TWI689312B - 綠豆殼發酵產物及其應用 - Google Patents
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Abstract
一種綠豆殼發酵產物及其應用，其中，該綠豆殼發酵產物係經由以綠豆殼在植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum
）存在下進行發酵所提供；且其中，該應用係包括使用該綠豆殼發酵產物於調節血糖、輔助調節血壓、輔助調節血脂、或製備一醫藥組合物。該醫藥組合物可用以預防高血壓、降血壓、預防高血脂、降血脂、預防高血糖、降血糖、預防心血管疾病、治療心血管疾病、預防糖尿病、及∕或治療糖尿病。
Description
本發明係關於一種綠豆殼發酵產物及其應用，其中該綠豆殼發酵產物係經由以綠豆殼或綠豆殼萃取液在植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum
）存在下進行發酵所提供，且該發酵產物可用於預防高血壓、降血壓、輔助調節血壓、預防高血脂、降血脂、輔助調節血脂、預防高血糖、降血糖、調節血糖、預防心血管疾病、治療心血管疾病、預防糖尿病、及治療糖尿病；該發酵產物亦可用於提升NOS3
基因表現、降低SREBP-1c
基因表現、降低SCD1
基因表現、及提升GLUT4蛋白於細胞膜上之含量。
高血壓係指動脈血液對於血管之壓力過高。大多情況下，若非量測血壓，高血壓並沒有明顯症狀，讓人難以察覺，故有沉默殺手的稱號。根據世界高血壓聯盟（World Hypertension League，WHL）2010年之估計，全球有高達約18%人口的死因係與高血壓相關。
高血脂係指血液中的膽固醇、三酸甘油脂等脂肪含量過高。當血液中的脂肪含量過高，脂肪容易堆積在血管壁上，使血管通道逐漸變狹窄、形成動脈硬化，甚至形成血栓、造成血管阻塞，進而引起心絞痛、心肌梗塞、腦出血、中風等心血管疾病。
至於血糖升高的原因，主要是因為食物養份的攝取，食物進入腸胃道後會被分解、吸收，而被分解出的葡萄糖會進入血液當中，使血液中的葡萄糖濃度提高。正常情形下，胰臟會分泌胰島素以促進血液中的葡萄糖（即，血糖）進入細胞，使血糖濃度逐漸下降，回到正常值。然而，在胰島素分泌不足或細胞對於胰島素產生抗性的情況下，血糖濃度的下降速度可能會過於緩慢、甚至一直維持在高濃度的狀態，此即一般所謂的高血糖。高血糖若未受到有效控制，則容易演變成糖尿病。
高血壓、高血脂、及高血糖統稱「三高」。研究指出，三高患者罹患糖尿病、腎臟病等慢性疾病以及發生心肌梗塞、中風等急性心血管疾病之機率，較一般人高出許多。常有患者同時罹患三高中任二項、甚至同時患有三者的情況發生，此對患者健康造成加倍威脅。目前三高患者的治療多以藥物服用為主，但通常只能達到控制效果、無法根治，因此大多數的患者需長期、甚至終生服藥，尤其是同時罹患三高的患者，為了穩定維持血壓、血脂、及血糖的平衡，其每日需服用的藥物可能不只一種。然而，各種藥物所需遵守的注意事項不同、且可能產生不同的副作用，故同時服用多種藥物的情形將嚴重影響患者的生活品質。因此，業界仍持續開發可更便利且有效地預防、治療或調節高血壓、高血脂、及高血糖的藥物或方法。
已知，NOS3
基因的表現低下、SREBP-1c
基因的過度表現、SCD1
基因的過度表現、及／或GLUT4蛋白於細胞膜上之含量過低會導致高血壓、高血脂、高血糖、心血管疾病、及／或糖尿病的發生。本案發明人研究發現，一種經由以綠豆殼或綠豆殼萃取液在植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum
）存在下進行發酵所提供的綠豆殼發酵產物，該綠豆殼發酵產物具有提升NOS3
基因表現、降低SREBP-1c
基因表現、降低SCD1
基因表現、以及提升GLUT4蛋白於細胞膜上之含量的效果，故可用於預防高血壓、降血壓、輔助調節血壓、預防高血脂、降血脂、輔助調節血脂、預防高血糖、降血糖、調節血糖、預防心血管疾病、治療心血管疾病、預防糖尿病、及／或治療糖尿病。
本發明之一目的在於提供一種綠豆殼發酵產物，其係經由以綠豆殼在植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum
）存在下進行發酵所提供。較佳地，該發酵係於一溶劑存在下進行。或者，該綠豆殼發酵產物係以一溶劑萃取綠豆殼所提供之萃取液，在植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum
）存在下進行發酵所提供。較佳地，前述溶劑係水。
本發明之另一目的在於提供一種使用如上述之綠豆殼發酵產物於製備一醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物係用於以下之至少一者：預防高血壓、降血壓、預防高血脂、降血脂、預防高血糖、降血糖、預防心血管疾病、治療心血管疾病、預防糖尿病、及治療糖尿病。較佳地，該醫藥組合物係用於改善胰島素抗性。較佳地，該心血管疾病係心肌梗塞及左心室功能缺損之至少一者。較佳地，該醫藥組合物係呈一選自以下群組之劑型：口服、經皮投予、及注射。
本發明之再一目的在於提供一種使用如上述之綠豆殼發酵產物於以下之至少一者的用途：調節血糖、輔助調節血壓、及輔助調節血脂。較佳地，該綠豆殼發酵產物係以口服的方式使用。
本發明之又一目的在於提供一種使用如上述之綠豆殼發酵產物於製備一醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物係用於以下之至少一者：提升NOS3
基因表現、降低SREBP-1c
基因表現、降低SCD1
基因表現、及提升GLUT4蛋白於細胞膜上之含量。較佳地，該醫藥組合物係呈一選自以下群組之劑型：口服、經皮投予、及注射。
本發明之又一目的在於提供一種用於預防高血壓、降血壓、預防高血脂、降血脂、預防高血糖、降血糖、預防心血管疾病、治療心血管疾病、預防糖尿病、及／或治療糖尿病的醫藥組合物，其係包含一有效量之如上述的綠豆殼發酵產物。較佳地，該醫藥組合物係用於改善胰島素抗性。較佳地，該心血管疾病係心肌梗塞及左心室功能缺損之至少一者。較佳地，該醫藥組合物係呈一選自以下群組之劑型：口服、經皮投予、及注射。
本發明之又一目的在於提供一種調節血糖、輔助調節血壓、及／或輔助調節血脂的食品組合物，其係包含一有效量之如上述的綠豆殼發酵產物。較佳地，該食品組合物係一健康食品、保健食品、機能性食品、營養補充品、或特殊營養食品。
本發明之又一目的在於提供一種提升NOS3
基因表現、降低SREBP-1c
基因表現、降低SCD1
基因表現、及／或提升GLUT4蛋白於細胞膜上之含量的醫藥組合物，其係包含一有效量之如上述的綠豆殼發酵產物。較佳地，該醫藥組合物係呈一選自以下群組之劑型：口服、經皮投予、及注射。
本發明之又一目的在於提供一種預防高血壓、降血壓、輔助調節血壓、預防高血脂、降血脂、輔助調節血脂、預防高血糖、降血糖、調節血糖、預防心血管疾病、治療心血管疾病、預防糖尿病、及治療糖尿病的方法，其係包含對一有需要之個體投予一有效量之如上述的綠豆殼發酵產物，其中該綠豆殼發酵產物係可以上述醫藥組合物或食品組合物之形式投予至該有需要之個體。較佳地，該方法係用於改善胰島素抗性。較佳地，該心血管疾病係心肌梗塞及左心室功能缺損之至少一者。
本發明之又一目的在於提供一種提升NOS3
基因表現、降低SREBP-1c
基因表現、降低SCD1
基因表現、及／或提升GLUT4蛋白於細胞膜上之含量的方法，其係包含對一有需要之個體投予一有效量之如上述的綠豆殼發酵產物，其中該綠豆殼發酵產物係可以上述醫藥組合物之形式投予至該有需要之個體。
本發明之詳細技術內容及部分具體實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬技術領域中具有通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
以下將描述根據本發明之部分具體實施態樣；惟，在不背離本發明精神下，本發明尚可以多種不同形式之態樣來實踐，不應將本發明保護範圍解釋為限於說明書所具體陳述者或後附申請專利範圍所界定者。
除非文中有另外說明，於本說明書中（尤其是在後述專利申請範圍中）所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式；所謂「治療」，不應被解釋為治療一個體直至完全恢復，而應包括將一個體之疾病進展或症狀維持在一實質上靜態之程度、增加一個體之恢復速率、改善一具體病況的嚴重性、或提高一患者之生命品質；所謂「預防」係指抑制或防止一具體病況的發作、或維持敏感個體之良好健康狀態或建立該個體對疾病的耐受性；所謂「調節」係指正向調控（包括誘導、刺激、及增強）或負向調控（包括抑制、及減弱）以使個體朝向所述生理機能之正常狀態者；所謂「個體」係指哺乳動物，該哺乳動物可以係人類或非人動物（例如：狗、貓）。
如上述，已知NOS3
基因表現低下與高血壓、以及心肌梗塞、左心室功能缺損等心血管疾病的發生相關。因此，若可有效提升NOS3
基因表現，即可達到預防高血壓、降血壓、輔助調節血壓、以及治療或預防心血管疾病（包含心肌梗塞及左心室功能缺損）的效果。前述可參見例如：NOS3 Genotype–Dependent Correlation Between Blood Pressure and Physical Activity.Hypertension
. 41: 355-360 (2003)、及Depletion of circulating blood NOS3 increases severity of myocardial infarction and left ventricular dysfunction.Basic Res Cardiol.
109(1):398 (2014)，該等文獻之全文併於此處以供參考。
已知，SREBP-1c
基因的表現量上升會導致脂肪酸合成增加，過量表現時會造成高血脂。因此，若可有效降低SREBP-1c
基因表現，即可達到預防高血脂、降血脂、以及輔助調節血脂的效果。前述可參見例如：ADD1/SREBP-1c Is Required in the Activation of Hepatic Lipogenic Gene Expression by Glucose.MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
. 19(5): 3760-3768 (1999)，該文獻之全文併於此處以供參考。
研究顯示，SCD1
基因的缺失可避免產生高血脂症、減少肝臟的三酸甘油酯累積、以及提升血漿中的高密度脂蛋白膽固醇含量。因此，若可有效降低SCD1
基因表現，即可達到預防高血脂、降血脂、以及輔助調節血脂的效果。前述可參見例如：Stearoyl-Coenzyme A Desaturase 1 Deficiency Protects against Hypertriglyceridemia and Increases Plasma High-Density Lipoprotein Cholesterol Induced by Liver X Receptor Activation.American Society for Microbiology
. 26(18): 6786-6798 (2006)，該文獻之全文併於此處以供參考。
GLUT4蛋白則係一葡萄糖載體蛋白（glucose transporter），當GLUT4蛋白從細胞質轉位至細胞膜上，將可促進細胞對葡萄糖的吸收，因此，若GLUT4蛋白於細胞膜上之含量提升，將有助於細胞攝取血液中的葡萄糖、以及輔助改善胰島素抗性，達到預防高血糖、降血糖、調節血糖、治療或預防糖尿病（尤其是第二型糖尿病）的效果。前述可參見例如：REGULATED TRANSPORT OF THE GLUCOSE TRANSPORTER GLUT4.MOLECULAR CELL BIOLOGY
. 3: 267-277 (2002)、及GLUT4 Is Reduced in Slow Muscle Fibers of Type 2 Diabetic Patients.Diabetes.
50: 1324-1329 (2001)，該等文獻之全文併於此處以供參考。
本案發明人研究發現，經由以綠豆殼或綠豆殼萃取液在植物乳桿菌存在下進行發酵所提供之綠豆殼發酵產物，可有效提升細胞之NOS3
基因表現、降低細胞之SREBP-1c
基因表現、降低細胞之SCD1
基因表現、以及提升GLUT4蛋白於細胞膜上之含量。因此，本發明係關於一新穎之綠豆殼發酵產物的提供、以及該綠豆殼發酵產物之相關應用，包括：使用該綠豆殼發酵產物於調節血糖、輔助調節血壓、輔助調節血脂、以及使用該綠豆殼發酵產物於製備一醫藥組合物、提供一包含有效量之該綠豆殼發酵產物的食品組合物或醫藥組合物、以及對一有需要之個體投予一有效量之前述食品組合物或醫藥組合物的方法。其中，該根據本發明所提供之綠豆殼發酵產物係經由以綠豆殼或綠豆殼萃取液在植物乳桿菌存在下進行發酵所提供；該根據本發明所提供之食品組合物係可用於調節血糖、輔助調節血壓、及∕或輔助調節血脂；且該根據本發明所提供之醫藥組合物係可用於預防高血壓、降血壓、預防高血脂、降血脂、預防高血糖、降血糖、預防心血管疾病、治療心血管疾病、預防糖尿病（尤其是第二型糖尿病）、及治療糖尿病（尤其是第二型糖尿病）。此外，該根據本發明所提供之醫藥組合物及方法亦可用於提升NOS3
基因表現、降低SREBP-1c
基因表現、降低SCD1
基因表現、及／或提升GLUT4蛋白於細胞膜上之含量。
本發明之綠豆殼發酵產物係透過使用植物乳桿菌對綠豆殼或綠豆殼萃取液進行發酵而獲得。舉例言之，但不以此為限，該綠豆殼發酵產物可經由將綠豆殼均勻分散於一溶劑中以提供一混和物，再於該混合物中接種一植物乳桿菌並進行發酵反應而提供；或者，可經由先以一溶劑萃取綠豆殼以提供一萃取液，而後於該萃取液中接種一植物乳桿菌並進行發酵反應而提供。於本發明部分具體實施態樣中，所採用的溶劑可以是一極性溶劑，例如：水、醇（例如C1-C4醇）、或前述之組合。較佳地，係使用水、乙醇、或其組作為該溶劑。一般而言，溶劑的用量並無特殊限制，只要可以使綠豆殼均勻分散即可。舉例言之，可採用溶劑：綠豆殼＝20：1的重量比用量。
此外，可視需要於進行上述萃取或混合步驟之時，輔以例如加溫、冷卻、攪拌、超音波等其它操作。舉例言之，可於75至95°C之加溫下進行該混合或萃取步驟。於本發明之一具體實施態樣中，係以水作為溶劑，且以20：1（水：綠豆殼）之重量比混合水與綠豆殼，並於85°C下對所得到的混合物進行水萃歷時60分鐘以提供一粗萃物，或進一步經由固液分離操作而提供一綠豆殼萃取液，供後續之發酵步驟使用。
於上述發酵步驟中，該植物乳桿菌的接種量並無特殊限制。舉例言之，以使用綠豆殼萃取液為發酵原料為例，可採用1000：1（發酵原料：植物乳桿菌菌粉）之重量比接種植物乳桿菌後進行發酵。此外，於本發明部分具體實施態樣中，係於約25°C至35°C下，以植物乳桿菌對綠豆殼萃取液進行發酵，歷時約48至72小時。
於上述萃取步驟或發酵步驟完成之後，皆可視需要進行例如固液分離（例如：過濾、離心）、減壓濃縮、乾燥（例如：熱風乾燥、冷凍乾燥、噴霧乾燥）、及滅菌等操作，以提升萃取液或發酵產物之使用便利性。
根據本發明所提供之醫藥組合物可經由全身或局部投藥，且可透過各種藥物傳遞系統（drug delivery system，DDS）進行傳遞，包括口服藥物傳遞系統（oral drug delivery system）、經皮藥物傳遞系統（transdermal drug delivery system）等。舉例言之，但不以此為限，該根據本發明所提供之醫藥組合物可以藉由微脂體（liposome）、微膠囊（microcapsule）、奈米微粒（nanoparticle）、微針（microneedle）等系統進行傳遞，以達到提高生物利用率、控制藥物釋放速度、針對病灶精準投藥、減少藥物副作用等效果。
該根據本發明所提供之醫藥組合物係可呈任何合宜的形式，並無特殊限制，端視所欲之用途而呈對應之合宜劑型。舉例言之，但不以此為限，該根據本發明所提供之醫藥組合物可呈一口服、經皮投予、或注射（包含靜脈注射、肌肉注射、皮下注射等）之劑型，以施用至有需要之個體。視使用形式及用途而定，可選用合宜之載劑以提供該醫藥組合物或食品組合物，其中，該載劑的例子包括，但不限於，賦形劑、稀釋劑、輔助劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、增溶劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、結合劑、增黏劑、分散劑、懸浮化劑、潤滑劑、及吸濕劑。
以適於口服之劑型為例，可於根據本發明所提供之醫藥組合物中含有任何不會不利影響活性成分（即，綠豆殼萃取液）之所欲效益的醫藥上可接受之載劑，例如：水、食鹽水、葡萄糖（dextrose）、甘油、乙醇或其類似物、油（例如橄欖油、蓖麻油、棉籽油、花生油、玉米油、及胚芽油）、澱粉、聚乙二醇、高嶺土（kaolinite）、膨潤土（bentonite）、檸檬酸鈉、明膠、瓊脂、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽、單硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）、硬脂酸鈣（calcium stearate）、及前述之組合。可利用任何合宜之方法，將該醫藥組合物以適於口服投藥的劑型提供，例如以錠劑（例如糖衣錠）、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、酊劑等形式提供。
有關經皮投予之醫藥組合物，亦可於其中含有任何不會不利影響活性成分（即，綠豆殼萃取液）之所欲效益的醫藥上可接受之載劑，例如：水、礦物油、及透明質酸。可利用任何合宜之方法，將該醫藥組合物以適於經皮投予的劑型提供，例如以貼片（例如微針貼片）等形式提供，但不以此為限。
至於適於注射之針劑或點滴劑，則可於根據本發明所提供之醫藥組合物中含有一或多種例如等張溶液、鹽類緩衝液（如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液）、增溶劑、乳化劑、5%糖溶液、以及其他載劑等成分，以靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等劑型提供該醫藥組合物。或者，可將該醫藥組合物製備成一注射前固體，並於投予至有需要之個體之前，將該注射前固體溶於其他溶液或懸浮液中或將其乳化，以提供所欲之注射劑。
根據本發明所提供之醫藥組合物係可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同投藥頻率施用，端視投予個體之需求、年齡、體重、及健康況狀而異。於該醫藥組合物中，可視實際應用需求，調整綠豆殼發酵產物於組合物中的含量。此外，該醫藥組合物可視需要另含一或多種其他活性成分（例如降血壓劑、降血脂劑、降血糖劑等），或者與含該一或多種其他活性成分之藥物併用，以進一步加強該醫藥組合物之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度，只要該其他活性成分對本發明活性成分（即，綠豆殼發酵產物）之效益沒有不利的影響即可。
視需要地，可於根據本發明所提供之醫藥組合物或食品組合物中另含有合宜用量之添加劑，例如可提高該醫藥組合物或食品組合物於服用時的口適感及視覺感受之調味劑、調色劑、著色劑等，以及可改善該醫藥組合物或食品組合物的穩定性及儲存性之緩衝劑、保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等。
根據本發明所提供之食品組合物可以是健康食品、保健食品、機能性食品、營養補充品或特殊營養食品，且可製成例如乳製品、肉類加工品、麵包類、麵食品、餅乾、口含錠、膠囊、果汁類、茶類、運動飲料、營養飲料等產品，但不以此為限。較佳地，根據本發明的食品組合物係以健康食品的型式提供。
根據本發明所提供之健康食品、保健食品、機能性食品、營養補充品及特殊營養食品係可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同頻率食用，端視投予個體之年齡、體重、及健康狀況而異。亦可針對特定族群調整根據本發明所提供之健康食品、保健食品、機能性食品、營養補充品及特殊營養食品中綠豆殼發酵產物的含量，例如，調整至每日應服用的量。
針對根據本發明所提供之健康食品、保健食品、機能性食品、營養補充食品及／或特殊營養食品，可於其外包裝上標示建議使用量、特定族群（例如高血壓患者、高血糖患者、高血脂患者、心臟病患者、腎臟病患者、中風患者、孕婦等）的使用標準及條件、或與其他食品或醫藥共同服用的建議事項，以利使用者在無醫師、藥師或相關執事人員指導下自行服用而無安全疑慮。
於根據本發明之使用綠豆殼發酵產物於調節血糖、輔助調節血壓、及∕或輔助調節血脂的用途中，所採用之綠豆殼發酵產物係可以一食品組合物的形式提供。有關該食品組合物之投予態樣、投予途徑、投予形式、施用頻率、以及相關應用，係如上述之說明。
本發明還提供一種用以預防高血壓、降血壓、輔助調節血壓、預防高血脂、降血脂、輔助調節血脂、預防高血糖、降血糖、調節血糖、預防心血管疾病、治療心血管疾病、預防糖尿病、及治療糖尿病之至少一者的方法，其係包含對一有需要之個體投予一有效量之綠豆殼發酵產物。前述有需要之個體係指血壓異常者、血脂異常者、血糖異常者、罹患心血管疾病之高風險群、罹患心血管疾病者、罹患糖尿病之高風險群、或罹患糖尿病者。於前述方法中，所採用之綠豆殼發酵產物係可以一醫藥組合物或食品組合物的形式提供。有關該醫藥組合物及食品組合物之投予態樣、投予途徑、投予形式、施用頻率、以及相關應用，亦如上述之說明。
本發明另提供一種提升NOS3
基因表現、降低SREBP-1c
基因表現、降低SCD1
基因表現、及提升GLUT4蛋白於細胞膜上之含量的方法，其係包含對一有需要之個體投予一有效量之綠豆殼發酵產物。前述有需要之個體係指NOS3
基因有缺失、突變或表現低下、SREBP-1c
基因過度表現、SCD1
基因過度表現、或GLUT4蛋白於細胞膜上之含量低下的個體。於前述方法中，所採用之綠豆殼發酵產物係可以一醫藥組合物的形式提供。有關該醫藥組合物之投予態樣、投予途徑、投予形式、施用頻率、以及相關應用，亦如上述之說明。
茲以下列實施例進一步例示說明本發明。其中該等實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之保護範圍。本發明保護範圍係如後附申請專利範圍所示。
實施例
[
製備實施例
]
A.
綠豆殼萃取物之製備
以脫殼機對綠豆（購自僑聯食品加工廠股份有限公司）進行脫殼（溫度不超過90℃）後，將綠豆殼碾碎以提供綠豆殼原料，並進行以下操作處理，以提供綠豆殼萃取物： 1. 將綠豆殼原料與水均勻混和（綠豆殼原料與水之重量比為1：20），並於85°C下進行萃取，歷時60分鐘，以提供一粗萃液； 2. 過濾該粗萃液，以提供一濾液（即，供 [製備實施例B] 使用之綠豆殼萃取液）；以及 3. 對該濾液進行冷凍乾燥，以提供一乾燥物（即，供後續實施例1至3使用之綠豆殼萃取物）。
B.
綠豆殼發酵產物之製備
對 [製備實施例A] 所提供之綠豆殼萃取液進行以下操作處理，以提供綠豆殼發酵產物： 1. 於 [製備實施例A] 所提供之綠豆殼萃取液中以1000：1（綠豆殼萃取液：植物乳桿菌菌粉）之重量比接種植物乳桿菌（寄存於財團法人食品工業研究所，寄存編號：BCRC910760，寄存日期：2016年12月27日；以及，寄存於德國國家菌種保藏中心，寄存編號：DSM32451，寄存日期：2017年3月13日），接著於25℃~35℃下培養48小時，以提供一發酵液； 2. 過濾該發酵液，以提供一濾液；以及 3. 對該濾液進行冷凍乾燥，以提供一乾燥物（即，供後續實施例1至3使用之綠豆殼發酵產物）。
C. HUVEC
培養液之製備
將M200培養液（Medium 200；購自Gibco公司，產品編號：M-200-500）及低血清生長補充劑（low serum growth supplement，LSGS；購自Gibco公司）以體積比9：1（Medium 200：LSGS）之比例均勻混和，以提供一HUVEC培養液，供後續實施例使用。
D. HepG2
細胞培養液之製備
將杜氏改良依格爾培養液（Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM；購自Gibco公司）及胎牛血清（Fetal Bovine Serum，FBS；購自Gibco公司）以體積比9：1（DMEM：FBS）之比例均勻混和，以提供一HepG2細胞培養液，供後續實施例使用。
實施例
1
：綠豆殼發酵產物於提升
NOS3
基因表現的效果
取人類臍帶靜脈血內皮細胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC；購自BCRC，產品編號：H-UV001），分成三組，並於37℃下分別以如下培養液進行培養，歷時48小時： 1. 控制組：[製備實施例C] 所提供之HUVEC培養液； 2. 萃取物組：同控制組，但每毫升培養液含有4毫克 [製備實施例A] 所提供之綠豆殼萃取物；以及 3. 發酵產物組：同控制組，但每毫升培養液含有4毫克 [製備實施例B] 所提供之綠豆殼發酵產物。
分別收集上述各組細胞，以RNA萃取套組（RNA Extraction kit；購自Geneaid公司）進行RNA萃取，再以反轉錄酶套組（SuperScript® III Reverse Transcriptase；購自Invitrogen公司）將該RNA反轉錄成cDNA。其後，使用qPCR套組（KAPA CYBR FAST qPCR Kits (2X)；購自KAPA Biosystems公司）與Step One Plus系統（購自ABI公司）對上述各組細胞中cDNA進行qPCR，以檢測各組細胞之NOS3
基因的表現量。
上述實驗係進行三重複，將該三重複之結果平均後，再以控制組之結果為基準（即，將控制組之基因表現設定為1倍），計算萃取物組與發酵產物組的基因相對表現量。結果示於圖1。
由圖1可知，相較於控制組，萃取物組細胞與發酵產物組細胞之NOS3
基因表現量皆明顯較高，其中，發酵產物組細胞之NOS3
基因表現量又高於萃取物組細胞。前述結果顯示，本發明綠豆殼發酵產物確實可有效提升NOS3
基因表現，且效果優於未經發酵之綠豆殼萃取物，故可用於預防高血壓、降血壓、輔助調節血壓、以及預防或治療心血管疾病（包括心肌梗塞、及左心室功能缺損）。
實施例
2
：綠豆殼發酵產物於降低
SREBP-1c
基因及
SCD1
基因之表現的效果
取HepG2細胞（一種人類肝癌細胞株；購自ATCC，產品編號：HB-8065™），分成三組，並於37℃下分別以如下培養液進行培養，歷時48小時： 1. 控制組：[製備實施例D] 所提供之HepG2細胞培養液； 2. 萃取物組：同控制組，但每毫升培養液含有4毫克 [製備實施例A] 所提供之綠豆殼萃取物；以及 3. 發酵產物組：同控制組，但每毫升培養液含有4毫克 [製備實施例B] 所提供之綠豆殼發酵產物。
分別收集上述各組細胞，並比照實施例1之方式檢測各組細胞之SREBP-1c
基因及SCD1
基因的表現量。結果示於圖2。
由圖2可知，相較於控制組，萃取物組細胞之SREBP-1c
基因及SCD1
基因的表現量明顯較高。然而，相較於控制組，發酵產物組細胞之SREBP-1c
基因及SCD1
基因的表現量皆明顯較低。前述結果顯示，本發明綠豆殼發酵產物確實可有效降低SREBP-1c
的與SCD1
基因的表現量，故可用於預防高血脂、降血脂、以及輔助調節血脂。
實施例
3
：綠豆殼發酵產物於提升
GLUT4
蛋白於細胞膜上含量的效果
於6孔盤之各孔中添加2毫升 [製備實施例D] 所提供之HepG2細胞培養液，再於各孔中加入1x105
個HepG2細胞。將6孔盤置於37℃下培養24小時後，將培養液換成含有1微莫耳濃度胰島素（購自Sigma公司，產品編號：I9278-5ML）之DMEM，並繼續培養72小時，以誘導細胞產生胰島素抗性。其後，將細胞分成三組，分別進行以下處理： 1. 空白組：將培養液換成新鮮之HepG2細胞培養液，繼續培養48小時。 2. 控制組：將培養液換成新鮮之HepG2細胞培養液，培養24小時後，再於培養液中加入0.5微莫耳濃度之胰島素，繼續培養24小時。 3. 萃取物組：將培養液換成每毫升添加有4毫克 [製備實施例A] 所提供之綠豆殼萃取物的HepG2細胞培養液，培養24小時後，再將培養液換成含有0.5微莫耳濃度之胰島素的HepG2細胞培養液，繼續培養24小時。 4. 發酵產物組：將培養液換成每毫升添加有4毫克 [製備實施例B] 所提供之綠豆殼發酵產物的HepG2細胞培養液，培養24小時後，再將培養液換成含有0.5微莫耳濃度之胰島素的HepG2細胞培養液，繼續培養24小時。
收集上述各組細胞，使用GLUT4抗體（購自Invitrogen公司，產品編號：MA5-17176）以及流式細胞儀（購自BD公司；型號：Accuri™ C6 Plus）分析各組細胞之細胞膜上有表現GLUT4蛋白的比例。上述實驗係進行三重複，將該三重複之結果平均後，結果示於圖3。
如圖3所示，空白組及萃取物組之細胞的細胞膜上有表現GLUT4蛋白的比例並無明顯差異。然而，相較於空白組，控制組及發酵產物組之細胞的細胞膜上有表現GLUT4蛋白的比例皆明顯較高，其中，發酵產物組之比例又高於控制組。前述結果顯示，本發明綠豆殼發酵產物可以促進HepG2細胞之細胞質中的GLUT4蛋白轉位至細胞膜，可提高HepG2細胞對於胰島素之敏感性，具有促進細胞攝取血液中的葡萄糖的效果。因此，本發明綠豆殼發酵產物可用於預防高血糖、降血糖、調節血糖、預防糖尿病、以及治療糖尿病。
圖1係顯示本發明綠豆殼發酵產物對NOS3
基因表現量的影響，其中，「控制組」之HUVEC細胞係於不含綠豆殼發酵產物及綠豆殼萃取物的培養液中培養48小時，「發酵產物組」及「萃取物組」之HUVEC細胞則係分別於含有綠豆殼發酵產物或綠豆殼萃取物的培養液中培養48小時；
圖2係顯示本發明綠豆殼發酵產物對SREBP-1c
基因及SCD1
基因之表現量的影響，其中，「控制組」之HepG2細胞係於不含綠豆殼發酵產物及綠豆殼萃取物的培養液中培養48小時，「發酵產物組」及「萃取物組」之HepG2細胞則係分別於含有綠豆殼發酵產物或綠豆殼萃取物的培養液中培養48小時；以及
圖3係顯示本發明綠豆殼發酵產物對GLUT4蛋白於細胞膜上之含量的影響，其中，「空白組」之HepG2細胞係於不含胰島素、綠豆殼發酵產物及綠豆殼萃取物的培養液中培養48小時，「控制組」之HepG2細胞係先於不含胰島素、綠豆殼發酵產物及綠豆殼萃取物的培養液中培養24小時，再於含有胰島素之培養液中培養24小時，「萃取物組」及「發酵產物組」之HepG2細胞則係先分別於含有綠豆殼萃取物及綠豆殼發酵產物之培養液中培養24小時，再於含有胰島素之培養液中培養24小時。
Claims (8)
- 一種綠豆殼發酵產物，其係經由以一溶劑萃取綠豆殼所提供之萃取液在植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)存在下進行發酵所提供，其中，該溶劑為水、C1-C4醇、或前述之組合，該萃取係於75℃至95℃之加溫下進行，且該發酵係歷時48至72小時。
- 如請求項1之綠豆殼發酵產物，其中該溶劑係水。
- 一種如請求項1或2之綠豆殼發酵產物在製備一醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物係用於以下之至少一者：預防高血壓、預防高血脂、預防高血糖、降血壓、降血脂、降血糖、預防心血管疾病、治療心血管疾病、預防糖尿病、及治療糖尿病。
- 如請求項3之用途，其中該醫藥組合物係用於改善胰島素抗性。
- 如請求項3之用途，其中該醫藥組合物係呈一選自以下群組之劑型：口服、經皮投予、及注射。
- 一種如請求項1或2之綠豆殼發酵產物在製備一食品組合物之用途，其中該食品組合物係用於以下之至少一者：調節血糖、輔助調節血壓、及輔助調節血脂。
- 如請求項6之用途，其中該綠豆殼發酵產物係以口服的方式使用。
- 一種如請求項1或2之綠豆殼發酵產物在製備一醫藥組合物之用途，其中該醫藥組合物係用於以下之至少一者：提升NOS3基因表現、降低SREBP-1c基因表現、降低SCD1基因表現、及提升GLUT4蛋白於細胞膜上之含量。
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| Publication number | Publication date |
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| KR20200068035A (ko) | 2020-06-15 |
| TW201918255A (zh) | 2019-05-16 |
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