基化蓖麻油；聚氧乙烯-聚氧丙烯脂肪酸聚合物；聚氧乙烯脂肪酸硬脂酸酯；12-(((7'-二乙基胺基香豆素-3-基)-羰基)-甲基胺基)-十八烷酸；N-[12-(((7'-二乙基胺基-香豆素-3-基)-羰基)-甲基-胺基)十八醯基]-2-胺基-棕櫚酸；1,2-二油醯基-sn-甘油；1,2-二棕櫚醯基-sn-3-琥珀醯基甘油；1,3-二棕櫚醯基-2-琥珀醯基-甘油；及1-十六烷基-2-棕櫚醯基-甘油磷酸乙醇胺及棕櫚醯基高半胱胺酸；月桂基三甲基溴化銨(月桂基-=十二烷基-)；鯨蠟基三甲基溴化銨(鯨蠟基-=十六烷基-)；肉豆蔻基三甲基溴化銨(肉豆蔻基-=十四烷基-)；烷基二甲基苄基氯化銨，例如其中烷基係C
12、C
14或C
16烷基；苄基二甲基十二烷基溴化銨；苄基二甲基十二烷基氯化銨、苄基二甲基十六烷基溴化銨；苄基二甲基十六烷基氯化銨；苄基二甲基十四烷基溴化銨；苄基二甲基十四烷基氯化銨；鯨蠟基二甲基乙基溴化銨；鯨蠟基二甲基乙基氯化銨；鯨蠟基溴化吡啶鎓；鯨蠟基氯化吡啶鎓；N-[1-2,3-二油醯基氧基)-丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)；1,2-二油醯基氧基-3-(三甲基銨基)丙烷(DOTAP)；及1,2-二油醯基-e-(4'-三甲基銨基)-丁醯基-sn-甘油(DOTB)。
在一些使用DPPA、DPPC及DPPE之實施例中，其莫耳百分比可為約77-90莫耳% DPPC、約5-15莫耳% DPPA及約5-15莫耳% DPPE，包括DPPE-PEG5000。每一脂質之較佳比率包括彼等闡述於實例部分中者，例如6.0對53.5對40.5 (DPPA : DPPC : MPEG5000-DPPE)之重量%比率或10對82對8 (10 : 82 : 8) (DPPA : DPPC : MPEG5000-DPPE)之莫耳%比率。
意欲用於長期室溫儲存之非水性混合物中之脂質濃度視實施例而變化。在一些情況下，脂質濃度可介於約0.1 mg至約20 mg/mL非水性混合物範圍內，包括約0.9 mg至約10 mg/mL非水性混合物及約0.9 mg至約7.5 mg/mL非水性混合物。在一些實施例中，脂質濃度可介於約0.94 mg至約7.5 mg脂質/ml非水性混合物範圍內，包括約1.875 mg至約7.5 mg脂質/ml非水性混合物、或約3.75 mg至約7.5 mg脂質/ml非水性混合物。在一些情況下，脂質濃度為約0.94 mg至約1.875 mg/mL非水性混合物、約1.875 mg至約3.75 mg/mL非水性混合物、或約3.75 mg至約7.5 mg總脂質/ml非水性混合物。
作為實例，脂質濃度可介於約0.1 mg至約10 mg脂質/mL丙二醇/甘油(經組合)範圍內，包括約1 mg至約5 mg脂質/mL丙二醇/甘油(經組合)。在一些情況下，脂質濃度為約0.94 mg至約3.75 mg脂質/mL丙二醇/甘油(經組合)。
作為另一實例，脂質濃度可介於約0.1 mg至約20 mg脂質/mL丙二醇範圍內，包括約1 mg至約10 mg脂質/mL丙二醇、或約2 mg至約7.5 mg脂質/mL丙二醇、或約3.75 mg至約7.5 mg脂質/mL丙二醇。在一些實施例中，脂質濃度為約1.875 mg至約7.5 mg脂質/mL丙二醇，包括約3.75 mg至約7.5 mg脂質/mL丙二醇。
作為另一實例，脂質濃度可介於約0.1 mg至約20 mg脂質/mL甘油範圍內，包括約1 mg至約10 mg脂質/mL甘油、或約2 mg至約7.5 mg脂質/mL甘油、或約3.75 mg至約7.5 mg脂質/mL甘油。在一些情況下，脂質濃度為約1.875 mg至約7.5 mg脂質/mL甘油，包括約3.75 mg至約7.5 mg脂質/mL甘油。
與市售超音波對比劑脂質調配物相比，使用較低量脂質生成仍可用作超音波對比劑之脂質封裝之氣體微球組合物之能力係有益的，此乃因其降低可自單一小瓶投與個體之脂質(及其他成份)之最大量，由此減小個體意外過量用藥之機率。
丙二醇在室溫下係液體，在20℃下密度為1.035 g/ml。甘油在室溫下係液體，在20℃下密度為1.26 g/ml。
能長期室溫儲存之非水性混合物之總體積可端視最終既定用途來分佈。作為實例，體積可介於約0.05至約10 mL、或約0.1至約10 mL、或約0.1至約5 mL、或約0.25至約5 mL、或約0.5至約1 mL、或約0.1至約1.0 mL範圍內。
應理解，該等非水性混合物通常將如下文所述在活化之前及/或在投與個體之前經例如水溶液稀釋。總稀釋度可為約1倍至約100倍，包括約5倍至約30倍，包括約5倍、約10倍、約20倍及約50倍。
在一些實施例中，包含脂質、丙二醇及甘油之脂質調配物可在活化之前稀釋約5倍。在一些實施例中，包含脂質及丙二醇之脂質調配物可在活化之前稀釋約10倍。在一些實施例中，包含脂質及甘油之脂質調配物可在活化之前稀釋約10倍。之後，經稀釋組合物可進一步稀釋約1倍至約50倍，包括約10倍至約50倍，包括約10倍。
因此，上文所提及之脂質、丙二醇及甘油濃度將在稀釋後改變。舉例而言，在稀釋度為約10倍之情況下，最終調配物中之脂質濃度降低至上文所述濃度之約1/10。丙二醇及/或甘油濃度將發生類似降低。
氣體 非水性混合物可與氣體一起提供。舉例而言，非水性混合物可與氣體接觸提供，或其可在與氣體相同之容器或外殼中但不與氣體接觸來提供(即，非水性混合物及氣體可在物理上彼此分離)。
迄今尚未得知或預期，該等非水性混合物可在室溫下在與諸如全氟碳氣體等氣體接觸之情況下穩定長期儲存。亦未得知或預期，該等非水性混合物可經活化以形成脂質封裝之氣體微球。根據本發明進一步發現，某些該等非水性混合物可用於形成具有足夠數目及足夠大小(如例如表示為直徑)以在臨床上可用之微球。
氣體較佳在本文提供之脂質調配物(例如非水性混合物)中實質上不可溶。氣體可為不溶性氟化氣體，例如六氟化硫或全氟碳氣體。全氟碳氣體之實例包括全氟丙烷、全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟己烷。可用於本發明微球中之氣體之實例闡述於美國專利第5,656,211號中且係以引用方式併入本文中。在重要實施例中，氣體係全氟丙烷。
氣體之實例包括(但不限於)六氟丙酮、異丙基乙炔、丙二烯、四氟丙二烯、三氟化硼、1,2-丁二烯、1,3-丁二烯、1,2,3-三氯丁二烯、2-氟-1,3-丁二烯、2-甲基-1,3 丁二烯、六氟-1,3-丁二烯、丁二炔、1-氟丁烷、2-甲基丁烷、十氟丁烷(全氟丁烷)、十氟異丁烷(全氟異丁烷)、1-丁烯、2-丁烯、2-甲基-1-丁烯、3-甲基-1-丁烯、全氟-1-丁烯、全氟-1-丁烯、全氟-2-丁烯、4-苯基-3-丁烯-2-酮、2-甲基-1-丁烯-3-炔、硝酸丁酯、1-丁炔、2-丁炔、2-氯-1,1,1,4,4,4-六氟-丁炔、3-甲基-1-丁炔、全氟-2-丁炔、2-溴-丁醛、羰基硫、巴豆腈、環丁烷、甲基環丁烷、八氟環丁烷(全氟環丁烷)、全氟異丁烷、3-氯環戊烯、環丙烷、1,2-二甲基環丙烷、1,1-二甲基環丙烷、乙基環丙烷、甲基環丙烷、二乙炔、3-乙基-3-甲基二氮丙啶、1,1,1-三氟重氮乙烷、二甲胺、六氟二甲胺、二甲基乙胺、雙-(二甲基膦)胺、2,3-二甲基-2-降莰烷、全氟-二甲胺、二甲基氯化氧鎓、1,3-二氧戊環-2-酮、1,1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1-三氟乙烷、1,1,2,2-四氟乙烷、1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1-二氯-1,2,2,2-四氟乙烷、1,2-二氟乙烷、1-氯-1,1,2,2,2-五氟乙烷、2-氯-1,1-二氟乙烷、1-氯-1,1,2,2-四氟-乙烷、2-氯-1,1-二氟乙烷、氯乙烷、氯五氟乙烷、二氯三氟乙烷、氟乙烷、硝基五氟乙烷、亞硝基五氟-乙烷、全氟乙烷、全氟乙胺、乙基乙烯基醚、1,1-二氯乙烯、1,1-二氯-1,2-二氟-乙烯、1,2-二氟乙烯、甲烷、甲烷-磺醯氯-三氟、甲烷-磺醯氟-三氟、甲烷-(五氟硫代)三氟、甲烷-溴-二氟-亞硝基、甲烷-溴-氟、甲烷-溴-氯-氟、甲烷-溴-三氟、甲烷-氯-二氟-硝基、甲烷-氯-二硝基、甲烷-氯-氟、甲烷-氯-三氟、甲烷-氯-二氟、甲烷-二溴-二氟、甲烷-二氯-二氟、甲烷-二氯-氟、甲烷-二氟、甲烷-二氟-碘、甲烷-二矽烷基、甲烷-氟、甲烷-碘甲烷-碘-三氟、甲烷-硝基-三氟、甲烷-亞硝基-三氟、甲烷-四氟、甲烷-三氯-氟、甲烷-三氟、甲次磺醯氯-三氟、2-甲基丁烷、甲醚、甲基異丙基醚、乳酸甲酯、亞硝酸甲酯、甲硫醚、甲基乙烯基醚、新戊烷、氮(N
2)、氧化亞氮、1,2,3-十九烷三甲酸-2-羥基三甲酯、1-壬烯-3-炔、氧(O
2)、氧17 (
17O
2)、1,4-戊二烯、正戊烷、十二氟戊烷(全氟戊烷)、十四氟己烷(全氟己烷)、全氟異戊烷、全氟新戊烷、2-戊酮-4-胺基-4-甲基、1-戊烯、2-戊烯{順式}、2-戊烯{反式}、1-戊烯-3-溴、1-戊烯-全氟、苯二甲酸-四氯、六氫吡啶-2,3,6-三甲基、丙烷、丙烷-1,1,1,2,2,3-六氟、丙烷-1,2-乙氧基、丙烷-2,2二氟、丙烷-2-胺基、丙烷-2-氯、丙烷-七氟-1-硝基、丙烷-七氟-1-亞硝基、全氟丙烷、丙烯、丙基-1,1,1,2,3,3-六氟-2,3二氯、丙烯-1-氯、丙烯-氯-{反式}、丙烯-2-氯、丙烯-3-氟、丙烯-全氟、丙炔、丙炔-3,3,3-三氟、苯乙烯-3-氟、六氟化硫、硫(二)-十氟(S
2F
10)、甲苯-2,4-二胺基、三氟乙腈、三氟甲基過氧化物、三氟甲硫醚、六氟化鎢、乙烯基乙炔、乙烯基醚、氖、氦、氪、氙(尤其富銣超極化氙氣)、二氧化碳、氦及空氣。
氟化氣體(亦即含有一或多個氟分子之氣體，例如六氟化硫)、氟碳氣體(亦即係氟化碳或氣體之氟化氣體)及全氟碳氣體(亦即全氟化之氟碳氣體，例如全氟丙烷及全氟丁烷)較佳。
由於在產生期間納入空氣，諸如全氟碳氣體等氣體通常在室溫下係以低於其一般濃度存在。預期在約一個大氣壓下，全氟丙烷在存於包含非水性混合物及氣體頂隙之小瓶中時之濃度為約6.52 mg/mL。如業內已知之其他氣體之濃度會由於在產生期間納入空氣而經類似稀釋。
本發明涵蓋，不論與諸如全氟碳氣體等氣體接觸或物理分離，本文所提供之非水性混合物可儲存於在約4℃至約40℃、約4℃至約30℃、約4℃至約25℃、約10℃至約40℃、約15℃至約40℃、或約15℃至約30℃範圍內之溫度下。
本發明進一步涵蓋，不論與諸如全氟碳氣體等氣體接觸或物理分離，本文所提供之非水性混合物可儲存約1個月至約6個月、約1個月至約1年、或約1個月至約2年。因此，作為非限制性實例，不論與諸如全氟碳氣體等氣體接觸或物理分離，本文所提供之非水性混合物可在介於約15℃至約30℃範圍內之溫度下儲存約1個月至約2年。
容器及室構形 非水性混合物可於容器(或外殼)中提供。容器可為單一室或複數個室容器，例如但不限於雙室容器。
在一些實施例中，容器係小瓶。小瓶可由任一材料製得，包括(但不限於)玻璃或塑膠。玻璃可為醫藥級玻璃。容器可經塞子(例如橡膠塞)密封。在一些實施例中，容器係0.5-10 mL容器。容器可為1-5 mL容器，或1或2 mL容器。該等體積係指通常置入容器中之液體之體積(稱為液體填充體積)。此係與容器之全部內部體積相比，該全部內體積可高於該液體填充體積。液體填充體積及內部體積之實例如下：具有2.9 mL內部體積之Schott 2 mL (液體填充體積)小瓶；具有4.5 mL內部體積之Schott 3 mL (液體填充體積)小瓶；及具有1.2 mL內部體積之Wheaton 1 mL (液體填充體積) v形小瓶。
如在本發明上下文中將理解，容器之內部體積可由非水性混合物及氣體佔據。適宜容器之實例係Wheaton 2 ml玻璃小瓶(可自例如Nipro購得，目錄號2702, B33BA, 2cc, 13 mm，I型，燧石管瓶)，其實際內部體積為約3.75 ml。適宜塞子之實例係West灰色丁基凍乾(butyl lyo)矽化塞(目錄號V50, 4416/50, 13 mm)。適宜密封件之實例係West翻轉式(flip-off)鋁密封件(目錄號3766，白色，13 mm)。容器較佳無菌及/或在引入脂質溶液及/或氣體後經滅菌，如公開之PCT申請案WO99/36104中所述。
在一些實施例中，容器係平底容器，例如平底小瓶。適宜小瓶包括平底硼矽酸鹽小瓶，包括Wheaton小瓶。在一些實施例中，容器係非平底容器或小瓶。在一些實施例中，容器係V形底容器，例如V形底小瓶。在一些實施例中，容器係圓底容器，例如圓底小瓶。在一些實施例中，容器具有會聚壁，使得其底部表面積 (或底部表面直徑)小於其頂部(開口)表面積(或直徑)或小於其之間之任一直徑(例如，本體直徑)。為明晰起見，V形底容器或小瓶具有會聚壁，且其底部表面積顯著小於其頂部或本體表面積中之任一者。
在一些實施例中，容器係注射器。非水性混合物可於預填充注射器中、視情況與氣體物理接觸來提供。
在一些實施例中，容器係單一室容器，例如小瓶。在此一單一室中，非水性混合物及氣體若存在，可彼此物理接觸。
在一些實施例中，容器包含兩個或更多個室。兩個室之內容物例如在儲存期間彼此物理分離。然而，在使用時，兩個室之內容物組合並摻和。因此，容器進一步包含屏障，該屏障物理分離第一室與第二室之內容物，但最終可經「去除」以組合彼等內容物。本發明涵蓋去除該屏障之任何可能方式，包括壓力、機械穿刺或穿孔、溶解及諸如此類。
諸如雙室注射器或雙室管等雙室裝置為業內已知且可自市場購得。非限制性實例包括Vetter雙室注射器及NeoPak雙室管。
在一些實施例中，由一或多種脂質、丙二醇、或甘油、或丙二醇/甘油及非磷酸鹽緩衝劑組成或基本上由其組成之非水性混合物係於諸如單一室容器等容器中提供。此一混合物可提供有或不提供有諸如全氟碳氣體等氣體。若與氣體一起提供，則該氣體可與非水性混合物在同一室中或在複數個室容器之單獨室中，如下文所提供。
容器可具有兩個室，其中第一室包含非水性混合物，該非水性混合物包含丙二醇及甘油或丙二醇或甘油中之脂質，例如DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE，且第二室包含氣體，例如全氟碳氣體。非水性混合物可包含緩衝劑，例如非磷酸鹽緩衝劑。
在另一實施例中，容器可具有兩個室，其中第一室包含
(i) 非水性混合物，其包含
(a) 脂質，例如DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE及
(b) 丙二醇及甘油或丙二醇或甘油，及
(ii) 氣體，例如全氟碳氣體，且第二室包含水性稀釋劑。
非水性混合物可包含緩衝劑，例如非磷酸鹽緩衝劑。或者，水溶液可包含緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑。
在另一實施例中，容器可具有兩個室，其中第一室包含
(i) 非水性混合物，其包含
(a) 脂質，例如DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE及
(b) 丙二醇及甘油或丙二醇或甘油，且
第二室包含
(i) 水性稀釋劑，及
(ii) 氣體，例如全氟碳氣體。
在另一實施例中，容器可具有至少三個室，其中第一室包含非水性混合物，該非水性混合物包含丙二醇或甘油或丙二醇及甘油中之DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE，第二室包含氣體，例如全氟碳氣體，且第三室包含水溶液。
在另一實施例中，容器可包含第一室，其包含含有脂質及丙二醇之非水性混合物，及第二室，其包含甘油。在另一實施例中，容器可包含第一室，其包含含有脂質及甘油之非水性混合物，及第二室，其包含丙二醇。
水性稀釋劑可包含鹽，例如但不限於氯化鈉，且因此可被視為鹽水溶液。水性稀釋劑可包含緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑，且因此可被視為緩衝水性稀釋劑。水性稀釋劑可為緩衝鹽水溶液。非水性混合物可包含緩衝劑，例如非磷酸鹽緩衝劑，其實例提供於本文中。非水性混合物及水性稀釋劑可皆包含緩衝劑。在典型實施例中，非水性混合物或水性稀釋劑包含緩衝劑，或二者皆不包含緩衝劑。緩衝劑濃度將端視所用緩衝劑類型而變，如普通技術人員可理解且其可熟練確定。非水性脂質調配物中之緩衝劑濃度可介於約1 mM至約100 mM範圍內。在一些情況下，緩衝劑濃度可為約1 mM至約50 mM、或約1 mM至約20 mM、或約1 mM至約10 mM、或約1 mM至約5 mM，包括約5 mM。
通常欲靜脈內投與包括人類個體之個體之最終調配物之pH可在4-8範圍內或在4.5-7.5範圍內。在一些情況下，該pH可在約6至約7.5範圍內，或在6.2至約6.8範圍內。在其他情況下，該pH可為約6.5 (例如，6.5 +/- 0.5或+/- 0.3)。在一些情況下，該pH可在5至6.5範圍內或在5.2至6.3範圍內或在5.5至6.1範圍內或在5.6至6範圍內或在5.65至5.95範圍內。在另一情況下，該pH可在約5.7至約5.9範圍內(例如，該範圍之任一端點或兩個端點+/- 0.1或+/- 0.2或+/- 0.3)。在另一情況下，該pH可為約5.8 (例如，5.8 +/- 0.15或5.8 +/- 0.1)。
在一些實施例中，水性稀釋劑包含甘油、緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝劑)、鹽及水。此一水性稀釋劑可與缺少甘油之非水性混合物一起使用。在一些實施例中，脂質溶液進一步以8:1之重量比包含鹽水(組合之鹽及水)及甘油。
在一些實施例中，水性稀釋劑包含丙二醇、緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝劑)、鹽及水。此一水性稀釋劑可與缺少丙二醇之非水性混合物一起使用。
在一些實施例中，水性稀釋劑包含緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝劑)、鹽及水。此一水性稀釋劑可與包含丙二醇及甘油二者之非水性混合物一起使用。
本文提供包含將脂質與丙二醇之非水性混合物及氣體置入容器中之方法、包含將脂質與甘油之非水性混合物及氣體置入容器中之方法及包含將脂質與丙二醇及甘油之非水性混合物及氣體置入容器中之方法。在該等方法中之任一者中，可經由頂隙氣體之交換將氣體置入容器中。適於此目的之氣體交換器為業內已知。氣體交換裝置之實例係凍乾室。然後可將該等容器於約10至約50℃、或約15至約40℃、或約20至約30℃下儲存長達2年、或1至12個月、或1-30天。在另一態樣中，容器可提供有用於在前述溫度下視情況儲存前述時間段之說明書，或另一選擇為缺少用於在4℃下或在冷凍下儲存之說明書。
本文提供一種方法，其包含組合包含脂質於丙二醇中之非水性溶液及全氟碳氣體之第一組合物與包含水性稀釋劑之第二組合物；一種方法，其包含組合包含脂質於甘油中之非水性溶液及全氟碳氣體之第一組合物與包含水性稀釋劑之第二組合物；及一種方法，其包含組合包含脂質於丙二醇及甘油中之非水性溶液及全氟碳氣體之第一組合物與包含水性稀釋劑之第二組合物。
第一組合物及第二組合物可分別於容器之第一室及第二室中提供，且組合可包含使第一室與第二室之間之密封件破裂。第一組合物可於小瓶中提供，且第二組合物可於注射器中提供，且將注射器之內容物添加至小瓶之內容物中。或者，第二組合物可於小瓶中提供，且第一組合物可於注射器中提供，且將注射器之內容物添加至小瓶之內容物中。
應理解，前述實施例之任一組合或變化形式涵蓋並包括於本發明中，且除非明確指示，否則前述實例不欲視為限制性。
任一前述容器實施例可在具有或不具有額外外殼之情況下提供有用於在高於4℃之溫度下(或無冷凍)儲存之說明書，或提供有與儲存溫度無關之說明書。應理解，本文所提供之調配物可儲存於4℃下，但並未要求將其儲存於此溫度下。說明書可進一步陳述長期儲存，例如儲存幾天、幾個月或甚至幾年，且可進一步陳述在室溫下或大致在室溫下(例如，18-25℃) 長期儲存。
在一些實施例中，組合物在容器(例如小瓶)中，且該容器經標記。容器可具有附加至其一或多個外表面上之標記。該標記可為紙質標記或肉眼可見且最終使用者在沒有進一步幫助或裝置之情況下能閱讀並理解之其他此類標記。或者，標記可為機器可讀或裝置可讀標記。機器可讀或裝置可讀標記之實例包括磁條、晶片、條碼(線型、矩陣及2D條碼)、無線射頻識別(RFID)標籤及諸如此類。諸如線型條碼等條碼可為彼等符合或滿足統一代碼委員會(Uniform Code Council)標準或保健業商務通信委員會(Health Industry Business Communications Council)標準者。該等標記可繼而自諸如以下等裝置讀取：磁條讀取器、晶片讀取器、條碼掃描儀或讀取器、RFID標籤讀取器及諸如此類。實際上，已用於認證及/或「追蹤及失蹤(track and trace)」目的之任何標記技術皆可結合本文所提供之容器來使用。
標記可為最終使用者或容器之中間處置器提供多種資訊，包括(但不限於)其中所含組合物之來源及/或生產者，包括製備組合物及/或產生組合物之組份之公司或子公司之名稱、製備組合物之日期、製備組合物之物理位置、運送容器之日期、容器之處理(包括例如是否將其儲存於遠程位置及該儲存之條件及長度)、遞送容器之日期、遞送方式、如FDA所述之國家藥品代碼(National Drug Code，NDC)、容器之內容物、使用劑量及方法(包括投與途徑)等。
標記可用與一或多種目的，包括例如容器及其中所含組合物之認證。認證意指將容器鑑別或標記為源於授權方且已由授權方製備，且其容許最終使用者或另一方鑑別源於另一未授權方之容器及組合物。標記亦可用於對容器進行追蹤及失蹤。此特徵可用於在生產後且直至投與個體之點跟蹤容器及其中所含組合物。就此而言，容器在該時間段期間之移動可儲存於資料庫中，且視情況最終使用者可獲得該資料庫以確保組合物之完整性。
標記亦可係組合標記，意指其可含有使用兩種不同模式讀取之資訊。舉例而言，標記可含有對於肉眼顯而易見且可理解之資訊(例如，其可以言語列舉生產者之名稱)及其他機器可讀取之資訊，例如RFID嵌入資訊或條碼嵌入資訊。
標記亦可係雙重用途標記，意指其可用於兩種或更多種目的。舉例而言，標記可含有鑑別組合物之資訊及鑑別製造商及/或製造日期之其他資訊。此資訊可以相同格式或使用不同格式傳遞(例如，一種資訊可以RFID標記提供且另一種資訊可以條碼標記提供)。
標記可提供對於人類可見且可理解之內容，例如製造商名稱。或者或另外，標記可含有儘管對於人眼易見但在必須參照之查找表或其他形式之資料庫不存在下不提供有意義資訊之資訊。該資訊可例如作為α-數字代碼來提供。
活化 前述組合物中之任一者可用於形成脂質封裝之氣體微球，其繼而可用作超音波對比劑。如本文所用脂質封裝之氣體微球係內部體積主要係氣體且由脂質殼封裝之球體。脂質殼可呈單層或雙層佈置，包括單層或多層雙層。該等微球可用作超音波對比劑。
微球係自非水性混合物經由活化製程生成。如本文中更詳細闡述之活化係指出於產生脂質封裝之氣體微球之目的劇烈振盪脂質溶液(例如非水性溶液)。活化通常產生至少1 × 10
7個微球/ml溶液、5 × 10
7個微球/ml溶液、或至少7.5 × 10
7個微球/ml溶液、或至少1 × 10
8個微球/ml溶液、或約1 × 10
9個微球/ml溶液。
本發明涵蓋，本文提供之某些非水性混合物可用於在氣體存在下形成脂質封裝之氣體微球。意外的是，該等非水性混合物可被活化。
活化可藉由劇烈攪動來實施，包括振盪確定時間段。如上所述，活化可在水性稀釋劑存在或不存在下進行。如本文所用活化定義為攪動脂質溶液使得氣體自頂隙引入脂質溶液中之運動。任何類型之攪動脂質溶液且導致引入氣體之運動皆可用於振盪。攪動必須具有足夠力以容許在一段時間後形成發泡體。較佳地，攪動具有足夠力，使得在短時間段內(例如30分鐘，且較佳在20分鐘內，且更佳在10分鐘內)形成發泡體。在一些實施例中，活化可在少於5分鐘、少於4分鐘、少於3分鐘、少於2分鐘內，在約75秒、少於1分鐘內，或在約45秒內進行。攪動可藉由微乳化、藉由微流化來進行，例如渦漩(例如藉由渦旋)、側向或上下運動。不同類型之運動可組合。攪動可藉由振盪容納脂質溶液之容器來進行，或藉由振盪容器內之脂質溶液而不振盪容器自身來進行。此外，振盪可手動或藉由機器進行。可用機械振盪器包括(例如)振盪台(例如VWR Scientific (Cerritos, Calif.)振盪台)、微流化器Wig-L-Bug™ (Crescent Dental Manufacturing, Inc., Lyons, Ill.)及機械塗料混合器VIALMIX
®或實例12中所述之任何裝置。劇烈振盪定義為至少約60次振盪運動/分鐘。此在一些情況下較佳。以至少1000轉/分鐘渦旋係劇烈振盪之實例且在一些情況下更佳。以1800轉/分鐘渦旋在一些情況下甚至更佳。
VIALMIX
®闡述於美國專利第6,039,557號中。諸如小瓶等容器可使用VIALMIX
®充分攪動上文所列舉之時間範圍，包括例如45秒。使用VIALMIX
®活化可進行少於1分鐘或更久，包括30秒、45秒、60秒、75秒、90秒、105秒、120秒或更久。
活化方法之其他實例提供於實例12中。
包含脂質及丙二醇及甘油之非水性混合物可在氣體存在下在不添加其他溶液之情況下活化。或者，此混合物可首先與水性稀釋劑組合，然後在氣體存在下活化。
包括脂質及丙二醇之非水性混合物可首先與甘油組合，且視情況與水性稀釋劑組合，然後在氣體存在下活化。
包含脂質及甘油之非水性混合物可首先與丙二醇組合，且視情況與水性稀釋劑組合，然後在氣體存在下活化。
在其他情況下，作為脂質摻合物或並非脂質摻合物之呈固體形式之脂質可溶解於單獨之丙二醇或單獨之甘油中，或溶解於丙二醇及甘油中，或溶解於丙二醇、甘油及水性稀釋劑中，該水性稀釋劑可繼而包含鹽及緩衝劑。該等混合物中之任一者可在使用前經活化，且在一些情況下，可經水性稀釋劑進一步稀釋。
因此，本文提供包含脂質封裝之氣體微球之組合物，該等微球包含於包含丙二醇及甘油之非水性混合物中之DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE及全氟碳氣體；包含脂質封裝之氣體微球之組合物，該等微球包含於包含丙二醇之非水性混合物中之DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE及全氟碳氣體；及包含脂質封裝之氣體微球之組合物，該等微球包含於包含甘油之非水性混合物中之DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE及全氟碳氣體。
本發明亦涵蓋在水性稀釋劑(例如但不限於水性緩衝鹽水溶液)存在下形成微球。水性稀釋劑可包含鹽、緩衝劑、丙二醇、甘油及水。
在一些實施例中，包含脂質封裝之氣體微球之活化組合物可以8:1:1之重量%比率包含鹽水、甘油及丙二醇。
一旦形成，微球可稀釋於水性稀釋劑中，然後投與個體。水性鹽水溶液通常將為醫藥上可接受且可缺少防腐劑(本文中稱作無防腐劑)。水性稀釋劑可為鹽水溶液(即，其可含有鹽，例如但不限於氯化鈉)及/或其可含有緩衝劑，例如但不限於磷酸鹽緩衝劑。脂質封裝之氣體微球可稀釋約5至約50倍、或約35至約45倍。經稀釋脂質封裝之氣體微球可藉由濃注或連續輸注至需要超音波對比成像之個體中來投與。
微球之平均直徑在微米範圍內。在一些實施例中，微球之平均直徑介於約1.0至約2.0微米、或約1.2微米至約1.8微米範圍內。在一些實施例中，微球之平均直徑為約1.6微米。
在一些實施例中，大部分微球之直徑可在約1.0至約3.0微米、或約1.0至約2.0微米、或約1.2至約2.0微米範圍內，較佳在約1.2至約1.8微米範圍內。大部分微球意指至少50%、較佳至少75%、更佳至少80%、且甚至更佳至少90%之所量測之組合物中脂質封裝之氣體微球。在一些實施例中，至少50%、或至少60%、或至少70%、或至少80%、至少90%、或至少95%之所檢測之組合物中脂質封裝之氣體微球之直徑在前述範圍中之任一範圍內。
平均直徑代表所檢測之組合物中所有微球之平均直徑。微球直徑通常係使用業內已知且可得之儀器來量測，包括(但不限於) Malvern FPIA-3000 Sysmex粒徑分析儀。如業內將可理解，該儀器通常對於下限及上限二者皆具有截止大小。此意味著，不計數分別低於或高於該等截止值之微球(且不包括於微球濃度計算中)且不量測其直徑(且在確定微球之平均直徑時不考慮)。實例中所用儀器具有1.0微米下限截止值及40.0微米上限截止值。使用1.0微米下限截止值及40.0微米上限截止值計數或檢測之大部分微球之直徑在1.0至20.0微米範圍內。應理解，本發明可互換地使用術語微球大小及微球直徑。因此，除非另外規定，否則微球大小係指微球直徑。
本文提供之組合物(包括經活化組合物)可進一步包含其他成份，例如穩定材料或穩定劑、黏度改質劑、張力劑、塗佈劑及懸浮劑。各類試劑之實例為業內已知且提供於例如以下文獻中：美國專利第5,656,211號、公開PCT申請案WO99/36104及公開美國申請案US 2013/0022550。
本文提供之組合物(包括經活化組合物)可包含一或多種緩衝劑，包括(但不限於)乙酸鹽緩衝劑、苯甲酸鹽緩衝劑、柳酸鹽緩衝劑及/或磷酸鹽緩衝劑。
組合物之pH可為約6.2至約6.8。在一些情況下，pH可在5至6.5範圍內或在5.2至6.3範圍內或在5.5至6.1範圍內或在5.6至6範圍內或在5.65至5.95範圍內。在另一情況下，該pH可在約5.7至約5.9範圍內(例如，該範圍之任一端點或兩個端點+/- 0.1或+/- 0.2或+/- 0.3)。在另一情況下，該pH可為約5.8 (例如，5.8 +/- 0.15或5.8 +/- 0.1)。該等範圍可使用例如稀釋於水中之乙酸鹽緩衝調配物來達成。
在一些實施例中，每ml最終組合物(在用水性稀釋劑稀釋非水性溶液後)包含水中之0.75 mg脂質(由0.045 mg DPPA、0.401 mg DPPC及0.304 mg DPPE-PEG5000組成)、103.5 mg丙二醇、126.2 mg甘油、2.34 mg磷酸二氫鈉一水合物、2.16 mg磷酸氫二鈉七水合物及4.87 mg氯化鈉。
在一些實施例中，每ml最終組合物包含水中之約0.43 mg脂質(由0.0225 mg DPPA、0.2 mg DPPC及0.152 mg DPPE-PEG5000組成)、103.5 mg丙二醇、126.2 mg甘油、2.34 mg磷酸二氫鈉一水合物、2.16 mg磷酸氫二鈉七水合物及4.87 mg氯化鈉。
在一些實施例中，每ml最終組合物(在用鹽水稀釋非水性溶液後)包含水中之0.75 mg脂質(由0.045 mg DPPA、0.401 mg DPPC及0.304 mg DPPE-PEG5000組成)、103.5 mg丙二醇、126.2 mg甘油、0.074 mg乙酸鈉、0.006 mg乙酸及7.20 mg氯化鈉。
雜質及穩定性 本發明進一步提供評價脂質溶液(例如非水性溶液)中之雜質含量之方法。此一方法包含使用多種分析方法中之任一種分析脂質溶液中雜質之存在，例如但不限於視情況與一或多種分離技術(例如HPLC)耦聯之荷電氣溶膠檢測(CAD)。脂質溶液可為包含脂質及丙二醇或甘油或丙二醇及甘油之非水性溶液。脂質溶液可進一步包含緩衝劑，例如非磷酸鹽緩衝劑。脂質溶液可進一步包含鹽及/或水。雜質之存在高於臨限值表示，脂質溶液未經適當儲存，其穩定性已降低，且因此脂質溶液應被丟棄且不應投與個體。此一方法可用於品質控制目的。
實例2提供量測非水性溶液中之雜質含量之方法。雜質含量係作為相對於輸入(或理論或標稱)脂質量之雜質%來提供，意指雜質係以假定脂質無損失時佔所存在脂質總量之百分比表示。
改質脂質調配物在室溫下儲存一段時間(包括例如約1個月、約2個月、約3個月、約6個月或更久，包括約1年、或約2年)時，其包含少於10%、少於5%或少於2%雜質。
重要的是，在兩種調配物皆儲存於室溫下時(即，當組合物及DEFINITY
®儲存於室溫下時)，改質脂質調配物包含之雜質少於DEFINITY
®。此雜質含量之降低為約1%、約2%、約3%、約4%、或約5%或更大之差異。
用途及應用 本發明提供使用微球及微球組合物之方法。微球意欲作為超音波對比劑，且其可用於人類或非人類個體之活體內或活體外。本發明組合物可用於診斷或治療目的或用於組合之診斷及治療目的。
在用作用於人類個體之超音波對比劑時，組合物係如本文所述加以活化以形成足量微球，視情況將其稀釋為較大體積，並以一或多次濃注注射或藉由連續輸注來投與。投與通常係靜脈內注射。然後在之後不久實施成像。成像應用可為針對心臟或其可涉及對超音波成像敏感之另一身體區域。成像可為身體一或多個器官或區域之成像，包括但不限於心臟、血管、心血管系統及肝。
本發明之個體包括但不限於人類及動物。人類在一些情況下較佳。
脂質組合物係以有效量投與。有效量將係促進或引起既定活體內反應及/或應用之量。在成像應用(例如超音波應用)情況中，有效量可為脂質微球之容許個體或個體區域成像之量。
實例
實例 1. 樣品製備使用FDA批准之市售超音波對比劑DEFINITY
®(Lantheus Medical Imaging)進行比較。每個小瓶含有以下物質：1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酯醯膽鹼(DPPC；0.401 mg/mL)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷脂酸(DPPA；0.045 mg/mL)及N-(甲氧基聚乙二醇5000胺甲醯基)-1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷脂醯乙醇胺(MPEG5000 DPPE；0.304 mg/mL)，其於以下基質中：注射用水中之103.5 mg/mL丙二醇、126.2 mg/mL甘油及2.34 mg/mL磷酸二氫鈉一水合物、2.16 mg/mL磷酸氫二鈉七水合物及4.87 mg/mL氯化鈉。pH為6.2-6.8。在2cc Wheaton玻璃小瓶中，脂質溶液之標稱填充體積為約1.76 mL，該小瓶之近似容積為3.80 mL，且因此頂隙為約2.04 mL並含有全氟丙烷氣體(PFP, 6.52 mg/mL)。
如下製備新穎調配物：
如專利US8084056中所述製備含有DPPC、DPPA、MPEG500 DPPE之脂質摻合物(LB)，該專利之內容係以引用方式併入本文中且可用於本發明製程中。LB之調配物係藉由在55℃下將LB粉末混合於丙二醇(PG)、或1:1 v/v丙二醇/甘油(PG/G)、或甘油媒劑中來製備。在一些研究中，將以90/10、75/25、50/50、25/79及10/90之鹽:酸比率製備之0.005 M乙酸鹽、苯甲酸鹽或柳酸鹽緩衝劑溶解於媒劑中。在一些情況下，磷酸鹽緩衝劑包括於水溶液或鹽水溶液中。
實例 2. 脂質穩定性將來自實例1之於丙二醇中之新穎調配物脂質摻合物樣品置入2cc Wheaton玻璃小瓶中，用PFP氣體替代頂隙，插入West灰色丁基凍乾塞且將小瓶用鋁密封件捲邊(crimp)。將小瓶儲存於25℃環境室中以代表室溫儲存，或在乾燥烘箱中加熱至130℃以代表最終滅菌。在適當時間點，自儲存去除樣品小瓶，去捲邊，將鹽水添加至小瓶並混合以確保均勻溶液。將樣品轉移至HPLC小瓶並藉由反相HPLC分離及電暈荷電氣溶膠檢測(CAD；HPLC With Charged Aerosol Detection for the Measurement of Different Lipid Classes, I.N. Acworth、P.H. Gamache、R. McCarthy及D. Asa, ESA Biosciences Inc., Chelmsford, MA, USA；J. Waraska及I.N. Acworth, American Biotechnology Laboratory, January 2008)分析雜質。
提供在25℃下儲存3個月之DEFINITY
®小瓶之結果以供比較。分析使用梯度反相HPLC及蒸發光散射檢測(ELSD)，使用C18管柱及含有以下之移動相：水、甲醇、乙酸銨及三乙胺。表1及2提供作為在25℃及130℃下小瓶中之總脂質含量百分比之總雜質。
表 1. 儲存於 25 ℃下之 於丙二醇 (PG) 調配物中之脂質摻合物 (LB) 之雜質資料 .
*177 mg含有LB之PG (0.72 wt% LB；LB:PG之比率為1:138)。
表 2. 在 130 ℃ 下處理 30 分鐘之於丙二醇 (PG) 調配物中之脂質摻合物 (LB) 及 DEFINITY
® 之雜質資料
*89 mg含有LB之PG (0.72 wt% LB；LB:PG之比率為1:138)。
**177 mg含有LB之PG (0.36 wt% LB；LB:PG之比率為1:276)。
圖1圖解說明在2-8℃及25℃下之DEFINITY
®及在25℃下之7.5 mg LB/mL PG之隨時間而變之總雜質含量。儲存於2-8℃下之DEFINITY
®中之總雜質含量與儲存於25℃下之7.5 mg LB/mL PG調配物類似。然而，在將DEFINITY
®儲存於25℃下時，總雜質含量顯著增加。
該等資料顯示，在較高溫度下，7.5 mg LB/mL PG調配物遠較DEFINITY
®調配物更穩健。此觀察係意想不到的。
實例 3. 脂質摻合物 / 丙二醇 / 甘油 (LB/PG/G) 調配物之穩定性將於1:1 (v:v)丙二醇/甘油中之來自實例1之新穎調配物脂質摻合物樣品填充至2cc Wheaton玻璃小瓶中，頂隙經PFP氣體替代，插入West灰色丁基凍乾塞，且將小瓶用鋁密封件捲邊。將小瓶儲存於25℃環境室中以代表室溫儲存，或在烘箱中加熱至130℃以代表最終滅菌。如實例2中所述製備並分析儲存於25℃下之小瓶。如實例2中所述製備在130℃下加熱之小瓶，但如實例2中針對DEFINITY
®所述使用HPLC系統來分析。表3及4提供作為在25℃及130℃下之小瓶中之總脂質含量百分比之總雜質。提供如實例2中所述分析之DEFINITY
®之結果以供比較。
表 3. 儲存於 25 ℃ 下之 3.75 mg 脂質摻合物 (LB)/mL PG/G 調配物之雜質資料
*391 mg含有LB之PG/G (0.33 wt% LB:44.9 wt% PG:54.8 wt% G；LB:PG:G之比率為1:138:168)。
表 4. 在 130 ℃ 下處理 30 分鐘之於 PG/G 調配物中之脂質摻合物 (LB) 及 DEFINITY
® 之雜質資料
*391 mg含有LB之PG/G (0.33 wt% LB:44.9 wt% PG:54.8 wt% G；LB:PG:G之比率為1:138:168)。
圖2圖解說明儲存於2-8℃及25℃下之DEFINITY
®及儲存於25℃下之3.75 mg LB/mL PG/G調配物之隨時間而變之總雜質含量。儲存於2-8℃下之DEFINITY
®中之總雜質含量與儲存於25℃下之3.75 mg LB/mL PG/G調配物類似。然而，在將DEFINITY
®儲存於25℃下時，總雜質含量顯著增加。
該等資料顯示，在較高溫度下，3.75 mg LB/mL PG/G調配物遠較DEFINITY
®調配物更穩健。此觀察係意想不到的。
實例 4. 緩衝脂質摻合物 / 丙二醇 / 甘油調配物之穩定性將於含有0.005M乙酸鹽(75/25乙酸鈉/乙酸)、苯甲酸鹽(75/25 苯甲酸鈉/苯甲酸)或柳酸鹽(90/10柳酸鈉/柳酸)緩衝劑之1:1 (v:v)丙二醇/甘油中之來自實例1之新穎調配物脂質摻合物樣品填充至2cc Wheaton玻璃小瓶中，頂隙經PFP氣體替代，插入West灰色丁基凍乾塞，且將小瓶用鋁密封件捲邊。將小瓶儲存於25℃下，如實例2中所述製備並分析。提供如實例2中所述分析之DEFINITY
®之結果以供比較。表5提供作為在25℃下之小瓶中之總脂質含量百分比之總雜質。
圖3圖解說明隨時間而變之總雜質含量。然而，在將DEFINITY
®儲存於25℃下時，總雜質含量顯著增加。該等資料顯示，在較高溫度下，3.75 mg緩衝LB/mL PG/G調配物遠較DEFINITY
®調配物更穩健。此觀察係意想不到的。
表 5. 儲存於 25 ℃ 下之 3.75 mg 脂質摻合物 /mL 緩衝 PG/G 調配物之雜質資料
*於391 mg含有LB之PG/G (0.33 wt% LB；44.9 wt% PG；54.8 wt% G；LB:PG:G之比率為1:138:168)中之5 mM緩衝劑。比率代表乙酸鈉對乙酸、苯甲酸鈉對苯甲酸、柳酸鈉對柳酸。
實例 5. 脂質摻合物甘油調配物之穩定性將於甘油中之來自實例1之新穎調配物脂質摻合物樣品填充至2cc HPLC玻璃小瓶中，頂隙經PFP氣體替代，且用含有隔膜之螺旋蓋將小瓶密封。將小瓶儲存於25℃下且如實例2中所述製備並分析。
提供如實例2中所述分析之DEFINITY
®之結果以供比較。表6提供此實驗之總雜質結果。該等資料顯示，在較高溫度下，7.5 mg緩衝LB/mL G調配物遠較DEFINITY
®調配物更穩健。此觀察係意想不到的。
表 6. 儲存於 25 ℃ 下之 7.50 mg 脂質摻合物 /mL 甘油 (G) 調配物 * 之雜質資料 .
*215 mg含有LB (0.59 wt% LB)之G (LB:G之比率為1:168)。
實例 6. 脂質摻合物粉末之穩定性將LB粉末儲存於25℃下之具有PTFE襯裡蓋之琥珀瓶中。在甲醇(50%)、丙二醇(10%)、甘油(10%)、乙酸銨(30%, 5 mM)溶液中製備樣品。將溶液轉移至HPLC小瓶並使用梯度反相HPLC及蒸發光散射檢測(ELSD)分析，使用C18管柱及含有以下之移動相：水、甲醇、乙酸銨及三乙胺。
表7提供儲存於25℃下之與DEFINITY
®相比之脂質摻合物粉末之穩定性資料。
該等資料顯示，在較高溫度下，脂質摻合物粉末遠較DEFINITY
®調配物更穩健。
表 7. 脂質摻合物粉末之雜質資料
實例 7. DEFINITY
® 之活化藉由使用VIALMIX
®對PFP/脂質溶液進行機械振盪(闡述於美國專利6,039,557中，其內容係以引用方式併入本文中且可用於本發明製程中)來使FDA批准之市售超音波對比劑DEFINITY
®(Lantheus Medical Imaging, Inc.)成為活性形式(「經活化」)。此導致將氣體納入脂質微球中且代表活性產物(見DEFINITY
®處方資訊)。DEFINITY
®之最佳VIALMIX
®活化始終產生氣體填充微球，可在稀釋至具有1及40微米之下限截止值及上限截止值之適當鞘液中時使用粒徑分析儀(Malvern FPIA-3000 Sysmex)分析其數目及大小分佈(見表8)。
表 8. 使用 Malvern FPIA-3000 Sysmex 分析之 DEFINITY
® 氣泡數目及大小 .
a介於1至40微米範圍內之微球之平均微球直徑。
b介於1至40微米範圍內之微球之平均微球濃度。
使用Philips Sonos 5500臨床超音波成像系統量測所選樣品之聲衰減。將樣品以1:7.7 (1.3 ml加8.7 ml鹽水)稀釋於10 ml注射器中。在室溫下將200微升樣品自此注射器吸量至含有200 ml 0.9%鹽水之燒杯中。用2 cm攪拌棒維持溶液均勻度且將超音波系統之s3轉換器置於燒杯頂部，剛剛進入溶液中且在攪拌棒上邊緣上方8.9 cm處。然後以數字方式獲取5秒之120 Hz影像並寫至磁碟上。US系統係以IBS模式使用，對於所有深度將TGC固定在最小值，且使LGC失效。機械指數(MI)為0.2且功率設定為低於最大值18 dB。將接收增益固定為90且將壓縮固定為0。對於所測試之每一樣品，在樣品注射之前(空白)及之後獲取US資料獲取。在將樣品引入燒杯後20秒、60秒及120秒進行量測。
影像分析係使用Philips QLab實施，其讀取US系統產生之文檔並計算IBS模式之dB值。繪製攪拌棒上之所關注區域並將全部5秒(約360個視訊框)獲取中之dB值平均化。衰減量測係藉由自空白ROI值減去樣品ROI值(二者皆以dB表示)來獲得。將此除以US轉換器與攪拌棒上邊緣之間之距離的兩倍以產生以dB/cm表示之衰減。藉由應用針對引入燒杯後之時間所取樣品之線性回歸來獲得最終值。所用值衍生自回歸線與y-軸之截距。
表 9. DEFINITY
® 聲衰減量測 a
aDEFINITY
®之聲衰減係使用Philips Sonos 5500測定。
實例 8. 非水性調配物之活化將實例1中所述脂質摻合物之新穎調配物稱量至2cc Wheaton玻璃小瓶中，若需要添加稀釋劑，頂隙經PFP氣體替代，插入West灰色丁基凍乾塞，且將小瓶用鋁密封件捲邊。若需要，穿過塞子注射稀釋劑，且使用VIALMIX
®將小瓶機械振盪一持續時間以產生最佳產物活化。測定微球數目及分佈且藉由實例7中所述方法檢查一些活化調配物之超音波衰減。
表 10. 在即將活化之前添加有調配物稀釋劑 a之
7.5 mg 脂質摻合物 /mL PG 調配物之微球特徵 .
a調配物稀釋劑含有甘油、磷酸鹽緩衝劑及鹽水以在稀釋調配物後匹配DEFINITY
®小瓶組合物。
b177 mg丙二醇調配物(0. 72 wt% LB；LB:PG之比率為1:138)，添加1.59 mL稀釋劑
a，頂隙經PFP替代，將2 mL小瓶用West灰色丁基塞密封，用鋁密封件捲邊，將小瓶用VIALMIX
®活化45 sec並測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
c177 mg丙二醇調配物(0.72 wt% LB；LB:PG之比率為1:138)於2 mL小瓶中，頂隙經PFP替代且將小瓶加蓋並捲邊。使用拋棄式注射器將1.59 mL稀釋劑
a穿過塞子注射至小瓶中，立即用VIALMIX
®將小瓶活化45 sec然後測試，如實例7中所述。
表 11. 在即將活化之前添加鹽水之 7.5 mg 脂質摻合物 /mL PG 調配物之微球特徵及聲衰減 .
a177 mg丙二醇調配物(0.72 wt% LB；LB:PG之比率為1:138)，添加1.59 mL 0.9%鹽水，頂隙經PFP替代，將2 mL小瓶用West灰色丁基塞密封，用鋁密封件捲邊，將小瓶活化並測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
b如實例7中所述測定聲衰減。
表 12. 7.5 mg 脂質摻合物 /mL PG/G 調配物之微球特徵及聲衰減
a391mg 丙二醇及甘油調配物(0.33% LB；44.9% PG :54.8% G；LB:PG:G之比率為1:138:168)，添加1.38 mL 0.9%鹽水，頂隙經PFP替代，將2 mL小瓶用West灰色丁基塞密封，用鋁密封件捲邊，將小瓶活化並測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
b391 mg丙二醇及甘油調配物(0.33% LB；44.9% PG :54.8% G；LB:PG:G之比率為1:138:168)，頂隙經PFP替代，且將小瓶加蓋並捲邊，如上文腳注a中所述。使用拋棄式注射器將1.38 mL鹽水注射至小瓶中，立即活化小瓶然後測試，如實例7中所述。
c如實例7中所述測定聲衰減。
表 13. 在活化後添加鹽水稀釋劑之 7.5 mg 脂質摻合物 /mL 緩衝 (5 mM) PG/G 調配物之微球特徵 .
a391mg緩衝丙二醇及甘油調配物(0.33% LB；44.9% PG :54.8% G；LB:PG:G之比率為1:138:168)，將2 mL小瓶用West灰色丁基塞密封，用鋁密封件捲邊，活化小瓶，添加1.38 mL 0.9%鹽水，混合小瓶並測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
該等研究顯示，調配於a) PG b) PG/G c) 緩衝PG/G中之脂質摻合物可藉由簡單添加稀釋劑及在VIALMIX
®上振盪經活化，以形成與經活化DEFINITY
®具有等效特徵及聲衰減之微球(如實例7中所示)。此顯示無需用水性稀釋劑預調配且簡單添加即足夠。此外，可藉由穿過小瓶塞子注射將稀釋劑添加至脂質調配物。另外，PG/G中之脂質摻合物可藉由振盪後添加稀釋劑經活化以形成與活化DEFINITY
®具有等效特徵及聲衰減之微球(如實例7中所示)。該等發現令人驚訝。
實例 9. 個別脂質或脂質摻合物之活化藉由在丙二醇中以0.045:0.401:0.304 (w:w:w)比率(與脂質摻合物之比率相同)混合個別磷脂(DPPA、DPPC及MPEG5000 DPPE)來製備調配物(個別脂質調配物)。將所得7.5 mg/mL個別脂質丙二醇調配物添加至稀釋劑(含有甘油、磷酸鹽緩衝劑及鹽水以匹配DEFINITY
®小瓶組合物)並混合以形成0.75 mg/mL之最終總脂質濃度。將1.7 mL等份添加至2cc Wheaton玻璃小瓶中，頂隙經PFP氣體替代，插入West灰色丁基凍乾塞，且將小瓶用鋁密封件捲邊。用VIALMIX
®活化小瓶且使用Sysmex FPIA 3000分析微球數目及平均微球大小。
表 14. 7.5 mg 個別脂質 /mL PG 調配物之微球特徵
此研究顯示，在PG中混合個別脂質而不製備脂質摻合物可產生容許與稀釋劑混合以形成可經活化以產生特徵等效於活化DEFINITY
®之微球(在與實例7相比時)之調配物。
在另一實驗中，將脂質摻合物稱量至2cc Wheaton玻璃小瓶中，將基質(PG/G/鹽水)添加至小瓶，頂隙經PFP氣體替代，插入West灰色丁基凍乾塞，用鋁密封件將小瓶捲邊，然後在25℃下用VIALMIX
®活化，並使用Sysmex FPIA 3000分析微球數目及平均微球大小。結果呈現於表15中。
表 15. 具有 PFP 頂隙之小瓶中之脂質摻合物粉末 (1.275 mg) 之微球特徵
此研究顯示，可將脂質摻合物粉末稱量至小瓶中，添加稀釋劑，頂隙經PFP替代，且將小瓶活化以產生特徵等效於活化DEFINITY
®之微球(在與實例7相比時)。此顯示，脂質無需經預調配以容許活化。
實例 10. 不同脂質濃度之活化使用如實例1中所述之脂質摻合物藉由在丙二醇(PG)或1:1 v/v丙二醇/甘油(PG/G)中混合不同量之LB粉末來製備不同總脂質摻合物濃度之調配物。將每一脂質調配物稱量至2cc Wheaton玻璃小瓶中，若需要添加稀釋劑，頂隙經PFP氣體替代，插入West灰色丁基凍乾塞，且將小瓶用鋁密封件捲邊。使用VIALMIX
®將小瓶機械振盪以活化產物且若需要使用配備有針之注射器穿過塞子添加稀釋劑。如實例7中所述測定微球數目及分佈。
表 16. 不同脂質 mg/mL PG 調配物之微球特徵 a
a小瓶(2 cc Wheaton小瓶)係藉由稱量177 mg含有1.875 mg、3.75 mg或7.5 mg脂質摻合物/mL (LB:PG比率分別為1:552；1:276；及1:138)之丙二醇來製備。
b在即將活化之前將小瓶用8:1 (v:v)鹽水及甘油稀釋至1.7 mL最終體積。然後將空氣頂隙與PFP交換，用West灰色丁基塞密封，將小瓶用鋁密封件捲邊，活化並測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
c在即將活化之前將小瓶用鹽水稀釋至1.7 mL之最終體積。然後將空氣頂隙與PFP交換，用West灰色丁基塞密封，將小瓶用鋁密封件捲邊，活化並測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
d小瓶(2 cc Wheaton小瓶)係藉由用調配物基質1至4或1至2稀釋DEFINITY
®(亦測試未稀釋DEFINITY
®)來製備，頂隙氣體與PFP交換，將小瓶加塞子並用鋁密封件捲邊，活化並測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
表 17. 不同脂質 mg/mL PG/G 調配物之微球特徵 a
a小瓶(2 cc Wheaton小瓶)係藉由稱量391 mg含有0.9375 mg、1.875 mg或3.75 mg脂質摻合物/mL (LB:PG:G比率分別為1:552:672；1:276:336；及1:138:168)之1:1 (v/v)丙二醇及甘油來製備。
b在即將活化之前將小瓶用鹽水稀釋至1.7 mL最終體積。然後將空氣頂隙與PFP交換，用West灰色丁基塞密封，將小瓶用鋁密封件捲邊，活化並測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
c將空氣頂隙與PFP交換，將小瓶用West灰色丁基塞密封，用鋁密封件捲邊並活化。將鹽水添加至1.7 mL最終體積並測試小瓶之微球數目及平均大小，如實例7中所述。
d小瓶(2 cc Wheaton小瓶)係藉由用調配物基質1至4或1至2稀釋DEFINITY
®(亦測試未稀釋DEFINITY
®)來製備，將頂隙氣體與PFP交換，將小瓶加塞子並用鋁密封件捲邊，活化並測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
該等研究顯示，具有不同脂質濃度之脂質摻合物調配物在活化時產生成比例數目之微球(每個給定體積，1 mL)。微球大小等效於活化DEFINITY
®且微球數目類似於或高於活化DEFINITY
®或等效稀釋形式。並未預期形成具有等效於活化DEFINITY
®之特徵及在PG或PG/G中之多種不同脂質摻合物濃度之微球之能力。藉由在添加稀釋劑之前活化PG/G中之脂質摻合物來達成此目標之能力甚至更令人驚訝。
實例 11. 容器將新穎脂質調配物或DEFINITY
®填充至各種容器中，包括：小瓶、注射器及易曲折塑膠管，隨後將其活化。在所有研究中，將適當量之脂質調配物置於該容器中，頂隙經PFP替代，密封該容器，且活化該調配物。
表 18. 在 2 mL Schott 小瓶中活化之 PG 或 PG/G 調配物中之脂質摻合物之微球特徵 a
a將適當量之7.5 mg LB/mL PG或3.75 mg LB/mL PG /G調配物稱量至2 mL Schott小瓶中，對於「活化前」樣品添加適當量之鹽水，空氣頂隙經PFP替代，用West灰色丁基塞密封小瓶，用鋁密封件捲邊，活化，對於「活化後樣品」添加適當量之鹽水，且測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。使用VIALMIX
®活化小瓶。
表 19. 在 1 mL Wheaton V 形小瓶中活化之 PG 或 PG/G 調配物中之脂質摻合物之微球特徵 a
a將適當量之7.5 mg LB/mL PG或3.75 mg LB/mL PG/G調配物稱量至1 mL Wheaton V形小瓶中，空氣頂隙經PFP替代，對於「活化前」樣品添加適當量之鹽水，用West灰色丁基塞密封小瓶，用鋁密封件捲邊，活化，對於「活化後」樣品添加適當量之鹽水，且測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。使用VIALMIX
®活化小瓶。
表 20. 在注射器中活化之 DEFINITY
® 之微球濃度 a
a將DEFINITY
®填充(1.5至2.7 mL)至3 mL及5 mL NORM-JECT®注射器((Henke-Sass, Wolf GmbH, Tuttlingen, Germany))中。將空氣頂隙用PFP替代，將注射器用Wig-L-Bug™活化，測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。
表 21. 在 3 mL NORM-JECT® 注射器中活化之 PG 或 PG/G 調配物中之脂質摻合物之微球特徵
a將適當量之7.5 mg LB/mL PG或3.75 mg LB/mL PG/G調配物稱量至3 mL NORM-JECT®注射器((Henke-Sass, Wolf GmbH, Tuttlingen, Germany)中，對於「活化前」樣品添加適當量之鹽水，空氣頂隙經PFP替代並活化注射器，對於「活化後」樣品添加適當量之鹽水，且測試製劑之微球數目及平均大小，如實例7中所述。使用VIALMIX
®活化注射器。
表 22. 在注射器中活化之 PG 調配物中之脂質摻合物之微球特徵，該注射器經修改以具有兩個用牙科汞齊膠囊形成之隔室 a
a將5 mL NORM-JECT®注射器(Henke-Sass, Wolf GmbH, Tuttlingen, Germany)減小至3 mL。打開牙科汞齊膠囊(得自當地牙醫)，去除含有粉末之底部，且自頂部隔室去除柱塞以及頂部隔室之內容物。將頂部隔室裝配至減小注射器之筒中。
b將適當量之7.5 mg LB/mL PG或3.75 mg LB/mL PG/G調配物稱量至減小至約2.5 mL之5 mL NORM-JECT®注射器主體中((Henke-Sass, Wolf GmbH, Tuttlingen, Germany)，將牙科汞齊柱塞插入膠囊中，對於「活化前」樣品添加適當量之鹽水，空氣頂隙經PFP替代，用魯爾鎖蓋(luer lock cap)密封注射器，活化，對於「活化後」樣品添加適當量之鹽水，且測試微球數目及平均大小，如實例7中所述。使用VIALMIX
®活化小瓶。
表 23. 在經修改以具有兩個隔室之注射器中活化之 PG 或 PG/G 調配物中之脂質摻合物之微球特徵 a
a3 mL NORM-JECT®注射器(Henke-Sass, Wolf GmbH, Tuttlingen, Germany)經修改以具有約3 mm × 10 mm × 1 mm膨出部作為市售二隔室注射器之典型旁路通道。該通道係藉由加熱鑷子的一個鉗並將其壓至注射器筒的內部約2 mL容積標誌處來製備。將注射器柱塞末端截斷至約1 cm長度並用作旁路插塞。亦減小第二注射器柱塞。
b將適當量之7.5 mg LB/mL PG或3.75 mg LB/mL PG/G調配物稱量至經修改3 mL NORM-JECT®注射器之主體中低於旁路通道處，將旁路插塞插入剛剛高於旁路通道之點，將適當量之鹽水添加至在插入旁路插塞後形成之頂部室中，插入減小注射器柱塞，完成上部室之填充。將下部室中之空氣頂隙用PFP替代，用魯爾鎖蓋密封注射器。使用VIALMIX
®活化注射器，推動注射器柱塞以將旁路插塞移動至旁路通道中，容許鹽水進入含有「活化後」樣品之活化產物之下部室中。對於「活化前」樣品，推動注射器柱塞以將旁路插塞移動至旁路通道中，容許鹽水進入下部室中，使用VIALMIX
®活化注射器。如實例7中所述測試樣品之微球數目及平均大小。
表 24. 在二隔室塑膠管中活化之脂質摻合物 PG 或 PG/G 調配物之微球特徵
a將適當量之7.5 mg LB/mL PG或3.75 mg LB/mL PG 7 G調配物稱量至二隔室管(NEOPAC Fleximed Tube, 13.5 × 80 mm, Hoffmann Neopac AG, Oberdiessbach, Switzerland)之下部室中，將適當量之鹽水添加至頂部室中，將下部室中之空氣頂隙用PFP替代，用魯爾鎖蓋密封該管。對於「活化後」樣品，使用VIALMIX
®活化該管，將上隔室鹽水轉移至下隔室並混合。對於「活化前」樣品，將鹽水轉移至下隔室，之後使用VIALMIX
®使管活化。如實例7中所述測試樣品之微球數目及平均大小。
該等研究顯示，用機械振盪器振盪脂質摻合物PG及PG/G調配物之製程可在包括小瓶、注射器及塑膠管在內之多種容器中達成，並產生具有等效於活化DEFINITY
®之特徵之微球。令人驚訝的是，機械振盪克服了容器尺寸及用於容器製造材料之差異且容許形成具有欲形成之等效大小及數目之微球。注射器中PG及PG/G中之LB調配物在添加稀釋劑之前及之後之活化皆係令人激動的發現。另外，能自調配物分離稀釋劑且然後在藉由機械振盪活化之前或之後容許兩種組份混合到一起證實了提供可以容易產物生產達成室溫穩定調配物之製劑之新機會。
實例 12. 活化方法實施研究以顯示用若干種並非使用VIALMIX
®之方法活化DEFINITY
®之能力。該等方法闡述於下文中，結果報告於表25中。
A. 將DEFINITY
®(1.5 mL)抽至3 ml塑膠注射器中並連接至三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞介於50-400次之間來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
B. 將DEFINITY
®(3.0 mL)抽至10 ml塑膠注射器中並連接至三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞200次來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
C. 將脂質調配物(1.5 mL 0.045 mg/mL DPPA、0.75 mg/mL DPPC、0 mg/mL MPEG5000DPPE、4.87 mg NaCl/mL、103.5 mg/mL丙二醇、126.2 mg/mL甘油、2.34 mg/mL NaH
2PO
4H
2O、2.16 mg/mL NaHPO
47H
2O)抽至3 ml塑膠注射器中並連接至三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞100次來混合調配物及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示此脂質調配物之活化。
D. 將改質脂質調配物(1.5 mL 0.045 mg/mL DPPA、0.75 mg/mL DPPC、0 mg/mL MPEG5000DPPE、4.87 mg/mL NaCl、103.5 mg/mL丙二醇、126.2 mg/mL甘油、2.34 mg/mL NaH
2PO
4H
2O、2.16 mg/mL NaHPO
47H
2O)抽至3 ml塑膠注射器中並連接至三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。在脂質調配物填充之注射器與活栓之間係填充有7個高效X-網格靜態混合器(StaMixCo, GXP-9, 4-PA66，黑色)之塑膠管。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞50次來混合調配物及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示此脂質調配物之活化。
E. 將改質脂質調配物(1.5 mL 0.045 mg/mL DPPA、0.75 mg/mL DPPC、0 mg/mL MPEG5000DPPE、4.87 mg/mL NaCl、103.5 mg/mL丙二醇、126.2 mg/mL甘油、2.34 mg/mL NaH
2PO
4H
2O、2.16 mg/mL NaHPO
47H
2O)抽至3 ml塑膠注射器中並連接至兩個串聯三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞100次來混合調配物及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示此脂質調配物之活化。
F. 將改質脂質調配物(1.5 mL 0.045 mg/mL DPPA、0.75 mg/mL DPPC、0 mg/mL MPEG5000DPPE、4.87 mg/mL NaCl、103.5 mg/mL丙二醇、126.2 mg/mL甘油、2.34 mg/mL NaH
2PO
4H
2O、2.16 mg/mL NaHPO
47H
2O)抽至3 ml塑膠注射器中並連接至三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。在脂質調配物填充之注射器與活栓之間係填充有8個高效X-網格靜態混合器(StaMixCo, GXF-10-2-ME，橙色)之塑膠管。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞100次來混合調配物及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示此脂質調配物之活化。
G. 將改質脂質調配物(1.5 mL 0.045 mg/mL DPPA、0.401 mg/mL DPPC、0.304 mg/mL MPEG5000DPPE、4.87 mg/mL NaCl、155.25 mg/mL丙二醇、31.55 mg/mL甘油、2.34 mg/mL NaH
2PO
4H
2O、2.16 mg/mL NaHPO
47H
2O)抽至3 ml塑膠注射器中並連接至三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞100次來混合調配物及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示此脂質調配物之活化。
H. 將DEFINITY
®(1.5 mL)加3.5 mL鹽水抽至5 ml塑膠注射器中並連接至三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞100次來混合DEFINITY
®、鹽水及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
I. 將DEFINITY
®(1.5 mL)抽至3 ml塑膠注射器中並連接至三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。在DEFINITY
®填充之注射器與活栓之間係具有塑膠螺旋混合器(StaMixCo, 2.5'' × 3/16''，在2.5英吋中15個螺旋圈)之塑膠管。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞50次來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
J. 將DEFINITY
®(3.0 mL)抽至10 ml塑膠注射器中並連接至三通活栓。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器中並連接至活栓上之另一埠。在DEFINITY
®填充之注射器與活栓之間係具有塑膠螺旋混合器(StaMixCo, 2.5'' × 3/16''，在2.5英吋中15個螺旋圈)之塑膠管。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞50次來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
K. 將DEFINITY
®(1.5 mL)抽至3 ml塑膠注射器中並直接連接至具有塑膠螺旋混合器(StaMixCo, 2.5'' × 3/16''，在2.5英吋中15個螺旋圈)之塑膠管。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器並連接至塑膠管之另一端。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞25次來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
L. 將DEFINITY
®(1.5 mL)抽至3 ml塑膠注射器中並直接連接至20 u QMA過濾器(Waters)。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器並連接至過濾器之另一端。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞50次來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
M. 將DEFINITY
®(1.5 mL)抽至3 ml塑膠注射器中並直接連接至20 u QMA過濾器(Waters)及具有塑膠螺旋混合器(StaMixCo, 2.5'' × 3/16''，在2.5英吋中15個螺旋圈)之塑膠管。用PFP氣體填充相同大小之單獨注射器並連接至混合器之另一端。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞50次來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
N. 將DEFINITY
®(0.6 mL)抽至1 ml玻璃注射器並連接至含有5 u過濾器之1.5英吋金屬夾持具。用PFP氣體填充相同大小之單獨玻璃注射器並連接至金屬夾持具之另一端。此擠出裝置可自市場購得(LiposoFast-Basic, Avestin, Inc.)。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞25次來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
O. 將DEFINITY
®(0.6 mL)抽至1 ml玻璃注射器並連接至含有5 u過濾器之1.5英吋金屬夾持具。用PFP氣體填充相同大小之單獨玻璃注射器並連接至金屬夾持具之另一端。此擠出裝置可自市場購得(LiposoFast-Basic, Avestin, Inc.)。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞100次來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
P. 將DEFINITY
®(0.6 mL)抽至1 ml玻璃注射器並連接至含有0.4或1.0微米過濾器之1.5英吋金屬夾持具。用PFP氣體填充相同大小之單獨玻璃注射器並連接至金屬夾持具之另一端。此擠出裝置可自市場購得(LiposoFast-Basic, Avestin, Inc.)。藉由來回交替推壓每一注射器上之柱塞25次來混合DEFINITY
®及PFP氣體。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
Q. 將DEFINITY
®(1.5 mL)之小瓶在最高設定下渦旋5分鐘。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
R. 將DEFINITY
®(1.5 mL)之小瓶超音波處理2分鐘。溶液為乳白色，但未測試微氣泡計數或氣泡直徑量測。
S. 用高速槳式勻漿器將DEFINITY
®(1.5 mL)之小瓶處理5分鐘。溶液為乳白色，但未測試微氣泡計數或氣泡直徑量測。
T. 將DEFINITY
®(1.5 mL)之小瓶固定在0.75'' × 2.25'' × 23''木棍之末端上，在兩個相距15''之木柱之間以100次打擊/27秒之速率移動介於300次與1500次之間，並測試微氣泡計數或氣泡直徑量測。微氣泡計數及氣泡直徑量測指示DEFINITY
®之活化。
表 25. 使用 Sysmex 微氣泡分析儀之微氣泡計數及直徑之結果 .
該等研究顯示DEFINITY
®或其修改形式之活化可使用多種活化裝置來完成。
本文所列舉之參考文獻(包括專利及專利申請案)係全文以引用方式併入本文中。
| 7.50 mg 脂質摻合物 /mL PG* | DEFINITY ® (0.75 mg 脂質摻合物 /mL) | |
| 在 25 ℃ 下之天數 | 96天 (約3個月) | 3個月 |
| 總雜質 % | 2.1 | 11.86 |
| 7.50 mg 脂質摻合物 /mL PG* | 3.75 mg 脂質摻合物 /mL PG** | DEFINITY® (0.75 mg 脂質摻合物 /mL) | |
| 總雜質 % | 0.334 | 0.818 | 4.230 |
| 3.75 mg 脂質摻合物 /mL PG/G* | DEFINITY ® (0.75 mg 脂質摻合物 /mL) | |
| 在 25 ℃ 下之天數 | 87天 (約3個月) | 3個月 |
| 總雜質 % | 1.747 | 11.86 |
| 3.75 mg 脂質摻合物 /mL PG/G* | DEFINITY ® (0.75 mg 脂質摻合物 /mL) | |
| 總雜質 % | 2.558 | 4.150 |
| 3.75 mg 脂質摻合物 /mL 緩衝 * PG/G 調配物 | ||||
| 75/25 乙酸鹽 | 75/25 苯甲酸鹽 | 90/10 柳酸鹽 | DEFINITY ® (0.75 mg 脂質摻合物 /mL) | |
| 在 25 ℃下之天數 | 50 | 50 | 50 | 2個月 |
| 總雜質 | 0.562 | 0.658 | 1.475 | 8.94 |
| 7.5 mg 脂質摻合物 /mL G | DEFINITY ® ( 批次 4519M) (0.75 mg 脂質摻合物 /mL) | |
| 在 25 ℃ 下之天數 | 149天 (約5個月) | 6個月 |
| 總雜質 % | 2.478 | 23.17 |
| LB 粉末 | DEFINITY ® (0.75 mg 脂質摻合物 /mL) | |
| 25 ℃ | 25 ℃ | |
| 在 25 ℃ 下之天數 | 87天 (約3個月) | 3個月 |
| 總雜質 % | 1.747 | 11.86 |
| DEFINITY ®樣品 | 微球平均直徑(微米) a | 微球/mL (× 10 9) b |
| 樣品1 | 1.7 | 2.67 |
| 樣品2 | 1.6 | 3.20 |
| 樣品3 | 1.7 | 3.20 |
| 樣品4 | 1.7 | 1.75 |
| 樣品5 | 1.6 | 2.77 |
| 樣品6 | 1.6 | 2.97 |
| 平均值 | 1.7 | 2.76 |
| 小瓶 1 | 小瓶 2 | 小瓶 3 | 平均值 | SD | |
| DEFINITY ® | 2.06 | 1.97 | 2.30 | 2.11 | 0.17 |
| 樣品 | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) |
| LB/PG 調配物 ( 添加稀釋劑，然後加蓋 ) b | 1.82 | 1.76 |
| LB/PG 調配物 ( 加蓋，然後穿過塞子注射稀釋劑 ) c | 1.82 | 1.92 |
| 樣品 | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) | 平均 (SD) 聲衰減 b (dB/cm) |
| LB/PG 調配物 ( 添加鹽水然後加蓋 ) a | 1.84 | 1.88 | 2.13 (0.34) |
| 樣品 | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) | 平均聲 (SD) 衰減 c (dB/cm) |
| 添加鹽水後活化之 LB/PG/G 調配物 a | 1.68 | 2.65 × 10 9 | 未測定 |
| LB/PG/G 調配物，活化，然後用鹽水稀釋 b | 1.82 | 2.23 × 10 9 | 2.12 (0.27) |
| 乙酸鈉對乙酸比率 (5 mM 總乙酸鹽 ) | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) |
| 90:10 | 1.72 | 3.37 × 10 9 |
| 80:20 | 1.70 | 4.69 × 10 9 |
| 70:30 | 1.74 | 3.83 × 10 9 |
| 50:50 | 1.71 | 3.67 × 10 9 |
| 10:90 | 1.82 | 3.01 × 10 9 |
| 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) | |
| 個別脂質調配物 | 1.7 | 2.46 |
| 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) | |
| 脂質摻合物調配物 | 1.63 | 4.10 |
| 調配物中之脂質摻合物濃度 | 稀釋時間 | 稀釋後之脂質摻合物濃度 | 微球 /mL (× 10 9) | 直徑 (µm) |
| DEFINITY ®0.75 mg 脂質摻合物 /mL d | n/a | n/a | 3.05 | 1.66 |
| 7.5 mg 脂質摻合物 /mL PG | 活化前 b | 0.75 mg/mL | 4.55 | 1.63 |
| 7.5 mg 脂質摻合物 /mL PG | 活化前 c | 0.75 mg/mL | 4.65 | 1.72 |
| DEFINITY ® 稀釋至 0.375 mg 脂質摻合物 /mL d | 活化前 | 0.375 mg/mL | 1.38 | 1.66 |
| 3.75 mg 脂質摻合物 /mL PG | 活化前 b | 0.375 mg/mL | 2.24 | 1.7 |
| 3.75 mg 脂質摻合物 /mL PG | 活化前 c | 0.375 mg/mL | 2.69 | 1.72 |
| DEFINITY ® 稀釋至 0.1875 mg 脂質摻合物 /mL d | 活化前 | 0.1875 mg/mL | 0.54 | 1.75 |
| 1.875 mg 脂質摻合物 /mL PG | 活化前 b | 0.1875 mg/mL | 0.892 | 1.72 |
| 1.875 mg 脂質摻合物 /mL PG | 活化前 c | 0.1875 mg/mL | 1.25 | 1.74 |
| 調配物中之脂質摻合物濃度 | 稀釋時間 | 稀釋後之脂質摻合物濃度 | 微球 /mL (× 10 9) | 直徑 (µm) |
| DEFINITY ®0.75 mg 脂質摻合物 /mL d | n/a | n/a | 3.05 | 1.66 |
| 3.75 mg 脂質摻合物 /mL PG/G | 活化前 b | 0.75 mg/mL | 4.71 | 1.66 |
| 3.75 mg 脂質摻合物 /mL PG/G | 活化後 c | 0.75 mg/mL | 3.12 | 1.60 |
| DEFINITY ® 稀釋至 0.375 mg 脂質摻合物 /mL d | 活化前 | 0.375 mg/mL | 1.38 | 1.66 |
| 1.875 mg 脂質摻合物 /mL PG/G | 活化前 b | 0.375 mg/mL | 2.45 | 1.74 |
| 1.875 mg 脂質摻合物 /mL PG/G | 活化後 c | 0.375 mg/mL | 1.73 | 1.66 |
| DEFINITY ® 稀釋至 0.1875 mg 脂質摻合物 /mL d | 活化前 | 0.1875 mg/mL | 0.54 | 1.75 |
| 0.9375 mg 脂質摻合物 /mL PG/G | 活化前 b | 0.1875 mg/mL | 1.00 | 1.72 |
| 0.9375 mg 脂質摻合物 /mL PG/G | 活化後 c | 0.1875 mg/mL | 0.41 | 1.89 |
| 填充重量 | 稀釋時間 | 鹽水稀釋液體積 (mL) | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) |
| 55 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 0.50 | 1.52 | 6.23 |
| 89 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 0.80 | 1.52 | 4.83 |
| 134 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 1.20 | 1.61 | 5.29 |
| 177 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 1.59 | 1.63 | 5.00 |
| 122 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化前 | 0.43 | 1.57 | 5.43 |
| 196 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化前 | 0.69 | 1.55 | 5.31 |
| 295 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化前 | 1.04 | 1.61 | 4.48 |
| 392 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化前 | 1.38 | 1.60 | 4.96 |
| 196 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化後 | 0.69 | 1.88 | 1.77 |
| 295 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化後 | 1.04 | 1.69 | 2.68 |
| 392 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化後 | 1.38 | 1.56 | 4.06 |
| 填充重量 | 稀釋時間 | 鹽水稀釋液體積 (mL) | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) |
| 55 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 0.50 | 1.64 | 6.33 |
| 88 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 0.80 | 1.73 | 4.04 |
| 177 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 1.59 | 1.63 | 5.00 |
| 122 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化前 | 0.43 | 1.57 | 5.28 |
| 392 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化前 | 1.38 | 1.60 | 4.96 |
| 122 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化後 | 0.43 | 1.78 | 1.06 |
| 392 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化後 | 1.38 | 1.68 | 3.07 |
| 注射器大小 | DEFINITY ® 之體積 (mL) | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) | |
| 3 mL | 1.5 | 1.63 | 2.45 | |
| 5 mL | 1.6 | 1.78 | 0.961 | |
| 5 mL | 1.9 | 1.92 | 1.00 | |
| 5 mL | 2.25 | 1.76 | 2.25 | |
| 5 mL | 2.7 | 1.78 | 0.513 | |
| 填充重量 | 稀釋時間 | 鹽水稀釋液體積 (mL) | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) |
| 101 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 0.90 | 1.79 | 4.02 |
| 177 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 1.59 | 1.66 | 4.15 |
| 222 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 0.78 | 1.72 | 3.63 |
| 222 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化後 | 0.78 | 1.57 | 4.83 |
| 填充重量 b | 稀釋時間 | 鹽水稀釋液體積 (mL) | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) |
| 177 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 1.59 | 1.66 | 4.15 |
| 391 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化前 | 1.38 | 1.64 | 4.14 |
| 391 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化後 | 1.38 | 1.59 | 3.92 |
| 填充重量 b | 稀釋時間 | 鹽水稀釋液體積 (mL) | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) |
| 60 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 0.54 | 1.83 | 4.74 |
| 133 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化前 | 0.47 | 1.72 | 4.42 |
| 133 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化後 | 0.47 | 1.89 | 1.40 |
| 填充重量 a | 稀釋時間 | 鹽水稀釋液體積 (mL) | 微球平均直徑 ( 微米 ) | 微球 /mL (× 10 9) |
| 177 mg 7.5 mg LB/mL PG | 活化前 | 1.59 | 1.64 | 3.11 |
| 392 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化前 | 1.38 | 1.80 | 2.62 |
| 392 mg 3.75 mg LB/mL PG/G | 活化後 | 1.38 | 1.63 | 3.72 |
| 實例 | 注射器筒來回推壓次數 ( 實例「 T 」為打擊次數 ) | 微氣泡數 (× 10 9)/mL | 微氣泡直徑 ( 微米 ) |
| A | |||
| 50 | 0.80, 1.49 | 1.8 – 2.0 | |
| 75 | 1.19 | 1.7 | |
| 100 | 0.57, 1.25, 1.40 | 1.8, 1.9 | |
| 200 | 1.28 | 1.7 | |
| 400 | 1.02 | 1.6 | |
| B | 200 | 0.55 | 1.7 |
| C | 100 | 1.28 | 1.7 |
| D | 50 | 0.50 | 1.9 |
| E | 100 | 0.99 | 1.7 |
| F | 100 | 0.69 | 2.0 |
| G | 100 | 1.08 | 2.0 |
| H | 100 | 0.08 | 2.3 |
| I | 50 | 0.23 | 1.9 |
| J | 50 | 0.16 | 1.9 |
| K | 25 | 0.14 | 2.0 |
| L | 50 | 0.07 | 2.1 |
| M | 50 | 0.11 | 2.1 |
| N | 25 | 0.10 | 1.7 |
| O | 100 | 0.57 | 1.3 |
| P | 0.4u及1.0u過濾器 25 | 0.01及0.12 | 3.6及1.9 |
| Q | 渦旋5 min | 0.13 | 2.1 |
| R | 超音波處理2 min | 未基於視覺測試-淡乳白色 | 未基於視覺測試-淡乳白色 |
| S | Polytron 5 min | 未基於視覺測試-淡乳白色 | 未基於視覺測試-淡乳白色 |
| T | 以100打擊/27秒之速率移動介於300次與1500次之間 | ||
| 300× | 0.056 | 1.86 | |
| 500× | 0.096 | 1.93 | |
| 1000× | 0.205 | 1.90 | |
| 1500× | 0.194 | 1.74 |
圖1. 脂質摻合物/丙二醇(LB/PG)調配物對DEFINITY
®之穩定性。
圖2. 脂質摻合物/丙二醇/甘油(LB/PG/G)調配物對DEFINITY
®之穩定性。
圖3. 脂質摻合物/丙二醇/甘油/緩衝劑(LB/PG/G/緩衝劑)調配物對DEFINITY
®之穩定性。
Claims (21)
- 一種非水性混合物，其包含DPPC及PEG5000-DPPE，該DPPC及PEG5000-DPPE係於(a)丙二醇中，(b)甘油中，或(c)丙二醇及甘油中，該非水性混合物與全氟碳氣體接觸，其中該非水性混合物具有等於或少於5%重量/重量(w/w)之水，其係用於形成以超音波診斷成像及/或治療之藥劑，其中該非水性混合物缺少DPPA。
- 如請求項1之非水性混合物，其中脂質對以下成分之比率為：(a)對丙二醇為1：100至1：600之範圍，(b)對丙二醇與甘油為1：100：100至1：600：700之範圍，或(c)對甘油為1：100至1：700。
- 如請求項1或2之非水性混合物，其中該非水性混合物包含(a)少於5% w/w(重量/重量)之水，(b)1-4% w/w之水，或(c)少於1% w/w之水。
- 如請求項1或2之非水性混合物，其中該混合物(a)包含離子，其為脂質反離子， (b)不含氯化鈉，(c)不含氯離子，(d)進一步包含緩衝劑，(e)含非磷酸鹽緩衝劑，視情況其中該非磷酸鹽緩衝劑為乙酸鹽緩衝劑、苯甲酸鹽緩衝劑或柳酸鹽緩衝劑，(f)當在室溫下儲存約3個月時，包含少於5%雜質，及/或(g)當與DEFINITY®均儲存於室溫下時，包含較少雜質。
- 如請求項1或2之非水性混合物，其中該非水性混合物具有以下之脂質濃度(a)每毫升約0.9至約7.5mg，(b)每毫升約3.75mg脂質。
- 如請求項1或2之非水性混合物，其中(a)該全氟碳氣體為全氟碳丙烷氣體，(b)PEG5000-DPPE為MPEG5000-DPPE。
- 一種組合物，其包含包含DPPC及PEG5000-DPPE及全氟碳氣體及缺少DPPA之脂質封裝之氣體微球，其係於包含丙二醇及甘油之非水性溶液中，其中該非水性混合物具有等於或少於5%重量/重量(w/w)之水。
- 如請求項7之組合物，其中該等脂質封裝之氣體微球(a)具有約1.0微米至約2.0微米範圍內之平均直徑， (b)具有約1.2微米至約2.0微米範圍內之平均直徑，(c)具有約1.4至1.8微米之平均直徑，及/或(d)以大於108/mL之濃度存於該組合物。
- 一種形成用於超音波診斷成像及/或治療之藥劑之方法，其包含(a)將甘油及/或水性稀釋劑添加至與全氟碳氣體接觸之如請求項1(a)之非水性混合物，及(b)將丙二醇及/或水性稀釋劑添加至與全氟碳氣體接觸之如請求項1(b)之非水性混合物，及然後活化該所得組合物以形成脂質封裝之氣體微球，或(c)將水性稀釋劑添加至與全氟碳氣體接觸之如請求項1(c)之非水性混合物，及然後活化該所得組合物以形成脂質封裝之氣體微球，或(d)活化該與全氟碳氣體接觸之如請求項1(c)之非水性混合物以形成脂質封裝之氣體微球，視情況該活化發生(i)20至45秒，或(ii)60至120秒，其中該脂質封裝之氣體微球包含DPPC及PEG5000-DPPE及缺少DPPA。
- 如請求項9之方法，進一步包含在額外水性稀釋劑中稀釋該等脂質封裝之氣體微球。
- 如請求項10之方法，其進一步包含將該等脂質封裝之氣體微球投與需要對比超音波成像之個體。
- 一種包含脂質封裝之氣體微球之組合物，其係用於超音波診斷成像及/或治療，其中該組合物包含含有DPPC及PEG5000-DPPE及全氟碳氣體及缺少DPPA之脂質封裝之全氟碳氣體微球，其係於包含丙二醇及甘油之非水性溶液中，該組合物由以下形成：(a)(1)將水性稀釋劑添加至包含DPPC及PEG5000-DPPE及缺少DPPA之非水性混合物，非水性溶劑包含丙二醇及/或甘油及全氟碳氣體，以形成組合混合物，及(2)活化該組合混合物；(b)活化包含DPPC及PEG5000-DPPE及缺少DPPA之非水性混合物，非水性溶劑包含丙二醇及/或甘油及全氟碳氣體，然後以水性稀釋劑稀釋；或(c)活化包含DPPC及PEG5000-DPPE及缺少DPPA之非水性混合物，非水性溶劑包含丙二醇及/或甘油及全氟碳氣體；視情況該全氟碳氣體為全氟碳丙烷氣體。
- 一種非水性混合物，其包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE，該DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE係於與全氟碳氣體接觸之丙二醇及甘油中，其中該DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE係於3.75mg/ml之濃度下以10比82比8(10：82：8)之莫耳%比率存在，其中非水性混合物係具有少於或等於5%重量之水之混合物，其係以水之重量對脂質及丙二醇及甘油組合之重量計。
- 如請求項13之非水性混合物，其具有少於5%重量之水。
- 如請求項13或14之非水性混合物，其進一步包含乙酸鹽緩衝劑。
- 一種形成脂質封裝之氣體微球之方法，其包含將水性稀釋劑添加至包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE之非水性混合物，其係以10比82比8(10：82：8)之莫耳%比率存在丙二醇及甘油中，且具有3.75mg/gl之脂質濃度，且係以與全氟碳氣體接觸形式提供，及然後活化所得組合物以形成脂質封裝之氣體微球，其中非水性混合物係具有少於或等於5%重量之水之混合物，其係以水之重量對脂質及丙二醇及甘油組合之重量計；視情況其中該所得組合物經活化(i)20至45秒或(ii)60至120秒。
- 如請求項16之方法，其中該非水性混合物具有少於5%重量之水。
- 如請求項16或17之方法，其中該非水性混合物進一步包含乙酸鹽緩衝劑。
- 一種形成脂質封裝之氣體微球之方法，其包含活化包含DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE之非水性混合物，其係以10比82比8(10：82：8)之莫耳%比率存在丙二醇及甘油中，具有3.75 mg/gl之脂質濃度，且係以與全氟碳氣體接觸形式提供，其中非水性混合物係具有少於或等於5%重量之水之混合物，其係以水之重量對脂質及丙二醇及/或甘油組合之重量計；視情況其中該以與全氟碳氣體接觸形式提供之非水性混合物經活化20至45秒。
- 如請求項19之方法，其中該非水性混合物具有少於5%重量之水。
- 如請求項19或20之方法，其中該非水性混合物進一步包含乙酸鹽緩衝劑。
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| FR2634375B3 (fr) | 1988-06-30 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles de lipide amphiphiles sous forme de liposomes submicroniques |
| FR2608942B1 (fr) | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
| US5219538A (en) | 1987-03-13 | 1993-06-15 | Micro-Pak, Inc. | Gas and oxygen carrying lipid vesicles |
| JPS63277618A (ja) | 1987-03-31 | 1988-11-15 | Noebia:Kk | リポソ−ムの製造方法 |
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| IE61591B1 (en) | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
| DE3803972A1 (de) | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| DE3812816A1 (de) | 1988-04-16 | 1989-11-02 | Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P | Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung |
| US5171755A (en) | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US5045304A (en) | 1988-08-31 | 1991-09-03 | Wayne State University | Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same |
| GB8824593D0 (en) | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Liposomes |
| US5114703A (en) | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| FR2649335B1 (fr) | 1989-07-05 | 1991-09-20 | Texinfine Sa | Procede et dispositif de production directe de liposomes |
| US5843473A (en) | 1989-10-20 | 1998-12-01 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of infected tissues |
| US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5705187A (en) | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
| US5305757A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5209720A (en) | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
| US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
| US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US5352435A (en) | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
| US5149319A (en) | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
| US5123414A (en) | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5773024A (en) | 1989-12-22 | 1998-06-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5230882A (en) | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5656211A (en) | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
| US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
| US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5228446A (en) | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5088499A (en) | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5334381A (en) | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5733572A (en) | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
| US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
| US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (zh) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| ATE185489T1 (de) | 1990-04-10 | 1999-10-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | Polymere als kontrastmittel bei magnetischer resonanz |
| US5358702A (en) | 1990-04-10 | 1994-10-25 | Unger Evan C | Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging |
| US5368840A (en) | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
| AU636481B2 (en) | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| IS1685B (is) | 1990-12-11 | 1998-02-24 | Bracco International B.V. | Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum |
| GB9106673D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
| JP3299745B2 (ja) | 1991-06-18 | 2002-07-08 | イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 新規なリポソーム薬配達システム |
| US5409688A (en) | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| MX9205298A (es) | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| CZ286149B6 (cs) | 1991-09-17 | 2000-01-12 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Plynná prostředí pro zvýšení kontrastnosti obrazu, získaného ultrazvukem a způsob výběru plynů pro toto použití |
| WO1993006869A1 (en) | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents |
| GB9200387D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| CA2154590C (en) | 1993-01-25 | 2001-06-12 | Steven C. Quay | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| US5558855A (en) | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| GB9305351D0 (en) | 1993-03-16 | 1993-05-05 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9305349D0 (en) | 1993-03-16 | 1993-05-05 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| DE4313402A1 (de) | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermale Wirkstoffzubereitung |
| US5853755A (en) | 1993-07-28 | 1998-12-29 | Pharmaderm Laboratories Ltd. | Biphasic multilamellar lipid vesicles |
| CA2164813C (en) | 1993-07-30 | 2009-11-24 | Ernest G. Schutt | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| GB9318288D0 (en) | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| AU7655194A (en) | 1993-09-09 | 1995-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Active principles and gas containing microparticles |
| DK0678017T3 (da) | 1993-11-05 | 1998-10-19 | Amgen Inc | Liposomfremstilling og materialeindkapslingsfremgangsmåde |
| US7083572B2 (en) * | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
| AU679295B2 (en) | 1993-12-15 | 1997-06-26 | Bracco Suisse S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
| NO940711D0 (no) | 1994-03-01 | 1994-03-01 | Nycomed Imaging As | Preparation of gas-filled microcapsules and contrasts agents for diagnostic imaging |
| US5776488A (en) | 1994-03-11 | 1998-07-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Liposome preparation |
| ATE219688T1 (de) | 1994-03-28 | 2002-07-15 | Nycomed Imaging As | Liposomen enthaltend ein röntgen- oder ultraschallkontrastmittel |
| US5736121A (en) | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
| US6066331A (en) | 1994-07-08 | 2000-05-23 | Barenholz; Yechezkel | Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers |
| US5562893A (en) | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
| JPH08151335A (ja) | 1994-09-27 | 1996-06-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 超音波造影剤およびその製造方法 |
| US5540909A (en) | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
| US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
| US5558092A (en) | 1995-06-06 | 1996-09-24 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously |
| US6033645A (en) | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
| US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
| US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
| WO1996040285A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
| US5897851A (en) | 1995-06-07 | 1999-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging |
| US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
| US6120794A (en) | 1995-09-26 | 2000-09-19 | University Of Pittsburgh | Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells |
| DE69736981D1 (de) | 1996-05-01 | 2007-01-04 | Imarx Pharmaceutical Corp | In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle |
| US6214375B1 (en) * | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
| US5837221A (en) | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
| US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
| ES2289188T3 (es) | 1996-09-11 | 2008-02-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Procedimiento para la obtencion de imagenes para el diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador. |
| US5846517A (en) | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| AP885A (en) | 1996-10-21 | 2000-11-03 | Nycomed Imaging As | Ultrasonic visualisation using a gas containing contrast agent. |
| ES2264159T3 (es) | 1996-10-28 | 2006-12-16 | Amersham Health As | Mejoras en/o relacionadas con agentes de diagnostico/terapeuticos. |
| EP0991427A2 (en) | 1996-10-28 | 2000-04-12 | Marsden, John Christopher | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
| WO1998018498A2 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Marsden, John, Christopher | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
| HUP0000357A2 (hu) | 1996-10-28 | 2000-06-28 | Nycomed Imaging A/S | Továbbfejlesztett diagnosztikai/terápiás szerek |
| US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
| US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
| US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
| US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
| GB9717588D0 (en) | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9717542D0 (en) | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Process |
| US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
| US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
| US20010003580A1 (en) * | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| WO1999039738A1 (en) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Bracco Research S.A. | Targeted delivery of biologically active media |
| US6572840B1 (en) * | 1999-07-28 | 2003-06-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent |
| CA2437217C (en) | 2001-02-02 | 2015-06-16 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Apparatus and methods for on-line monitoring of fluorinated material in headspace of vial |
| US20030044354A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-03-06 | Carpenter Alan P. | Gas microsphere liposome composites for ultrasound imaging and ultrasound stimulated drug release |
| US20040062748A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
| CA2547024C (en) * | 2003-12-22 | 2013-12-17 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
| CN102600485B (zh) | 2004-06-04 | 2014-10-22 | 阿库斯菲尔公司 | 超声对比剂剂量配方 |
| WO2006028959A2 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Imarx Therapeutics, Inc. | Apparatus and method to prepare a microsphere-forming composition |
| CN101229382A (zh) * | 2008-02-04 | 2008-07-30 | 许川山 | 一种适用于多种成像模式的新型造影剂 |
| US8459462B2 (en) | 2008-10-10 | 2013-06-11 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | System and method for sorting specimen |
| JP2012213475A (ja) | 2011-03-31 | 2012-11-08 | Panasonic Corp | 超音波造影剤注入装置 |
| US9101895B2 (en) | 2011-04-15 | 2015-08-11 | General Electric Company | System for mixing and dispersing microbubble pharmaceuticals |
| US10279053B2 (en) | 2011-07-19 | 2019-05-07 | Nuvox Pharma Llc | Microbubble compositions, method of making same, and method using same |
| KR102076069B1 (ko) * | 2011-08-24 | 2020-02-11 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 타기팅 미세버블 |
| JP2015002752A (ja) | 2011-12-09 | 2015-01-08 | パナソニック株式会社 | 薬剤容器 |
| EP2968825A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Childrens Medical Center | GAS STABILIZED PARTICLES AND METHODS OF USE |
| TWI552761B (zh) | 2013-05-03 | 2016-10-11 | 博信生物科技股份有限公司 | 一種脂質微／奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置 |
| TWI504413B (zh) | 2013-07-24 | 2015-10-21 | Univ Nat Chiao Tung | 奈米級複合高分子顯影劑及藥物載體 |
| CA2951922C (en) | 2014-06-12 | 2023-02-28 | Evan C. Unger | Phospholipid composition and microbubbles and emulsions formed using same |
| KR20220003127A (ko) | 2014-10-30 | 2022-01-07 | 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. | 지질 캡슐화된 기체 마이크로스피어 조성물 및 관련된 방법 |
| CN113289034A (zh) | 2014-12-31 | 2021-08-24 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 脂质封装的气体微球组合物及相关方法 |
| IL262647B2 (en) | 2016-05-04 | 2023-03-01 | Lantheus Medical Imaging Inc | Methods and devices for preparing sharpness factors for ultrasound |
| US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
-
2015
- 2015-12-28 CN CN202110382290.0A patent/CN113289034A/zh active Pending
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-
2016
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2018
- 2018-03-22 HK HK18104013.5A patent/HK1244677A1/zh unknown
- 2018-05-08 HK HK18105941.9A patent/HK1246207A1/zh unknown
-
2020
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- 2020-07-01 JP JP2020113906A patent/JP2020172507A/ja active Pending
-
2022
- 2022-02-17 AU AU2022201065A patent/AU2022201065A1/en active Pending
- 2022-06-24 US US17/849,543 patent/US20220395590A1/en active Pending
-
2023
- 2023-04-12 JP JP2023064692A patent/JP2023089124A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 網路文獻 HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION, DEFINITY® (Perflutren Lipid Microsphere) Injectable Suspension, Revised: August, 2011. |
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| EA040609B1 (ru) | Композиция для диагностических и/или терапевтических целей, композиция, набор и способ для получения микросфер с инкапсулированным в липиде перфторуглеродным газом |