CN116323899A - 用于配置和/或设置处理生物质的下游工艺的方法和系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于配置和/或设置和/或控制处理生物质的下游工艺的计算机实现的方法，其包括：接收上游工艺的至少一个特征和/或下游加工阶段或操作的至少一个特征的至少一个测量值，通过所述上游工艺已经获得了要在所述下游工艺中处理的生物质；基于接收到的至少一个测量值确定至少一个下游工艺参数；以及基于确定的至少一个下游工艺参数，配置和/或设置和/或控制至少一个下游加工阶段或过程操作。本发明还涉及用于配置和/或设置和/或控制下游工艺的计算机程序产品和系统，用于处理生物质的方法和系统。

Description

用于配置和/或设置处理生物质的下游工艺的方法和系统

描述

本申请的技术领域是用于配置、设置和/或控制生物质加工的下游工艺的方法和系统。特别地，本申请的一个方面涉及用于生物质加工的上游和下游工艺之间和/或包括多个加工阶段的下游工艺的加工阶段之间的互连。

处理生物质以获得产物的工艺(生物工艺)是使用细胞和/或其成分以获得所需产物的工艺。生物工艺通常包括多个不同的阶段或操作，例如细胞生长阶段、细胞收获阶段、培养基制备阶段、分离阶段、色谱阶段、过滤(filter)(过滤(filtering)或过滤(filtration))阶段、搅拌阶段等。

通常，生物工艺可以分为上游工艺和下游工艺。上游工艺(生物工艺的上游部分)涉及生物工艺的第一部分，其中使细胞培养物、微生物等生长。上游工艺通常包括多个步骤或阶段。例如，上游工艺可以包括培养物接种、培养物生长、发酵等。下游工艺(生物工艺的下游部分)通常包括处理由上游工艺生产的生物质，以获得满足某些质量和纯度要求的最终产物。下游工艺通常包括多个阶段，诸如例如去除废物、杂质和/或其他不需要的物质的多个纯化阶段。例如，下游工艺可以包括去除细胞和/或碎片的初级回收、分离阶段(例如通过离心)、过滤阶段、色谱阶段、缓冲液交换阶段、材料保持阶段、病毒灭活阶段、其他纯化阶段等。上游和下游工艺的每个阶段可以包括多个子阶段。每个单独的阶段或操作都有一个或多个工艺参数或设置，需要对其进行配置、设置和/或控制，以获得所需的最终产物。

在配置或设置和控制复杂生物工艺的不同阶段时涉及各种挑战。本发明的目的是提供用于配置、设置和/或控制生物工艺的改进的方法和系统。

所述目的通过用于配置和/或设置和/或控制下游工艺的方法，用于配置和/或设置和/或控制处理生物质的下游工艺的计算机实现的方法，相应的计算机程序产品，用于配置和/或设置和/或控制下游工艺的系统，用于处理生物质的方法和用于处理生物质的系统(如权利要求中所限定的)来实现。

特别地，根据本公开内容的第一方面，提供了用于配置和/或设置处理生物质的下游工艺的计算机实现的方法，其包括：

接收上游工艺的至少一个特征的至少一个测量值，通过所述上游工艺已经获得了要在下游工艺中处理的生物质；

基于接收到的至少一个测量值来确定至少一个下游工艺参数。

基于确定的至少一个下游工艺参数来配置和/或设置下游工艺，更具体地，下游工艺的至少一个加工阶段或过程操作。因此，根据至少确定的下游工艺参数来执行下游工艺。

根据本公开内容的第二方面，提供了用于控制处理生物质的下游工艺的计算机实现的方法，其包括：

接收上游工艺的至少一个特征的至少一个测量值，通过所述上游工艺已经获得了要在下游工艺中处理的生物质；

基于接收到的至少一个测量值来确定至少一个下游工艺参数；

基于确定的至少一个下游工艺参数来控制所述下游工艺的至少一个加工阶段或过程操作。

特别地，控制可以是基于上游工艺的至少一个特征的测量值的预测控制。

要处理的生物质的实例包括细菌、酵母、霉菌、动物细胞、植物细胞等。另外的成分可以包括化合物、蛋白质(如酶)、各种添加剂等。

生物质的下游加工产生生物制药产品。此类产品的一些非限制性实例包括重组和非重组蛋白、疫苗、基因载体、DNA、RNA、抗生素、次级代谢产物、生长因子、用于细胞治疗或再生医学的细胞、半合成产品(例如人工器官)。可以使用各种生产系统来促进过程，例如基于细胞的系统，如动物细胞(例如CHO、HEK、PerC6、VERO、MDCK)、昆虫细胞(例如SF9、SF21)、微生物(例如大肠杆菌(E.coli)、酿酒酵母(S.cerevisiae)、巴斯德毕赤酵母(P.pastoris)等)、藻类、植物细胞、无细胞的表达系统(细胞提取物、重组核糖体系统等)、原代细胞、干细胞、天然和基因操纵的患者特异性细胞、基于基质的细胞系统。

如上所述，上游工艺是一种生物工艺，通过所述生物工艺使细胞培养物、微生物培养物等生长，从而产生生物质，所述生物质在下游工艺中进一步处理以获得满足纯度、质量等要求的最终产物。通常，上游和下游工艺中的每一个都包括多个阶段，每个阶段被配置为执行某一过程操作或一组过程操作。例如，上游工艺可以包括以下阶段或单元操作中的一个或多个：培养物接种、培养物生长、发酵等。

下游工艺可以包括以下阶段或单元操作中的一个或多个：初级回收阶段(在该阶段去除细胞和/或碎片)、分离阶段(例如通过离心)、过滤阶段、色谱阶段、缓冲液交换、材料保持阶段、病毒灭活阶段、其他纯化阶段等。在本申请中，术语“纯化过程/操作”(也称为澄清过程/操作)涉及与生物制药产品的处理相关的任何过程/操作，在此过程/操作期间，经历处理的产物的至少一部分从产物的剩余部分分离或过滤出来。结果是具有目标性质的纯化(澄清)的中间产物或最终产物。示例性的纯化工艺/操作是过滤(如深层(深度)过滤、病毒过滤、病毒灭活、切向流过滤、无菌过滤、预过滤等)、离心、色谱法等。类似地，术语“纯化阶段”(也称为“澄清阶段”)涉及任何加工阶段，在所述加工阶段期间，将经历处理的产物的至少一部分从产物的剩余部分中分离或过滤出来。示例性的分离阶段是过滤阶段、深层(深度)过滤阶段、病毒过滤阶段、灭活病毒阶段、离心阶段、切向流过滤阶段、无菌过滤阶段、色谱阶段、纯化阶段等。在与纯化过程、阶段或操作结合使用的术语“过滤器”涉及在相应的纯化过程、阶段或操作中使用的进行分离或过滤的装置。

上游和下游工艺的每个阶段可以包括多个子阶段。每个单独的阶段或操作可具有一个或多个工艺参数或设置，需要对其进行配置、设置和/或控制，以获得所需的中间或最终(终)产物。

下游工艺的终产物的实例包括但不限于重组或非重组蛋白、疫苗、基因载体、DNA、RNA、抗生素、次级代谢产物、生长因子等。

在根据第一和第二方面的方法中，可以测量上游工艺的至少一个特征(上游特征)，通过所述上游工艺已经获得了要在下游工艺中处理的生物质，并且使相应的一个或多个测量值可用于下游工艺配置和/或设置和/或控制。所述至少一个上游特征可以是表征细胞、污染物、产物等和/或上游工艺的工艺参数的特征。所述至少一个上游特征可以是表征上游工艺的任何阶段、过程或操作的特征。

至少一个上游工艺特征的测量可以在线或离线进行。在本说明书的上下文中，术语“在线”还包括线内(inline)和近线(atline)测量。与线内测量相比，近线测量可能需要更多的时间和更多的人工干预。然而，近线测量可能不涉及离线测量所需的时间、分析水平和人工干预。

在线测量(如线内测量)通常不需要取出产物样品，尽管在某些情况下，在线测量(如近线测量)也可能涉及取出或转移要生产产物的样品。可以使用放置在加工产物和/或容纳加工产物的容器(如生物反应器)中的探针、传感器或测量装置来获得在线测量。在线测量可以在整个过程中以指定的间隔进行，并且可以对应于具有定义的置信区间的工艺参数。在线测量的实例包括pH、电导率、温度、培养体积、消泡剂浓度、细胞密度、细胞浊度、细胞活力、流量传感器参数(包括传感器质量)、光谱数据(例如指示总蛋白质浓度、代谢物和/或培养基浓度)、管和/或生物反应器的压力值等。

离线测量可能需要转移加工产物的样品进行深度分析。在某些情况下，可以对一个批次进行一次离线测量。离线测量的实例包括细胞活力、通过离线测量或离线样品获得的总蛋白质浓度、乳酸脱氢酶或其他酶活性、上游产物质量(例如单克隆抗体)、上游产物聚集水平、产物浓度、DNA/HCP浓度、滴度等。

可以使至少一个上游特征的测量值可用于下游工艺配置和/或设置和/或控制。例如，可以通过无线传输、经由计算机网络(例如，通过互联网)或通过任何其他合适的通信手段将测量值传输到参与下游工艺的接收装置。接收装置可以是用于配置和/或设置和/或控制下游工艺的系统的一部分，其本身可以是用于配置和/或设置和/或控制整个生物工艺(即上游和下游工艺)的系统的一部分。

基于至少一个上游特征的测量值，例如通过包括一个或多个处理单元(处理器)的合适的编程计算机系统来确定一个或多个设置，即下游工艺的一个或多个参数。计算机系统可以是用于配置和/或设置和/或控制下游工艺的系统(下游工艺配置、设置和/或控制系统)的一部分。

所确定的下游工艺参数可以存储在数据库或其他合适的数据存储单元中。数据库还可以存储另外的工艺参数或数据，诸如例如将至少一个上游特征及其值与至少一个下游参数或设置联系起来的(功能)关系或规则。将至少一个上游特征及其值与至少一个下游参数或设置联系起来的功能关系或规则可以通过各种方式获得，例如基于过去的数据和/或使用数学模型。例如，为了获得功能关系，可以采用各种统计方法，包括但不限于各种回归分析方法、机器学习方法等。

存储的工艺参数，任选地与另外的参数或数据和功能规则一起，可以由下游工艺配置、设置和/或控制系统使用，以自动设置、配置和/或控制至少一个下游加工阶段或过程操作。因此，相应的装置和/或控制单元可以通过合适的计算机网络访问数据库。

数据库可以被实现为云数据库，即在云计算平台上运行的数据库。换言之，数据库可以经由提供者在互联网上访问，所述提供者使共享的处理资源和数据可供计算机和其他装置按需使用。数据库可以使用虚拟机映像或数据库服务来实现。数据库可以使用基于SQL或NoSQL的数据模型。

数据库可以提供访问控制，使得一些工艺参数可由数据库的多个用户或相应的控制装置访问，并且一些工艺参数是私有的并且仅可由有限数量的用户或一个特定用户或相应的控制装置访问。

在本说明书的上下文中，术语“确定”包括以下操作中的任一个：计算、设置、改变和/或调整至少一个下游工艺参数，即与下游工艺的至少一个工艺参数相关的设置。术语“接收”包括以下操作中的任一个：获得相应的数据(至少一个上游特征的测量值)、接收无线传输的数据、接收通过计算机网络(如互联网、WLAN等)传输的数据，从永久或临时存储单元(如示例性数据库)读取数据，或者通过任何合适的手段接收或获得数据。可以经由计算机系统的一个或多个合适的接口来接收数据。对至少一个加工阶段或过程操作(如离心、过滤、色谱分析、泵送、储存等)的控制可以包括基于确定的下游工艺参数对与相应的加工阶段或过程操作相关的至少一个工艺设备和/或控制装置(即致动器)进行控制。至少一个控制装置可以是控制系统(如下游工艺配置、设置和/或控制系统控制系统)的一部分。可以在使用相应的工艺设备执行下游工艺，更具体地，执行相应的加工阶段或过程操作的同时执行所述控制。

根据上述第一和第二方面，基于对上游工艺的至少一个特征的测量，自动设置、配置和/或控制下游工艺，通过所述上游工艺获得要在下游工艺中处理的生物质。所提出的用于控制下游工艺的方法的优点包括减少劳动密集型和容易出错的手动操作的数量，从而降低总体错误率，优化处理时间，简化下游设置和控制过程，提高输出产物的质量并减少浪费。此外，还可以使上下游加工阶段最佳地同步，这使得能够减少闲置的非生产时间并且提高工艺效率。此外，可以改善物流和库存管理。

可以测量(例如自动地测量)上游工艺的各种特征或特性，并使测量值可用于下游工艺。

例如，至少一个上游工艺特征可以包括活细胞密度、生物量、电容、细胞活力和/或浊度。基于测量的上游值，可以确定至少一个下游参数设置。至少一个下游工艺参数的确定可以例如包括：

选择澄清(纯化)阶段或操作；

基于接收到的活细胞密度、生物量、电容和/或细胞活力的至少一个测量值，确定所选择的澄清(纯化)阶段或操作的至少一个工艺参数和/或确定生物质稀释参数。

澄清(纯化)操作的选择可以包括在过滤阶段或操作与离心阶段或操作之间进行选择，其中：

如果选择过滤阶段或操作，则至少一个工艺参数可以包括以下参数中的至少一个：过滤阶段或操作的类型、过滤器的数量、过滤面积、压力、流速、硅藻土的量和处理时间；

如果选择离心阶段或操作，则至少一个工艺参数可以包括处理时间、处理体积和离心力。

例如，上游工艺的活细胞密度(VCD)的测量值可以与处理体积相乘，以便确定要在下游工艺中处理的总生物量。基于确定的生物质的量，可以确定需要分离或澄清的生物质的量。需要分离或澄清的生物质的量也可以基于测量的浊度或测量的生物量或任何其他合适的可测量特性来确定。

根据需要分离或澄清的生物质，可以确定用于细胞分离阶段的合适的分离方法和/或系统。例如，分离方法和相应的系统可以是过滤方法/系统和离心分离。此外，在过滤方法中，可以选择不同类型的过滤，如深层(深度)过滤、动态主体进料过滤等。

将需要分离的生物质与相应的澄清(纯化)操作设置(如分离方法和/或系统)联系起来的(功能)关系或规则可以存储在数据库或其他合适的存储介质中，并用于配置、设置和/或控制下游工艺。例如，随着需要分离的生物质的量增加，可以按顺序选择以下分离方法和/或系统以及相应的阶段：深层过滤、动态主体进料过滤或离心分离。此外，可以确定其他分离设置，如过滤器的数量、过滤面积和/或处理时间。此外，可以确定要处理的生物质的稀释水平，以便于分离过程。

另外或可选地，下游澄清(纯化)操作设置(诸如例如，离心阶段的重力、处理时间等)可以基于细胞活力来确定。例如，与受损或凋亡的细胞的重力相比，可以为应保持高目标活力的细胞选择离心阶段/操作的较低重力。另外或可选地，下游澄清(纯化)设置可以基于目标沉降程度来确定。例如，目标沉降程度越高(与细胞活力无关)，离心操作的重力和/或处理时间就越高。

在一个实例中，至少一个上游工艺特征可以包括滴度。至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的滴度的测量值来确定色谱操作的至少一个工艺参数，所述至少一个工艺参数包括尺寸、装载体积、循环时间、流速、色谱柱的数量、柱更换顺序、装载方案和/或顺序中的一个或多个。将测量的上游滴度与色谱阶段或操作的至少一个工艺参数联系起来的(功能)关系或规则可以存储在数据库或其他合适的存储单元中，并用于配置、设置和/或控制下游工艺。

高滴度乘以处理体积会产生大量的产物。通常，滴度越高，在装载步骤中要装载到色谱柱中/上的体积就越小。因此，随着上游滴度的增加，在下游工艺中，可以设置/配置更大尺寸和/或更高数量的色谱柱和/或更多数量的循环。

例如，在分批工艺中，滴度的测量值可以乘以处理体积，以确定要在下游工艺中处理的(例如要通过蛋白质A色谱纯化的)产物(生物质)的总量。基于所确定的生物质的总量，可以确定并相应地设置在预定时间内处理生物质所需的色谱设置(如色谱柱的尺寸或大小、装载体积等)。可选地，对于色谱柱的给定大小或尺寸，可以确定并相应地设置处理时间(例如循环次数)。此外，可以确定并相应地设置喷气器(puffer)的量。

在连续加工的情况下，基于滴度和体积流量，可以确定确保生物质流从上游工艺到下游工艺的连续处理所需的色谱柱的数量，并相应地激活或连接。此外或可选地，基于滴度，可以确定色谱柱更换(例如，由于在一定循环次数后柱的老化)的循环次数和/或时间。此外，基于滴度，可以确定下游工艺的至少一个配方(例如，根据ISA 88的至少一个配方)。配方的确定可以包括新配方的产生或者现有配方的改变或调整。例如，配方的产生、改变或调整可以包括体积流量、装载体积和/或其他参数的确定。本申请中使用的术语“配方”涉及唯一定义特定产物或操作任务的生产要求的必要信息集(也参见ANSI/ISA-88.00.01-201o“Batch Control Part 1:Models and Terminology”,第6章，第6.1点，第55页中术语“配方“的定义)。

在一个实例中，至少一个上游工艺特征可以包括宿主细胞蛋白(HCP)和/或DNA浓度。确定可以包括确定阴离子或阳离子交换色谱阶段或操作的至少一个工艺参数，所述至少一个工艺参数包括色谱柱和/或膜吸附器的体积、缓冲液体积、循环次数和处理时间中的一个或多个。例如，随着HCP的增加，AEX或CEX柱的尺寸或体积可能会增加。

此外，可以确定生物质的下游处理(如在阴离子交换(AEX)色谱操作或阳离子交换(CEX)色谱阶段或操作中)所需的一种或多种介质的消耗量。基于所确定的消耗量，可以自动控制相应介质的库存，并自动订购另外的量和/或改变要储备的介质的预估量。这大大减少了劳动密集型和容易出错的手动操作的数量和错误率。此外，它在物流和库存管理方面具有相当大的优势。

将上游宿主细胞蛋白(HCP)和/或DNA浓度与阴离子或阳离子交换色谱阶段或操作的至少一个工艺参数联系起来的(功能)关系或规则可以存储在数据库或其他合适的存储单元中，并用于配置、设置和/或控制下游工艺。

在一个实例中，至少一个上游工艺特征可以包括至少一种污染物的类型和/或量。至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的至少一种污染物的类型和/或量的测量值，确定至少一个下游工艺参数，其包括生物质稀释参数、循环时间和处理柱尺寸参数之一。

至少一个上游工艺特征可以包括例如消泡剂的量和/或嵌段聚合物的量。至少一个下游工艺参数的确定可包括基于接收到的消泡剂或嵌段聚合物的类型和/或量的测量值，确定至少一个下游工艺参数，其包括生物质稀释参数、循环时间和处理柱尺寸参数之一。

例如，至少一种污染物的类型和/或量，如上游工艺中消泡剂和/或防结块聚合物的量，可能影响粘度，从而影响下游工艺的工艺特征或步骤。例如，较高水平的消泡剂和/或防结块聚合物可能需要在下游工艺中进行较高的参数设置，如较高的循环时间、处理柱尺寸等。此外，消泡剂和/或防结块聚合物的量的信息可用于确定稀释水平，其中上游工艺中消泡剂和/或防结块聚合物的水平越高，下游工艺中的稀释水平就越高。

此外，消泡剂(AF)和防结块聚合物可能导致过滤器堵塞。因此，在下游工艺中，在单独的下游工艺步骤中，消泡剂和/或防结块聚合物的量可以保持尽可能低。这可以例如通过稀释和/或使用更多数量的过滤器和/或具有更大表面积的过滤器以及增加量的消泡剂和/或防结块聚合物来实现。

将上游污染物的量和/或类型与至少一个下游工艺参数(如稀释度、循环时间、处理时间等)联系起来的(功能)关系或规则可以存储在数据库或其他合适的存储单元中，并用于配置、设置和/或控制下游工艺。

在一个实例中，至少一个上游工艺特征可以包括pH值和/或至少一种pH校正剂的量(喷气器容量)。至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的pH值的测量值和/或至少一种pH校正剂的量，确定用于下游工艺中的至少一种pH校正剂的量和/或类型。通常，对于给定的工艺步骤，存在最佳的pH值或pH范围。测量的pH值大于最佳或目标pH值的量越多，就需要越多的碱/碱浓度，并且可以相应地设置或配置相应的下游工艺设置。类似地，测量的pH值低于最佳或目标pH值的量越多，就需要越多的酸/酸浓度，并且可以相应地设置或配置相应的下游工艺设置。

例如，对于下游工艺的蛋白质A色谱单元操作，上游工艺的pH值和/或至少一种pH校正剂的量(喷气器容量)可用于确定pH校正剂的必需或最佳量和/或类型。在一个实例中，可以使用pH值(基本或基础pH值)和pH校正剂的组合，以便为下游工艺确定pH校正剂的必需或最佳量和/或类型。

基于确定的用于下游工艺的至少一种pH校正剂的量和/或类型，例如，可以通过控制相应的泵和/或喷气储存器来自动设置、配置和/或控制在下游工艺中输送pH校正剂的体积、流速、时间和其他参数。因此，可以降低错误率，优化制备时间并简化过程控制。此外，可以改进pH校正剂的库存管理。

此外，基于上游工艺的pH值和/或至少一种pH校正剂的量(喷气器容量)，可以确定是否启动下游工艺。例如，如果测量的pH值不在某个阈值内，则可能中止下游工艺，即不启动。

将上游pH值和至少一个下游工艺参数，如至少一种pH校正剂的量、至少一种pH校正剂的量和/或类型等联系起来的(功能)关系或规则可以存储在数据库或其他合适的存储单元中，并用于配置、设置和/或控制下游工艺。

可以测量各种其他上游工艺特征，并且测量值用于确定(例如一组变化)至少一个下游工艺参数：

所述至少一个上游工艺特征可以例如包括脂质和/或长表皮生长因子(EGF)和/或肽和/或其他介质的量，并且至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的脂质和/或长表皮生长因子和/或肽和/或其他介质的量的测量值，确定至少一个澄清(纯化)操作参数或设置(诸如例如色谱柱的尺寸和/或数量和/或装载循环等)；和/或

所述至少一个上游工艺特征可以包括至少一个关键质量属性(CQA)，并且至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的至少一个关键质量属性的测量值来确定是否启动下游工艺；和/或

所述至少一个上游工艺特征可以包括处理温度，并且所述至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的处理温度来确定用于下游工艺的工艺流体的冷却或加热；和/或

所述至少一个上游工艺特征可以包括浊度，并且至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的浊度的测量值，确定至少一个澄清(纯化)操作参数或设置(诸如例如色谱柱的大小和/或数量和/或装载循环等，稀释量等)；和/或

所述至少一个上游工艺特征可以包括介质缓冲系统和/或容量，并且至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的介质缓冲系统的测量值和/或容量，确定pH调节参数；和/或

所述至少一个上游工艺特征可以包括处理体积，并且其中至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的处理体积的测量值，确定下游工艺的尺寸(处理体积通常是全局参数，其(与其他测量参数结合)可用于确定一个或多个(例如所有)下游工艺步骤的设置和/或功能)；和/或

所述至少一个上游特征可以包括电导率，并且其中至少一个下游工艺参数的确定可以包括基于接收到的电导率的测量值，确定稀释参数(例如，基于测量的上游电导率和至少一个下游加工阶段的预定最佳或目标电导率，可以确定对应的测量值，如稀释量，以实现给定DSP工艺步骤的最佳或目标水平的电导率)。

测量的至少一个上游特征与至少一个下游参数之间的相应(功能)关系可以存储在数据库或其他合适的存储单元中，并用于配置、设置和/或控制下游工艺。

在一个实例中，接收可以包括接收相应的多个特征的多个测量值。基于接收到的多个测量值来确定下游工艺的至少一个参数。使用多个测量特征的测量值能够更好且更精确地配置、设置和/或控制下游工艺。

非限制性实例包括以下特征中的至少两个：要处理的生物质或产物的量(例如通过湿细胞重量或浊度表示的)、活细胞浓度、细胞活力、浊度和要处理的产物/生物质的颗粒分布，例如取决于较大和较小颗粒的部分。对于相同水平的活力，过滤器的数量和/或过滤面积可以随着湿细胞重量或浊度和/或活力细胞浓度的增加而增加。此外，过滤面积可以根据要处理的产物/生物质的颗粒分布(例如根据较大和较小颗粒的部分)来确定。

根据本公开内容的第三方面，提供了包括指令的计算机程序产品，当所述程序由计算机执行时，所述指令使计算机执行上述方面和实例中任一个的方法。

根据本公开内容的第四方面，提供了配置为设置和/或配置和/或控制用于处理生物质以获得产物的下游工艺的系统。所述系统包括至少一个处理器，所述处理器被配置为执行上述方面和实例中任一个的方法。因此，结合上述方面和实例的实施方案、实例、技术效果和优点的上述描述也适用于根据本公开内容的第四方面的系统。

特别地，所述系统可以包括接收装置(其可以是至少一个处理器的一部分或者连接到所述至少一个处理器)，所述接收装置被配置为接收上游工艺的至少一个特征的至少一个测量值，通过所述上游工艺已经获得了要在下游工艺中处理的生物质。此外，所述系统被配置为通过所述至少一个处理器基于接收到的至少一个测量值来确定至少一个下游工艺参数。

此外，所述系统可以被配置为通过至少一个处理器基于所确定的至少一个下游工艺参数来配置和/或设置和/或控制下游工艺的至少一个加工阶段或单元过程操作。至少一个处理器可以是通用处理器或专用处理器。还可以采用分布式计算系统，如基于云的计算系统。用于配置和/或设置和/或控制处理生物质以获得产物的下游工艺的系统也被称为下游工艺设置和/或控制系统。

用于设置和/或配置和/或控制下游工艺的系统还可以包括用于存储确定的至少一个下游工艺参数的数据存储单元。数据存储单元可以是例如数据库，如结合本公开内容的第一和第二方面描述的数据库。

用于设置和/或配置和/或控制下游工艺的系统还可以包括由处理器控制的至少一个装置(致动器)，其中所述至少一个处理器和至少一个致动器被配置为共同实现所确定的下游工艺(即，至少一个下游加工阶段或操作)的配置和/或设置和/或控制。例如，所述致动器可以是允许在下游工艺的流路中连接或断开特定下游加工阶段或操作或者一组下游加工阶段或操作的阀。另外或可选地，致动器可以影响某个下游加工阶段或操作、一组加工阶段或操作或者沿工艺流路的任何其他单元中的压力、温度、稀释度或其他参数。

用于设置和/或配置和/或控制下游工艺的系统还可以包括一个或多个探针、传感器或测量装置，以监测下游工艺的一个或多个参数。测量可以在整个下游工艺中连续进行或以指定的间隔进行。测量可以由一个或多个控制装置用于控制与下游工艺相关的至少一件设备(例如，通过使用反馈控制回路)。

此外，测量可用于设置、配置和/或控制上游工艺的至少一个工艺参数，通过所述上游工艺获得要在下游工艺中处理的生物质。换言之，上游工艺与下游工艺之间测量数据的交换可以是双向的。

根据本公开内容的第五方面，提供了用于处理生物质的方法，其包括：

根据上述方面和实例中任一个的方法配置和/或设置用于处理生物质的下游工艺；

通过使用如此配置和/或设置的下游工艺来处理生物质。

结合上述方面的实施方案、实例、技术效果和优点的上述描述也适用于根据本公开内容的第五方面的方法。

所述方法还可以包括：

进行上游工艺，从而获得要在下游工艺中处理的生物质；以及

测量所述上游工艺的至少一个特征。

如上结合第一和第二方面所述，上游工艺的至少一个特征的测量可以在线(例如线内或近线)或离线执行。

根据本公开内容的第六方面，提供了配置为处理生物质的系统，所述系统包括：

根据上述第四方面和实例的用于设置和/或配置和/或控制下游工艺的至少一个系统，所述系统包括至少一个处理器，所述处理器被配置为执行根据上述方面和实例中任一个的用于配置和/或设置和/或控制处理生物质的下游工艺的方法；

至少一个过程(处理阶段)，其被配置为通过使用如此配置和/或设置的下游工艺来处理生物质。

如上结合第一和第二方面所述，所述至少一个加工阶段可以是过滤阶段、色谱阶段、搅拌阶段、保持阶段或任何其他合适的阶段。所述至少一个加工阶段可以包括相应的设备，其用于执行与相应的加工阶段相关的一个或多个过程操作；以及一个或多个控制装置，其用于基于来自下游工艺设置和/或控制系统的至少一个处理器的控制信号来控制与相应的加工阶段相关的设备。

用于处理生物质的系统还可以包括一个或多个探针、传感器或测量装置，以监测至少一个加工阶段中的下游工艺的一个或多个参数。测量可以在整个过程中连续进行或以指定的间隔进行。测量可以由一个或多个控制装置用于控制与相应的加工阶段相关的至少一个处理设备(例如，通过使用反馈控制回路和/或预测控制)。下游工艺的至少一个工艺参数的测量可以线内、在线、近线或离线进行。

所述系统还可以包括：

至少一个加工阶段，其被配置为执行上游工艺，从而获得要在下游工艺中处理的生物质；

至少一个测量装置，其用于测量上游工艺的至少一个特征。

如上结合第一和第二方面所述，上游工艺的至少一个特征的测量可以在线(例如线内或近线)或离线执行。此外，结合上述方面的实施方案、实例、技术效果和优点的上述描述也适用于根据本公开内容的第六方面的系统。

上述原理、方法和装置不仅可用于整合上游和下游工艺，还可用于将不同的子工艺、加工阶段和/或不同的装置、系统或单元整合在一种类型的工艺内，例如整合在上游工艺或下游工艺内。

例如，可以使用与一个特定加工阶段、装置和/或单元中的至少一个特征或参数相关的测量数据/值来配置、设置和/或控制另一个加工阶段、设备或单元，例如在一个加工阶段之前或之后的另一个加工阶段、装置或单元。例如，加工阶段可以是细胞生长阶段、细胞收获阶段、搅拌阶段、培养基制备阶段、缓冲液交换阶段、灌注阶段、kSep、袋测试阶段、色谱阶段、过滤阶段等。与一个特定加工阶段、装置和/或单元有关的测量数据/值也可用于控制(例如通过反馈控制回路)特定的加工阶段、装置和/或单元。

例如，可以使用在色谱阶段中，更具体地，在色谱阶段或操作的一次运行中获得的测量数据/值来最佳地配置和/或设置(即参数化)和/或控制随后的加工阶段或操作，如病毒激活。在这样的应用中，从工艺控制的角度来看，色谱阶段的循环操作可能具有挑战性。这可以通过所提出的方法来缓解。

数据的交换可以是双向的。因此，可以使用第一加工阶段之后的第二加工阶段的测量数据来配置、设置和/或控制第一加工阶段。

因此，根据本公开内容的第七方面，提供了用于配置和/或设置和/或控制处理生物质以获得产物的包括多个过程操作或阶段的工艺的计算机实现的方法，其包括：

接收多个加工阶段或操作中的第一加工阶段或操作的至少一个特征的至少一个测量值；

基于接收到的至少一个测量值，确定所述多个加工阶段或操作中的第二加工阶段或操作的至少一个工艺参数；以及

基于确定的至少一个下游工艺参数，配置和/或设置和/或控制所述多个加工阶段或操作中的第二加工阶段或操作。

特别地，基于上游工艺的至少一个特征的测量值，控制可以采用预测控制技术。

如上所述，多个加工阶段或操作中的第一加工阶段或操作可以是上游或下游加工阶段或操作，以及多个加工阶段或操作中的第二加工阶段或操作可以是下游加工阶段或操作。在一个实例中，多个加工阶段或操作中的第一加工阶段或操作可以是下游加工阶段或操作。此外，第二加工阶段或操作可以在第一加工阶段或操作之后，或者可以在第一加工阶段或操作之前。此外，可以基于来自一个或多个其他加工阶段或操作的测量值来配置、设置和/或控制多于一个的加工阶段或操作。换言之，可以存在多于一个的第一加工阶段或操作和/或多于一个的第二加工阶段或操作。

如上结合上游特征的测量所述，加工阶段或操作(上游和/或下游)的至少一个特征的测量可以在线或离线执行，并且测量值可用于下游工艺配置和/或设置和/或控制。所述至少一个特征可以表征由任何加工阶段或操作或者加工阶段或操作的组执行的操作的任何性质，在任何加工阶段中经历处理之前、期间或之后的产物以及其他工艺条件。示例性特征包括但不限于压力、体积流量、体积流速、浊度、粘度、产物的量和/或浓度、污染物的量和/或浓度、细胞活力、温度。

如上所述，下游工艺通常包括多个(即至少两个，通常多于两个)级联的下游加工阶段或操作，诸如例如多个纯化阶段。各个加工阶段或操作可以并行、顺序连接或通过并行和顺序连接的混合连接。在第一至第七方面的示例性实施方式中，单独的下游加工阶段或操作例如通过使用诸如阀门的相应控制装置(致动器)是单独可连接的和断开的。因此，整个下游工艺可以具有模块化结构，其中根据基于至少一个测量值确定的至少一个工艺参数，单独的加工阶段或操作或者加工阶段或操作的组是可连接的或断开的。例如，基于至少一个工艺参数，可以向构成下游工艺的当前加工阶段或操作添加一个或多个另外的加工阶段或操作(如一个或多个纯化阶段或操作)或者从构成下游工艺的当前加工阶段或操作中移除一个或多个另外的加工阶段或操作(如一个或多个纯化阶段或操作)。

因此，至少一个工艺参数可以包括要连接或断开的下游加工阶段或操作的数量和/或类型。配置和/或设置和/或控制可以相应地包括连接或断开确定数量和/或类型的下游加工阶段或操作。此外，可以基于至少一个确定的下游工艺参数来配置、设置和/或控制连接的下游阶段或操作和/或到下游阶段或来自下游阶段的产物流的任何其他参数，如压力、稀释度、温度、添加剂等。例如，基于测量值，可以确定表征下游加工阶段或操作的确定数量和/或类型的尺寸的至少一个参数并由设置、配置和/或控制使用。至少一个尺寸参数可以取决于特定的下游加工阶段，并且可以包括例如过滤面积、过滤通量、保留时间、结合能力、流速、添加剂的量、处理时间、处理体积、离心力等。因此，一个或多个下游阶段或操作可以灵活地适应于上游工艺或者先前的下游加工阶段或操作的输出(例如浓度、细胞密度、活力、滴度等)。

在一个实例中，至少一个可连接的加工阶段或操作可以是纯化阶段或操作，如过滤阶段(例如，深层(深度)过滤阶段、病毒过滤阶段、病毒灭活阶段、切向流过滤阶段、无菌过滤阶段、预过滤阶段等)、色谱阶段、离心阶段等，另外或可选地，至少一个可连接的加工阶段可以是另一个加工阶段，如临时或永久储存阶段或操作、搅拌阶段或操作等。在纯化过程期间，可以测量在经历纯化处理之前、期间和/或之后的过滤器和/或产物的至少一种性质。基于该测量，在纯化过程期间，进一步的纯化阶段(例如其它的过滤器、预滤器、色谱柱等)可以动态地/主动地连接或断开，和/或可以改变/调整经受特定纯化操作的产物的性质。

此外，关于上述第一至第六方面的实施方案、实例、技术效果和优点的上述描述也适用于根据本公开内容的第七方面的方法。

根据本公开内容的第八方面，提供了包括指令的计算机程序产品，当计算机执行所述程序时，所述指令使计算机执行第七方面的方法。

根据本公开内容的第九方面，提供了用于配置和/或设置和/或控制处理生物质以获得产物的工艺的系统。所述系统包括至少一个处理器，所述处理器被配置为执行根据第七方面的方法。

根据本公开内容的第九方面的系统可以被配置为与结合第一至第六方面和实例所描述的系统相同或相似的方式并且包括与结合第一至第六方面和实例所描述的系统相同或相似的组件。例如，下游设置和/或控制系统还可以包括接收装置以从测量至少一个上游和/或下游工艺特征的至少一个传感器接收测量信号。所述系统还可以包括用于测量至少一个上游和/或下游工艺特征的至少一个传感器。

至少工艺特征可以在上游(即在输入处)、下游(即在输出处)和/或在特定加工阶段或操作内进行测量。传感器可以例如测量来自上游或下游工艺的多个加工阶段或操作的至少一个加工阶段或操作(第一加工阶段)和/或供应到第一加工阶段或从至少一个第一加工阶段输出的产物的至少一种性质。将测量值提供给处理器，所述处理器可以确定至少一个工艺参数，并且基于接收到的测量值来执行至少一个第二加工阶段的配置、设置和/或控制。

用于配置和/或设置和/或控制处理生物质的工艺的系统还可以包括由至少一个处理器控制的至少一个装置(致动器)，借助于所述至少一个装置(致动器)实现所确定的配置和/或设置和/或控制。例如，所述至少一个致动器可以是阀门。

例如，所述至少一个处理器可以基于从传感器接收到的至少一个测量值并采用预测控制技术来确定应该连接多少个加工阶段和/或如何配置、设置和/或控制加工阶段，并且可以向至少一个致动器产生相应的控制信号。

例如，所述至少一个致动器可以是与特定加工阶段相关的阀门，并且控制信号可以是打开或关闭阀门以断开或连接相应加工阶段的信号。可选地或另外，控制单元可以向相应的致动器发出控制信号，以控制压力和/或稀释度和/或温度和/或其他工艺性质和要供给到至少一个第二加工阶段的产物的性质。因此，可以最佳地配置、设置和/或控制整个过程，并减少故障。

所述系统还可以包括数据存储单元(例如数据库)，用于存储确定的至少一个下游工艺参数和/或测量值和/或将测量值与工艺参数联系起来的规则；和/或用于接收至少一个测量值的接收装置和/或用于获得至少一个测量值的至少一个传感器。

上面已经结合第一至第六方面和实例描述了示例性处理器、接收装置、传感器以及诸如致动器和数据存储单元的其他装置，其描述也适用于第七至第八方面。

根据本公开内容的第十方面，提供了用于处理生物质以获得产物的方法，其包括：

根据本公开内容的第七方面的方法配置和/或设置和/或控制用于处理生物质的工艺；

通过使用如此配置和/或设置和/或控制的下游工艺来处理生物质。

根据本公开内容的第十一方面，提供了经配置以处理生物质从而获得产物的系统，所述系统包括：

根据上述第九方面和实例的用于配置和/或设置和/或控制的至少一个系统，所述系统包括处理器，所述处理器被配置为执行根据本公开内容的第七方面的用于配置和/或设置和/或控制处理生物质的工艺的方法；

至少一个工艺(处理)阶段，其被配置为通过使用如此配置和/或设置的工艺来处理生物质。

结合上述第一至第六方面和实例的实施方案、实例、技术效果和优点的描述也适用于本公开内容的第七至第十一方面。此外，上述原理可以应用于任何水平的工艺粒度，诸如例如应用于特定加工阶段的子阶段。

不同加工阶段、装置和/或单元之间或者上游与下游工艺之间的数据交换(单向或双向)的优点包括但不限于：

-不同加工阶段、装置和/或单元中的工艺或者上游与下游工艺之间工艺的最佳时间同步；

-减少闲置、非生产期并且提高工艺效率；

-提高最终产物的产量和/或质量；

-减少浪费；

-优化介质消耗和/或存储；

-优化存货管理和物流。

此外，由于工业过程调节(设置、配置和/或控制)以及各个加工阶段的模块化连接和/或控制，可以实现以下一个或多个优点：

-避免或减少例如由于过滤器堵塞导致的产物损失；避免或减少复杂且昂贵的产物回收程序的必要性；

-优化工艺流程中后连接和/或预连接的加工阶段的过程，诸如例如优化压力范围，调节过滤器的容量公差和/或工艺流程中各阶段产物性质的变化；

-避免尺寸过大和相关的更高成本；

-死体积的减少；

-通过工艺流程中的后连接和/或预连接的加工阶段来保持和/或调整处理体积流量。

灵活和模块化连接和/或控制下游加工阶段或操作的上述优点适用于分批和连续加工。示例性的连续加工是涉及生物制药产品生产的灌注过程，在所述过程期间所述产物被连续地或以任意时间间隔排放到随后的加工阶段。

特别地，在现有技术的连续加工发生在长的(例如超过8小时)处理时间范围内的情况下，通常需要对步骤的各个加工阶段尺寸过大化，以便确保在整个处理时间内有足够的容量。这有很多缺点。例如，由于死体积相对于流体流动是高的，因此在工艺开始时立即打开或激活相当大的总过滤面积会导致产物流的相对较强的弱化。此外，特别是在启动阶段，在特定纯化阶段(如过滤阶段、色谱阶段等)内相对较长的停留时间阻碍通过布置在纯化阶段的输出处的传感器进行的工艺监测或使其复杂化。如果需要做出取决于纯化阶段输出处传感器监测的工艺决策，这通常意味着由于缺乏测量，必须丢弃一部分产物(所谓的纯化阶段的死体积)。这导致更高的成本，特别是如果使用一次性技术(例如一次性过滤器等)。

此外，纯化阶段相对于流体流的大的过滤面积导致输入压力不够高，从而导致纯化阶段内(例如，在过滤阶段内)的流体流分布较差。这对效率、工艺稳定性、可靠性和安全性有负面影响，特别是对于色谱阶段。

此外，进料至特定纯化阶段或一组阶段的产物流以及过滤器的材料和性质表现出与产物相关的变化。在常规的下游处理方法中，所述变化是由于各个纯化阶段的尺寸过大造成的，然而所述尺寸过大会导致上述技术问题。

包括多个(单独)可连接的和/或可控的阶段或操作，特别是多个单独可连接的和/或可控的纯化阶段或操作的下游工艺的上述灵活配置、设置和/或控制提供了常规生物处理方法的一个或多个上述问题的解决方案，并且提供了上述优点。

例如，由于用于特定整体过程的过滤材料的确切量可以预先确定，并且在需要时可以灵活地改变，因此系统的尺寸过大是不必要的，并且可以完全减轻或避免与尺寸过大相关的缺点。

此外，由于工艺过程中加工阶段和子阶段(如纯化阶段和子阶段)的自适应连接和断开，可以首次以连续模式实施大规模分批工艺。以连续模式实施这种处理时间长的大规模过程否则将是不可行的。

此外，可以处理中间储罐，这是由于主动和灵活的连接和断开和/或控制各个加工阶段和子阶段，可以平衡各个加工阶段或子阶段的体积吞吐量。

此外，在使用一次性容器和组件，如一次性生物反应器、连接件、传感器、过滤元件等的情况下，各个加工阶段和子阶段的自动连接和断开可以显著减少不期望的污染，这对于使用此类一次性容器和组件的无菌工艺是重要的。

根据上述方面和实例的工艺和系统的主要应用是生物制药产品的纯化。这些包括细胞、细胞片段、基于蛋白质的化合物(例如抗体、病毒、病毒样颗粒、RNA、DNA等)。其他应用包括化学和食品工业、水处理等。

现在将参考以下附图详细描述这些和其他方面：

图1示意性地显示了用于配置和/或设置处理生物质以获得最终产物的下游工艺的示例性系统；

图2示意性地显示了用于处理生物质的另一个示例性系统；

图3示意性地显示了基于传感器信息的生物工艺的设置、配置和/或控制的方法；

图4显示了在包括生物反应器的示例性系统中处理生物质的示例性过程的框图；

图5显示了生物反应器中过滤容量和过滤面积对细胞数量的示例性依赖性；

图6A显示了一个大型纯化阶段的框图；

图6B显示了包括多个较小的可连接的纯化阶段的示例性模块化纯化阶段的框图；

图7显示了对于三种不同单克隆抗体，在病毒过滤过程中病毒减少对压差的示例性依赖性；

图8显示了连接到主纯化阶段的示例性预纯化阶段的框图；

图9显示了具有多个膜吸附器的示例性纯化过程的框图；

图10显示了具有中间储罐的示例性纯化过程的框图。

图1示意性地显示了用于配置和/或设置和/或控制处理生物质以获得最终产物的下游工艺的示例性系统10。所述系统10包括用于接收上游工艺的至少一个特征(上游特征)的测量值12的接收装置102，通过所述上游工艺获得要由下游工艺处理的生物质。至少一个上游特征的测量值12可以通过合适的通信网络14(如计算机网络)、无线地或通过任何其他合适的通信手段传输到接收装置102。可以在线或离线测量和/或传输至少一个上游特征的测量值12。另外或可选地，接收装置102可以被配置为接收下游工艺的至少一个测量值或至少一个特征(下游特征)。可以在线或离线测量和/或传输至少一个下游特征的测量值。

至少一个上游和/或下游特征可以表征在任何上游和/或下游加工阶段或阶段组中的加工之前、加工期间和/或加工之后的生物质或产物，任何上游和/或下游加工阶段或者阶段组的工艺参数和/或任何其他相关的工艺性质。如上所述，至少一个上游和/或下游特征由相应的传感器测量，所述传感器可以是用于配置和/或设置和/或控制下游工艺的系统10的一部分。

示例性的在线上游特征可以包括以下特征中的任一个：

-pH(例如用于设置/控制下游工艺的pH参数)；

-电导率(例如用于设置/控制下游工艺的电导率参数)，

-温度(例如用于设置/控制的下游工艺的温度参数，范围通常为4℃至30℃)，

-培养体积(例如用于配置/设置/控制下游工艺，如硅藻土细胞收获过程)，

-消泡剂浓度(例如用于配置/设置/控制下游工艺，例如，高的消泡剂浓度可能对下游工艺不利)，

-细胞密度、细胞培养物浊度、细胞活力(例如用于配置/设置/控制下游工艺，如硅藻土工艺，设置澄清(纯化)设置，诸如例如离心设置、过滤设置、色谱设置等)，

-流量传感器参数，包括传感器质量(例如用于配置/设置/控制连续下游工艺，如来自灌注培养物的连续下游工艺)，

-例如指示总蛋白质浓度的光谱数据，

-代谢物和/或培养基浓度；

-导管(如管)和/或生物反应器等的压力值(范围通常为0.1至4巴)；

-生物反应器中或生物反应器输出时的粘度(范围通常为1-50cP)。示例性的离线上游特征可以包括以下特征中的任一个：

-细胞活力；

-通过离线测量或离线样品获得的总蛋白质浓度；

-乳酸脱氢酶或其他酶活性；

-上游产物例如单克隆抗体的质量；

-上游产物聚集水平；

-产物浓度；

-DNA/HCP浓度。

示例性的下游特征可以包括：

-浊度；

-电导率；

-细胞密度；

-细胞活力；

-粘度；

-压力；

-流速；

-温度(范围通常为4℃到30℃)；

-代谢物和/或培养基浓度；

-污染物浓度；

-蛋白质浓度。

系统10还包括至少一个处理器104(例如，构成或作为计算机支持的控制单元的一部分)，其被配置为基于接收到的至少一个上游和/或下游特征的至少一个测量值来确定至少一个下游工艺参数。至少一个处理器104还被配置为基于确定的至少一个下游工艺参数自动设置或配置和/或控制下游工艺的至少一个加工阶段或过程操作。配置和/或设置和/或控制可以通过向至少一个致动器发出一个或多个控制信号来实现，所述致动器在从至少一个处理器104接收到控制信号时实施确定的控制。例如，致动器可以是由处理器104接收到的相应控制信号控制的阀。处理器104还包括数据库106，其用于存储一个或多个上游和/或下游特征的测量值和/或将一个或多个上游和/或下游特征与一个或多个下游特征联系起来的预定(功能)关系或规则。数据库106可以是经由合适的通信链路(例如通过互联网、WLAN等)链接到至少一个处理器104的独立单元。

可选地，处理器104可以被配置为基于接收到的至少一个下游特征的至少一个测量值来设置、配置和/或控制上游工艺。

下游和/或上游加工阶段的设置、配置和/或控制可以分别包括影响或调整至少一个上游和/或下游工艺参数。至少一个下游和/或上游工艺参数可以分别是与任何下游和/或上游加工阶段相关的参数。

例如，至少一个处理器104可以基于至少一个特征的测量值和预定的参数化/规则，测定要在下游工艺中连接或断开的加工阶段(如纯化阶段)的类型和/或数量，并且可以产生打开或关闭与每个加工阶段相关的相应阀门的相应控制信号。

另外或可选地，至少一个处理器104可以确定在第一加工阶段或阶段组之后和/或之前的加工阶段的至少一个工艺参数，并且可以向相应的致动器发出控制信号以控制这些阶段中的至少一个工艺参数。例如，至少一个参数可以是将要供给特定加工阶段或阶段组的产物的压力和/或稀释度和/或其他性质，特定加工阶段和阶段组内的压力、温度等。

在一个实例中，可以提供至少一个另外的传感器来测量特定加工阶段的输出处的至少一种性质，例如以监测纯化过程的效率。可以将测量值提供给至少一个处理器104，并用于基于来自传感器的测量信号来控制特定加工阶段。因此，还可以优化整个过程。

图2示意性地显示了用于处理生物质以获得包括多个加工阶段的产物的示例性系统100。所述系统100包括上游处理子系统100A和下游处理子系统100B。

上游处理子系统100A包括至少一个生物反应器110。生物反应器110可以是任何规模的，从小型实验室大小的生物反应器到体积为约2000L以及更大的非常大的生物反应器。各种尺寸的生物反应器可从例如Sartorius Stedim Biotech获得。由上游处理子系统100A执行的上游工艺的至少一个上游特征的测量值通过通信网络14，如通过计算机网络、无线地或通过任何其他合适的通信手段传输到下游处理子系统100B。传输的至少一个上游特征的测量值可用于配置或设置由下游处理子系统100B执行的下游工艺。

下游处理子系统100B包括多个加工阶段。加工阶段的数量、类型、大小等可根据具体应用而变化。如图2所示，可以基于从上游处理子系统100A接收到的测量数据来配置或设置下游处理子系统100B的一个或多个加工阶段。

在图2所示的实例中，下游处理子系统100B包括蛋白质A色谱阶段120，随后是病毒灭活阶段180。病毒灭活阶段180包括多个子阶段181-186，每个子阶段执行特定的子过程或子过程组。子阶段181是搅拌阶段，例如在Sartorius Stedim Biotech的1000L

中的搅拌阶段。子阶段182是低pH病毒灭活阶段，诸如例如Sartorius Stedim Biotech的

VI。子阶段183是搅拌阶段，例如在Sartorius Stedim Biotech的1000L

中。子阶段184和185是过滤阶段，例如通过使用/>

GF 0.65μm过滤单元，子阶段186是搅拌阶段，例如在Sartorius Stedim Biotech的1000L/>

中的搅拌阶段。图2所示的加工阶段仅为示例性的。如上所述，可以使用其他阶段或阶段组合，如其他类型、大小等的其他阶段。

可以获得由下游处理子系统100B的一个或多个阶段(下游特征)执行的过程中的至少一个特征的测量值，并通过通信网络140(如计算机网络)将其传输到下游处理子系统100B的其他阶段。传输的至少一个下游特征的测量值也可用于配置或设置至少一个其他阶段，将这些值传输到所述至少一个其他阶段。至少一个上游特征的测量值和/或至少一个下游特征的测量值形成在下游处理子系统100B内交换的工艺相关数据160的一部分，并用于配置或设置和/或控制一个或多个下游加工阶段。例如，工艺相关数据的交换可以由相应配置的处理单元来管理。

例如，交换的工艺相关数据160可以包括蛋白质A色谱阶段120的一个或多个特征，可以测量所述一个或多个特征并将其通过通信网络(例如计算机网络)140传输到病毒灭活阶段180和/或其他下游阶段。蛋白质A色谱阶段120的一个或多个特征可以包括色谱循环的数量、时间进度、一个色谱循环的体积、喷气器的强度或量、喷气器的类型、洗脱液的pH等。基于接收到的特征，配置或设置灭活阶段和/或其他下游阶段的一个或多个工艺参数。

图3示意性地显示了使用例如图1和图2中所示的系统来设置、配置和/或控制生物工艺的示例性方法。

如上所述，生物工艺包括上游工艺和下游工艺，在上游工艺期间产生生物质(如细胞培养物)，在下游工艺期间由上游工艺产生的生物质被加工成满足目标质量和纯度要求的最终产物。下游工艺包括至少一个纯化阶段18，在所述纯化阶段期间，例如通过去除(分离或滤掉)至少一部分不期望的物质来纯化输入的生物质。

可以测量上游工艺(上游特征)和/或下游工艺(下游特征)的至少一个特征，并且测量值(可选地与其他测量值一起)可用于影响(例如设置、配置和/或控制)至少一个上游工艺参数和/或至少一个下游工艺参数。用于影响下游和/或上游工艺的上游和/或下游测量特征22一起被称为影响/干扰因素/特征。如上所述，这种特征可以通过合适的传感器在线和离线测量。

上面描述了典型的特征，并且包括但不限于压力(范围通常为0.1至4巴)、体积流速、浊度、粘度(范围通常为1至50cP)、产物浓度(范围通常为1至200g/L)、细胞浓度、不期望的物质(如杂质、污染物等)及其组成(如DNA的片段、蛋白质、聚集体等)、温度(范围通常为4℃至30℃)、过滤器性能(如压力升高或降低、保留时间等)。监测的典型干扰特征可包括目标分子或其他目标物质的浓度偏差；中间产物和/或终产物中不期望物质(如杂质、污染物等)的量和/或组成的偏差；温度的偏差；过滤器性能的偏差(例如压力增加或降低，过滤能力、保留时间、沉积速率、结合能力、流速的偏差等)。

在一个实例中，至少一个上游特征的至少一个测量值可用于影响至少一个下游参数，例如设置、配置或控制至少一个下游纯化阶段的至少一个参数。类似地，至少一个下游工艺特征的至少一个测量值可用于影响至少一个上游参数16和/或至少一个下游参数20。例如，如上所述，第一下游加工阶段的至少一个特征的至少一个测量值可用于影响(例如，设置、配置或控制)第二下游加工阶段和/或第一下游工艺阶段本身的至少一个工艺参数(例如，使用反馈控制环和/或预定控制技术)。第二下游加工阶段可以是第一加工阶段之后或第一加工阶段之前的阶段。当第一和/或第二加工阶段是上游加工阶段时，可以应用相同的原理。

配置、设置和/或控制的典型工艺参数是纯化阶段(如过滤阶段等)的数量和/或类型、过滤面积、纯化操作的持续时间(如过滤、色谱和/或离心操作)、离心力、压力、稀释剂或其他添加剂的量、泵输送速率、温度等。

配置、设置和/或控制可以例如通过减少或补偿目标分子或其他目标物质的浓度偏差；中间产物和/或终产物中杂质的量和/或组成的偏差；温度的偏差；过滤器性能的偏差(例如压力增加或降低，过滤能力、保留时间、沉积速率、结合能力、沉积速率和流速的偏差等)以便达到和/或保持(最佳的)目标特性。

以下是使用例如图1和图2所示的系统及图3所示的方法，基于上游和/或下游特征的测量值进行设置、配置和/或控制的工艺参数的一些实例。

表1显示了示例性的上游工艺(USP)特征和相应的下游工艺(DSP)参数，其可以被设置/配置或调整/控制。在表1中，类别1表示细胞或细胞培养物，类别2表示产物，类别3表示杂质，以及类别4表示工艺控制参数。根据其重要性，不同级别的优先级可归因于单独测量的USP特征，例如1：高优先级，2：中优先级和3：低优先级。

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在配置DSP工艺时，并非表1中列出的所有USP特征都需要考虑在内。例如，可以考虑仅具有高优先级的USP特征或具有高优先级和中等优先级的USP特征。通常，至少一个DPS加工阶段或操作的配置是基于表1中列出的至少一个上游特征自动执行的。

以下是基于上游特征的下游工艺配置的一些其它实例。

生物质的纯化

在一个实例中，至少一种测量的性质可以包括在上游工艺中使用的生物反应器中或输出处，或者在中间储罐中或输出处的活细胞浓度、活力和/或总的湿细胞重量。可以测量生物反应器内容物的浊度(例如在线或离线)来替代总的湿细胞重量。浊度是与活细胞、死细胞和细胞级分相关的综合指标/参数。

例如，可以通过电容传感器在线测量活细胞浓度。可选地，可以离线测量活细胞浓度。总的湿细胞重量可以通过相应的称量台(weight scales)来测量。浊度可以通过相应的浊度传感器来测量。另外，至少一个测量特征可以包括在上游工艺中使用的生物反应器中或输出处或者在中间储罐中或输出处的平均细胞直径/大小和/或粒度分布。

基于测量值，可以确定纯化方法和/或纯化阶段的类型和/或数量，并分别如上所述进行配置或控制。例如，基于测量值，可以确定细胞分离方法和特定的工艺参数(如过滤器的类型和/或数量)。

以下是基于示例性测量特征的工艺参数设置的非限制性实例：

第一示例性工艺参数设置：

在生物反应器的输出处的测量特征：

生物反应器容积：120L

活细胞浓度(vcd)(中国仓鼠卵巢)：13*10^6个细胞/mL

活力：89％

湿细胞重量(wcd)：60g/L

浊度：1700NTU

平均细胞直径：19μm

选择的分离阶段

通过两阶段深层(深度)过滤和随后的无菌过滤进行过滤，以便首先分离大细胞，然后分离小颗粒：

第一阶段：深层(深度)过滤器：3x Sartoclear DL90 Cassettes(各自0.8m²过滤面积，保留率15μm|2μm)

第二阶段：深层(深度)过滤器：2x Sartoclear DL20 Cassettes(各自0.8m²过滤面积，保留率0.8μm|0.4μm)

无菌过滤器：2x Sartopore2 XLG,尺寸0(各自0.52m²过滤面积，孔径0.8μm|0.2μm)

在一个实例中，可以同时连接或激活所有确定数量的过滤阶段。可选地，如果达到某个条件，则可以一个接一个地连接另外的过滤阶段，连接/激活新的过滤阶段。例如，如果在特定的过滤阶段或一组过滤阶段处或之后达到特定的压力极限，如果在特定的过滤阶段或者一组过滤阶段之后的浊度高于特定的阈值，和/或如果在特定的过滤阶段或一组过滤阶段之后浊度的增加高于特定的极限(浊度的急剧或突然增加可能是颗粒穿透的指示)等，则可以连接或激活新的过滤阶段。

例如，对于给定的测量活力，过滤阶段的数量可以随着湿细胞重量和/或活细胞浓度的增加而增加。例如，对于给定的测量活力，如果湿细胞重量变得高于某个阈值(例如90g/L)和/或活细胞浓度变得高于某个阈值，则可以增加过滤阶段的数量。

此外，对于给定的测量的湿细胞重量，第一深层(深度)过滤阶段中过滤器的数量可以随着活细胞浓度的增加而增加。例如，对于给定的湿细胞重量，如果测量的活细胞浓度变得大于特定阈值，则可以增加第一深层(深度)过滤阶段中过滤器的数量。

另外，对于给定的细胞浓度，第二深层(深度)过滤阶段和/或无菌过滤阶段中过滤器的数量可以随着湿细胞重量和/或浊度的增加而增加。例如，对于给定的细胞浓度，如果湿细胞重量和/或浊度变得高于预定极限，则可以增加第二深层(深度)过滤阶段和/或无菌过滤阶段中过滤器的数量。

此外，对于已知的颗粒尺寸分布，可以根据较大和较小颗粒的部分来确定过滤面积。

第二示例性工艺参数设置

在生物反应器的输出处的测量特征：

细胞培养物的浊度，范围通常为1500至2500NTU；

细胞培养物的湿细胞重量(wtc)，范围通常为6％至8％；

细胞培养物的活细胞密度(vcd)，范围通常为15-20mln个细胞/mL。

细胞分离配置和设置

对于细胞分离，可以使用三个不同的过滤阶段，其中三个阶段的过滤面积或过滤能力是预定的比例，例如约2:1:0.75或任何其他合适的比例。

根据要处理的细胞悬液的体积来确定各个过滤阶段的相应过滤面积。例如，第一过滤阶段可以具有由体积与过滤面积的比率表示的约50L/m²的过滤容量。第二和第三过滤阶段的过滤容量根据预定比率来确定。

第一过滤阶段可以是使用例如具有两个不同保留层(例如，具有15μm和2μm的保留率)的深层(深度)过滤器的深层(深度)过滤阶段。第二过滤阶段可以是使用例如具有两个不同保留层(例如具有0.8μm和0.4μm的保留率)的深层(深度)过滤器的更精细的深层(深度)过滤阶段。第三过滤阶段可以是使用具有两个具有不同孔径(例如0.8μm和0.2μm)的膜的无菌过滤器的无菌过滤阶段。

如果例如不存在具有上述性质的过滤器，则可以使用其他数量的过滤器和/或其他过滤面积的过滤器。

如果测量的浊度高于2500NTU(例如，如果测量的浊度约为3000NTU)，并且湿细胞重量和/或活细胞密度在上述范围内(参见“在生物反应器的输出处的测量特征”)，则可以增加例如第二和/或第三过滤阶段的过滤面积。通常，高于2500NTU的浊度(其中上述湿细胞重量和/或活细胞密度在上述范围内)表明大量小颗粒不能在第一过滤阶段中保留/过滤掉，并且应该在下一过滤阶段中进行相应地处理。通常，测量的浊度越高，总过滤面积就越高。

测量特征之间的关系，如湿细胞重量/活细胞密度的关系和/或浊度/湿细胞重量的关系和/或体积/湿细胞密度的关系，也可用于首先确定或选择纯化阶段的类型(离心阶段、过滤阶段、色谱阶段等)，然后确定每个所选纯化阶段的配置/设置。

上述三个过滤阶段和过滤器是示例性的，并且可以使用不同数量和/或类型的过滤阶段和过滤器。例如，如果待纯化的细胞悬液主要包括完整的(活的)细胞和少数受损的细胞，则可以减少所用的过滤阶段和过滤器的数量。例如，可以使用两个过滤阶段，其中一个过滤阶段是深层(深度)过滤阶段，而不是上述三个过滤阶段。

上述原理也适用于其他纯化阶段，诸如例如其他类型的过滤阶段、色谱阶段等。

在另一个实例中，测量的上游特征可以是例如滴度。高滴度乘以处理体积会产生大量的产物。通常，滴度越高，在装载步骤中在色谱柱中/上的体积就越小。因此，随着USP工艺中滴度的增加，在DSP工艺中，可以设置/配置更大尺寸和/或更高数量的色谱柱和/或更多数量的循环。此外，可以适当地配置柱更换顺序、装载方案和/或顺序。

表2显示了基于上游工艺(USP)期间测量的滴度的下游工艺(DSP)的示例性设置/配置。

表2

另外或可选地，测量的上游特征可以是细胞活力。表3显示了基于测量的上游细胞活力的下游工艺的示例性设置/配置。通常，基于测量的/目标细胞活力，可以确定澄清(纯化)操作设置(诸如例如，离心阶段的重力)。一般来说，离心结束时的目标活力越高，离心阶段的重力越低。

另外或可选地，澄清(纯化)设置(诸如例如离心阶段的重力、离心持续时间等)可以基于目标沉降程度来选择。例如，目标沉降程度越高(与细胞活力无关)，重力就越高和/或离心持续时间就越长。

表3

另外或可选地，测量的上游特征可以是(活的)细胞密度或浓度。通常，测量的(活的)细胞密度或浓度越高，过滤面积和/或过滤器的数量和/或过滤循环的数量等就越大。这也适用于测量的生物质：测量的生物质的量越多，过滤面积就越大和/或过滤器的数量和/或过滤循环的次数等就越多。

表4A和4B显示了基于测量的上游细胞密度或浓度的下游工艺的示例性设置/配置。特别地，表4A显示了基于测量的上游细胞密度或细胞浓度对CHO细胞的下游细胞分离方法的示例性选择。表4B显示了基于测量的上游细胞密度或细胞浓度对CHO细胞分离而所用过滤器的示例性配置/设置。

表4A

表4B

另外或可选地，测量的上游特征可以是pH。表5显示了基于测量的上游pH的下游工艺的示例性配置/设置。pH配置/设置取决于特定加工阶段的pH要求(目标pH)。如果pH在目标范围内，则不需要进一步调整。如果pH偏离目标范围，则可能需要添加pH校正剂(酸型或碱型)。pH与目标pH的偏差越大，pH校正剂的量就越大。

表5

另外或可选地，测量的上游特征可以是温度。表6显示了基于测量的上游温度的下游工艺的示例性配置/设置。

表6

上述表1至表6中的设置，包括将上游特征和下游参数联系起来的(功能)关系或规则，可以存储在数据库106中，并用于设置、配置和/或控制下游工艺。

上述表1至表6中列出的至少一个上游特征也可以在下游工艺的特定阶段中测量，并用于设置或配置下游工艺的一个或多个后续阶段。可以在下游加工阶段中测量并用于配置后续下游工艺步骤的一个示例性特征是电导率。其他示例性特征是pH、压力、温度、细胞密度、浊度、细胞活力、流速、代谢物和/或介质浓度、污染物浓度、蛋白质浓度等。

如上所述，可以测量各种其他上游和下游特征并将其单独或组合用以设置/配置和/或控制下游工艺。在下文中，将更详细地描述下游工艺控制的其它实例。

实施例1：生物反应器后的细胞分离

图4显示了在包括生物反应器的示例性系统中处理生物质的示例性工艺的框图。所述工艺包括在生物反应器中生物质生长阶段后的细胞分离阶段。

所述系统包括生物反应器30、包括至少一个处理器的控制单元32(作为下游设置、配置和/或控制系统的一部分或构成下游设置、配置和/或控制系统)。此外，所述系统包括布置在生物反应器30下游的用于细胞分离的一组纯化阶段34A至34D。例如，所述纯化阶段34A至34D可以是过滤阶段、色谱阶段、离心阶段等。在图4所示的实例中，纯化阶段34A-34D并行连接。也可能是其他连接模式(如串联连接或并行和串联连接的组合)。

纯化阶段34A至34D中的每一个可以经由相应的致动器36A至36D(例如阀门)在工艺流路中连接或断开。致动器36A至36D中的每一个连接到控制单元32并由控制单元32控制。例如，致动器36A至36D中的每一个可以基于来自控制单元32的控制信号而打开或关闭，从而断开或连接各个纯化阶段34A至34D。

控制单元32还连接到多个传感器并从多个传感器接收测量信号。例如，多个传感器可以包括用于确定特定物质或成分的浓度和/或生物量的传感器。例如，用于确定成分浓度的传感器可以是光谱传感器(例如，近红外传感器、拉曼传感器、吸收传感器等)。例如，用于确定生物量的传感器可以是浊度传感器、阻抗传感器、电容传感器等。

例如，可以由一个或多个传感器测量和监测的典型特征和干扰特征是结合图1至图3描述的特征。特别地，由传感器测量的典型特征包括但不限于：

上游：压力(范围通常为0.1至4巴)、体积流速、浊度、粘度(范围通常为1至50cP)。

由相应传感器监测的典型干扰特征包括但不限于目标分子或其他目标物质的浓度偏差，输入、中间产物和/或终产物中杂质的量和/或组成的偏差，温度的偏差，过滤器性能的偏差(例如压力、过滤能力、过滤器等的偏差)等。

基于测量的结果，控制单元32可以确定是否需要连接另外的纯化阶段以及需要连接多少个另外的纯化阶段和/或每个纯化阶段的设置，以确保最佳的纯化阶段容量，并向致动器36A-36D发出相应的控制信号。因此，可以减少或避免产物损失或复杂的产物回收过程。

在图4所示的实例中，传感器包括：

W重量传感器(例如称量台)，其被配置为测量生物反应器30中所含生物质的重量，即要在下游工艺中处理的生物质的重量；

B传感器，其用于测量生物反应器30中或输出处生物质的至少一种性质，诸如例如浊度传感器；

P1压力传感器，其布置在一组纯化阶段34A-34D的上游，用于测量在一组纯化阶段的输入处的压力或生物反应器30的输出处的压力。通常，生物反应器的输出处的压力范围为0.1至4巴；

P2压力传感器，其布置在一组分离阶段34A-34D的下游，用于测量在一组纯化阶段的输出处或在一组纯化阶段34A-34D之后的加工阶段(未示出)的输入处的压力。

可以将来自这些传感器的测量信号传输到控制单元，并用于配置、设置和/或至少一个工艺参数，特别是下游工艺的至少一个参数。

特别地，浊度传感器B(或其他合适的传感器)测量生物反应器30中或输出处的细胞数量。称量台W测量要在下游工艺中处理(例如纯化)的生物反应器质量或体积。在下游工艺中，提供了可并行连接的用于细胞分离的多个纯化阶段34A-34D(例如过滤阶段)。基于来自浊度传感器和称量台的测量信号以及预定的参数化或规则(例如存储在数据库中)，控制单元32确定要连接的纯化阶段34A-34D的数量以及相应的控制信号。基于控制信号，控制与每个纯化阶段相关的相应阀门36A-36D，例如打开或关闭以连接或断开相应的纯化阶段34A-34D。控制单元32(连同相应的致动器)可以基于例如来自传感器W、B和P的测量信号以及任选地来自其他传感器如体积流速传感器、粘度传感器、温度传感器等来进一步控制至相应纯化阶段34A-34D的产物流的其它性质，诸如例如流速、压力、温度等。

例如，控制单元32可以任选地在布置在每个纯化阶段34A-34D之前和/或之后和/或在一组纯化阶段34A-34D之前和/或之后的另外的压力传感器、流量传感器、流速传感器、粘度传感器或其他合适的传感器的帮助下进一步监测特定纯化阶段或一组纯化阶段的堵塞水平。基于测量结果，控制单元32可以确定是否需要连接另外的纯化阶段以及需要连接多少个另外的纯化阶段和/或每个纯化阶段的设置，以确保最佳的纯化阶段容量，并向致动器36A-36D发出相应的控制信号。因此，可以减少或避免产物损失或复杂的产物回收过程。

图5显示了生物反应器中过滤容量和过滤面积对测量的细胞数量的示例性依赖性，其中x坐标显示生物反应器中的测量细胞数量，y坐标显示以[L/m²]为单位的所需过滤容量和以[m²]计的所需过滤面积。依赖性可以以合适的形式存储在数据库中或连接到控制单元32或作为控制单元32的一部分的其他数据存储单元中，并用于设置、配置和/或控制下游工艺，特别是纯化阶段34A-34D。

由于各个纯化阶段的选择性连接和/或断开，只有实现平稳和高效纯化处理所需的过滤面积才能在特定时间连接/激活。如上所述，这防止了尺寸过大和由此产生的缺点。例如，可以减少或消除纯化过程的死体积和由此产生的高产物损失。在连续加工中，可以快速实现后续纯化阶段的恒定体积流量，并且可以显著减少要处理的产物在特定纯化阶段中保留/处理的时间量。

在控制单元32的帮助下进行的纯化过程/阶段的控制还可以包括用于控制另外的工艺参数或装置，如泵输出(泵输送速率)、搅拌速率、在中间罐中的保留时间等的测定和控制步骤。控制可以基于从一个或多个上述传感器或者任何合适的另外或替代传感器接收到的测量信号。

如结合图3所述，多个纯化阶段的设置、配置和/或控制(如它们的数量、类型和/或其他设置)以及任选地任何另外的加工阶段可以是例如通过减少或补偿目标分子或其他目标物质的浓度偏差，输入、中间产物和/或终产物中杂质的量和/或组成的偏差，温度的偏差，过滤器性能的偏差(例如压力、过滤能力、过滤器等的偏差)等以便达到和/或保持(最佳)目标特性。

在上面的实施例中，显示了四个可连接的纯化34A-34D。然而，可连接的纯化阶段的数量不限于四个，并且可以大于或小于四个。

实施例2：减少无菌过滤阶段内的停留时间

如上所述，使用一个具有大过滤面积的纯化阶段或模块(特别是在产物体积流量低的情况下)可能导致一部分过滤面积的堵塞，而另一部分还没有被使用。在一部分过滤面积被堵塞后，待纯化的产物可以开始流向先前未使用的另一部分。然而，由于堵塞的部分在相应的纯化阶段中保留相对较长的时间，直到整个纯化过程完成，因此可能出现待去除或过滤掉的不期望物质的穿透。这是一个重要问题，特别是对于无菌过滤过程，在无菌过滤过程中，可能出现待过滤的细菌或其他类似物质的穿透。

由于将由一个纯化阶段提供的整个过滤面积划分为多个可连接的模块或纯化阶段(具有较小过滤面积)，因此只有在需要时才可以添加或连接各个纯化阶段，例如如果检测到特定纯化阶段的堵塞。这提高了整个过程的效率。此外，可以去除或断开堵塞的纯化阶段，从而避免或防止不期望物质的穿透。

图6A示意性地显示了具有给定(大)过滤面积的大的纯化阶段34，以及图6B显示了将图6A所示的纯化阶段34示例性地划分为多个具有较小过滤面积的纯化阶段34A、34B和34C。多个纯化阶段34A-34C中的每一个都可通过相应的致动器36A-36C和37A-37C单独连接或断开，其中致动器36A-36C布置在相应的纯化阶段34A-34C的输入处，以及致动器37A-37C布置在各个纯化阶段34A-34C的输出处。致动器36A-36C和37A-37C连接到控制单元(未示出)，如上述的控制单元32。致动器36A-36C和37A-37C由来自控制单元的控制信号以上述方式控制。因此，可以主动和灵活地连接和断开各个纯化阶段34A-34C，并实现各种连接模式。

如结合图3至图5所述，可以由控制单元基于多个测量特征来确定和控制在下游工艺的给定时间要激活的纯化阶段的数量和/或由它们提供的过滤面积，以便达到和/或保持(最佳)目标特性。典型的测量特征是可以在上游和/或下游测量的压力、体积流量、体积流速、浊度、粘度、温度等，根据这些特征确定在给定时间时纯化阶段的数量。典型的监测干扰特征包括目标分子或其他目标物质的浓度偏差、中间产物和/或终产物中杂质的量和/或组成的偏差、温度的偏差、过滤器性能的偏差(例如压力增加或降低，过滤能力、保留时间的偏差等)等。

实施例3：病毒过滤最佳操作点的确定

操作压力对病毒过滤的影响是众所周知的：根据操作压力，病毒过滤/保留能力可能改变(例如，参见Biotechnol Prog.2017Sep；33(5):1294-1302)。在一个实例中，可以通过合适的压力传感器测量病毒过滤阶段或一组病毒过滤阶段之前(即上游)的操作压力，并且基于测量的压力值，控制单元(如上述控制单元32)可以发出控制信号以添加或去除(即连接或断开)至少一个另外的病毒过滤阶段。特别地，控制单元可以被配置为对过滤阶段进行控制，使得通过连接或断开病毒过滤阶段将操作压力保持在规定的最佳范围内(诸如例如在图6B中)。这对于准连续过程(quasi-continuous process)是特别有利的，因为对于这样的过程，需要提供的总过滤表面相对较大，然而最初由于相对较低的流速不能实现足够的压差。

可选地或除压力之外，(另外)病毒过滤阶段的数量和/或性质或设置可基于结合图3所述的其他测量特征确定。典型的测量特征包括但不限于：

上游：压力(范围通常为0.1至4巴)、体积流量、体积流速、粘度(范围通常为1至50cP)和温度(范围通常为4℃至30℃)；

下游：压力、温度、浊度、杂质、流速等。

典型的监测干扰特征包括目标分子或其他目标物质的浓度偏差、中间产物和/或终产物中杂质的量和/或组成的偏差、温度的偏差、过滤器性能的偏差(例如压力增加或降低，过滤能力、保留时间等的偏差)等。

图7显示了对于三种不同的单克隆抗体(mAb A、mAb B和mAb C)在病毒过滤过程中作为压差的函数对病毒减少的示例性依赖性。在图7中，x坐标显示了以[巴]为单位的压差，y轴显示了小鼠微小病毒的Log减少值(Log[滤液中病毒的浓度除以进料流中的病毒浓度])。依赖性可以以合适的形式存储在数据库或其他存储单元中，并用于设置、配置和/或控制下游工艺，特别是病毒过滤阶段。

实施例4：预过滤器的连接，例如用于无菌过滤

在一个实例中，可以使用预阶段(例如预过滤阶段)，以便增加所使用的实际主纯化阶段或一组纯化阶段(例如过滤阶段)的容量。例如，所述主纯化阶段可以是无菌过滤阶段，并且预过滤器可以连接在主无菌过滤阶段的上游。预阶段，如预过滤阶段的输出或容量可能由于过滤材料的变化和/或进料产物溶液的变化而变化。这导致预过滤阶段的结果因情况而异，特别是对于连续过程。

图8显示了连接到主纯化阶段40(例如主过滤器)的示例性预纯化阶段38A-38C(例如预过滤阶段)的框图。预纯化阶段38A-38B中的每一个都连接到相应的致动器36A-36C，所述致动器由控制单元(未示出)，诸如例如上述控制单元32控制。例如，致动器36A-36C可以是阀门，其可以在接收到来自控制单元的控制信号时打开或关闭，从而根据需要断开或连接相应的预纯化阶段38A-38C。在预纯化阶段组的输出处的传感器B监测在预纯化阶段组的输出处的生物质/产物。传感器B可以是浊度传感器或任何其他合适的传感器。

在一个实例中，预纯化阶段的纯化(例如过滤)质量例如通过测量滤液的浊度或其他合适的参数由传感器B监测。如果测量的浊度等高于预定值，则控制单元发出控制信号以连接(即，添加)另外的预纯化阶段(例如，另外的预过滤阶段)。另外的预纯化阶段可以串联或并行连接到一个或多个其他预纯化阶段。因此，可以将浊度保持在预定范围内，并确保或改善一个或多个主纯化阶段的性能。

典型的测量特征可以包括上游测量的压力和/或体积流速以及下游测量的浊度，根据所述典型的测量特征，控制单元可以配置、设置和/或控制预过滤阶段。典型的监测干扰特征包括目标分子或其他目标物质的浓度偏差、中间产物和/或终产物中杂质的量和/或组成的偏差、温度的偏差、主过滤阶段和预过滤阶段的过滤器性能的偏差(例如压力升高或降低，过滤容量、保留时间的偏差等)等。

实施例5：用膜吸附器控制纯化阶段流通抛光(Flow-Through-Polishing)

流通抛光是一种色谱过滤步骤，在所述步骤中，目标值通过过滤介质，并且由于色谱相互作用，不期望的物质被过滤器保留。

在一个实例中，色谱过滤步骤通过多个吸附器模块(每个对应于单独的纯化阶段)来实现。多个吸附器模块可以根据需要连接和断开。

图9显示了具有多个膜吸附器42A-42C的示例性纯化过程的框图，每个膜吸附器连接到相应的致动器36A-36C。每个致动器36A-36C由控制单元(未示出)，诸如例如上述控制单元32控制。例如，致动器36A-36C可以是阀门，其可以根据来自控制单元的控制信号打开或关闭，从而断开或连接相应的膜吸附器42A-42C。在一组膜吸附器的输入处，连接了以下传感器：

P：压力传感器；

F：流量传感器

UV：UV传感器，例如在280nm波长下检测分子的浓度。

在一组膜吸附器42A-42C的输出处，连接了用于测量分子浓度的UV传感器。

各个传感器的测量值被传输到控制单元，所述控制单元使用这些测量值来控制至少一个下游工艺参数。例如，控制单元可以产生控制信号以连接或断开至少一个另外的膜吸附器。

以下实例涉及吸附器模块的顺序接通/连接，因此，例如，将吸附器模块的数量从n增加到n+1或将吸附器模块数量从n减少到n-1。

如上所述，在具有长处理时间的连续加工(例如灌注处理)的情况下，立即打开或连接提供总吸附能力的纯化阶段是不利的，因为这导致高的死体积、用于实现待处理产物的均匀分布的进料压力不足，以及由于产物流量和/或过滤材料的变化而导致的大的输出变化。

为了减少和/或避免上述缺点，传感器控制的系统可以如下使用：

如果在一组膜吸附器42A-42C的输入处测量的压力低于确保通过加工阶段的均匀流动所需的第一压力，则控制单元发出控制信号，以通过断开膜吸附器之一而将膜吸附器的数量从n减少到n-1。在接收到来自控制单元的控制信号时，可以通过相应的致动器(例如阀门)断开相应的膜吸附器。如果测量的压力超过确保均匀流动所需的第二压力，则可以连接另外的膜吸附器，从而将膜吸附器的数量从n增加到n+1。当然，一次可以连接或断开一个以上的膜吸附器。还可以根据产物体积流量和/或粘度的测量性质连接和断开膜吸附器，以便补偿因例如产物和/或过滤器变化而引起的产物体积流量和/或粘度的变化。

以下是连续处理方法的非限制示例性配置和/或控制：

·来自具有500L体积的灌注生物反应器的500L输出产物溶液需要在下游工艺中连续处理；

·需要连续过滤的流体的体积流速约为0.35L/min。

·产物浓度为10g/L，即每天需要处理约5kg产物。

·在纯化阶段“抛光”中，每升膜吸附器可以处理5kg产物(这例如是SartoriusStedim的Sartobind Q的容量)。这意味着每天需要最小体积为1L的膜(相当于3.6m²的Sartobind)。

·建议的流速为每分钟5MV(MV：膜体积)，特别是为了确保均匀流动。在SartobindQ的情况下，建议流速约为5L/min。建议的流速比要处理流体的体积流速(约为0.35L/min)高很多倍。

·为了达到推荐的流速，需要一个总膜容量约为70mL的膜吸附器。

·建议的具有较小膜体积的各个可连接膜吸附器的连接保证了可以可靠且有效地满足目标工艺参数(例如体积流速和总容量)。此外，由于死体积小，因此可以在分离阶段或一组分离阶段的输出处实现早期工艺监测。例如：

·1L膜具有约1.3L的死体积，即直到滤液到达相应分离阶段的输出处和布置在输出处的相应传感器至少4.6分钟的处理时间

·0.07膜具有约0.11L的死体积，即滤液在约0.5分钟的处理时间之后到达分离阶段的输出处和已经布置在输出处的传感器。

在上面的实例中，可以使用其他纯化阶段或模块，如其他过滤阶段、色谱阶段等来代替膜吸附器42A-42C。

此外，除了上述上游和/或下游特征之外或可选地，可以测量以下特征中的一个或多个，并且控制单元使用测量值来配置、设置和/或控制膜吸附器。典型的测量特征包括：

上游：压力(范围通常为0.1至4巴)、体积流速、粘度(范围通常为1至5cP)、温度(范围通常为4℃至30℃)，杂质的量和/或组成(例如DNA的片段、蛋白质、聚集体等)；

下游：杂质的数量和/或组成(例如DNA的片段、蛋白质、聚集体等)。

典型的监测干扰特征包括目标分子或其他目标物质的浓度偏差、中间产物和/或终产物中杂质的量和/或组成的偏差、温度的偏差、过滤器性能的偏差(例如结合能力、流动性能等)等。

实施例6：使用中间储罐的连接工艺中分离阶段的调整

根据一个实例，提供了传感器控制的系统，其包括连接的加工阶段和中间储罐(即中间存储阶段)。例如从US 2013/0260419 A1中已知在包括连接过程的系统中使用中间储罐。如上所述，在根据本发明的实例的传感器控制的系统中，可以基于从测量至少一个过程和/或产物性质的至少一个传感器接收的信号而主动连接或断开(即，添加或去除)一个或多个分离阶段或模块。

图10显示了使用包括中间储罐44的系统的示例性纯化工艺的框图，所述中间储罐44用于在将第“m”个工艺步骤(例如第m个下游工艺步骤)的输出产物进料到第“m+1”个工艺步骤之前临时存储所述输出产物。

传感器L测量液位作为体积的指示器，传感器B测量中间储罐44中的生物量。布置在中间储罐44的输出处的传感器F测量流量作为体积流速的指示器。构成第“m+1”个工艺步骤的一组下游加工阶段46A-46C经由相应的致动器(例如阀门)36A-36C连接到中间储罐44的输出处。致动器36A-36C连接到控制单元(未示出)，如上述的控制单元32，并由所述控制单元控制。

例如，所述系统如下使用：

从第m个加工阶段输出的产物被储存在中间储罐中(中间储存阶段)。通过至少一个合适的传感器(例如传感器L、B和F)传感或测量至少一种产物和/或工艺性质。至少一个传感器可以在中间储罐44的输出或输入处测量中间储罐44中的至少一个特征。例如，至少一个测量的特征可以是中间储罐44中产物的体积和/或浓度，和/或中间储罐44中产物的至少一种污染物的浓度，中间储罐44中产物的颗粒量，等等。基于至少一个测量的特征，下一个加工阶段(加工阶段m+1)可以由控制单元配置和/或控制。

特别地，第m+1个工艺步骤可以是一组“n”个连接的加工阶段或模块46A-44C，诸如例如“n”个纯化阶段或模块。控制单元可以基于至少一个测量的特征来确定所需加工阶段或模块的数量(如纯化阶段或模块数量)，并且可以向相应的致动器36A-36C发送控制信号，以连接(添加)或断开(去除)确定数量的单独加工阶段或模件(如纯化阶段或模块)。例如，至少一个测量的特征可以是中间储罐44输出中或输出处的产物和/或污染物的浓度、和/或颗粒性质和/或量等。

在一个实例中，只有当至少一个特征的至少一个测量值达到预定值或在预定范围内时，才可以开始在第m+1个加工阶段中执行的第m+1个工艺步骤。例如，第m+1个加工阶段仅在中间储罐44中来自工艺步骤“m”的产物量达到预定值或在预定范围内时才开始。中间储罐44中产物的可用量可以基于至少一个测量的(产物)特征来确定。

在上述实例中，除了上述上游和/或下游特征之外或可选地，可以测量以下特征中的一个或多个，并且控制单元使用测量值来配置、设置和/或控制工艺步骤m和m+1以及各个加工阶段。典型的测量特征包括：

上游：体积、粘度(范围通常为1至5cP)、杂质的量和/或组成(例如DNA的片段、蛋白质、聚集体等)、产物浓度(例如范围为1至200g/L)、浊度。

典型的监测干扰特征包括目标分子或其他目标物质的浓度偏差、中间产物和/或终产物中杂质的量和/或组成的偏差、温度的偏差、过滤器性能的偏差(例如结合能力、流动性能等)、产物浓度的偏差等。

上述实例涉及各个加工阶段的自动设置、配置和/或控制，诸如例如下游工艺中各个纯化阶段的自动连接和断开。当然，上述原理可以应用于任何水平的工艺粒度，诸如例如应用于特定加工阶段的各个处理子阶段的自动设置、配置和/或控制。类似地，上述原理可以应用于加工阶段的各个组的自动设置、配置和/或控制。此外，加工阶段和步骤的数量不限于图中所示的数量，并且可以更高或更低。类似地，上述原理不仅适用于上述加工阶段的类型，还适用于其他类型的加工阶段或操作，诸如例如上游加工阶段或操作和/或它们的子阶段。

这里描述的计算方面可以在数字电子电路中实现，或者在计算机硬件、固件、软件中实现，或者在它们的组合中实现。在适当的情况下，这些系统和技术的方面可以在计算机程序产品中实现，例如有形地体现在机器可读存储装置中以供可编程处理器执行；并且方法步骤可以由可编程处理器来执行，所述可编程处理器执行指令程序以通过对输入数据进行操作并生成输出来执行功能。

为了提供与用户的交互，可以使用计算机系统，所述计算机系统具有用于向用户显示信息的显示装置(如显示器或LCD屏幕)和键盘、指点装置(如鼠标或轨迹球)、触敏屏幕或用户可以向计算机系统提供输入的任何其他装置。可以对计算机系统进行编程以提供图形用户界面，计算机程序通过所述图形用户界面与用户交互。

已经描述了许多实施方案和实施例。然而，应当理解，可以进行各种修改。例如，所描述的步骤可以以不同的顺序执行，并且仍可获得期望的结果。此外，可以组合不同实施方案和实施例的各个特征。因此，其他实施方案也在权利要求的范围内。

此外，除非另有定义，否则本文中使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

参考数字列表

10用于配置和/或设置和/或控制处理生物质的下游工艺的系统

102接收装置

104工艺/处理器系统

106 数据库

12 上游测量值

14通信网络(例如计算机网络)

16 上游工艺参数

18 下游纯化阶段

20 下游工艺参数

22测量的上游和/或下游特征

30 生物反应器

32 控制单元

34A-34D纯化阶段(例如过滤阶段)

36A-36D致动器(例如阀门)

38A-38C预纯化阶段(例如预过滤阶段)

40主纯化阶段(如主过滤阶段)

42A-42C膜吸附器

44中间储罐

W重量传感器(例如称量台)

B生物量传感器

P、P1、P2压力传感器

F流量传感器

UV例如在230–300nm波长处的紫外线传感器

L液位传感器

100 用于处理生物质的系统

100A 上游工艺子系统；

100B 下游工艺子系统；

110 生物反应器

120蛋白质A色谱阶段

140通信网络(例如计算机网络)

160 工艺相关数据

180 病毒灭活阶段

181 搅拌阶段

182低pH病毒灭活阶段

183 搅拌阶段

184、185 过滤阶段

186 搅拌阶段

Claims (20)

1.用于配置和/或设置和/或控制处理生物质的下游工艺的计算机实现的方法，其包括：

接收上游工艺的至少一个特征(22)和/或下游加工阶段或操作(12、18、34A-34D、38A-38D、40、42A-42D、44；120、181-186)的至少一个特征的至少一个测量值，通过所述上游工艺已经获得了要在所述下游工艺中处理的生物质；

基于接收到的至少一个测量值确定至少一个下游工艺参数(20)；以及

基于确定的至少一个下游工艺参数(20)来配置和/或设置和/或控制至少一个下游加工阶段或过程操作(12、18、34A-34D、38A-38D、40、42A–42D、44；120、181-186)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个特征(22)包括活细胞密度、生物量、电容、细胞活力和/或浊度，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括：

选择纯化阶段或操作(34A-34D、38A-38D、40、42A-42D)；

基于接收到的所述活细胞密度、生物量、电容和/或细胞活力的至少一个测量值，确定所选纯化阶段或操作(34A-34D、38A-38D、40、42A-42D)的至少一个工艺参数和/或确定生物质稀释参数。

3.根据权利要求2所述的方法，其中：

其中选择纯化阶段或操作包括在过滤阶段或操作与离心阶段或操作之间进行选择，其中：

如果选择过滤阶段或操作，则所述至少一个工艺参数包括以下参数中的至少一个：过滤阶段或操作的类型、过滤器的数量、过滤面积、压力、硅藻土的流速量和处理时间；

如果选择离心阶段或操作，则所述至少一个工艺参数包括处理时间、处理体积和离心力。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一个特征包括滴度，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括基于接收到的所述滴度的测量值来确定色谱阶段或操作的至少一个工艺参数，所述至少一个工艺参数包括色谱柱的尺寸、装载体积、循环时间、流速和数量中的一个或多个。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一个特征(22)包括宿主细胞蛋白和/或DNA浓度，并且其中所述至少一个工艺参数(20)的确定包括基于接收到的所述宿主细胞蛋白和/或DNA浓度的测量值来确定阴离子或阳离子交换色谱阶段或操作的至少一个工艺参数，所述至少一个工艺参数包括色谱柱和/或膜吸附器的体积、缓冲液体积、循环次数和处理时间中的一个或多个。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一个特征(22)包括至少一种污染物的类型和/或量，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括基于接收到的所述至少一种污染物的类型和/或量的测量值来确定生物质稀释参数、循环时间和/或处理柱尺寸。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个特征包括消泡剂的量和/或嵌段聚合物的量。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一个特征(22)包括pH值和/或至少一种pH校正剂的量，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括基于接收到的所述pH值和/或所述至少一种pH校正剂的量的测量值来确定用于所述下游工艺的至少一种pH校正剂的量和/或类型。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，

其中所述至少一个特征(22)包括脂质和/或长表皮生长因子和/或肽和/或其他介质的量，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括基于接收到的所述脂质和/或长表皮生长因子和/或肽和/或其他介质的量的测量值来确定至少一个纯化操作参数；和/或

其中所述至少一个特征(22)包括至少一个关键质量属性，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括基于接收到的所述至少一个关键质量属性的测量值来确定是否启动下游工艺；和/或

其中所述至少一个特征(22)包括处理温度，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括基于接收到的处理温度确定用于所述下游工艺的工艺流体的冷却或加热；和/或

其中所述至少一个特征(22)包括浊度，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括基于接收到的所述浊度的测量值来确定至少一个纯化工艺参数；和/或

其中所述至少一个特征(22)包括介质缓冲系统和/或容量，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括基于接收到的所述介质缓冲系统和/或容量的测量值来确定pH调节参数；和/或

其中所述至少一个特征(22)包括处理体积，并且其中所述至少一个下游工艺参数(20)的确定包括基于接收到的所述处理体积的测量值来确定所述下游工艺的尺寸。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述接收包括接收上游工艺和/或下游加工阶段或操作的相应多个工艺特征(22)的多个测量值，通过所述上游工艺已经获得了要在所述下游工艺中处理的生物质。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中

所述下游工艺包括能并行和/或顺序连接的多个下游加工阶段或操作(34A-34D、38A-38D、40、42A-42)；

所述至少一个工艺参数(20)包括要连接或断开的下游加工阶段或操作的数量和/或类型；以及

所述配置和/或设置和/或控制包括连接或断开确定数量和/或类型的下游加工阶段。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中要连接或断开的所述下游加工阶段或操作是纯化阶段或操作(34A-34D、38A-38C、40、42A-42C)，并且其中任选地所述纯化阶段或操作是过滤阶段、预过滤阶段、色谱阶段或离心阶段中的一个。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述至少一个工艺参数(20)还包括表征确定的下游加工阶段或操作(34A-34D、38A-38D、40、42A-42D)的数量和/或类型的尺寸的至少一个参数。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述至少一个特征(22)包括以下特征中的至少一个：压力、体积流量、体积流速、浊度、粘度、产物的量和/或浓度、污染物的量和/或浓度、细胞活力、温度。

15.包括指令的计算机程序产品，当所述程序由计算机执行时，所述指令使所述计算机执行前述权利要求中任一项所述的方法。

16.用于配置和/或设置和/或控制处理生物质以获得产物的下游工艺的系统(10)，所述系统包括至少一个处理器(104)和由所述处理器控制的至少一个致动器(36A-36D)，所述处理器被配置成执行权利要求1至14中任一项所述的方法。

17.用于处理生物质的方法，其包括：

根据权利要求1至14中任一项所述的方法配置和/或设置和/或控制用于处理所述生物质的下游工艺；

通过使用如此配置和/或设置和/或控制的下游工艺来处理所述生物质。

18.根据权利要求17所述的方法，其还包括：

进行上游工艺，从而获得要在所述下游工艺中处理的生物质；

测量所述上游工艺和/或所述下游工艺的至少一个特征。

19.配置成处理生物质的系统(100)，所述系统包括：

权利要求16所述的用于配置和/或设置和/或控制下游工艺的系统(10)，所述系统包括至少一个处理器(104)，其被配置为执行权利要求1至14中任一项所述的用于配置和/或设置处理所述生物质的下游工艺的方法；

至少一个加工阶段(12、18、34A-34D、38A-38D、40、42A-42D、44；120、181-186)，其被配置为通过使用如此配置和/或设置和/或控制的下游工艺来处理所述生物质。

20.根据权利要求19所述的系统(100)，其还包括：

至少一个加工阶段，其被配置为执行上游工艺，从而获得要在所述下游工艺中处理的生物质；

至少一个测量装置，其用于在线或离线测量所述上游工艺的至少一个特征。

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