TWI722144B - 分離自人參之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露揭示了一抗老化組成物其包含人參衍生類外泌體囊泡作為活性 成分，及製備該組成物之方法。該人參衍生類外泌體囊泡可具有20-500奈米之直徑，且可從人參根中分離而來，更具體地，從人參根之汁液而來。其含有人參衍生類外泌體囊泡作為活性成分之該組成物，展現出抗老化效果如改善皮膚皺紋、增強皮膚彈性、促進膠原蛋白生物合成等。

Description

分離自人參之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途
本揭露揭示了一抗老化組成物其包含人參衍生類外泌體囊泡作為活性成分，及製備該組成物之方法。
大多數動物細胞具有分泌各種尺寸和組成之細胞衍生胞外囊泡的能力。這些胞外囊泡存在於所有生物流體(biological fluids)中，包括血液、尿液、唾液和細胞培養之培養基(Loyer X,Vion AC,Tedgui A,Boulanger CM.微胞在心血管疾病中作為細胞-細胞信息傳遞。Circ Res 2014；114：345-53；Ohno S,Ishikawa A,Kuroda M.外泌體和微胞在疾病發病中之角色。Adv Drug Deliv Rev 2013；65：398-401)。
胞外囊泡是直徑從約20奈米至約5微米之膜結構(membrane structure)囊泡。它們在尺寸和組成上不同，且含有各種物種，如外泌體(exosomes，約30-100奈米)、核外粒體(ectosomes)、微胞(microvesicles，約100-1,000奈米)、微粒(microparticles)、凋亡體(apoptotic bodies，約1-5微米)等。
不同類型之胞外囊泡是基於其來源、直徑、蔗糖密度(density in sucrose)、形狀、沉澱速率、脂質組成、蛋白質標記(protein marker)、分泌形式(secretion type)(即是，不管它們是否由信號誘導或自然生成)等來區分。 舉例而言，微胞係具有不規則形狀、範圍從100至1,000奈米之膜囊泡。它們源自質膜(plasma membrane)並且已知含有整聯蛋白(integrins)、選滯蛋白(selectins)、包括CD40配體之標記、以及包括磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserines)之脂質。而且，外泌體係具有杯形、範圍從約30至100奈米(小於200奈米)之最小膜囊泡(membrane vesicles)。它們源自胞內體(endosomes)，並且已知含有如CD63和CD9之四次跨膜蛋白(tetraspanins)、包括TSG101和ESCRT之標記，以及包括膽固醇(cholesterols)、神經鞘磷脂(sphingomyelins)、神經醯胺(ceramides)、和磷脂醯絲胺酸之脂質。
胞外囊泡反映其分泌來源之細胞(供體細胞)狀態，取決於其分泌來源細胞不同而展現出各種生物活性，並且當它們在細胞之間傳遞遺傳物質和蛋白質時，在細胞間交互作用中扮演了重要角色。
在植物中亦然，由於質膜和多胞體(multivesicular bodies)之間的融合，小囊泡被釋放到細胞外空間，並且在各種植物細胞之胞外空間中觀察到多泡體中的囊泡(Marchant R,Peat A,Banbury GH。菌絲(hyphal)生長之超微結構(ultrastructural)基礎。New Phytol.1967；66：623-629；Halperin W,Jensen WA。在胡蘿蔔細胞培養中，生長和胚胎形成(embryogenesis)期間之超微結構變化。J Ultrastruct Res.1967；18：428-443；Marchant R,Robards AW。與植物細胞質膜有關之膜系統。Ann Bot.1968；32：457-471)。近來也報導了源自植物細胞的類外泌體奈米粒子與源於哺乳動物細胞的外泌體，在奈米尺寸囊泡結構和奈米粒子組成上相類似(An,Q,Hückelhoven,R,Kogel,KH and van Bel,AJ(2006))。多胞體參與被病原性(pathogenic)白粉病真菌(powdery mildew fungus)攻擊之大麥葉(barley leaves)的細胞壁相關防禦反應。Cell Microbiol 8：1009-1019；Regente, M,Pinedo,M,Elizalde,M and de la Canal,L(2012)。質外(Apoplastic)類外泌體囊泡：植物中蛋白質分泌之新方式？Plant Signal Behav 7：544-546)。
外泌體主要用作生物標記(biomarkers)。然而，基於外泌體之內在功效(intrinsic efficacy)將外泌體用於特定目的之技術還未被開發出來。具體是植物細胞衍生而來之類外泌體膜結構囊泡的具體用途了解甚少。對於人參，儘管已經發表了人參衍生萃取物或其成分之抗老化效果，但並沒有關於人參衍生類外泌體膜結構囊泡之抗老化效果的報導。
皮膚老化依據其原因可大致分成兩種。內在老化(Intrinsic aging)隨著年紀愈大伴隨而來皮膚結構和生理功能持續下降。外在老化(Extrinsic aging)係由陽光等外部壓力累積所引起。測試物質對老化標記(aging markers)，如衰老相關β-半乳糖苷酶(senescence-associated beta-galactosidase，SA-beta-Gal)、老化相關因子(aging-related factors)p21和p16、以及基質金屬蛋白酶MMP-1基因等之抗老化作用已被證實(Journal of Biological Chemistry Vol.279,No.47,pp.49439-49446,2004，在氧化壓力人類纖維母細胞(Oxidatively Stressed Human Fibroblasts)中增生能力(Proliferative Capacity)之喪失與衰老之誘導；Journal of Cell Science Vol.118,No.Pt 4,pp.743-758,2005，人類皮膚纖維母細胞在亞細胞毒性(subcytotoxic)水平下重複暴露於UVB，通過TGFB信號通路觸發早衰(premature senescence)；Cancer Research Vol.66,No.22,pp.10805-10814,2006，氧化壓力透過兩種富含GC(GC-rich)啟動子元件(promoter elements)之p38促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)/Sp1-媒介之活化，藉由刺激窖蛋白-1(caveolin-1)基因轉錄(gene transcription)來誘導早衰；Journal of Gerontology：Biological Sciences Vol.62A,No.5,pp.490-499,2007，人類真皮纖 維母細胞中與年齡相關之蛋白酶體(proteasome)含量和活性的降低：恢復蛋白酶體次單元(subunits)之正常水平減少老年人之纖維母細胞中的老化標記；Genes & Development Vol.24,No.22,pp.2463-2479,2010，衰老的本質)。
老化伴隨著皮膚之結構變化，其導致皮膚彈性降低和皺紋形成。為了更詳細描述皮膚老化之結構變化，降低表皮、真皮、和構成皮膚的皮下組織之厚度。此外，表皮組織中之胞外基質(extracellular matrix，ECM)組成發生變化，其負責皮膚的彈性和張力。胞外基質ECM主要由兩成分組成。一係彈力蛋白(elastin)，其構成約2-4%之ECM，而另一則係膠原蛋白，其構成約70-80%之ECM。隨著老化進行，由於膠原蛋白和彈力蛋白減少，皺紋形成且皮膚彈性大幅降低。膠原蛋白和彈力蛋白受各種因子調控。由基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteases)如膠原蛋白酶(collagenase)和彈力蛋白酶(elastase)所引起之膠原蛋白和彈力蛋白降解(degradation)，導致皮膚膠原蛋白含量降低。真皮中膠原蛋白和彈力蛋白減少導致皮膚粗糙和老化現象如皺紋形成和彈性降低。
(專利文件1)韓國專利公開第10-2008-0038811號說明書。
在一態樣中，本揭露旨在提供一抗老化組成物，其含有人參衍生類外泌體囊泡，而不是人參萃取物，作為活性成分。
在另一態樣中，本揭露旨在提供一種用於製備該抗老化組成物的方法。
在一態樣中，本揭露旨在提供一抗老化組成物，其含有人參衍生類外泌體囊泡作為活性成分。
在一例示性實施例中，該類外泌體囊泡可從人參根中分離而來。
在一例示性實施例中，該類外泌體囊泡可從人參根之汁液中分離而來。
在一例示性實施例中，該類外泌體囊泡可具有20-500奈米之直徑。
在一例示性實施例中，該類外泌體囊泡可由人參細胞外液在100,000或更高之重力加速度倍數(xg)下超速離心(ultracentrifuging)沉澱而來。
在一例示性實施例中，該類外泌體囊泡在碘克沙醇(iodixanol)中可具有1.00-1.20公克/毫升之浮力密度。
在一例示性實施例中，該活性成分可展現一種或多種以下性質：(1)改善皮膚皺紋；(2)增強皮膚彈性；(3)增強膠原蛋白合成；(4)抑制膠原蛋白降解；及(5)抑制彈力蛋白降解。
在另一態樣中，本揭露提供一種製備該抗老化組成物的方法，其包括：(1)擠壓人參得到一汁液之步驟；(2)離心分離該汁液得到一上清液(supernatant)的步驟；及(3)將該上清液超速離心得到一類外泌體囊泡的步驟。
在一例示性實施例中，步驟(2)中的離心可在500-3,000重力加速度倍數下進行10-30分鐘。
在一例示性實施例中，步驟(3)中之超速離心可用蔗糖緩衝溶液密度梯度和碘克沙醇密度梯度來進行。
在一例示性實施例中，步驟(3)中之超速離心可在100,000-200,000重力加速度倍數下進行1-6小時。
在一例示性實施例中，在步驟(3)中，該類外泌體囊泡可藉由將該上清液超速離心並分離碘克沙醇中具有浮力密度1.00-1.20公克/毫升的餾分而得到。
在一態樣中，本揭露提供一種供應抗老化組成物的效果，其含有人參衍生類外泌體囊泡作為活性成分。
在另一態樣中，本揭露提供一種供應用於製備該抗老化組成物方法的效果。
圖1顯示根據本揭露一例示性實施例，從人參根汁液中分離出類外泌體囊泡的過程。
圖2顯示根據本揭露一例示性實施例之人參衍生類外泌體囊泡的穿透式電子顯微鏡圖像。
圖3顯示根據本揭露一例示性實施例，用人參衍生類外泌體囊泡處理之人類纖維母細胞並測量其由於老化而增加衰老相關β-半乳糖苷酶(SA-beta-Gal)活性的結果(*,p<0.05)。
圖4顯示根據本揭露一例示性實施例，用人參衍生類外泌體囊泡處理之人類纖維母細胞，並測量老化相關因子p21和p16、以及MMP-1基因表現的結果(*,p<0.05)。
在下文中，詳細描述本揭露。
在一態樣中，本揭露提供一抗老化組成物，其含有人參衍生類外泌體囊泡作為活性成分。本揭露提供一抗老化組成物，其含有人參衍生類外泌體囊泡，具體地係來自於人參細胞外液之類外泌體囊泡，而不是人參衍生萃取物，作為活性成分。
本揭露中，「活性成分」係指一成分其展現出所需的活性，或與其本身不具活性之載體等一起展現出所需之活性。
在一例示性實施例中，人參可以是一種或多種選自由一植物屬為Panax的種子、根、莖、葉、和果實所組成的群組。具體地，人參屬(genus Panax) 中的植物可以是高麗參(Korean ginseng)(人參屬(Panax ginseng))，美國人參(American ginseng)(西洋參Panax quinquefolium)，三七(Panax notoginseng)，日本人參(Japanese ginseng)(Panax japonicum)，矮人參(dwarf ginseng)(Panax trifolium)，喜馬拉雅人參(Himalayan ginseng)(Panax pseudoginseng)，越南人參(Vietnamese ginseng)(Panax vietnamensis)等。其物種、類型、加工處理、生長環境等沒有限制，可以包括紅參(red ginseng)，新鮮參(fresh ginseng)，白參(white ginseng)，培養人參(cultured ginseng)或包括木本人參(woods-grown ginseng)，山生長人參(mountain-grown ginseng)和野山參培養根(cultured-root of wild ginseng)等野生人參(wild ginseng)。
在本揭露中，「類外泌體囊泡」係指由細胞分泌到細胞外空間(extracellular space)之奈米尺寸胞外囊泡(extracellular vesicle)。該類外泌體囊泡包括一外泌體且以最廣泛的概念使用，包括在奈米尺寸泡狀結構(vesicular structure)和組合物中與外泌體相似的小胞(vesicle)。
由於細胞膜和多胞體間融合的結果，類外泌體囊泡藉由胞吐作用(exocytosis)被分泌到細胞外空間。類外泌體囊泡被脂質雙層(lipid bilayer)分為內部和外部，由於其含有膜脂質(membrane lipids)、膜蛋白(membrane proteins)、遺傳物質和細胞質(cytosplasmic)等成分，間接地反映出細胞的性質和狀態。同時，類外泌體囊泡作為媒介(mediating)細胞與細胞之間信息傳遞(communication)的胞外運輸蛋白(extracellular transporter)，藉由與其他細胞和組織的結合，將膜成分(membrane components)、傳訊RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、蛋白質(生長激素(growth hormones)，細胞激素等(cytokines))等轉移至受體細胞。
在本揭露中，「人參衍生類外泌體囊泡」是指由人參細胞所分泌之奈米尺寸類外泌體囊泡。該類外泌體囊泡可以從人參細胞外液(extracellular fluid)中分離，也可以是從現有組織或細胞中完全地或部分地以物理性分離得到。
在一例示性實施例中，該類外泌體囊泡可從人參根中分離而來。
在一例示性實施例中，該類外泌體囊泡可從人參根汁液中分離而來。
在一態樣中，該類外泌體囊泡可以係具有20-500奈米直徑之胞外囊泡。在另一態樣中，該類外泌體囊泡可以係具有直徑20奈米或更大、30奈米或更大、40奈米或更大、50奈米或更大、60奈米或更大、70奈米或更大、80奈米或更大、90奈米或更大、或100奈米或更大之胞外囊泡，以及500奈米或更小、450奈米或更小、400奈米或更小、350奈米或更小、300奈米或更小、250奈米或更小、200奈米或更小、150奈米或更小、或100奈米或更小之胞外囊泡。
在另一態樣中，該類外泌體囊泡可藉由將人參細胞外之液體(即人參細胞外液)在100,000或更高重力加速度倍數下超速離心沉澱出來，具體地係在100,000-200,000重力加速度倍數或100,000重力加速度倍數下。
在另一態樣中，該類外泌體囊泡在碘克沙醇中可具有1.00-1.20公克/毫升、1.03-1.20公克/毫升、或1.06-1.20公克/毫升之浮力密度。該浮力密度係指由密度梯度離心(density gradient centrifugation)測得之密度。
在另一態樣中，該類外泌體囊泡之膜成分可以被化學性或物理性修飾，以便有效地在標靶細胞(target cell)中執行所需的功能。舉例而言，該類外泌體囊泡之膜成分可使用硫醇基(a thiol group，-SH)或胺基(an amino group，-NH2)做化學性修飾，或透過化學性鍵結將一誘導物質(inducing substance)、一融合質(fusogen)、或聚乙二醇(polyethylene glycol)結合至類外泌體囊泡上。
在一例示性實施例中，該類外泌體囊泡可藉由選自由下列一種或多種方法所組成的群組自人參中分離而來，其包括超速離心(ultracentrifugation)、 差速離心(differential centrifugation)、平衡密度離心(equilibrium density centrifugation)、密度梯度(density gradient)、過濾(filtration)、透析(dialysis)、和自由流動電泳(free-flow electrophoresis)，但不限於此。
該密度梯度是當分離具有不同密度的物質時最常使用的方法。根據本揭露，該類外泌體囊泡基於密度不同可用密度梯度來分離。作為具體實例，可使用密度梯度分離物質如聚蔗糖(Ficoll)、甘油(glycerol)、蔗糖、氯化銫(cesium chloride)、碘克沙醇等，但不限於此。在一態樣中，密度梯度可與超速離心等一起使用。在另一態樣中，凝膠過濾(gel filtration)或超微過濾(ultrafiltration)可用於分離類外泌體囊泡。在另一態樣中，可使用透析代替過濾以除去小尺寸分子。在另一態樣中，可使用自由流動電泳。
在一例示性實施例中，人參衍生類外泌體囊泡可透過一方法得到，其包括：(1)從人參中得到含有人參細胞外液之汁液的步驟；(2)離心分離該汁液並除去殘留物(remnant)得到上清液(supernatant)的步驟；以及(3)將該上清液超速離心(ultracentrifuging)得到類外泌體囊泡的步驟。
在一例示性實施例中，步驟(1)中之汁液是從人參中擠出的液體，並且可以由機械降解、用化學品處理等得到。在一態樣中，該汁液可以藉由擠壓人參得到，而該擠壓可以是由所屬技術領域中具有通常知識者根據一方法適當地執行。
在一例示性實施例中，步驟(2)中之離心可在500-3,000重力加速度倍數下進行10-30分鐘。離心之速度或時間可逐級(by stages)改變。
在一例示性實施例中，步驟(3)中之超速離心可用蔗糖緩衝溶液密度梯度和碘克沙醇密度梯度來進行。
在一例示性實施例中，步驟(3)中之超速離心可在100,000-200,000重力加速度倍數下進行1-6小時。超速離心之速度或時間可逐級改變。
在一例示性實施例中，步驟(3)中之超速離心可使用蔗糖緩衝溶液密度梯度和碘克沙醇密度梯度在100,000-200,000重力加速度倍數進行1-6小時。
在一例示性實施例中，在步驟(3)中，該類外泌體囊泡可藉由將該上清液超速離心，然後分離具有浮力密度1.00-1.20公克/毫升的餾分而得到。該餾分可以藉由分餾得到。分離出來的餾分可用緩衝液(buffer)稀釋，然後超速離心。具體地，具有直徑20-500奈米之顆粒狀(pelletized)類外泌體囊泡可在100,000重力加速度倍數下超速離心2小時而分離。
在一例示性實施例中，該組成物可以是冷凍乾燥(freeze-dried)製劑。該組成物可以是含在密封包裝材料或容器中之冷凍乾燥製劑，使其易於使用(即用型)。
本揭露亦提供一含有冷凍乾燥組成物之抗衰老試劑盒，其包含：一人參衍生外泌體囊泡作為活性成分；以及無菌水或純水。該試劑盒可以係包含在一密封包裝材料或容器中，使其易於使用(即用型)。
皮膚老化包括所有隨著年齡而發生之皮膚變化。在本揭露中，「抗老化」係指由包括遺傳因子等內在因素以及包括紫外線等外在因素所引起之老化和/或老化症狀的預防、延緩、或改善。舉例而言，意味著預防、延緩、改善、或緩和老化引起之皮膚變化，如皮膚彈性降低、皺紋形成、皺紋深度或數量增加、膠原蛋白減少、彈力蛋白減少、皮膚屏障損傷、乾燥等。
在一例示性實施例中，該活性成分可展現一種或多種以下性質：(1)改善皮膚皺紋；(2)增強皮膚彈性；(3)增強膠原蛋白合成；(4)抑制膠原蛋白降解(degradation)；及(5)抑制彈力蛋白降解。
在另一態樣中，本揭露提供了一種用於預防、和/或延緩老化，或預防、延緩、和/或改善老化症狀之方法，其包括對有需要的受試者施予能夠有效預防、 和/或延緩老化，或預防、延緩、和/或改善老化症狀之人參衍生類外泌體囊泡的劑量。
在另一態樣中，本揭露提供了一種用於預防、延緩、和/或改善皮膚皺紋形成、皮膚彈性降低、皮膚屏障損傷、彈力蛋白減少、和/或膠原蛋白減少之方法，其包括對有需要的受試者施予能夠有效預防、和/或延緩老化，或預防、延緩、和/或改善老化症狀之人參衍生類外泌體囊泡的劑量。
在另一態樣中，本揭露提供了一種用於預防、延緩、和/或改善皮膚皺紋形成、皮膚彈性降低、皮膚屏障損傷、彈力蛋白減少、和/或膠原蛋白減少之方法，其包括對有需要的受試者施予能夠有效預防、延緩、和/或改善皮膚皺紋形成、皮膚彈性降低、皮膚屏障損傷、彈力蛋白減少、和/或膠原蛋白減少之人參衍生類外泌體囊泡的劑量。
在另一態樣中，本揭露提供了一種用於促進膠原蛋白合成之方法，其包括對有需要的受試者施予能夠有效促進膠原蛋白合成之人參衍生類外泌體囊泡的劑量。
在另一態樣中，本揭露提供了一用於預防、延緩、和/或改善受試者皮膚皺紋形成、皮膚彈性降低、皮膚屏障損傷、彈力蛋白減少、和/或膠原蛋白減少之人參衍生類外泌體囊泡。
在另一態樣中，本揭露提供了一促進受試者膠原蛋白合成之人參衍生類外泌體囊泡。
在另一態樣中，本揭露提供了一種用途，用於製備一含有人參衍生類外泌體囊泡之組成物，其用於預防、延緩、和/或改善受試者之皮膚皺紋形成、皮膚彈性降低、皮膚屏障損傷、彈力蛋白減少、和/或膠原蛋白減少之人參衍生類外泌體囊泡。
在另一態樣中，本揭露提供了一種用途，用於製備一含有人參衍生類外泌體囊泡之組成物，其用於促進受試者之膠原蛋白合成。
在一例示性實施例中，該人參衍生類外泌體囊泡可以藥物組成物、化妝品組成物或食品組成物的形式使用於受試者或給予受試者。
在一例示性實施例中，人參衍生類外泌體囊泡可以用在受試者皮膚或給予受試者用在皮膚上。
在一例示性實施例中，該組成物可以是藥物組成物。
除了人參衍生類外泌體囊泡之外，該藥物組成物可含有藥劑(pharmaceutical adjuvant)如防腐劑(antiseptic)、安定劑(stabilizer)、潤濕劑(wetting agent)、乳化促進劑(emulsification promoter)、用於控制滲透壓之鹽和/或緩衝液等、以及其它治療有用性之物質，並且可以根據常用方法製備成用於口服或非口服外用型之各種製劑。
舉例而言，用於口服給藥的製劑可以是片劑(tablet)、丸劑(pill)、硬或軟膠囊(capsule)、液體(liquid)、懸浮液(suspension)、乳劑(emulsion)、糖漿(syrup)、粉末(powder)、粉劑(dust)、細顆粒(fine granule)、顆粒(granule)、丸狀(pellet)等，而這些製劑除活性成分外可以含有界面活性劑(surfactant)、稀釋劑(如，乳糖(lactose)、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、纖維素和甘胺酸(glycine))、潤滑劑(例如二氧化矽、滑石、硬脂酸(stearic acid)和其鎂鹽或鈣鹽、以及聚乙二醇)。片劑可進一步含有黏合劑(binder)如矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)，澱粉糊(starch paste)，明膠(gelatin)，黃蓍膠(tragacanth)，甲基纖維素(methyl cellulose)，羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)和聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)，且可根據需要含有藥物添加劑如崩散劑(disintegrant) (例如澱粉、洋菜(agar)或海藻酸(alginic acid)、或其鈉鹽)、吸收劑、著色劑、香味劑、甜味劑等。片劑可用常用的混合、造粒、或包衣方法製備。
用於非經口給藥製劑可以是用於經皮給藥(transdermal administration)的製劑，如注射劑、滴劑、軟膏、乳液(lotion)、凝膠、乳霜、噴霧劑、懸浮液、乳劑、塞劑(suppository)、貼布(patch)等，但不限於此。
活性成分的給藥劑量在所屬技術領域中具有通常知識者給予之範圍內。每日給藥劑量可根據各種因素而變化，例如待治療疾病的階段、年齡、健康狀況，併發症的存在等。在一態樣中，可給予組成物每日劑量1微克/公斤至200毫克/公斤，更具體地50微克/公斤至50毫克/公斤，一天1-3次。然而，施用劑量並不以任何方式限制本揭露之範疇。
該藥物組成物可以是一皮膚外用製劑。該用於皮膚外用製劑包括任何可外部施用於皮膚上的製劑，且各種類型之醫藥製劑可包括於此。
在一例示性實施例中，該組成物可以是一化妝品組成物。
除了人參衍生類外泌體囊泡之外，該化妝品組成物可含有功能性添加物以及化妝品組成物中常包括的成分。該功能性添加物可包括一成分選自由水溶性維生素、油溶性維生素、多胜肽(polypeptide)、多醣體(polysaccharide)、神經鞘脂質(sphingolipid)、和海藻萃取物所組成的群組。此外，可進一步含有油、脂肪、潤濕劑(humectant)、潤滑劑(emollient)、界面活性劑、有機或無機顏料(pigment)、有機粉末、紫外線吸收劑、防腐劑、殺菌劑、抗氧化劑、植物萃取物、酸鹼值控制劑(pH control agent)、酒精、著色劑、香料、血液循環促進劑、清涼劑、止汗劑(antiperspirant)、純水等。
該化妝品組成物之製劑沒有特別限制，且可依據目的適當選擇。舉例而言，可以製備成選自由下列一種或多種製劑所組成的群組：洗面乳(skin lotion)、皮膚軟化劑(softener)、皮膚調色劑(toner)、收斂劑(astringent)、 化妝水(lotion)、乳液(milk lotion)、保濕乳液(moisturizing lotion)、滋養乳液(nourishing lotion)、按摩霜(massage cream)、滋養霜(nourishing cream)、保濕霜(moisturizing cream)、護手霜(hand cream)、粉底(foundation)、精華液(essence)、滋養精華(nourishing essence)、包裝(pack)、肥皂、清潔泡沫(cleansing foam)、清潔乳液(cleansing lotion)、清潔霜(cleansing cream)、身體乳液(body lotion)和沐浴乳(body cleanser)，但不限於此。
當本揭露之製劑是糊劑(paste)、乳霜或凝膠、動物纖維、植物纖維、蠟、石蠟(paraffin)、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽氧烷聚合物(silicone)、膨潤土(bentonite)、二氧化矽(silica)、滑石(talc)、氧化鋅(zinc oxide)等，可以使用作為載體成分。
當本揭露之製劑是粉末或噴霧劑時，可以使用乳糖、滑石、二氧化矽、氫氧化鋁、矽酸鈣、聚醯胺粉末等可以使用作為載體成分。具體是當製劑係噴霧劑時，可進一步含有推進劑(propellant)如氯氟碳氫化合物(chlorofluorohydrocarbon)、丙烷/丁烷或二甲醚(dimethyl ether)。
當本揭露之製劑是溶液或乳劑時，溶劑、增溶劑(solubilizer)、或乳化劑(emulsifier)可以使用作為載體成分。舉例而言，可以使用水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、丙二醇、1,3-丁二醇油(1,3-butyl glycol oil)、甘油脂肪族酯(glycerol aliphatic ester)、聚乙二醇、或脫水山梨醇脂肪酸酯(fatty acid ester of sorbitan)。
當本揭露之製劑是懸浮液、液體稀釋劑如水、乙醇、或丙二醇、懸浮劑如乙氧基異硬脂醇(ethoxylated isostearyl alcohol)、聚氧乙烯山梨醇酯(polyoxyethylene sorbitol ester)和聚氧乙烯脫水山梨醇酯(polyoxyethylene sorbitan ester)，微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、洋菜、黃蓍膠等可以使用作為載體成分。
當本揭露之製劑是含表面活性劑之清潔劑時，脂肪族醇硫酸鹽(aliphatic alcohol sulfate)、脂肪醇醚硫酸鹽(aliphatic alcohol ether sulfate)、磺基琥珀酸單酯(sulfosuccinic monoester)、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、咪唑啉衍生物(imidazolinium derivative)、甲基牛磺酸鹽(methyl taurate)、肌氨酸鹽(sarcosinate)、脂肪酸醯胺醚硫酸鹽(fatty acid amide ether sulfate)、烷基醯胺基甜菜鹼(alkyl amidobetaine)、脂肪醇(aliphatic alcohol)、脂肪酸甘油酯(fatty acid glyceride)、脂肪酸二乙醇醯胺(fatty acid diethanolamide)、植物油、羊毛脂衍生物(lanolin derivative)、乙氧基化甘油脂肪酸酯(ethoxylated glycerol fatty acid ester)等可以使用作為載體成分。
在一例示性實施例中，該組成物可以是食品組成物。
該食品組成物可以是液體或固體製劑。舉例而言，它可以是各種食品、飲料、膠(gums)、茶、維生素混合物、補充性保健食品(supplementary health foods)等形式，並且可以配製成粉末、顆粒、片劑、膠囊或飲料。該食品組成物之各種製劑可以由所屬技術領域中具有通常知識者，毫無困難地依據目的將活性成分與本領域常使用之成分混合來製備。當活性成分與其它成分一起使用時可以達到協同效應(synergic effect)。
除了活性成分之外，包含在食品組成物中之液體成分沒有具體限制。各種香精(flavors)、天然碳水化合物(carbohydrates)等可進一步包含於普通飲料中。天然碳水化合物可以是單醣(monosaccharide)、雙糖(disaccharide)如葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)等，多醣如麥芽糖(maltose)、蔗糖等，普通糖如糊精(dextrin)、環糊精(cyclodextrin)等，或糖醇(sugar alcohol)如木糖醇(xylitol)、山梨醇、赤藻糖醇(erythritol)等。作為香精，可以使用天然香精(索馬甜(thaumatin)、甜菊萃取物(stevia extract)(例如瑞鮑迪苷A(rebaudioside A)、甘草甜素(glycyrrhizin)等)，或合成香精(例如糖精 (saccharin)、阿斯巴甜(aspartame)等)。每100毫升本揭露之組成物中含有天然碳水化合物的量通常約係1-20公克，具體係約5-12公克。
該食品組成物可以含有各種營養素、維生素、礦物質(電解質)、香精如合成香精和天然香精、著色劑、增量劑(乾酪，巧克力等)、果膠酸(pectic acid)及其鹽，海藻酸及其鹽、有機酸、保護性膠體(colloidal)增稠劑、酸鹼值控制劑、安定劑、防腐劑、甘油、醇、碳酸飲料中使用之碳酸化試劑(carbonating agents)等。在另一態樣中，可包含用於製備天然果汁和蔬菜飲品的果肉(pulps)。這些成分可以獨立地使用或組合使用。根據本揭露，每100份組成物重量使用約0.001-20份重量之該等添加劑，但不限於此。
在下文中，將透過實例詳細描述本揭露。然而，以下實例僅用於說明目的，且本揭露之範疇並不受該等實例之限制。
實例1.
步驟1.首先，透過擠壓4年的人參根來製備一含有人參根細胞外液之汁液。
步驟2.將該汁液在4℃和500重力加速度倍數下離心10分鐘得到一上清液。然後，將該上清液於4℃和3,000重力加速度倍數下再離心20分鐘得到一上清液。
步驟3.在35-毫升超速離心管中依序加入0.5毫升之2.5M蔗糖、1毫升之0.8M蔗糖、和32毫升除去雜質之上清液後，該混和物在4℃和100,000重力加速度倍數下超速離心2小時。在超速離心後，人參根類外泌體囊泡由於其密度而位於2.5M蔗糖層和0.8M蔗糖層之間。因此，從離心管的上側除去溶液可分離出含有人參根類外泌體囊泡之液體層。
步驟4.將該分離出之含有人參根類外泌體囊泡液體層進行密度梯度超速離心。具體地，將0.42毫升、含有該人參根之人參類外泌體囊泡分離層與2.08毫升60%碘克沙醇混合。將所得之2.5毫升50%碘克沙醇加到12-毫升之超速離心管中。然後，在向管中依序加入2.5毫升35%碘克沙醇、2.5毫升20%碘克沙醇、和 2.5毫升150mM氯化鈉/20mM羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)之後，於4℃和200,000重力加速度倍數下進行超速離心4小時。隨後，從管的頂部取得1毫升餾分(fraction)，藉由密度量測取出對應於類外泌體囊泡密度之餾分3(1.08公克/毫升)(參見圖1)。
步驟5.將所得到的餾分3用60毫升HBS(HEPES-緩衝生理鹽水)稀釋，並加入到70-毫升之超速離心管中。然後，在4℃和100,000重力加速度倍數下超速離心2小時獲得顆粒狀之人參衍生類外泌體囊泡。
測試實例1.
藉由穿透式電子顯微鏡(TEM)分析實例1中獲得之人參衍生類外泌體囊泡的尺寸和形狀。
圖2顯示人參衍生類外泌體囊泡之穿透式電子顯微鏡圖像。證實了人參衍生類外泌體囊泡具有50-100奈米之直徑且大致為球形。
測試實例2.
將人類真皮纖維母細胞用實例1中所得到之人參衍生類外泌體囊泡(1-10微克/毫升)處理，並測量其衰老相關β-半乳糖苷酶(SA-beta-Gal)隨老化而增加之活性。
具體地，將人類纖維母細胞(成人真皮纖維母細胞，購自Lonza)置於補充10% FBS之DMEM中，於一60-毫米板上培養，2×104個細胞/孔。24小時後，用含有1微克/毫升或10微克/毫升之人參衍生類外泌體囊泡或百萬分之一(1ppm)化合物K培養基置換該培養基。每4天用新鮮培養基(含有人參衍生類外泌體囊泡或化合物K)置換一次。第18天，收集細胞並使用一用於測量衰老相關β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)(購自Thermo Fisher Scientific)活性之試劑盒來測量β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)的活性。具體地，使用試劑盒提供的蛋白質抽取溶 劑M-PER收集細胞，並在加入β-半乳糖苷酶測定試劑後在37℃培育6小時。然後，在波長405奈米下測量吸光度。
如圖3所示，人參衍生類外泌體囊泡展現出抗老化效果，因為它們降低了β-半乳糖苷酶的活性。
測試實例3.
將人類真皮纖維母細胞用實例1中所得到之人參衍生類外泌體囊泡(1-10微克/毫升)處理，並測量其老化相關因子p21和p16，以及MMP-1基因之表現。
具體地，將人類纖維母細胞(成人真皮纖維母細胞，購自Lonza)置於補充10% FBS之DMEM中，於一60-毫米板上培養，2×104個細胞/孔。24小時後，用含有1微克/毫升或10微克/毫升人參衍類外泌體囊泡培養基置換該培養基。該培養基每4天用新鮮培養基(含有人參衍生類外泌體囊泡)置換一次。第31天，收集細胞並分離RNA，且透過反轉錄酶-聚合酶連鎖反應(reverse transcriptional polymerase chain reaction，RT-PCR)合成cDNA。然後，使用合成之cDNA透過Taqman即時聚合酶連鎖反應(Taqman real-time PCR)來測定相對於GAPDH基因(持家基因)的老化相關因子p21和p16、以及MMP-1之基因表現。
如圖4所示，人參衍生類外泌體囊泡展現出抗老化效果因為它們降低了老化相關因子p21和p16、以及MMP-1之基因表現。
在下文中，將透過製劑實例詳細描述本揭露。然而，以下製劑實例僅用於說明目的，且本揭露之範疇並不受該等製劑實例之限制。
[製劑實例1]軟膠囊
將50毫克人參衍生類外泌體囊泡、80-140毫克L-肉毒鹼(L-carnitine)、180毫克大豆油(soybean oil)、2毫克棕櫚油(palm oil)、8毫克氫化植物油(hydrogenated vegetable oil)、4毫克黃色蜂蠟(yellow beeswax)、和6毫克卵磷脂(lecithin)混合以製備軟膠囊，並根據常用方法將每個膠囊填充至400毫克。
[製劑實例2]片劑
將50毫克人參衍生類外泌體囊泡、200毫克半乳寡糖(galactooligosaccharide)、60毫克乳糖、和140毫克麥芽糖(maltose)混合，用流體化床乾燥器(fluidized-bed drier)造粒，加入6毫克糖酯，然後使用壓片機壓片以製備片劑。
[製劑實例3]顆粒
將50毫克人參衍生類外泌體囊泡、250毫克無水結晶葡萄糖、和550毫克澱粉混合，使用流體化床製粒機(fluidized-bed granulator)將混合物製粒，然後填充在小囊中來製備顆粒。
[製劑實例4]飲品
將50毫克人參衍生類外泌體囊泡、10公克葡萄糖、0.6公克檸檬酸和25公克寡糖糖漿(oligosaccharide syrup)混合，加入300毫升純水，並將每瓶填充200毫升來製備飲品。裝入瓶中後，將該飲品在130℃下消毒(sterilize)4-5秒。
[製劑實例5]乳液(Lotion)
根據常用方法以表1中所述之成分製備乳液。
Figure 106109312-A0305-02-0021-1
Figure 106109312-A0305-02-0022-2
[製劑實例6]乳霜
根據常用方法以表2中所述之成分製備乳霜。
Figure 106109312-A0305-02-0022-3
Figure 106109312-A0305-02-0023-4
[製劑實例7]袋裝
根據常用方法以表3中所述之成分製備袋裝。
Figure 106109312-A0305-02-0023-5
儘管已舉例說明並描述了例示性實施例，但在不脫離本揭露申請專利範圍所定義之精神和範疇情況下，任何形式和細節上的各種改變都將能夠被所屬技術領域中具有通常知識者所理解。

Claims (9)

  1. 一種分離自人參之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途，其用於製備抗老化組成物。
  2. 如請求項1所述之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途，其中該類外泌體囊泡是從人參根中分離而來。
  3. 如請求項1所述之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途，其中該類外泌體囊泡是從人參根之汁液中分離而來。
  4. 如請求項1所述之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途，其中該類外泌體囊泡具有20-500奈米之直徑。
  5. 如請求項1所述之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途，其中該類外泌體囊泡是由人參細胞外液在100,000或更高之重力加速度倍數下超速離心沉澱而來。
  6. 如請求項1所述之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途，其中該類外泌體囊泡在碘克沙醇中具有1.00-1.20公克/毫升之浮力密度。
  7. 如請求項1所述之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途，其中該類外泌體囊泡展現出一種或多種以下性質：(1)改善皮膚皺紋；(2)增強皮膚彈性；(3)增強膠原蛋白合成；(4)抑制膠原蛋白降解；及(5)抑制彈力蛋白降解。
  8. 如請求項1所述之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途，其中該組成物係化妝品組成物。
  9. 如請求項1所述之奈米尺寸類外泌體囊泡的用途，其中該組成物係食品組成物。
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