JP2018524668A - バイオ医薬およびバイオ高分子製品の製造用モジュール型プラントの制御および規制のためのプロセス制御システム - Google Patents
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Abstract
Description
A.上流
1.灌流培養
2.細胞保持システム
工程1および2の代替は流加培養法である。
B.下流
3.細胞分離
4.好ましくは濃縮を含む緩衝液または培地交換
5.好ましくは無菌フィルターを用いたバイオバーデン低減
6.キャプチャークロマトグラフィー
特に製品流の精製のため、通常さらなる工程を行う。
7.ウイルス不活化
8.中和
9.必要によりさらなるバイオバーデン低減(無菌フィルターを用いる)
バイオ医薬製造における高品質基準の観点において、通常さらなる工程が続く:
10.クロマトグラフィー中間体および微細精製
11.例えば、無菌フィルターを用いたバイオバーデン低減
12.ウイルス性ろ過
13.緩衝液交換および好ましくは濃縮
14.無菌フィルターを用いたろ過
i.必要によりヒステリシスを備える二点または多点制御装置
ii.多角形チェインによる設定値割当による制御装置
iii.ファジー制御装置
iv.PID制御装置−増幅、保持時間およびホールドバック時間の初期設定による比例積分および微分成分の命令
− PTU、プロセス技術ユニットは、工程実行のためのコンポーネント(PTコンポーネントとも呼ぶ)、典型的には、ホース、フィルター、クロマトグラフィーカラム、容器、その他を含んでなり、これらは制御システムと連結していない。
− STU、サービス技術ユニットは、ユニットの全センサーおよびアクチュエータ(STコンポーネントとも呼ぶ)を含んでなる。これらは、RIOを経て制御システムと連結している。STUのアクチュエータは、例えば、ポンプモーターまたはバルブおよびセンサー、例えば、UV測定、圧センサーまたは秤量機器、その他であり得る。
− データ取得および処理のためのコンポーネント、最も簡単な場合、リモートI/O、あるいはローカルインテリジェンス、例えば、プログラマブル論理制御(PLC)またはI/Oレベルを含むPCベースシステム。ユニットの基礎的自動化をローカル制御に従って実行する。両方のシステム可変要素を以下RIOと呼ぶ。
− マスターユニットの流速の目標値を状態変数バッファー容積の制御により得ない。通常、制御システムによりプリセットする。マスターユニットは、必ずしも、その流速に関して別のユニットに適応する必要はない。本発明に従えば、マスターユニットは、1つ以上のアクチュエータおよび製品流およびRIOの運搬用パイプを含んでなる。例えば、測定用センサーおよび流速の制御装置はオプションであるが好ましい。例えば、マスターユニットの測定用センサーおよび流速の制御装置を使用する場合、マスターユニットを通常少なくとも1つの制御装置と連結する。この制御装置は好ましくは制御システム、すなわち、集中制御装置の一部、あるいは非集中制御におけるローカルプログラマブルロジックコントロール(PLC)の一部であり得る。典型的には、マスターユニットは、クロマトグラフィーユニット、ウイルス不活化ユニットおよび/またはろ過ユニットである。
− スレーブユニットの流速の目標値を、同ユニットまたは製品流に沿って隣接するユニットにおいて状態変数バッファー容積の制御により得る。すなわち、スレーブユニットは、その流速に関して別のユニットに適応しなければならない。そのバッファー容積に影響を及ぼすために、スレーブユニットは、STU、バッファー容積をモニターするセンサー(WICとして示す)、制御装置およびバッファー容積に影響を及ぼすためのSTUアクチュエータ(M)によって達成されるクローズドアクションシークエンスを有する−全部を一緒にバッファー容積に影響を及ぼすためのコンポーネントとして挙げる(図4A)。状態変数バッファー容積を制御するため、バッファー容積をモニターするためのSTUセンサー(WIC)を、図4Bに示すようにフロー制御用センサー(FIC)と組み合わせることができる。
− 少なくとも1つのスレーブユニットおよび少なくとも1つのマスターユニットを備え、
− 各スレーブユニットを、製品流に沿って同じユニットまたは隣接ユニット内のいずれかで少なくとも1つのバッファー容積と連結し、バッファー容積のモニターのための1つ以上のセンサーおよびバッファー容積に影響を及ぼすための1つ以上のアクチュエータを備え、各バッファー容積の状態変数をクローズドアクションシークエンス内の少なくとも1つの制御装置と連結したセンサーおよびアクチュエータによって制御し、
− マスターユニットは、製品流を運搬するための少なくとも1つの機器を含んでなり、その流速を状態変数バッファー容積の制御により制御しないことを特徴とし、
− マスターユニットが1つ以上のスレーブユニットと隣接する場合、各スレーブユニットのバッファー容積と連結し、および
− 複数のマスターユニットの場合、少なくとも1つの補助流がマスターユニットの2つの流速決定アクチュエータ間に存在する。
本願のさらなる主題は、本発明に従った製造プラントのプロセス制御のためのコンピュータ実装方法であり:
− 製造プラント内の状態変数バッファー容積および流速の値を下記命令により規定する:
○製品流に沿ったユニットの順序(order)について命令し、
○流速の目標値を各マスターユニットについて規定し、
○状態変数の目標値を各バッファー容積について規定し、
○各クローズドアクションシークエンスのため、バッファー容積のモニター用センサーおよびバッファー容積に影響を及ぼすアクチュエータへの制御装置の連結ならびに必要に応じて互いの連結を規定し、
○制御装置のパラメトリゼーションを行う。
a)マスターユニットの流速の目標値を制御システムによりマスターユニット内の流速を規制するアクチュエータに伝達するが、但し、複数のマスターユニットの場合、補助流をオープンにし、および
b)状態変数バッファー容積の実測値を特定のバッファー容積をモニターするための対応するセンサーにより決定し、それぞれのクローズドアクションシークエンスに連結した制御装置に順送りし、そこでそれぞれの対応する目標値と比較し、
c)それぞれの規制シグナルを算出し、バッファー容積に影響を及ぼすためのクローズドアクションシークエンスに連結したそれぞれのアクチュエータに伝達し、
d)バッファー容積に影響を及ぼすためのアクチュエータは、バッファー容積のモニター用センサーに反応し、ならびに
e)工程b)〜d)を、製造プラントのスイッチを切るまたは停止するまで繰り返す。
好ましくは、加えて、停止状態を下記命令により規定する:
○状態変数バッファー容積の最大値および/または最小値、好ましくは両方を規定し、
○流速の最大値および/または最小値、好ましくは両方を各マスターユニットについて規定する。
製造プラントの好ましい実施形態では、ユニット中の工程の実行のためのユニットを下記のように稼働する:
− 灌流培養および細胞保持システムは、通常マスターユニットとして稼働する1つのユニットを通常形成し、
− 濃縮および直接下流に位置する透析は、スレーブユニットとして稼働するユニットを同様に一緒に形成できる。しかしながら、好ましくは、濃縮および透析の間でろ過を行う。この場合、これらは別々のスレーブユニットを形成する。
− クロマトグラフィーユニットをマスターユニットとして通常稼働する。しかしながら、クロマトグラフィー制御用ソフトウェアがこれを可能にする場合、クロマトグラフィーユニットをスレーブユニットとしても稼働できる、すなわち、クロマトグラフィーは、少なくとも2つの異なる速度において自動的動作できる。
− ホモジナイズ、ウイルス不活化および変性は好ましくは一緒に1つのユニットを形成し、スレーブユニットとして通常稼働するが、好ましくは、必要な場合一時的マスターユニットとして稼働する。
− ろ過−細胞分離のための、バイオバーデン低減もしくは部分的除去またはウイルスろ過−は通常スレーブユニットである。
− 例えば、沈殿または結晶化などの反応のための滞留時間コンポーネントは、通常スレーブユニットであるが、好ましくは他のユニット中に統合する。稼働の連続モードのため、滞留時間コンポーネント、例えば、ホース、好ましくはコイル状ホース、特に好ましくはコイルフローインバーター(CFI)を使用する。
− 例えば、pHおよび伝導度値などの製品流のパラメーター設定のためのコンディショニングコンポーネントは通常スレーブユニットであるが、好ましくは他のユニット中に統合する。好ましくは、バッファー容積に結合するコンディショニングループ中でコンディショニングを行う。
図7は実施例によって発酵から最終ろ過までのあり得る連続方法を示す。この製造プラントは、2つのマスターユニット−発酵および滞留時間制約ウイルス不活化を備える(VI)。ウイルス不活化(VI)からの一定の時間平均体積流を行うことを可能にするために、本実施例においてスレーブとして稼働するキャプチャークロマトグラフィー後に補助流(Aux)を追加する。他のユニットはスレーブユニットである。
2)図6、nG=nH=0に従ったDSP IIのみ
図8は、下流処理が発酵と直接連結せず、キャプチャークロマトグラフィーおよびウイルス不活化(VI)が2つのマスターユニットである実施例を示す。キャプチャークロマトグラフィーからの一定の体積流行うことを可能にするために、補助流(Aux)をこの後に追加する。それから、キャプチャークロマトグラフィーの上流に位置するろ過はスレーブユニットである。下流に位置するユニットもスレーブユニットである。
本願を成果とした本研究は、欧州地域発展基金(ERDF)に関連して助成合意「Bio.NRW:MoBiDiK−モジュール型バイオ製造−シングルユースおよび連続式」に従って支援された。
Claims (16)
- 少なくとも2つの下流および/または上流工程の実行のため、直列に連結した少なくとも2つのユニットを備えた、バイオ医薬製品の連続的な製造および/または製剤のための製造プラントであって、前記製造プラントは、
− 少なくとも1つのスレーブユニットおよび少なくとも1つのマスターユニットを備え、
− 各スレーブユニットを、製品流に沿って同じユニットまたは隣接ユニット内のいずれかで少なくとも1つのバッファー容積と連結し、前記バッファー容積のモニターのための1つ以上のセンサーおよび前記バッファー容積に影響を及ぼすための1つ以上のアクチュエータを備え、各バッファー容積の状態変数を、クローズドアクションシークエンス内の少なくとも1つの制御装置と連結した前記センサーおよび前記アクチュエータによって制御し、
− マスターユニットは、前記製品流を運搬するための少なくとも1つの機器を備え、その流速を前記状態変数バッファー容積の制御により制御しないことを特徴とし、
− およびマスターユニットが1つ以上のスレーブユニットと隣接する場合、各スレーブユニットの前記バッファー容積と連結し、ならびに
− 複数のマスターユニットの場合、少なくとも1つの補助流が前記マスターユニットの2つの流速決定アクチュエータ間に存在する、
ことを特徴とする前記製造プラント。 - 1つ以上の前記制御装置が、制御システム、特にプロセス制御システムのコンポーネントであることを特徴とする、請求項1に記載の製造プラント。
- 前記マスターユニットが、前記制御システムと連結する、請求項1または2に記載の製造プラント。
- 前記製品流に沿って最後または最後から2番目のユニットがウイルスろ過を行うことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造プラント。
- 1つ以上の滞留時間コンポーネントを備えて規定の滞留時間を保証することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造プラント。
- 前記製品流の規定パラメーターを設定するための1つ以上のコンディショニングコンポーネントを備えることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造プラント。
- 前記コンディショニングコンポーネントが、コンディショニングループであることを特徴とする、請求項6に記載の製造プラント。
- 前記コンディショニングループが、バッファー容積と連結することを特徴とする、請求項7に記載の製造プラント。
- 前記バッファー容積を延長ホースによって提供することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造プラント。
- 前記状態変数バッファー容積に従って一緒に動作する前記バッファー容積、前記センサー、前記制御装置および前記アクチュエータを同じユニット内に割り当てることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造プラント。
- 前記製造プラントが、液体流を運搬するフレキシブルパイプを備え、前記液体流は補償流速測定の使用により測定されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製造プラント。
- 本発明に従った製造プラントのプロセス制御のためのコンピュータ実装方法であって、
− 工程a)において、前記製造プラント内の状態変数バッファー容積および流速の値を下記命令:
○製品流に沿ったユニットの順序について命令し、
○前記流速の目標値を各マスターユニットについて規定し、
○前記状態変数の目標値を各バッファー容積について規定し、
○各クローズドアクションシークエンスのため、前記バッファー容積のモニター用センサーおよび前記バッファー容積に影響を及ぼすアクチュエータへの制御装置の連結ならびに必要に応じて互いの連結を規定し、
○前記制御装置のパラメトリゼーションを行うこと、
により規定することを特徴とし、かつ、前記方法が、前記製造プラントの稼働のための下記のさらなる工程:
b)前記マスターユニットの前記流速の目標値を制御システムにより前記マスターユニット内の流速を規制するアクチュエータに伝達するが、但し、複数のマスターユニットの場合、補助流をオープンにし、および
c)前記状態変数バッファー容積の実測値を特定のバッファー容積をモニターするための対応するセンサーにより決定し、前記それぞれのクローズドアクションシークエンスに連結した前記制御装置に順送りし、そこで前記それぞれの対応する目標値と比較し、
d)それぞれの制御シグナルを算出し、前記バッファー容積に影響を及ぼすための前記クローズドアクションシークエンスに連結した前記それぞれのアクチュエータに伝達し、
e)前記バッファー容積に影響を及ぼすための前記アクチュエータは、前記バッファー容積のモニター用センサーに反応し、ならびに
f)工程b)〜e)を、前記製造プラントのスイッチを切るまたは停止するまで繰り返すこと、
を含むことを特徴とするコンピュータ実装方法。 - 工程a)において、停止状態を下記命令:
○前記状態変数の最大値および/または最小値を各バッファー容積について規定し、
○前記流速の最大値および/または最小値を各マスターユニットに対して規定すること、
により追加で規定することを特徴とする、請求項12に記載の方法。 - 前記状態変数の時間平均値が、各バッファー容積について一定のままであることを特徴とする、請求項12または13のいずれか一項に記載の方法。
- スレーブユニット、ファジー制御、またはPID制御、特に好ましくはPID制御の制御装置を使用することを特徴とする、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法を実行するためのコンピュータープログラム。
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