TWI645853B - 用於治療阿茲海默症之方法及藥物產品 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含低劑量皮格塔松(pioglitazone)之藥物產品，其係用於治療(例如：延緩發作)阿茲海默症型(Alzheimer’s type)之認知力損傷。本發明亦提供其製造方法。本發明進一步提供用於治療阿茲海默症之方法，其包括投與含低劑量皮格塔松之藥物產品。該方法包括基於個體的年齡與TOMM40 523基因型來決定該個體是否有發展成阿茲海默症之風險。

Description

用於治療阿茲海默症之方法及藥物產品 相關申請案
本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)主張2011年1月10日申請之美國臨時專利申請案第61/431,370號之權益。
本發明係有關一種用於治療有發展成阿茲海默症風險之個體之方法及藥物產品。
阿茲海默症為一種神經退化性疾病，且為造成失智症之最主要原因。此疾病特徵在於逐漸但比正常年齡加速漸進性喪失記憶力、思考能力及行為能力(Reitz等人之2011 Nat Rev Neurol 7：137-152)。最後，患者將無法辨識熟悉的人或執行最簡單的動作。目前，阿茲海默症已成為美國(US)第六大死因。
該疾病有兩種主要型態：家族式阿茲海默症主要是由三種基因之一(APP、PSEN1或PSEN2)之顯性突變引起。這種疾病型態很少見，且在中年時發病。第二種較常見之疾病型態為偶發型或晚發型阿茲海默症(下文中稱為"阿茲海默症"或"AD")。阿茲海默症通常好發在62歲以後。
由於全世界人口不斷增加且人類壽命延長，因此全球阿茲海默症患者人數亦跟著增加。據估計全世界因失智症所耗費之成本中，阿茲海默症即佔了80%，在2010年時耗費6040億美元，比美國GDP高出1%(Wimo and Prince 2010 World Alzheimer Report 2010：The Global Economic Impact of Demetia 1-93)。美國2010年照護阿茲海默症患者之成本為1.72億美元，預計到2050年將上升到1.07兆美元(Alzheimer's Association. "Changing the Trajectory of Alzheime：A National Imperative(2010)")。
目前核准用於治療此疾病之少數幾種藥物可緩解某些症狀，但持續時間通常相當短，且該療法無法改變疾病進程(Alzheimer's Association. "Changing the Trajectory of Alzheimer：A National Imperative(2010)")。急需一種可延緩該疾病發作、減緩疾病發展速度或此二者之療法。可達成其中一個目標之療法將可減少疾病患者數量，或減少病情進一步發展及惡化之患者數量(Brookmeyer等人之2007 Alzheimers Dement 3：186-191)。若2015年有一種突破療法使阿茲海默症延緩5年發作，則預期在2050年將可使1350萬美國人中之43%免於罹患該疾病，並減少病情惡化的人數。
阿茲海默症之主要風險因子為年齡，且疾病之盛行率隨年齡增加而上升(約10%患者為65歲以上且約50%患者為85歲以上)。年齡為65歲以上之病例數每5歲增加一倍，每年在65歲以上之10萬人口中診斷出約1275新病例 (Querfurth等人之2010 NEJM 362：4)。男性與女性均會罹患阿茲海默症，但總體而言女性比例一般偏高(約60%至40%)，可能歸因於較長壽所致。阿茲海默症患者在診斷之後之壽命平均為約3至9年。
過去已知APOE之ε 4對偶基因與發展成阿茲海默症之風險提高有關(Pericak-Vance等人之1991 Am J Hum Genet 48：1034-1050；Martin等人之2000 Am J Hum Genet 67：383-394；頒與Roses等人之美國專利案第6,027,896號及第5,716,828號)。其相關性與複本套數有關(Yoshizawa等人之1994 Ann Neurol 36：656-659)。亦即，兩個APOE4對偶基因之載子(carrier)比僅含一個APOE4對偶基因之載子更有可能發展成晚發型阿茲海默症(LOAD)，且更提早發病(Corder等人之1993 Science 261,921-3)。
儘管如此，APOE4對偶基因僅在晚發型阿茲海默症之遺傳風險中佔約50%。其中一種解釋為APOE4僅為負責附近某些相關失衡性之替代指標。或者，考量到最近所發現APOE4在粒線體毒性中之機轉角色，APOE4之負面效應可能因附近所編碼之另一種基因產物而消除或惡化(Chang等人之2005 Proc Natl Acad Sci U S A 102：18694-18699)。
阿茲海默症之症狀主要特徵在於認知力缺陷，包括記憶力受損、語言功能障礙及視覺空間技巧；可能擴大影響職業及社會行為(例如：日常生活活動)之功能受損；及病情嚴重時亦可能出現行為症狀包括抑鬱症、焦慮症、攻擊性及精神病。
目前，阿茲海默症之明確診斷需要臨床上發現符合AD之認知力缺陷及死後驗屍發現符合AD之腦部病變。術語“AD失智症”係用於說明因阿茲海默症之病理生理學所造成之失智症。術語"很可能為阿茲海默症"係用於該個體生命中證實出現阿茲海默症臨床特徵且排除失智症之其他可能生物因素(例如：帕金森氏症或中風)。
目前有許多種相關技藝已接受用於診斷很可能為阿茲海默症之方法。通常組合使用此等方法。此等方法包括測定個體進行日常活動之能力及判斷行為及人格變化。AD型失智症之典型特徵亦在於出現健忘症(記憶力缺陷)或語言、視覺空間或執行功能缺陷。可採用相關技藝已接受之方法測定認知能力/損傷，包括(但不限於)：採用有效儀器來評估總體認知力(例如：修正簡易心智量表(Modified Mini Mental State Examination)(3MS-E))，及明確之功能範圍，如：視覺及口語記憶力(分別為例如：簡易視覺空間記憶測驗(Brief Visuospatial Memory Test)(修訂版)(BVMT-R)及霍普金斯語言學習測驗(Hopkins Verbal Learning Test)(修訂版)(HVLT-R))、語言(例如：口語表達流暢度測驗(Generative Verbal Fluency Test)(GVFT))及執行功能及注意力(例如：數字廣度測驗(Digit Span Test)(DST))。由AD造成之失智症亦可由不明顯之發病及認知力惡化之病史來界定。
‘很可能為阿茲海默症’之標準最近已被國家老年阿茲海默症學會(National Institute of Aging-Alzheimer’s Association)之工作小組更新(McKhann等人之2011 Alzheimers Dement 7：263-269)。此工作小組建議：針對第一次出現阿茲海默症失智症之核心臨床特徵之患者，可利用與該疾病相關之生物標記證據加強確診度。
基於單在美國一地即有超過450萬人罹患阿茲海默症(且此數字仍隨人口老化上升中)，這種隨著阿茲海默症發展之殘酷且無法容忍之退化與退縮性質及與照護罹患阿茲海默症患者相關之高成本，使得現實上極需一種可以有效延緩阿茲海默症發作之療法。
本發明提供一種包含低劑量皮格塔松(pioglitazone)之組成物，該組成物適用於治療輕度認知力損傷(例如：阿茲海默症型之認知力損傷)。在某些具體實施例中，該治療包括延緩輕度認知力損傷發作。在某些具體實施例中，該治療包括在認知力正常之個體中延緩輕度認知力損傷發作。在某些具體實施例中，該延緩包括延緩情節記憶力損傷發作。
在某些具體實施例中，該治療包括在有提高發展成認知力損傷風險之人類個體中，在未來5至7年內延緩輕度認知力損傷發作，該風險係基於個體之年齡，或基於個體之年齡與TOMM40 rs10524523基因型決定。
在某些具體實施例中，低劑量皮格塔松係呈單位劑型投藥，例如：包含0.5、1、1.5或2至6、8、10或12毫克之皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供以低劑量皮格塔松於製造用於治療輕 度認知力損傷(例如：阿茲海默症型之認知力損傷)之醫藥調配物之用途。在某些具體實施例中，該醫藥調配物為錠劑。在某些具體實施例中，該醫藥調配物為膠囊。在某些具體實施例中，該醫藥調配物為膜衣錠。在某些具體實施例中，該醫藥調配物為液體。在某些具體實施例中，該醫藥調配物為固體或半固體。
本發明亦提供包含低劑量皮格塔松之組成物，其係用於治療認知力下降。
本發明亦提供一種為有此需要之人類個體治療輕度認知力損傷(例如：阿茲海默症型之認知力損傷)之方法，其包括對該個體投與低劑量皮格塔松。在某些具體實施例中，該治療包括延緩輕度認知力損傷發作。在某些具體實施例中，該治療包括對認知力正常之個體延緩輕度認知力損傷發作。在某些具體實施例中，該延緩包括延緩情節記憶力損傷發作。
在某些具體實施例中，該個體為在未來來5至7年內有提高發展成阿茲海默症型之認知力損傷之風險，該風險係基於個體之年齡，或基於個體之年齡與rs10524523('523)基因型決定。
在某些具體實施例中，該個體為至少50、55、60、62、68，或70歲。
在某些具體實施例中，該個體為高加索人。在某些具體實施例中，該個體為非高加索人。
在某些具體實施例中，該個體不具有一個或兩個 APOE2對偶基因。
在某些具體實施例中，該低劑量皮格塔松係呈單位劑型投藥，例如：包含0.5、1、1.5或2至6、8、10或12毫克之皮格塔松。在某些具體實施例中，每天投藥一次。
在某些具體實施例中，皮格塔松所呈現之劑量或投藥劑量可提供之AUC為約0.15μg‧h/mL至約3.6μg‧h/mL。在某些具體實施例中，皮格塔松所呈現之劑量或投藥劑量可提供之AUC為0.12μg‧h/mL至4.5μg‧h/mL。在某些具體實施例中，皮格塔松所呈現之劑量或投藥劑量可提供之AUC為0.12μg‧h/mL至3.4μg‧h/mL。
本發明亦提供一種為有此需要之個體治療認知力下降之方法，其包括對該個體投與低劑量皮格塔松。
本發明亦提供一種測定人類個體在預定年齡或年齡範圍內有提高發展成阿茲海默症型之認知力損傷之風險之方法，其包括：自該個體之生物樣本中檢測該個體之'523基因型，其中，該'523之各對偶基因分成：(a)短型(S，少於19個T殘基)；(b)長型(L，19至29個殘基)；或(c)極長型(VL，30個或更多個殘基)；及由該'523基因型決定該個體是否在預定年齡或年齡範圍內有提高發展成阿茲海默症型之認知力損傷之風險，其中： (1)年齡超過約62歲及L,L或L,VL表示有提高之風險；(2)年齡超過約62歲及VL,VL表示沒有提高之風險；(3)年齡超過約74歲及S,L表示有提高之風險；(4)年齡超過約77歲及S,S表示有提高之風險；及(5)年齡超過約76歲及S,VL表示有提高之風險。
在某些具體實施例中，該測定進一步包括自該個體之生物樣本中檢測該個體之APOE基因型，其中，該基因型中出現APOE2對偶基因時，表示該個體沒有提高之風險。
本發明亦提供一種測定是否需要對人類個體投與低劑量皮格塔松以治療阿茲海默症型之認知力損傷之方法，其包括：在該個體之生物樣本中檢測該個體之'523基因型，其中，各對偶基因分成：(a)短型(S，少於19個T殘基)；(b)長型(L，19至29個殘基)；或(c)極長型(VL，30個或更多個殘基)；及由該'523基因型及由該人類個體之年齡測定是否需要對該個體投與低劑量皮格塔松以治療阿茲海默症型之認知力損傷，其中：(1)年齡超過約62歲及L,L或L,VL表示需要治療；(2)年齡超過約62歲及VL,VL表示不需要治療；(3)年齡超過約74歲及S,L表示需要治療；(4)年齡超過約77歲及S,S表示需要治療；及(5)年齡超過約76歲及S,VL表示需要治療。
在某些具體實施例中，該測定進一步包括自該個體之生物樣本中檢測該個體之APOE基因型，其中，該基因型中出現APOE2對偶基因時，表示不需要治療。
在上述任一種方法或組成物之某些具體實施例中，該個體具有正常認知力。
本發明亦進一步提供一種延緩阿茲海默症發作之方法，其中，該方法包括(a)在有發展成阿茲海默症風險之個體中檢測TOMM40基因之變異體，及(b)對已檢測出TOMM40變異體之有風險之該個體投與包含有效低劑量之皮格塔松或皮格塔松鹽之藥物產品，以延緩阿茲海默症發作。例如，本發明包括(a)在有發展成阿茲海默症風險之個體中檢測TOMM40基因之變異體，如：長型聚-T對偶基因(超過19個胸苷(Thymidine)殘基)，及(b)對已檢測出TOMM40基因之長型聚-T對偶基因變異體之有風險之該個體(其可能例如仍在正常認知力階段)投與有效量之低劑量皮格塔松或皮格塔松鹽藥物產品，以延緩阿茲海默症發作。
本發明亦提供一種在有發展成阿茲海默症風險之個體中延緩發展成阿茲海默症之一個或多個階段(如：輕度認知力損傷階段、健忘型輕度認知力損傷階段、臨床前阿茲海默症階段及/或前驅阿茲海默症階段)發作之方法，其中，該方法包括：(a)在有發展成阿茲海默症風險之個體中檢測TOMM40基因之變異體，如：長型聚-T對偶基因(超過19個胸苷殘基)；及(b)對已檢測出TOMM40變異體之有風險之該個體投與包含有效量之低劑量皮格塔松或皮格塔 松鹽之藥物產品，以延緩發展成阿茲海默症之一個或多個階段(包括任何認知力損傷或其他階段)發作，以延緩有風險之該個體之阿茲海默症發作。應了解，依據本發明之方法，該有風險之個體在檢測TOMM40變異體及/或治療時，可能在正常認知力階段或在進展成阿茲海默症之任何一個階段。
上述概論並無意說明本發明所揭示之各具體實施例或每一種執行法。下列說明更特別舉例說明具體實施例。本申請案全文中多處利用實施例之列表指示說明，該等實施例可依各種不同組合使用。在各例中，所摘錄之列表僅作為代表性群組，且不應視為限制性列表。
第1圖呈現大鼠腦部在多種不同PIO劑量下，相對於媒劑對照組之fMRI影像。上排影像顯示在基線期時之組平均fMRI訊號；下排影像說明治療第7天時之組平均fMRI訊號。此分析顯示，皮格塔松HCl在低達0.04mg/kg/天之劑量下仍可在大鼠腦部之深部下皮質結構中誘發代謝變化。
第2圖呈現各TOMM40 523基因型出現阿茲海默症型之認知力損傷發作時之年齡之圖示。Y軸表示沒有認知力損傷(CI)之存活率百分比，而X軸表示年齡。數據獲自Duke Bryan ADRC群組N=438位個體，其中106位診斷出認知力損傷，332位認知力正常。各基因型之人數(N)：L,L：23；L,VL：54；S,L：72；S,S：100；S,VL：138；VL,VL：51。
第3圖呈現顯示具有S,L 523基因型之個體出現阿茲海默症型之認知力損傷發作時之年齡之曲線。Y軸表示沒有認知力損傷之存活率百分比，而X軸表示年齡。該曲線自74歲開始出現陡峭之斜率(垂直線)。接受試驗之74歲或74歲以上且具有S,L 523基因型之個體在未來5年內具有發展成認知力損傷之高度風險。數據獲自Duke Bryan ADRC群組，N=72位個體，其中23位診斷出認知力損傷，49位認知力正常。
第4圖呈現顯示523 L,L基因型出現阿茲海默症型之認知力損傷發作時之年齡之曲線。Y軸表示沒有認知力損傷之存活率百分比，而X軸表示年齡。數據獲自Duke Bryan ADRC群組，N=23位個體，其中11位診斷出CI，12位認知力正常。
第5圖呈現顯示523 L,VL基因型出現阿茲海默症型之認知力損傷發作時之年齡之曲線。Y軸表示沒有認知力損傷之存活率百分比，而X軸表示年齡。數據獲自Duke Bryan ADRC群組，N=54位個體，其中24位診斷出CI，30位認知力正常。
第6圖呈現顯示523 S,L基因型出現阿茲海默症型之認知力損傷發作時之年齡之曲線。Y軸表示沒有認知力損傷之存活率百分比，而X軸表示年齡。數據獲自Duke Bryan ADRC群組，N=72位個體，其中23位診斷出CI，49位認知力正常。
第7圖呈現顯示523 S,S基因型出現阿茲海默症型之 認知力損傷發作時之年齡之曲線。Y軸表示沒有認知力損傷之存活率百分比，而X軸表示年齡。數據來自Duke Bryan ADRC群組，N=100位個體，其中20位診斷出CI，80位認知力正常。
第8圖呈現顯示523 S,VL基因型出現阿茲海默症型之認知力損傷發作時之年齡之曲線。Y軸表示沒有認知力損傷之存活率百分比，而X軸表示年齡。數據獲自Duke Bryan ADRC群組，N=138位個體，其中22位診斷出CI，116位認知力正常。
第9圖呈現顯示523 VL,VL基因型出現阿茲海默症型之認知力損傷發作時之年齡之曲線。Y軸表示沒有認知力損傷之存活率百分比，而X軸表示年齡。數據獲自Duke Bryan ADRC群組，N=51位個體，其中6位診斷出CI，45位認知力正常。
藉由舉例說明並更完整了解本發明及其中許多優點，提出下列與新穎方法及組成物有關之詳細說明及實施例。
在一態樣中，本發明係有關一種醫藥組成物，亦即一種藥物產品，包含低劑量皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽及其醫藥上可接受之媒劑，用於投與個體，如：需要治療以延緩阿茲海默症發作或治療該患者之阿茲海默症之人類患者。雖然本發明可呈多種不同型式具體說明，但咸了解本揭示內容中，本文所討論數種特定具體實施例僅供舉例 說明本發明原理，並無意將本發明限制在所說明或例舉之具體實施例中。
I. 定義
除非另有明確說明，本發明說明及附錄之申請專利範圍中所採用單數型"一個"、"一種"及"該"可交換使用，並希望包括複數型並包括在其各別定義中。此外，本文所採用"及/或"意指並涵括所列出項目之任何及所有可能組合，及以"或"表示所缺乏之組合。
本文所採用"至少一種(個)"意指"一種(個)或多種(個)"所列出之元件項目。
除非另有明確說明，否則單數名詞亦計畫包括複數名詞，且同樣地適當時可交換使用，並包括在其各別定義中。
除非另有說明，否則所有術語之大寫及非大寫型式均包括在其各別定義中。
除非另有說明，否則咸了解，於本說明書及申請專利範圍中用於表示成份、反應條件等等之用量、比例及數值特性之所有數字均可在所有情況下經過術語"約"修飾。
除非另有說明，否則本文中所有份量數、百分比、比例等等係以重量計。
本文所採用"生物等效性(bioequivalence)"或"生物等效物(bioequivalent)"係指低劑量皮格塔松調配物或醫藥等效之藥物產品在投與相同莫耳劑量或用量後具有類似生物可利用率程度(吸收速率與及吸收程度)，使其在安全性及效力上之醫療效果基本上相同。換言之，生物等效性或生物 等效物係指在相同條件下投與相同莫耳劑量時，在皮格塔松之作用位點利用此等調配物中皮格塔松之速率及程度(例如：此等調配物釋出皮格塔松之速率及皮格塔松被作用位點吸收及/或利用來影響阿茲海默症之速率)沒有顯著差異。換言之，在相同莫耳劑量下具高度類似生物可利用率之兩種皮格塔松醫藥產品(呈相同蓋倫製劑型式(galenic form))不太可能在醫療效力、或負反應或兩者上產生臨床上相關之差異。本文所採用術語"生物等效性"及"醫藥等效性"及"醫療等效性"係依據(a)美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)(FDA)，(b)美國聯邦法規(the Code of Federal Regulations)("C.F.R.")，第21條，(c)加拿大衛生部(Health Canada)，(d)歐洲藥物管理局(European Medicines Agency)(EMEA)，及/或(e)日本衛生福利部(the Japanese Ministry of Health and Welfare)之定義使用。因此應了解，本發明涵括低劑量皮格塔松調配物或可能為本發明之其他低劑量皮格塔松調配物或藥物產品之生物等效物之藥物產品。例如：根據本發明，當測定第一種低劑量皮格塔松調配物或藥物產品之至少一種藥物動力學參數(群)，如：Cmax、Tmax、AUC等等，其與第二種低劑量皮格塔松調配物或藥物產品之相同藥物動力學參數比較之變異沒有超過約±25%時，該第一種低劑量皮格塔松調配物或藥物產品即為第二種低劑量皮格塔松調配物或藥物產品之生物等效物。
本文所採用"生物可利用率(bioavailability)"或"生物可 利用性(bioavailable)"一般意指皮格塔松進入全身循環之吸收速率及程度，更明確言之，係指希望能反映作用位置上利用皮格塔松或自藥物產品吸收皮格塔松並讓作用位置利用之速率及程度。換言之，例如：由全身循環中皮格塔松之時間-濃度曲線反映自本發明低劑量濃度調配物吸收皮格塔松之速率與程度。
另一項實施例中，生物可利用率為測定醫療活性藥物進入全身循環並讓作用位置利用之程度。其係以字母F表示。
在絕對生物可利用率方面，絕對生物可利用率係由活性藥物在非經靜脈內投藥(亦即經口、直腸、穿皮、皮下投藥)後在全身循環中之生物可利用率(由曲線下面積或AUC估算)與相同藥物經靜脈內投藥後之生物可利用率比較。其係透過非經靜脈內投藥後所吸收之藥物與相同藥物相應地經靜脈內投藥後之比值。若採用不同劑量，則必需在經過劑量校正後再進行比較，因此各AUC需除以相應投藥劑量進行校正。
為了決定藥物之絕對生物可利用率，必需進行藥物動力學研究，在經靜脈內(IV)及非經靜脈內投藥後得到血漿藥物濃度相對於時間圖形。絕對生物可利用率為非經靜脈內投藥之劑量校正後曲線下面積(AUC)除以經靜脈內投藥之AUC。例如：計算經口途徑投藥(po)之藥物之F之公式如下。
因此，經靜脈內途徑投與之藥物之絕對生物可利用率為1(F=1)，而經其他途徑投與之藥物之絕對生物可利用率通常小於1。
在相對生物可利用率方面，其係測定某種藥物與相同藥物(通常為已建立之標準物)之另一種調配物或透過不同途徑投藥來比較時之生物可利用率(由曲線下面積或AUC估算)。當標準物包括經靜脈內投與之藥物時，其稱為絕對生物可利用率。
本文所採用術語"醫藥等效性"或"醫藥等效物"係指本發明之低劑量皮格塔松調配物或藥物產品包含同量皮格塔松量，呈相同劑型，但不一定包含相同活性成份，用於相同投藥途徑且在同一性、強度、品質及純度上，包括藥效，及可採用時之內容物均一性及/或安定性均符合相同或可比擬之藥品或其他可採用之標準。因此，應了解，本發明涵括可能為根據本發明所使用其他低劑量皮格塔松調配物或藥物產品之醫藥等效物之低劑量皮格塔松調配物或藥物產品。
本文所採用術語"醫療等效性或醫療等效物"意指彼等 低劑量皮格塔松調配物或藥物產品(a)當根據本發明使用皮格塔松藥物產品來延緩阿茲海默症發作時，將產生相同臨床效力及安全性型態及(b)為醫藥等效物，例如：其包含相同劑型之皮格塔松，其具有相同投藥途徑；且其具有相同皮格塔松強度。換言之，醫療等效性係指本發明之低劑量強度皮格塔松調配物之化學等效物(亦即，以包含同量皮格塔松之相同劑型，依相同劑量療程投與相同個體)基本上將產生相同效力及毒性。
本文所採用"阿茲海默症"、"阿茲海默病症"或"AD"係指其中認知功能隨時間喪失之疾病，且包括出現輕度認知力損傷(MCI)之症狀性前失智期，及其中社交或職業功能已出現嚴重損傷之失智期。參見Albert等人之2011 Alzheimer's & Dementia 7：270-279；McKhann等人之2011 Alzheimer's & Dementia 7：263-269。
雖然已有報告提出許多種生物標記物符合阿茲海默症，但沒有一種可以被美國食品藥物管理局認定為診斷或預測阿茲海默症之驗證或合格之生物標記物。由臨床觀點來看，診斷阿茲海默症時一致且必要存在之印記特徵為認知力損傷。
認知力損傷之指標可能包括(但不限於)：心智功能障礙，如：語言、記憶力(例如：情節記憶)、領悟力、情緒行為或人格、認知技巧(例如：計算、抽象思考、判斷力)。測定結果可得自患者、熟識患者之提供資訊者、觀察患者之有經驗臨床人士或其組合。
"輕度認知力損傷"或"MCI"係指認知能力之下降程度超過該個人年齡或教育程度在一種或多種認知領域上應具有之預期程度。該認知領域包括記憶力、執行功能(例如：解決問題、計畫或推理)、注意力(例如：單純及分割之注意力)、視覺空間技巧、及語言(例如：叫出姓名、流暢度、表達力、理解力)。MCI之症狀可包括無法判斷正確字詞或名稱；當介紹新朋友時無法記住姓名；在社交或工作環境中執行作業之困難度顯著提高；忘記剛剛才述說的事物；將有價值的物品丟失或放錯位置；在計畫或組織上之困難度提高；無法學習新技巧；專注力缺失；及焦慮症加重。輕度認知力損傷期之症狀已充份符合目前可接受之MCI標準，但卻不符合失智診斷標準。然而，MCI患者可能仍保留功能性完整與獨立。若接受正式標準化認知測驗時，MCI患者之一般得分比其相對族群經過年齡與教育程度調整過之平均值低1至1.5個標準偏差。應注意，並非所有MCI均會造成失智，亦不一定造成阿茲海默症。
本文所採用"阿茲海默症型之認知力損傷"或"CIAT"係指符合以阿茲海默症為可能肇因之特徵之認知力損傷，因此可視為MCI之子群。"阿茲海默症型之認知力損傷"、"因阿茲海默症造成之輕度認知力損傷(因AD造成之MCI)"或"健忘型輕度認知力損傷(aMCI)"係指阿茲海默症之症狀性前失智期。因AD造成之CIAT或MCI係採用神經心理學測驗及臨床評估法分析個人之認知功能後決定。通常，情節記憶力受損之MCI患者會進展成AD(aMCI)。然而， 非典型MCI(沒有出現健忘之MCI)亦會進展成阿茲海默症。認知功能逐漸下降時，亦成為患者因AD而罹患MCI之另一項證據。
有許多種神經心理學評估法，特定言之，彼等測試情節記憶力(亦即學習並保留新資訊之能力)之評估法適用於診斷因AD造成之MCI，或彼等可能在幾年內進展成AD之MCI患者。情節記憶力測驗可評估立即及/或延後之回憶，如：字串學習試驗。此外，應排除認知力損傷之其他病因，如：退化(例如：帕金森氏症)、血管事件(包括微梗塞、抑鬱、創傷、既有疾病)。已提出許多種生物標記物用於研究，亦可能藉由證實符合AD之病理特徵之存在而適用於支持臨床上診斷因AD造成之MCI或若需要時，用於追蹤疾病之進程。參見例如：Albert等人之2011 Alzheimer's & Demetia 7：270-279。
依據本發明，可由任何相關技藝上接受之認知力評估法決定認知力損傷，其可包括評估(但不限於)：總體認知力(例如：修正簡易心智量表(the Modified Mini Mental State Examination)(3MS-E))、及如：視覺及口語記憶力之特定領域(分別例如：簡易視覺空間記憶測驗-修訂版(the Brief Visuospatial Memory test)(修訂版)(BVMT-R)及霍普金斯語言學習測驗(Hopkins Verbal Learning Test)(修訂版)(HVLT-R))、語言(例如：口語表達流暢度測驗(the Generative Verbal Fluency Test)(GVFT))及執行功能及注意力(例如：數字廣度測驗(the Digit Span Test)(DST))。
亦可能檢測或不檢測生理變化。"生理變化"係指例如：出現至少一種功能性連結變化、腦萎縮、腦部神經突觸活性下降、腦部類澱粉蛋白堆積增加、腦部粒線體功能下降或粒線體功能障礙提高、腦部神經元形成神經纖維糾結，及出現對應於阿茲海默症之任何其他症狀之變化。可指示阿茲海默症之生理變化包括(但不限於)：腦部代謝作用過低、功能性連結改變、腦及/或CSF中β類澱粉蛋白增加、及CSF中τ及磷酸-τ增加。
本文所採用"發作"意指個體出現如本文所定義與診斷阿茲海默症或會進展成阿茲海默症失智之階段(如：CIAT)有關或符合之臨床症狀。
本文所採用"延緩"符合阿茲海默症之階段發作或進展係指自第一個時間點起，延長到達符合阿茲海默症之階段(如：阿茲海默症型之認知力損傷)發作或惡化之時間。例如：如本文所定義，延緩阿茲海默症發作係指讓有發展成阿茲海默症風險之個體之阿茲海默症之發作時間自其天然發生時間期延後至少6個月、1年、1½年、2年、2½年、3年、3½年、4年、4½年、5年、5½年、6年、6½年、7年、7½年或8年或更久，較佳為3年至8年，更佳為自該正常認知力個體被判斷有高度發展成阿茲海默症風險後延緩5年。在另一項實施例中，延緩可能進展成阿茲海默症之認知力損傷進展或延緩失智症進展係指相對於其天然發生之時間期減緩認知力下降之速率。此等測定可採用適當統計分析法進行。
"第一個時間點”包括例如：如本文所教示開始投與低劑量皮格塔松治療。
在某些具體實施例中，符合阿茲海默症之認知力損傷發作之延緩之測定法可例如：進行本文所說明之任何認知力評估法或符合可接受之阿茲海默症型之認知力損傷之診斷標準。除了認知力評估法外，若需要時，亦可測定其他符合阿茲海默症病理學之生物標記物，包括腦萎缩速率(例如：採用核磁共振攝影(MRI)測定或測定腦部區域之間功能性連結之變化)、評估腦部代謝作用或神經元活性、腦部類澱粉蛋白堆積、由BOLD-fMRI訊號測定之腦部心理學、腦部粒線體功能、腦部粒線體增生、患病之神經元、腦部神經纖維糾結、CSF中之類澱粉蛋白及CSF中之τ或磷酸-τ，等等。
本文所採用"診斷"或"預測"係指利用資訊(例如：遺傳資訊或來自其他分子試驗之數據、來自生物樣本之生物或化學資訊、徵兆及症狀、身體檢查結果、認知力結果，等等)，依據與同樣有共通核苷酸序列、症狀、徵兆、家族病史之多數個體比較、或與患者健康狀態之考量因素相關之其他數據、或已證實個體之罹病狀態(例如：罹患輕度認知力損傷(MCI)(例如：阿茲海默症型之認知力損傷))，針對指定疾病、病變或病症之特定治療來預估最可能之後果、時間期及/或反應。
本文所採用"生物樣本"係指包含所需探討之例如：核酸、蛋白質或其他生物或化學材料之材料。包含核酸(如： DNA)之生物樣本包括毛髮、皮膚、口腔抹片及生物體液(如：血液、血清、血漿、痰、淋巴液、精液、陰道黏液、糞便、尿液、脊髓液，等等)。自此等樣本中單離DNA係習此相關技術者熟知之技術。
根據某些具體實施例，"個體"為彼等已依據個體之病症(亦即疾病或病變狀態)及/或對候選藥物或治療之反應來決定且記錄其基因型(群)或單體型(群)之個體。
本文所採用"個體"較佳係指(但不限於)：人類個體。該個體可為雄性或雌性，且可為任何種族或民族，包括(但不限於)：高加索人、非裔美國人、非洲人、亞洲人、西班牙人、印度人，等等。該個體可為任何年齡，包括新生兒(newborn,neonate)、嬰兒、幼兒、青少年、成年及老年。本文所採用”個體”亦可包括可接受依據本發明之方法治療或篩選用於發展獸用醫藥或醫藥藥物目的之動物，特定言之為哺乳動物，如：犬科動物、貓科動物、牛科動物、山羊、馬科動物、綿羊、豬、囓齒目動物(例如：大鼠及小鼠)、兔形目動物、靈長類動物(包括非人類之靈長類)，等等。根據本發明之某些具體實施例之個體包括需要醫療治療以延緩阿茲海默症發作之患者(人類或其他物種)。
本文所採用"基因"意指包含用於調節RNA產物之生物合成作用之資訊之一段DNA，包括發動子(promoter)、外顯子(exon)、內插子(intron)及其他控制表現之未轉譯區域。
本文所採用"遺傳風險因子"係指與提高病症、疾病或病變之易感性有關之遺傳標記物。其亦可指與所選擇藥物 或所需要治療之特定反應有關之遺傳標記物。本文所採用"有關"係指二種或更多種特徵共同發生之機會比其單獨時可能發生之機會更高。"有關"之實例涉及白血球表面上稱為HLA(HLA代表人類白血球抗原)之特性。特定之HLA型(HLA型B-27)係與許多種疾病(包括僵直性脊椎炎)之風險提高有關。帶有HLA B-27的人發生僵直性脊椎炎之機會為一般人的87倍。
"預兆(prognostic)"標記物可用於預測病症或疾病之可能過程，包括(但不限於)：預測病症或疾病發作之可能年齡、病症或疾病進展之過程及/或速率，等等。其可包括基因型及/或其他變因，包括個體之年齡。
因遺傳風險因子而"有提高發展成病症之風險"之個體為預測容易罹患該疾病之個體，其在遺傳上比沒有該遺傳風險因子的個體更容易罹患該病症，及/或更容易發展成該病症。"有提高之風險"之個體亦可為在較年輕時容易發展成該疾病之個體。
本文所採用"有發展成阿茲海默症之風險"之個體包括依據：年齡；rs10524523基因型；APOE基因型，等等中一項或多項因素較容易發展成阿茲海默症之個體。
本文所採用"多變異性(polymorphism)"係指在基因組之DNA之特定基因座上出現兩種或更多種不同核苷酸序列。多變異性可作為遺傳標記物，亦可稱為遺傳變異體。多變異性包括核苷酸取代、嵌插、刪除及微衛星，可能(但不一定)造成基因表現或蛋白質功能之可檢測差異。多變異 性位點為基因座中之核苷酸位置，此位置之核苷酸序列不同於族群中至少一位個體之參考序列。
本文所採用"刪除/嵌插多變異性"或"DIP"係嵌插一個或多個核苷酸至其相對之另一種序列中。若已知代表次要對偶基因之對偶基因，則術語"刪除"可用在該次要對偶基因已刪除一個或多個核苷酸時，且該術語"嵌插"可用在該次要對偶基因額外具有一個或多個核苷酸時。術語"刪除/嵌插多變異性"亦用在由多種型式或長度且其顯然不是次要對偶基因時。例如：本文所說明聚-T多變異性，係觀察到多種多變異性長度。
本文所採用"單體型(haplotype)"係指個體之至少一個染色體上帶有遺傳變異體或變異體之組合。單體型經常包括多重連續多變異性基因座。本文所採用所有單體型部份均發生在染色體或單倍體DNA分子之同一複本上。在沒有相反證據下，推測單體型代表多重基因座之組合，其可能在有絲分裂期間共同傳遞。每個人在任何特定遺傳基因座上都帶有一對單體型，其係由來自雙親的同源染色體上所遺傳的序列組成。此等單體型可能相同或可能代表該特定基因座之兩個不同遺傳變異體。單體型之判別為決定個體中一種或多種單體型之過程。單體型之判別包括使用家族譜系、分子技術及/或統計推論。
本文所採用"變異體"或"遺傳變異體"係指出現在族群中之單體型之特異同型，該特異同型與相同單體型之其他型式之差異在於至少一個(且經常為超過一個)變異體位點 或在基因中所需區域內之核苷酸。此等差異在於基因之不同對偶基因之變異體位點之序列稱為"基因序列變異體"、"對偶基因"、或"變異體"。術語"替代型"係指該對偶基因與其他對偶基因之差異在於基因序列內至少一個(經常為超過一個)變異體位點。"變異體"包括具有單一核苷酸多變異性(SNP)及刪除/嵌插多變異性(DIP)之同型。提及”存在變異體”時係指該特定變異體(亦即，在特定多變異性位點上之特定核苷酸)，而非僅指基因中出現之任何變異。
本文所採用"同型"意指基因、mRNA、cDNA或其所編碼蛋白質之特定型式，其與其他型式之差異在於其特定序列及/或結構。例如：脫輔基脂蛋白E(apolipoprotein E)之ApoE 4同型相對於ApoE 2或ApoE 3同型。
本發明內容中術語"基因型"係指基因之特定對偶基因型，其可由特定位點(群)上核酸序列中所存在之特定核苷酸(群)定義。基因型亦可代表出現在一個或多個多變異性基因座之一對對偶基因。對雙倍體生物體而言(如：人類)，由兩個單體型構成一個基因型。基因型之判別為決定個體之基因型之任何過程，例如：採用核酸擴增法、DNA定序法、抗體結合法或其他化學分析法(例如：決定長度)。所得基因型可為混淆型，其表示所發現之序列無法得知來自哪一個親本染色體。
本文所採用"處理(treat)"、"治療(treating)"或"治療法(treatment)"係指為罹患疾病或有罹患疾病風險之患者提供效益之任何措施，包括改善患者之病症(例如：其中一種或 多種症狀)、延緩疾病之發作或進展，等等。治療法可包括任何藥物、藥物產品、方法、程序、生活型態變化或其他試圖改變個體健康之特定面向(亦即，針對特定疾病、病變或病症)之調整。
本文所採用"藥物"或"藥物物質"係指適合投與個體，以(a)延緩阿茲海默症發作或進展之活性成份，如：化學成份或生物成份、或化學成份及/或生物成份之組合。依據本發明，該藥物或藥物物質為皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽。
本文所採用術語"藥物產品"為術語"醫藥"、"藥品"、"醫療處理"或"醫藥產品"之同義字。最佳為，該藥物產品已經過政府機關核准可根據本發明之方法使用。根據本發明之藥物產品，包含低劑量皮格塔松。
"疾病"、"病變"及"病症"係相關技藝習知者，且表示個體或患者出現一般視為異常及/或不期望之徵兆及/或症狀。疾病或病症可依據病理變化診斷及判別。疾病或病症可選自標準教科書中所列之疾病型態，如：Harrison's Principles of Internal Medicine,1997，或Robbins Pathologic Basis of Disease,1998。
本文所採用"粒線體功能障礙"係指細胞或細胞群內之粒線體出現任何有害之異常。目前相關技藝已知AD及進展成AD之階段與粒線體功能障礙有關。此粒線體功能障礙因破壞ATP產生、破壞鈣穩衡狀態及提高氧化應激壓力，而造成細胞損傷及死亡。此外，粒線體損傷會導致細 胞色素c及其他促細胞凋亡因子釋出至細胞質中，造成細胞凋亡性細胞死亡(參見Wallace 1999 Science 283：1482-1488；Schapira 2006 The Lancet 368：70-82)。依據本文中特定實施例且不希望受到理論限制下，推斷ApoE 3及ApoE 4同型會透過與TOMM40交互作用而造成粒線體功能障礙。有些TOMM40變異體可能會與ApoE 3同型產生協同性交互作用，加速粒線體減少。此外，有些具體實施例中，認為ApoE 2同型可以保護免於粒線體功能障礙。
本文所採用"短型"TOMM40 rs10524523對偶基因具有少於19個胸苷(T)殘基，及"長型"TOMM40 rs10524523對偶基因具有19個或更多個T殘基。在某些具體實施例中，長型對偶基因可能表示在一定時間期內(例如：5至7年內)出現晚發型阿茲海默症發作之風險較高。
rs10524523("523")對偶基因(係TOMM40基因內之一段內插子聚T)在長度(亦即T殘基之數量)上產生高度多變異性，且不同之大小與晚發型AD之發作年齡分佈相關。可採用標準方法，如：桑格定序法(Sanger sequencing)或電泳分析法，分別測定每位個體所帶有且包含523基因型之2套523聚T(每個染色體上1套)上之各T殘基數量。
各523聚T係依據均聚物長度分類：短型(S，均聚物長度少於19個T殘基)、長型(L，長度超過或等於19個，但短於30個)及極長型(VL，長度超過29個T殘基)。採用分類法分成6種不同523基因型可為：(S,S)、(VL,VL)、(S,L)、(VL,L)、(S,VL)、(L,L)。亦參見頒與Roses之美國專 利申請公告案第2011/0166185號，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。
APOE基因型已確立為AD發作年齡之風險因子。APOE ε 4對偶基因與523長型(L)對偶基因有強烈相關性，因此，具有523 L,L基因型之個體通常(例如：98%高加索人)具有APOE ε 4/ε 4基因型。然而，523短型(S)及523極長型(VL)對偶基因則與APOE ε 2或APOE ε 3對偶基因相關。APOE ε 2對偶基因之AD發作年齡比帶有ε 3對偶基因的人延後(APOE ε 2/ε 3個體比APOE ε 3/ε 3延後5至8年)。因此，某些具體實施例中，可在判別時包括採用APOE，以將所有在適當年齡範圍內帶有APOE ε 2對偶基因的人歸類為低風險族群。523基因型可用在APOE(ε /3/ε 3)及APOE(ε 3/ε 4)基因型中更高度區分帶有APOE ε 3對偶基因之個體之認知力損傷發作年齡。
在某些具體實施例中，帶有兩套長型TOMM40 rs10524523對偶基因之個體發展成AD之風險比帶有一套長型TOMM40 rs10524523對偶基因之個體、或兩套短型TOMM40 rs10524523對偶基因之個體提高。在某些具體實施例中，帶有一套長型TOMM40 rs10524523對偶基因之個體發展成AD之風險高於帶有兩套短型TOMM40 rs10524523對偶基因之個體。依據TOMM40基因型決定發展成AD或其階段或症狀發作之風險應依據其他風險因子判斷，如：年齡，且亦可能在某些具體實施例中包括APOE狀態。在某些具體實施例中，62歲以上且具有兩套極長型 TOMM40 rs10524523對偶基因之認知力正常個體發展成AD之風險比帶有一套或兩套rs10524523之長型對偶基因之個體降低。
TOMM40之遺傳變異體之檢測可依WO 2010/019550或US 2011/0166185之說明進行，其揭示內容已分別以引用之方式完全併入本文中。
本文所採用"有發展成阿茲海默症風險之個體"係指被預估會罹患阿茲海默症之個體，其在遺傳上容易罹患阿茲海默症及/或比沒有遺傳風險因子之個體更可能在預定年齡時發展成阿茲海默症。
本文所採用"有提高之風險"係指自例如：開始根據本文某些具體實施例所說明之治療之時間點或判定預估會罹患阿茲海默症或出現阿茲海默症症狀之時間點開始(例如：分析以下任一種：腦萎缩、腦部神經突觸活性下降、腦部類澱粉蛋白堆積增加、腦部粒線體功能下降、腦部增生減少、罹病之神經元、腦部形成神經纖維糾結、CSF中形成類澱粉蛋白及CSF中形成τ及/或磷酸-τ)，在短時間內(例如：5至7年內)可能發展成AD。
"有提高之風險"亦指該個體發展成AD之年齡小於對照組個體，亦即依據某些具體實施例，具有至少一套長型rs10524523對偶基因之個體在較年輕時發展成AD之風險高於沒有長型rs10524523對偶基因之個體。
個體可能有提高發展成AD之風險之年齡可採用一個或多個因子(例如：TOMM40 523基因型)相對於年齡作圖， 並決定隨年齡變化出現最大風險變化時的點(參見第2圖)。此點可能為"大約"特定年齡，意指該年齡可能與該點有0.5、1、2、3、4或5年之變異，該變異可能歸因於例如：當收到其他數據時將圖形進一步最佳化或提高數據解析度。
適用於根據本發明之"投藥"之方法包括(但不限於)：經由例如：經口途徑食入、經鼻內、經直腸、吸入、局部或注射，如：經靜脈內、皮下、肌內、經腹膜內、經顱內及脊椎注射。其他投藥方法示於下文中標題為"劑量與投藥"一節中。
本文所採用"診斷"或"判斷罹患阿茲海默症之患者或個體"係指判斷個體是否罹患本文所定義之阿茲海默症或進展為阿茲海默症之階段之過程。阿茲海默症可依據例如：國家神經學與連結疾病與中風研究所(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke)及中風-阿茲海默症與相關病變學會(Stroke-Alzheimer’s Disaeas and Related Disorders Association)標準來診斷。
"低劑量皮格塔松"係指皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽之含量範圍在0.5毫克(mg)至12mg，如：0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7mg、7.25mg、7.5mg、7.75mg、8mg、8.25mg、8.5mg、8.75mg、9mg、9.25mg、 9.5mg、9.75mg、10mg、10.25mg、10.5mg、10.75mg、11mg、11.25mg、11.5mg、11.75mg或12mg。或者，在本發明之某些具體實施例中，低劑量皮格塔松係指可在個體中提供皮格塔松之AUC達約0.15μg‧h/mL至約3.6μg‧h/mL(±25%)之低劑量皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽。例如：低劑量皮格塔松AUC可在0.12、0.37或1.12至3.4或4.5μg‧h/mL之範圍內。
本文所採用"對照組個體"係指未被診斷為阿茲海默症及/或沒有出現任何可檢測到與阿茲海默症相關之症狀之個體。"對照組個體"亦指該個體沒有發展成本文所定義之阿茲海默症之風險。
本文所採用"沒有發展成阿茲海默症風險之個體"意指例如：沒有TOMM40 rs10524523基因型之個體，連同年齡及可能之其他因子，如：APOE狀態，表示該個體比一般族群或其分類子群較不容易發展成AD或其階段或症狀。
本文所採用術語"醫藥上可接受之鹽"係指彼等在合理之醫學判斷範圍內，適合與皮格塔松用於與個體(例如：動物，包括哺乳動物、人類及較低等動物)之組織接觸，不會有不當毒性、刺激性、過敏反應，等等，且具有合理之效益/風險比例。醫藥上可接受之鹽係相關技藝習知者。例如：S.M.Berge等人詳細說明於J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19(1977)中之醫藥上可接受之鹽。該鹽可於本發明之化合物之最後單離及純化期間於原位製備，或另外由其游離鹼官能基與合適有機酸反應製備。醫藥上可接受之實 例包括(但不限於)：無毒性酸加成鹽類，其係由胺基與無機酸形成之鹽類，如：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或與有機酸形成之鹽類，如：乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或採用相關技藝中已知之其他方法形成，如：離子交換法。其他醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)：己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一碳烷酸鹽、戊酸鹽，等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂，等。其他醫藥上可接受之鹽若適當時包括無毒性銨、四級銨及胺陽離子使用抗衡離子(counterion)(如：鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及磺酸芳基酯)形成之鹽類。
II. 阿茲海默症 阿茲海默症之症狀
阿茲海默症常見症狀包括(但不限於)：記憶力喪失、無法執行熟悉之工作、語言困難、沒有時間觀念及方向感、判斷力差或下降、抽象思考困難、東西放錯位置、情緒或行為改變、人格改變及失去主動性。此等症狀會隨時間慢慢出現，且通常(但不一定)始於情節記憶力問題，然後出現其他認知力缺陷，會負面影響個人之正常功能(亦即日常生活之活動)。行為/人格變化通常發生在疾病過程的較晚期，因為個人會受到較中度及嚴重影響。此等症狀特徵之一些實例說明如下。
記憶力喪失
此包括忘記最近學習的資訊，且為最常見之早期失智症徵兆。一個人開始更健忘且後來也無法回憶這些資訊。此包括偶爾忘記姓名或約會。
無法執行熟悉之工作
失智症患者經常發現很難計畫或完成每天的工作。該個體可能喪失涉及備餐、放置電話筒或玩遊戲的步驟軌跡。此包括偶爾忘記為什麼走進房間或原本要說的話。
語言問題
阿茲海默症患者經常忘記簡單字詞或改用不常用的字詞，使得他們的話語或書寫不容易讓人了解。例如：他們無法發現牙刷，反而說出"我嘴巴要用的東西"。此包括偶爾忘記姓名或約會。
沒有時間觀念及方向感
阿茲海默症患者會在自家附近走失，忘記身處何處及 到達此地的路，及不知道回家的路。此包括忘記今天星期幾或本來要去的地方。有些患者中，到了下午或傍晚時的混亂及有時候伴隨出現激動及行為問題更嚴重，此症狀稱為"日落症候群(sundowing)"。
判斷力差或下降
阿茲海默症患者可能不會適當穿著，天暖時穿上好幾件衣服，天涼時卻衣衫單薄。他們沒有好的判斷力，如：被電話銷售員推銷花大錢。此包括時常作出有問題或有爭議的決定。
抽象思考困難
有些阿茲海默症患者可能在執行複雜心智工作時出現異常的困難，如：忘記所要使用之數字及如何使用。此包括無法在銷帳時達成收支平衡。
東西放錯位置
阿茲海默症患者可能把東西放在不常用的位置：把熨斗放入冰箱，把腕錶放入糖罐。此包括暫時放錯鑰匙或小皮包。
情緒或行為改變
有些阿茲海默症患者可能無理由地出現快速情緒轉變-從冷靜到流淚到生氣。此包括偶爾感傷或情緒化。
人格改變
失智症患者的人格會有戲劇性變化。他們可能極端混亂、懷疑、恐懼或依賴某家庭成員。患者人格的變化會隨年齡有些改變。
失去主動性
阿茲海默症患者可能變得極被動，坐在電視前面數小時不動，睡眠時間超過往常或不願意進行日常活動。此包括對工作或社會義務感到厭煩。
阿茲海默症之診斷及分期
阿茲海默症之臨床診斷為一種典型涉及多種不同步驟(包括醫學病史、身體與心智狀態檢查、及實驗室試驗)及工具的過程。以後者而言，自從1984年，由國家神經學與連結疾病與中風研究所(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke)(NINDS)/阿茲海默症及相關病變學會(Alzheimer’s Disaeas and Related Disorders Association)(ADRDA)建立的診斷標準已配合DSM-IV標準，成為用於臨床操作及研究之主要標準。此二者均要求需出現記憶力功能障礙及認知力損傷，但DSM標準限定後者應負面影響正常功能，NINCDS/ADRDA標準則無此限制。此二種標準之特色在於其未將AD之生前診斷視為決定性診斷，因為直到現在，除了患者死亡，否則仍沒有方法可以評估腦部之AD特徵。因此NINCDS/ADRDA標準將生前診斷視為"很可能"或"有可能"，端視臨床證據之強度而定，包括排除多重鑑別診斷。
直到最近，已採用多重臨床階段分析個體之阿茲海默症惡化特徵。本文所採用術語"階段"一般係說明個體如何從正常功能(例如：正常認知狀態)轉變到阿茲海默症之能力。應注意，該等階段係一般原則，症狀會在階段中及/ 或階段之間有很大變化，並非每一位個體在特定階段中都經歷相同症狀或依相同速率進展成阿茲海默症。例如：由Barry Reisberg醫學博士(紐約大學醫學院蕭伯斯坦老年與失智症研究中心(the New York University School of Medicine's Silberstein Aging and Demetia Research Center)臨床學主任)提出七階段架構，其包括：階段1：沒有損傷；階段2：極輕度下降；階段3：輕度下降；階段4：中度下降；階段5：中度嚴重下降；階段6：嚴重下降；及階段7：極嚴重下降。在臨床研究領域中，AD之定義通常僅依據心理計量儀器，如：簡易心智狀態量表(Mini-Mental State Examination)之得分略分為"輕度"、"中度"或"重度"，其中例如：輕度AD之得分為18至26，中度為11至17，及重度為10或以下(依據30分的量表，其中得分越高表示認知功能越強)。
2007年時，Dubois等人提出修訂診斷AD之NINCDS/ADRDA標準，其中從對該疾病過程深入了解的領域中學習及新方法的開發，而納入評估AD之生前生物標記物，包括腦部影像(Dubois等人之2007 Lancet Neurol 6：734-746)。在此提議中，即使出現支持性特徵，其生前診斷仍將僅認為"很可能"為AD，而"確診"之AD診斷將保留到組織病理學確認或遺傳證據(染色體1、14或21之突變)。
2011年時，代表國家老年/阿茲海默症學會研究圓桌會議(National Institute on Aging/Alzheimer’s Association Research Roundtable)的工作小組針對NINCDS/ADRDA標準 提出類似的修訂版本，並提出建立MCI及因AD造成之MCI之診斷標準(Albert等人之2011 Alzheimers Dement 7：270-279；McKhann等人之2011 Alzheimers Dement 7：263-269)。此工作小組針對所有原因之失智症及因AD造成之失智症提出更新的標準。該工作小組依據AD病理生理學過程證據，保留很可能(probable)AD失智症、有可能(possible)AD失智症、及很可能或有可能AD失智症。前兩種分類計畫用於所有臨床條件，而最後一種則適合研究目的。該工作小組認為阿茲海默症之進展為連續性且MCI與失智症之區分在於臨床上評估日常活動是否出現顯著困擾。
"臨床前AD"係指該階段之症狀充份符合目前已接受之臨床前AD標準(參見如上述Dubois等人文獻)。一般而言，臨床前AD為長時間之前症狀期，此期間剛開始AD之病理生理過程。在個體符合MCI之臨床標準之前幾年，可能出現極細微之認知症狀(Sperling等人之2011 Alzheimers Dement 7：280-292)。
"前驅AD"係指該階段之症狀符合目前接受之前驅AD之標準(參見如上述Dubois等人之文獻)。依據本發明，前驅AD為症狀性前失智期，其一般包括MCI，但未出現失智症，其特徵在於出現不嚴重但足以完全符合阿茲海默症診斷標準之症狀。前驅AD階段在本文中亦稱為漸進式MCI階段。
III. 皮格塔松
皮格塔松為噻唑啶二酮製劑，其化學結構如下：
皮格塔松HCl為過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR γ)之強力促效劑。PPAR受體出現在如：脂肪組織、骨骼肌肉及肝之組織中。
雖然不希望受到理論的限制，但咸認為PPARγ促效劑皮格塔松可保護免於或減輕涉及阿茲海默症(AD)之至少某些病理機轉，如：出現在臨床前階段中之代謝活性降低。
該對應於AD臨床表現之病理生理變化可能在第一次出現認知症狀之前幾年或甚至數十年即已開始，隨著臨床前期慢慢發展。在某些具體實施例中，如本文所教示投與低劑量皮格塔松可能保護免於或減輕此等變化，延緩阿茲海默症型之認知力損傷發作。
在某些具體實施例中，投與有效量之皮格塔松，來保護或提高神經元粒線體功能，或擴大儲存粒線體，用於治療(如：延緩或預防)認知力損傷(例如：阿茲海默症型之認知力損傷)。在某些具體實施例中，係在累積顯著病理損傷及/或檢測或診斷認知力損傷之前即開始治療。
粒線體功能障礙被認為在AD所觀察到腦部代謝作用減退中扮演重要角色。健康的老化過程期間會發生主要由 粒線體活性造成之腦部代謝活性下降及非病理性腦萎缩(Curiati等人之2011 Am J Neuroradiol 32：560-565)，但前驅及症狀性早期發作型(家族型)AD、輕度認知力損傷(MCI)及晚發型阿茲海默症發生代謝下降及萎縮的比例則顯著提高(Reiman等人之1996 N Engl J Med 334：752-758；Mosconi等人之2004 Psychiatry Research：Neuro Imaging 130：141-151；Mosconi等人之2005 J Neurol Neurosurg Psychiatry 76：15-23；Mosconi等人之2006 J Nucl Med 47：1778-1786；Chételat等人之2008 Brain 131：60-71；Mosconi等人之2008 Annals of the New York Academy of Sciences 1147：180-195；Mosconi等人之2009 Neurology 72：513-520；Mosconi等人之2009 Eur J Nucl Med Mol Imaging 36：811-822；Villain等人之2010 Brain 133：3301-3314)。亦已在AD患者死後之下視丘、及血小板與纖維母細胞中發現粒線體酵素活性比認知力正常個體降低(Mancuso等人之2010 Adv Exp Med Biol 685：34-44)。
認為粒線體功能擾動可能早在出現臨床症狀之前數十年即已成為AD病因之極早期過程的假說已受到有力的支持(Castellani等人之2002 Journal of Neuroscience Research 70：357-360；Bubber等人之2005 Annals of Neurology 57：695-703；Beal 2007 Mitochondrial Biology：New Perspectives 287：183-192；討論192-186；Liang等人之2008 Physiological Genomics 33：240-256；Liang等人之2008 PNAS 105：4441-4446；Jack等人之2009 Brain 132： 1355-1365；Moreira等人之2010 Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Molecular Basis of Disaese 1802：2-10；Swerdlow等人之2010 J Alzheimers Dis 20 Suppl 2：S265-279；Cunnane等人之2011 Nutrition 27：3-20)。在多重腦部區域中，基因表現之變化涉及因帶有APOE ε 4而提高發展成AD風險之年輕個體之粒線體功能(Conejero-Goldberg等人之2011 Molecular Psychiatry 16：836-847)，且在因家庭病史或帶有至少一個APOE ε 4對偶基因而判定具有提高發展成晚發型AD風險之正常認知力患者之腦部中，於死後之生化上及在生存期間之影像技術測量到相當降低之代謝活性(Small等人之1995 JAMA 273：942-947；Reiman等人之2005 PNAS 102：8299-8302；Mosconi等人之2008 Annals of the New York Academy of Sciences 1147：180-195；Langbaum等人之2010 Arch Neurol 67：462-468；Mosconi等人之2011 Journal of Alzheimers’s Disaese)。
人類腦部中，每一克組織消耗的能量高於其他器官，佔全身能量消耗量約五分之一。葡萄糖為腦部代謝作用的主要燃料，細胞能量主要於粒線體中製造。神經元粒線體產生腺苷三磷酸(ATP)，驅動釋出神經遞質並於突觸中再吸收，以維持離子梯度，提供能量給粒線體及神經軸轉運。粒線體亦調節鈣穩衡及細胞凋亡，而功能障礙性粒線體則提高毒性反應性氧物質之產量(Mattson等人之2008 Neuron 60：748-766)。有些研究認為，神經元亦利用相鄰星細胞 中葡萄糖氧化所產生之乳酸(Pancani等人之2011 Cell Calcium 50：548-558)。乳酸最後在神經元中還原成丙酮酸，然後即如同葡萄糖，進入粒線體中之氧化性磷酸化途徑，製造ATP。
在某些具體實施例中，可測定投藥時之腦部代謝活性變化，以決定皮格塔松之最佳投藥劑量及/或投藥型式。腦部代謝活性可採用相關技藝已知之特定技術測定，包括功能性核磁共振攝影(fMRI)，最常採用血氧程度相關效應(Blood Oxygen Level Dependent)(BOLD)fMRI，及[18F]-氟去氧葡萄糖-正子斷層攝影(fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography)(FDG-PET)(Jack等人之2000 Neurology 55：484-490；Whitwell等人之2007 Brain 130：1777-1786)。BOLD fMRI測定去氧血紅素與氧合血紅素之比例；局部神經活性小幅提高即會增加經由腦血管傳送之局部氧需求，使該區域之fMRI訊號提高。因此，BOLD提供直接，但敏感之神經活性測定。可利用FDG-PET計算腦部葡萄糖代謝率(CMRglu)，定量葡萄糖吸收率。
Cunnane等人探討相當多有關MCI及AD之FDG-PET研究之文獻，其結論為AD患者經過腦萎缩之校正後，全腦之葡萄糖代謝率(CMRg)下降約20至25%(如上述Cunnane等人之文獻)。在AD中發現之最一致FDG-PET結果為內鼻皮質及下視丘(最早受到AD影響之兩個區域)之CMRglu下降，然後隨著疾病進展而影響至後扣帶皮層、顳頂區、楔前葉及前額葉皮質(During等人之2011 Neurological Sciences 32：559-569；Filippi及Agosta 2011 Journal of Alzheimers Disease 24：455-474)。在診斷AD之前、在極早期認知力下降階段及在MCI之AD-敏感性腦部區域亦出現腦部葡萄糖代謝率下降，其代謝率減退之強度與程度隨認知力下降而惡化(Caselli等人之2008 Arch Neurol 65：1231-1236；Nishi等人之2010 J Neuroimaging 20：29-36；如上述Chételat等人之2008文獻)。
縱向研究證實，由正常認知力進展成臨床診斷健忘MCI的人中，認知力下降與已知優先受到AD影響之腦部區域代謝率下降之間存在相關性。在研究期間維持穩定認知力之類似族群中，其腦部之AD-敏感區則沒有證據顯示此等下降情形(如上述Caselli等人之2008文獻；如上述Chételat等人之2008文獻)。此外，認知力正常但有AD風險之年輕成人與中年人個體(例如：有AD家族病史、帶有APOE ε 4、或出現前症狀性早期發作、家族性AD之個體)之腦部AD病理敏感區中葡萄糖代謝率比沒有此等風險因子者降低(如上述Small等人之1995文獻；如上述Reiman等人之1996文獻；如上述Reiman等人之2005文獻；如上述Mosconi等人之2006文獻；如上述Langbaum等人之2010文獻；Small等人之2000 PNAS 97：6037-6042；Reiman等人之2004 PNAS 101：284-289)。因此，受AD影響之腦部區域下降之代謝率可能為彼等未來有發展成疾病風險之早期病理生理變化及/或指標，且亦可能與疾病進展具相關性。
如相關技藝已知，利用血氧程度相關效應(BOLD)對比之fMRI可用於目視觀察及測定作業(例如：認知作業)期間之神經元活性，並目視觀察靜止狀態之腦部活性，包括預設模式網絡(the default mode network(DMN))，其係在清醒之靜止狀態活化但在作業期間失活之腦部區域網絡(Pihlajamäki與Sperling 2008 Future Neurology 3：409-421；Huettel與Larry 2009 Encyclopedia of Neuroscience 273-281)。神經元活性提高代謝率及該區域之葡萄糖與氧需要量，刺激血液流至腦部之活性區。可利用BOLD fMRI目視觀察之血流動力學反應(局部腦血流產物、腦部之氧代謝率及腦部血液體積)已廣泛接受用為神經元活性之指標，且反映能量消耗量(如上述Pihlajamäki與Sperling 2008文獻；Wise與Preston 2010 Drug Discovery Today 15：973-980；Reitz等人之2011 Nat Rev Neurol 7：137-152)。
BOLD fMRI顯示彼等有AD風險者中，由工作激發之腦部活性已受到破壞，且進一步隨AD進展而消失(如上述Filippi及Agosta 2011文獻)。所採用之有些工作可能挑戰已在疾病之早期過程被破壞之更高度認知功能，包括情節記憶及工作記憶力。BOLD fMRI訊號變化最早出現在內側顳葉(MTL)(包括下視丘)，及編碼或提取記憶時所需之連結神經網絡(如上述Pihlajamäki與Sperling 2008文獻)。有發展成AD風險之年輕及老年之認知力正常個體亦在MTL(特定言之下視丘區域)出現降低之神經活性(如上述Pihlajamäki及Sperling 2008文獻；如上述Filippi及Agosta 2011文獻；Wu等人之2009 J Cell Physiol 220：58-71；Jones等人之2011 Neurology 77：1524-1531)，且後內側皮層區之BOLD fMRI訊號強度與認知力正常之老年個體之口語情節記憶力相關，且隨該個體由認知力損傷進展至AD失智而下降(Pihlajamaki等人之2010 Alzheimer Disease & Associated Disorders 24：28-36)。除了臨床前、前驅及AD失智症之工作所激發腦部活性之變化外，靜止狀態之腦部fMRI及FDG-PET研究顯示，腦部特定區域之間功能性連結隨著MCI及AD進展而提高變化(如上述Reiman等人之1996文獻；如上述Filippi及Agosta 2011文獻；Jin等人之2012 Magnetic Resonance Imaging 30：48-61)。BOLD-fMRI已證實為一種特別適用於測定人類腦部及其他物種(例如：大鼠)腦部之功能性連結之方法。Biswal等人早在1995年即認為由fMRI測定功能上相關之腦部區域中血流與氧合作用之低頻率波動具有時間相關性(Biswal等人之1995 Magn Reson Med 34：537-541)。即使當腦部不在工作時，亦即當腦部在靜止時，即會發生此等空間時間協調之波動，且被認為可以反映自發性神經元活性或背景腦部過程(Damoiseaux等人之2011 Neurobiology of Aging；Yamasaki等人之2012 Neurology Research International 2012)。AD中，功能性連結之變化已出現在較高度認知過程所需要之腦部區域或系統中，包括DMN及涉及注意力之系統(如上述Yamasaki等人之2012文獻)。已有報告指出，AD與MCI患者之特定腦部區域(例如：後扣帶皮層與顳葉皮質或下視 丘之間及下皮質區、視丘及許多皮質區域之間)DMN中靜止狀態之連結性下降(Wang等人之2011 European Journal of Radiology)。反之，AD及MCI腦部之額區及DMN與額部之間區域之靜止狀態功能性連結提高(Wang等人之2006 NeuroImage 31：496-504；Zhang等人之2009 Behav Brain Res 197：103-108)。
迄今仍沒有能力可以預測哪一個人比較有可能發展出此等病理生理變化而造成認知力損傷，最終導致阿茲海默症失智症。TOMM40 rs10524523基因型配合年齡及可能之其他因子適用為判定個體是否處於發展成阿茲海默症型之認知力損傷風險之預兆性生物標記物，並提供早期干預此漸進式及毀滅性疾病之機會。
PPAR γ為受配體(ligand)活化之核轉錄因子，其影響許多涉及AD病因之途徑(Landreth等人之2008 Neurotherapeutics 5：481-489)。其生物性作用包括調控發炎基因表現及調節葡萄糖與脂質代謝，此二者均在AD中表現異常。PPARγ亦直接影響粒線體功能及ATP之製造。許多AD先驅研究者認為粒線體功能障礙在AD所觀察到之腦部代謝率減退中扮演重要角色。
PPAR γ受體係受到內因性配體及許多醫藥製劑(包括噻唑啶二酮(TZD)類藥物)之活化。
皮格塔松係上市用於治療第2型糖尿病(ActosTM)，及藉由提高組織(特定言之肝、肌肉與脂肪組織)對胰島素效用之敏感性，來治療成為2型糖尿病特徵之胰島素抗性 (Olefsky 2000 The Journal of Clinical Investigation 106：467-472)。T2DM及胰島素抗性為發展成AD之風險因子，且帶有APOE ε 4之糖尿病患者特別危險(Irie等人之2008 Arch Neurol 65：89-93；Rönnemaa等人之2008 Neurology 71：1065-1071；Bruehl等人之2009 Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 32：487-493)。來自AD患者死後之腦部顯示其胰島素、胰島素受體與IRS-1 mRNA濃度均比對照組腦部顯著降低，此點與造成某些AD特徵之第3型糖尿病之胰島素抗性或糖尿病基因型一致(Steen等人之2005 J Alzheimers Dis 7：63-80)。胰島素受體存在於人類腦部，在下視丘中、小腦及皮質之濃度特別高，且PPAR γ及其共活化劑(類視黃素X受體(RXR))亦表現在腦部中，包括下視丘及皮質(Inestrosa等人之2005 Experimental Cell Research 304：91-104；Gofflot等人之2007 Cell 131：405-418；Morales-Garcia等人之2011 GLIA 59：293-307)。PPAR γ受體表現在星細胞及神經元中，來自AD患者死後腦部溶胞物之蛋白質含量下降約40%。
皮格塔松改善神經元胰島素抗性(Liu等人之2010 European Journal of Pharmacology 629：153-158)，且在低達1nM之濃度仍可顯著降低因缺乏葡萄糖所致之細胞死亡，其可能歸因於皮格塔松可藉由提高粒線體含量及/或調控粒線體結構來保護免於低血糖。該藥物亦可提高NRF1、TFAM1(粒線體之生合成作用所需之轉錄因子)及UCP-2(粒線體再造時所需)之表現(Miglio等人之2009 Neurochemistry International 55：496-504)。
皮格塔松之效益已在AD之轉殖基因小鼠模式及神經退化性或腦部傷害之小鼠與大鼠模式中提出。接受皮格塔松治療時所提出之效益包括在AD之轉殖基因小鼠模式中降低腦部類澱粉蛋白斑含量，在成年動物中改善腦部葡萄糖利用及腦血管功能、減輕腦部發炎、降低氧化應激壓力、改善病理相關性記憶力及學習缺陷，及促進神經生成作用(Heneka等人之2000 Journal of Neuroscience 20：6862-6867；Yan等人之2003 Journal of Neuroscience 23：7504-7509；Heneka等人之2005 Brain 128：1442-1453；Pathan等人之2006 Life Sci 79：2209-2216；Nicolakakis等人之2008 Journal of Neuroscience 28：9287-9296；Kaur等人之2009 Fundamental & Clinical Pharmacology 23：557-566；Roberts等人之2009 Experimental Neurology 216：459-470；Glatz等人之2010 Journal of Hypertension 28：1488-1497；Nicolakakis及Hamel 2011 J Cereb Blood Flow Metab 31：1354-1370；如上述Morales-Garcia等人之2011文獻；如上述Zhang,Xu等人之2011文獻)。皮格塔松亦可在以安慰劑為對照組之小型臨床試驗中，改善罹患AD或輕度認知力損傷之糖尿病患者之認知力及高胰島素血症，並改善區域性腦部血流(Hanyu等人之2009 Journal of the American Geriatrics Society 57：177-179；Hanyu等人之2010 J Am Geriatr Soc 58：1000-1001；Sato等人之2010 Neurobiology of Aging 32：1626-1633)。
市面上所出售15mg、30mg及45mg劑量之皮格塔松適合投與第2型糖尿病，且可安全並有效治療此疾病。用於糖尿病劑量之皮格塔松已用於阿茲海默症之小型臨床試驗中(Hanyu等人之2009 Journal of the American Geriatrics Society 57：177-179；Hanyu等人之2010 J Am Geriatr Soc 58：1000-1001；Sato等人之2010 Neurobiology of Aging 32：1626-1633)。此外，在最近使用不同噻唑啶二酮(樂利塔松(rosiglitazone))治療阿茲海默症之臨床試驗中，採用治療第2型糖尿病之藥物劑量(Risner等人之2006 Pharmacogenomics Journal 6：246-254；Gold等人之2010 Dementia and Geriatrics Cognitive Disorders 30：131-146)。
然而，若在較低劑量即足以達成對計畫患者族群所需之藥效學效應及效力時，最好限制藥物之曝露量。依此方式，可能進一步降低罕見或不常見之副作用之發生頻率，藉以改善安全性。
如本文所教示及由下文實施例所呈現BOLD研究結果所證實，已驚人地發現，採用顯著低於彼等用於治療第2型糖尿病之劑量(亦即，低劑量皮格塔松)即可改變腦部代謝率，因此可有效治療阿茲海默症，包括延緩認知力下降發作(例如：阿茲海默症型之認知力損傷)。
V. 調配物及投藥法
本發明提出許多種適用於本發明之方法之低劑量皮格塔松之藥物產品調配物，其包括(但不限於)：低強度(LS)調配物、經口崩解錠劑(ODT)調配物、液體調配物、懸浮 液調配物、鼻用調配物、經口立即釋放、修飾釋放、控制釋放或延長釋放調配物、穿皮式調配物、直腸用調配物、局部用調配物或注射用調配物。
(a)低強度(LS)調配物
本發明提供低劑量皮格塔松之LS調配物，例如：說明於U.S.S.N.12/452,587及美國專利公告案第2010/0166853號，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。本發明之包衣製劑包含核心(其包含20℃之水溶解度至少10mg/mL及25℃之pKa1(第一種酸解離常數Ka1之常用對數負值)不超過5之醫藥上可接受之有機酸及包含皮格塔松或其鹽之包衣層。
本發明之包衣製劑可為具有核心與包衣層之單一製劑，或為分別具有核心與包衣層之集合製劑。此外，本發明之包衣製劑可為膠囊，其係由分別具有核心與必要時可添加添加劑之包衣層之集合製劑混合，並以混合物填充膠囊製成。
此外，本發明之包衣製劑可為錠劑或膜衣錠，其係由分別具有核心與添加添加劑之包衣層之集合製劑混合，並壓縮模製該混合物製成。
本發明之包衣製劑之核心可僅由20℃之水溶解度不低於10mg/mL及25℃之pKa1不超過5之醫藥上可接受之有機酸組成。或者，其可由20℃之水溶解度不低於10mg/mL及25℃之pKa1不超過5之醫藥上可接受之有機酸之組成物組成，例如：下文所述之添加物等。
本發明之包衣製劑之核心所包含有機酸為20℃之水溶解度不低於10mg/mL及25℃之pKa1不超過5之醫藥上可接受之有機酸。20℃之水溶解度較佳為不低於50mg/mL，更佳為不低於100mg/mL。20℃之水溶解度較佳為不超過2000mg/mL。25℃之pKa1較佳為不超過5，更佳為不超過4。pKa1較佳為不低於1。較佳為20℃之水溶解度為不低於300mg/mL及25℃之pKa1不超過4之有機酸。
有機酸之明確實例包括一種或多種檸檬酸、酒石酸、蘋果酸及抗壞血酸等。有機酸可為任何水合物及酸性鹽。此外，有機酸較佳係呈結晶型，因為包含有機酸結晶之核心之機械強度與化學安定性不會在本發明之製劑之製造步驟期間及被酸度降解。
本說明書中，檸檬酸包括檸檬酸單水合物及無水檸檬酸。
較佳之有機酸為檸檬酸、酒石酸及蘋果酸，以檸檬酸(特定言之，無水檸檬酸)為更佳之醫藥添加劑。
有機酸之平均粒徑一般為100至1500微米(μm)，較佳為300至800μm。平均粒徑係例如：採用雷射繞射粒子分佈測定裝置測定(例如：SYNPATEC HELOS-RODOS粒子分佈測定裝置)。
雖然核心之平均粒徑會隨本發明之包衣製劑之種類變化，但其一般為100至1500μm，較佳為300至800μm。
本發明之包衣製劑之核心可包覆包含皮格塔松或其鹽之包衣層。
雖然本發明之包衣製劑之核心中有機酸含量會隨有機酸種類等變化，但其一般為每100重量份之包衣製劑包含20至95重量份，較佳為40至80重量份。
用於本發明之包衣製劑之皮格塔松或其鹽中，皮格塔松之鹽之實例包括醫藥上可接受之鹽類，如：與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與酸性胺基酸形成之鹽等。
與無機酸形成之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。
與有機酸形成之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。
與酸性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。
此外，皮格塔松可為任何無水物或水合物，且皮格塔松可進一步標記同位素(例如：3H、14C、35S、125I)等。
皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽較佳為皮格塔松鹽酸鹽。
皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽可使用相關技藝習知之稀釋劑等稀釋。
本發明之包衣製劑中，作為起始材料使用之皮格塔松及其鹽之粒徑中值較佳為0.5至50μm。
採用這種粒徑中值，可得到具有優異溶解性之皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽之包衣製劑。
以上述較佳粒徑中值應用於作為起始材料之皮格塔 松或其醫藥上可接受之鹽。該起始材料可包含由製造包衣製劑期間磨粉所得之粉末產物或與賦形劑(例如：結晶纖維素)等共同磨粉所得之粉末產物。皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽之粒徑中值可能在本發明之包衣製劑製造過程期間或在製造包衣製劑之後之保存期間，由皮格塔松或其鹽凝集而出現超出上述範圍之任何變化。該磨粉係採用製劑成型機進行，如：研缽、噴磨機、錘磨機、篩磨機(P-3；Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co.,Ltd.)等。
本文所採用粒徑中值係指依據重量分佈或數量分佈分成50%粗粒及細粒之粒徑。粒徑中值可例如：採用雷射繞射粒徑分佈測定裝置測定(例如：SYNPATEC HELOS-RODOS粒子分佈測定裝置)。
具有上述所需粒徑中值之皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽之分散度之較佳定義為不超過0.1μm之粒子含量不超過總量之10%，及不小於1000μm之粒子含量不超過總量之10%。其下限一般界定在不超過0.1μm之粒子含量不低於總量之0.1%，及不小於1000μm之粒子含量不低於總量之0.1%。
雖然皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽在本發明之包衣製劑中之含量可能隨包衣製劑之劑型、劑量等變化，但一般為每100重量份之包衣製劑包含0.01至30重量份，較佳為0.5至25重量份，亦較佳為0.5至20重量份。
本發明之包衣製劑中，皮格塔松與上述醫藥上可接受之有機酸之重量比較佳為1：4至1：100，更佳為1：4至1：20， 更佳為1：5至1：10。皮格塔松之重量係指呈皮格塔松之醫藥上可接受之鹽之皮格塔松當量。
本發明之包衣製劑中，包含皮格塔松或其鹽之包衣層之用量一般為每100重量份之核心使用5至205重量份，較佳為10至100重量份，更佳為20至90重量份。
本發明之包衣製劑較佳係在包衣層中包含纖維素或纖維素衍生物。其中，以纖維素衍生物較佳。
纖維素衍生物為其中一部份纖維素分子被其他原子或官能基取代之纖維素。纖維素衍生物之實例包括低取代度之羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯等。其中，以低取代度之羥丙基纖維素較佳。更佳為羥丙基含量為5至16重量%之低取代度之羥丙基纖維素(例如：LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33(商品名稱，製造商Shin-Etsu Chemical Co.、Ltd.)，等等)等。
本發明之包衣製劑之包衣層中纖維素或纖維素衍生物之含量一般為每100重量份之包衣層包含0.5至70重量份，較佳為約2至約50重量份，更佳為約2至約30重量份。
由於纖維素或纖維素衍生物(較佳為纖維素衍生物)係含在包衣層中，因此本發明之包衣製劑具有構成包衣層之載體(construct)，其包括纖維素或纖維素衍生物作為主幹(skeleton)，並維持在水性溶劑中，其中，皮格塔松或其醫 藥上可接受之鹽係溶於該載體之有機酸(溶液)中，形成水溶液。結果，本發明之包衣製劑可比傳統製劑顯著提高皮格塔松在投藥後之最高血液濃度及AUC，並顯著降低個體之間AUC之相對標準偏差(RSD)。
此外，由於本發明之包衣製劑具有構成包衣層之載體，其包括纖維素或纖維素衍生物作為主幹，並維持在水性溶劑中，其中，皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽係溶於該載體之有機酸(溶液)中，形成水溶液，因此其可使生物可利用率比傳統製劑提高，明確言之，當將本製劑投與狗時，本發明之包衣製劑之生物可利用率超過75%。
本說明書中，生物可利用率之決定為例如：於非經靜脈內投與之指定量皮格塔松時之AUC除以經靜脈內投與相同量皮格塔松時之AUC。例如：當計算經口投與本發明之低劑量皮格塔松立即釋放藥物產品之生物可利用率時，其公式如下：生物可利用率(%)=(經口投藥之AUC/經靜脈內投藥之AUC)x100
當皮格塔松溶於載體中形成水溶液時，可提供類似投與溶液時所達到之效果，預期其應提高最高血液濃度、AUC及生物可利用率。
此時，本說明書中之水溶液包括水、KCl-HCl緩衝液(例如：KCl-HCl緩衝液，pH 2.0)、McIlvaine緩衝液(例如： McIlvaine緩衝液，pH 2.2、pH 2.5或pH 3.0)等。構成包衣層之載體(其包括纖維素衍生物作為主幹，並維持在水溶液中)明確言之係指例如：較佳係在KCl--HCl緩衝液(pH 2.0,900mL)中，於槳式法(Paddle Method)條件下(50rpm)，更佳為在McIlvaine緩衝液(pH 2.2,900ml)中，於槳式法條件下(50rpm)，亦更佳為在McIlvaine緩衝液(pH 2.5,900ml)中，於槳式法條件下(50rpm)，特別佳為在McIlvaine緩衝液(pH 3.0,900mL)中，於槳式法條件下(50rpm)，該載體可以存在至少10分鐘。
本說明書中之槳式法係指依據第14版日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中，一般試驗法，溶解試驗法2(General Test,Dissolution Test Method 2)測定，除非另有說明。
本發明之包衣製劑可包含製劑之調配技術領域中常用之添加劑。添加劑之實例包括賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、著色劑、pH調節劑、表面活性劑、安定劑、矯味劑、甜味劑、風味劑、助滑劑、抗靜電劑、遮光劑、抗氧化劑、還原劑、螯合劑等。此等添加劑係依製劑之調配技術領域中常用量使用。此外，此等添加劑可依適當比例使用其中兩種或更多種之混合物。
賦形劑之實例包括醣類；結晶纖維素；澱粉類，如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部份預糊化澱粉、預糊化澱粉、多孔性澱粉、糊精、羧甲基澱粉等；無水磷酸鈣、預沉澱碳酸鈣、矽酸鈣、粉末纖維素、明膠、 輕無水矽酸、合成性矽酸鋁、偏矽酸鋁鎂、氧化鎂、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣。
醣類之實例包括糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜與糖醇。可依適當比例混合使用其中兩種或更多種醣類。
糖類之實例包括蔗糖、綿白糖、糖基蔗糖[偶合糖(商品名稱)]、低聚果糖及巴拉金糖。
澱粉糖之實例包括葡萄糖、麥芽糖、粉末澱粉糖漿、澱粉糖漿、果糖及海藻糖。
乳糖之實例包括乳糖、異構化乳糖(乳果糖)及氫化乳糖(乳糖醇)。
蜂蜜之實例包括一般用於食用之各種不同蜂蜜。
糖醇之實例包括山梨糖醇、甘露糖醇(明確言之D-甘露糖醇)、麥芽糖醇、氫化葡萄糖漿、木糖醇、還原巴拉金糖及赤蘚糖醇。
醣類較佳為糖醇、澱粉糖及蔗糖，更佳為甘露糖醇、海藻糖及蔗糖。其中，以甘露糖醇及海藻糖較佳。從抑制製劑變色的觀察而言(明確言之在保存條件下之變色)，本發明之包衣製劑中，包衣層較佳係包含甘露糖醇或海藻糖。
當包衣製劑中使用醣類時，其含量為例如：每100重量份之包衣製劑包含5至90重量份，較佳為5至40重量份。
特定言之，當本發明之包衣製劑包含甘露糖醇或海藻糖時，甘露糖醇或海藻糖之含量較佳為每100重量份之包衣製劑包含5至40重量份，更佳為5至30重量份。
結晶纖維素之實例包括CEOLUS KG801、KG802、PH101、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF(商品名稱，製造商Asahi Kasei Chemicals Corporation)，包括名稱為微結晶纖維素者。
崩解劑之實例包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮[較佳為Kollidon CL、CL-M、CL-F、CL-SF(商品名稱，BASF JAPAN LTD.)；Polyplasdone XL、XL-10、INF-10(商品名稱，ISP JAPAN LTD.)]、低取代度之羥丙基纖維素[較佳為羥丙基含量為5至16重量%之低取代度之羥丙基纖維素，如：LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33(商品名稱，製造商Shin-Etsu Chemical Co.、Ltd.)，等等]、羥丙基澱粉、玉米澱粉及部份預糊化澱粉。
當本發明之包衣製劑中使用崩解劑時，崩解劑含量為例如：每100重量份之包衣製劑包含0.5至50重量份，較佳為1至25重量份。
結合劑之實例包括羥丙基纖維素[較佳為HPC-SSL、SL、L(商品名稱，NIPPON SODA CO.,LTD.)]、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(povidone)(聚乙烯吡咯啶酮)、阿拉伯膠粉末、蔗糖、明膠、普魯蘭多醣(pullulan)、甲基纖維素、結晶纖維素、低取代度之羥丙基纖維素[較佳為羥丙基含量為5至16重量%之低取代度之羥丙基纖維素，如：LH-11、LH-21、LH-31、LH-22、LH-32、LH-20、LH-30、LH-33(商 品名稱，製造商Shin-Etsu Chemical Co.、Ltd.)，等等]、聚乙二醇、環糊精、聚乙烯醇及澱粉糊。其中，以羥丙基纖維素較佳。
當本發明之包衣製劑中使用結合劑時，結合劑含量為例如：每100重量份之包衣製劑包含0.01至50重量份，較佳為0.1至10重量份。
潤滑劑之實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、脂肪酸之蔗糖酯、硬脂基富馬酸鈉、蠟類、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、聚乙二醇及輕無水矽酸(例如：AEROSIL)。其中，以硬脂酸鎂較佳。
著色劑之實例包括食用色素，如：食用色素黃色5號(Sunset Yellow，與美國食用色素黃色6號相同)、食用色素紅色2號、食用色素藍色2號等、食用色澱色素、黃色氧化鐵(yellow iron oxide)、三氧化二鐵(紅色氧化鐵)、核黃素、核黃素有機酸酯(例如：核黃素丁酸酯)、核黃素磷酸酯或其鹼金屬鹽或其鹼土金屬鹽、酚酞、氧化鈦、茄紅素、β-胡蘿蔔素。
pH調節劑之實例包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽及胺基酸鹽。
表面活性劑之實例包括月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇及聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
安定劑之實例包括抗壞血酸鈉、生育酚、乙二胺四乙酸四鈉、菸鹼醯胺、環糊精；鹼土金屬鹽類(例如：碳酸鈣、 氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、矽酸鎂、鋁酸鎂)及丁基羥基苯甲醚。
矯味劑之實例包括抗壞血酸、(無水)檸檬酸、酒石酸及蘋果酸。
甜味劑之實例包括阿斯巴甜(aspartame)、乙醯磺胺酸鉀、索馬甜(thaumatin)、糖精鈉及甘草酸二鉀。其中，以阿斯巴甜較佳。
風味劑之實例包括薄荷醇、薄荷油、檸檬油及香草精。
助滑劑之實例包括輕質無水矽酸及水合二氧化矽。此處，輕質無水矽酸可為任何包含水合二氧化矽(SiO2 nH2O)(n為整數)作為主要成份者，可使用之具體實例為Sylysia 320(商品名稱，FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)、AEROSIL 200(商品名稱，NIPPON AEROSIL CO.,LTD.)等。
抗靜電劑之實例包括滑石及輕質無水矽酸。
遮光劑之實例包括氧化鈦。
抗氧化劑之實例包括二丁基羥基甲苯(BHT)、生育酚、生育酚酯(例如：生育酚乙酸酯)、抗壞血酸或其鹼金屬鹽或其鹼土金屬鹽、茄紅素、β-胡蘿蔔素。
還原劑之實例包括胱胺酸及半胱胺酸。
螯合劑之實例包括EDTA或其鹼金屬鹽或其鹼土金屬鹽。
本發明之包衣製劑可在核心與包含皮格塔松或其鹽之包衣層之間形成一層中間層。採用此等中間層可預防核心中之有機酸對包衣層中皮格塔松或其鹽之不良影響(例 如：降解皮格塔松)，並延長包衣製劑之持續性。
本發明之包衣製劑劑型一般為固體製劑。固體製劑之實例包括錠劑、膜衣錠、膠囊、粉劑、粒劑及口含錠(troche)。其中，以粒劑、膠囊及錠劑較佳。半固體劑型，如：包含包衣製劑之凝膠及包含適當劑量皮格塔松之溶液之液體製劑亦適用於本發明。
固體製劑之形狀沒有特別限制，且可呈圓形、膜衣錠、環形、橢圓形等形狀。
固體製劑可包覆包衣劑，且可具有供辨識之標記與字母，及供分割之刻痕。
包衣基質之實例包括糖衣基質、水性膜衣基質、腸溶性膜衣基質、持續釋放膜衣基質等。
糖衣基質可使用蔗糖，且可組合使用一種或多種選自下列之基質：滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普魯蘭多醣、巴西棕櫚蠟等。
水性膜衣基質之實例包括纖維素聚合物，如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成性聚合物，如：聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名稱)]、聚乙烯吡咯啶酮等；多醣，如：普魯蘭多醣等；等。
腸溶性膜衣基質之實例包括纖維素聚合物，如：羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯等；丙烯酸聚合物，如：甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名稱)]、 甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名稱)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名稱)]等；天然物質，如：蟲膠等；等等。
持續釋放膜衣基質之實例包括纖維素聚合物，如：乙基纖維素、纖維素乙酸酯等；丙烯酸聚合物，如：甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名稱)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名稱)]等；等等。
可依適當比例混合使用上述兩種或更多種包衣基質。此外，亦可在包覆期間使用包衣添加劑。
包衣添加劑之實例包括遮光劑及/或著色劑，如：氧化鈦、滑石、氧化鐵等；增塑劑，如：聚乙二醇、三乙基檸檬酸酯、蓖麻油、聚山梨酸酯等；等等。
本發明之包衣製劑可使用上述各種不同添加劑，依據製造調配物之技術領域習知方法製造。
例如：本發明之包衣製劑可依下列製得：(1)混合有機酸與必要時使用之添加劑，以形成包含有機酸之核心，(2)使用皮格塔松或其鹽及必要時使用之添加劑包覆該包含有機酸之核心，以在該核心表面上形成該包含皮格塔松或其鹽之包衣層，以及(3)依需要乾燥及過篩該所得之包衣產品。
此外，本發明之包衣製劑亦可經由混合乾燥及過篩後得到之包衣產物與必要時使用之添加劑，及壓縮模製或取 混合物填入膠囊中而製得。
此外，混合(包括製粒、乾燥、研磨，等等)係例如：採用形成製劑之機器進行，如：V-型混合機、轉鼓混合機、高速攪拌製粒機(FM-VG-10；POWREX CORPORATION)、通用捏拌機(Hata Tekkosho,Co.,Ltd.)、流化床乾燥機/製粒機(LAB-1,FD-3S,FD-3SN；POWREX CORPORATION)、箱型真空乾燥機(Kusunoki Machinery Co.,Ltd.)、篩磨機(P-3；Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co.,Ltd.)、離心式流化床製粒機(CF-迷你型，CF-260、CF-360；Freund Corporation)、乾法製粒機、噴霧乾燥製粒機、旋轉式流化床製粒機(MP10；POWREX CORPORATION)等。
包覆時，可使用例如：製造製劑之機器，如：離心式流化床製粒機(CF-迷你型，CF-260、CF-360；Freund Corporation)、滾轉式製粒機(MP10；POWREX CORPORATION)、通用流化床包衣裝置、底噴型流化床包覆裝置等，較佳為使用離心式流化床製粒機。
壓縮模塑係例如：一般在0.3至35kN/cm2之壓力下，使用單孔壓錠機(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)、旋轉式壓錠機(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)、萬能試驗機(Auto-graph)(Shimadzu Corporation)等壓錠。
可用於膠囊填充之膠囊之實例包括明膠膠囊、羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊、普魯蘭多醣膠囊等(較佳為羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊)Licaps®、Vcaps®、Coni-Snap®膠囊、Press-fit®膠囊及Xpress-fitTM膠囊。
上述包含有機酸之核心係採用下列方法或其類似方法包覆：1)該方法包括將皮格塔松或其鹽與必要時使用之添加劑(較佳為賦形劑[較佳為結晶纖維素(其可能省略不用)、醣類(較佳為甘露糖醇、海藻糖、蔗糖)]、崩解劑(較佳為L-HPC))一起噴霧在包含有機酸之核心上，同時噴灑含結合劑(較佳為羥丙基纖維素)之溶劑[例如：一種或多種選自水、醇類(例如：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)、丙酮及乙腈之溶劑；較佳為水或異丙醇]之溶液(該溶液可為勻散液)；2)該方法包括將包含含有皮格塔松或其鹽之結合劑(較佳為羥丙基纖維素)及必要時使用之添加劑(較佳為賦形劑[較佳為結晶纖維素(其可能省略不用)、醣類(較佳為甘露糖醇、海藻糖、蔗糖)]、崩解劑(較佳為L-HPC))之溶劑[例如：一種或多種選自水、醇類(例如：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)、丙酮及乙腈之溶劑；較佳為水或異丙醇]之溶液(該溶液可為勻散液)一起噴霧在包含有機酸之核心上；3)該方法包括將皮格塔松或其鹽與必要時使用之添加劑(較佳為賦形劑[較佳為結晶纖維素(其可能省略不用)、醣類(較佳為甘露糖醇、海藻糖、蔗糖)]、崩解劑(較佳為L-HPC)及結合劑(較佳為羥丙基纖維素))一起噴霧在包含有機酸之核心上，同時噴霧例如：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)、丙酮、乙腈；較佳為水或異丙醇；或4)該方法包括將皮格塔松或其鹽與纖維素或纖維素衍 生物[較佳為纖維素衍生物(更佳為L-HPC)]及必要時使用之添加劑(較佳為賦形劑[較佳為結晶纖維素(其可能省略不用)、醣類(較佳為甘露糖醇、海藻糖、蔗糖)]一起噴霧在包含有機酸之核心上，同時噴霧含結合劑(較佳為羥丙基纖維素)之溶劑[例如：一種或多種選自下列之溶劑：水、醇類(例如：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)、丙酮及乙腈；較佳為水或異丙醇](該溶液可為懸浮液)。
本發明之包衣製劑之核心較佳為由至少一種選自下列之有機酸組成：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸及抗壞血酸[較佳為檸檬酸(特定言之無水檸檬酸)]。
此外，本發明之包衣製劑中包含皮格塔松或其鹽之包衣層較佳係由皮格塔松或其鹽(較佳為皮格塔松鹽酸鹽)、賦形劑[較佳為結晶纖維素(其可能省略不用)、醣類(較佳為甘露糖醇、海藻糖、蔗糖；更佳為甘露糖醇)]、崩解劑(較佳為L-HPC)及結合劑(較佳為羥丙基纖維素)組成，或其為由皮格塔松或其鹽(較佳為皮格塔松鹽酸鹽)、賦形劑[較佳為結晶纖維素(其可能省略不用)、醣類(較佳為甘露糖醇、海藻糖、蔗糖；更佳為甘露糖醇)]、纖維素或纖維素衍生物(較佳為纖維素衍生物，更佳為L-HPC)及結合劑(較佳為羥丙基纖維素)組成之包衣層。
(b)經口崩解錠劑(ODT)調配物
本發明提供經口崩解錠劑，其中，活性成份為皮格塔松或其醫藥上可接受之鹽(例如：說明於USSN 12/810,779，相當於US 2010-0278390，其揭示內容已以引用之方式併入 本文中)。
採用本發明之製造方法時，可於口腔中快速崩解之經口崩解錠劑具有所需之適當硬度，及具有優越之儲存安定性，因為即使沒有任何包裝而存在於高溫及/或高濕度下時，其硬度僅出現輕微下降及錠劑厚度僅輕微增加，且可採用簡單步驟製造。此外，採用本發明之製造方法，可防止壓錠時之壓錠問題，如：與模頭內壁之填塞及黏合，等等。
本文所採用經口崩解錠劑或ODT係指可於口腔中被唾液快速崩解之錠劑。
本發明之經口崩解錠劑可包含(a)一種或多種選自下列各物所組成群中之醣類或糖醇：甘露糖醇(特定言之D-甘露糖醇)、乳糖(特定言之乳糖水合物)、木糖醇、蔗糖、赤蘚糖醇及葡萄糖(在本說明書中亦稱為組份(a))與(b)低取代度之羥丙基纖維素(亦在本說明書中稱為組份(b))。
較佳之組份(a)為甘露糖醇及乳糖。
組份(a)之含量較佳為佔製劑之重量之50至95重量%，更佳為70至90重量%。組份(a)亦可視需要溶於水及下文所述之類似溶劑中，作為攪拌式製粒之結合溶液。上述組份(a)之含量亦包括作為結合溶液使用時之用量。當作為結合溶液使用時，其用量較佳為上述組份(a)含量之10重量%以下，更佳為約2至5重量%。
組份(a)之醣類與糖醇之平均粒徑較佳為不超過50μm，更佳為10至20μm。當平均粒徑超過50μm時， 似乎會延長其崩解時間。
上述組份(a)之醣類與糖醇之平均粒徑係指其起始材料進行攪拌式製粒之前之初始平均粒徑，且係指在上述範圍內之粒徑，且平均粒徑可能在製劑後續製造過程及儲存期間改變。
平均粒徑在上述範圍內之組份(a)之醣類與糖醇類可自商品購得。或者，該自商品購得之產品可採用習知方法磨粉，調整粒徑後才使用。
在一具體實施例中，在基於乾式方法使用氣流式分配器測定之粒徑分佈中，本說明書之平均粒徑顯示50%累計粒俓。
本發明中，低取代度之羥丙基纖維素不需要受到等級等等之特別限制，可使用自商品購得之產品。例如：可使用羥丙基含量約7.0至12.9重量%之低取代度之羥丙基纖維素。
低取代度之羥丙基纖維素含量較佳為佔製劑重量之3至20重量%，更佳為5至15重量%。
本發明之經口崩解錠劑較佳為包含(c)一種或多種選自下列各物所組成群中之醣類或糖醇：氫化麥芽糖澱粉糖漿粉末、麥芽糖醇、山梨糖醇及海藻糖(在本說明書中亦稱為組份(c))。包含組份(c)可以進一步提高錠劑硬度。
較佳組份(c)為氫化麥芽糖澱粉糖漿粉末及麥芽糖。
組份(c)之含量較佳為佔製劑之重量之0.1至5重量%，更佳為0.1至1重量%。
本發明之經口崩解錠劑實質上不包含澱粉崩解劑(例如：玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、米澱粉、小麥澱粉、預糊化澱粉、部份預糊化澱粉，等等)。
此處，本說明書中“實質上不含”係指其含量不會負面影響製劑之儲存安定性。明確言之，澱粉崩解劑之含量較佳為不超過製劑之重量之5重量%，更佳為不超過3重量%，亦更佳為不超過1重量%。
本發明之經口崩解錠劑較佳為包含索馬甜(thaumatin)。索馬甜含量較佳為佔製劑之重量之0.1至5重量%，更佳為0.1至1重量%。索馬甜為一種常添加用於遮蔽活性成份苦味之甜味劑。本發明中，包含索馬甜時，可提供改善製造期間之模塑性及提高硬度之效應。
除了上述組份外，本發明之經口崩解錠劑可包含常用於固體製劑之添加劑。該添加劑為例如：賦形劑、非澱粉崩解劑之崩解劑、結合劑、潤滑劑、流化劑、矯味劑、甜味劑、包衣劑、著色劑、風味劑等。此等添加劑之含量沒有特別限制，且可自醫藥領域之習知用量中適當選擇。除了組份(a)與(b)以外之添加劑之總量(當包含組份(c)時，則為除了組份(a)至(c)以外之添加劑之總量)較佳為不超過製劑之重量之50重量%，更佳為不超過25重量%。
本發明之經口崩解錠劑包含皮格塔松作為活性成份。活性成份之含量可基於臨床用途之用量適當決定，較佳為不超過製劑之重量之50重量%，更佳為不超過25重量%。
本發明之經口崩解錠劑之特徵在於其製法包括之步驟為由包含上述組份(a)與(b)(較佳為上述組份(a)、(b)與(c))之組成物採用攪拌式製粒製粒，及壓縮模塑所得製粒產品。由於採用攪拌式製粒之製粒產品會變成球狀，因此本發明可防止後續壓縮模塑步驟中之壓錠問題(特定言之黏合在模頭內壁)。
下文將詳細說明本發明之經口崩解錠劑之製造方法。
1. 製粒步驟
混合上述組份(a)與(b)(較佳為上述組份(a)、(b)與(c))、視需要之活性成份及/或視需要之添加劑。該添加劑為例如：賦形劑(例如：滑石)、非澱粉崩解劑之崩解劑(例如：交聯聚維酮(crospovidone))、甜味劑、著色劑、風味劑等。活性成份可先與賦形劑(例如：滑石)混合後，再包覆包衣劑(例如：水性乙基纖維素勻散液、三醋精)，用於遮蔽苦味，等等。
上述混合物係採用攪拌式製粒方法製粒。攪拌式製粒方法一般亦稱為高速攪拌式製粒方法。此處，(高速)攪拌式製粒方法包括藉由設在製粒機底部之主翼旋轉，滴加或噴霧結合劑溶液至混合粉末上，而形成大顆粒，並利用側壁上之切刀研磨顆粒，形成所需粒徑之顆粒(Yoshihisa SAGAWA,Pharmaceutical Product Preparation Technique,CMC Publishing CO.,LTD.，2002年出版，第108頁)。
採用攪拌式製粒方法之製粒過程可使用攪拌式製粒機(亦稱為高速攪拌式製粒機)(例如：高速混合機， LFS-GS-2J(製造商Fukae Powtec)；VERTICAL製粒機(製造商POWREX CORPORATION)；NEW SPEED KNEADER(製造商OKADA SEIKO CO.,LTD.)，等等)進行。主翼及切刀之旋轉速度沒有特別限制，且可在攪拌製粒常用之範圍內適當選擇。明確言之，添加結合溶液(例如：水或若必要時可掺合其他添加劑)至含上述混合物之攪拌式製粒機中，由混合物製成顆粒。當本發明添加索馬甜時，雖然沒有特別限制，但其可加至結合溶液中。
2. 壓縮模塑步驟
在製粒步驟中所得製粒產品中添加視需要之活性成份及/或視需要之添加劑(例如：流化劑(例如：輕質無水矽酸)、潤滑劑(例如：硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鈣)、風味劑)，並掺合混合物及利用壓錠機，等等壓縮模塑。該壓縮模塑壓力(壓錠壓力)可在壓錠法常用之範圍內適當選擇。雖然壓力沒有特別限制，但較佳為不低於200kg。
如上述本發明之經口崩解錠劑具有所需之適當硬度，可於口腔中快速崩解，並顯示優越之儲存安定性，甚至不需要繁複之濕化步驟與壓錠後之乾燥步驟及外在潤滑系統之特別設備，即可簡單地製造。
本發明之經口崩解錠劑中，當錠劑直徑為6至7mm及厚度約3mm時，其硬度一般為約3至6kg。此處，本說明書中之錠劑硬度為利用Schleuniger錠劑硬度測試儀(Dr.Schleuniger Pharmatron AG)測定之數值。
雖然本發明之經口崩解錠劑於口腔中之崩解時間會隨製劑型式、劑量等等變化，但其一般在60秒內，較佳在30秒內。
本發明之經口崩解錠劑之大小及形狀沒有特別限制，可呈具有分割線之刻痕錠劑。
本發明之經口崩解錠劑不需要使用水即可食用。
VI. 用途
本發明之方法可用於為有發展成阿茲海默症風險之患者延緩阿茲海默症發作或指示阿茲海默症之發展或與阿茲海默症之發展相關之時期或階段發作。本發明亦提供一種可用於為有發展成阿茲海默症風險之患者延緩阿茲海默症、其症狀或指示阿茲海默症之發展或與阿茲海默症之發展相關之時期或階段發作。
除非另有定義，否則本文所採用所有技術及科學名詞均具有熟悉本發明所歸屬之相關技術者習知之相同定義。雖然可採用類似或等同本發明所說明之方法及材料來操作或測試本發明，但下文仍將說明合適之方法及材料。本文所提及所有公開文獻、專利申請案、專利案及其他參考文獻之揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。若有衝突時，將以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法及實施例僅供說明用，並無意加以限制。
實施例
現在將一般說明本發明，其同樣可透過參考下列實施例更容易了解，該實施例僅供說明，並無意限制本發明， 除非另有說明。
下列實施例僅供說明，並無意限制本發明者所設定之範圍。
實施例1
低劑量皮格塔松粒劑1
取皮格塔松HCl(228.1g)、甘露糖醇(ROQUETTE,335.8g)及L-HPC(LH-32 Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.,115.0g)混合形成細粉劑。取羥丙基纖維素(HPC-SSL,NIPPON SODA CO.,LTD.,9.2g)溶於純水(194.6g)中，產生結合液體。添加無水檸檬酸結晶(Jungbunzlauer,1380g)至離心式流化床製粒機(CF-360,Freund Corporation)中，在使用結合液體噴霧之同時，使用細粉劑包覆。所得顆粒於40℃下減壓乾燥18小時，使用16篩目及42篩目之篩網，產生在16至42篩目(孔徑0.355至1.00mm)範圍內之顆粒。取顆粒(7193.6g)與滑石(Matsumurasangyo Co.,Ltd.,3.2g)及輕質無水矽酸(AEROSIL,NIPPON AEROSIL,3.2g)，於轉鼓混合機(60L,Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co.,Ltd.)中混合，產生皮格塔松鹽酸鹽粒劑，其中每450mg之組成如下。
所得組成物可於適當賦形劑中稀釋，產生所需劑量，包括本文所示之任一劑量，例如：0.5mg、1.5mg、4.5mg及9.0mg。然後將所需劑量調配成口服劑型，如：膠囊、錠劑或膜衣錠。
實施例2
低劑量皮格塔松粒劑2
混合皮格塔松HCl(9.90g)、甘露糖醇(ROQUETTE,186.2g)及L-HPC(LH-32 Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.,39.96g)，產生細粉劑。取羥丙基纖維素(HPC-SSL,NIPPON SODA CO.,LTD.,12.00g)溶於純水(340.2g)中，產生結合液體。添加無水檸檬酸結晶(Jungbunzlauer,400.0g)至離心式流化床製粒機(CF-260,Freund Corporation)中，在使用結合液體噴霧之同時，使用細粉劑包覆。所得顆粒於40℃下減壓乾燥18小時，使用16篩目及42篩目之篩網，產生在16至42篩目(孔徑0.355至1.00mm)範圍內之顆粒，其組成如下。
實施例3
低劑量皮格塔松膠囊
取實施例2所調配之低劑量皮格塔松粒劑2(39.96g)與滑石(Matsumurasangyo Co.,Ltd.,0.02g)及輕質無水矽酸(AEROSIL,NIPPON AEROSIL,0.02g)於玻璃瓶中混合，產生皮格塔松鹽酸鹽粒劑，其中每80mg之組成如下。取皮格塔松鹽酸鹽粒劑(80mg)填入4號羥丙基甲基纖維素膠囊(Qualicaps Co.,Ltd.)中，產生具有下列組成之膠囊。
實施例4
皮格塔松液體調配物1
皮格塔松之液體調配物係採用下列材料製備。
材料
檸檬酸，Sigma，C1857，批號089K0057
蒸餾水，Ice Mountain
HPMC，USP，Sigma，H-3785，批號122K0149
皮格塔松HCl，Takeda，批號345
聚乙二醇200，Sigma，P3015，批號098K0056
聚山梨酸酯80，NF，Spectrum，P0138，批號XV0879
丙二醇，USP/FCC，Fisher，P355，批號080676
蔗糖，USP，Sigma，S3929，批號086K0022
糖漿NF，Spectrum，SY105，批號XP0703
取約0.01496g皮格塔松HCl移入50-mL刻度量瓶中。添加0.69g聚乙二醇200，混合並濕化固體。添加1.51g丙二醇，所得混合物渦轉及音波處理，以混合及溶解固體。添加1.48g聚山梨酸酯80，並渦轉混合。添加0.50373g檸檬酸，並渦轉混合。仍殘留一些檸檬酸固體未溶解。添加約10mL蒸餾水，渦轉混合/溶解固體。混合物使用蒸餾水稀釋至50mL，混合均勻，使所有固體均形成溶液，調配成皮格塔松濃度為約15mg/50mL或0.3mg/mL之液體。
操作本發明方法時，採用本實施例4之皮格塔松液體對個體投與選定之低劑量皮格塔松。例如：5mL或一茶匙將傳送約1.5mg皮格塔松HCl之劑量，而15mL或一湯匙將傳送約4.5mg皮格塔松HCl之劑量。兩湯匙或約30mL本實施例4之皮格塔松液體，每劑將傳送約9mg皮格塔松HCl。
實施例5
皮格塔松液體調配物2
採用下列材料製備皮格塔松之液體調配物。
材料：
檸檬酸，Sigma，C1857，批號089K0057
蒸餾水，Ice Mountain
HPMC，USP，Sigma，H-3785，批號122K0149
皮格塔松HCl，Takeda，批號345
聚乙二醇200，Sigma，P3015，批號098K0056
聚山梨酸酯80，NF，Spectrum，P0138，批號XV0879
丙二醇，USP/FCC,Fisher,P355，批號080676
蔗糖，USP，Sigma，S3929，批號086K0022
糖漿NF，Spectrum，SY105，批號XP0703
添加約0.01613g皮格塔松HCl至50-mL定量瓶中。添加1.0043g檸檬酸。添加約25mL蒸餾水，所得混合物渦轉及音波處理，以濕化固體。使用蒸餾水稀釋混合物至指定體積，亦即約50mL，並混合均勻後，音波處理1至2分鐘，使所有固體形成溶液。
本實施例5之液態皮格塔松溶液之皮格塔松濃度為約16.13mg/50mL或0.326mg/mL。
採用本實施例5之液態皮格塔松溶液操作本發明方法時，可對個體投與選定之低劑量皮格塔松。例如：5mL或一茶匙將傳送約1.63mg皮格塔松HCl之劑量，而15mL或一湯匙將傳送約4.89mg皮格塔松HCl之劑量。兩湯匙或約30mL本實施例5之皮格塔松液體，每劑將傳送約9.78mg皮格塔松HCl。
實施例6
皮格塔松懸浮液調配物1
皮格塔松之懸浮液調配物製法如下。
皮格塔松HCl懸浮液A製法：懸浮媒劑為糖漿NF(Syrup NF，密度為1.30g/mL)。
取0.025g皮格塔松HCl藥物物質移至玻璃研缽及搗杵中。皮格塔松HCl使用約4滴懸浮媒劑濕化，並混合/ 研磨約1分鐘，形成平滑均勻糊劑。添加懸浮媒劑，直到研缽及搗杵中之總重量為約1g為止。所得混合物混合/研磨1分鐘。再加更多懸浮媒劑，直到總量為約8g為止。所得混合物再混合1分鐘。再添加更多懸浮媒劑，直到總重量為約48g，然後再混合1分鐘。添加懸浮媒劑直到懸浮液總重量為130.04g，並混合1分鐘。混合物自研缽倒至4oz試劑瓶中。瓶子加蓋，手搖該懸浮液約1分鐘。
測定皮格塔松HCl之理論濃度；25.60mg/130.04g=0.1969mg/g(呈HCl鹽-不為游離鹼)
25.60mg/100mL=0.2560mg/mL(呈HCl鹽-不為游離鹼)
採用本實施例6之液態皮格塔松懸浮液1操作本發明方法時，可對個體投與選定之低劑量皮格塔松。例如：5mL或一茶匙將傳送約1.28mg皮格塔松HCl之劑量，而15mL或一湯匙將傳送約3.84mg皮格塔松HCl之劑量。兩湯匙或約30mL本實施例6之液態皮格塔松懸浮液1，每劑將傳送約7.68mg皮格塔松HCl。
實施例7
皮格塔松懸浮液調配物2
懸浮媒劑B製法：0.6%HPMC+10%蔗糖
0.6%HPMC溶液：
取1000mL蒸餾水移至2升錐形瓶中。在持續攪拌下，讓水加熱至60℃。稱取6g HPMC，均勻分散在熱水中。繼續加熱混合物，直到剛好沸騰為止。混合物停止加熱，置入冰浴中持續攪拌。攪拌混合物，直到澄清並冷卻至室 溫為止。
懸浮媒劑：(含10%蔗糖之0.6%HPMC)：
添加80g蔗糖至1000-mL玻璃瓶中。添加50mL蒸餾水，搖動混合物，使所有固體均溶解。添加0.6%HPMC溶液，直到總重量為800g。搖動混合物溶解固體。
溶液之密度為103.86g/100mL。
皮格塔松HCl懸浮液B之製法：懸浮媒劑為0.6%HPMC+10%蔗糖
取0.025g皮格塔松HCl藥物物質移至玻璃研缽及搗杵中。皮格塔松HCl使用約4滴懸浮媒劑濕化，混合/研磨約1分鐘，形成平滑均勻糊劑。添加懸浮媒劑，直到研缽及搗杵中總重量為約1g。混合物混合/研磨1分鐘。再加懸浮媒劑，直到總重量為約8g後，再混合1分鐘。再加懸浮媒劑，直到總重量為約20g後，混合1分鐘。
再加懸浮媒劑，直到總重量為約40g至50g後，混合1分鐘。添加懸浮媒劑，直到懸浮液總重量為103.31g，混合1分鐘。混合物從研缽倒至4oz試劑瓶中。在瓶上加蓋，手搖懸浮液約1分鐘。
測定皮格塔松HCl之理論濃度；26.44mg/103.31g=0.25593mg/g(呈HCl鹽-不為游離鹼)
26.44mg/100mL=0.2644mg/mL(呈HCl鹽-不為游離鹼)
採用本實施例7之液態皮格塔松懸浮液2操作本發明方法時，可對個體投與選定之低劑量皮格塔松。例如：5mL或一茶匙將傳送約1.322mg皮格塔松HCl之劑量，而15mL 或一湯匙將傳送約3.966mg皮格塔松HCl之劑量。兩湯匙或約30mL本實施例7之液態皮格塔松懸浮液2，每劑將傳送約7.932mg皮格塔松HCl。
實施例8
迄今仍沒有能力可以預估哪一種人有可能發展成本文所說明造成認知力損傷及最後造成阿茲海默型失智症之病理生理變化。TOMM40 rs10524523基因型與年齡及可能之其他因素可構成決定個體在未來5至7年內有發展成阿茲海默症型之認知力損傷風險之預兆性生物標記物，因此有機會可以在此漸進性及毀滅性之疾病早期進行醫學干預。此干預法之臨床效益可於下文說明之一般臨床研究型式中說明。此外，此性質之前瞻性臨床研究將可提供充份數據來決定該預兆性生物標記物之正向預測值及負向預測值，其係將生物標記物引進臨床操作之前必需了解者。
OPAL研究法
rs10524523(523)為聚-T長度多變異性，其發生在帶有APOE基因型之連鎖不平衡(LD)，與APOE基因型一起存在於LD區之各股中。基本上，TOMM40之單一內含變異體之變異在於聚-T長度，變異體之較長型與較短型之發作年齡差異為7年。依據正常個體之呈現年齡，決定未來5至7年內之認知力損傷及AD發作之'高風險'或'低風險'。
本研究提供一種以遺傳為主之新穎模式，由基於與阿茲海默症發作相關之特異性基因型之存在之臨床風險評估與臨床表現之組合，用於在以差異性很大之社群為主之族 群中，判別在5至7年內有較高AD發作風險之個體。該研究為：‧使用TOMM40-APOE LD區(可能與APOE基因型結合有關)中之TOMM40 rs10524523(523)聚-T長度多變異性，來預測認知力損傷及阿茲海默症之發作年齡。明顯言之，決定該獨立之阿茲海默症診斷試驗是否可以區分該個體為阿茲海默症之'高風險'及'低風險'族群；及‧由其阿茲海默症之TOMM40-APOE基因型所定義處於高風險之症狀前個體每日使用低劑量PPAR促效劑歷時60個月(5年)，相對於安慰劑組觀察其延緩阿茲海默症相關性失智症狀發作。
評估62至87歲之認知力正常個體在未來5至7年內對AD之易感性，並測試皮格塔松對AD發作之效應。認知力正常之定義係依據下列評估法，考量個體之年齡及教育程度計算，在族群平均值之1.5個標準偏差(SD)內。低於此截斷值之得分則視為認知力受損。採用下列認知評估法，在登記參與研究時及研究期間評估認知功能。
所選擇之認知評估量表可敏感檢測阿茲海默症之早期缺陷。ADAPT研究(1)中採用此等評估量表，其係2004年使用NSAID療法預防阿茲海默症之研究。婦女健康關懷研究法(Women’s Health Initiative Study)之激素置換療法(2)中採用簡式心智量表(Mini Mental Examination)(2MS-E)來預防AD。因此，認知評估包括：
‧修正簡易心智量表(The Modified Mini Mental State Examination)(3MS-E)
‧簡易視覺空間記憶測驗(Brief Visuospatial Memory Test)(修訂版)(BVMT-R)
‧霍普金斯語言學習測驗(Hopkins Verbal Learning Test)(修訂版)(HVLT-R)
‧Rivermead行為記憶測驗(Rivermead Behavioural Memory Test)(RBMT)
‧口語表達流暢度測驗(Generative Verbal Fluency Test)(GVFT)
‧數字廣度測驗(the Digit Span Test)(DST)
僅依據此等評估之得分登記參與研究。隨機分組進行研究時，該個體另外進行DNA試驗，其包括決定APOE基因型並測定523聚-T重覆序列長度，評估其在未來5至7年內發展出認知力損傷或AD之'高風險'或'低風險'之風險狀態。下列設計說明研究過程。
研究設計假說
終點為1)依據神經心理學評估之得分，從基線之認知力測定值出現變化，及2)依據NINCDS-ADRDA標準(國家神經學與連結疾病與中風研究所(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke(NINCDS))及阿茲海默症及相關病變學會(Alzheimer’s Disaeas and Related Disorders Association)(ADRDA))診斷阿茲海默症。設定兩個主要終點或組合事件終點。
樣本大小計算
樣本大小計算係依據上述終點決定時間相對於事件數據之對數等級測驗。其依據過去預防研究之數據追蹤5年後，推算'高風險'群族之轉換率為20%(3,4)。每群組需要374個樣本大小來檢測此轉換率之50%改善度(亦即由20%降至10%)(顯著水準5%，90%檢定力)。此計算中設定安慰劑組與處理組在5年期間之淘汰率均為20%。未針對多重比較法調整此樣本大小。
另一項假說為依據一般族群之阿茲海默症發生率，'低風險'群組之轉換率為10%(4)。比較此群組與'高風險'安慰劑群組時所需之樣本大小同樣為374/群組(90%檢定力及5%顯著水準)。
研究設計
診斷測驗可定義轉換成阿茲海默症或認知力損傷之'風險高'之患者(高風險)及轉換'風險低'之患者(低風險)。研究者對診斷測驗盲目，並採用中心隨機分組系統維持此盲目狀態。任何設計之主要目標為：決定該診斷測驗是否可區分'高風險'與'低風險'個體，及評估處理法對'高風險'患者之轉換率之效應。
此等研究招募之所有個體將均如先前定義之認知力正常。
較佳研究設計
此設計中，僅'高風險'群組隨機分配成接受安慰劑組或處理組。此為簡單設計，例如：利用總樣本大小為1122位個體。此設計探討兩種假設：第一種係有關藉由與安慰劑處理個體之數據比較來定義'高風險'及'低風險'群組之診斷能力；第二種係有關藉由比較'高風險'群中處理組與安慰劑群組之數據來決定該處理是否可改善轉換率。
另一種設計1
此設計中增加第四群組，於'低風險'群組中評估處理效應。此設計可增加總樣本大小至1496位患者。
若'低風險'群組具有高於預期之轉換率時，則此設計可提供適用之資訊。然而，此設計對'低風險'群組之風險/效益方面可能出現問題。'低風險'群組之個體可能處於經歷處理副作用之風險，沒有預期之轉換率效益。
另一種設計2
此設計與較佳設計相同，但其中改保留'低風險'群組未處理，並作為觀察群組。此設計將可符合本研究之目標，但仍有許多潛在陷阱：‧未處理組無法保持盲目，因此診斷測驗結果將無法在盲目下判斷，‧若個體感覺被觀察但沒有'治療'是沒有效益的作法時，可能在'低風險'群組中出現較高淘汰率，‧若出現'安慰劑'效應，將會出現學得似像非像的問題結果(不太可能影響事件史，但有可能影響認知力測驗)。
樣本大小係依據5年結束時在轉換率之間檢測到相差10個百分點來計算。數量增加可以提早檢測到差異較小之訊號。若假設'高風險'群組之轉換率為每年5%，則三年後約15%個體可能轉換成阿茲海默症或出現認知力損傷。假設處理可讓此轉換率改善50%，則預期處理群組之轉換率將為7.5%。為了在檢定力90%及顯著水準5%下檢測差異，每個群組將需要559位個體才可達到較佳設計所需1677位之總樣本大小。此增加之個體數量可以探討與各TOMM40-APOE單體型有關之發作年齡族群曲線。採用一種探索性分析來探討年齡之效應，其中包括年齡作為庫氏 比例風險事件史分析法(Cox’s proportional hazards time to event analysis)之共變量，此分析可以探討共變量。篩選時，依據神經心理學評估法，界定某些百分比之個體患有輕度認知力損傷(MCI)。該研究僅依據神經心理學評估招募彼等界定為認知力正常之個體。
參考文獻
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2) Stephen R. Rapp; Mark A. Espeland; Sally A. Shumaker et al: Effect of Estrogen Plus Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal Women, The Women's Health Initiative Memory Study: 2003;289(20):2663-2672 JAMA
3) Curtis L. Meinert, John C. S. Breitner: Chronic disease long-term drug prevention trials: Lessons from the Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT): Alzheimer's & Dementia 4 (2008) S7-S14
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8) Stephen Salloway, Stephan Correia: Alzheimer disease: Time to improve its diagnosis and treatment: Cleveland Clinic Journal Of Medicine Volume 76, Number 1 January 2009
實施例9
BOLD研究
本發明提供下列例示性劑量探索分析。
本發明提供因應不同低劑量皮格塔松測定藥效學變化。相關之藥物動力學測定值為採用血氧程度相關效應功能性核磁共振攝影(BOLD fMRI)測定區域性血氧合作用偶 聯神經元活性之變化。
神經保護作用及粒線體生合成作用係噻唑啶二酮之生理效應。在一具體實施例中，以皮格塔松治療個體可能提高腦部活性區域之代謝能力。這種代謝能力之變化可以採用BOLD fMRI觀察到。
BOLD fMRI為一種廣泛用於非侵入性全腦攝影之技術。此技術測定區域性血氧合作用偶聯神經元活性之變化。
BOLD fMRI測定腦中因神經元活性所引起氧-去氧血紅素比例之相對變化。隨著神經元轉呈活性，細胞代謝率亦同時提高，流至神經元活性提高之區域之血流增加以滿足此等代謝需求。這種血流動力學效應之結果可由氧-去氧血紅素比例之局部比例變化測得。氧合血紅素為抗磁性，而去氧血紅素為順磁性，利用BOLD fMRI即可測得此磁性差異。
BOLD訊號反映神經元活化後之腦血流(CBF)、腦血體積(CBV)及腦中氧消耗之代謝率(CMRO2)之複雜且不完全瞭解的變化。啟動各種不同BOLD訊號之可能迴路組件包括激發神經元、混合神經元族群、星形神經膠質及通路之神經軸束或纖維(詳細說明於Lee等人之2010 Nature 465：788-792；Logothetis 2008 Nature 453：869-878；Logothetis等人之2001 Nature 412：150-1571；Raichle 2010Cell 14：180-190，其揭示內容已分別以引用之方式完全併入本文中)。
該研究將採用健康、認知力正常、年齡在例如：62至 87歲之間之老年個體。採用最適合高解析結構性與功能性腦部攝影之掃瞄器(例如：相關技藝採用之GE 3 Tesla掃瞄器)進行BOLD fMRI掃瞄。
在一具體實施例中，該研究為雙盲研究，採用多重群組，各群組接受一種不同皮格塔松劑量。在另一具體實施例中，該研究為一系列設計，其中相同群組接受多重不同藥物劑量。採用藥效學標記物指示之因皮格塔松處理所造成神經元活性變化即為BOLD訊號之變化，尤其出現在具有較高認知功能但卻因阿茲海默症受損之後側前額葉皮質及下視丘。
每位參與者均在至少三個階段進行MRI掃瞄：1.投藥前(以得到每位個體之基線值或對照值)；2.在接受第一種劑量後不久(2小時後或在約達Cmax之時間點)，測定急性藥物處理後之結果；及3.藥物處理後7天(當皮格塔松血清濃度應分別達穩定期且藥物應已對粒線體功能發生生理效應)。
每天投與皮格塔松歷時7天。
45mg皮格塔松(用於治療第2型糖尿病之調配物商品)可使血清中Cmax達約3mM(參見Ghosh等人之2007 Mol.Pharmacol 71：1695-1702)。
試驗劑量包括：a)0.5mg劑量-血清值約33.3nM及腦部值約6.7nM b)1.5mg劑量-血清值約100nM及腦部值約20nM；c)4.5mg劑量-血清值約300nM及腦部值約50nM； d)9mg劑量-血清值約600nM及腦部值約120nM。
磁共振攝影概述
一般參與者篩選法
篩選參與者是否具有含鐵金屬植入物，將先篩選排除掃瞄。將指示參與者在掃瞄前2小時禁食及戒除咖啡因、煙草產品及運動，且在掃瞄前12小時避免飲用酒精飲料及服用非必要之藥物。將在醫師的同意下，要求正在服用刺激性藥物的參與者至少停藥24小時。取得2個正常呼氣樣本來測定酒精濃度。取得尿液樣本檢測5種藥物代謝物(提神劑、大麻、鴉片及鎮定劑)。女性參與者應進行尿液懷孕試驗，參與者在掃瞄前必需呈陰性反應。
一般掃瞄程序
讓個體有機會進入MRI模擬器，來評估其參與MRI階段之舒適度。然後以儀器測量參與者之心跳速率(光電體積描記儀)及監視血壓，然後進入掃瞄機內。利用枕頭與固定帶之組合儘量避免頭部移動。取得局部掃瞄影像後，依下列固定順序進行，掃瞄總時間為約60分鐘。
結構性MRI。採用高解析度MRI收集全區域及局部區域灰質與白質及CSF之測定值。
技術細節：採用具有快速擾相梯度回波(FSPGR)之陣列空間敏感度編碼技術(ASSET)取得1mm等量體素之T1-加權影像。優化影像參數，以加強白質、灰質與CSF之間之反差(TR/TE/偏折角=7.484ms/2.984ms/12°，256mm FOV，1mm切面，166個切面，256x256矩陣，1 Nex)。
灌流式MRI。採用脈衝式動脈自旋標記法(PASL)收集全區域及局部區域之靜止狀態腦血流測定值。
技術細節：採用梯度回波平面攝影法(EPI)程序取得有標記及未標記之交錯式影像。採集之參數包括下列：視野範圍(FOV)=22cm，矩陣=64 x 64，重複時間(TR)=3秒，回波時間(TE)=17毫秒，標記時間=1.6秒，延遲時間=0.8秒，偏折角=90°。靜止狀態灌流式掃瞄過程費時約6分鐘，此期間指示個體平躺，腦部思考放空，但保持眼睛張開及清醒。依序自前腦至後腦取得相當於14份切面(厚度8mm，間隔2mm)之數據。
功能性MRI(fMRI)。施加刺激擷取檔案作業及情節記憶力之標準範例，採用血氧程度相關效應(BOLD)fMRI測定與阿茲海默症較高認知功能受損有關之神經活化型態，尤其在後側前額葉皮質及下視丘區域。
技術細節：採用反螺旋脈衝順序降低磁化率假影，取得全腦區一系列34個交織軸向功能性切面(TR/TE/偏折角=2000/31/60；FOV=240mm；3.75 x 3.75 x 3.8mm體素；切面間距=0)。取得68片軸向切面之高解析三維自旋回波共平面結構影像(TR/TE/偏折角=12.2/5.3/20，體素大小=1 x 1 x 1.9mm,FOV=240mm，切面間距=0)供校正及取得個體平均值。
fMRI刺激範例：作業記憶力：詳細內容參見Mattay等人，PNAS 2003。情節記憶力：詳細內容參見Bookheimer等人之New England Journal of Medicine 2000。
實施例10
大鼠BOLD研究
低劑量皮格塔松會穿透血腦障壁並誘發腦部生理變化。
測定低劑量皮格塔松HCl是否會以充分濃度穿透血腦障壁誘發腦部功能性或分子變化。採用BOLD fMRI測定全腦之靜止狀態功能性連結之藥物相關性變化。
將雄性成年Wistar大鼠(275±25g)分開飼養在12小時光照及12小時黑暗條件下。可自由飲水與取食。依據實驗室動物飼養與使用規則(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(國家衛生院(National Institutes of Health)文獻編號85-23，修訂版1985))公告之標準飼養動物。在研究之第-3天前約24小時及研究第3天及第6天測量動物體重。
取皮格塔松HCl(PIO)溶於0.5mol/L檸檬酸(CA)中，製成濃度0.32mg/10mL/kg之母液。以0.5mol/L CA適當地連續稀釋母液，製備其他劑量，得到10mL/kg之劑量體積。對照組大鼠接受10mL/kg之媒劑。劑量濃度係依據所提供之試驗藥物重量(亦即呈HCl鹽)，配合最近之動物體重調整劑量。每天在大約相同時間點以胃管經口投與含PIO之溶液。在即將投藥前先以異氟烷(isoflurane)稍微麻醉動物。
所有用於攝影研究之大鼠均先如過去文獻之說明(Zhang等人之2010 J Neurosci方法189：186-196；Liang等人之2011 J Neurosci 31：3776-3783)，每天置入MRI固 定儀器中15至90分鐘，至少適應7天。
經過適應期後，配合動物平均體重分成1至7個處理組(見表1)。每天大約在相同時間點投藥一次。所有動物均在基線期(第-3天研究日)，使用媒劑投藥後約2.5至3小時取得影像。3天後(第一天研究日)開始投藥。這一天，所有動物依其分配之處理組分別接受媒劑(CA)或PIO。於第2天研究日，一組媒劑群組及一組0.08mg/kg/天PIO處理組(急性組)在投藥後約2.5至3小時攝影。所有群組均持續接受投藥共7天，於第7天研究日，所有大鼠均在投與最後一劑後約2.5至3小時攝影。
分別調整相對AUC，可外插得到人類之相應劑量。人類在7.5mg之劑量下之相應AUC為2.8μg‧h/mL。大鼠在0.50mg/kg/天PIO HCl之劑量下之相應AUC為7.11μg‧h/mL。此等計算結果示於表2。
開始預備動物與攝影有關之作業，以確保在投藥後約2.5至3小時可以攝影。如過去文獻所說明，動物在異氟烷麻醉下固定位置(如上述Zhang等人之2010文獻)。此過程持續約10至15分鐘，此時動物通常完全清醒。針對清醒的動物攝影。
所有MR實驗均使用4.7T/40cm水平磁鐵(英國Oxford)，使用BiospecBruker控制臺(德國Bruker)為界面並裝備20G/cm磁場梯度。採用由激發水質子自旋之體積線圈及接收MRI訊號之表面線圈組成之雙重1H射頻(RF)線圈型式(Insight NeuroImaging Systems,Worcester,MA)；該體積線圈與表面線圈均可主動調諧及減諧，以防止線圈相互偶聯。這種雙重線圈型態可以在大鼠腦部達到RF磁場均勻度，供傳送RF，同時保有較小型接收線圈所提供之較高訊雜比(SNR)之優點。
先採用如下參數之多重切面快速自旋回波順序(RARE)取得解剖後之影像：重複時間(TR)=2125ms；RARE因數 =8；有效回波時間(TE)=50ms；矩陣大小=256×256；視野範圍(FOV)=3.2×3.2cm2；切面數=18；切面厚度=1mm；n=8。採用如下參數之回波-平面攝影術(EPI)，依據解剖影像之幾何學，取得涵蓋全腦區域之多重切面梯度-回波影像：TR=1秒；偏折角=60°；TE=30ms；矩陣大小=64×64；FOV=3.2×3.2cm2；切面數=18；切面厚度=1mm。攝影期間之大鼠處於靜止狀態。每次操作取得200份體積；每隻大鼠進行9次操作。
採用醫學影像視覺與分析法(Medical Image Visualization and Analysis)(MIVA)、統計參數圖譜分析法(Statistical Parametric Mapping)(SPM8)軟體(英國倫敦Wellcome Department of Congnition Neurology)及Matlab(The Mathworks Inc.,Natick,MA,USA)分析所有fMRI數據。先針對移動校正數據(閥值0.25mm)。數據之進一步前處理包括(a)切面掃瞄時間校正，(b)採用3D高斯濾波器(Gaussian filter)(1-mm FWHM)讓空間平緩化，以縮小因移動及血管影響造成之些微訊號差異，及(c)以體素線性移除趨勢線及頻率之高通濾波法(每個時間序列3循環)調整每次操作之間掃瞄偏移。每隻動物之結構性及功能數據再轉換成建置在MIVA中之標準三維量度空間，以便進行功能性數據之群組分析。
採用相關性功能性連結分析法分析靜止狀態之功能性連結。首先，依據解剖影像排列每隻動物及共同對準，以便完全分割大鼠腦部圖像。該共同對準程序將提供攝影 空間中每個種子焦點區域(ROI)之座標。共同對準及排列後，依據其相應座標得到種子ROI中每位個體體素之fMRI時間序列。由種子ROI內部所有像素之區域性平均時間序列建立各種子區域之時間序列。所有ROI時間序列均經過0.002至0.08Hz帶通濾波器濾波。濾波後，計算ROI時間序列之間之皮爾森交叉相關(Pearson cross-correlation)(CC)係數，用於定量功能性連結之強度。
為了評估PIO對全腦部之功能性連結之效應，將大鼠全腦部分成57個ROI。採用兩個ROI時間序列之間之交叉相關係數評估每一對ROI之間之功能性連結強度。每次rsfMRI操作共分析57×56/2=1596次功能性連結。每個fMRI階段之所有9次操作均重覆此過程，並計算9次操作之相應連結之連結強度平均值。結果在每個rsfMRI掃瞄階段得到1596個連結之連結強度。
每個連結(亦即每一對ROI之間之連結)依據攝影當天的因子重覆測定ANOVA，然後計算劑量及交互作用。統計顯著性設定在P<0.005，未校正。
採用基於種子區之相關性分析法評估PIO對個體神經迴路之效應(如上述Zhang等人之2010文獻)。選擇下視丘之CA1作為種子ROI。以體素方式(voxel-by-voxel manner)計算與種子ROI功能性連結之腦部區域之空間型態。首先，得到種子ROI之區域性平均時間序列作為參考值。然後計算各體素之時間序列與參考時間序列之間之交叉相關係數。交叉相關係數代表此體素與種子之間之功能性連結 強度。為每次fMRI操作建立種子ROI之連結圖譜，然後取9次操作後圖譜之平均值，建立各掃瞄階段之連結性圖譜。最後，由在此過程中同一群組大鼠在同一天攝影得到之平均連結性圖譜建立複合連結性圖譜(如上述Zhang等人之2010文獻)。
第1圖提供fMRI數據之實施例並證實即使經口投與最低劑量，立即釋放性皮格塔松仍可改變腦部深皮質結構之中心區域之代謝率。此點與細胞內粒線體效應一致。
結論
1. 相對於媒劑對照組，已證明在低達0.04mg/kg/天之PIO處理法仍可誘發大鼠多重腦部區域之變化。此結果表示經口投與之低劑量PIO可穿透血腦障壁。
2. 在低達0.08mg/kg/天之PIO下，可早在24小時時即誘發功能性變化，此係開始治療後所分析到之最早的時間點。
由第1圖可見，依據此等數據之表現，在0.32mg/kg/天之劑量下之訊號似乎減弱。然而，將進一步測試，以確認其效應是否確實在此劑量下比更低劑量下時減弱，而非僅反映動物個體之間內因性生物變異性而已。
實施例11
例示性風險測定
為了基於TOMM40 rs1054523(523)基因型、年齡及可能基於APOE基因型判別正常認知力但在未來5年有較高風險發展成阿茲海默症型(亦稱為下視丘型)認知力損傷之個 體，由一群來自杜克布萊恩ADRC記憶力健康與老化研究(Duke Bryan ADRC Memory Health and Aging study)接受前瞻性追蹤之438位個體研究發作年齡數據。
表3綜合說明依據523及APOE基因型與年齡分類之例示性風險。應注意VL/VL,APOE ε 3/ε 3個體子群之阿茲海默症發作年齡在51至59歲之間。這些個體並未列入表3之考量，其中僅出示帶有VL/VL之62歲以上認知力正常之低風險子群。亦涵括其中包括較年輕之‘高風險’VL/VL APOE ε 3/ε 3個體之延伸風險群。
可直接採用這種分類法之例示性使用。表3係用於依下列方式將個體分類成高風險或低風險群(其可能與種族無關)： 1)帶有(L,L)或(L,VL)之523基因型之個體歸類為高風險群組，2)帶有(VL,VL)523基因型(62歲以上)或(ε 2/ε 2)或(ε 2/ε 3)APOE基因型之個體歸類為低風險群，3)帶有(S,S)、(S,VL)或(S,L)之523基因型之個體，由該個體之目前年齡與表2中年齡比較，進行風險評估。
檢查各523基因型針對認知力損傷之對應發作年齡曲線，由其中指示未來5年期內有高風險發展出認知力損傷之曲線斜率來判斷發作年齡。曲線陡峭部份之後為相當平坦之漸近線，並觀察到認知力損傷之個體比例快速增加時之特徵時間點(年齡)(參見第2圖及第3圖)。
第3圖說明用於針對(S,L)523基因型區分高風險與及低風險類別之年齡決定法。可判定曲線之陡峭部份始於約74歲，其相當於與帶此基因型但未出現認知力損傷之90%個體相關之年齡。因此，74歲或以上之個體可歸類為本研究法之高風險群組，而小於74歲之個體則歸類為低風險群組。其餘523基因型之認知力損傷之發作年齡範例曲線示於第4至9圖，其反映在上述表2之分類表中。
咸了解，雖然本文之圖示指出發生斜率變化之特定年齡，但此等圖示可能因進一步收集新數據來修改及/或優化該指定之年齡而更新，但均仍未偏離本方法之一般教示範圍。
本文所摘錄專利案、專利文獻、文章、摘要及其中公開文獻之揭示內容均已以如同其分別引用一般之方式完全 併入本文中。若有衝突時，將以本說明書(包括定義)為準。習此相關技術者咸了解，可在不偏離本發明之範圍及精神下進行本發明之各種不同修飾及變化。所提供之例示性具體實施例及實例僅供範例，並無意限制本發明範圍。本發明之範圍僅受下文申請專利範圍之限制。

Claims (14)

  1. 一種測定是否需要對人類個體投與每天0.5至9毫克之皮格塔松來治療或延緩阿茲海默症型之認知力損傷之方法，包括：由該個體之生物樣本檢測該個體之rs10524523基因型，其中，該rs10524523基因型的各對偶基因分成：(a)短型，其係S且具有少於19個T殘基；(b)長型，其係L且具有19至29個T殘基；或(c)極長型，其係VL且具有30個或更多個T殘基；以及由該rs10524523基因型及由該人類個體之年齡決定是否需要對該個體投與該皮格塔松來治療或延緩阿茲海默症型之認知力損傷，其中：(1)年齡超過約62歲及L,L或L,VL表示需要治療；(2)年齡超過約62歲及VL,VL表示不需要治療；(3)年齡超過約74歲及S,L表示需要增加治療；(4)年齡超過約77歲及S,S表示需要增加治療；及(5)年齡超過約76歲及S,VL表示需要增加治療。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該測定進一步包括由該個體之生物樣本檢測該個體之APOE基因型，其中，該ApoE基因型為ε 2/ε 2或ε 2/ε 3時表示不需要治療。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，該個體具有正常認知力。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，該個體具有一套長型TOMM40 rs10524523對偶基因之複本。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，該個體具有兩套長型TOMM40 rs10524523對偶基因之複本。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，該個體比對照組個體具有提高發展成阿茲海默症之風險。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該對照組個體帶有至少一套包含長度少於19個核苷酸之聚-T重覆序列之TOMM40 rs10524523對偶基因之複本。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，該個體帶有L,L或L,VL之rs10524523基因型。
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該皮格塔松係呈單位劑型，且其中該所述之單位劑型包含0.5至1.5毫克之皮格塔松。
  10. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該皮格塔松係呈單位劑型，且其中該所述之單位劑型包含0.5至6毫克之皮格塔松。
  11. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，該治療包括延緩阿茲海默症型之認知力損傷發作。
  12. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，該治療包括延緩情節記憶力損傷發作。
  13. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該皮格塔松包含醫藥上可接受之皮格塔松之鹽。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，其中該皮格塔松包含皮格塔松鹽酸鹽。
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