BR112017024373B1

BR112017024373B1 - Método implementado por computador para controle de processo da usina de produção para produção contínua e/ou preparação de produtos biofarmacêuticos com duas unidades conectadas juntas em série para implementação de duas etapas a jusante e/ou a montante em que a usina de produção

Info

Publication number: BR112017024373B1
Application number: BR112017024373-3A
Authority: BR
Inventors: Peter Schwan; Martin LOBEDANN; Jens Bernshausen
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2015-05-13
Filing date: 2016-05-10
Publication date: 2022-08-09
Also published as: CA2985678A1; RU2724495C2; PL3294856T3; TWI689303B; AU2016259746A1; DK3294856T3; AU2016259746A8; CN107849506B; EP3294856B1; ES2760468T3; JP6833721B2; EP3294856A1; BR112017024373A2; JP2018524668A; AR104554A1; ZA201708418B; KR20180005225A; AU2016259746B2; TW201717886A; CN107849506A

Abstract

SISTEMA DE CONTROLE DE PROCESSO PARA CONTROLE E REGULAMENTAÇÃO DE UMA USINA MODULAR PARA A PRODUÇÃO DE PRODUTOS MACROMOLECULARES BIOFARMACÊUTICOS E BIOLÓGICOS. A invenção se refere a uma usina de produção modular para produção contínua e/ou preparação de produtos biofarmacêuticos, um método implementado por computador para controle de processo da usina modular para produção de produtos macromoleculares biofarmacêuticos e biológicos, em particular de proteínas, por exemplo, anticorpos monoclonais, vacinas, ácidos nucleicos, como DNA, RNA e plasmídeos e derivados dos mesmos.

Description

[001] A invenção se refere a uma usina de produção modular para produção contínua e/ou preparação de produtos biofarmacêuticos, um método implementado por computador para regulamentação de processo da usina modular para produção de produtos macromoleculares biofarmacêuticos e biológicos, em particular de proteínas, por exemplo, anticorpos monoclonais, vacinas, ácidos nucleicos, como DNA, RNA e plasmídeos e derivados dos mesmos. A produção severamente regulamentada de produtos farmacêuticos exige muito tempo, investidas técnicas e de equipe para a preparação de biorreatores limpos e esterilizados e para a garantia de um produto estéril. A fim de evitar de modo seguro as contaminações cruzadas durante uma alteração de produto em uma usina multiuso ou entre duas bateladas de produto, além da limpeza, uma validação de limpeza muito trabalhosa é necessária, a qual pode ser necessário repetir no caso de uma modificação de processo.

[002] Isso se aplica tanto ao processamento a montante USP, isto é, a produção de produtos biológicos em um biorreator e também para processamento a jusante DSP, isto é, a purificação dos produtos de fermentação.

[003] O tempo de paralização dos reatores necessário para os procedimentos de preparação podem ser da mesma ordem de magnitude que a disponibilidade do reator, particularmente com curtos períodos de utilização e alterações de produto frequentes. No USP, o processo de produção biotecnológico, por exemplo, as etapas de processo de produção e fermentação de meio e, no DSP, a solubilização, congelamento, descongelamento, ajuste de pH, separação de produto, por exemplo, por cromatografia, precipitação ou cristalização, troca de tamponamento e inativação de vírus são impactados.

[004] A fim de atender ao requisito de recarregamento rápido e flexível da usina de produção enquanto mantém limpeza e esterilidade máximas, projetos para produção contínua, de preferência, com tecnologia de uso único são objeto de crescente interesse no mercado.

[005] O documento WO 2012/078677 descreve um método e uma usina para preparação contínua de produtos biofarmacêuticos por cromatografia e a integração dos mesmos em uma usina de produção, em particular, em uma usina de uso único. Embora o documento WO 2012/078677 forneça abordagens para a produção contínua de produtos biofarmacêuticos e biológicos, o processo revelado na prática não é adequado. Em particular, o documento WO 2012/078677 descreve o uso de recipientes (= bolsas) entre unidades conectadas em série. Embora o documento WO 2012/078677 revele que o processo contínuo deve ser regulamentado, os autores não fornecem informações sobre como essa regulamentação pode ser alcançada. O controle também não é descrito em detalhes. Os recipientes usados são definidos apenas por sua capacidade em relação ao tamanho de lote e, se relevante, às propriedades de mistura e não são descritos como volumes de tamponamento para possibilitar o controle contínuo de processo. Portanto, o uso do recipiente no controle não é revelado no documento WO 2012/078677 e não pode ser deduzido a partir do mesmo.

[006] O documento WO2014/137903 descreve uma solução para a produção contínua integrada de uma substância proteica em uma usina de produção que compreende colunas para realizar as etapas de produção, que são conectadas em série. O documento WO2014/137903 revela que a corrente de produto no processo contínuo é idealmente controlada de modo que, tanto quanto possível, cada etapa ou cada unidade funcione simultaneamente com uma taxa de alimentação similar, a fim de minimizar o tempo de produção. O documento WO2014/137903 revela o uso de recipientes entre unidades sucessivas que podem acomodar a corrente de produto durante um certo tempo. No entanto, os mesmos não são projetados com base em suas propriedades de controle. Portanto, o uso dos volumes de recipiente no controle não é revelado e não pode ser deduzido a partir dos mesmos.

[007] Um método para a produção de produtos biofarmacêuticos e biológicos normalmente compreende as etapas de produção a seguir, que são normalmente conectadas da seguinte forma: A. A montante 1. Cultura de perfusão 2. Sistema de retenção de células, alternativa às etapas 1 e 2, trata-se de uma cultura alimentada em batelada. B. A jusante 3. Separação de células 4. Troca de tampão ou meio, de preferência, com concentração 5. Redução de biocarga, de preferência, com filtro estéril 6. Cromatografia por captura

[008] Normalmente, etapas adicionais são realizadas para a purificação da corrente de produto, em particular: 7. Inativação de vírus 8. Neutralização 9. Opcionalmente, uma redução de biocarga adicional (com filtro estéril)

[009] Em vista dos altos padrões de qualidade na produção de produtos biofarmacêuticos, etapas adicionais seguem normalmente: 10. Purificação cromatográfica intermediária e fina 11. Redução de biocarga, por exemplo, com filtro estéril 12. Filtração viral 13. Troca de tampão e, de preferência, concentração 14. Filtração com filtro estéril.

[0010] Uma usina de produção no sentido da invenção compreende unidades para realizar pelo menos duas etapas a jusante e/ou a montante conectadas em série, nas quais uma corrente de produto pode ser transportada. De acordo com a invenção, as unidades são adequadas para a implementação contínua ou semicontínua de uma etapa e podem ser operadas com uma corrente de produto contínua.

[0011] Um método contínuo no sentido do pedido é qualquer processo, para a implementação de pelo menos duas etapas de processo em série, no qual a corrente de saída de uma etapa a montante é transportada para uma etapa a jusante. A etapa a jusante começa o processamento da corrente de produto antes da etapa a montante ser concluída. Normalmente, em um método contínuo, uma parte da corrente de produto é sempre transportada na usina de produção e é descrita como uma corrente de produto contínua. Consequentemente, um transporte ou transferência contínua de uma corrente de produto de uma unidade a montante para uma unidade a jusante significa que a unidade a jusante já está em operação antes da unidade a montante ser retirada de operação, isto é, que duas unidades consecutivamente conectadas processam simultaneamente a corrente de produto que flui através das mesmas. Normalmente, com uma corrente de saída constante e contínua de uma unidade, resulta uma corrente de saída constante e contínua da unidade subsequente.

[0012] Caso uma operação da unidade necessite da alteração de um componente para a implementação da etapa (também denominada como PTU), então, no sentido da invenção, a unidade só pode ser operada de modo semicontínuo. A fim de possibilitar a operação contínua de todo o processo, diversas PTU podem ser operadas em paralelo ou alternadas na unidade relevante, de modo que uma corrente quase contínua seja garantida. Alternativamente, a usina de produção deve possibilitar a interrupção parcial da corrente de produto durante a alteração da unidade em questão.

[0013] Um método híbrido no sentido do pedido é uma mistura de etapas em batelada e continuamente operadas, por exemplo, todas as etapas como etapas continuamente operadas, exceto para a diafiltração, que é operada em modo de batelada.

[0014] As diferentes unidades de tal usina de produção exigem tipicamente taxas de fluxo diferentes. Neste pedido, uma unidade que determina predominantemente uma taxa de fluxo é descrita como uma unidade principal; uma unidade principal compreende pelo menos um dispositivo para transportar a corrente de produto, normalmente uma bomba ou uma válvula, de preferência, uma bomba. A usina de produção também pode compreender diversas unidades principais.

[0015] Um método contínuo para a produção de produtos biológicos requer um conceito para transportar a corrente de produto de uma unidade para uma unidade subsequente. O desafio aqui é a correspondência entre as correntes de entrada e saída da unidade a montante e a jusante, quando as taxas de fluxo não correspondem exatamente uma à outra, por exemplo, a princípio, flutuam, variam no curso da operação contínua ou são simplesmente diferentes. Na técnica anterior, essas variações são atenuadas por um recipiente para acomodar a corrente de produto no início de uma unidade.

[0016] Tipicamente, uma usina de produção inclui a regulamentação e o controle automatizados das unidades através de um sistema de controle, especialmente um sistema de controle de processo (PCS). Tipicamente, o sistema de controle é conectado a uma estação de controle e observação como uma interface por meio da qual o usuário pode controlar e observar o processo.

[0017] Dentro da lógica de automação da usina de produção, o sistema de controle normalmente compreende pelo menos um controlador tipicamente selecionado a partir de um grupo que compreende controladores de histerese, de PID (proporcional integral derivativo) e de fuzzy. Os algoritmos de controle diferentes são configurados no sistema de controle de processo de acordo com o tipo de controlador: i. Controle de dois ou múltiplos pontos, opcionalmente com histerese ii. Controle por meio de uma designação de ponto de ajuste através de uma cadeia poligonal iii. Controle de fuzzy iv. Controle de PID - declaração de componente proporcional, integral e derivativo por configuração padrão de amplificação, tempo de espera e tempo de retenção.

[0018] Na forma mais simples de automação das unidades, todos os motores de bomba da usina de produção são adaptados entre si e controlados por especificação de ponto de ajuste manual.

[0019] A fim de operar diversas unidades coordenadas entre si, é necessária uma adaptação das taxas de fluxo das unidades, visto que duas bombas na mesma taxa de revolução nunca bombeiam com exatamente a mesma taxa de fluxo. Ao longo do tempo, a diferença na taxa de fluxo resulta no aumento ou na diminuição de nível de preenchimento nos recipientes.

[0020] O problema consiste, portanto, em fornecer uma solução para o controle de processo de uma usina para a produção contínua de produtos macromoleculares biofarmacêuticos e biológicos, que possibilite a utilização de diferentes taxas de fluxo, se necessário, de uma interrupção (parcial) por tempo limitado da corrente de produto, sem ter efeitos diretos na operação contínua das unidades adjacentes.

[0021] A correspondência das taxas de fluxo é efetuada de acordo com a invenção por meio do controle de uma variável de estado característica, o volume de tamponamento da usina de produção. A solução de acordo com a invenção se baseia na medição e no controle de variáveis de estado, como, por exemplo, nível de preenchimento e pressão. De acordo com a invenção, o volume de tamponamento de variável de estado, de preferência, cada volume de tamponamento, é monitorado por um sensor. Com base nos dados de sensor, um algoritmo de controle influencia no volume de tamponamento de variável de estado em uma sequência de ação fechada por meio de um atuador adequado.

[0022] O controle de histerese, o controle de fuzzy ou o controle de PID, particularmente de preferência, o controle de PID, são preferenciais para o controle do volume de tamponamento de variável de estado. O controle de fuzzy pode, por exemplo, ser definido por uma cadeia poligonal.

[0023] De acordo com a invenção, o volume de tamponamento em uma unidade pode ser gerado com o uso de uma mangueira expansível ou um recipiente.

[0024] Uma tarefa do sistema de controle na presente invenção é o ajuste das taxas de fluxo de modo que um modo de operação contínuo de todo o processo seja garantido e os efeitos de mau funcionamento dentro de unidades individuais sejam minimizados além da unidade em questão. A propagação de flutuações de taxa de fluxo além de uma unidade pode, assim, ser minimizada pela implementação de algoritmos de controle adequados. Uma tarefa adicional do sistema de controle consiste em impedir que os volumes de tamponamento transbordem ou esvaziem através da suspensão de uma ou mais unidades, por exemplo, para propósitos de manutenção.

[0025] No sentido do pedido, controle significa a medição da variável a ser influenciada (variável de controle) e a comparação contínua com o valor desejado (valor alvo). Dependendo do desvio, um controlador calcula uma variável de correção que atua sobre essa variável de controle de modo que minimize o desvio e a variável de controle adote um comportamento de tempo desejado. Isso corresponde a uma sequência de ação fechada.

[0026] Na comparação, regulamentação significa o procedimento em um sistema durante o qual uma ou mais variáveis de entrada influenciam as variáveis de saída com base nas regras específicas do sistema. A característica de regulamentação é a trajetória de ação aberta ou uma trajetória de ação fechada, na qual as variáveis de saída influenciadas pelas variáveis de entrada não atuam continuamente, nem sobre si mesmas novamente por meio das mesmas variáveis de entrada (http://public.beuth-hochschule.de/~fraass/MRTII-Umdrucke.pdf). Isso corresponder a uma sequência de ação aberta.

[0027] O controle e a regulamentação da usina de produção também são resumidos com o termo controle de processo da usina de produção pelo sistema de controle.

[0028] No sentido do pedido, o controle-alvo do volume de tamponamento significa que o atuador transporta a corrente de produto para dentro do volume de tamponamento.

[0029] No sentido do pedido, o controle-fonte do volume de tamponamento significa que o atuador transporta a corrente de produto para fora do volume de tamponamento.

[0030] De acordo com a invenção, todos os componentes para implementar o processo de modo geral são subdivididos em unidades. De preferência, as etapas de tecnologia de processo individuais de todo o processo são designadas como unidades. Através da designação dos componentes para as unidades, a modularidade da usina de produção pode ser criada. É possível trocar ou adicionar etapas de processo individuais, ou alterar sua ordem. Durante isso, de acordo com a invenção, com a exceção de desativações de emergência, a regulamentação/controle, isto é, o controle de processo, de uma unidade acessa apenas componentes internos de uma unidade.

[0031] De acordo com a invenção, um dispositivo ou partes de um dispositivo para a implementação de uma etapa de tecnologia de processo são descritos como uma unidade. No sentido do pedido, uma unidade tem um ou mais dos seguintes componentes: - PTU, a unidade de tecnologia de processo, compreende os componentes para a implementação da etapa (também componente de PT), tipicamente mangueiras, filtros, colunas de cromatografia, recipientes, etc., que não são conectados ao sistema de controle. - STU, a unidade de tecnologia de serviço, compreende todos os sensores e atuadores da unidade (também chamados de componentes de ST). Esses são conectados ao sistema de controle por meio de uma RIO. Atuadores da STU podem, por exemplo, ser motores de bomba ou válvulas e sensores, por exemplo, medição de UV, sensores de pressão ou dispositivos de ponderação, etc. - Um componente para aquisição e processamento de dados, no caso mais simples uma I/O remota, ou então uma inteligência local, por exemplo, controle de lógica programável (PLC) ou sistemas com base em PC com nível de I/O. A automação básica da unidade é implementada no controle local. Ambas as variantes do sistema são referidas abaixo como RIO.

[0032] A Figura 1 mostra uma representação esquemática de uma modalidade particular da estrutura geral de uma unidade, sua RIO/STU e PTU e sua conexão com o PCS (controladores não mostrados individualmente) sem ser limitada à mesma.

[0033] A variável de estado de uma PTU é determinada por um ou mais sensores da STU relevante, como, por exemplo, o nível de preenchimento de um recipiente com um dispositivo de ponderação ou a pressão em um filtro por um sensor de pressão. O sensor de STU passa o sinal correspondente para a RIO, que transfere o mesmo para o sistema de controle. De preferência, os sinais da STU são agrupados por meio da RIO e transmitidos para o sistema de controle de processo, onde os valores de correção correspondentes são calculados.

[0034] O sistema de controle processa os sinais e calcula sinais de regulação correspondentes, que são passados para os atuadores de STU conectados (por exemplo, motor de uma bomba) por meio da RIO. Os atuadores de STU correspondentes agora atuam sobre os componentes de PTU que, por sua vez, reagem mediante os sensores de STU. Em suma, em seus sensores de STU de interação, os controladores e os atuadores de STU constituem uma sequência de ação fechada para o controle da variável de estado físico. Na modalidade preferencial, os sensores de uma STU servem meramente para a determinação de todas as variáveis de estado da PTU da mesma unidade e resultam apenas na regulamentação/controle dos atuadores da mesma STU.

[0035] A Figura 2 descreve a título de exemplo a estrutura detalhada de uma unidade e seus componentes, e suas conexões ao PCS como sistema de controle centralizado (controlador não mostrado), sem ser limitada à mesma. A partir da unidade anterior, uma saída flui como entrada para dentro do volume de tamponamento (componente de PTU) da unidade. O estado do componente de PTU é adquirido por um sensor de STU, cujos sinais são passados através da RIO para o PCS. O PCS envia um sinal para a RIO, que transmite um sinal de controle para o motor (atuador de STU) da bomba (componente de PTU). A corrente de produto é passada adicionalmente por meio de mangueiras (componentes de PTU) para dentro do sensor de pressão (sensor de STU). O sinal de pressão é recebido na RIO e passado para o PCS. Caso a PTU seja, por exemplo, um filtro, a corrente de produto é passada através de um primeiro filtro. Caso o PCS identifique que um nível de pressão definido antes do filtro foi excedido, os sinais de controle são enviados por meio da RIO para as válvulas (atuador de STU), que tipicamente permitem uma alteração automática do filtro.

[0036] Caso a PTU seja, por exemplo, uma coluna de cromatografia (componente de PTU), uma alteração de colunas ocorreria após um volume de entrada definido na coluna. Nesse caso, como a STU, um sensor de fluxo pode ser usado, cujos dados podem ser integrados contra o tempo parta fornecer o volume de entrada. Alternativamente, a fim de regular o carregamento de moléculas de produto na coluna, um sensor para determinação de concentração pode ser usado, como, por exemplo, UV, IR... A integração de sinal de fluxo * sinal de concentração, então, rende o carregamento que, se em excesso, levaria de modo similar à alteração de colunas de cromatografia.

[0037] Nessa modalidade preferencial, os sensores, controladores e atuadores que atuam em conjunto na variável de controle, em particular, no volume de tamponamento, são designados para a mesma unidade. Em suma, o fluxo de informações para transportar a corrente de produto, assim, normalmente transcorre ao longo da cadeia de sensor de STCN^RION^PCS^RION^atuador de STCN. A corrente de produto passa ao longo da cadeia PTCN^PTCN+I^PTCN+2 etc.

[0038] Alternativamente, os sensores e/ou atuadores (atuadores de STU) para o controle do volume de tamponamento podem ser designados para uma unidade (a montante ou a jusante) adjacente. Nesse caso, o fluxo de informações para transportar a corrente de produto, por exemplo, transcorre ao longo da cadeia de sensor de STCN^RION^PCS^RION+i^atuador de STUN+I; a corrente de produto, de modo semelhante, passa ao longo da cadeia PTCN^PTC N+1.

[0039] De acordo com a invenção, a usina de produção compreende diversas unidades, que são subdivididas em unidades principais e unidades secundárias.

[0040] A Figura 3 mostra de uma maneira geral as disposições possíveis de unidades principais e/ou secundárias na usina de produção de acordo com a invenção.

[0041] As Figuras 4A, 4B e 4C ilustram esquematicamente a estrutura de unidades secundárias (4A, 4B) e de uma unidade secundária que pode temporariamente ser operada como uma unidade principal (4C).

[0042] De acordo com a invenção, a unidade principal e a unidade secundária são definidas conforme a seguir, dependendo de seu comportamento de regulação ou controle: - O valor alvo da taxa de fluxo de uma unidade principal não é obtido por meio do controle do volume de tamponamento de variável de estado. Normalmente, é pré-estabelecido pelo sistema de controle. Uma unidade principal não tem que se adaptar a outra unidade em relação à sua taxa de fluxo. De acordo com a invenção, uma unidade principal compreende um ou mais atuadores e um tubo para transportar a corrente de produto e uma RIO. Os sensores, por exemplo, para a medição e o controle da taxa de fluxo são opcionais, mas preferenciais. Quando sensores, por exemplo, para a medição e o controle da taxa de fluxo da unidade principal são usados, a unidade principal normalmente está conectada a pelo menos um controlador. Esse controlador pode, de preferência, ser parte do sistema de controle, isto é, em um controle centralizado, ou, alternativamente, parte de um controle de lógica programável local (PLC) em um controle descentralizado. Tipicamente, uma unidade principal é uma unidade de cromatografia, uma unidade de inativação de vírus e/ou uma unidade de filtração. - O valor alvo da taxa de fluxo de uma unidade secundária é obtido por meio do controle do volume de tamponamento de variável de estado na mesma unidade ou em uma unidade adjacente ao longo da corrente de produto. Em outras palavras, uma unidade secundária deve se adaptar a outra unidade em relação à sua taxa de fluxo. Para influenciar seu volume de tamponamento, uma unidade secundária tem uma sequência de ação fechada, que é alcançada por meio de um sensor de STU para monitorar o volume de tamponamento (mostrado como WIC), um controlador e um atuador de STU para influenciar o volume de tamponamento (M) - todos mencionados em conjunto como componentes para influenciar o volume de tamponamento (Fig. 4A). Para controlar o volume de tamponamento de variável de estado, o sensor de STU para monitorar o volume de tamponamento (WIC) pode ser combinado com um sensor para controle de fluxo (FIC), conforme mostrado na Fig. 4B.

[0043] O valor alvo da taxa de fluxo de uma unidade secundária pode, sob algumas circunstâncias, normalmente ser temporariamente (por exemplo, no caso de falha/suspensão da unidade a montante principal) controlado como no caso de uma unidade principal (Fig. 4C).

[0044] No sentido do pedido, monitorar ou influenciar o volume de tamponamento significa monitorar ou influenciar o volume de tamponamento de variável de estado.

[0045] No sentido da invenção, a corrente de produto que emerge do volume de tamponamento de cada unidade secundária (corrente de saída B) é tipicamente controlada de tal maneira que, apesar das flutuações de uma ou mais correntes de entrada (corrente de entrada A1, A2), o volume de tamponamento de variável de estado médio apurado no tempo permaneça constante. A corrente de saída B não tem sempre que ser exatamente a soma das correntes de entrada A1 e A2.

[0046] Tipicamente, todos os componentes de STU para influenciar o volume de tamponamento são designados para a mesma unidade. Em outras palavras, na modalidade preferencial, uma unidade secundária compreende pelo menos um volume de tamponamento, pelo menos um sensor (sensor de STU) para monitorar o volume de tamponamento e um ou mais atuadores (atuadores de STU) para influenciar o volume de tamponamento. Os sensores para monitorar e os atuadores para influenciar o volume de tamponamento são conectados a pelo menos um controlador. Pelo menos um desses controladores controla o volume de tamponamento de variável de estado. Esse controlador pode ser parte do sistema de controle (controle centralizado) ou parte de um PLC (controle descentralizado).

[0047] Alternativamente, entretanto, os volumes de tamponamento, sensores, sensores para monitorar e/ou atuadores para influenciar o volume de tamponamento podem ser designados para uma unidade (a montante ou a jusante) adjacente. Por exemplo, uma unidade principal pode compreender pelo menos um volume de tamponamento para controlar a unidade subsequente e pelo menos um sensor (sensor de STU) para monitorar o volume de tamponamento; o atuador correspondente para influenciar o volume de tamponamento é, então, designado para a unidade secundária subsequente. Tal designação é tipicamente efetuada quando uma unidade de cromatografia tiver que ser operada como uma unidade secundária ou quando, por motivos de espaço, o volume de tamponamento não puder ser acomodado no estrado correspondente.

[0048] Em suma, para cada unidade secundária, a usina de produção de acordo com a invenção compreende pelo menos um volume de tamponamento para acomodar a corrente de produto e um ou mais sensores, controladores e atuadores (atuadores de STU) para controlar o volume de tamponamento na mesma unidade ou em uma unidade adjacente (isto é, a montante ou a jusante ao longo da corrente de produto).

[0049] De preferência, um controle-fonte é usado dentro das unidades secundárias, isto é, o volume de tamponamento é a fonte a partir da qual o atuador transporta a corrente de produto. Portanto, nesse caso, é usada uma unidade principal no início da usina.

[0050] Alternativamente, um controle-alvo pode ser usado dentro da unidade secundária, na qual o volume de tamponamento para dentro do qual o atuador transporta a corrente de produto é o alvo.

[0051] Para a operação segura, isto é, a fim de possibilitar a desativação de uma unidade durante a operação da usina, o sistema de controle tipicamente possibilita o monitoramento central do volume de tamponamento e possibilita a desativação de uma unidade quando necessário (volume de tamponamento muito cheio ou muito vazio); cada unidade principal e cada unidade secundária são conectadas ao sistema de controle.

[0052] Todo o sistema de controle pode ser uma combinação de controles centralizado e descentralizado. Unidades típicas com controle local são unidades de cromatografia.

[0053] De acordo com a invenção, o volume de tamponamento em uma unidade pode ser gerado com o uso de uma mangueira expansível ou um recipiente. A magnitude do volume de tamponamento pode, então, ser determinada por meio da pressão ou, por exemplo, por meio do peso. O sensor de STU para monitorar o volume de tamponamento é tipicamente um sensor de nível de preenchimento, como, por exemplo, um sensor de pressão, um dispositivo de ponderação, um sensor óptico, etc.

[0054] De preferência, cada recipiente tem ventilação - uma válvula ou um filtro de ventilação.

[0055] De preferência, uma mangueira expansível é usada. Como a mangueira expansível, por exemplo, uma mangueira de silicone do tipo SaniPure® foi usada em uma usina de teste. Como mangueiras expansíveis, Pharmed®-BPT (mangueira de silicone), C-Flex-374® (mangueira termoplástica) ou SaniPure® da Saint-Gobain Performance Plastics são mencionadas, sem serem limitadas às mesmas. Tipicamente, um sensor de pressão é usado para monitorar a expansão da mangueira e, assim, o volume de tamponamento. O transbordamento ou esvaziamento do volume de tamponamento é evitado na medida em que uma faixa de pressão permitida para o volume de tamponamento é definida no sistema de controle de modo que, caso o limite de pressão superior seja excedido, o atuador para transportar a corrente de produto para dentro do volume de tamponamento seja desligado. Caso o limite inferior seja ultrapassado, o atuador para transportar a corrente de produto para fora do volume de tamponamento é desligado. Uma mangueira expansível é, por exemplo, de preferência, usada como volume de tamponamento em uma filtração sem saída que é conectada a jusante de outra filtração sem saída. Dessa forma, volumes mortos na usina podem ser reduzidos.

[0056] Em uma modalidade alternativa, uma combinação de sensores de níveis de preenchimento de recipiente, em particular, uma combinação de dispositivos de ponderação de recipiente, é usada para controlar o volume de tamponamento.

[0057] Ambas as modalidades possibilitam a compensação de taxa de fluxo entre duas unidades, mesmo no caso de uma suspensão ou uma breve interrupção de uma das duas unidades.

[0058] Várias combinações de sensores de volumes de tamponamento e nível de preenchimento podem ser usadas na mesma usina de produção.

[0059] Por meio do sistema de controle, o nível de preenchimento no volume de tamponamento é controlado para um valor alvo particular. Na usina de teste, os níveis-alvo de preenchimento dos recipientes foram tipicamente estabelecidos de modo que o tempo médio de permanência estivesse entre 2 minutos e 4 horas, de preferência, em cerca de 20 minutos. O valor alvo no caso de o controle de pressão estar entre -0,05 MPa (-0,5 bar) e 0,2 MPa (2 bar), de preferência, -0,01 a 0,02 MPa (-100 a 200 mbar), particularmente de preferência, 10-3 a 5x10-3 MPa (10 a 50 mbar) em relação à pressão ambiente.

[0060] No sistema de controle, a direção do fluxo de informações entre os componentes, sensores de STU, controladores e atuadores de STU que contribuem para o controle de um volume de tamponamento é especificada de acordo com as definições mencionadas acima, e as unidades são, assim, subdivididas em unidades principais ou secundárias. Isso pode ser realizado pelo usuário por meio de uma interface de usuário ou na configuração do sistema de controle.

[0061] De preferência, o sistema de controle é programado para teste de compatibilidade automático da subdivisão manual das unidades de acordo com as definições mencionadas acima.

[0062] Observa-se que para a designação dos componentes para controlar o volume de tamponamento em uma unidade ou unidade adjacente e/ou para especificar a direção do fluxo de informações entre os componentes - sensores de STU, controladores e atuadores de STU - para controlar um volume de tamponamento, em cada caso, apenas os componentes de cada sequência de ação fechada são levados em consideração. A designação de componentes de STU ao longo da corrente de produto para uma unidade é parte da estrutura modular da usina de produção. A consideração individual de sequências de ação fechada para controlar os volumes de tamponamento em conjunto com a corrente de produto contínua e suas taxas de fluxo possibilita a estrutura modular da regulamentação/controle da usina de produção em unidades de acordo com a invenção.

[0063] Portanto, um primeiro objeto do peido é uma usina de produção para a produção contínua e/ou preparação de produtos biofarmacêuticos com pelo menos duas unidades conectadas em série para a implementação de pelo menos duas etapas a jusante e/ou a montante, em que a usina de produção compreende: - pelo menos uma unidade secundária e pelo menos uma unidade principal, - em que cada unidade secundária é conectada a pelo menos um volume de tamponamento na mesma unidade ou em uma unidade adjacente ao longo da corrente de produto e tem um ou mais sensores para monitorar o volume de tamponamento e um ou mais atuadores para influenciar o volume de tamponamento e em que a variável de estado de cada volume de tamponamento é controlada por meio do sensor e do atuador conectados a pelo menos um controlador em uma sequência de ação fechada, - em que uma unidade principal compreende pelo menos um dispositivo para transportar a corrente de produto e é caracterizada por sua taxa de fluxo não ser controlada por meio do controle do volume de tamponamento de variável de estado, - e em que, se a unidade principal estiver adjacente a uma ou mais unidades secundárias, a mesma é conectada ao volume de tamponamento de cada unidade secundária, e

[0064] em que, no caso de diversas unidades principais, pelo menos uma corrente auxiliar está presente entre dois atuadores determinadores de taxa de fluxo das unidades principais.

[0065] De preferência, um ou mais dos controladores são componentes de um sistema de controle, especialmente de um sistema de controle de processo.

[0066] A fim de possibilitar o desligamento de uma unidade principal durante a operação, cada unidade principal é, de preferência, conectada ao sistema de controle.

[0067] Um objeto adicional do pedido é um método implementado por computador para controle de processo da usina de produção de acordo com a invenção, em que: - os valores do volume de tamponamento de variável de estado e da taxa de fluxo na usina de produção são especificados pelas seguintes declarações: o a ordem das unidades ao longo da corrente de produto é estabelecida, o um valor alvo para a taxa de fluxo é especificado para cada unidade principal, o um valor alvo para a variável de estado é especificado para cada volume de tamponamento, o para cada sequência de ação fechada, a conexão dos controladores aos sensores para monitorar o volume de tamponamento e aos atuadores para influenciar o volume de tamponamento e, se apropriado, sua conexão entre si são especificadas, o uma parametrização dos controladores é realizada.

[0068] Para a operação da usina de produção, o método de acordo com a invenção compreende as seguintes etapas: a) O valor alvo para a taxa de fluxo das unidades principais é transmitido pelo sistema de controle para um atuador para regular a taxa de fluxo na unidade principal, desde que, no caso de diversas unidades principais, uma corrente auxiliar seja aberta, e b) O valor real do volume de tamponamento de variável de estado é determinado pelo sensor correspondente para monitorar o volume de tamponamento particular, passado para o controlador conectado na respectiva sequência de ação fechada e é comparado ao respectivo valor alvo correspondente, c) Os respectivos sinais de regulação são calculados e transmitidos para os respectivos atuadores conectados na sequência de ação fechada para influenciar o volume de tamponamento, d) Os atuadores para influenciar o volume de tamponamento reagem mediante os sensores para monitorar o volume de tamponamento e e) As etapas b) a d) são repetidas até que a usina de produção seja desligada ou desativada.

[0069] De preferência, as condições de desativação são adicionalmente definidas pela seguinte declaração: o um valor máximo e/ou mínimo para o volume de tamponamento de variável de estado é especificado, de preferência, ambos, o um valor máximo e/ou mínimo para a taxa de fluxo é especificado para cada unidade principal, de preferência, ambos.

[0070] Um objeto principal é um programa de computador para implementar o processo mencionado acima.

[0071] A Figura 5 mostra uma representação esquemática de uma usina de produção com apenas uma unidade principal (Etapa B, nB=1). A direção da corrente de produto e do fluxo de informações na usina também foi correspondentemente definida.

[0072] A usina pode compreender nA=0 para y unidades secundárias - aqui resumidas como (Etapa A)0..y.

[0073] De modo semelhante, a usina pode compreender nC=0 para z unidades secundárias, aqui resumidas como (Etapa C)o...z.

[0074] O número de etapa de processo (y ou z, respectivamente) representa o último número de etapa de processo na série.

[0075] Nessa configuração, uma unidade secundária (Etapa A ou Etapa C, respectivamente) pode, em cada caso, permanecer como uma unidade individual no início e/ou no final da usina.

[0076] Tipicamente, uma etapa de cromatografia é uma unidade principal. Diversas etapas de cromatografia podem todas atuar como unidades principais, desde que uma corrente auxiliar esteja presente entre duas unidades principais em cada caso. No presente contexto, “entre duas unidades principais” significa atrás da bomba para transportar a corrente de produto da primeira unidade principal e da primeira bomba para transportar a corrente de produto na unidade principal 2.

[0077] Alternativamente, apenas uma unidade de cromatografia é operada como unidade principal, e as outras unidades de cromatografia são, cada uma, operadas por meio de um volume de tamponamento como unidades secundárias e, de preferência, controladas como um controle de histerese (centralizado ou local).

[0078] A Fig. 6 mostra uma representação esquemática de parte de uma usina de produção adicional que compreende duas unidades principais (Etapa F, nF=1 e Etapa J, nJ=1). A Fig. 6 ilustra apenas a parte entre as unidades principais. Toda a imagem do processo emerge da combinação com a Fig. 5 para o controle do começo e do fim da usina de processo.

[0079] Para o processo de modo geral, há sempre uma taxa de fluxo principal (PF) que é especificada externamente ou por uma unidade principal, ou pela primeira unidade principal na direção de corrente de produto, caso diversas estejam presentes.

[0080] Entre duas unidades principais, pelo menos uma corrente auxiliar (não mostrada na Fig.) deve estar presente, visto que não é possível controlar duas unidades principais com taxa de fluxo exatamente igual. A corrente auxiliar transporta líquido para dentro da corrente de produto ou para fora da corrente de produto (concentração). A corrente auxiliar compensa a diferença entre a taxa de fluxo principal, na Figura 6 especificada por unidade principal F, e a taxa de fluxo da unidade a jusante principal J.

[0081] A corrente auxiliar, no sentido do pedido, designa uma corrente não carregada com produto (ou carregada com refugo industrial), que é transportada para dentro ou para fora da corrente de produto. As correntes auxiliares que são transportadas para dentro da corrente de produto podem ser controladas. Tipicamente, uma das unidades principais nessa modalidade da usina de produção compreende um sensor de STU para medir a corrente auxiliar e um atuador de STU para controlar e regular a corrente auxiliar, e componentes de PTU para a entrega e remoção de uma corrente auxiliar (que são resumidos como componentes de AUX-PTU). As correntes auxiliares que são removidas da corrente de produto normalmente não são controladas.

[0082] Caso, por exemplo, uma inativação de vírus contínua com fluxo de entrada constante (principal 2 com fluxo F2) seja conectada a jusante de uma eluição contínua de uma cromatografia de proteína A (principal 1 com fluxo F1), então, um auxiliar (F3) é necessário para compensar a diferença de taxa de fluxo, visto que F2>F1. F2<F1 não é útil visto que leva à perda de produto, e F1=F2 tecnicamente não é possível sem o controle. As taxas de fluxo F1 e F2 não são controladas, mas apenas reguladas. O fluxo F3 resulta automaticamente (F3=F2-F1), ou pode ser regulado por controle do nível de preenchimento ou pressão. De preferência, o fluxo F3 resulta automaticamente. Embora a usina de acordo com a invenção tenha pelo menos uma unidade principal e pelo menos uma unidade secundária, o uso de uma corrente auxiliar é transferível para uma usina que compreende apenas unidades principais. Uma outra unidade principal típica é a inativação de vírus contínua de acordo com o documento PCT/EP2015/054698. Caso a usina compreenda uma unidade de cromatografia e uma inativação de vírus contínua, uma corrente auxiliar pode ser usada entre as unidades principais. Nessa modalidade da unidade de cromatografia, uma corrente auxiliar é sempre adicionada à corrente de produto antes da inativação de vírus contínua (durante a operação e a suspensão). A fim de evitar isso, a unidade de cromatografia é, de preferência, operada como uma unidade principal e a inativação de vírus contínua como uma unidade secundária. No presente contexto, deve-se observar que quando a unidade de cromatografia (unidade principal) estiver suspensa, a inativação de vírus contínua, como uma etapa crítica no tempo, deve ser operada como a unidade principal. Isso é alcançado na medida em que tanto uma corrente auxiliar para a operação da unidade para a inativação de vírus contínua como uma unidade principal quanto também um volume de tamponamento para a operação da unidade para inativação de vírus contínua como uma unidade secundária, estão presentes entre a unidade de cromatografia e a unidade para inativação de vírus contínua.

[0083] Em uma modalidade preferencial da usina de produção, as unidades para a implementação das etapas em unidades são operadas da seguinte forma: - Cultura de perfusão e sistema de retenção de células tipicamente formam uma unidade, que é tipicamente operada como uma unidade principal, - Concentração e diálise posicionada diretamente a jusante podem, de modo semelhante, juntas, formar uma unidade, que é operada como uma unidade secundária. De preferência, entretanto, uma filtração é realizada entre a concentração e a diálise. Nesse caso, as mesmas formam unidades secundárias separadas. - Unidades de cromatografia são tipicamente operadas como unidades principais. No entanto, uma unidade de cromatografia também pode ser operada como uma unidade secundária, caso o software para controlar a cromatografia possibilite isso, isto é, a cromatografia pode ser executada automaticamente em pelo menos duas taxas diferentes. - Homogeneização, inativação de vírus e neutralização, de preferência, juntas, formam uma unidade, que é tipicamente operada como uma unidade secundária, mas, de preferência, quando necessário, temporariamente como uma unidade principal. - Filtrações - para separação de células, filtração para redução de biocarga ou remoção de partículas ou filtração de vírus - são tipicamente unidades secundárias. - Componentes de tempo de permanência para reação, como, por exemplo, precipitações ou também cristalizações, são tipicamente unidades secundárias, mas são, de preferência, integrados em outras unidades. Para o modo de operação contínuo, um componente de tempo de permanência, por exemplo, mangueira, de preferência, mangueira em espiral, particularmente de preferência, um inversor de fluxo em espiral (CFI), é usado. - Componentes de condicionamento para estabelecimento de parâmetro da corrente de produto, como, por exemplo, valores de pH e condutividade, são tipicamente unidades secundárias, mas são, de preferência, integrados em outras unidades. De preferência, o condicionamento é efetuado em um ciclo de condicionamento que é fixado ao volume de tamponamento.

[0084] As unidades da usina de produção podem todas ser operadas de modo contínuo. Nessa modalidade, a filtração de vírus é, de preferência, realizada como a última etapa antes de uma redução de biocarga ou como a última etapa de processo. Isso possibilita, quando necessário, uma nova filtração de vírus da corrente de produto. Isso tem a vantagem adicional de que, quando necessário, o modo de operação das unidades - filtração de vírus com/sem redução de biocarga - pode ser alterado de contínuo para em batelada.

[0085] Alternativamente, as unidades individuais podem ser operadas por batelada. Por exemplo, todas as etapas até a inativação de vírus podem ser operadas de modo contínuo, a inativação de vírus ser executada por batelada e as etapas adicionais serem executadas novamente de modo contínuo, em que o volume de tamponamento deve ser configurado de modo que a operação contínua das unidades a montante/a jusante seja garantida.

[0086] Na usina de acordo com a invenção, o valor alvo da taxa de fluxo do fluxo de volume carregado com produto é normalmente de 0,001 a 10 l/minuto, de preferência, de 0,01 a 5 l/min, particularmente de preferência, de 0,05 a 1 l/min.

[0087] A medição de taxas de fluxo, em particular, de <50 ml/min, é um desafio em uma usina operada de modo contínuo. Verificou-se que essa medição não é possível por meio de fluxômetros descartáveis em autoclave ou esterilizáveis por gama comercialmente disponíveis. Esse problema pode ser solucionado em uma usina com tubos flexíveis, em que uma corrente líquida é transportada, através do uso de uma medição de taxa de fluxo de compensação. Isso é solucionado por uma combinação de uma bomba de compensação, um sensor de pressão e um controlador com uma pressão-alvo desejada. A diferença de pressão entre a entrada e a saída da bomba de compensação é mantida quase constante. De preferência, essa diferença é zero, particularmente de preferência, a pressão antes e após a bomba de compensação corresponde, respectivamente, à pressão ambiente. No caso de desvios entre a pressão real e a pressão-alvo, a taxa de revolução e, assim, a saída da bomba de compensação são apropriadamente ajustadas. Finalmente, por meio da medição da taxa de revolução da bomba de compensação e do volume por revolução transportado, a taxa de fluxo pode ser calculada (= medição de taxa de fluxo de compensação).

[0088] A magnitude do volume de tamponamento depende das taxas de fluxo e da inércia do controle. Caso uma unidade precise de desativação regular para a manutenção de um componente de PTU, um maior volume de tamponamento na forma de um recipiente é, de preferência, usado. Tais unidades típicas são de cromatografia.

[0089] Tipicamente, um recipiente não tem agitador. Caso a mistura do conteúdo de um recipiente seja necessária, um agitador pode ser usado, mas, de preferência, a mistura é efetuada por um sistema de circulação (tubo e bomba).

[0090] Para ilustração do processo de acordo com a invenção, a configuração de vários PCS para usinas para o processamento a montante e a jusante ou apenas para o processamento a jusante de uma corrente de produto de um fermentador é mostrada esquematicamente. Essas configurações são a título de exemplo e não representam qualquer limitação do processo de acordo com a invenção.

[0091] Nas Figuras, a usina de produção é subdividida em estrados. De acordo com a técnica anterior, um estrado é uma estrutura sólida tridimensional que pode servir como a plataforma ou suporte de uma unidade. Exemplos de estrados são mostrados nas Figuras. Exemplos 1) Fermentação -> DSP I e DSP II

[0092] A Figura 7 mostra, a título de exemplo, um processo contínuo possível da fermentação até a filtração final. Essa usina de produção compreende duas unidades principais - a fermentação e a inativação de vírus (VI) crítica no tempo de permanência. A fim de ter capacidade para efetuar um fluxo de volume médio apurado no tempo constante da inativação de vírus (VI), uma corrente auxiliar (Aux) é adicionada após a cromatografia por captura que, nesse exemplo, é operada como secundária. As outras unidades são unidades secundárias. 2) Apenas DSP II em que, de acordo com a Fig. 6, nG=nH=0

[0093] A Figura 8 mostra um exemplo no qual o processo a jusante não é diretamente acoplado à fermentação, em que a cromatografia por captura e a inativação de vírus (VI) são duas unidades principais. A fim de ter capacidade para efetuar um fluxo de volume constante da cromatografia por captura, uma corrente auxiliar (Aux) é adicionado após isso. A filtração localizada a montante da cromatografia por captura é, então, uma unidade secundária. As unidades localizadas a jusante também são unidades secundárias.

[0094] Os estudos que resultaram neste pedido foram sustentados de acordo com o acordo de subvenção “Bio.NRW: MoBiDiK - Modular Bioproduction - Single-use and Continuous” no contexto do Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (ERDF).

Claims

1. Método implementado por computador para controle de processo da usina de produção para produção contínua e/ou preparação de produtos biofarmacêuticos com duas unidades conectadas juntas em série para implementação de duas etapas a jusante e/ou a montante em que a usina de produção compreende: uma unidade secundária conectada a um volume de tamponamento na mesma unidade ou em uma unidade adjacente ao longo da corrente de produto e tem um ou mais sensores para monitorar o volume de tamponamento e atuadores para influenciar o volume de tamponamento e os sensores para monitorar o volume de tamponamento e um ou mais atuadores para influenciar o volume de tamponamento são conectados a um controlador e em que a variável de estado de cada volume de tamponamento é controlada por meio do sensor e do atuador conectados a um controlador em uma sequência de ação fechada, e uma unidade principal que compreende um dispositivo para transportar a corrente de produto caracterizada pelo fato de ser uma unidade que é crítica em determinar uma taxa de fluxo e essa taxa de fluxo não ser controlada pelo controle de ciclo fechado por meio do controle da variável de estado do volume de tamponamento, mas pelo controle de ciclo aberto, e em que, se a unidade principal estiver adjacente a uma ou mais unidades secundárias, a mesma é conectada ao volume de tamponamento de cada unidade secundária, e em que, na etapa: a) os valores da variável de estado dos volumes de tamponamento e da taxa de fluxo na usina de produção são especificados pelas seguintes declarações: a ordem das unidades ao longo da corrente de produto é estabelecida, um valor alvo para a taxa de fluxo é especificado para cada unidade principal, um valor alvo para a variável de estado é especificado para cada volume de tamponamento, para cada sequência de ação fechada, a conexão dos controladores aos sensores para monitorar o volume de tamponamento e aos atuadores para influenciar o volume de tamponamento e, se apropriado, as conexões entre si são especificadas, uma parametrização dos controladores é realizada, e sendo que o método compreende as seguintes etapas adicionais para a operação da usina de produção: b) o valor alvo para a taxa de fluxo das unidades principais é transmitido pelo sistema de controle para um atuador para regular a taxa de fluxo na unidade principal, desde que, no caso de diversas unidades principais, uma corrente auxiliar - um fluxo sem carga de produto (ou com carga de resíduos) que é transportado para dentro ou fora da corrente de produto - seja aberta, desde que não seja possível controlar duas unidades principais com exatamente a mesma taxa de fluxo, c) o valor real da variável de estado para cada volume de tamponamento é determinado pelo sensor correspondente para monitorar o volume de tamponamento particular, passado para o controlador conectado na respectiva sequência de ação fechada e é comparado ao respectivo valor alvo correspondente, d) os respectivos sinais de controle são calculados e transmitidos para os respectivos atuadores conectados na sequência de ação fechada para influenciar os volumes de tamponamento, e) os atuadores para influenciar o volume de tamponamento reagem mediante os sensores para monitorar o volume de tamponamento, e f) as etapas b) a e) são repetidas até que a usina de produção seja desligada ou desativada, e em que o volume de tamponamento em uma unidade é gerado pelo uso de uma mangueira expansível ou um vaso e o estado variável de cada volume de tamponamento é o nível ou pressão de preenchimento.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa a), as condições de desativação são adicionalmente definidas pela seguinte declaração: um valor máximo e/ou mínimo para a variável de estado é especificado para cada volume de tamponamento, um valor máximo e/ou mínimo para a taxa de fluxo é especificado para cada unidade principal.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o valor médio apurado no tempo da variável de estado permanece constante para cada volume de tamponamento.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é usado para um dentre: o controle de uma unidade secundária, controle de fuzzy e controle de PID.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é usado para o controle de PID.