TWI689303B - 用於生物醫藥及生物高分子產品之生產之模組工廠之控制及調整的製程控制系統 - Google Patents

用於生物醫藥及生物高分子產品之生產之模組工廠之控制及調整的製程控制系統 Download PDF

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Abstract

本發明係有關於用於連續生產及/或製備生物醫藥產品的模組生產工廠、供用於生物醫藥及生物高分子產品之生產之模組工廠之製程控制的電腦實施方法，特別是蛋白質，例如，單株抗體、菌苗、核酸諸如DNA、RNA以及質體及其之衍生物。

Description

用於生物醫藥及生物高分子產品之生產之模組工廠之控制及調整的製程控制系統
本發明係有關於用於連續生產及/或製備生物醫藥產品的模組生產工廠、供用於生物醫藥及生物高分子產品之生產之模組工廠之製程調整的電腦實施方法，特別是蛋白質，例如，單株抗體、菌苗、核酸諸如DNA、RNA以及質體及其之衍生物。嚴格地調整醫藥之生產針對製備清潔的及消毒的生物反應器以及確保無菌產品需要較多的時間、技術與人員的投入。為了可靠地避免於多用途工廠產品改變期間或是二批產品之間交叉污染，除了清潔之外，需要極為費力的清潔確認，在製程修改的情況下可能需要重複進行。
此應用在上游處理站USP，亦即，於一生物反應器中生產生物產品，以及同時用於下游處理站DSP，亦即，發酵產品之純化。
由製備程序所必需之反應器之停工時間能夠與反應器可用的時間相同，特別是就短利用期及頻繁的產品改變而言。於該USP中，生物科技製程，例如，介質生產與發酵之製程步驟，以及於該DSP中，溶解、冷凍、融化、pH調整、產品分離，例如，藉由層析、沉澱或是結晶、緩衝交換及病毒不活化，受影響。
為了符合對於生產工廠之快速及靈活的再裝料，而同時維持最大潔淨度與無菌之要求，對於優選地利用一次性使用技術的連續生產之設計係為市場上關注性不斷地增加的主題。
WO 2012/078677說明用於在一生產工廠中，特別是在一次 性使用工廠中藉由層析以及其之整合連續製備生物醫藥產品的方法與工廠。儘管WO 2012/078677提供用於連續生產生物醫藥及生物產品的工作方法，該揭示的製程在實務上並不適當。特別地，WO 2012/078677說明介於直列連接的單元間使用容器(=袋)。儘管WO 2012/078677揭示必需調整該連續的製程，但作者並無明示如何完成此調整。亦未詳細說明控制。所使用的該等容器係僅藉由其之相對於該批量以及是否相關的混合性質定義，以及並未說明為用於使能夠連續製程控制的緩衝液容積。因而在WO 2012/078677中並未說明在控制上使用該容器並且無法由之推斷。
WO2014/137903說明一種在生產工廠中用於蛋白質之整合式連續生產的解決方法，包含用於執行該等生產步驟的管，其係直列地連接。WO2014/137903揭示於該連續的製程中該產品流理想地係經控制以致儘可能地每一步驟或是每一單元以一相似的進料速率同時地運轉，為了將生產時間降至最短。WO2014/137903揭示在接續的單元之間容器之使用，其能夠容納該產品流連續一段特定時間。然而，並未根據其之控制性質而設計。因而並未揭示使用容器容積控制以及無法由之推斷。
一種用於生產生物醫藥及生物產品的方法通常包含以下的生產步驟，該等步驟通常如下地連接在一起：
A. 上游
1. 灌注培養
2. 細胞保留系統，步驟1及2之可交替方案係為饋料批式培養。
B. 下游
3. 細胞分離
4. 優選地以濃縮進行緩衝液或介質交換
5. 優選地以殺菌過濾器進行降低負荷菌
6. 捕獲層析
通常針對該產品流之純化執行另外的步驟，特別：
7. 病毒不活化
8. 中和
9. 可任擇地，一進一步的降低負荷菌(利用殺菌過濾器)
由於生物醫藥之生產方面高品質標準，所以通常亦包含以下的進一步步驟：
10. 層析中級及精細純化
11. 降低負荷菌，例如，利用殺菌過濾器
12. 病毒過濾
13. 緩衝液交換以及優選地濃縮
14. 利用殺菌過濾器過濾。
本發明之一生產工廠包含用於執行至少二直列地連接在一起的下游及/或上游步驟的單元，其中能夠運送一產品流。根據本發明，該等單元係適合用於一步驟之連續的或是半連續的實作並能夠以一連續的生產流運作。
本申請案之一連續的方法係為任一製程，用於直列地至少二製程步驟之實作，其中一上游步驟之該輸出流係運送進入一下游步驟。該下游步驟係在完成該上游步驟之前開始加工產品流。通常於一連續的方法中，一部分之產品流係總是在該生產工廠中運送並係說明為一連續的產品流。因此，產品流由一上游單元進入一下游單元之連續運送或是轉移意指該下游單元係在該上游單元不運轉之前已經運轉，亦即，二連續地連接的單元同時地加工流動通過其之該產品流。通常，就一單元之不變且連續的輸出流而言，其致使該接續單元之一不變且連續的輸出流。
假若一單元作業需要改變供該步驟之實作所用的組件(亦視為PTU)，則就本發明而言該單元僅能夠半連續地作動。為了該整個製程能夠連續作業，複數PTU能夠並列地作業或是於相關單元中交替地作業，因此確保一準連續流。可交替地，該生產工廠在該關心單元之改變期間應能夠部分中斷該產品流。
本申請案之一混合方法係為批次與連續作業步驟之混合，例如，如同除了係以批次模式作業的濾洗法之外之連續作業步驟的所有步驟。
該一生產工廠之不同的單元典型地需要不同的流率。於此申請案中，主要地確定一流率的一單元係說明為一主單元；一主單元包含至少一裝置用於運送該產品流，通常為泵或是閥件，優選地為泵。該產品工 廠亦能夠包含複數主單元。
一種用於生產生物產品的連續方法需要一概念用於運送該產品流由一單元至一接續的單元。於此的挑戰係為該上與下游單元之該輸入與輸出流之相互配合，當該等流率並未相互確切地配合時，例如，大體上為變動，變化該連續作業之路線或只是不同的。於先前技藝中，該等變化係藉由一容器用於在一單元開始時容納該生產流而受緩衝。
典型地，一生產工廠包括經由一控制系統，特別是一製程控制系統(PCS)對該等單元進行自動化調整與控制。典型地，該控制系統係連接至一控制與觀察站作為一介面，經由該介面使用者能夠控制及觀察該製程。
涵蓋於該生產工廠之該自動化邏輯範圍內，該控制系統通常包含至少一控制器，典型地由一群組中選定，該群組包含滯後、PID(比例-積分-微分)及模糊控制器。根據該控制器型式於該製程控制系統中組配該等不同的控制運算法：
i. 可任擇地利用滯後之二或多點控制
ii. 經由一多邊形鏈藉由一設定點指派之控制
iii. 模糊控制
iv. PID控制-藉由放大、保持時間及抑制時間之內定設定的比例、積分及微分組件之聲明。
於該等單元之最簡單的自動化形式中，該生產工廠之所有的泵馬達係為相互順應的並由手動設定點規格所控制。
為了運作相互協調的複數單元，該等單元之流率的調適係為必需的，因為在相同的旋轉速率下二泵從不以恰好相同的流率泵送。隨著時間，流率上的差異導致該等容器中該填注液位增加或是減少。
該問題因此在於提供用於連續生產生物醫藥及生物高分子產品的一工廠之製程控制的一解決方案，其使能夠利用不同的流率，若有需要，該產品流之一限制時間的(部分的)中斷，對該等相鄰單元之連續作業無直接的影響。
根據本發明經由控制該生產工廠之特徵狀態變數、緩衝液容積實行該等流率之相配作業。本發明之該解決方案係根據狀態變數之測量 及控制，諸如，例如，填注水位及壓力。根據本發明，該狀態變數緩衝液容積，優選地每一緩衝液容積，係由一感應器監測。根據該感應器數據，一控制運算法藉由一適合的致動器在一封閉的動作順序下影響該狀態變數緩衝液容積。
滯後控制、模糊控制或是PID控制，特別優選的PID控制對該狀態變數緩衝液容積之控制係為較佳的。模糊控制，例如，能夠由多邊形鏈定義。
根據本發明，於一單元中該緩衝液容積能夠藉由使用一可膨脹軟管或是一容器而產生。
於本發明中該控制系統的一任務係為調整該等流率，以致確保該整個製程之一連續的作業模式，以及個別單元內的故障影響降至最低，超過該單元所關注者。流率變動之傳遞超過一單元因而能夠藉由施作適合的控制運算法而降到最低。該控制系統之進一步的任務在於藉由中止一或更多個單元，例如，針對保養目的，防止該等緩衝液容積溢流或是排空。
就本申請案而言，控制意指測量將受影響的變數(控制變數)並且連續與該需要值(目標值)比較。視該偏差而定，一控制器計算一作用在此控制變數上正確的變數，以致其將該偏差降至最小以及該控制變數採用一需要的時間行為。此與一閉合的動作順序相一致。
就比較而言，調整意指於一系統中，一或更多的輸入變數根據該系統專用的規範影響該等輸出變數期間的程序。調整之特性係為開啟動作路徑或是閉合動作路徑，其中由該等輸入變數影響的該等輸出變數並未連續地作用，亦未經由該等相同的輸入變數再次於其上發生作用(http：//public.beuth-hochschule.de/~fraass/MRTII-Umdrucke.pdf)。此係與一開啟動作順序相一致。
生產工廠之控制及調整亦係概括地為該生產工廠藉由控制系統之製程控制之項目。
就本申請案而言，該緩衝液容積之目標控制意指該致動器運送該產品流進入該緩衝液容積。
就本申請案而言，緩衝液容積之來源控制意指該致動器將產 品流由該緩衝液容積運送而出。
根據本發明，用於施作該整個製程的所有組件係劃分成數個單元。優選地，該整個製程之個別的製程技術步驟係被稱為單元。經由將該等組件分派給單元，能夠產生該生產工廠之模組化。能夠交換或是增加個別的製程步驟，或是改變其之順序。於此期間，根據本發明，除了緊急關機，一單元之調整/控制，亦即，製程控制僅進接單元之內部組件。
根據本發明，用於一製程技術步驟之實作的一裝置或是一裝置之部件係描述為一單元。就本申請案而言，一單元具有以下的一或更的組件：
-PTU，製程技術單元，包含用於該步驟之實作的該等組件(亦為PT組件)，典型地為軟管、過濾器、層析管、容器等，其未連接至該控制系統。
-STU，服務技術單元，包含該單元之所有感應器及致動器(亦稱為ST組件)。該等係經由一RIO連接至該控制系統。該STU之致動器，例如，能夠為泵馬達或閥件及感應器，例如，UV測量、壓力感應器或秤量裝置等。
-用於數據獲取及處理的組件，在最簡單的例中子，為遠端I/O、否則為在地智慧，例如，可程式邏輯控制(PLC)或具有I/O水平的PC基礎系統。該單元之基本自動化係以在地控制施作。二系統變體於以下係視為RIO。
圖1顯示一單元之一般結構的一特別具體實施例之一概略的代表圖式；圖2經由實例說明一單元以及其之組件；圖3一般地顯示本發明之生產工廠中主單元及/或從動單元之可能的佈置；圖4A、4B及4C概略地圖示從動單元(4A、4B)以及其暫時地如同一主單元般作動的一從動單元(4C)之結構；圖5顯示僅具有一主單元(步驟B，nB=1)的一生產工廠之一概略代表圖式；圖6顯示包含二主單元(步驟F，nF=1以及步驟J，nJ=1)的一進一步生產 工廠的一概略代表圖式；圖7經由實例顯示由發酵直到該最後過濾之一可能的連續製程；圖8顯示一實例其中該下游製程並未直接地該發酵耦合。
圖1顯示一單元之一般結構的一特別具體實施例之一概略的代表圖式，其之RIO/STU及PTU以及其之與該PCS的連接(未個別地顯示的控制器)但未限定於此。
一PTU之該狀態變數係由該相關STU之一或更多的感應器確定，諸如，例如，利用一秤量裝置的一容器之該填注液位或是藉由一壓力感應器於一過濾器中的壓力。該STU感應器將該等相應的信號傳至該RIO，其將此轉移至該控制系統。優選地，該STU之該等信號係經由該RIO捆綁並傳送至該製程控制系統，其中該等相對應的正確數值係經計算。
該控制系統處理該等信號，以及計算對應的調整信號，其係經由該RIO被傳送至該等連接的STU致動器(例如，泵之馬達)。該等對應的STU致動器現作用在該等PTU組件，該等組件依次地對該等STU感應器有反應。簡言之，於其之互相影響的STU感應器中，控制器及STU致動器構成一閉合的動作順序用於控制該物理狀態變數。於該優選的具體實施例中，STU之感應器僅用於確定該相同單元之該PTU的所有狀態變數，以及僅產生調整/控制該相同STU之該等致動器。
圖2經由實例說明一單元以及其之組件，以及其之與該PCS的連接作為中央控制系統(控制器未顯示)的詳細結構，並未限定於此。由該先前的單元，一輸出隨著輸入進入該單元之該緩衝液容積(PTU組件)流動。藉由一STU感應器取得該PTU之狀態，其之信號係經由該RIO傳送至該PCS。該PCS輸送一信號至該RIO，其傳送一控制信號至該泵(PTU組件)之該馬達(STU致動器)。該產品流係經由軟管(PTU組件)傳送更遠進入該壓力感應器(STU感應器)。該壓力信號係於該RIO中接收並傳送至該PCS。
假若該PTU，例如，係為一過濾器，則該產品流係通過一第一過濾器。假若該PCS識別在該過濾器之前的一定義壓力位準已超過，則控制信號經由該RIO輸送至閥件(STU致動器)，其典型地容許自動更換該過濾器。假若該PTU，例如，係為一層析管(PTU組件)，則在該管上一定義的輸 入容積之後進行更換該等管。於此例子中，作為該STU，能夠使用一流動感應器，由之數據能夠整合對照時間以賦予該輸入容積。可交替地，為了調整負載產品分子在該管上，能夠使用用於濃縮確定的感應器，諸如，例如，UV、IR。流動信號*濃縮信號之整合因而產生該負載，如果超過將同樣地導致更換層析管。
於此優選的具體實施例中，一起作用在該控制變數，特別是，該緩衝液容積的該等感應器、控制器及致動器係分派給該相同的單元。簡言之，用於運送該產品流的資訊流因而通常沿著該鏈STCN感應器→RION→PCS→RION→RION致動器。該產品流沿著該鏈PTCN→PTCN+1→PTCN+2等通過。
可交替地，用於控制該緩衝液容積的該等感應器及/或致動器(STU致動器)能夠分派給一相鄰的(上或下游)單元。於此例子中，用於運送該產品流的資訊流，例如，沿著該鏈STCN感應器→RION→PCS→RION+1→STUN+1致動器；該產品流同樣地沿著該鏈PTCN→PTCN+1通過。
根據本發明，該生產工廠包含複數單元，其係劃分成主單元及從動單元。
圖3一般地顯示本發明之生產工廠中主單元及/或從動單元之可能的佈置。
圖4A、4B及4C概略地圖示從動單元(4A、4B)以及其暫時地如同一主單元般作動的一從動單元(4C)之結構。
根據本發明，主單元及從動單元係如下地視其之調整或控制行為而定義：
-主單元之流率的目標值並未經由控制該狀態變數緩衝液容積而獲得。通常地，其係藉由控制系統預先設定。主單元就其之流率而言並不必需順應於另一單元。根據本發明，主單元包含一或更多的致動器以及用於運送產品流及RIO的一管子。感應器，例如，用於測量及控制流率係為可任擇的但為優選的。當使用，例如，用於主單元之測量及控制流率的感應器時，該主單元通常係連接至至少一控制器。此控制器優選地能夠為該控制系統的一部分，亦即，以一中央式控制，或可交替地為以一分散式控制的一在地可程式邏輯控制(PLC)之一部分。典型 地，主單元係為一層析單元、一病毒不活化單元及/或一過濾單元。
-從動單元之流率的目標值係經由沿著該產品流於相同單元中或是相鄰單元中控制該狀態變數緩衝液容積而獲得。易言之，從動單元就其之流率而言其本身必需順應於另一單元。就影響其之緩衝液容積而言，從動單元具有一閉合動作順序，其係藉由一STU感應器用於監測該緩衝液容積(顯示為WIC)、一控制器及一STU致動器用於影響該緩衝液容積(M)而達成-所有提及者皆為用於影響該緩衝液容積的組件(圖4A)。為了控制該狀態變數緩衝液容積，用於監測該緩衝液容積(WIC)的該STU感應器能夠與如於圖4B中所示用於流量控制(FIC)的一感應器結合。
從動單元之流率的目標值能夠在一些環境下，通常暫時地(例如，在該上游主單元故障/暫停的狀況下)，如於主單元之狀況下受控制(圖4C)。
就本申請案而言，監測或影響該緩衝液容積意指監測或影響該狀態變數緩衝液容積。
就本發明而言，從每一從動單元之該緩衝液容積產生的該產品流(輸出流B)，典型地係以該一方式經控制雖然一或更多輸入流(輸入流A1、A2)之變動，但時間-平均狀態變數緩衝液容積維持不變。該輸出流B並不必需總是準確為該等輸入流A1及A2之總和。
典型地，用於影響該緩衝液容積的所有STU組件係指派給該相同的單元。易言之，於該優選的具體實施例中，一從動單元包含至少一緩衝液容積、至少一用於監測該緩衝液容積的感應器(STU感應器)以及一或更多的用於影響該緩衝液容積的致動器(STU致動器)。用於監測的該等感應器以及用於影響該緩衝液容積的致動器係連接至至少一控制器。該至少一個控制器控制該狀態變數緩衝液容積。此控制器能夠為控制系統的一部分(中央式控制)或是PLC(分散式控制)的一部分。
可交替地，然而，該等緩衝液容積、感應器、用於監測的該等感應器以及用於影響該緩衝液容積的致動器能夠指配給一相鄰(上或下游)單元。例如，一主單元能夠包含至少一緩衝液容積用於控制該接續單元以及至少一感應器(STU感應器)用於監測該緩衝液容積；用於影響該緩衝液容積的該對應致動器因而被指派給該接續的從動單元。該一指派典型地係 當一層析單元作動作為一從動單元時或是當因空間緣故該緩衝液容積無法容納在該對應的滑架上時而發生。
簡言之，就每一從動單元而言，本發明之該生產工廠包含至少一緩衝液容積以容納該產品流以及一或更多的感應器、控制器及致動器(STU致動器)用於控制位在相同單元抑或是一相鄰(亦即，沿著該產品流上或下游)單元中的該緩衝液容積。
優選地，於該從動單元中使用一來源控制，亦即，該緩衝液容積係為該致動器運送該產品流的該來源。因此，於此例子中，在該工廠之開始處使用一主單元。
可交替地，能夠在該從動單元中使用一目標控制，其中該致動器運送該產品流進入的該緩衝液容積係為該目標。
為了可靠的作業，亦即，為了於該工廠作業期間使一單元能夠關機，該控制系統典型地使能夠中央式監控該緩衝液容積並使能夠當需要時(緩衝液容積太滿或是太空)將一單元關機；每一主單元及每一從動單元係連接至該控制系統。
該整個系統能夠為中央式或是分散式控制的一結合。典型的具有在地控制的單元係為層析單元。
根據本發明，於一單元中該緩衝液容積能夠藉由使用一可膨脹軟管或是一容器而產生。該緩衝液容積之大小因而能夠經由壓力或是，例如，經由重量而確定。用於監測該緩衝液容積的該STU感應器典型地係為一液位感應器諸如，例如，一壓力感應器、一秤量裝置、一光學感應器等。
優選地，每一容器具有通氣-閥件或是通氣過濾器。
優選地，使用一可膨脹軟管。就該可膨脹軟管而言，例如，於一測試工廠中使用一SaniPure®型之矽膠軟管。就該可膨脹軟管而言，Pharmed®-BPT(矽膠軟管)、C-Flex-374®(熱塑性軟管)、或是來自Saint-Gobain Performance Plastics的SaniPure®係經提及，而未限定於此。典型地，一壓力感應器係用於監測該軟管的膨脹，以及因而該緩衝液容積。於控制系統中避免該緩衝液容積之溢流或排空運作，定義針對該緩衝液容積之一容許的壓力範圍，因此假若超過該上壓力限制，則關掉用於運送該產品流進入該緩衝液容積的該致動器。假若低於該下限制，則關掉用於將 該產品流自該緩衝液容積運送而出的該致動器。於一端點過濾中一膨脹軟管，例如，優選地係使用作為緩衝液容積，其係連接另一端點過濾之下游。如此，能夠減少該工廠中的無效容積。
於一可交替的具體實施例中，一容器液位感應器結合，特別是一容器秤量裝置結合，係用於控制該緩衝液容積。
二具體實施例使二單元間能夠流率補償，甚至在二單元的其中之一單元暫停或是短暫停止的狀況。
緩衝液容積及液位感應器之不同的結合能夠在相同的工廠中使用。
經由該控制系統，該緩衝液容積中該液位係經控制至一特別的目標值。於該測試工廠中，該等容器之該等目標液位典型地係經設定以致平均停留時間位在2分鐘與4小時之間，優選地約20分鐘。於壓力控制的例子中該目標值位在-0.5bar與2bar之間，優選地-100至200mbar之間，特別優選地相對於周圍壓力為10至50mbar。
於該控制系統中，該等組件，有助於控制緩衝液容積的STU感應器、控制器及STU致動器之間該資訊流之方向係根據以上提及定義具體說明，以及該等單元從而劃分成主或從動單元。如此能夠由使用者經由一使用者界面或是在該控制系統之該構態下執行。
優選地，該控制系統係經程式化用於根據上述定義之該等單元的手動劃分之自動相容測試。
應注意的是針對用於控制一單元中或是相鄰單元中該緩衝液容積的該等組件之分派作業及/或用於指定該等組件-STU感應器、控制器與STU致動器間該資訊流之方向-用於控制一緩衝液容積，於每一例子僅考慮每一封閉動作順序之該等組件。沿著該產品流分派STU組件至一單元係為該生產工廠之模組結構的一部分。個別考量用於控制該等緩衝液容積結合連續產品流以及其之流率，使能夠根據本發明於單元中產生該生產工廠之該調整/控制的模組結構。
因此，本申請案之一第一主題係為一生產工廠，其用於連續生產及/或製備生物醫藥產品，具有至少二直列式連接在一起之單元用於實作至少二下游及/或上游步驟，其中該生產工廠包含： - 至少一從動單元及至少一主單元；- 其中每一從動單元係沿著該產品流連接至相同單元中或是一相鄰單元中至少一緩衝液容積，以及具有一或更多的用於監測該緩衝液容積的感應器及一或更多的用於影響該緩衝液容積的致動器，並且其中每一緩衝液容積之該狀態變數係於一閉合動作順序中藉由該感應器及與至少一控制器連接的該致動器控制，- 其中一主單元包含至少一用於運送該產品流的裝置並且其特徵在於其之流率並未經由控制該狀態變數緩衝液容積而受控制，- 以及其中，假若該主單元係與一或更多從動單元相鄰，則其係連接至每一從動單元之該緩衝液容積，以及其中在複數主單元的狀況下，至少一輔助流係存在於該等主單元之二流率確定致動器之間。
優選地，一或更多的控制器係為一控制系統的組件，特別是一製程控制系統。
為了在作業期間能夠關掉一主單元，每一主單元優選地係連接至該控制系統。
本申請案之一進一步的主題係為用於本發明之該生產工廠之製程控制的一電腦實施方法，其中：- 於生產工廠中該狀態變數緩衝液容積及流率之該等數值係藉由以下陳述具體說明：-規定該等單元沿著該產品流之順序，-針對每一主單元明定用於該流率的一目標值，-針對每一緩衝液容積明定用於該狀態變數的一目標值，-針對每一閉合動作順序，該等控制器連接至用於監測該緩衝液容積的該等感應器以及連接至用於影響該緩衝液容積的該等致動器，並且如果合適的話明定其相互連接，-完成該等控制器之參數化。
針對該生產工廠之作業，本發明之方法包含以下步驟：a)針對該等主單元之流率的目標數值係藉由控制系統傳輸至一致動器用於調整主單元中的流率，在複數主單元的狀況下開啟一輔助系 統，以及b)該狀態變數緩衝液容積之該實際數值係由用於監測該特定緩衝液容積的該對應感應器所確定，傳送至於該個別閉合動作順序中連接的控制器並於該處與該個別的相應目標數值比較，c)該等個別調整信號係經計算並傳輸至於該閉合動作順序中連接的該等個別致動器用於影響該緩衝液容積，d)用於影響該緩衝液容積的該等致動器讓該等感應器起作用用於監測該緩衝液容積以及e)重複步驟b)至d)直至該生產工廠關機或停工為止。
優選地，停工狀況係附加地由以下陳述定義：-明定針對該狀態變數緩衝液容積之一最大及/或最小數值，優選地為二者，-明定針對每一主單元之該流率的一最大及/或最小數值，優選地為二者。
一進一步的主題係為一電腦程式用於實作該上述製程。
圖5顯示僅具有一主單元(步驟B，nB=1)的一生產工廠之一概略代表圖式。同時已相應地定義該生產流之方向以及該工廠中該資訊流。
該工廠能夠包含nA=0至y從動單元-於此摘要為(Step A)0..y。
同樣地，該工廠能夠包含nC=0至z從動單元-於此摘要為(Step A)0...z。
該製程步驟數字(分別為y或z)代表於該系列中該最後的製程步驟數字。
於此構態中，於每一例子一從動單元(分別為步驟A或步驟C)能夠作為該工廠之開始及/或結尾處的一個別單元。
典型地，一層析步驟係為一主單元。倘若在每一例子中介於二主單元間存在一輔助流，複數層析步驟皆能夠使用作為主單元。於此，“介於二主單之間”意指在用於運送來自於該第一主單元的該產品流的該泵與用於運送該主單元2中該產品流的該第一泵之後。
可交替地，僅有一層析單元係作為主單元，以及其他的層析單元係分別藉由一緩衝液容積操作作為從動單元並且優選地利用一滯後控 制(中央式或是在地)而受控制。
圖6顯示包含二主單元(步驟F，nF=1以及步驟J，nJ=1)的一進一步生產工廠的一概略代表圖式。圖6僅圖示該等主單元之間的該部分。該製程之該整個圖像係由與圖5的結合而來，用於控制該製程工廠的開始與結束。
就該整個製程而言，一直具有一主流率(PF)，如有複數者存在的話，其係外部地或是藉由一主單元，或是藉由在該產品流方向上的該第一主單元具體指定。
在二主單元之間，由於控制二主單元具有準確地相同的流率，所以必需存在至少一輔助流(於圖式中未顯示)。該輔助流運送液體進入該產品流或是將液體自該產品流運出(濃縮)。該輔助流補償該主流率，於圖6中藉由主單元F明定，與該下游主單元J之流率之間的差異。
本申請案之該輔助流代表一不含產品(或含廢料)流，其係運送進入該產品流或是自該產品流運出。能夠控制運送進入該產品流的輔助流。典型地，於此生產工廠之具體實施例中的其中之一主單元包含一STU感應器用於測量該輔助流以及一STU致動器用於控制及調整該輔助流，及PTU組件用於輸送或是去除輔助流(其係摘要為AUX-PTU組件)。自該產品流去除的輔助流通常係未受控制。
假若，例如，具有固定流率的一連續病毒不活化(具有流率F2的主單元2)係連接自一蛋白質A層析的連續溶離之下游連接(具有流率F1的主單元1)，則需要一輔助流率(F3)以補償該流率差異，因F2>F1。F2>F1並非有用的，因其導致產品損失，以及F1=F2技術上無控制並非可行的。流率F1及F2並未受控制，而僅經調整。流率F3自動地產生(F3=F2-F1)，或能夠藉由控制填注液位或是壓力而調整。優選地，流率F3自動地產生。儘管本發明之該工廠具有至少一主單元以及至少一從動單元，但使用一輔助流係可轉移至一僅包含主單元的工廠。
根據PCT/EP2015/054698，一進一步的典型主單元係為該連續病毒不活化。假若該工廠包含一層析單元以及一連續病毒不活化，則在該等主單元之間能夠使用一輔助流。於該層析單元之此具體實施例中，在該連續病毒不活化之前(於作業及暫停期間)一輔助流一直地係添加至該產 品流。為了避免此狀況發生，該層析單元優選地係作動作為一主單元以及該連續病毒不活化作為一從動單元。於此，應注意的是當該層析單元(主單元)係暫停時，該連續病毒不活化，作為一時序要求嚴格的步驟，必需作動作為一主單元。此係為達成的在於用於操作該單元用於連續病毒不活化之操作作為一主單元的一輔助流，以及同時一緩衝液容積用於操作用於連續病毒不活化作為一從動單元，係存在於該層析單元與用於連續病毒不活化的該單元之間。
於該生產工廠的一優選具體實施例中，用於實作該等單元中的該等步驟之該等單元係如下地作業：
- 灌注培養與細胞保留系統典型地構成一單元，其典型地作動作為一主單元，
- 直接地定位在下游的濃縮及透析同樣地能夠一起構成一單元，其係作動作為一從動單元。優選地，然而，在濃縮與透析之間執行過濾。於此例子中，其構成分開的從動單元。
- 層析單元典型地作動作為主單元。然而，假若用於控制該層析的軟體能夠達成此狀況，亦即，能夠在至少二不同的流率下自動地運作該層析，則一層析單元亦能夠作動作為一從動單元。
- 均質化、病毒不活化及中和優選地一起構成一單元，其典型地作動作為一從動單元，但優選地在必需暫時作為一主單元時。
- 過濾-針對細胞分離，用於降低負荷菌或去除顆粒的過濾或是病毒過濾-典型地係為從動單元。
- 用於反應的停留時間組件，諸如，例如，沉降或亦為結晶典型地係為從動單元，但優選地係整合為其他單元。為了連續的作業模式，使用一停留時間組件，例如，軟管，優選地為盤繞軟管，特別優選的為一盤繞流動反向器(CFI)。
- 用於產品流之參數設定的調節組件，諸如，例如，pH及導電率值典型地係為從動單元，但優選地係整合成其他單元。優選地，該調節作業係於一調節迴路中發生作用，其係附裝至該緩衝液容積。
該生產工廠之該等單元皆能夠連續地運作。於此具體實施例中，該病毒過濾優選地係在降低負荷菌之前作為最後步驟執行或是作為最 後製程步驟執行。如此使能夠，當為必需時，進行該產品流之新鮮病毒過濾。如此具有進一步的優點在於當為必需時，該等單元之作業模式-具有/不具降低負荷菌的病毒過濾-能夠由連續改變成批次。
可交替地，個別的單元能夠批次化運作。例如，能夠連續地運作所有的步驟直到該病毒不活化，該病毒不活化批次化進行並再次連續地進行進一步的步驟，其中該緩衝液容積必需經組配以致確保該上游/下游單元之連續的作業。
於本發明之工廠，含產品容積流之流率的目標值通常係為0.001至10公升/分鐘，優選地為0.01至5公升/分鐘，特別優選地為0.05至1公升/分鐘。
流率之測量，特別是
Figure 105114507-A0202-12-0016-11
50毫升/分鐘，於一連續運作工廠中係為一挑戰。頃發現的是此測量無法藉由商業販售、熱壓或是可伽馬消毒可拋棄的流量計進行。於一工廠中利用可撓曲管，其中運送液體流，經由使用一補償流率測量能夠解決此問題。藉由結合一補償泵、一壓力感應器及一具有一需要目標壓力的控制器而解決此問題。該補償泵之入口與出口之間的壓力差係保持幾乎為不變。優選地，此差異係為零，特別優選地，分別在該補償泵之前與之後的壓力係與周圍壓力一致。在該實際壓力與該目標壓力的偏差狀況下，適當地調整該補償泵之轉速以及因而該輸出。最後，經由測量該補償泵之該轉速以及每轉的運送容積，能夠計算該流率(=補償流率測量)。
該緩衝液容積的大小係視流率與該控制之慣性而定。假若一單元需要一規則的停機為了保養一PTU組件，則優選地使用一容器形式的一較大緩衝液容積。典型的該等單元係為層析。
典型地，一容器並無攪拌器。假若容器之內含物之混合係為必需的，則能夠使用一攪拌器，但優選地藉由一循環系統(管路與泵)進行該混合作業。
為了圖示本發明之該製程，概略地顯示用於工廠針對來自於一發酵器的一產品流之上游及下游加工或僅下游加工的不同PCS之構態。該等構態係經由實例且未代表對於本發明之製程的任何限制。
於該等圖式中，該生產工廠係劃分成數個滑架。根據先前技 術，一滑架係為一三維固體結構其能夠使用作為一單元之平台或是支撐件。滑架之實例係顯示於該等圖式中。
實例
1)發酵->DSP I及DSP II
圖7經由實例顯示由發酵直到該最後過濾之一可能的連續製程。此生產工廠包含二主單元-該發酵及該停留時間關鍵的病毒不活化(VI)。為了能夠產生由該病毒不活化(VI)的一固定時間平均容積流，在捕獲層析之後增加一輔助流(Aux)，其於此實例中係作動作為一從動單元。其他單元係為從動單元。
2)僅有DSP II，其中根據圖6，nG=nH=0
圖8顯示一實例其中該下游製程並未直接地該發酵耦合，其中該捕獲層析及病毒不活化(VI)係為二主單元。為了能夠產生由該捕獲層析的一固定容積流，在此之後增加一輔助流(Aux)。位設在該捕獲層析之上游的過濾因而係為一從動單元。位設在下游的該等單元亦係為從動單元。
本申請案中所產生的該研究係在歐洲區域發展基金的基礎上根據該授與協定“Bio.NRW：MoBiDiK-Modular Bioproduction-Single-use and Continuous”所支持。

Claims (10)

  1. 一種用於連續生產或製備生物醫藥產品之生產工廠之製程控制的電腦實施方法，其具有至少二直列式連接在一起之單元用於實作至少二下游及上游步驟，其之特徵在於該生產工廠包含：- 至少一從動單元，其中每一從動單元係沿著該產品流連接至相同單元中或是一相鄰單元中至少一緩衝液容積，以及具有一或更多的用於監測該緩衝液容積的感應器及一或更多的用於影響該緩衝液容積的致動器，並且其中每一緩衝液容積之該狀態變數係於一閉合動作順序中藉由該感應器及與至少一控制器連接的該致動器控制，- 及至少一主單元，其中一主單元包含至少一用於運送該產品流的裝置，並且其中該主單元是一個主要確定一流率的一單元及在於其之流率並未經由控制該狀態變數緩衝液容積而受控制，但被調整，- 以及其中，假若該主單元係與一或更多從動單元相鄰，則其係連接至每一從動單元之該緩衝液容積，以及- 步驟a)於生產工廠中該狀態變數緩衝液容積及流率之該等數值係藉由以下陳述具體說明：-規定該等單元沿著該產品流之順序，-針對每一主單元明定用於該流率的一目標值，-針對每一緩衝液容積明定用於該狀態變數的一目標值，-針對每一閉合動作順序，該等控制器連接至用於監測該緩衝液容積的該等感應器以及連接至用於影響該緩衝液容積的該等致動器，並且如果合適的話明定其相互連接，-完成該等控制器之參數化，以及其中該方法包含以下用於該生產工廠之作業的進一步步驟：b)針對該等主單元之流率的目標數值係藉由控制系統傳輸至一致動器用於調整主單元中的流率，在複數主單元的狀況下開啟一輔助系統一不含產品(或含廢料)流，其係運送進入該產品流或是自該產品流運出，以及 c)該狀態變數緩衝液容積之該實際數值係由用於監測該特定緩衝液容積的該對應感應器所確定，傳送至於該個別閉合動作順序中連接的控制器並於該處與該個別的相應目標數值比較，d)該等個別控制信號係經計算並傳輸至於該閉合動作順序中連接的該等個別致動器用於影響該緩衝液容積，e)用於影響該緩衝液容積的該等致動器讓該等感應器起作用用於監測該緩衝液容積，以及f)重複步驟b)至e)直至該生產工廠關機或停工為止，且其中該緩衝液容積能夠藉由使用一可膨脹軟管或是一容器而產生，及該緩衝液容積之大小因而能夠經由壓力或經由重量而確定。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中於步驟a)中停工狀況係附加地由以下陳述定義：-明定針對每一緩衝液容積用於該狀態變數之一最大及一最小數值，-明定針對每一主單元用於該流率的一最大及一最小數值。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項其中一項之方法，其中針對每一緩衝液容積的該狀態變數之平均時間值維持不變。
  4. 一種用於實行申請專利範圍第1至3項中其中一項之方法的電腦程式。
  5. 一種用於連續生產或製備生物醫藥產品的生產工廠，其具有至少二直列式連接在一起之單元用於實作至少二下游及上游步驟，該生產工廠根據申請專利範圍第1至3項的方法受控制，其特徵在於該生產工廠包含：- 至少一從動單元及至少一主單元，- 其中每一從動單元係沿著該產品流連接至相同單元中或是一相鄰單元中至少一緩衝液容積，以及具有一或更多的用於監測該緩衝液容積的感應器及一或更多的用於影響該緩衝液容積的致動器，並且其中每一緩衝液容積之該狀態變數係於一閉合動作順序中藉由該感應器及與至少一控制器連接的該致動器控制， - 其中一主單元包含至少一用於運送該產品流的裝置並且其中在於其之流率並未經由控制該狀態變數緩衝液容積而受控制，但被調整，- 以及其中，假若該主單元係與一或更多從動單元相鄰，則其係連接至每一從動單元之該緩衝液容積，以及其中在複數主單元的狀況下，至少一輔助流係存在於該等主單元之二流率確定致動器之間。
  6. 一種用於連續生產或製備生物醫藥產品的生產工廠，其具有至少二直列式連接在一起之單元用於實作至少二下游及上游步驟，該生產工廠根據申請專利範圍第4項的電腦程式受控制，其特徵在於該生產工廠包含：- 至少一從動單元及至少一主單元，- 其中每一從動單元係沿著該產品流連接至相同單元中或是一相鄰單元中至少一緩衝液容積，以及具有一或更多的用於監測該緩衝液容積的感應器及一或更多的用於影響該緩衝液容積的致動器，並且其中每一緩衝液容積之該狀態變數係於一閉合動作順序中藉由該感應器及與至少一控制器連接的該致動器控制，- 其中一主單元包含至少一用於運送該產品流的裝置並且其中在於其之流率並未經由控制該狀態變數緩衝液容積而受控制，但被調整，- 以及其中，假若該主單元係與一或更多從動單元相鄰，則其係連接至每一從動單元之該緩衝液容積，以及其中在複數主單元的狀況下，至少一輔助流係存在於該等主單元之二流率確定致動器之間。
  7. 根據申請專利範圍第5或6項之生產工廠，其中一或更多的控制器係為一控制系統的組件，特別是一製程控制系統。
  8. 根據申請專利範圍第5或6項之生產工廠，其中該主單元係連接至該控制系統。
  9. 根據申請專利範圍第7項之生產工廠，其中該主單元係連接至該控制系統。
  10. 根據申請專利範圍第5或6項之生產工廠，其中該生產工廠具有可撓曲管，其中運送液體流，經由使用一補償流率測量而經量測。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3431173A1 (en) 2017-07-19 2019-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Continuous manufacture of guidance molecule drug conjugates
AU2019335063A1 (en) * 2018-09-05 2021-01-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation "a monitor for a multi-parameter manufacturing process"
US20230213924A1 (en) * 2020-05-29 2023-07-06 Daicel Corporation Abnormal irregularity cause identifying device, abnormal irregularity cause identifying method, and abnormal irregularity cause identifying program
DE102022208467A1 (de) 2022-06-24 2024-01-04 Bilfinger Life Science Gmbh Modulare Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von biotechnologischen Produkten
WO2023247798A1 (de) 2022-06-24 2023-12-28 Bilfinger Life Science Gmbh Modulare vorrichtung und verfahren zur kontinuierlichen herstellung von biotechnologischen produkten

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011838A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Abbott Laboratories Process control system for biological fluid testing
WO2012078677A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Tarpon Biosystems, Inc. Continuous processing methods for biological products
EP2682168A1 (en) * 2012-07-02 2014-01-08 Millipore Corporation Purification of biological molecules
WO2014137903A2 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Genzyme Corporation Integrated continuous manufacturing of therapeutic protein drug substances

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004198123A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Shimadzu Corp 分取液体クロマトグラフ質量分析装置
JP3823092B2 (ja) * 2003-03-11 2006-09-20 株式会社日立ハイテクノロジーズ 分離分析装置
JP2006018711A (ja) * 2004-07-05 2006-01-19 Earekkusu:Kk 液体除染剤供給システム
JP5579966B2 (ja) 2004-09-30 2014-08-27 バイヤー ヘルスケア エルエルシー 生体分子の一貫連続製造のための装置及び方法
CN101321856A (zh) * 2005-05-09 2008-12-10 萨克松尼亚生物科技有限责任公司 用于细胞培养模块的供应系统
WO2007109157A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Waters Investments Limited Solvent delivery system for liquid chromatography that maintains fluid integrity and pre-forms gradients
JP4831480B2 (ja) * 2006-06-21 2011-12-07 三浦工業株式会社 膜濾過システム
EP2646798B1 (en) * 2010-12-03 2017-06-28 Cellply S.R.L. Microanalysis of cellular function
CN103243026B (zh) * 2012-02-14 2014-09-03 常州医凌生命科技有限公司 多功能全自动细胞及溶液处理仪
CN104903722B (zh) * 2013-01-18 2017-07-14 株式会社岛津制作所 样品浓缩装置
DE102013212540A1 (de) * 2013-06-27 2014-12-31 Agilent Technologies Inc. Konditionieren eines nachfolgenden Probenpakets in einer Probentrennstufe während Prozessierens eines vorangehenden Probenpakets in einer Probenweiterverarbeitungsstufe
EP3186355A4 (en) * 2014-07-31 2018-03-21 Govind Rao Microscale bioprocessing system and method for protein manufacturing from human blood

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994011838A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Abbott Laboratories Process control system for biological fluid testing
WO2012078677A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Tarpon Biosystems, Inc. Continuous processing methods for biological products
EP2682168A1 (en) * 2012-07-02 2014-01-08 Millipore Corporation Purification of biological molecules
WO2014137903A2 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Genzyme Corporation Integrated continuous manufacturing of therapeutic protein drug substances

Also Published As

Publication number Publication date
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