TWI688738B - 真空乾燥裝置及真空乾燥方法 - Google Patents

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大日向陽一
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日商愛發科股份有限公司
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Abstract

本發明之真空乾燥裝置具有：乾燥室，其收容被乾燥物；第1脫水部，其連接於上述乾燥室，且具有能夠冷卻至可使自上述被乾燥物昇華之水分凝結並捕集之第1溫度之第1捕集機構；第2脫水部，其與上述第1脫水部獨立地連接於上述乾燥室，且具有能夠冷卻至低於上述第1溫度之第2溫度之第2捕集機構；第1分隔部，其能夠使上述乾燥室與上述第1脫水部選擇性地連通或相互脫離；及第2分隔部，其能夠使上述乾燥室與上述第2脫水部選擇性地連通或相互脫離。上述第1分隔部及上述第2分隔部係如下切換機構：於將上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部洗淨之後，將上述乾燥室與上述第1脫水部連通，並且閉塞上述第2脫水部而進行第1冷凍乾燥，然後，將上述乾燥室與上述第2脫水部連通，並且閉塞上述第1脫水部而進行第2冷凍乾燥。

Description

真空乾燥裝置及真空乾燥方法
本發明係關於一種具備冷阱之真空乾燥裝置及真空乾燥方法，尤其是關於用於醫藥品製造而較佳之技術。
提出有用以將醫藥品、食品、化妝品或化學藥品等之原料液冷凍並真空乾燥之具備冷阱之真空乾燥裝置(例如，日本專利第5574318號公報)。
根據先前之真空乾燥裝置，於收容被乾燥物之乾燥室經由排氣路徑而連接有真空泵，於該排氣路徑之中途，設置有冷阱。使自乾燥室內之被乾燥物昇華之水蒸氣利用冷阱凝結並捕集，藉此可使被乾燥物乾燥。
又，作為面向醫藥品之冷凍乾燥裝置之最近之傾向，對於『抗體醫藥』或『生物醫藥』之需求提高。
存在該等藥劑由於水分活性較先前之化學物質高，故而必須使含水率更低地製造之背景。因此，於大陽日酸技報No.33(2014)p1-p2森公哉 米倉正浩「面向生物醫藥品之液化氮式真空冷凍乾燥機」網際網路(URL；https：//www.tn-sanso-giho.com/pdf/33/tnscgiho33_06.pdf)(以下，稱為非專利文獻)中，將使用液態氮之熱交換器追加於真空冷凍乾燥機而製造低溫狀態，使冷凍乾燥槽內之壓力變低而實現 藥劑之製造。
又，於該等藥劑之情形時，要求不改變治驗藥之製法而製造藥劑。
然而，若為非專利文獻所示之技術，則由於使用液態氮，而裝置成為極大規模，因此，存在想要小型化、省空間化之要求。進而，由於使用液態氮，而維護之工夫或運轉成本增加，故而要求不花費此種成本而作業性良好之裝置、方法。
進而，於醫藥品製造中，存在嚴格之基準，且需要裝置內部之滅菌洗淨，故而無法將先前之冷凍能力較高之小型之裝置直接應用於面向醫藥品之裝置。
本發明係鑒於上述之情況而完成者，且係欲達成以下之目的者。
1.使能夠適應於醫藥品之製造之高性能之冷凍乾燥成為可能。
2.使不伴隨維護之工夫或運轉成本之增加而作業性良好之冷凍乾燥方法成為可能。
本發明之第1態樣之真空乾燥裝置具有：乾燥室，其收容被乾燥物；第1脫水部，其連接於上述乾燥室，且具有能夠冷卻至可使自上述被乾燥物昇華之水分凝結並捕集之第1溫度之第1捕集機構；第2脫水部，其與上述第1脫水部獨立地連接於上述乾燥室，且具有能夠冷卻至低於上述第1溫度之第2溫度之第2捕集機構；第1分隔部，其能夠使上述乾燥室與上述第1脫水部選擇性地連通或相互脫離；及第2分隔部，其能夠使上述乾燥室與上述第2脫水部選擇性地連通或相互脫離；上述第1分隔部及上述第2分隔部係如下切換機構：於將上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部洗淨之後，將上述乾燥室與上述第1脫水部連通，並且閉塞上述第2脫水部而進行第1冷凍乾燥，然後，將上述乾燥室與上述第2脫水部連通，並且閉塞上述第1脫水部而 進行第2冷凍乾燥。
藉此，於自先前以來眾所周知之真空乾燥裝置中，可藉由對第2脫水部追加需要的第2捕集機構能夠直至-80℃~-100℃左右為止實現溫度調節。可提供如下裝置：不利用如使用液態氮之大規模之設備，降低裝置製造成本，即便於醫藥製劑等之條件極嚴格之冷卻乾燥處理中亦可進行真空乾燥直至需要之含水率為止。又，由於將水蒸氣之冷凝負載利用第1脫水部及第2脫水部分割，故而於第1脫水部中於真空度較低之乾燥初期中可耐較大之水分冷凝負載。又，第2脫水部雖然水分冷凝負載較低，但是於真空度較高之乾燥末期中，可進一步進行乾燥。於第1態樣之真空乾燥裝置中，可切換此種第1脫水部及第2脫水部。藉此，可利用簡單之設備提高被乾燥物之最終性之乾燥度(降低含水率)。
於本發明之第1態樣之真空乾燥裝置中，亦可於上述第2脫水部，連接有閉塞上述第2分隔部時設為能夠開閉之狀態之第2排氣機構。
作為第2排氣機構，例如，可設置渦輪分子泵等之排氣機構。第2排氣機構具有能夠自乾燥室遮斷之構成。藉此，可於與乾燥室分開之狀態下進行上述第2脫水部中之排氣。於上述第2脫水部與乾燥室連通之狀態下，可使排氣機構自乾燥室遮斷。
於本發明之第1態樣之真空乾燥裝置中，上述第2捕集機構亦可為冷凝阱。
藉此，與先前相比能夠使被乾燥物冷凍乾燥直至較低之含水率為止。或者，藉由應對極低溫之冷凍機而進行水分吸附之方法亦成為可能。
於本發明之第1態樣之真空乾燥裝置中，上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部亦可分別能夠洗淨且能夠密閉。
藉此，即便於進行醫藥製劑等之條件極嚴格之洗淨、滅菌處理之情形時，亦可與先前相比使被乾燥物冷凍乾燥直至較低之含水率為止且可縮短作業時間，又，能夠實現省空間化。
於本發明之第1態樣之真空乾燥裝置中，亦可具備調溫機構，該調溫機構設定為能夠使包含於上述被乾燥物之水分昇華之特定之設定溫度。
藉此，可將被乾燥物於冷凍乾燥時縮短處理時間並降低含水率。
於本發明之第1態樣之真空乾燥裝置中，上述被乾燥物亦可為醫藥製劑或者醫藥製劑之材料。
藉此，可將冷凝阱作為第2捕集機構而有效率地降低含水率，並且滿足需要之洗淨、滅菌等之條件。
本發明之第2態樣之真空乾燥方法係使用上述第1態樣之真空乾燥裝置之真空乾燥方法，且具有：滅菌步驟，其將上述第1分隔部及上述第2分隔部開放，對上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部進行滅菌；洗淨步驟，其將上述第1分隔部及上述第2分隔部開放，將上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部洗淨；收容步驟，其將上述被乾燥物收容至上述乾燥室；第1乾燥步驟，其將上述第1分隔部開放而使上述乾燥室與上述第1脫水部連通，並且閉塞上述第2分隔部而閉塞上述第2脫水部，從而進行第1冷凍乾燥；及第2乾燥步驟，其將上述第2分隔部開放而使上述乾燥室與上述第2脫水部連通，並且閉塞上述第1分隔部而閉塞上述第1脫水部，從而進行第2冷凍乾燥。
藉此，於作為第2脫水部追加需要之捕集機構之狀態下，能夠直至-80℃~-100℃左右為止實現溫度調節。不利用如使用液態氮之大規模之設備，降低裝置製造成本，即便於必須進行醫藥製劑等之條件極嚴格之洗淨、滅菌處理步驟之冷卻乾燥處理中，亦可進行直至使含 水率充分降低為止之真空乾燥。又，由於將水蒸氣之冷凝負載利用第1脫水部及第2脫水部分割，故而於第1脫水部中於真空度較低之乾燥初期中可耐較大之水分冷凝負載。又，第2脫水部雖然水分冷凝負載較低，但是於真空度較高之乾燥末期中，可進一步進行乾燥。於第2態樣之真空乾燥方法中，可切換此種第1脫水部及第2脫水部，繼續處理。藉此，可維持需要之條件而提高被乾燥物之最終性之乾燥度(降低含水率)。
本發明之第2態樣之真空乾燥方法亦可具有預乾燥步驟，該預乾燥步驟係將上述第1分隔部及上述第2分隔部開放，對上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部進行預乾燥。
藉此，能夠將洗淨步驟中之殘留於上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部之洗淨水容易地去除。尤其，可將滅菌步驟中所使用之高溫蒸汽之水分於需要之狀態下容易地去除。
於本發明之第2態樣之真空乾燥方法中，上述真空乾燥裝置亦可具備設定為能夠使包含於上述被乾燥物之水分昇華之特定之設定溫度之調溫機構，真空乾燥方法係亦可於上述第1乾燥步驟中，具有藉由上述調溫機構而加熱之步驟。
藉此，可使冷凍乾燥時之昇華效率提高。
本發明之第2態樣之真空乾燥方法亦可於上述第2乾燥步驟中，具有於閉塞上述第1分隔部之狀態下藉由連接於上述第1脫水部之第1排氣機構進行排氣之步驟。
藉此，於作為冷凍乾燥步驟之最後階段之第2乾燥步驟中，可將捕集至第1脫水部內之水分排氣，將下一循環之準備與第2乾燥步驟同時進行，提高醫藥製造等中之作業效率。或者，由於無須連續使用第1脫水部，故而無須過剩地設定第1脫水部之能力，能夠實現裝置之小型化、省空間化。
於本發明之第2態樣之真空乾燥方法中，亦可於上述第2脫水部，連接有閉塞上述第2分隔部時設為能夠開閉之狀態之第2排氣機構，於上述洗淨步驟、上述滅菌步驟、上述收容步驟、及上述第1乾燥步驟中，上述第2排氣機構設為閉塞之狀態。
於該情形時，於閉塞上述第2分隔部時使第2脫水部為開放狀態而利用第2排氣機構進行排氣，並且，於將上述第2分隔部開放時使第2脫水部為閉塞狀態而將第2排氣機構分離。藉此，能夠實現第2脫水部之洗淨、滅菌，並且能夠設為無乾燥室與第2排氣機構連通之狀態。
本發明之第2態樣之真空乾燥方法亦可於上述第2乾燥步驟中，具有於閉塞上述第2分隔部之狀態下將被乾燥物密閉之密閉步驟。
藉此，可於含水率較低之狀態下，將被乾燥物密閉。
本發明之第3態樣之真空乾燥裝置具有：乾燥室，其收容被乾燥物；第1脫水部，其連接於上述乾燥室，且具有能夠冷卻至可使自上述被乾燥物昇華之水分凝結並捕集之第1溫度之第1捕集機構；第2捕集機構，其與上述第1脫水部獨立地連接於上述乾燥室，且能夠冷卻至低於上述第1溫度之第2溫度；第1分隔部，其使上述乾燥室與上述第1脫水部能夠選擇性地連通、脫離；及密閉機構，其將上述被乾燥物密閉；上述第1分隔部及上述密閉機構係如下切換機構：於將上述乾燥室與上述第1脫水部洗淨之後，使上述乾燥室與上述第1脫水部連通而進行第1冷凍乾燥，然後，閉塞上述第1脫水部將上述第2捕集機構冷卻而進行第2冷凍乾燥，然後，進行將上述被乾燥物密閉而使上述第2捕集機構升溫，使上述乾燥室與上述第1脫水部連通而將自上述第2捕集機構昇華之水捕集之捕集步驟。
藉此，可藉由對先前以來眾所周知之真空乾燥裝置追加第2捕集機構能夠直至-80℃~-100℃左右為止實現溫度調節。可提供如下裝 置：不利用如使用液態氮之大規模之設備，降低裝置製造成本，即便於醫藥製劑等之條件極嚴格之冷卻乾燥處理中亦可進行真空乾燥直至需要之含水率為止。又，由於將水蒸氣之冷凝負載利用第1脫水部及第2捕集機構分割，故而於第1脫水部中於真空度較低之乾燥初期中可耐較大之水分冷凝負載。又，第2捕集機構雖然水分冷凝負載較低，但是於真空度較高之乾燥末期中，可進一步進行乾燥。於第3態樣之真空乾燥裝置中，可切換此種第1脫水部及第2脫水部。藉此，可利用簡單之設備提高被乾燥物之最終性之乾燥度(降低含水率)。
本發明之第4態樣之真空乾燥方法係使用上述第3態樣之真空乾燥裝置之真空乾燥方法，且具有：滅菌步驟，其將上述第1分隔部開放，對上述乾燥室、上述第1脫水部及第2脫水部進行滅菌；洗淨步驟，其將上述第1分隔部開放，將上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部洗淨；收容步驟，其將上述被乾燥物收容至上述乾燥室；第1乾燥步驟，其將上述第1分隔部開放而使上述乾燥室與上述第1脫水部連通而進行第1冷凍乾燥；第2乾燥步驟，其閉塞上述第1分隔部而閉塞上述第1脫水部並且將上述第2捕集機構冷卻而進行第2冷凍乾燥；及捕集步驟，其將上述被乾燥物密閉而使上述第2捕集機構升溫，使上述乾燥室與上述第1脫水部連通而將自上述第2捕集機構昇華之水捕集。
藉此，可於追加第2捕集機構之狀態下，能夠直至-80℃~-100℃左右為止實現溫度調節。不利用如使用液態氮之大規模之設備，降低裝置製造成本，即便於必須進行醫藥製劑等之條件極嚴格之洗淨、滅菌處理步驟之冷卻乾燥處理中，亦可進行直至使含水率充分降低為止之真空乾燥。又，由於將水蒸氣之冷凝負載利用第1脫水部及第2捕集機構分割，故而於第1脫水部中於真空度較低之乾燥初期中可耐較大之水分冷凝負載。又，第2捕集機構雖然水分冷凝負載較低，但是於 真空度較高之乾燥末期中，可進一步進行乾燥。於第4態樣之真空乾燥方法中，可切換此種第1脫水部及第2捕集機構，繼續處理。藉此，可維持需要之條件而提高被乾燥物之最終性之乾燥度(降低含水率)。
根據本發明之態樣，可提供不使用大規模之設備，於製造條件嚴格之醫藥製劑等之冷凍乾燥中，能夠使含水率充分降低之真空乾燥裝置及真空乾燥方法。
10:真空乾燥裝置
10A:真空乾燥裝置
11:乾燥室
11a:支架
11b:加熱器(調溫機構)
11c:溫度感測器
12:第1脫水部
13:第2脫水部
14:控制部(控制單元)
15:真空泵(第1排氣機構)
16:排氣泵(第2排氣機構)
17:第1捕集機構(第1冷阱)
17a:導入部
17b:導出部
17c:冷卻單元
18:第2捕集機構(冷凝阱)
18a:低溫板件
18b:機械式冷凍機
19:洗淨、滅菌機構
21:第1分隔部
21a:分隔體
21b:驅動部
21c:驅動源
22:第1切換閥(第1排氣機構)
23:第2分隔部
23a:分隔體
23b:驅動部
23c:驅動源
24:第2切換閥(第2排氣機構)
26:壓力計
27:壓力計
F1:被乾燥物
T:溫度
圖1係表示本發明之第1實施形態之真空乾燥裝置之模式圖。
圖2係表示本發明之第1實施形態之真空乾燥方法中之步驟之流程圖。
圖3係表示本發明之第2實施形態之真空乾燥裝置之模式圖。
圖4係表示本發明之第2實施形態之真空乾燥方法中之步驟之流程圖。
圖5係表示本發明之實施例之真空乾燥結果之曲線圖。
圖6係表示本發明之實施例之真空乾燥結果之曲線圖。
以下，基於圖式對本發明之第1實施形態之真空乾燥裝置及真空乾燥方法進行說明。
圖1係表示本實施形態中之真空乾燥裝置之模式圖，於圖1中，符號10為真空乾燥裝置。
本實施形態之真空乾燥裝置10例如為了製造醫藥品、醫藥製劑、及醫藥品或醫藥製劑之原材料等，而用於將其原料液冷凍並真空乾燥。被乾燥物F1為醫藥製劑或者醫藥製劑之材料。被乾燥物F1既可為將上述原料液收容於容器之液體狀態，亦可為於使用真空乾燥裝置10之處理之前步驟中真空冷凍之固體狀態(例如，塊狀、粉末狀)。於 本實施形態中，對被乾燥物F1為醫藥製劑或者醫藥製劑之材料之情形進行說明。
如圖1所示，本實施形態之真空乾燥裝置10具有收容被乾燥物在乾燥室11、連接於乾燥室11之第1脫水部12、與第1脫水部12獨立地連接於乾燥室11之第2脫水部13、第1分隔部21、第2分隔部23、及控制單元14(控制部)。
第1脫水部12具有能夠冷卻至可使自被乾燥物F1昇華之水分凝結並捕集之第1溫度之第1捕集裝置17(第1捕集機構)。
第2脫水部13具有能夠冷卻至低於第1溫度之第2溫度之捕集裝置18(捕集機構)。
第1分隔部21作為切換機構而發揮功能，能夠使乾燥室11與第1脫水部12選擇性地連通，或者相互脫離。
第2分隔部23與第1分隔部21相同地，作為切換機構而發揮功能，能夠使乾燥室11與第2脫水部13選擇性地連通，或者相互脫離。
乾燥室11為用以使作為被乾燥物之原料F1真空乾燥之空間。乾燥室11內之真空度例如能夠調整為5~300Pa之範圍。乾燥室11具有多段支持載置有試樣F1之托盤(省略圖示)之複數個支架11a。
於乾燥室11中之複數個支架11a之各者，設置有加熱器(調溫機構)11b。加熱器11b係藉由控制單元(控制部)14而控制，能夠將載置於支架11a之試樣F1加熱及冷卻。作為加熱器11b，例如可由使熱媒於支架11a之內部循環之機構而構成，又，可由封裝加熱器等之短租加熱式之加熱器等而構成。加熱時之加熱器11b之設定溫度並不特別限定，例如，可設為20℃。
於至少任一個支架11a，設置有溫度感測器11c。溫度感測器11c係偵測藉由加熱器11b而加熱之載置於架3上之試樣F1之溫度，並將經偵測之溫度作為偵測信號輸出至控制單元14。溫度感測器11c可於支 架11a之上側測定溫度，較佳為設置於複數個支架11a之各者。
於乾燥室11，連接分別獨立之第1脫水部12與第2脫水部13，乾燥室11係經由該第1脫水部12及第2脫水部13而與真空泵(第1排氣機構)15及泵(第2排氣機構)16連通。真空泵15係用以將乾燥室11內之氣體排氣並使乾燥室11內為特定之真空度之泵。作為真空泵15，可採用旋轉泵或乾式真空泵等各種真空泵。
於乾燥室11，如下所述，設置有用以將乾燥室11、第1脫水部12、及第2脫水部13內洗淨、滅菌之洗淨、滅菌裝置19(洗淨、滅菌機構)。洗淨、滅菌裝置19係藉由控制單元14而控制。洗淨、滅菌裝置19能夠將滅菌步驟用之122℃左右之蒸汽、或者洗淨步驟用之滿足特定之基準之純水供給至乾燥室11、第1脫水部12、及第2脫水部13內部。
於乾燥室11，設置用以測定乾燥室11內部之壓力之壓力計26、27。壓力計26係設為不受測定氣體之種類之測定指示值之影響之能夠全壓測定之第1真空計，例如，設為Baratraon真空計、隔膜壓力計即電容測壓計。壓力計27係設為利用熱傳導之能夠全壓測定之真空計，且為不根據測定氣體之種類而測定指示值產生差之第2真空計，例如，設為派藍尼真空計。
於第1脫水部12之第1乾燥步驟S09或者加熱乾燥步驟S10中，將上述第1真空計26之乾燥室11中之測定指示值與第2真空計27之乾燥室11中之測定指示值進行比較，將測定指示值之差極小地收束之時間點判斷為第1乾燥步驟S09或者加熱乾燥步驟S10之終點時。其成為下述判別步驟S12。
即，於自壓力計26、27之測定值離開之狀態變化為壓力計26、27之測定值一致之狀態時，判斷為乾燥室11內部之水分去除至第1脫水部12之能力極限為止，能夠向第2脫水部13之第2乾燥步驟S14切 換。將壓力計26、27之測量值輸出至控制單元14。
第1脫水部12作為使乾燥室11與真空泵(第1排氣機構)15連通之一個排氣路徑(第1排氣路徑)而發揮功能。於第1脫水部12設置有第1冷阱17(捕集機構)。第1冷阱17構成能夠使水蒸氣凝結並捕集之捕集面(第1捕集面)。第1冷阱17較下文說明之第2冷阱18例如更大型，用作能夠捕集更大量之水蒸氣之主乾燥用之冷阱。
第1脫水部12中之第1冷阱17係將供冷媒流通之管作線圈狀地捲繞而構成。作為除此以外之構成，第1冷阱亦可平板(plate)狀地構成。第1冷阱17係於管之兩端具有冷媒之導入部17a及導出部17b。該等冷媒之導入部17a及導出部17b連接於使冷媒供給至第1冷阱17內並流通之第1冷卻單元17c。
第1冷卻單元17c係由控制單元14控制，使冷媒於第1冷阱17內流通。第1冷卻單元17c具有：壓縮機，其壓縮冷媒；冷凝器，其將經壓縮之高溫高壓冷媒液化；膨脹閥，其使液體冷媒絕熱膨脹；及蒸發器，其將液體冷媒氣化。第1冷阱17相當於上述蒸發器。冷媒係藉由自導入部17a導入至第1冷阱17內，於第1冷阱17流通，自導出部17b導出而循環。再者，作為冷媒，例如可使用氟氯烷氣體R404A、或矽油等。
第1冷卻單元17c將第1冷阱17之表面(第1捕集面)冷卻至第1溫度。所謂第1溫度，係指第1冷阱17能夠使自乾燥室11內之試樣F1昇華之水蒸氣之幾乎所有皆凝結並捕集之溫度。第1溫度之值係根據作為乾燥對象物之試樣F1之種類、乾燥室之到達壓力等而設定，於本實施形態中為-40℃左右，為-20℃~-60℃左右之範圍。
於第1脫水部12中，於乾燥室11與第1冷阱17之間設置有作為切換閥而發揮功能之第1分隔部21，於第1冷阱17與真空泵(第1排氣機構)15之間設置有作為切換機構之第1切換閥22。第1分隔部21及第1切 換閥22之開閉係藉由控制單元14而控制。
第1分隔部21具有：分隔體21a，其能夠閉塞於乾燥室11之壁面開口之部分；驅動部21b，其使分隔體21a移動；及驅動源21c，其驅動驅動部21b。驅動部21b切換分隔體21a接觸於壁面之閉塞狀態與分隔體21a自壁面脫離之開放狀態。藉由驅動源21c由控制單元14驅動控制，而進行第1分隔部21之開閉控制。分隔體21a及驅動部21b如下所述，設為於將第1脫水部12及乾燥室11洗淨、滅菌時，能夠洗淨之構成。
藉由將第1分隔部21開放，可使乾燥室11與第1脫水部12相互連通。藉由將第1分隔部21及第1切換閥22均開放，可使乾燥室11與真空泵15相互連通。藉由閉塞第1分隔部21並將第1切換閥22開放，可將第1脫水部12內之氣體排氣。藉由將第1分隔部21及第1切換閥22均閉塞，可限制經由第1脫水部12之乾燥室11內之氣體之排氣。真空泵15與第1切換閥22構成第1排氣機構。
另一方面，於作為連通於乾燥室11之另一個排氣路徑(第2排氣路徑)而發揮功能之第2脫水部13，設置有第2冷阱18。第2冷阱18構成能夠使水蒸氣凝結並捕集之之捕集面(第2捕集面)。第2冷阱18構成為能夠冷卻至低於第1冷阱17中之第1捕集面之第2溫度。
於本實施形態中，第1冷阱17之冷凍機17c所要求之能力為實現-50~-60℃附近之溫度調整，具有較大之熱容量。相對於此，第2冷阱18為用於二次乾燥，進行一次乾燥中吸附水分之後之處理之阱。因此，作為第2冷阱18所要求之能力，要求實現更低溫(例如，-80℃~-100℃)之溫度調整，但熱容量可較小。因此，第2冷阱18較第1冷阱17為小型。藉由第2冷阱18能夠捕集之水蒸氣量較第1冷阱17為少量。第2冷阱18用作最後加工乾燥用之冷阱。例如，於被乾燥物包含500kg左右之水分之情形時，第1冷阱17使被乾燥物中之大部分之水分乾 燥，為了使被乾燥物中之剩餘之1%之水分乾燥而使用第2冷阱18。
第2冷阱18係藉由控制單元14而控制，且具備藉由機械式冷凍機18b而冷卻之低溫板件18a。低溫板件18a係自槽壁隔離，作為冷凝阱而發揮功能。
第2冷阱18於第2脫水部13內，具備藉由機械式冷凍機18b而冷凍之低溫板件18a。於第2脫水部13內使水分子或二氧化碳分子等冷凝於低溫板件18a，藉此將該等分子等維持於第2脫水部13內。即，第2冷阱18構成為使乾燥室11內部之水分子或二氧化碳分子等減少。
低溫板件18a係藉由機械式冷凍機18b使氦氣西蒙(Simon)膨脹，例如，可冷卻至80 K之超低溫為止。低溫板件18a藉由使氣體分子冷凝，可提高乾燥室11內之真空度直至利用排氣泵16等無法到達之高真空為止。
排氣泵16具有將第2脫水部13內排氣為真空之功能，作為排氣泵16可使用渦輪分子泵。
第2冷阱18將低溫板件18a之表面(第2捕集面)冷卻至低於第1冷阱17之表面之溫度之例如大概-70℃~-200℃、-85℃~-120℃左右。若將低溫板件18a之表面溫度設定得過低，則需要之機械式冷凍機18b之能力過大，故而不佳。又，若將低溫板件18a之表面溫度設定得過高，則無法將被乾燥物F1之含水率降低至需要之級別，故而不佳。
再者，第2冷阱18原本如上所述，使用高性能之冷凝阱，亦可於較通常所使用之條件極不同之條件下使用。
於第2脫水部13中，於乾燥室11與第2冷阱18之間，設置有作為切換閥而發揮功能之第2分隔部23。於第2冷阱18與排氣泵(第2排氣機構)16之間，設置有作為切換機構之第2切換閥24。第2分隔部23及第2切換閥24之開閉係藉由控制單元14而控制。
第2分隔部23具有：分隔體23a，其能夠閉塞於乾燥室11之壁面開 口之部分；驅動部23b，其使分隔體23a移動；及驅動源23c，其驅動驅動部23b。驅動部23b切換分隔體23a接觸於壁面之閉塞狀態與分隔體23a自壁面脫離之開放狀態。藉由驅動源23c由控制單元14驅動控制，而進行第2分隔部23之開閉控制。分隔體23a及驅動部23b如下所述，設為於將第2脫水部13及乾燥室11洗淨、滅菌時，能夠洗淨之構成。
藉由將第2分隔部23開放，可使乾燥室11與第2脫水部13相互連通。藉由將第2分隔部23及第2切換閥24均開放，可使乾燥室11與排氣泵(第2排氣機構)16相互連通。藉由閉塞第2分隔部23並將第2切換閥24開放，可將第2脫水部13內之氣體排氣。藉由將第2分隔部23及第2切換閥24均閉塞，可將第2脫水部13及乾燥室11內獨立地閉塞。排氣泵16與第2切換閥24構成第2排氣機構。
本實施形態之真空乾燥裝置10係於將乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13洗淨之後，使乾燥室11與第1脫水部12連通並且閉塞第2脫水部13而進行第1冷凍乾燥步驟。然後，使乾燥室11與第2脫水部13連通並且閉塞第1脫水部12而進行第2冷凍乾燥步驟。
因此，於本實施形態之真空乾燥裝置10中，乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13分別能夠洗淨且能夠密閉。
具體而言，於第1脫水部12與第2脫水部13中，作為滅菌時之熱對策、醫藥製劑製造用，可設為分隔體21a與驅動部21b、分隔體23a與驅動部23b、及低溫板件18a之表面由SUS(Steel Use Stainless，鋼結構用不鏽鋼)、SUS316、Au、Pt等金屬覆蓋之構成。再者，未被洗淨之面，即，未與脫水部12、13之內側表面接觸之部分亦可使用電熱良好之Cu。
設為於第1切換閥22及較第1切換閥22靠真空泵15側，氣體不自第1脫水部12向乾燥室11逆流之構成。同樣地，設為於第2切換閥24及 較第2切換閥24靠排氣泵16側，氣體不自第2脫水部13向乾燥室11逆流之構成。
冷凝阱通常為了使傳熱性於冷凍機與阱板件之連接部提高，而於該部分夾有In箔，將其自In箔向鍍金、金箔等變更。
又，於第2脫水部13中，於下述本實施形態中之真空乾燥方法中，於滅菌步驟S03、洗淨步驟S04、收容步驟S07、第1乾燥步驟S09中，設為較第2排氣機構之第2切換閥24而排氣泵16側被閉塞之狀態。
以下，對本實施形態中之真空乾燥方法進行說明。
圖2係表示本實施形態中之真空乾燥方法之流程圖。
如圖2所示，本實施形態之真空乾燥方法具有準備步驟S01、開閉步驟S02、滅菌步驟S03、洗淨步驟S04、預乾燥步驟S05、開閉步驟S06、收容步驟S07、開閉步驟S08、第1乾燥步驟S09、加熱乾燥步驟S10、第2排氣步驟S11、判別步驟S12、開閉步驟S13、第2乾燥步驟S14、第1排氣步驟S15、密閉步驟S16、開閉步驟S17、及取出步驟S18。
本實施形態之真空乾燥方法中，作為圖2所示之準備步驟S01，進行準備以便能夠將需要之被乾燥物F1搬入至支架11a。又，於控制單元14中，準備需要之製造條件資訊。
繼而，作為圖2所示之開閉步驟S02，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：開放
第1分隔部21：開放
第2分隔部23：開放
第1切換閥22：關閉
第2切換閥24：關閉
繼而，作為圖2所示之滅菌步驟S03，開閉步驟S02中所設定之狀 態，即，將第1分隔部21及第2分隔部23開放而使乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13連通，藉由控制單元14之控制而自洗淨、滅菌裝置19供給蒸汽。藉此，將乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13之內部滅菌。
作為被乾燥物F1之醫藥製劑暴露之部分必須保證完全無菌。因此，每次開始藥劑生產步驟時，作為藥劑生產步驟之前步驟，進行蒸汽滅菌步驟S03。所謂面向醫藥品之冷凍乾燥裝置中需要之滅菌，係指藉由於122℃以上之蒸汽中暴露20分鐘以上而使菌死滅。
將該蒸汽滅菌步驟中之壓力設為210kPa左右，設為220kpa~240kpa左右。實際上，作為蒸汽滅菌步驟S03，會將裝置內部維持為高溫3小時左右。
此時，第1冷阱17之供冷媒流通之管為了耐該溫度，而以藉由使冷卻單元17c驅動運轉而保持70℃以下之方式構成。
同樣地，第2冷阱18之低溫板件18a為了耐該溫度，而以藉由於加熱時使機械式冷凍機18b驅動運轉而將機械式冷凍機18b側保持70℃以下之方式構成。先前使用之冷凝阱接收來自低溫板件18a之傳熱時，機械式冷凍機18b之耐熱溫度為70℃，藉此，保持為機械式冷凍機18b之耐熱溫度以下。又，機械式冷凍機18b之耐熱性亦提高。
繼而，作為圖2所示之洗淨步驟S04，開閉步驟S02中所設定之狀態，即，將第1分隔部21及第2分隔部23開放而使乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13連通，藉由控制單元14之控制而自洗淨、滅菌裝置19將滿足特定之基準之純水供給至洗淨用。藉此，將乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13之內部洗淨。與半導體等其他之製造領域中之真空裝置不同，對裝置內部施加水而進行洗淨。因此，較理想的是乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13之內部儘量不積存水之構造。
繼而，作為圖2所示之預乾燥步驟S05，開閉步驟S02中所設定之 狀態，即，將第1分隔部21及第2分隔部23開放而使乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13連通，藉由控制單元14之控制，而驅動第1冷阱17，對乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13進行預乾燥，而將洗淨水去除。此時，可藉由支架11a之調溫裝置(調溫機構)，而將乾燥室11內加溫。
於預乾燥步驟S05中，控制單元14驅動第1冷卻單元17c而使冷媒於第1冷阱17中流通，將第1分隔部21、第2分隔部23及第1切換閥22開放，且將第2切換閥24關閉，驅動真空泵15，而使乾燥室11內之氣體經由成為第1排氣路徑之第1脫水部12而排氣。藉此，藉由乾燥室11、第1脫水部12、及第2脫水部13之壓力降低，而內部之水分蒸發。真空泵15將包含水蒸氣之乾燥室11、第1脫水部12及第2脫水部13之內部之氣體經由第1排氣路徑而汲出。水蒸氣由第1冷阱17捕集。
再者，於預乾燥步驟S05中，較佳為不驅動第2冷阱18，於藉由下述第2排氣步驟S11而惡將第2脫水部13內部之水分於後步驟排氣之情形時等，則並不限定於此。
繼而，作為圖2所示之開閉步驟S06，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：開放
第1分隔部21：開放
第2分隔部23：關閉
第1切換閥22：關閉
第2切換閥24：關閉
繼而，作為圖2所示之收容步驟S07，開閉步驟S06中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放，使乾燥室11與第1脫水部12連通，並且於閉塞第2分隔部23而使第2脫水部13獨立之狀態下，將被乾燥物F1搬入至乾燥室11。
繼而，作為圖2所示之開閉步驟S08，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：關閉
第1分隔部21：開放
第2分隔部23：關閉
第1切換閥22：開放
第2切換閥24：關閉
繼而，作為圖2所示之第1乾燥步驟S09，開閉步驟S08中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放，而使乾燥室11與第1脫水部12連通，並且閉塞第2分隔部23而使第2脫水部13獨立之狀態下，藉由控制單元14之控制，而驅動第1冷阱17，使乾燥室11與第1脫水部12之內部，尤其乾燥室11冷凍乾燥。藉此，藉由乾燥室11與第1脫水部12之壓力降低，而內部之水分蒸發。真空泵15將包含水蒸氣之乾燥室11內之氣體經由第1排氣路徑而汲出。水蒸氣由第1冷阱17捕集。
自乾燥室11汲出之氣體中氮等之非凝結氣體於第1冷阱17中不凝結而藉由真空泵15汲出。載置於支架11a之試樣F1藉由自水分奪取蒸發潛熱而冷凍。
將第1乾燥步驟S09中之第1冷阱17設定為-40℃左右之溫度。
繼而，作為圖2所示之加熱乾燥步驟S10，開閉步驟S08中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放，而使乾燥室11與第1脫水部12連通，並且閉塞第2分隔部23而使第2脫水部13獨立之狀態下，藉由控制單元14之控制，而驅動設置於各支架11a之調溫機構11b。
加熱器(調溫機構)11b係藉由將乾燥室11內之支架11a加熱至20℃而將載置於支架11a之試樣F1加熱，藉此促進試樣F1之乾燥。經加熱之試樣F1中所包含之冰自該試樣F1取入潛熱，昇華成為水蒸氣。
真空泵15將包含該水蒸氣之乾燥室11內之氣體經由第1排氣路徑 而汲出。藉由真空泵15而汲出之氣體中，水蒸氣於第1冷阱17之表面釋放潛熱，凝結成為冰，藉此由第1冷阱17捕集。自乾燥室11汲出之氣體中氮等之非凝結氣體於第1冷阱17不凝結而藉由真空泵15汲出。
藉由真空泵15之乾燥室11之排氣動作繼續，而乾燥室11到達至真空泵15所具有之到達壓力。又，藉由乾燥室11內之水蒸氣之凝結點下降，而第1冷阱17之捕獲能力劣化，乾燥室11內之真空度之上升停止。若乾燥室11內之真空度之上升停止，則包含於試樣F1中之冰無法昇華。其結果，不進行昇華之以上試樣F1中所包含之冰不自固體原料取入潛熱，故而藉由加熱器11b之加熱作用而試樣F1之溫度上升。設置於支架11a之溫度感測器11c偵測藉由加熱器11b而加熱之試樣F1之表面溫度，並將經偵測之溫度作為偵測信號輸出至控制單元14。
同時，藉由真空泵15之乾燥室11之排氣動作繼續，而乾燥室11內之真空度之上升停止。此時，將不受測定氣體之種類之測定指示值之影響之能夠全壓測定之第1真空計之壓力計26之測定指示值、與利用熱傳導之能夠全壓測定之真空計且不因測定氣體之種類而測定指示值產生差之第2真空計之壓力計27之測定指示值輸出至控制單元14。
控制單元14將上述第1真空計26之乾燥室11中之測定指示值與第2真空計27之乾燥室11中之測定指示值進行比較，偵測測定指示值之差極小地收束之時間點。藉由將該等第1及第2真空計中之測定指示值之差進行比較，將該測定指示值之差極小地收束之時間點判斷為乾燥終點確認時，或將第2真空計之測定指示曲線中之下降曲線之變曲點之時刻偵測為乾燥終點確認時。
同時，控制單元14基於來自溫度感測器11c之偵測信號，偵測試樣F1之表面溫度與加熱器11b之加熱溫度相等而達到上限。
繼而，作為圖2所示之判別步驟S12，控制單元14於判斷為藉由來自壓力計26、27之測定指示值比較而偵測之乾燥終點確認時，及/ 或基於來自溫度感測器11c之偵測信號而偵測之試樣F1之表面溫度與加熱器11b之溫度成為相等之上限時之情形時，判斷其為加熱乾燥步驟S10之終點時。於該情形時，首先，閉塞第1分隔部21，然後，使第1冷阱17之驅動停止。再者，若為第1分隔部21之閉塞後，則第1切換閥22之開閉狀態為任一者均可。
繼而，作為圖2所示之開閉步驟S13，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：關閉
第1分隔部21：關閉
第2分隔部23：開放
第1切換閥22：關閉
第2切換閥24：開放
繼而，作為圖2所示之第2乾燥步驟S14，開閉步驟S13中所設定之狀態，即，將第2分隔部23開放，而使乾燥室11與第2脫水部13連通，並且閉塞第1分隔部21而使第1脫水部12獨立之狀態下，藉由控制單元14之控制，而驅動第2冷阱18，使乾燥室11與第2脫水部13之內部，尤其乾燥室11冷凍乾燥。
藉此，藉由乾燥室11與第2脫水部13之壓力降低，而內部之水分蒸發。渦輪分子泵16將包含水蒸氣之乾燥室11內之氣體經由第2排氣路徑而汲出。水蒸氣由作為冷凝阱之第2冷阱18捕集。
再者，加熱器11b及渦輪分子泵16自加熱乾燥步驟S10接著設為驅動狀態。又，亦可於將第2分隔部23開放之前，開始第2冷阱18之驅動。
第2冷阱18設定為低於第1冷阱17之溫度，例如，-100℃左右。
冷卻至-100℃之第2冷阱18捕集無法由第1冷阱17捕集之水蒸氣。伴隨此而乾燥室11之壓力降低。藉此，殘存於試樣F1之冰之昇華再次 開始。殘存於試樣F1之冰自試樣F1取入潛熱而昇華，經產生之水蒸氣於第2冷阱18之表面釋放潛熱凝結成為冰而由第2冷阱18捕集。藉由該最後加工乾燥，可使進行了加熱乾燥步驟S10之試樣F1進而乾燥，可提高試樣F1之最終性之乾燥度，大幅降低含水率。再者，相對於使用第1脫水部12之第1乾燥步驟S09及加熱乾燥步驟S10中去除之水分，而使用第2脫水部13之第2乾燥步驟S14中去除之水分可設為1%左右，即5kg左右。
繼而，作為圖2所示之密閉步驟S16，開閉步驟S13中所設定之狀態，即，將第2分隔部23開放，而使乾燥室11與第2脫水部13連通，並且閉塞第1分隔部21而使第1脫水部12獨立之狀態下，藉由控制單元14之控制，使用未圖示之密閉裝置(密閉機構)，對被乾燥物F1實施鋁密封等而密閉。
繼而，作為圖2所示之開閉步驟S17，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：開放
第1分隔部21：關閉
第2分隔部23：關閉
第1切換閥22：關閉
第2切換閥24：關閉
繼而，作為圖2所示之取出步驟S18，自乾燥室11取出含水率降低至所期望之狀態為止乾燥處理結束之被乾燥物F1，結束該批次中之乾燥處理。
再者，如圖2所示，於第1乾燥步驟S09及加熱乾燥步驟S10之一部分或者全部中，作為第2排氣步驟S11，開閉步驟S08中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放，而使乾燥室11與第1脫水部12連通，並且閉塞第2分隔部23而使第2脫水部13獨立之狀態下，可將第2切換閥 24開放，將成為該獨立狀態之第2脫水部13內之氣體排氣，將由第2冷阱18捕集之水分排出至外部。藉此，能夠不拖延至下一批次之冷凍乾燥步驟而開始。
同樣地，於圖2所示之第2乾燥步驟S14之一部分或者全部中，作為第1排氣步驟S15，開閉步驟S13中所設定之狀態，即，將第2分隔部23開放，而使乾燥室11與第2脫水部13連通，並且閉塞第1分隔部21而使第1脫水部12獨立之狀態下，可將第1切換閥22開放，將成為該獨立狀態之第1脫水部12排氣，將由第1冷阱17捕集之水分排出至外部。藉此，能夠不拖延至下一批次之冷凍乾燥步驟而開始。
於本實施形態中，藉由將2個能夠切換之冷阱17、18中一者設為獨立之冷凝阱，能夠使被乾燥物冷凍乾燥至先前無法到達之低含水率為止。
又，較先前提出之藉由液態氮獲得極低溫之方法而言運轉成本便宜，又由於溫度之條件亦可變，故而可應對各種乾燥條件。
於啟動第2冷阱18時，藉由使第1分隔部21或者第2分隔部23設為閉塞狀態，可防止附著於第1冷阱17之冰吸附於處理溫度低於第1冷阱17之第2冷阱18之可能性。
再者，於第2冷阱18與乾燥室11之間除了第2分隔部23以外亦可設置其他閘閥。
或者，亦可根據被乾燥物F1之種類、或者被乾燥物F1之限制，而於乾燥室11之中直接設置第2冷阱18之低溫板件18a。該構成例如能夠應用於在如被乾燥物F1密閉而取出之製品之情形時等，附著於第2冷阱18之冰於製品出庫時不成為問題之情形。
又，亦可於既設之冷凍乾燥裝置與第1冷阱17相同地開孔追加閥，而追加冷凝阱。於該情形時，必須以能夠應對洗淨、滅菌步驟之方式，設為上述規格，或者，設為準據其之構成。
被乾燥物F1暴露之乾燥室11之內部、第1脫水部12與第2脫水部13之內部於乾燥處理中必須擔保完全無菌。因此，每次開始藥劑生產步驟時，作為藥劑生產步驟之前步驟，必須進行蒸汽滅菌步驟、洗淨步驟。所謂面向醫藥品，尤其，注射用水(WFI：water for injection)製造等中所應用之冷凍乾燥裝置中需要之滅菌處理，係指藉由於122℃以上之蒸汽中暴露20分以上而使菌死滅。
該蒸汽滅菌步驟中之乾燥室11內部之壓力設為210kPa左右，設為220kpa~240kpa左右。實際上，作為3小時左右之蒸汽滅菌步驟，會將裝置內部維持為高溫。此時，於第1冷阱17中，為了耐該溫度，藉由使冷卻單元17c運轉而保持70℃以下之溫度。又，於第2冷阱18之阱中，為了耐該溫度，藉由於蒸汽加熱時使機械式冷凍機18b之壓縮機活動並運轉，而保持70℃以下之溫度。
於第2冷阱18中，由於機械式冷凍機18b無法於超過70℃之環境下保持長時間，故而較佳為於滅菌步驟S03中使機械式冷凍機18b為運轉狀態而進行一面冷卻之殺菌處理。於該情形時，機械式冷凍機18b之冷卻能力較高，必須以無低溫板件18a(阱板件)之溫度不達到殺菌充分之溫度為止之情況之方式進行機械式冷凍機18b之輸出設定。
又，若如本實施形態般為面向醫藥製劑製造之裝置，則可將用以使機械式冷凍機18b與低溫板件18a之連接部提高傳熱之箔體設為鍍金、金箔等。
於-50℃~-70℃之藉由第1冷阱17而進行水之捕集之第1乾燥步驟S09及加熱乾燥步驟S10結束之後，進而作為總最後加工進行-90℃~-100℃之藉由第2冷阱18榨取剩餘之水分之第2乾燥步驟S14。因此，較佳為第1冷阱17與第2冷阱18設置於分開之房間(空間)。又，較佳為低溫板件18a中之融冰不使用加熱器11b。
於第2冷阱18中，機械式冷凍機18b之汽缸部之材質包含 SUS316、SUS316L。又，低溫板件(阱板件)18a部分之材質為SUS316，傳熱部由金箔等耐腐蝕性較高之金屬而構成。
以極低溫捕集水分而降低被乾燥物F1之含水率之第2乾燥步驟S14為以通常之運轉進行冷凍乾燥之第1乾燥步驟S09後之最後加工步驟，吸附剩餘之較少之水分。因此，於本實施形態之真空乾燥裝置中，無須使處理速度上升而縮短處理時間，以大幅改善含水率之到達度為目的。先前，選擇半導體或FPD(flat panel display，平板顯示器)之製造裝置中所使用之第2冷阱18，第2冷阱18用於本實施形態之真空乾燥裝置。
再者，亦可不設置第2脫水部13，而將第2捕集裝置18及排氣泵16直接設置於乾燥室11。於該情形時，只要於密閉步驟S16完成之後，進行如下捕集步驟即可：於將第1捕集裝置17冷卻之狀態下將第1分隔部21開放，將第2捕集裝置18升溫而使自上述第2捕集裝置18昇華之水由第1捕集裝置17捕集。
以下，基於圖式對本發明之第2實施形態之真空乾燥裝置及真空乾燥方法進行說明。
圖3係表示本實施形態中之真空乾燥裝置之模式圖，於圖3中，符號10A為真空乾燥裝置。
本實施形態係第2脫水部13與上述第1實施形態不同。關於第2脫水部13以外之對應之構成要素，標註與第1實施形態相同之符號並省略其說明。
於本實施形態之真空乾燥裝置10A中，將第2冷阱18(第2捕集機構、冷凝阱)直接設置於乾燥室11內部，將排氣泵16經由第2切換閥24而直接連接於乾燥室11，又，不設置第2分隔部23。
再者，於圖3中，省略控制單元14、複數個支架11a等，並且，對於與圖1所示之第1實施形態中之真空乾燥裝置10A對應之構成標註相 同之符號並省略其說明而圖示。
以下，對本實施形態中之真空乾燥方法進行說明。
圖4係表示本實施形態中之真空乾燥方法之流程圖。
如圖4所示，本實施形態之真空乾燥方法具有準備步驟S21、開閉步驟S22、滅菌步驟S23、洗淨步驟S24、預乾燥步驟S25、開閉步驟S26、收容步驟S27、開閉步驟S28、第1乾燥步驟S29、加熱乾燥步驟S30、判別步驟S32、開閉步驟S33、第2乾燥步驟S34、密閉步驟S36、開閉步驟S37、後脫水步驟S39、開閉步驟S40、及取出步驟S38。
本實施形態之真空乾燥方法中，作為圖4所示之準備步驟S21，與準備步驟S01相同地，進行準備以便能夠將需要之被乾燥物F1搬入至支架11a。又，於控制單元14中，準備需要之製造條件資訊。
繼而，作為圖4所示之開閉步驟S22，將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：開放
第1分隔部21：開放
第1切換閥22：關閉
第2切換閥24：關閉
繼而，作為圖4所示之滅菌步驟S23，開閉步驟S22中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放而使乾燥室11與第1脫水部12連通，藉由控制單元14之控制而自洗淨、滅菌裝置19供給蒸汽。藉此，將乾燥室11與第1脫水部12之內部滅菌。
作為被乾燥物F1之醫藥製劑暴露之部分必須擔保完全無菌。因此，每次開始藥劑生產步驟時，作為藥劑生產步驟之前步驟，進行蒸汽滅菌步驟S23。所謂面向醫藥品之冷凍乾燥裝置中需要之滅菌，係指藉由於122℃以上之蒸汽中暴露20分鐘以上而使菌死滅。
將該蒸汽滅菌步驟中之壓力設為210kPa左右，設為220kpa~240kpa左右。實際上，作為蒸汽滅菌步驟S23，會將裝置內部維持為高溫3小時左右。
此時，第1冷阱17之供冷媒流通之管為了耐該溫度，而以藉由使冷卻單元17c驅動運轉而保持70℃以下之方式構成。
同樣地，第2冷阱18之低溫板件18a為了耐該溫度，而以藉由於加熱時使機械式冷凍機18b驅動運轉而將機械式冷凍機18b側保持70℃以下之方式構成。先前使用之冷凝阱接收來自低溫板件18a之傳熱時，機械式冷凍機18b之耐熱溫度為70℃，藉此，保持為機械式冷凍機18b之耐熱溫度以下。又，機械式冷凍機18b之耐熱性亦提高。
繼而，作為圖4所示之洗淨步驟S24，開閉步驟S22中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放而使乾燥室11與第1脫水部12連通，藉由控制單元14之控制而自洗淨、滅菌裝置19將滿足特定之基準之純水供給至洗淨用。藉此，將乾燥室11與第1脫水部12之內部洗淨。與半導體等其他之製造領域中之真空裝置不同，對裝置內部施加水而進行洗淨。因此，較理想的是乾燥室11與第1脫水部12之內部儘量不積存水之構造。
繼而，作為圖4所示之預乾燥步驟S25，開閉步驟S22中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放而使乾燥室11與第1脫水部12連通，藉由控制單元14之控制，而驅動第1冷阱17，對乾燥室11與第1脫水部12進行預乾燥，而將洗淨水去除。此時，可藉由支架11a之調溫機構11b而將乾燥室11內加溫。
於預乾燥步驟S25中，控制單元14驅動第1冷卻單元17c而使冷媒於第1冷阱17中流通，將第1分隔部21及第1切換閥22開放，且將第2切換閥24關閉，驅動真空泵15，將乾燥室11經由成為第1排氣路徑之第1脫水部12而排氣。藉此，藉由乾燥室11與第1脫水部12之壓力降低， 而內部之水分蒸發。真空泵15將包含水蒸氣之乾燥室11與第1脫水部12之內部之氣體經由第1排氣路徑而汲出。水蒸氣由第1冷阱17捕集。
再者，於預乾燥步驟S25中，較佳為不驅動第2冷阱18。
繼而，作為圖4所示之開閉步驟S26，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：開放
第1分隔部21：開放
第1切換閥22：關閉
第2切換閥24：關閉
繼而，作為圖4所示之收容步驟S27，開閉步驟S26中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放，而使乾燥室11與第1脫水部12連通之狀態下，將被乾燥物F1搬入至乾燥室11。
繼而，作為圖4所示之開閉步驟S28，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：關閉
第1分隔部21：開放
第1切換閥22：開放
第2切換閥24：關閉
繼而，作為圖4所示之第1乾燥步驟S29，開閉步驟S28中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放，而使乾燥室11與第1脫水部12連通之狀態下，藉由控制單元14之控制，而驅動第1冷阱17，將乾燥室11與第1脫水部12之內部，尤其乾燥室11冷凍乾燥。藉此，藉由乾燥室11與第1脫水部12之壓力降低，而內部之水分蒸發。真空泵15將包含水蒸氣之乾燥室11內之氣體經由第1排氣路徑而汲出。水蒸氣由第1冷阱17捕集。
自乾燥室11汲出之氣體中氮等之非凝結氣體於第1冷阱17中不凝 結而藉由真空泵15汲出。載置於支架11a之試樣F1藉由自水分奪取蒸發潛熱而冷凍。
第1乾燥步驟S29中之第1冷阱17設定為-40℃左右之溫度。
繼而，作為圖4所示之加熱乾燥步驟S30，開閉步驟S28中所設定之狀態，即，將第1分隔部21開放，而使乾燥室11與第1脫水部12連通之狀態下，藉由控制單元14之控制，而驅動設置於各支架11a之調溫機構11b。
加熱器(調溫機構)11b係藉由將乾燥室11內之支架11a加熱至20℃而將載置於支架11a之試樣F1加熱，藉此促進試樣F1之乾燥。經加熱之試樣F1中所包含之冰自該試樣F1取入潛熱，昇華成為水蒸氣。
真空泵15將包含該水蒸氣之乾燥室11內之氣體經由第1排氣路徑而汲出。藉由真空泵15而汲出之氣體中，水蒸氣於第1冷阱17之表面釋放潛熱，凝結成為冰，藉此由第1冷阱17捕集。自乾燥室11汲出之氣體中氮等之非凝結氣體於第1冷阱17不凝結而藉由真空泵15汲出。
藉由真空泵15之乾燥室11之排氣動作繼續，而乾燥室11到達至真空泵15所具有之到達壓力。又，藉由乾燥室11內之之凝結點下降，而第1冷阱17之捕集能力劣化，乾燥室11內之真空度之上升停止。若乾燥室11內之真空度之上升停止，則包含於試樣F1中之冰無法昇華。其結果，不進行昇華之以上試樣F1中所包含之冰不自固體原料取入潛熱，故而藉由加熱器11b之加熱作用而試樣F1之溫度上升。設置於支架11a之溫度感測器11c偵測藉由加熱器11b而加熱之試樣F1之表面溫度，並將經偵測之溫度作為偵測信號輸出至控制單元14。
同時，藉由真空泵15之乾燥室11之排氣動作繼續，而乾燥室11內之真空度之上升停止。此時，將不受測定氣體之種類之測定指示值之影響之能夠全壓測定之第1真空計之壓力計26之測定指示值、與利用熱傳導之能夠全壓測定之真空計且不因測定氣體之種類而測定指示值 產生差之第2真空計之壓力計27之測定指示值輸出至控制單元14。
控制單元14將上述第1真空計26之乾燥室11中之測定指示值與第2真空計27之乾燥室11中之測定指示值進行比較，偵測測定指示值之差極小地收束之時間點。藉由將該等第1及第2真空計中之測定指示值之差進行比較，將該測定指示值之差極小地收束之時間點判斷為乾燥終點確認時，或將第2真空計之測定指示曲線中之下降曲線之變曲點之時刻偵測為乾燥終點確認時。
同時，控制單元14基於來自溫度感測器11c之偵測信號，偵測試樣F1之表面溫度與加熱器11b之加熱溫度相等而達到上限。
繼而，作為圖4所示之判別步驟S32，控制單元14於判斷為藉由來自壓力計26、27之測定指示值比較而偵測之乾燥終點確認時，及/或基於來自溫度感測器11c之偵測信號而偵測之試樣F1之表面溫度與加熱器11b之溫度成為相等之上限時之情形時，判斷其為加熱乾燥步驟S10之終點時。於該情形時，首先，閉塞第1分隔部21，然後，使第1冷阱17之驅動停止。再者，若為第1分隔部21之閉塞後，則第1切換閥22之開閉狀態為任一者均可。
繼而，作為圖4所示之開閉步驟S33，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：關閉
第1分隔部21：關閉
第1切換閥22：關閉
第2切換閥24：開放
繼而，作為圖4所示之第2乾燥步驟S34，開閉步驟S33中所設定之狀態，即，閉塞第1分隔部21而使乾燥室11獨立，並且使第1脫水部12獨立之狀態下，藉由控制單元14之控制，而驅動第2冷阱18及渦輪分子泵16，使乾燥室11冷凍乾燥。
藉此，藉由乾燥室11之壓力降低，而內部之水分蒸發。渦輪分子泵16將包含水蒸氣之乾燥室11內之氣體經由第2排氣路徑而汲出。水蒸氣由作為冷凝阱之第2冷阱18而捕集。
再者，加熱器11b及渦輪分子泵16係自加熱乾燥步驟S30接著設為驅動狀態。將第2冷阱18設定為低於第1冷阱17之溫度，例如，-100℃左右。
冷卻至-100℃之第2冷阱18捕集無法由第1冷阱17捕集之水蒸氣。伴隨此而乾燥室11之壓力降低。藉此，殘存於試樣F1之冰之昇華再次開始。殘存於試樣F1之冰自試樣F1取入潛熱而昇華，經產生之水蒸氣於第2冷阱18之表面釋放潛熱凝結成為冰而由第2冷阱18捕集。藉由該最後加工乾燥，可使進行了加熱乾燥步驟S30之試樣F1進而乾燥，可提高試樣F1之最終性之乾燥度，大幅降低含水率。再者，相對於使用第1脫水部12之第1乾燥步驟S29及加熱乾燥步驟S30中去除之水分，而使用第2冷阱18及渦輪分子泵16之第2乾燥步驟S44中去除之水分可設為1%左右，即5kg左右。
繼而，作為圖4所示之密閉步驟S36，開閉步驟S33中所設定之狀態，即，閉塞第1分隔部21而使乾燥室11與第1脫水部12獨立之狀態下，藉由控制單元14之控制，而使用未圖示之密閉機構，對被乾燥物F1實施鋁密封等而密閉。
繼而，作為圖4所示之開閉步驟S37，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：關閉
第1分隔部21：開放
第1切換閥22：開放
第2切換閥24：關閉
繼而，作為圖4所示之後脫水步驟39，開閉步驟S37中所設定之 狀態，即，將第1分隔部21開放，而使乾燥室11與第1脫水部12連通之狀態下，藉由控制單元14之控制，而使第2冷阱18之動作停止，並且驅動第1冷阱17，而將低溫板件18a中之融冰由第1冷阱17捕集。此時，較佳為為了使由低溫板件18a捕集之水分融冰而驅動加熱器11b。同時，將包含水蒸氣之乾燥室11內之氣體經由第1排氣路徑而汲出。
繼而，作為圖4所示之開閉步驟S40，藉由控制單元14之控制而將各分隔部、閥以如下方式開閉。
乾燥室11：開放
第1分隔部21：關閉
第1切換閥22：關閉
第2切換閥24：關閉
繼而，作為圖4所示之取出步驟S38，自乾燥室11取出含水率降低至所期望之狀態為止乾燥處理結束之被乾燥物F1，結束該批次中之乾燥處理。
於本實施形態中，可發揮與上述第1實施形態相同之效果，並且不對先前之真空乾燥裝置新設置成為第2脫水部13之腔室，可使裝置構成更簡化。
(實施例)
(實施例1)
以下，對本發明之實施例1進行說明。
於實施例1中，藉由圖3所示之真空乾燥裝置10A而進行證實。
將圖3所示之真空乾燥裝置10A中之規格以如下方式表示。
．第1冷阱17之規格
實際之配管溫度 -65℃以下
冷媒直膨方式 規格冷媒 R404a
表面處理、材質 SUS304 拋光400研磨
乾燥室11之壓力變化：自大氣壓至13Pa為止20分鐘以內
．第2冷阱18之規格
實際之配管溫度，-80℃~-100℃以下
機械式冷凍機18c方式；使用He之冷凍機
表面處理、材質 SUS316L 拋光400+電解研磨
乾燥室11之壓力變化：自大氣壓至13Pa為止30分鐘以內
．搬入至乾燥室11之被乾燥物F1所含有之水分；500kg左右。
．自第1冷阱17切換至第2冷阱18時之乾燥室11內之壓力；約1Pa
於此種真空乾燥裝置中進行真空乾燥處理，測定該處理中之乾燥室內之壓力P及支架11a之溫度T。將該等結果示於圖5~圖6。
於圖5~圖6中，與預乾燥步驟S05、第1乾燥步驟S09、加熱乾燥步驟S10、第2乾燥步驟S14對應，分別將橫軸設為處理時間而表示。
再者，圖5~圖6之S05、S09、S10、S14分別為
．預乾燥步驟S05；預冷凍2~3小時
．第1乾燥步驟S09；恆速乾燥，-45℃，24小時
．加熱乾燥步驟S10；減速乾燥，支架20℃ 2小時
．第2乾燥步驟S14；最後加工乾燥，-100℃。
第2乾燥步驟S14最終之含水率為3×10-2%。
再者，直至加熱乾燥步驟S10為止結束時之含水率為3%。
根據圖5~圖6所示之結果，可知藉由進行可描畫具有此種變曲點之曲線圖之處理，可將含水率改善2位左右，並且藉由再現性良好地使溫度變化而能夠應對各種乾燥條件。
(實施例2)
以下，對本發明之實施例2進行說明。
於實施例2中，與上述實施例1相同地，藉由圖3所示之真空乾燥裝置10A而進行證實。再者，實施例2中之真空乾燥裝置10A之規格與 實施例1相同。
於此種真空乾燥裝置中進行真空乾燥處理，測定該處理中之乾燥室內之壓力P及支架11a之溫度T。再者，實施例2中之預乾燥步驟S05、第1乾燥步驟S09、加熱乾燥步驟S10、及第2乾燥步驟S14之條件如以下所述。
．預乾燥步驟S05；預冷凍2~4小時
．第1乾燥步驟S09；恆速乾燥，0~-45℃，24~48小時
．加熱乾燥步驟S10；減速乾燥，支架20℃ 2~40小時
．第2乾燥步驟S14；最後加工乾燥，-100~-200℃
直至加熱乾燥步驟S10為止結束時之含水率為0.99~1.82%。相對於此，於將第2冷阱18設定為-100℃之情形時，第2乾燥步驟S14結束之後之含水率為0.46~0.64%左右。於將第2冷阱18設定為-200℃之情形時，第2乾燥步驟S14結束之後之含水率為0.42~0.43%左右。
根據該情況可知，藉由將第2冷阱18設定為-100℃以下，可大幅降低含水率。
根據實施例2之結果可知，可大幅改善含水率，並且藉由再現性良好地使溫度變化而能夠應對各種乾燥條件。
[產業上之可利用性]
作為本發明之活用例，可列舉對生物醫藥或抗體醫藥等之要求將含水率抑製得較低之冷凍乾燥之應用。
10‧‧‧真空乾燥裝置
11‧‧‧乾燥室
11a‧‧‧支架
11b‧‧‧加熱器(調溫機構)
11c‧‧‧溫度感測器
12‧‧‧第1脫水部
13‧‧‧第2脫水部
14‧‧‧控制部(控制單元)
15‧‧‧真空泵(第1排氣機構)
16‧‧‧排氣泵(第2排氣機構)
17‧‧‧第1捕集機構(第1冷阱)
17a‧‧‧導入部
17b‧‧‧導出部
17c‧‧‧冷卻單元
18‧‧‧第2捕集機構(冷凝阱)
18a‧‧‧低溫板件
18b‧‧‧機械式冷凍機
19‧‧‧洗淨、滅菌機構
21‧‧‧第1分隔部
21a‧‧‧分隔體
21b‧‧‧驅動部
21c‧‧‧驅動源
22‧‧‧第1切換閥(第1排氣機構)
23‧‧‧第2分隔部
23a‧‧‧分隔體
23b‧‧‧驅動部
23c‧‧‧驅動源
24‧‧‧第2切換閥(第2排氣機構)
26‧‧‧壓力計
27‧‧‧壓力計
F1‧‧‧被乾燥物

Claims (14)

  1. 一種真空乾燥裝置，其具有：乾燥室，其收容被乾燥物；第1脫水部，其連接於上述乾燥室，且具有能夠冷卻至可使自上述被乾燥物昇華之水分凝結並予以捕集之第1溫度之第1捕集機構；第2脫水部，其與上述第1脫水部分別獨立地連接於上述乾燥室，且具有能夠冷卻至低於上述第1溫度之第2溫度之第2捕集機構；洗淨、滅菌機構，其供給蒸氣；第1分隔部，其能夠使上述乾燥室與上述第1脫水部選擇性地連通或相互脫離；及第2分隔部，其能夠使上述乾燥室與上述第2脫水部選擇性地連通或相互脫離；上述第1分隔部及上述第2分隔部係如下之切換機構：於將上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部洗淨之後，將上述乾燥室與上述第1脫水部連通，並且閉塞上述第2脫水部而進行第1冷凍乾燥，然後，將上述乾燥室與上述第2脫水部連通，並且閉塞上述第1脫水部而進行第2冷凍乾燥；上述切換機構係於將上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部暴露於自洗淨、滅菌裝置所供給之122℃以上之蒸汽中20分鐘以上而進行滅菌時，藉由使上述第1脫水部驅動運轉而保持70℃以下，並藉由使上述第2脫水部驅動運轉而保持70℃以下，將上述第1分隔部及上述第2分隔部開放而使上述乾燥室、上述第1脫水部及第2脫水部連通。
  2. 如請求項1之真空乾燥裝置，其中於上述第2脫水部，連接有閉塞上述第2分隔部時設為能夠開閉之狀態之第2排氣機構。
  3. 如請求項1之真空乾燥裝置，其中上述第2捕集機構設為冷凝阱，上述冷凝阱之表面係由自SUS、SUS316、Au、Pt所選擇之金屬覆蓋之構成。
  4. 如請求項1至3中任一項之真空乾燥裝置，其中上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部分別能夠洗淨且能夠密閉。
  5. 如請求項1至3中任一項之真空乾燥裝置，其具備調溫機構，該調溫機構設定於能夠使包含於上述被乾燥物之水分昇華之特定之設定溫度。
  6. 如請求項1至3中任一項之真空乾燥裝置，其中上述被乾燥物為醫藥製劑或者醫藥製劑之材料。
  7. 一種真空乾燥方法，其係使用如請求項1之真空乾燥裝置之真空乾燥方法，且具有：滅菌步驟，其將上述第1分隔部及上述第2分隔部開放，於使上述第1脫水部及上述第2脫水部驅動運轉之狀態下，對上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部供給蒸氣進行滅菌；洗淨步驟，其將上述第1分隔部及上述第2分隔部開放，將上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部洗淨；收容步驟，其將上述被乾燥物收容至上述乾燥室；第1乾燥步驟，其將上述第1分隔部開放而使上述乾燥室與上述第1脫水部連通，並且閉塞上述第2分隔部而閉塞上述第2脫水部，進行第1冷凍乾燥；及第2乾燥步驟，其將上述第2分隔部開放而使上述乾燥室與上述第2脫水部連通，並且閉塞上述第1分隔部而閉塞上述第1脫水部，進行第2冷凍乾燥。
  8. 如請求項7之真空乾燥方法，其具有預乾燥步驟，該預乾燥步驟係將上述第1分隔部及上述第2分隔部開放，對上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2脫水部進行預乾燥。
  9. 如請求項7或8之真空乾燥方法，其中上述真空乾燥裝置具備調溫機構，該調溫機構設定於能夠使包含於上述被乾燥物之水分昇華之特定之設定溫度，於上述第1乾燥步驟中，具有藉由上述調溫機構而加熱之步驟。
  10. 如請求項7或8之真空乾燥方法，其中於上述第2乾燥步驟中，具有於閉塞上述第1分隔部之狀態下藉由連接於上述第1脫水部之第1排氣機構而進行排氣之步驟。
  11. 如請求項7或8之真空乾燥方法，其中於上述第2脫水部，連接有閉塞上述第2分隔部時設為能夠開閉之狀態之第2排氣機構，於上述洗淨步驟、上述滅菌步驟、上述收容步驟、及上述第1乾燥步驟中，上述第2排氣機構設為閉塞之狀態。
  12. 如請求項7或8之真空乾燥方法，其中於上述第2乾燥步驟中，具有於閉塞上述第2分隔部之狀態下將被乾燥物密閉之密閉步驟。
  13. 一種真空乾燥裝置，其具有：乾燥室，其收容被乾燥物；第1脫水部，其連接於上述乾燥室，且具有能夠冷卻至可使自上述被乾燥物昇華之水分凝結並予以捕集之第1溫度之第1捕集機構；第2捕集機構，其與上述第1脫水部分別獨立地連接於上述乾燥室，且能夠冷卻至低於上述第1溫度之第2溫度；洗淨、滅菌機構，其供給蒸氣； 第1分隔部，其使上述乾燥室與上述第1脫水部能夠選擇性地連通、脫離；及密閉機構，其將上述被乾燥物密閉；上述第1分隔部及上述密閉機構係如下之切換機構：於將上述乾燥室與上述第1脫水部洗淨之後，使上述乾燥室與上述第1脫水部連通而進行第1冷凍乾燥，然後，閉塞上述第1脫水部將上述第2捕集機構冷卻而進行第2冷凍乾燥，然後，進行將上述被乾燥物密閉而使上述第2捕集機構升溫，並使上述乾燥室與上述第1脫水部連通而將自上述第2捕集機構昇華之水捕集之捕集步驟上述切換機構係於將上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2捕集機構暴露於自洗淨、滅菌裝置所供給之122℃以上之蒸汽中20分鐘以上而進行滅菌時，藉由使上述第1脫水部驅動運轉而保持70℃以下，並藉由使上述第2捕集機構驅動運轉而保持70℃以下，將上述第1分隔部開放而使上述乾燥室及上述第1脫水部連通。
  14. 一種真空乾燥方法，其係使用如請求項13之真空乾燥裝置之真空乾燥方法，且具有：滅菌步驟，其於使上述第1脫水部及上述第2捕集機構驅動運轉之狀態下，將上述第1分隔部開放，對上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2捕集機構供給蒸氣而進行滅菌；洗淨步驟，其將上述第1分隔部開放，將上述乾燥室、上述第1脫水部及上述第2捕集機構洗淨；收容步驟，其將上述被乾燥物收容至上述乾燥室；第1乾燥步驟，其將上述第1分隔部開放而使上述乾燥室與上 述第1脫水部連通從而進行第1冷凍乾燥；第2乾燥步驟，其閉塞上述第1分隔部而閉塞上述第1脫水部並且將上述第2捕集機構冷卻而進行第2冷凍乾燥；及捕集步驟，其將上述被乾燥物密閉而使上述第2捕集機構升溫，並使上述乾燥室與上述第1脫水部連通而將自上述第2捕集機構昇華之水捕集。
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