KR20140041414A - 알츠하이머 병 치료를 위한 방법 및 약품 - Google Patents

알츠하이머 병 치료를 위한 방법 및 약품 Download PDF

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진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본원에서는 알츠하이머성 인지 장애의 치료 (예를 들어, 발증의 지연) 를 위한 저용량 피오글리타존이 있는 약품이 제공된다. 그의 제조 방법도 또한 제공된다. 추가로, 저용량 피오글리타존이 있는 약품을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 병의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체의 연령 및 TOMM40 523 유전자형을 기준으로 하여 대상체에게 알츠하이머 병의 발생 위험이 있는지 여부를 판정하는 것을 포함할 수 있다.

Description

알츠하이머 병 치료를 위한 방법 및 약품 {METHODS AND DRUG PRODUCTS FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE}
관련 출원
본 출원은 2011 년 1 월 10 일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/431,370 의 35 U.S.C.§119(e) 하의 권익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 알츠하이머 병 발생의 위험이 있는 대상체의 치료를 위한 방법 및 약품에 관한 것이다.
알츠하이머 병은 신경퇴행성 질환이고, 치매의 가장 흔한 원인이다. 상기 질환은 정상적인 노화에 비해 가속화된 기억, 사고 기술 및 행동에 있어서의 점진적인 그러나 진행되는 퇴행으로 드러난다 (Reitz et al. 2011 Nat Rev Neurol 7: 137-152). 결국은, 환자는 가족도 못 알아보거나 가장 단순한 과업도 수행하지 못한다. 현재 알츠하이머 병은 미국 (US) 에서 사망원인으로 여섯 번째로 꼽힌다.
상기 질환에는 크게 두가지 형태가 있다: 가족성 알츠하이머 병은 일반적으로 세가지 유전자 (APP, PSEN1 또는 PSEN2) 중 하나에서의 우성 돌연변이에 의해 유발된다. 그러한 형태의 질환은 드물고, 중년에 발증이 나타나는 무서운 질병이다. 두번째의, 더욱 일반적인 형태의 질환은 특발성 (Sporadic) 또는 고령에 발생하는 알츠하이머 병 (이후, "알츠하이머 병" 또는 "AD" 로 칭함) 이다. 알츠하이머 병의 발증은 일반적으로 62 세 이후에 나타난다.
세계의 인구 및 인간 수명이 길어짐에 따라, 알츠하이머 병에 의해 영향을 받는 인간의 수도 전세계적으로 늘어나고 있다. 알츠하이머 병이 80% 까지 차지하는 치매에 대해 추산되는 세계적인 비용은 2010 년도에 6040 억US$ 였으며, 이는 US GDP 의 1% 를 초과하는 금액이다 (Wimo and Prince 2010 World Alzheimer Report 2010: The Global Economic Impact of Dementia 1-93).
미국에서 알츠하이머 환자를 돌보기 위한 비용은 2010 년의 172 억US$ 로부터 증가하여, 2050 년에는 1.07 조US$ 가 될 것으로 예측된다 (Alzheimer's Association. "Changing the Trajectory of Alzheimer's Disease: A National Imperative (2010)").
현재, 상기 질환 치료용으로 승인된 몇가지 약물들은 일부 증상 완화를 제공하나, 이는 일반적으로 비교적 단기간에 해당하는 것이고, 요법들이 질환 진행 과정을 변경시키진 않는다 (Alzheimer's Association. "Changing the Trajectory of Alzheimer's Disease: A National Imperative (2010)"). 질환의 발증을 지연시키거나, 질환 진행 속도를 늦추거나 또는 이들 두가지 모두를 수행하는 요법들이 시급히 필요하다. 이들 목표들 중 어느 것이라도 달성할 수 있는 요법들은 해당 질환을 가진 개체들의 수를 줄이거나, 또는 더 진전되어 심신을 약화시키는 단계의 질환이 있는 개체들의 수를 줄일 것이다 (Brookmeyer et al. 2007 Alzheimers Dement 3: 186-191). 알츠하이머 병의 발증이 2015 년에 획기적 요법의 이용가능함으로 인해 5 년 지연된다고 가정하면, 2050 년에 해당 병태를 가질 것으로 예상되는 미국인들 13.5 백만 미국인들 중 43% 가 그 질환을 갖지 않을 것이며, 더 진행된 질환을 가진 이는 더 적을 것으로 전망된다.
알츠하이머 질환에 대한 근본적인 위험 인자는 연령, 및 연령 증가에 따른 질병의 만연이다 (65 세를 초과한 개체들의 약 10%, 85 세를 초과하는 개체들의 약 50%). 65 세 이후의 연령에서는 5 세마다 질환 발생은 두 배가 되며, 65 세 이상의 연령을 가진 100,000 명 당 매년 약 1275 명의 새로운 케이스가 진단된다 (Querfurth et al., 2010 NEJM 362:4). 남성 및 여성 모두가 알츠하이머 병에 의해 영향을 받지만, 일반적으로 여성이 전반적으로 더 높은 백분율의 케이스를 나타내는데 (대략 60% 내지 50%), 이는 아마도 더 오래 살기 때문일 것이다. 알츠하이머 병을 앓는 사람들은 진단 후 평균 약 3 내지 9 년 더 생존하는 경향이 있다.
선행기술에 의하면 APOE 의 엡실론 4 대립형질은 알츠하이머 병 발생 위험 증가와 연관되어 있다 (Pericak-Vance et al. 1991 Am J Hum Genet 48: 1034-1050; Martin et al. 2000 Am J Hum Genet 67: 383-394; Roses et al.에 허여된 US 특허 6,027,896 및 5,716,828). 그러한 상관관계는 복제본 갯수에 좌우된다 (Yoshizawa et al. 1994 Ann Neurol 36: 656-659). 즉, 2 개의 APOE4 대립형질의 보유자는 APOE4 대립형질을 1 개만 가진 보유자에 비해 고령 발증형 알츠하이머 병 (late-onset Alzheimer's disease; LOAD) 이 더 이른 연령에 발생할 가능성이 더 많다 (Corder et al. 1993 Science 261, 921-3).
그럼에도 불구하고, APOE4 대립형질은 고령 발증형 알츠하이머 병의 유전 위험의 대략 50% 만을 차지한다. 한가지 설명은, APOE4 가 주변의 연결 불균형에서 무엇인가에 대한 대리적인 마커로서만 제공된다는 것이다. 대안적으로, 미토콘드리아 독성에서의 APOE4 에 대한 기계론적인 역할에 대한 최근의 발견을 고려하면, APOE4 의 부정적인 영향은 부근에서 인코딩될 수 있는 또다른 유전자 산물에 의해 무효가 되거나 또는 악화될 수 있다 (Chang et al. 2005 Proc Natl Acad Sci USA 102: 18694-18699).
알츠하이머 병의 징후는 기억 장애, 언어 기능 장애, 및 공간 시각 관련 기술을 포함하는 인지 결실에 의해 주로 표가 나며; 직업적 및 사회적 사안에까지 이를 수 있는 기능 장애 (예를 들어, 일상 생활의 활동들); 및 우울, 불안, 공격성 및 정신병을 포함하는 행동적 징후가 질환이 더 심해지면서 나타날 수 있다.
이 때에, 알츠하이머 병의 분명한 진단은 AD 와 일치하는 인지 결실의 임상적인 발견 및 AD 와 일치하는 뇌 병리의 사후 확인을 필요조건으로 한다. 용어 AD 치매는 알츠하이머 병의 병리 생리학으로 인한 치매를 기술하는데 이용된다. 용어 "잠정적 알츠하이머 병 (probable Alzheimer's disease)" 은 대상체가 알츠하이머 병의 임상적인 특징들을 나타낼 때, 그리고 치매의 여타 가능한 생물학적 원인들 (예를 들어, 파킨슨 병 또는 뇌졸중) 이 배제된 경우 생명체에서 사용된다.
현재 당업계에서 수용되는 다양한 잠정적 알츠하이머 병의 진단 방법이 있다. 일반적으로, 그러한 방법들은 병용하여 사용된다. 그러한 방법에는, 일상 활동을 수행하는 능력을 판정하고, 행동 및 성격에서의 변화를 식별하는 것을 포함한다. AD 유형의 치매는 또한 일반적으로 건망증 (기억 결함) 또는 언어, 공간시각적 또는 집행 기능상의 결함을 특징으로 한다. 인지적 능력/장애는, 이에 제한되지 않으나, 전반적인 인지를 평가하는 적합한 기기 (예를 들어, Modified Mini Mental State Examination (3MS-E)), 및 시각 및 언어적 기억과 같은 특정 도메인 (예를 들어, 각각 Brief Visuospatial Memory Test (개정판) (BVMT-R) 및 Hopkins Verbal Learning Test (개정판) (HVLT-R)), 언어 (예를 들어, Generative Verbal Fluency Test (GVFT)) 및 집행 기능 및 주의집중 (예를 들어, Digit Span Test (DST)) 를 포함하는 당업계에서 허용하는 방법에 의해 판정될 수 있다. AD 로 인한 치매는 또한 서서히 퍼지는 발증 및 인지적 실행을 악화시키는 히스토리로 정의된다.
'잠정적 알츠하이머 병' 에 대한 기준은 최근 National Institute of Aging-Alzheimer's Association 워크샵 (McKhann et al. 2011 Alzheimers Dement 7: 263-269) 에서 업데이트되었다. 상기 워크샵에서는, 알츠하이머 병 치매의 중심적인 임상적 특징을 먼저 나타낸 사람들에 대해서, 해당 질환과 연관된 바이오마커의 증거가 진단의 확실성을 강화할 수 있을 것이란 점을 권장했다.
미국에서 4 백 5 십만명을 넘는 사람들이 홀로 알츠하이머 병의 병마와 싸우고 있고 (집단이 노령화하면서 그 수는 계속 늘어날 것이다), 그것이 발생하면서부터의 알츠하이머 병의 잔인하고 힘겨우며 퇴행적이고 쇠약하게 되는 본성 및 알츠하이머 병을 앓는 사람들의 관리와 연관된 높은 비용을 생각하면, 알츠하이머 병의 발증을 지연시킬 수 있는 유효한 의학적 요법이 정말 급히 필요하다.
본 발명의 개요
경증 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머성 인지 장애) 의 치료에 유용한, 저용량 피오글리타존을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 치료는 경증 인지 장애 발증의 지연을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 인지적으로 정상인 대상체에서의 경증 인지 장애의 발증 지연을 포함한다. 일부 구현예에서, 지연은 일화 기억 장애의 지연을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료는 향후 5 내지 7 년 내에 인지 장애 발생 위험이 증가되어 있는 인간 대상체에서의 경증 인지 장애의 발증 지연을 포함하고, 상기 위험은 대상체의 연령, 또는 대상체의 연령 및 TOMM40 rs10524523 유전자형에 근거한다.
일부 구현예에서, 저용량 피오글리타존은 예를 들어 0.5, 1, 1.5 또는 2, 내지 6, 8, 10 또는 12 밀리그램의 피오글리타존 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 있는 단위 투여량 형태로 투여된다.
경증 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머성 인지 장애) 의 치료를 위한 약제학적 제형물 제조에서의 저용량 피오글리타존의 용도가 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형물은 정제이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형물은 캡슐이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형물은 당의정이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형물은 액체이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형물은 고체 또는 반-고체이다.
인지력 감퇴 치료에서의 사용을 위한 저용량 피오글리타존을 포함하는 조성물이 또한 제공된다.
나아가, 대상체에 저용량 피오글리타존을 투여하는 것을 포함하는, 경증 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머성 인지 장애) 의 치료가 필요한 인간 대상체에서의 경증 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머성 인지 장애) 의 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료는 경증 인지 장애 발증의 지연을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 인지적으로 정상인 대상체에서의 경증 인지 장애 발증의 지연을 포함한다. 일부 구현예에서, 지연은 일화 기억 장애의 발증 지연을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 향후 5 내지 7 년 내에 알츠하이머성 인지 장애가 발생할 위험이 증가되어 있고, 상기 위험은 대상체의 연령, 또는 대상체의 연령 및 rs10524523 ('523) 유전자형을 근거로 한다.
일부 구현예에서, 대상체는 50, 55, 60, 62, 68, 또는 70 세 이상이다.
일부 구현예에서, 대상체는 백인 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 비-백인 대상체이다.
일부 구현예에서, 대상체는 1 또는 2 개의 APOE2 대립형질을 갖고 있지 않다.
일부 구현예에서, 저용량 피오글리타존은 예를 들어 0.5, 1, 1.5 또는 2, 내지 6, 8, 10 또는 12 밀리그램의 피오글리타존이 있는 단위 투여량 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 1 일 1 회이다.
일부 구현예에서, 피오글리타존은 약 0.15 μg·h/mL 내지 약 3.6 μg·h/mL 의 AUC 를 제공하는 투여량으로 제공 또는 투여된다. 일부 구현예에서, 피오글리타존은 0.12 μg·h/mL 내지 4.5 μg·h/mL 의 AUC 를 제공하는 투여량으로 제공 또는 투여된다. 일부 구현예에서, 피오글리타존은 0.12 g·h/mL 내지 3.4 μg·h/mL 의 AUC 를 제공하는 투여량으로 제공 또는 투여된다.
인간 대상체에 저용량 피오글리타존을 투여하는 것을 포함하는, 인지력 감퇴 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 인지력 감퇴 치료 방법이 또한 제공된다.
하기 단계를 포함하는, 예측 연령 또는 연령 범위의 인간 대상체에서 알츠하이머성 인지 장애가 발생할 위험 증가의 판정 방법이 또한 제공된다:
상기 대상체의 생물학적 시료로부터 상기 대상체의 rs10524523 유전자형을 검출하는 단계, 여기서 rs10524523 유전자형의 각 대립형질은 다음과 같이 지정함:
(a) 짧다 (S, 19 개 미만의 T 잔기);
(b) 길다 (L, 19 내지 29 개의 잔기); 또는
(c) 아주 길다 (VL, 30 개 이상의 잔기); 및
상기 rs10524523 유전자형으로부터 상기 대상체가 예측 연령 또는 연령 범위에서 알츠하이머성 인지 장애가 발생할 위험이 증가되어 있는지 여부를 결정하는 단계, 여기서:
(1) 약 62 세를 초과하는 연령 및 L,L 또는 L,VL 은 위험이 증가되어 있음을 나타냄;
(2) 약 62 세를 초과하는 연령 및 VL,VL 은 위험이 증가되어 있음을 나타내지 않음;
(3) 약 74 세를 초과하는 연령 및 S,L 은 위험이 증가되어 있음을 나타냄;
(4) 약 77 세를 초과하는 연령 및 S,S 는 위험이 증가되어 있음을 나타냄;
(5) 약 76 세를 초과하는 연령 및 S, VL 은 위험이 증가되어 있음을 나타냄.
일부 구현예에서, 상기 판정은 추가로 상기 대상체의 생물학적 시료로부터 상기 대상체의 APOE 유전자형을 결정하는 단계를 포함하는데, 여기서 상기 유전자형에서의 APOE2 대립형질의 존재함은 해당 대상체에서 위험이 증가되어 있지 않음을 나타낸다.
하기 단계를 포함하는, 알츠하이머성 인지 장애의 치료를 위해 저용량 피오글리타존을 인간 대상체에게 투여할지 여부를 결정하는 방법이 또한 제공된다:
상기 대상체의 생물학적 시료로부터 대상체의 rs10524523 유전자형을 검출하는 단계, 여기서 각 대립형질은 하기와 같이 지정함:
(a) 짧다 (S, 19 개 미만의 T 잔기);
(b) 길다 (L, 19 내지 29 개의 잔기); 또는
(c) 아주 길다 (VL, 30 개 이상의 잔기); 및
상기 rs10524523 유전자형 및 상기 인간 대상체의 연령으로부터 알츠하이머성 인지 장애의 치료를 위해 상기 대상체에게 저용량 피오글리타존을 투여할지 여부를 결정하는 단계, 여기서:
(1) 약 62 세를 초과하는 연령 및 L,L 또는 L,VL 은 치료를 나타냄;
(2) 약 62 세를 초과하는 연령 및 VL,VL 은 치료를 나타내지 않음;
(3) 약 74 세를 초과하는 연령 및 S,L 은 치료를 나타냄;
(4) 약 77 세를 초과하는 연령 및 S,S 는 치료를 나타냄; 및
(5) 약 76 세를 초과하는 연령 및 S,VL 은 치료를 나타냄.
일부 구현예에서, 상기 결정은 추가로 상기 대상체의 생물학적 시료로부터 상기 대상체의 APOE 유전자형을 검출하는 단계를 포함하는데, 여기서 상기 유전자형에서 APOE2 대립형질이 존재함은 치료를 나타내지 않는다.
임의의 상기 방법 또는 조성물의 일부 구현예에서, 대상체는 정상 인지를 갖고 있다.
알츠하이머 병의 발증 지연 방법이 또한 제공되는데, 여기서 상기 방법은 (a) 알츠하이머 병 발생의 위험이 있는 대상체에서 TOMM40 유전자에 대한 변이를 검출하는 단계, 및 (b) 유효한 저용량 피오글리타존 또는 피오글리타존 염을 포함하는 약품을 TOMM40 변이가 있는 것으로 검출된 위험 대상체에게 투여해 알츠하이머 병의 발증을 지연하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 (a) 알츠하이머 병이 발생할 위험이 있는 대상체에서 긴 폴리-T 대립형질 (19 개 초과의 티미딘 잔기) 와 같은 TOMM40 유전자의 변이체 검출, 및 (b) 저용량 피오글리타존 또는 피오글리타존 염 약품을 TOMM40 유전자의 긴 폴리-T 대립형질이 검출된, 예를 들어 정상 인지 상태일 수 있는 위험 대상체에 투여하여 알츠하이머 병의 발증을 지연시키는 것을 고려한다.
또한, 알츠하이머 병이 발생할 위험에 있는 대상체에서의 경증 인지 장애 상태, 건망성 경증 인지 장애 상태, 임상전 알츠하이머 병 상태 및/또는 전조성 알츠하이머 병 상태와 같은 알츠하이머 병으로 진행하는 하나 이상의 단계의 발증을 지연시키는 방법이 제공되는데, 여기서 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 알츠하이머 병이 발생할 위험에 있는 대상체에서 TOMM40 유전자에 대한 유전자 변이, 예컨대 긴 폴리-T 대립 형질 (19 개를 초과하는 티미딘 잔기) 을 검출하는 단계; 및 (b) 유효량의 저용량 피오글리타존 또는 피오글리타존 염을 함유하는 약품을 TOMM40 변이가 검출된 위험 대상체에 투여하여 위험 대상체에서 임의의 인지 장애 또는 기타 단계를 포함하는 알츠하이머 병으로 진행하는 하나 이상의 단계의 발증을 지연시키고, 알츠하이머 병의 발증을 지연시키는 단계. 본 발명의 방법에 따르면, TOMM40 변이체의 검출 및/또는 치료시 위험에 처한 대상체는 정상 인지 단계 또는 알츠하이머 병으로 진행하는 임의의 한 단계에 있을 수 있음을 이해할 것이다.
상기 개요에서 본 발명의 각각의 개시된 구현예 또는 모든 실행예를 기술하려는 의도는 아니다. 후속하는 설명은 특히 설명을 위한 구현예를 예시로 들 것이다. 본 출원을 통틀어 몇몇 군데에서는 예시의 목록을 통해 예시들이 다양하게 조합되어 이용될 수 있음을 안내할 것이다. 각 경우, 인용된 목록은 대표적인 군으로 제공되는 것일 뿐으로, 독보적인 목록으로 간주되어서는 안된다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 비히클 대조군과 비교한 여러 용량의 PIO 에서의 래트 뇌의 fMRI 영상을 제시한다. 상단 패널은 기준선에서의 군 내에서 평균낸 fMRI 신호를 보여주고 있고; 하단 패널은 처리 7 일째의 군 내에서 평균낸 fMRI 신호를 보여주고 있다. 이러한 분석은 0.04 mg/kg/day 의 낮은 용량의 피오글리타존 HCl 이 래트 뇌의 깊숙한 피질하부 구조에서의 대사에 변화를 유도함을 보여준다.
도 2 는 각 TOMM40 523 유전자형에 대한 알츠하이머성 인지 장애의 발증시 연령의 그래프를 제시한다. Y 축은 인지 장애가 없는 백분율 생존을 나타내고, X 축은 연령을 나타낸다. Duke Bryan ADRC 코호트 N=438 대상체 중, 인지장애를 진단받은 106 병, 인지적으로 정상인 332 염으로부터 수득된 데이터. N 은 각 유전자형을 나타냄: L,L:23; L,VL:54; S,L:72; S,S:100; S,VL:138; VL,VL:51.
도 3 은 S,L 523 유전자형을 보유하고 있는 개체들에 대한 알츠하이머 유형의 인지 장애의 발증 연령을 보여주는 그래프를 제시한다. Y 축은 인지 장애가 없는 백분율 생존을 나타내고, X 축은 연령을 나타낸다. 그래프는 74 세에서 시작된 급경사 (수직선) 를 보여준다. S,L 523 유전자형을 보유하는 74 세 이상의 연령에서 시도에 진입하는 개체들은 향후 5 년 동안 인지 장애가 발생할 높은 위험에 있다. 데이터는 N=72 명의 대상체 중 23 명은 인지 장애를 진단받았고, 49 명은 인지적으로 정상인 Duke Bryan ADRC 코호트로부터 수득되었다.
도 4 는 523 L,L 유전자형에 대한 알츠하이머성 인지 장애의 발증시 연령을 보여주는 그래프를 제시한다. Y 축은 CI 없는 백분율 생존을 나타내고, X 축은 연령을 나타낸다. 데이터는 N=23 명의 대상체 중 11 명은 CI 로 진단받았고, 12 명은 인지적으로 정상인 Duke Bryan ADRC 코호트로부터 수득되었다.
도 5 는 523 L,VL 유전자형에 대한알츠하이머성 인지 장애의 발증시 연령을 보여주는 그래프를 제시한다. Y 축은 CI 없는 백분율 생존을 나타내고, X 축은 연령을 나타낸다. 데이터는 N=54 명의 대상체 중, 24 명은 CI 로 진단받았고, 30 명은 인지적으로 정상인 Duke Bryan ADRC 코호트로부터 수득되었다.
도 6 은 523 S,L 유전자형에 대한알츠하이머성 인지 장애의 발증시 연령을 보여주는 그래프를 제시한다. Y 축은 CI 없는 백분율 생존을 나타내고, X 축은 연령을 나타낸다. 데이터는 N=72 명의 대상체 중 23 명은 CI 로 진단받았고, 49 명은 인지적으로 정상인 Duke Bryan ADRC 코호트로부터 수득되었다.
도 7 은 523 S,S 유전자형에 대한 알츠하이머성 인지 장애의 발증시 연령을 보여주는 그래프를 제시한다. Y 축은 CI 없는 백분율 생존을 나타내고, X 축은 연령을 나타낸다. 데이터는 N=100 명의 대상체 중 20 명은 CI 로 진단받았고, 80 명은 인지적으로 정상인 Duke Bryan ADRC 코호트로부터 수득했다.
도 8 은 523 S,VL 유전자형에 대한 알츠하이머성 인지 장애의 발증시 연령을 보여주는 그래프를 제시한다. Y 축은 CI 없는 백분율 생존을 나타내고, X 축은 연령을 나타낸다. 데이터는 N=138 명의 대상체 중 22 명은 CI 로 진단받았고, 116 명은 인지적으로 정상인 Duke Bryan ADRC 코호트로부터 수득했다.
도 9 는 523 VL,VL 유전자형에 대한 알츠하이머성 인지 장애의 발증 시 연령을 보여주는 그래프를 제시한다. Y 축은 CI 없는 백분율 생존을 나타내고, X 축은 연령을 나타낸다. 데이터는 N=51 명의 대상체 중 6 명은 CI 로 진단받았고, 45 명은 인지적으로 정상인 Duke Bryan ADRC 코호트로부터 수득했다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 더욱 완전한 평가 및 그에 수반된 수많은 장점을 설명 및 제공하는 수단으로, 신규한 방법 및 조성물에 관련된 하기의 발명의 상세한 설명 및 실시예가 제공된다.
한 국면에서, 본 발명은 환자에서 알츠하이머 병의 발증을 지연시키거나 또는 그렇지 않으면 치료하기 위해 치료가 필요한 인간 환자와 같은 대상체에 투여하기 위한 저용량 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 함유하는 약제학적 조성물, 즉 약품에 관한 것이다. 본 발명은 수많은 상이한 형태로 구현될 수 있는데, 몇가지 구체적인 구현예들이 본원에 논의되지만, 본 개시내용은 본 발명의 원칙들 중 일부 예시로서만 간주되며, 기재 또는 설명한 구현예로 본 발명이 한정되지는 않음은 이해될 것이다.
I. 정의
발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된 단수형은 상호호환되며, 문맥이 명백히 다르게 지시하지 않는 한 복수형을 포함하고, 각 의미의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에서 사용된 "및/또는" 은 열거된 항목의 하나 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합 뿐만 아니라, 대안적으로 해석되는 경우 ("또는") 조합의 결여를 언급하고 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "적어도 하나" 는 열거된 구성원들의 "하나 이상" 을 의미한다.
단수형은 복수형을 포함하고, 달리 언급되어 표현되지 않는 한 적절한 곳에서 각 의미에 포함되는 곳에서 상호호환되어 사용된다.
달리 언급된 곳을 제외하고는, 대문자로 기재된 것과 그렇지 않은 모든 용어가 각각의 의미에 해당한다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 양, 비율, 및 성분, 반응 조건 등의 수치적인 특성 등을 나타내는 모든 숫자들은 용어 "약" 에 의해 모든 경우 가변적으로 될 수 있다는 점이 예상된다.
본원에서 모든 부, 백분율, 비율 등은 달리 언급하지 않는 한 중량 기준이다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물등가성" 또는 "생물학적 등가성" 는, 약제학적으로 등가성이고, 동일한 몰 수의 투여량 또는 양으로 투여 후 생물이용능 (흡수 비율 및 정도) 가 안전 및 효능 면에서 그들의 치료 유효성이 본질적으로 동등한 정도로 유사한 저용량 피오글리타존 제형물 또는 약품을 지칭한다. 달리 말하면, 생물등가성 또는 생물학적 등가성이란, 유사한 상태 하에 동일한 몰 용량으로 투여시 피오글리타존 작용 부위에서 해당 제형물로부터 피오글리타존이 이용가능하게 되는 비율 및 정도에 있어서, 예를 들어 알츠하이머 병에 영향을 줄 부위에서 피오글리타존이 해당 제형물에 남을 수 있는 비율 및 피오글리타존이 흡수될 수 있고/있거나 이용가능하게 될 비율에 있어서 유의한 차이가 부재함을 의미한다. 달리 말하면, 치료 유효성 또는 부작용, 또는 이들 두가지 모두에 있어서 임상적으로 상관있는 차이를 양산하지 않을, 동일한 몰 용량의 두 가지 피오글리타존 약제학적 생성물 (동일 생약 형태) 의 생물이용능에 있어서 높은 유사도가 있다. 용어 "생물등가성", 뿐만 아니라 "약제학적 등가성" 및 "치료 면에서 등가성" 은 또한 (a) 미국 식약청 (FDA), (b) Code of Federal Regulations ("C.F.R."), Title 21 , (c) Health Canada, (d) 유럽 의약청 (EMEA), 및/또는 (e) Japanese Ministry of Health and Welfare 에서 정의 및/또는 사용되는 바와 같이 본원에 사용된다. 따라서, 본 발명은 여타 저용량 피오글리타존 제형물 또는 본 발명의 약품에 대해 생물학적 등가성일 수 있는 저용량 피오글리타존 제형물 또는 약품을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예시로서, 제 1 의 저용량 피오글리타존 제형물 또는 약품은 본 발명에 따르면, 제 1 저용량 피오글리타존 제형물 또는 약품의 하나 이상의 약동학적 파라미터(들), 예컨대 Cmax, Tmax, AUC 등이 제 2 저용량 피오글리타존 제형물 또는 약품에 대한 동일한 약동학적 파라미터 측정과 비교시 약 ±25% 이하로 변동할 때, 제 2 의 저용량 피오글리타존 제형물 또는 약품과 생물학적으로 등가성이다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물이용능" 또는 "생물이용성" 은 일반적으로 피오글리타존의 전신 순환으로의 흡수 비율 및 정도, 더 구체적으로는 피오글리타존이 작용 부위에서 이용가능하게 되거나 또는 약품로부터 흡수되어 작용 부위에서 이용가능하게 될 정도의 비율 및 정도를 반영하는 것을 의도로 하는 비율 또는 측정값을 의미한다. 달리 말하면, 그리고 예시하자면, 전신 순환에서 피오글리타존의 시간-농도 그래프에 의해 반영되는 바와 같이 본 발명의 더 적은 투여량 강도 제형물로부터의 피오글리타존 흡수의 정도 및 비율.
추가 예시로서, 생물이용능은 전신 순환에 도달하고 작용 부위에서 이용가능하게 된 치료 활성 약물의 규모 측정치이다. 이는 문자 F 로 나타낸다.
절대적인 생물이용능과 관련하여, 절대적인 생물이용능은 비-침습적 투여 (즉, 경구, 직장, 경피, 피하 투여) 후 전신 순환으로의 활성 약물의 생물이용능 (그래프 아래 면적, 또는 AUC 로 추산됨) 을 침습적 투여 후 동일한 약물의 생물이용능과 비교한다. 이는 비-정맥내 투여를 통해 흡수되는 약물의 동일 약물의 상응하는 정맥내 투여와 비교한 부분이다. 상이한 용량이 사용되었다면 그 비교는 정규화되어야 하며; 결과적으로 각 AUC 는 투여된 상응하는 투여량을 나누어 보정된다.
약물의 절대적인 생물이용능을 결정하기 위해서는, 약동학적 연구가 수행되어 정맥내 (IV) 및 비-정맥내 투여의 두가지 모두 이후 약물에 대한 혈장 약물 농도 대 시간 그래프를 수득해야 한다. 절대적인 생물이용능은 비-정맥내 곡선 아래 면적 (AUC) 을 정맥내 AUC 로 나누어 보정되는 용량이다. 예를 들어, 경구 경로 (po) 에 의해 투여되는 약물에 대한 F 산출을 위한 수학식은 하기에 제공된다.
Figure pct00001
따라서, 정맥내 경로에 의해 제공되는 약물은 절대적인 생물이용능이 (F=1) 인 반면, 타 경로로 제공되는 약물은 일반적으로 1 미만의 절대적인 생물이용능을 갖는다.
상대적인 생물이용능에 관해, 이는 일반적으로 확립된 표준인 동일 약물의 또다른 제형물과 비교하여, 또는 상이한 경로를 통한 투여를 통해 특정 약물의 생물이용능 (그래프 아래 면적 또는 AUC 로 추산됨) 을 측정한다. 표준이 정맥내 투여된 약물로 이루어진 경우, 이는 절대적이 생물이용능으로 공지된다.
Figure pct00002
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 동등성" 또는 "약제학적 등가성" 은 동일한 투여량 형태에 동일한 양의 피오글리타존을 포함하는 본 발명의 저용량 피오글리타존 제형물 또는 약품을 지칭하는데, 이는 동일한 투여 경로를 위해 효능 및, 적용가능하면 내용물 균일성 및/또는 안정성을 포함해 정체성, 강도, 품질 및 순도의 동일한 또는 필적할 적요 또는 여타 적용가능한 표준에 맞추기 위해 동일한 불활성 성분을 포함할 필요는 없다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용되는 여타 저용량 피오글리타존 제형물에 약제학적으로 등가성일 수 있는 저용량 피오글리타존 제형물 또는 약품을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 동등성 또는 치료면에서 등가성인" 은 (a) 본 발명에 따라 피오글리타존 약품 이용시 동일한 임상적 유효성 및 안전성 프로파일을 제공하여 알츠하이머 병의 발증을 지연시키고, (b) 약제학적으로 동등한 저용량 피오글리타존 제형물 또는 약품을 의미하는데, 예를 들어 이들은 동일한 투여량 형태의 피오글리타존을 포함하고, 이들은 통일한 투여 경로를 갖고; 이들은 동일한 피오글리타존 강도를 갖는다. 달리 말하면, 치료 동등성은 본 발명의 더 낮은 투여량 강도의 피오글리타존 제형물의 화학 등가물 (즉, 동일 투여 계획에서 동일 개체에 투여시 동일 투여량 형태에 동일한 양의 피오글리타존을 포함) 이 본질적으로 동일한 효능 및 독성을 제공함을 의미한다.
본원에 사용된 "알츠하이머 병", "알츠하이머 질환", 또는 "AD" 는 시간이 흐를수록 인지 기능이 점차 손상되는 질환이고, 경증 인지 장애 (MCI) 의 제시가 있는 징후가 나타나는 치매 이전 상 (phase), 및 사회 또는 직업 기능에 있어서 유의한 장애가 있는 치매 상도 포함한다. 참고문헌은, Albert et al. 2011 Alzheimer's & Dementia 7: 270-279; McKhann et al. 2011 Alzheimer's & Dementia 7: 263-269.
수많은 바이오마커가 알츠하이머 병과 일치하는 것으로 보고되었지만, 미국 식약청에 의해 알츠하이머 병의 진단 또는 예후를 위한 검증되거나 또는 품질이 보증된 바이오마커로 인식되는 것은 없다. 임상적 관점으로부터, 알츠하이머 병의 진단에 필요하고 일관성있게 제시될 전형적 특색은 인지 장애이다.
인지 장애의 조짐은 언어, 기억 (예를 들어, 일화), 자각, 감정적 거동 또는 성격, 인지적 기술 (예를 들어, 계산, 추상적 사고, 판단) 을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 그 판정은 환자, 환자를 잘 알고 있는 사람의 정보, 환자를 관찰하는 숙련된 임상의 또는 이들의 조합으로부터 수득될 수 있다.
"경증 인지 장애" 또는 "MCI" 는 하나 이상의 인지적 도메인에서 해당 개인의 연령 또는 교육정도를 고려시 기대치보다 더 큰 인지 능력 감소를 지칭한다. 인지적 도메인은 기억, 실행 기능 (예를 들어, 문제-해결, 계획 또는 추론), 주의집중 (예를 들어, 단순 및 분리 주의), 시공간적 기술 및 언어 (예를 들어, 명명, 유창도, 표현 발의, 이해력) 를 포함한다. MCI 의 징후는 정확한 단어 또는 명칭 식별에 있어서의 어려움; 새로운 사람을 소개시 이름을 기억하는 것에 있어서의 어려움; 사회 또는 직업 상황에서의 과업 수행에 있어서 눈에 띄게 더 큰 어려움; 방금 읽은 것에 대한 망각; 가치있는 대상체들을 잃어버리거나 또는 잘못된 곳에 둠; 계획 또는 조직화에 있어서 문제점 증가; 새로운 기술 습득의 어려움; 집중력 결핍; 및 불안 증가를 포함할 수 있다. 경증 인지 장애 징후들이 MCI 의 현재 통용되는 기준에 충분히 맞지만, 징후들이 치매 진단 기준에는 못 미치는 상이다. 그러나 MCI 이 있는 사람들은 기능적으로 온전하고 독립적일 수 있다. 공식적인, 표준화된 인지 시험이 시행시, MCI 가 있는 사람들은 일반적으로 그들의 동년배에 대해 연령 및 교육 기준이 조정된 평균의 아래로 1 내지 1.5 표준 편차의 스코어를 낼 것이다. 모든 MCI 가 치매나 알츠하이머로 가는 것은 아니라는 점에 유의해야 한다.
본원에 사용된 "알츠하이머성 인지 장애" 또는 "CIAT" 은 알츠하이머병이 유발되기 쉽고, 따라서 MCI 의 하위세트로 간주될 수 있는 특색을 가진 인지 장애를 지칭한다. 정의 "알츠하이머성 인지 장애", "알츠하이머 병으로 인한 경증 인지 장애 (AD 로 인한 MCI)" 또는 "건망성 경증 인지 장애 (aMCI)" 는 알츠하이머 병의 징후적인, 치매 전 상을 지칭한다. AD 로 인한 CIAT 또는 MCI 는 개인의 인지 기능의 신경심리학적 시험 및 임상의의 평가를 이용하여 결정된다. 일반적으로, 일화 기억은 AD 로 진행되는 MCI (aMCI) 가 있는 개인에서 손상된다. 그러나, 역시 알츠하이머 병으로 진행되는 이례적인 형태의 MCI - 건망증이 없는 MCI - 가 있다. 인지 기능의 진행성 감퇴는 개인이 AD 로 인한 MCO 를 앓고 있다는 추가적인 증거이다.
AD 로 인한 MCI 또는 수 년 내에 AD 로 진행할 공산이 큰 MCI 를 가진 환자를 진단하는데 유용하고 수많은 신경심리학적 평가가 있는데, 특히 일화 기억 (즉, 새로운 정보를 학습하고 유지하는 능력) 시험이 있다. 일화 기억의 시험은 단어-리스트 학습 시험과 같은 즉각적 및/또는 지연되는 회상을 평가할 수 있다. 추가로, 퇴행적 (예를 들어, 파킨슨씨병), 미소경색을 포함하는 혈관성 이벤트, 우울, 정신적 외상, 동반 의학질환과 같은 인지 장애에 대한 대안적인 병인은 배제되어야 한다. 수많은 바이오마커가 연구용으로 제안되어 왔고, 또한 AD 와 일치하는 병리 존재 확인에 의한 AD 로 인한 MCI 의 임상적 진단의 보조 또는 원하는 경우 질환의 진행 모니터링에 유용할 수 있다. 참고문헌은, 예를 들어 Albert et al. 2011 Alzheimer's & Dementia 7: 270-279.
본 발명에 따르면, 인지 장애는 전반적인 인지 평가 (예를 들어, Modified Mini Mental State Examination (3MS-E)), 및 시각적 및 언어적 기억과 같은 특정 도메인 평가 (예를 들어, Brief Visuospatial Memory Test (개정됨) (BVMT-R) 및 Hopkins Verbal Learning Test (개정됨) (HVLT-R), 각각), 언어 평가 (예를 들어, Generative Verbal Fluency Test (GVFT)) 및 집행 기능 및 주의집중 평가 (예를 들어, Digit Span Test (DST)) 를 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 당업계에서 허용되는 인지 평가 방법에 의해 판정될 수 있다.
생리학적 변화가 또한 탐지될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. "생리적 변화" 는 예를 들어 하나 이상의 변경된 기능적 연결성 발생, 뇌 위축, 뇌에서의 시냅스 활성 저하, 뇌에서의 아밀로이드 축적 증가, 뇌에서의 미토콘드리아 기능 감소 또는 미토콘드리아 기능이상 증가, 뇌에서의 신경섬유 매듭의 뉴런 형성, 및 알츠하이머 병의 임의의 기타 징후에 해당하는 변화를 의미한다. 알츠하이머 병의 표식이 될 수 있는 생리학적 변화에는 뇌에서의 대사저하, 변경된 기능적 연결성, 뇌에서의 베타 아밀로이드의 증가 및/또는 CSF 에서의 CSF 및 타우 및 포스포-타우의 증가를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "발증" 은 대상체에서의 알츠하이머 병 진단과 관련되어 있거나 또는 그에 따른 임상적 징후 또는 알츠하이머성 치매 진행하는 상, 예컨대 본원에 정의된 CIAT 의 발생을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 알츠하이머 병에 따른 상의 발증 또는 진행에서의 "지연" 은 알츠하이머 유형의 인지 장애와 같은 알츠하이머 병에 따른 상의 발증 또는 악화에 대한 최초 시점으로부터의 시간 증가를 의미한다. 예를 들어, 알츠하이머 병의 발증에서의 지연은, 알츠하이머 병이 발생할 위험에 처한 대상체에서 본원에 정의된 바와 같은 알츠하이머 병의 발증이, 정상 인지 대상체가 알츠하이머 병이 발생할 위험이 높을 것으로 예측된 후, 그의 본래 기간에 일어날 것보다 적어도 6 개월, 1 년, 1 ½ 년, 2 년, 2 ½ 년, 3 년, 3 ½ 년, 4 년, 4 ½ 년, 5 년, 5 ½ 년, 6 년, 6 ½ 년, 7 년, 7 ½ 년 또는 8 년 또는 그 이상, 바람직하게는 3 년 내지 8 년, 더욱 바람직하게는 5 년 더 지연됨을 의미한다. 추가 예시로서, 알츠하이머 병으로 진행할 수 있는 인지 장애 진행의 지연 또는 치매의 진행 지연은 인지력 감퇴의 속도가 그의 본래 기간에 비해 더 느려짐을 의미한다. 그러한 판정은 적절한 통계적 분석에 의해 수행된다.
"최초 시점" 은 예를 들어 본원에 교시된 대로 저용량 피오글리타존 치료의 개시를 포함한다.
일부 구현예에서, 알츠하이머 병에 따르는 인지 장애 발증에서의 지연은 예를 들어 본원에 기재된 임의의 인지 평가를 수행하거나 또는 알츠하이머성 인지 장애에 대한 허용되는 진단 기준에 맞춰 판정될 수 있다. 인지 수행 평가에 추가하여, 원하는 경우 예를 들어 자기 공명 영상 (MRI) 에 의해 측정되는 뇌 위축 비율, 뇌 영역들간의 기능적 연관성에서의 변화 측정, 뇌대사 또는 뉴런 활성의 평가, 뇌에서의 아밀로이드 축적, BOLD-fMRI 신호에 의해 측정되는 뇌 생리, 뇌에서의 미토콘드리아 기능, 뇌에서의 미토콘드리아 증식, 병든 뉴런, 뇌에서의 신경섬유 매듭, CSF 중의 아밀로이드 및 CSF 중의 타우 또는 포스포-타우 등을 포함하는 알츠하이머 병 병리에 따르는 여타 바이오마커에서의 변화가 또한 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "진단" 또는 "예후" 는 공통 뉴클레오티드 서열, 증상, 징후, 가족력, 또는 환자의 건강 상태의 고려와 관련된 다른 데이터 또는 예를 들어 경증 인지 장애 (MCI) (예를 들어, 알츠하이머성 인지 장애) 가 있는 대상체의 고통 원인 확인을 공유하는 복수의 개체와의 비교에 기초하여, 주어진 질환, 장애 또는 상태에 대한 특정 치료에 대한 가장 가능성 높은 결과, 시간 및/또는 반응을 예측하기 위한 정보 (예, 생물학적 샘플에 대한 다른 분자적 시험으로부터의 유전적 정보 또는 데이타, 징후 및 증상, 진찰 결과, 인지 수행 결과 등) 의 사용을 지칭한다.
본원에서 사용된 "생물학적 시료" 는 관심의 핵산을 포함할 것으로 의심되는 물질을 언급한다. DNA 를 포함하는 생물학적 시료는 모발, 피부, 볼 면봉 수득물 (cheek swab), 및 생물학적 유체 예컨대 혈액, 혈청, 혈장, 가래, 림프액, 정액, 질점막, 대변, 소변, 척수액 등을 포함한다. 상기 시료로부터의 DNA 의 분리는 당업자에게 잘 알려져 있다.
일부 구현예에 따른 "대상체" 는 그의 유전자형(들) 또는 일배체형(들) 이 개체의 상태 (즉, 질환 또는 장애 상태) 및/또는 후보 약물 또는 치료에 대한 반응을 이용해 판정되고 기록되는 개체이다.
"대상체" 는 본원에 사용된 바와 같이, 바람직하게는 인간 대상체이나, 이에 한정되지는 않는다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있고, 백인, 미국 흑인, 흑인, 아시아인, 히스패닉, 인디언 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 인종 또는 민족일 수 있다. 대상체는 갓난아기, 신생아, 유아, 소아, 청소년, 성인 및 노인을 포함하는 임의의 연령일 수 있다. 대상체는 또한 동물 대상, 특히 포유류 대상 예컨대 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류 (예, 래트 및 마우스), 토끼목, 영장류 (비인간 영장류를 포함함) 등을 포함할 수 있고, 수의학 또는 약학적 약물 개발 목적을 위해 검색될 수 있다. 본 발명에 따른 대상체는 알츠하이머 병의 발증 지연을 위해 치료적 처치를 필요로 하는 인간 또는 그밖의 환자를 포함한다.
본원에서 사용된 "유전자" 는 프로모터, 엑손, 인트론, 및 발현을 제어하는 다른 미번역되는 영역을 포함하는, RNA 산물의 조절된 생합성을 위한 모든 정보를 포함하는 DNA 의 분절을 의미한다.
본원에서 사용된 "유전적 위험 인자" 는 상태, 질환 또는 장애에 대한 증가된 감수성과 관련된 유전적 마커를 의미한다. 그것은 또한 선택된 약물 또는 관심의 치료에 대한 특정 반응과 관련된 유전적 마커를 언급할 수 있다. 본원에서 사용된 "와 관련된" 은 기회 단독에 의해 예상되는 것보다 더욱 흔한 2 이상의 특징의 동시 발현을 의미한다. 연관성의 예는 HLA (HLA 는 인간 백혈구 항원을 의미함) 로 불리는 백혈구의 표면 상의 특징을 포함한다. 특정 HLA 유형, HLA 유형 B-27 은 강직성 척추염을 포함하는 다수의 질환에 대한 증가된 위험과 관련된다. 강직성 척추염은 일반적 집단에서 보다 HLA B-27 을 갖는 인간에서 87 배 더 발생할 가능성이 있다.
"예후" 마커는 상태 또는 질환 발증 가능한 연령의 예측, 상태 또는 질환 진행 과정 및/또는 속도 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 상태 또는 질환의 가능한 과정을 예측하기 위해 이용될 수 있다. 이는 대상체의 연령을 포함하여 유전자형 및/또는 여타 변수를 포함할 수 있다.
유전적 위험 인자로 인해 "상태 발생의 위험 증가" 에 있는 대상체는 그 상태에 취약하고, 그 상태에 대한 유전적 감수성을 갖고/갖거나, 유전적 위험 인자가 부존재하는 대상보다 상태를 더욱 발생시킬 가능성이 있는 대상체이다. "상태 발달의 위험 증가" 에 있는 대상체는 또한 더욱 조기에 발병하기 쉬운 대상체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알츠하이머 병 발생의 위험 증가" 에 있는 대상은 다음 중 하나 이상의 것에 근거하여 알츠하이머 병이 발생하기 더욱 쉬운 개체를 포함한다: 연령; rs10524523 유전자형; APOE 유전자형, 등.
본원에서 사용된 "다형성" 은 게놈의 DNA 내 특정 좌위에서 2 이상의 상이한 뉴클레오티드 서열이 존재함을 의미한다. 다형성은 유전적 마커로서의 역할을 할 수 있고, 또한 유전적 변이로서 언급될 수 있다. 다형성은 뉴클레오티드 치환, 삽입, 결실 및 초위성을 포함하고, 유전자 발현 또는 단백질 기능에서 탐지가능한 차이를 초래할 수 있으나 반드시 그러하지는 없다. 다형성 부위는 뉴클레오티드 서열이 집단 내 하나 이상의 개체의 참조 서열과 다른 좌위 내의 뉴클레오티드 위치이다.
본원에서 사용된 "결실/삽입 다형성" 또는 "DIP" 는 또다른 것과 관련된 하나의 버전의 서열 내 하나 이상의 뉴클레오티드의 삽입이다. 대립유전자 중 어느 것이 부 대립유전자를 나타내는지 알려진 경우, 용어 "결실" 은 부 대립유전자가 뉴클레오티드의 결실인 경우에 사용되고, 용어 "삽입" 은 부 대립유전자가 뉴클레오티드의 첨가인 경우에 사용된다. 용어 "결실/삽입 다형성" 은 또한 다수의 형태 또는 길이가 존재하고 부 대립유전자가 명백한 경우에 사용된다. 예를 들어, 본원에서 기술된 폴리-T 다형성의 경우, 다양한 길이의 다형성이 관찰된다.
본원에서 사용된 "일배체형" 은 개체 내 하나 이상의 염색체 상에 보유되는 유전적 변이 또는 변이의 조합을 언급한다. 일배체형은 종종 다수의 인접한 다형성 좌위를 포함한다. 본원에서 사용된 일배체형의 모든 부분은 염색체 또는 반수체 DNA 분자의 동일한 복제본 상에 존재한다. 반대되는 증거가 없는 한, 일배체형은 감수분열 중에 함께 전달될 수 있는 다수의 좌위의 조합을 나타내는 것으로 간주된다. 각각의 인간은 양 부모로부터의 상동 염색체 상에 유전되는 서열로 이루어진 임의의 주어진 유전적 좌위에 대한 한쌍의 일배체형을 보유한다. 이들 일배체형은 동일할 수 있고 또는 주어진 좌위에 대한 2 개의 상이한 유전적 변이를 나타낼 수 있다. 하플로타이핑은 개체 내 하나 이상의 일배체형을 결정하는 방법이다. 하플로타이핑은 가문 족보, 분자 기술 및/또는 통계적 추측을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "변이체" 또는 "유전적 변이" 는 집단 내 일배체형의 특정 동종형을 언급하고, 특정 형태는 유전자 서열 내의 하나 이상의 및 흔히 하나 초과의 변이 부위 또는 뉴클레오티드의 서열에서 동일한 일배체형의 다른 형태와 상이하다. 유전자의 상이한 대립유전자 간에 상이한 이들 변이 부위에서의 서열은 "유전자 서열 변이" "대립유전자" "변이" 또는 "변이체" 로 언급된다. 용어 "대안적 형태" 는 유전자 서열 내에 하나 이상의 및 흔히 하나 초과의 변이 부위를 가짐으로써 다른 대립유전자와 구별될 수 있는 대립유전자를 언급한다. "변이체" 는 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 및 결실/삽입 다형성 (DIP) 을 가진 동종형 (isoform) 을 포함한다. 변이체에 대한 언급은 단지 유전자 내의 임의의 변이의 존재라기보다는 특정 변이, 즉, 특정 다형성 부위에서의 특정 뉴클레오티드를 의미한다.
본원에서 사용된 "동종형" 은 그의 특정 서열 및/또는 구조에 의해 다른 형태와 구별되는, 특정 형태의 유전자, mRNA, cDNA 또는 그에 의해 인코딩되는 단백질을 의미한다. 예를 들어, 아포지질단백질 E 의 ApoE 4 동종형은 ApoE2 또는 ApoE 3 동종형과 대립된다.
본 발명의 문맥에서 용어 "유전자형" 은 특정 부위(들)에서 핵산 서열 내에 존재하는 특정 뉴클레오티드(들)에 의해 규정될 수 있는 유전자의 특정 대립 형태를 언급한다. 유전자형은 또한 하나 이상의 다형성 좌위에 존재하는 대립유전자의 쌍을 지시할 수 있다. 인간과 같은 이배체 유기체의 경우, 2 개의 일배체형이 1 개의 유전자형을 구성한다. 유전자형분석은 예를 들어 핵산 증폭, 항체 결합 또는 다른 화학적 분석 (예를 들어, 길이의 결정) 에 의해 개체의 유전자형을 결정하기 위한 임의의 방법이다. 결과로서 얻은 유전자형은 언페이스드(unphased)일 수 있는데, 이는 발견된 서열이 어느 한 부모 염색체로부터 유래되었는지 알려지지 않은 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료하다" "치료하는" 또는 "치료" 는 환자의 상태 (예, 하나 이상의 증상) 의 개선, 질환 등의 발증 또는 진행의 지연 등을 포함하는 질환으로 고통받는 환자에게 유익을 주는 임의의 유형의 조치를 언급한다. 치료는 임의의 약물, 약품, 방법, 과정, 생활형 변화 또는 대상체의 건강의 특별한 국면 (즉, 특정 질환, 장애 또는 상태) 에 변화를 가져오기 위해 도입되는 여타 조정을 포함할 수 있다.
"약물" 또는 "약물 물질" 은 본원에 사용된 바와 같이, 알츠하이머 병의 발증 지연 또는 진행을 위해 대상체에 투여되기에 적합한 화학적 본체 또는 생물학적 본체 또는 화학적 본체 및/또는 생물학적 본체의 조합물과 같은 활성 성분을 지칭한다. 본 발명에 따르면, 약물 또는 약물 물질은 피오글리타존 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.
용어 "약품" 은 본원에 사용된 바와 같이, "약", "의약", "치료적 개입", 또는 "약제학적 생성물" 의 용어와 동의어이다. 가장 바람직하게는, 약품은 본 발명의 방법에 따라 사용하기 위해 정부 기관으로부터 승인된다. 약품은 본 발명에 따르면 저용량 피오글리타존을 함유한다.
"질환", "장애" 및 "상태" 는 당업계에서 통상적으로 인식되고, 일반적으로 비정상적 및/또는 바람직하지 않은 것으로 인식되는 개체 또는 환자의 징후 및/또는 증상의 존재를 지정한다. 질환 또는 상태는 병적 변화에 기초하여 분류 및 진단될 수 있다. 질환 또는 상태는 Harrison's Principles of Internal Medicine, 1997 또는 Robbins Pathologic Basis of Diseases, 1998 과 같은 표준 문서에 열거된 질환의 유형으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 "미토콘드리아 기능이상" 은 세포 또는 세포들 내의 미토콘드리아의 임의의 유해한 이상을 의미한다. 현재로서는 AD 및 AD 로 진행하는 단계들은 미토콘드리아 기능이상과 관련되어 있다. 이 미토콘드리아 기능이상은 ATP 생산을 저하시키고, 칼슘 항상성을 파괴하고, 산화 스트레스를 증가시킴으로써 세포 손상 및 사망을 야기한다. 더욱이, 미토콘드리아 손상은 세포질 내로 시토크롬 c 및 다른 세포자멸촉진 인자의 방출을 야기함으로써 세포자멸적 세포사를 초래할 수 있다 (검토를 위해, Wallace, 1999; Schapira, 2006 참조). 본원에 기재된 특정 실시예와 관련하여, 이론에 구애됨 없이 ApoE 3 및 ApoE 4 동종형은 TOMM40 과의 상호작용을 통해 미토콘드리아 기능이상을 야기하는 것으로 가정된다. 일부 TOMM40 변이는 ApoE 3 동종형과 상승적으로 작용하여 미토콘드리아 감소를 가속화할 수 있다. 추가로, 일부 구현예에서 ApoE 2 동종형은 미토콘드리아 기능이상에 대해 보호 역할을 하는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 바와 같이, "짧은" TOMM40 rs10524523 대립형질은 19 개 미만의 티미딘 (T) 잔기를 갖고 있고, "긴" TOMM40 rs10524523 대립형질은 19 개 이상의 T 잔기를 갖고 있다. 일부 구현예에서, 길다 대립형질은 설정 기간 (예를 들어 5 내지 7 일의 기간) 내에 후발형 알츠하이머 병의 발증 위험이 더 높음을 나타낼 수 있다.
rs10524523 ("523") 대립형질, TOMM40 유전자 내의 인트론의 폴리 T 트랙은 매우 다형성이고, 가변적인 크기는 후발형 AD 의 연령 대비 발증 분포와 연관되어 있다. 각 개인이 보유하는 각 염색체 상의 1 개, 523 폴리T 의 각 2 복제본에 있는 T 잔기의 갯수 측정은 523 유전자형을 포함하고, 표준 과정, 예컨대 생거 서열분석 또는 전기영동 검정에 의해 평가될 수 있다.
각 523 폴리T 의 카테고리별 지정은 단독중합체 길이에 따라 정해진다: 짧다 (S, 19 개 미만의 T 잔기의 길이의 단독중합체), 길다 (L, 19 개 이상 30 개 미만의 길이) 및 아주 길다 (VL, 29 개를 초과하는 길이의 T 잔기). 이에, 카테고리별 지정을 이용해 여섯가지 상이한 523 유전자형이 가능하다: (S,S), (VL,VL), (S,L), (VL,L), (S,VL), (L,L). 참고문헌으로는 또한 본원에 참고문헌으로 포함되는, 출원인 Rose 인, 미국 특허 출원 공보 2011/0166185 를 참조.
APOE 유전자형은 AD 의 발증 연령에 대한 정착된 위험 인자이다. AD APOE E4 대립형질은 523 긴 (L) 대립형질과 강력하게 연관되어 있고, 따라서 523 L,L 유전자형을 갖고 있는 개체는 일반적으로 (예를 들어, 백인의 98%) APOE ε4/ε4 유전자형을 갖고 있다. 그러나, 523 짧은 (S) 및 523 아주 긴 (VL) 대립형질은 APOE ε2 또는 APOE ε3 대립형질에 연관되어 있을 수 있다. APOE ε2 대립형질은 ε3 대립형질을 보유하는 사람들에 비해 AD 의 후발적 발증과 상관성이 있다 (5 내지 8 년 이후, APOE ε2/ε3 개체들을 APOE ε3/ε3 와 비교). 이에 따라, 일부 구현예에서, APOE 는 적당한 연령 범위에서 APOE ε2 대립형질을 보유하는 모든 사람들을 저-위험 군으로 판정하기 위해 포함될 수 있다. 523 유전자형은 APOE (ε/3/ε3) 및 APOE (ε3/ε4) 유전자형에 APOE ε3 대립형질을 보유한 개인에 대해 인지 장애 발증 연령에 대한 더 높은 분해능을 제공한다.
일부 구현예에서, 긴 TOMM40 rsl 0524523 대립형질의 2 개의 복제본을 가진 대상체는 긴 TOMM40 rsl 0524523 대립형질의 1 개의 복제본을 갖거나, 또는 짧은 TOMM40 rsl 0524523 대립형질의 2 개의 복제본을 가진 대상체에 비해 AD 가 발생할 위험이 더 크다. 일부 구현예에서, 긴 TOMM40 rsl 0524523 대립형질을 1 복제본 가진 대상체는 짧은 TOMM40 rsl 0524523 대립형질의 2 개의 복제본을 가진 대상체에 비해 AD 가 발생할 위험이 더 크다. TOMM40 유전자형을 근거로 AD 가 발생하거나 또는 그의 단계 또는 징후가 발증할 위험의 판정은 연령과 같은 여타 위험 인자에 따라 수행되어야 하고, 또한 일부 구현예에서는 APOE 상태를 포함할 수도 있다. 일부 구현예에서, 아주 긴 TOMM40 rsl 0524523 대립형질의 2 개의 복제본을 가진, 62 세를 초과하는 연령의 인지적으로 정상인 대상체는 rsl 0524523 의 긴 대립 형질의 1 또는 2 개의 복제본을 가진 대상체에 비해 AD 발생의 위험이 줄어든다.
TOMM40 의 유전자 변이의 검출은 각각 본원에 그 전체가 참고문헌으로 포함되는 WO 2010/019550 또는 US 2011/0166185 에 기재된 바와 같이 수행된다.
본원에 사용된 바와 같이, "알츠하이머 병의 발생 위험이 있는 대상체" 는 알츠하이머 병에 대한 유전자적 감수성을 갖고 있고/있거나 유전자적 위험 인자가 없는 대상체에 비해 예정된 연령에 알츠하이머 병이 발생할 공산이 큰, 알츠하이머 병에 대한 성향이 있는 자를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "증가된 위험" 은 단시간 내에, 예를 들어 본원에 기재된 일부 구현예에 따른 치료의 개시 시점으로부터 5 내지 7 년, 또는 알츠하이머 병에 대한 성향 또는 그의 징후 판정 (예를 들어, 뇌 위축, 뇌에서의 시냅스 활성 저하, 뇌에서의 아밀로이드 축적 증가, 뇌에서의 미토콘드리아 기능의 저하, 뇌에서의 증식 저하, 질병에 걸린 뉴런, 뇌에서의 신경섬유 매듭의 형성, CSF 중의 아밀로이드 및 CSF 중의 타우 및/또는 포스포-타우 중 임의의 한가지의 분석에 의함) 시점으로부터 5 내지 7 년 내에 AD 가 발생할 공산이 큼을 의미한다.
"증가된 위험" 은 또한 개인이 대조군 대상체에 비해 더 어린 연령에 AD 가 발생할 공산이 큼을 의미하는데, 즉 긴 rs10524523 대립형질의 하나 이상의 복제본을 가진 개인이 일부 구현예에 따라 긴 rs10524523 대립형질의 복제본을 전혀 갖지 않은 개인에 비해 더 이른 연령에 AD 가 발생할 위험성이 더 큼을 의미한다.
AD 가 발생할 위험이 증가된 것으로 간주되는 대상체의 연령은 하나 이상의 인자 (예를 들어, TOMM40 523 유전자형) 를 연령 대비해 그래프를 그리고, 위험성 변화가 연령 변화 대비 가장 큰 지점을 결정함으로써 결정될 수 있다 (도 2 참조). 상기 지점은 "약" 특정 연령일 수 있고, 이는 해당 연령이 해당 지점으로부터 0.5, 1, 2, 3, 4 또는 5 년 변동할 수 있으며, 그 변동은 예를 들어 추가적인 데이터 입수에 의한 그래프의 추가적인 최적화 또는 더 높은 데이터 분해능으로 인한 것일 수 있다.
본 발명에 따라 유용한 "투여" 방법은 예를 들어 구강 경로를 통한 섭취, 비강내, 직장, 흡입, 국소 또는 예컨대 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 두개내 및 척추주사와 같은 주사에 의한 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가적인 투여 방법이 "투여량 및 투여" 로 제목을 붙힌 부분에서 하기 본원에 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, "진단함" 또는 "알츠하이머 병을 가진 환자 또는 대상체의 식별" 은 개체가 알츠하이머 병에 걸리거나 또는 본원에 정의된 바와 같이 알츠하이머 병으로 진행하는 단계에 있는지 여부를 판정하는 과정을 지칭한다. 알츠하이머 병의 진단은 예를 들어 National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association 기준을 근거로 할 수 있다.
"저용량 피오글리타존" 은 0.5 mg 내지 12 mg 범위의 양, 예컨대 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1 .25 mg, 1 .5 mg, 1 .75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg, 10.25 mg, 10.5 mg, 10.75 mg, 11 mg, 11.25 mg, 11.5 mg, 11.75 mg 또는 12 mg 의 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 대안적으로, 본 발명의 일부 구현예에서, 저용량 피오글리타존은 대상체에서 약 0.15 ㎍·h/mL 내지 약 3.6 ㎍·h/mL (± 25%) 의 범위의 피오글리타존 AUC 를 제공하는 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 저용량 양을 의미한다. 예를 들어, 저용량 피오글리타존 AUC 는 0.12, 0.37, 또는 1.12 내지 3.4 또는 4.5 ㎍·h/mL 의 범위일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "대조군 대상체" 는 알츠하이머 병으로 진단되지 않고/않거나 알츠하이머 병과 연관된 임의의 판정가능한 징후를 나타내지 않는 대상체를 의미한다. "대조군 대상체" 는 또한 본원에 정의된 바와 같은 알츠하이머 병의 위험성이 없는 대상체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알츠하이머 병의 발생 위험이 없는 대상체" 는 예를 들어 연령 및 APOE 상태와 같은 가능한 여타 인자들과 함께 대상체가 일반 집단 또는 그의 계층화한 일부분에 비해, 대상체에서 AD 또는 그의 단계 또는 징후가 발생할 공산이 더 많지 않음을 나타내는, TOMM40 rs10524523 유전자형을 갖지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 타당한 의학적 판단 범위에서 대상체, 예를 들어 포유류, 인간 및 하등 동물을 포함하는 동물들의 조직과 접촉시 지나친 독성, 가려움, 알러지성 반응 등 없이 피오글리타존과 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험성 비율을 가져 적합한 염들을 지칭한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge, 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)] 에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있거나, 또는 적합한 유기산과 자유 염기 관능기의 반응에 의해 분리될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 것의 예시는, 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 이용해 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에 이용되는 여타 방법을 이용해 형성되는 무독성 산 부가염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 약제학적으로 허용되는 염에는, 이에 제한되지 않지만, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 무독성 암모늄, 4 차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 카운터이온을 이용해 형성되는 아민 양이온을 포함한다.
II . 알츠하이머 병
알츠하이머 병의 징후
알츠하이머 병의 공통적인 징후는, 기억 상실, 익숙한 과업 수행의 어려움, 언어와 관련된 문제, 시공간에 대한 감각상실, 미숙하거나 또는 감퇴된 판단력, 추상적 사고에 있어서의 문제, 물건을 잃어버림, 감정 또는 행동에 있어서의 변화, 성격의 변화 및 자주성 상실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들 징후들은 시간이 갈수록 점차적으로 나타나고, 일반적으로 (항상 그런 것은 아님) 일화 기억 문제점으로 시작해, 개인의 일반적인 기능 (즉, 일상 생활의 활동) 에 안좋은 영향을 주는 여타 인지 결실이 후속한다. 행동/성격 변화는 일반적으로 질환 진행에서 후기에 나타나는데, 이는 개인마다 다소간 차이 나게 영향을 받기 때문이다. 그러한 특징적인 징후의 일부 예시가 하기에 기재된다.
기억 상실
이는 최근 학습한 정보의 망각을 포함하고, 치매의 가장 공통적인 초기 징후이다. 개인은 더욱 자주 망각하기 시작하고, 나중에는 정보를 회상할 수 없다. 이는 가끔 이름 또는 약속의 망각을 포함한다.
익숙한 과업 수행의 어려움
치매가 있는 사람은 종종 매일의 일상과업을 계획 또는 완수하기 어렵다는 것을 알게 된다. 개인들이 식사를 준비하거나, 전화를 받거나, 또는 게임을 하는데 수반되는 단계의 방향을 잃을 수 있다. 이는 가끔 방에 들어온 이유 또는 얘기하려고 했던 것의 망각을 포함한다.
언어와 관련된 문제
알츠하이머 병이 있는 사람은 종종 단순한 단어를 망각하거나 또는 잘 쓰지 않는 단어로 대체하는데, 이는 그들이 말하고 쓰는 것을 이해하기 어렵게 만든다. 이들은 예를 들어 칫솔을 찾지 못하고, 그 대신에 "내 치아를 위한 물건" 을 요청한다. 이는 가끔 이름 또는 약속의 망각을 포함한다.
시공간에 대한 감각상실
알츠하이머 병이 있는 사람은 그들의 이웃을 잃어버릴 수 있고, 그들이 어디에 있는지, 그러고 어떻게 거기에 도착했는지 잊을 수 있으며, 집에 돌아가는 방법을 모를 수 있다. 이는 요일 또는 그들이 가고 있는 곳의 망각을 포함한다. 일부 환자에서는, 혼란 및 때때로 불안 및 행동 이슈 동반이 늦은 오후 또는 이른 아침에 더욱 강화되는데, 이러한 징후를 "선다우닝 (sundowning)" 으로 지칭한다.
미숙하거나 또는 감퇴된 판단력
알츠하이머병이 있는 이들은 부적절하게 의상을 입거나, 따뜻한 날에 몇개씩 걸쳐 입거나 또는 추운 날에 너무 적은 옷을 입을 수 있다. 이들은 상당한 금액의 돈을 텔레마케터에게 주는 것과 같은 미숙한 판단을 나타낼 수 있다. 이는 때때로 궁금증을 유발하거나 또는 논란의 여지가 될 만한 결정을 내리는 것을 포함한다.
추상적 사고에 있어서의 문제
알츠하이머 병이 있는 이들은 몇 번이 있는지 어떻게 사용하는지 망각하는 것과 같은, 복잡한 정신적 과업을 수행함에 있어 비정상적인 어려움을 겪을 수 있다. 여기에는 수표장의 잔액 계산을 어려워하는 것을 포함한다.
물건을 잃어버림
알츠하이머 병이 있는 개인은 물건을 비정상적인 위치에 둘 수 있다: 냉장고에 다리미를 두고, 슈거 보울에 손목시계를 둠. 이는 열쇠 또는 지갑을 일시적으로 잘못 두는 것을 포함한다.
감정 또는 행동에 있어서의 변화
알츠하이머 병이 있는 자는 특별한 이유없이 조용했다가 울었다가 화냈다가 하며 빠른 기분 변화를 나타낼 수 있다. 이는 종종 슬프거나 또는 우울한 감정을 느끼는 것을 포함한다.
성격의 변화
치매가 있는 사람의 성격은 극적으로 변화할 수 있다. 이들은 극히 혼란스러워하거나, 의심스러워 하거나, 공포를 느끼거나 또는 가족 구성원에게 의존하게 될 수 있다. 사람의 성격은 연령에 따라 약간 변한다.
자주성 상실
알츠하이머 병이 있는 자는 매우 수동적으로 될 수 있고, 몇시간씩 TV 앞에 않아 있거나, 비정상적으로 많이 수면을 취하거나, 또는 일상적인 활동들을 하기 싫어할 수 있다. 이는 일 또는 사회적 책무에 지친 느낌을 포함한다.
알츠하이머 병의 진단 및 단계결정
알츠하이머 병의 임상적 진단은 일반적으로 다양한 단계들 (의학적 히스토리, 육체적 및 정신적 상태 시험 및 실험실에서의 시험 포함) 및 도구를 수반하는 프로세스이다. 도구들 중에, 1984 년 이래, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)/Alzheimer's Disease and related Disorders Association (ADRDA) 에서 확립한 진단 기준은 기준은 DSM-IV 기준과 함께, 임상적인 실시 및 연구에서 사용되는 기초적인 표준이다. 이들 두가지 모두 기억 기능장애 및 인지 장애의 존재를 필수조건으로 하며, 다만 DSM 기준은 인지 장애를 정상 기능에 불리하게 영향을 주는 것으로 규정한 반면, NINCDS/ADRDA 기준은 그렇지 않다. 두 기준 설정의 특징은 AD 의 생전의 진단을 확정적인 것으로 간주하지 않는다는 점인데, 이는 최근까지도 환자가 사망 후에 이를 때까지 특징적인 AD 특성에 대한 뇌 병리를 평가할 방법론이 부재했기 때문이다. 따라서, NINCDS/ADRDA 기준은 다중적 차별적인 진단을 배제함을 포함하여, 임상적 증가의 강약에 따라 생전 진단을 "가능성이 있는" 또는 "잠정적인" 것으로 간주한다.
최근까지도, 대상체의 알츠하이머 병으로의 악화는 여러개의 임상적인 단계를 측징으로 했다. 본원에서 "단계" 는 정상 기능, 예를 들어, 정상 인지 상태로부터 알츠하이머 병까지 대상체의 능력이 어떻게 변하는지 기술하는 일반적 의미로 사용된다. 단계는 일반적인 가이드이고, 징후는 단계 내에서 및/또는 그 사이에서 상당히 가변적일 수 있고, 모든 대상체가 주어진 단계에서 동일한 징후를 경험하거나 또는 동일한 속도로 알츠하이머 병으로 진행하는 것은 아니라는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, New York University School of Medicine's Silberstein Aging and Dementia Research Center 임상 디렉터인 Barry Reisberg, M.D. 는 7-단계 프레임 워크를 개발했는데, 다음과 같은 내용을 포함한다: 단계 1: 장애없음; 단계 2: 매우 경증 (mild) 감퇴; 단계 3: 경증 감퇴; 단계 4: 중도 (Moderate) 감퇴; 단계 5: 다소 중증 (severe) 감퇴; 단계 6: 중증 감퇴; 및 단계 7: 매우 중증 감퇴. 임상 연구 아레나에서, AD 는 대략적으로 Mini-Mental State Examination 와 같은 정신력측정 기기로부터의 스코어를 바탕으로 "경증 (mild)", "중도 (moderate)" 또는 "중증 (severe)" 으로 정하는데, 스코어는 예를 들어 경증 AD 는 18 내지 26, 중도는 11 내지 17, 중증은 10 이하 (30-포인트 스케일에서, 더 높은 스코어가 더 큰 인지 기능을 나타냄) 이다.
2007 년, Dubois 등은 AD 진단에 대한 NINCDS/ADRDA 기준이, 질환 진행에 대한 당 분야의 이해 및 뇌 영상촬영을 포함한 AD 의 생전 바이오마커를 평가할 새로운 방법의 개발 면에서 알게 된 것들을 포함하여 개정되어야 한다고 제안했다 (Dubois et al. 2007 Lancet Neurol 6: 734-746). 상기 제안에서, 뒷받침되는 특징들이 존재했음에도 불구하고, 생전 진단은 여전히 "잠정적인" AD 로 간주되었고, "확진성" AD 진단은 병리조직학적 확인 또는 유전자적 증거 (염색체 1, 14 또는 21 상의 돌연변이) 를 위해 보류되었다.
2011 년에, National Institute on Aging /Alzheimer's Association Research Roundtable 를 대표하는 워크샵에서도 NINCDS/ADRDA 기준에 대한 유사한 개정을 제안했고, AD 로 인한 MCI 및 MCI 의 진단을 확립하기 위한 기준도 제안했다 (Albert et al. 2011 Alzheimers Dement 7: 270-279; McKhann et al. 2011 Alzheimers Dement 7: 263-269). 상기 워크샵은 모든 원인의 치매 및 AD 로 인한 치매에 대한 기준을 업데이트했다. 워크샵에서는 잠정적인 AD 치매, 가능한 AD 치매 및 잠정적이거나 또는 가능한 AD 치매를 AD 병리생리학 프로세스의 증거를 이용해 지정한다는 점을 유지했다. 앞의 두가지에 대한 지정은 모든 임상적 설명에서 이용하기 위함이고, 마지막 지정은 연구 목적에 적합한 것으로 결정되었다. 워크샵에서 알츠하이머 병 진행은 연속적인 것으로, MCI 와 치매를 구분하는 것은 일상 활동에 심각한 지장이 있는지 여부의 임상적 평가라는 점을 인식했다.
"임상전 AD" 는 임상전 (Preclinical) AD 이 현재 통용되는 기준에 부합하게 충분한 징후가 있는 단계를 지칭한다 (참고문헌은, Dubois et al., 상기 문헌). 일반적으로, 임상전 AD 는 길고, 징후를 보이기 전의 상으로, 해당 기간 동안에는 AD 의 경로생리적 프로세스가 시작되고 있다. 대상체가 MCI 의 임상적 기준에 부합하기 전까지 수년간 매우 미묘한 인지 징후가 변할 수 있다 (Sperling et al. 2011 Alzheimers Dement 7: 280-292).
"전조성 AD" 는 전조성 (Prodromal) AD 의 현재 통용되는 기준에 징후들이 부합하는 단계를 지칭한다 (참고문헌은, Dubois et al., 상기 문헌). 본 발명에 따르면, 전조성 AD 는 일반적으로 MCI 는 포함하지만 치매는 포함하지 않는 징후를 보이는 치매 전 단계이며, 완전한 알츠하이머 병 진단 기준에 부합할 만큼 심하지는 않은 징후를 특징으로 한다. 전조성 AD 단계는 또한 본원에서 진행성 MCI 단계로도 지칭된다.
III . 피오글리타존
피오글리타존은 하기 화학식을 가진 티아졸리딘디온제이다:
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피오글리타존 HCl 은 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 감마 (PPARγ) 에 대한 강력한 아고니스트이다. PPAR 수용체는 지방 조직, 골격근 및 간과 같은 조직에서 발견된다.
이론에 구애됨 없이, PPARγ 아고니스트 피오글리타존은 임상전 단계에서 나타나는 대사 활성에서의 감소와 같은, 알츠하이머 병 (AD) 에 관여되는 병리학적 메커니즘들 중 적어도 일부에 대해 보호작용 또는 완화 작용을 하는 것으로 여겨진다.
AD 의 임상적 표명에 해당하는 경로생리적 변화는 최초의 인지 징후가 나타나기 수년전 또는 심지어 수십년전에 시작되어 임상전 상에 걸쳐 서서히 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 교시된 바와 같은 저용량 피오글리타존의 투여는 그러한 변화에 대항하여 보호하거나 또는 그것을 완화시켜 알츠하이머성 인지 장애 발증의 지연을 유도할 수 있다.
일부 구현예에서, 피오글리타존은 뉴런 미토콘드리아 기능을 보호 또는 증가시키거나 또는 인지 장애 (예를 들어, 알츠하이머성 인지 장애) 의 지연 또는 예방과 같은 치료를 위해 미토콘드리아 저장소를 확대하기에 유효한 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 치료는 유의한 병리학적 손상이 일어나고/일어나거나 인지 장애가 판정 또는 진단되기 전에 개시된다.
미토콘드리아 기능장애는 AD 에서 관찰되는 뇌 대사저하에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 기본적으로 미토콘드리아 활성으로 인한 뇌 대사 활성은 건강한 노화 동안에 감소하며 비-병리학적 뇌 위축이 일어나나 (Curiati et al. 2011 Am J Neuroradiol 32: 560-565), 전조성 및 징후가 있는 조기 발증 (가족성) AD, 경증 인지 장애 (MCI) 및 후발형 알츠하이머 병에서는 대사 감소 및 위축이 훨씬 더 빠른 속도로 일어난다 (Reiman et al. 1996 N Engl J Med 334: 752-758; Mosconi et al. 2004 Psychiatry Research: Neuroimaging 130: 141-151; Mosconi et al. 2005 J Neurol Neurosurg Psychiatry 76: 15-23; Mosconi et al. 2006 J NucI Med 47: 1778-1786; Chetelat et al. 2008 Brain 131: 60-71 ; Mosconi et al. 2008 Annals of the New York Academy of Sciences 1147: 180-195; Mosconi et al. 2009 Neurology 72: 513-520; Mosconi et al. 2009 Eur J NucI Med Mol Imaging 36: 811-822; Villain et al. 2010 Brain 133: 3301-3314). 미토콘드리아 효소 활성은 또한 AD 환자의 검시 해마, 및 혈소판 및 적혈구에서 인지적으로 정상인 대상체에 비해 줄어든 것으로 나타났다 (Mancuso et al. 2010 Adv Exp Med Biol 685: 34-44).
미토콘드리아 기능에서의 동요는 AD 병인학 상 매우 이른 이벤트이며, 임상 징후에 몇십년 앞서 일어나기도 한다는 점은 널리 뒷받침되고 있다 (Castellani et al. 2002 Journal of Neuroscience Research 70: 357-360; Bubber et al. 2005 Annals of Neurology 57: 695-703; Beal 2007 Mitochondrial Biology: New Perspectives 287: 183-192; discussion 192-186; Liang et al. 2008 Physiological Genomics 33: 240-256; Liang et al. 2008 PNAS 105: 4441-4446; Jack et al. 2009 Brain 132: 1355-1365; Moreira et al. 2010 Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 1802: 2-10; Swerdlow et al. 2010 J Alzheimers Dis 20 Suppl 2: S265-279; Cunnane et al. 2011 Nutrition 27: 3-20). 여러 뇌 영역에서 APOEε4 의 보유로 인해 AD 발생 위험이 증가되어 있는 개인들에서 미토콘드리아 기능에 관여되는 유전자들의 발현의 변화가 있는데 (Conejero-Goldberg et al. 2011 Molecular Psychiatry 16: 836-847), 해당 질환의 가족력 또는 하나 이상의 APOEε4 대립형질의 보유로 인해 후발형 AD 발생 위험이 증가된 것으로 판정된 인지적으로 정상인 사람의 뇌에서 상대적으로 감소된 대사 활성은 생화학적으로 측정되며, 생전에는 영상 기술로 측정된다 (Small et al. 1995 JAMA 273: 942-947; Reiman et al. 2005 PNAS 102: 8299-8302; Mosconi et al. 2008 Annals of the New York Academy of Sciences 1147: 180-195; Langbaum et al. 2010 Arch Neurol 67: 462-468; Mosconi et al. 2011 Journal of Alzheimer's Disease).
인간 뇌는 타 장기에 비해 조직의 그램 당 더 많은 에너지를 소모하는데, 신체의 총 에너지 소비량의 대략 5 분의 1 로 추산된다. 글루코오스가 뇌 대사를 위한 기본적인 연료이고, 대다수의 세포 에너지 생산은 미토콘드리아에서 일어난다. 뉴런의 미토콘드리아는 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 를 생성하여 시냅스에서의 신경전달물질 방출 및 흡수에 동력을 전하고, 이온 구배를 유지하고, 미토콘드리아 및 축색 (axonal) 수송에 동력을 전한다. 미토콘드리아는 또한 칼슘 항상성 및 아폽토시스를 조절하는데, 미토콘드리아 기능이상은 증가된 수준의 독성 반응성 산소 종들을 제공한다 (Mattson et al. 2008 Neuron 60: 748-766). 일부 연구에서는 뉴런이 또한 근접한 성상세포에서의 글루코오스의 산화로 인해 제공되는 락테이트를 이용한다는 점을 제안한다 (Pancani et al. 2011 Cell Calcium 50: 548-558). 락테이트는 궁극적으로 뉴런에서 피루베이트로 환원되고, 이어서 글루코오스와 마찬가지로 미토콘드리아의 산화적 인산화 경로에 들어가 ATP 를 제공한다.
일부 구현예에서, 투여시 뇌 대사 활성에서의 변화를 측정하여 피오글리타존의 최적 투여량 및/또는 투여 형태를 결정할 수 있다. 뇌 대사 활성은 기능성 자기 공명 영상장치 (fMRI) 를 포함하는 당업계에 공지된 특화된 기법을 이용해 측정될 수 있고, 가장 일반적인 실행은 혈중 산소 수준 의존성 (Blood Oxygen Level Dependent (BOLD)) fMRI, 및 [18F]-플루오로데옥시글루코오스-위치 발광 토모그래피 (FDG-PET) 이다 (Jack et al. 2000 Neurology 55: 484-490; Whitwell et al. 2007 Brain 130: 1777-1786). BOLD fMRI 는 데옥시헤모글로빈 대 옥시헤모글로빈의 비율을 측정하고; 국지적 뉴런 활성에서의 작은 증가는 뇌 혈관망을 통한 산소 전달에 대한 국지적 수요 증가를 초래하여, 해당 영역에 fMRI 신호가 증가하게 된다. 따라서, BOLD 는 간접적이지만 민감한 신경 활성 측정을 제공한다. 글루코오스 흡수의 정량적 측정, 글루코오스의 뇌 대사율 (CMRglu) 이 FDG-PET 를 이용해 산출될 수 있다.
Cunnane 등은 MCI 및 AD 의 FDG-PET 연구에 대한 논문의 실질적인 본체를 검토했는데, 전반적인 글루코오스의 뇌 대사율 (CMRg) 은 뇌 위축에 대한 보정 후 AD 환자에서 약 20 내지 25% 감소했다고 결론지었다 (Cunnane et al., 상기 문헌). AD 에서 가장 변함없는 FDG-PET 발견사실은 내후각피질 및 해마에서 줄어든 CMRglu 이고, - 상기 두 영역은 AD 에 의해 가장 초기에 영향받음 -, 질환이 진행함에 따라 뒤의 대상 피질, 측두 두정 영역, 설전부 (precuneus) 및 전두엽 피질로 진행해 간다 (During et al. 2011 Neurological Sciences 32: 559-569; Filippi and Agosta 2011 Journal of Alzheimers Disease 24: 455-474). 감소된 뇌 글루코오스 대사는 또한 AD 의 진단 전 인지력 감퇴의 매우 이른 단계에 그리고 MCI 에서 AD-취약성 뇌 영역에서 분명하고, 인지가 감소될수록 대사저하의 규모 및 정도가 악화된다 (Caselli et al. 2008 Arch Neurol 65: 1231-1236; Nishi et al. 2010 J Neuroimaging 20: 29-36; Chetelat et al. 2008, 상기 문헌).
장기간의 연구는 정상 인지로부터 건망성 MCI 의 임상적 진단까지 진행된 사람들에 대해, 인지의 감소와 AD 에 의해 우선적으로 영향을 받는 것으로 공지된 뇌 영역에서의 대사 감소 사이에는 상관관계가 있다는 점을 증명했다. 뇌의 AD-취약성 영역에서의 그러한 감소는 연구 내내 안정한 인지를 유지한 비슷한 무리의 사람들에서는 나타나지 않았다 (Caselli et al. 2008, 상기 문헌; Chetelat et al. 2008, 상기 문헌). 추가로, 인지적으로 정상이나 AD 의 위험성이 있는 청소년 및 중년 개인 (예를 들어, AD 의 가족력이 있거나, APOEε4 의 보유자, 또는 징후가 나타나지 않은 조기 발증형 가족성 AD 가 있는 자) 는 그러한 위험 인자가 없는 사람들에 비해 AD 병리에 취약한 뇌 영역에서 글루코오스 대사 감소가 있었다 (Small, et al. 1995, 상기 문헌; Reiman et al. 1996, 상기 문헌; Reiman et al. 2005, 상기 문헌; Mosconi et al. 2006, 상기 문헌; Langbaum et al. 2010, 상기 문헌; Small et al. 2000 PNAS 97: 6037-6042; Reiman et al. 2004 PNAS 101 : 284-289). 따라서, AD 에 의해 영향받는 뇌의 영역들에서의 대사 감소는 가장 이른 경로생리적 변화들 및/또는 병 발생 위험이 있는 이들에서 장래 병의 표식자들 중 하나일 수 있으며, 병 진행과 상관관계에 있을 수 있다.
당업계에 공지된 바와 같이, 혈중 산소 수준 의존성 (BOLD) 콘트라스트를 이용한 fMRI 는 과업, 예를 들어 인지적 과업 동안 뉴런 활성을 가시화하고 측정하며, 각성 휴식 상태 동안은 활성이나 과업 동안은 불활성화되는 뇌 영역의 네트워크인 디폴트 모드 네트워크 (DMN) 을 포함하는 뇌의 휴지 상태 활성을 가시화하기 위해 이용될 수 있다 (Pihlajamaki and Sperling 2008 Future Neurology 3: 409-421; Huettel and Larry 2009 Encyclopedia of Neuroscience 273-281). 뉴런 활성은 대사 및 글루코오스 및 산소에 대한 국지적인 수요를 증가시키고, 이는 뇌의 활성 영역으로의 혈류를 자극한다. 이것이 BOLD 에 의해 가시화되는 혈류역학적 응답이다 (국지적 뇌혈류, 산소의 뇌 대사율 및 뇌혈류량의 결과물). fMRI 는 뉴런 활성의 널리 허용되는 표식자이고 에너지 소비를 반영한다 (Pihlajamaki and Sperling 2008, 상기 문헌; Wise and Preston 2010 Drug Discovery Today 15: 973-980; Reitz et al. 2011 Nat Rev Neurol 7: 137-152).
BOLD fMRI 는 과업-환기 뇌 활성이 AD 의 위험성이 있는 사람들에서는 제대로 발휘되지 못하고, 나아가 AD 가 진행함에 따라 감소한다는 것을 밝혀낸다 (Filippi and Agosta 2011, 상기 문헌). 이용된 과업들 중 일부는 일화 및 작업 기억을 포함하는, 질환 프로세스의 조기에 제대로 발휘되지 못하는 고등 인지 기능을 요구할 수 있다. 해마를 포함하는 중앙 측두엽 (MTL) 및 기억을 암호화하거나 또는 검색하는데 필요한 연결 신경망에서 가장 초기에 BOLD fMRI 신호가 변한다 (Pihlajamaki and Sperling 2008, 상기 문헌). 감소된 신경 활성은 또한 AD 가 발생할 위험이 증가되어 있는, 인지적으로 정상인 청년 및 노인의 MTL, 특히 해마 영역에서 분명하고 (Pihlajamaki and Sperling 2008, 상기 문헌; Filippi and Agosta 2011, 상기 문헌; Wu et al. 2009 J Cell Physiol 220: 58-71 ; Jones et al. 2011 Neurology 77: 1524-1531), 후내측 피질 영역에서의 BOLD fMRI 신호의 규모는 인지적으로 정상인 노인 대상체에서 언어적인 일화 기억 성능과 연관되어 있고, 대상체가 인지 장애에서 AD 치매로 진행하면서 감소된다 (Pihlajamaki et al. 2010 Alzheimer Disease & Associated Disorders 24: 28-36). 임상전, 전조성 및 AD 치매에서의 과업-환기 뇌 활성에서의 변화에 추가하여, 그의 휴지 상태에서의 fMRI 및 FDG-PET 연구는 뇌의 특이적 영역들 사이의 기능적 연결성은 MCI 및 AD 가 진행됨에 따라 증가하여 변경된다는 점을 나타낸다 (Reiman et al. 1996, 상기 문헌; Filippi and Agosta 2011, 상기 문헌; Jin et al. 2012 Magnetic Resonance Imaging 30: 48-61). BOLD-fMRI 는 인간 뇌 및 다른 종들, 예를 들어 래트의 뇌에서 기능적 연결성을 측정하기 위한 특히 유용한 방법으로 판명되었다. Biswal 등은 1995 년도에 기능적으로 관련되어 있는 뇌의 영역에서 fMRI 로 측정되는 혈류의 저주파 변동 및 산소포화에 임시적 상호작용이 있음을 알게 되었다 (Biswal et al. 1995 Magn Reson Med 34: 537-541). 그러한 시공간적으로 배치되는 변동은 뇌가 과업 중에 있지 않을 때에도, 즉 뇌가 휴식 중일 때에도 일어나며, 자발적인 뉴런 활성 또는 배경 뇌 프로세스를 반영하는 것으로 여겨진다 (Damoiseaux et al. 2011 Neurobiology of Aging; Yamasaki et al. 2012 Neurology Research International 2012). AD 에서, DMN 및 주의집중에 관여되는 시스템을 포함하는 고등 인지 프로세스에 필요한 뇌 영역 또는 시스템들 사이에서 변경된 기능적 연결성이 있음이 보고되었다 (Yamasaki et al. 2012, 상기 문헌). 특정 뇌 영역 - 예를 들어, 뒤쪽 대상 피질 및 측두엽 또는 해마 사이에, 및 피질하 영역, 시상 및 다수의 피질 영역들 사이에 - 중의 DMN 에서의 감소된 휴지 연결성이 AD 및 MCI 환자에서 보고되었다 (Wang et al. 2011 European Journal of Radiology). 대조적으로, AD 및 MCI 에서 DMN 영역 및 뇌의 앞쪽 부분 사이의 전두부에서는 증가된 휴지 상태 기능적 연결성이 있다 (Wang et al. 2006 Neurolmage 31: 496-504; Zhang et al. 2009 Behav Brain Res 197: 103-108).
지금까지는 인지 장애 및 궁극적으로는 알츠하이머성 치매를 유도할 수 있는 그러한 경로생리적 변화가 발생할 공산이 더 큰 사람들을 예측하는 능력이 이용가능하지 않았다. 연령 및 가능한 다른 인자들과 함께 TOMM40 rs10524523 유전자형은 알츠하이머성 인지 장애가 발생할 위험에 있는 대상체를 판정한 예후적 바이오마커로서 유용하고, 그러한 진행성의 끔직한 병의 조기에 개입할 기회를 제공하게 된다.
PPARγ 은 AD 의 병원에서 실행되는 많은 경로들 상에 지장을 주는 리간드-활성화되는, 핵 전사 인자이다 (Landreth et al. 2008 Neurotherapeutics 5: 481 -489). 그의 생물학적 작용은 염증 유전자 발현의 조절 및 글루코오스 및 지질 대사의 조절을 포함하는데, 그 두가지는 AD 에서 비정상이다. PPARγ 은 또한 미토콘드리아 기능 및 ATP 생산에 대해 직접적으로 영향을 준다. AD 연구에서 많은 선구자들이 미토콘드리아 기능장애가 AD 에서 관찰되는 뇌 대사저하에서 중요한 역할을 하는 것으로 여긴다.
PPARγ 수용체는 내재적 리간드 및 티아졸리딘디온 (TZD) 클래스의 약물들을 포함하는 약학적 약제에 의해 활성화된다.
피오글리타존은 제 2 당뇨병 치료용으로 판매되며 (Actos™), 인슐린의 영향에 대한 조직, 특히 간, 근육 및 지방 조직의 감수성을 증가시킴으로써 제 2 형 당뇨병의 표식인 인슐린 내성을 치료한다 (Olefsky 2000 The Journal of Clinical Investigation 106: 467-472). T2DM 및 인슐린 내성은 AD 발생에 대한 위험 인자이고, APOEε4 를 보유한 당뇨 환자는 특히 위험하다 (Irie et al. 2008 Arch Neurol 65: 89-93; Ronnemaa et al. 2008 Neurology 71: 1065-1071; Bruehl et al. 2009 Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 32: 487-493). 검시 AD 환자의 뇌는 대조군 뇌에 비해 특히 더 낮은 수준의 인슐린, 인슐린 수용체 및 IRS-1 mRNA 를 갖고 있는데, 인슐린 내성 또는 당뇨병성 표현형과 일맥상통하여, 이로 인해 일부에서는 AD 를 제 3 형 당뇨병으로 특징짓기도 한다 (Steen et al. 2005 J Alzheimers Dis 7: 63-80). 인슐린 수용체들은 인간 뇌 전체에서 발견되며, 특히 시상하부, 소뇌 및 피질에서 높은 농도이고, PPARγ 및 그의 보조활성화제, 레티노이드 X 수용체 (RXR) 가 또한 해마 및 피질을 포함한 뇌에서 발현된다 (Inestrosa et al. 2005 Experimental Cell Research 304: 91-104; Gofflot et al. 2007 Cell 131 : 405-418; Morales-Garcia et al. 2011 GLIA 59: 293-307). PPARγ 수용체는 성상세포 및 뉴런에서 발현되고, 그 단백질의 수준은 AD 환자로부터의 사후 뇌 분해물에서는 약 40% 감소되어 있다.
피오글리타존은 뉴런의 인슐린 내성을 개선하며 (Liu et al. 2010 European Journal of Pharmacology 629: 153-158), 1 nM 만큼 낮은 농도도 글루코오스 부족으로 인한 세포 사멸을 현저히 줄여주는데, 이는 아마도 피오글리타존이 미토콘드리아 함량을 늘리고 및/또는 미토콘드리아 구조를 변화시킴으로써 저혈당증으로부터 보호를 제공하기 때문이다. 상기 약물은 또한 NRF1, TFAM 1 (미토콘드리아 생합성에 필요한 전사 인자), 및 UCP-2 (미토콘드리아 리모델링에 필요) 의 발현을 증가시킨다 (Miglio et al. 2009 Neurochemistry International 55: 496-504).
피오글리타존의 유익한 효과는 AD 의 형질이식 마우스 모델, 및 신경퇴행 또는 뇌 손상의 마우스 및 래트 모델에서 보고되었다. 피오글리타존으로 치료시 보고된 유익한 효과는 AD 의 형질이식 마우스 모델에서의 뇌 아밀로이드 플라크 부담의 감소, 개선되는 뇌 글루코오스 이용 및 뇌혈관 기능, 감소되는 뇌 염증, 감소되는 산화 스트레스, 병리학적-관련 기억 및 학습 결실의 개선 및 성체 동물에서의 증가된 신경재생을 포함한다 (Heneka et al. 2000 Journal of Neuroscience 20: 6862-6867; Yan et al. 2003 Journal of Neuroscience 23: 7504-7509; Heneka et al. 2005 Brain 128: 1442-1453; Pathan et al. 2006 Life Sci 79: 2209-2216; Nicolakakis et al. 2008 Journal of Neuroscience 28: 9287-9296; Kaur et al. 2009 Fundamental & Clinical Pharmacology 23: 557-566; Roberts et al. 2009 Experimental Neurology 216: 459-470; Glatz et al. 2010 Journal of Hypertension 28: 1488-1497; Nicolakakis and Hamel 2011 J Cereb Blood Flow Metab 31: 1354-1370; Morales-Garcia et al. 2011, 상기 문헌; Zhang, Xu et al. 2011, 상기 문헌). 피오글리타존은 또한 AD 또는 경증 인지 장애가 있는 당뇨병 환자의 소규모 위약-대조 임상 시도에서 인지 및 인슐린과잉혈증을 개선했고, 국지적 뇌혈류를 개선했다 (Hanyu et al. 2009 Journal of the American Geriatrics Society 57: 177-179; Hanyu et.al. 2010 J Am Geriatr Soc 58: 1000-1001 ; Sato et al. 2010 Neurobiology of Aging 32: 1626-1633 ).
시판되는 15 mg, 30 mg 및 45 mg 투여량의 피오글리타존은 제 2 형 당뇨병에 대한 용량투여에 적합하고, 그 질환의 치료에 안전하며 효능이 있다. 당뇨병-수준 용량의 피오글리타존이 소규모 알츠하이머 병 임상 연구에 사용된 적이 있다 (Hanyu et al. 2009 Journal of the American Geriatrics Society 57: 177-179; Hanyu et al. 2010 J Am Geriatr Soc 58: 1000-1001; Sato et al. 2010 Neurobiology of Aging 32: 1626-1633). 추가로, 알츠하이머 치료를 위한 최근의 임상 시도에서는 상이한 티아졸리딘디온 -로시글리타존-을 이용했는데, 제 2 형 당뇨병을 위한 투여량으로 약물을 이용했다 (Risner et al. 2006 Pharmacogenomics Journal 6: 246-254; Gold et al. 2010 Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 30: 131-146).
그러나, 의도하는 환자 집단에 대해 더 적은 용량으로도 원하는 약력학적 유효성 및 효능이 충분히 달성된다면, 약물에 대한 노출량은 제한하는 것이 바람직하다. 그러한 방식으로, 거의 없거나 또는 드문 부작용의 빈도가 훨씬 줄어들 수 있어, 안전성을 개선하게 된다.
본원에 교시된 바와 같이, 그리고 하기 실시예에 제시된 BOLD 연구 결과로 증명되는 바와 같이, 제 II 형 당뇨병 치료에 사용되는 것보다 훨씬 더 낮은 투여량 (즉, 저용량 피오글리타존) 이 뇌 대사에서 변화를 가져오며, 따라서 인지력 감퇴 (예를 들어, 알츠하이머형 인지 장애) 발증의 지연을 포함하는 알츠하이머 병의 치료에 유효할 수 있다.
V. 제형물 및 투여 방식
본 발명은 저강도 (LS) 제형물, 경구 붕해형 정제 (ODT) 제형물, 액체 제형물, 현탁액 제형물, 비강 제형물, 경구용 속방형, 변형, 제어형 또는 서방형 제형물, 경피 제형물, 직장 제형물, 국소 제형물 또는 주사용 제형물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 본 발명의 방법에 유용한 수많은 저용량 피오글리타존의 약품 제형물을 제공한다.
(a) 저강도 ( LS ) 제형물
본 발명은 예를 들어 본원에 그의 전문이 참고문헌으로 포함되는 U.S.S.N. 12/452,587 및 U.S. 특허 공개 번호 2010/0166853 에 기재되어 있는 바와 같은 저용량 피오글리타존의 LS 제형물을 제공한다. 본 발명의 코팅된 제제는 20℃ 에서의 수용해도가 10 mg/mL 이상이고, 25℃ 에서의 pKa1 (1 차 산 해리 상수 Ka1 의 음의 상용 로그값) 가 5 이하인 약제학적으로 허용되는 유기산을 함유하는 코어 및 피오글리타존 또는 그의 염을 함유하는 코팅층을 함유한다.
본 발명의 코팅된 제제는 코어 및 코팅층을 가진 단일 제제, 또는 각각 코어 및 코팅층을 가진 집합체일 수 있다. 추가로, 본 발명의 코팅된 제제는 각각 코어 및 코팅층을 가진 집합체를 필요에 따라 첨가제와 혼합하고, 상기 혼합물로 캡슐을 충전하여 제조되는 캡슐일 수 있다.
나아가, 본 발명의 코팅된 제제는 각각 코어 및 코팅층을 가진 제제의 집합체를 첨가제와 혼합하고, 상기 혼합물을 타정-성형하여 제조되는 정제 또는 당의정일 수 있다.
본 발명의 코팅된 제제의 코어는 20℃ 에서의 수용해도가 10 mg/mL 이상이고, 25℃ 에서의 pKa1 가 5 이하인 약제학적으로 허용되는 유기산만으로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 20℃ 에서의 수용해도가 10 mg/mL 이상이고, 25℃ 에서의 pKa1 가 5 이하인 약제학적으로 허용되는 유기산 및 예를 들어 하기 언급되는 첨가제 등을 함유하는 조성물로 이루어질 수 있다.
본 발명의 코팅된 제제의 코어에 포함되는 유기산은 20℃ 에서의 수용해도가 10 mg/mL 이상이고, 25℃ 에서의 pKa1 가 5 이하인 약제학적으로 허용되는 유기산이다. 20℃ 에서의 수용해도는 바람직하게는 50 mg/mL 이상, 더욱 바람직하게는 100 mg/mL 이상이다. 20℃ 에서의 수용해도는 바람직하게는 2000 mg/mL 이하이다. 25℃ 에서의 pKa1 는 바람직하게는 5 이하, 더욱 바람직하게는 4 이하이다. 상기 pKa1 은 바람직하게는 1 이상이다. 20℃ 에서의 수용해도가 300 mg/mL 이상이고, 25℃ 에서의 pKa1 가 4 이하인 유기산이 바람직하다.
유기산의 구체적인 예시는 하나 이상의 시트르산, 타르타르산, 말산 및 아스코르브산 등을 포함한다. 유기산은 임의의 수화물 또는 산성 염일 수 있다. 추가로, 유기산은 바람직하게는 결정의 형태인데, 이는 결정성 유기산을 포함하는 코어의 기계적 강도 및 화학적 안정성이 본 발명의 제제의 제조 단계 동안 분해되지 않기 때문이며, 산성도 측면에서도 그렇다.
본 명세서에서 시트르산은 시트르산 모노히드레이트 및 무수 시트르산을 포함한다.
유기산으로서, 시트르산, 타르타르산 및 말산이 바람직하고, 시트르산 (특히 무수 시트르산) 이 약제학적 첨가제로서 더욱 바람직하다.
유기산의 평균 입자 크기는 일반적으로 100 내지 1500 ㎛, 바람직하게는 300 내지 800 ㎛ 이다. 평균 입자 크기는 예를 들어 레이저 회절 입자 분포 측정 기구 (예를 들어, SYNPATEC HELOS-RODOS 입자 분포 측정 기구) 를 이용해 측정된다.
코어의 평균 입자 크기가 본 발명의 코팅된 제제 종류에 따라 가변적이며, 이는 일반적으로 100 내지 1500 ㎛, 바람직하게는 300 내지 800 ㎛ 이다.
본 발명의 코팅된 제제의 코어는 피오글리타존 또는 그의 염을 함유하는 코팅층으로 피복될 수 있다.
본 발명의 코팅된 제제의 코어 중 유기산의 함량은 유기산의 종류 등에 따라 가변적이며, 이는 코팅된 제제 100 중량부 당 일반적으로 20 내지 95 중량부, 바람직하게는 40 내지 80 중량부이다.
본 발명의 코팅된 제제에 사용되는 피오글리타존 또는 그의 염에 대해, 피오글리타존의 염의 예시는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 산성 아미노산과의 염 등과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
무기산과의 염의 바람직한 예시는 히드로염산, 히드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다
유기산과의 염의 바람직한 예시는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예시는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
추가로, 피오글리타존은 임의의 무수물 또는 수화물일 수 있고, 피오글리타존은 동위원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I) 등으로 추가로 표지될 수 있다.
피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드이다.
피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 희석제 등으로 희석될 수 있다.
본 발명의 코팅된 제제에서, 출발 재료로 사용되는 피오글리타존 및 그의 염의 중위 입자 크기는 바람직하게는 0.5 내지 50 ㎛ 이다.
그러한 중위 크기를 맞춤으로써, 우월한 용해성을 가진 피오글리타존 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 코팅된 제제가 수득될 수 있다.
상기 언급된 바람직한 중위 크기는 출발 재료로 사용되는 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 적용된다. 출발 재료는 코팅된 제제의 제조 프로세스 동안 미분화 (pulverization) 하여 수득되는 미분화된 생성물, 또는 부형제 (예를 들어, 결정성 셀룰로오스) 등과 함께 미분화하여 수득되는 혼합 미분화 생성물일 수 있다. 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 중위 크기는 본 발명의 코팅된 제제의 제조 프로세스 동안, 또는 제조 후 코팅된 제제의 보존 프로세스 동안 피오글리타존 또는 그의 염의 응고에 의해 상기 범위로 변경될 수 있다. 미분화는 막자사발 (mortar), 제트 밀 (jet mill), 해머 밀 (hammer mill) 스크린 밀 (screen mill) (P-3; Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.) 등과 같은 제제 제조기를 이용하여 수행된다.
본원에 사용된 바와 같이, 중위 크기는 중량 분포 또는 수 분포를 바탕으로 조질 입자 및 미세 입자로 50% 씩 나누는 입자 크기를 의미한다. 중위 크기는 예를 들어 레이저 회절 입자 크기 분포 측정 기구 (예를 들어, SYNPATEC HELOS-RODOS 입자 분포 측정 기구) 로 측정될 수 있다.
상기 언급된 원하는 중위 크기를 가진 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 분산성은 바람직하게는 0.1 ㎛ 이하의 입자를 총량의 10% 이하로, 1000 ㎛ 이상의 입자를 총량의 10% 이하로 포함하는 입자들로 정해진다. 그의 하한은 일반적으로 0.1 ㎛ 이하의 입자를 총량의 0.1% 이상으로, 1000 ㎛ 이상의 입자를 총량의 0.1% 이상으로 포함하는 입자들로 정해진다.
본 발명의 코팅된 제제 중의 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 함량은 코팅된 제제의 투여량 형태, 용량 등에 따라 가변적이지만, 일반적으로 코팅된 제제 100 중량부 당 0.01 내지 30 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 25 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량부이다.
본 발명의 코팅된 제제에서, 피오글리타존 및 상기 언급된 약제학적으로 허용되는 유기산의 중량비는 바람직하게는 1:4 내지 1:100, 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 1:5 내지 1:10 이다. 피오글리타존의 중량은 피오글리타존의 약제학적으로 허용되는 염 중의 등량인 피오글리타존을 의미한다.
본 발명의 코팅된 제제에서, 사용되는 피오글리타존 또는 그의 염을 함유하는 코팅층의 양은 일반적으로 코어 100 중량부 당 5 내지 205 중량부, 바람직하게는 10 내지 100 중량부, 더욱 바람직하게는 20 내지 90 중량부이다.
본 발명의 코팅된 제제는 바람직하게는 코팅층 내에 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 이들 중, 셀룰로오스 유도체가 바람직하다.
셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스이며, 여기서 셀룰로오스 분자의 일부가 타 원자 또는 관능기로 치환된다. 셀룰로오스 유도체의 예시는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등을 포함한다. 이들 중, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 히드록시프로폭실기 함량이 5 내지 16 중량% 인 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (예를 들어, LH-11, LH-21, LH-31, LH-22, LH-32, LH-20, LH-30, LH-33 (상품명, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조) 등) 등이 가장 바람직하다.
본 발명의 코팅된 제제의 코팅층 중 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체의 함량은 일반적으로 코팅층 100 중량부 당 0.5 내지 70 중량부, 바람직하게는 약 2 내지 약 50 중량부, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 30 중량부이다.
셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 (바람직하게는 셀룰로오스 유도체) 가 코팅층에 포함되기 때문에, 본 발명의 코팅된 제제는 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 골격으로 함유하고, 수성 용매 중에 유지되는 코팅층을 구성하는 구축물을 갖는데, 여기서 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 구축물 내 유기산 (용액) 중에 용해되어 있어, 수용액을 제공한다. 그 결과, 본 발명의 코팅된 제제는 통상적인 제제와 비교할 때 투여 후 피오글리타존의 최대 혈중 농도 및 AUC 를 확연히 증가시킬 수 있고, AUC 에서 개인간 상대적 표준 편차 (RSD) 를 확연하게 줄인다.
추가로, 본 발명의 코팅된 제제는, 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 구축물 내 유기산 (용액) 중에 용해되어 있어 수용액을 제공하는, 골격으로서 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 함유하고, 수성 용매 중에 유지되는 코팅층을 구성하는 구축물을 갖고 있기 때문에, 통상적인 제제에 비해 생물이용능을 강화할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 코팅된 제제의 생물이용능은 제제를 개에게 투여시 75% 를 초과한다.
본 명세서에서, 생물이용능은 예를 들어 주어진 양의 피오글리타존의 비-정맥내 투여시 AUC 를 동량의 피오글리타존의 정맥내 투여시 AUC 로 나누어 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 저용량 피오글리타존 속방성 약품이 경구투여되었을 때의 생물이용능은 하기와 같은 수학식으로 산출된다:
생물이용능(%)=(경구 투여의 AUC/정맥내 투여의 AUC)×100.
피오글리타존이 구축물 내에 용해되어 수용액을 제공할 때, 용액의 투여로 달성되는 것과 유사한 효과가 제공될 수도 있는데, 이는 최대 혈액 농도, AUC 및 생물이용능을 증가시킬 것으로 예상된다.
여기서, 본 명세서에서의 수성 용매는 물, KCl-HCl 완충액 (예를 들어, KCl--HCl 완충액, pH 2.0), Mcllvaine 완충액 (예를 들어, Mcllvaine 완충액, pH 2.2, pH 2.5 또는 pH 3.0) 등을 포함한다. 셀룰로오스 유도체를 골격으로서 함유하며 수성 용매 중에 유지되는 코팅층을 구성하는 구축물은 예를 들어 10 분 이하 동안 바람직하게는 Paddle 방법의 조건 (50 rpm) 하의 KCl-HCl 완충액 (pH 2.0, 900 mL) 중에, 더욱 바람직하게는 Paddle 방법의 조건 (50 rmp) 하의 Mcllvaine 완충액 (pH 2.2, 900 ml) 중에, 더욱더 바람직하게는 Paddle 방법의 조건 (50 rpm) 하의 Mcllvaine 완충액 (pH 2.5, 900 ml) 중에, 특히 바람직하게는 Paddle 방법의 조건 (50 rpm) 하의 Mcllvaine 완충액 (pH 3.0, 900 mL) 중에 존재한다.
본 명세서에서의 Paddle 방법은 특별히 달리 언급하지 않으면 [Japanese Pharmacopoeia 14th Edition, General Tests, Dissolution Test Method 2] 에 따른 측정을 의미한다.
본 발명의 코팅된 제제는 제제의 제형화 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제의 예시는 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제, 안정화제, 교정제, 당화제, 풍미제, 활주제, 대전방지제, 차광제, 산화방지제, 환원제, 킬레이트제 등을 포함한다. 그러한 첨가제들은 제제의 제형화 분야에 통상적으로 채용되는 양으로 사용된다. 추가로, 상기 첨가제들은 적절한 비율의 그들의 두가지 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
부형제의 예시는 다당류; 결정성; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 예비겔화 전분, 예비겔화 전분, 다공성 전분, 덱스트린, 카르복시틸 전분 등; 무수성 칼슘 포스페이트, 침전된 칼슘 카르보네이트, 칼슘 실리케이트, 분말 셀룰로오스, 젤라틴, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 옥시드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 설페이트를 포함한다.
다당류의 예시는 당, 전분 당, 락토오스, 꿀 및 당 알콜을 포함한다. 두가지 이상의 그러한 다당류가 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.
당의 예시는 수크로오스, 백당, 글리코실 수크로오스 [coupling sugar (상품명)], 프룩토올리고당 및 팔라티노오스를 포함한다.
전분의 예시는 글루코오스, 말토오스, 분말화 전분 시럽, 전분 시럽, 프룩토오스 및 트레할로오스를 포함한다.
락토오스의 예시는 락토오스, 이소머화 락토오스 (락툴로오스) 및 수소첨가된 락토오스 (락티톨) 를 포함한다.
꿀의 예시는 섭취용으로 일반적으로 사용되는 다양한 종류의 꿀을 포함한다.
당 알콜의 예시는 소르비톨, 만니톨 (구체적으로, D-만니톨), 말티톨, 수소첨가된 글루코오스 시럽, 자일리톨, 환원된 파라티노오스 및 에리트리톨을 포함한다.
다당류는 바람직하게는 당 알콜, 전분 당 및 수크로오스이고, 더욱 바람직하게는 만니톨, 트레할로오스 및 수크로오스이다. 이들 중, 만니톨 및 트레할로오스가 바람직하다. 제제의 변색을 억제하는 관점에서 (구체적으로는, 보존 상태 하에서의 변색), 본 발명의 코딩된 제제에서 코팅층은 바람직하게는 만니톨 또는 트레할로오스를 포함한다.
다당류가 코팅된 제제에 사용되는 경우, 그의 함량은 예를 들어 코팅된 제제 100 중량부 당 5 내지 90 중량부, 바람직하게는 5 내지 40 중량부이다.
특히, 본 발명의 코팅된 제제가 만니톨 또는 트레할로오스를 포함하는 경우, 만니톨 또는 트레할로오스의 함량은 코팅된 제제 100 중량부 당 5 내지 40 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 30 중량부이다.
결정성 셀룰로오스의 예시는 미세결정성 셀룰로오스로 지칭되는 것을 포함하여 CEOLUS KG801, KG802, PH101, PH102, PH301, PH302, PH-F20, RC-A591 NF (상품명, Asahi Kasei Chemicals Corporation 제조) 을 포함한다.
붕해제의 예시는 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스 칼슘), 나트륨 카르복시메틸 전분, 카르멜로오스 나트륨, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈 [바람직하게는, Kollidon CL, CL-M, CL-F, CL-SF (상품명, BASF JAPAN LTD.); Polyplasdone XL, XL-10, INF-10 (상품명, ISP JAPAN LTD.)], 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 [바람직하게는, 히드록시프로폭실기 함량이 5 내지 16 중량% 인 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 예컨대 LH-11, LH-21, LH-31, LH-22, LH-32, LH-20, LH-30, LH-33 (상품명, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조) 등], 히드록시프로필 전분, 옥수수 전분 및 부분 예비겔화 전분을 포함한다.
붕해제가 본 발명의 코팅된 제제에 사용되는 경우, 붕해제의 함량은 예를 들어 코팅된 제제 100 중량부 당 0.5 내지 50 중량부, 바람직하게는 1 내지 25 중량부이다.
결합제의 예시는 히드록시프로필셀룰로오스 [바람직하게는, HPC-SSL, SL, L (상품명, NIPPON SODA CO., LTD.)], 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 아라비아 검 분말, 수크로오스, 젤라틴, 풀루란, 메틸셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 [바람직하게는, 히드록시프로폭실기 함량이 5 내지 16 중량% 인 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 예컨대 LH-11, LH-21, LH-31, LH-22, LH-32, LH-20, LH-30, LH-33 (상품명, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조) 등], 마크로골, 덱스트란, 폴리비닐 알콜 및 전분 페이스트를 포함한다. 이들 중, 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다.
결합제가 본 발명의 코팅된 제제에 사용되는 경우, 결합제의 함량은 예를 들어 코팅된 제제 100 중량부 당 0.01 내지 50 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량부이다.
윤활제의 예시는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 지방산의 수크로오스 에스테르, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 마크로골 및 경질 무수 규산 (예를 들어, AEROSIL) 을 포함한다. 이들 중, 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다.
착색제의 예시는 식용 색소, 예컨대 식용 색소 황색 5 호 (Sunset Yellow, 미국의 Food yellow No. 6 와 동일), 식용 색소 적색 2 호, 식용 색소 청색 2 호 등, 식용 레이크 색소 (food lake colors), 황색 산화철 (황색 이산화철), 삼산화 제이철 (적색 산화철), 리보플라빈, 리보플라빈 유기산 에스테르 (예를 들어, 리보플라빈 부티레이트), 리보플라빈 포스페이트 또는 그의 알칼리 금속 염 또는 그의 알칼리 토금속 염, 페놀프탈레인, 티탄 옥시드, 라이코펜, 베타-카로텐을 포함하다.
pH 조절제의 예시는 시트레이트, 포스페이트, 포스페이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 아세테이트 및 아미노산 염을 포함한다.
계면활성제의 예시는 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 피마자유 60 를 포함한다.
안정화제의 예시는 나트륨 아스코르베이트, 토코페롤, 테트라나트륨 에데테이트, 니코틴아미드, 시클로덱스트린; 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 히드록시드, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트) 및 부틸히드록시아니솔을 포함한다.
교정제의 예시는 아스코르브산, (무수성) 시트르산, 타르타르산 및 말산을 포함한다.
감미제의 예시는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 타우마틴 (thaumatin), 사카린 나트륨 및 디칼륨 글리시리지네이트를 포함한다. 이들 중, 아스파탐이 바람직하다.
풍미제의 예시는 멘톨, 페퍼민트 오일, 레몬 오일 및 바닐린을 포함한다.
활주제의 예시는 경질 무수 규산 및 수화된 이산화규소를 포함한다. 여기서,경질 무수 규산은 주성분으로 수화된 이산화규소를 포함하는 임의의 것 (SiO2·nH20) (n 은 정수임) 일 수 있고, 그의 구체적인 예시로 Sylysia 320 (상품명, FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.), AEROSIL 200 (상품명, NIPPON AEROSIL CO., LTD.) 등이 사용될 수 있다.
대전방지제의 예시는 탈크 및 경질 무수 규산을 포함한다.
차광제의 예시는 이산화티탄을 포함한다.
산화방지제의 예시는 디부틸히드록시톨루엔 (BHT), 토코페놀, 토코페롤 에스테르 (예를 들어, 토코페롤 아세테이트), 아스코르브산 또는 그의 알칼리 금속 염 또는 그의 알칼리 토금속 염, 라이코펜, 베타-카로텐을 포함한다.
환원제의 예시는 시스틴 및 시스테인을 포함한다.
킬레이트제의 예시는 EDTA 또는 그의 알칼리 금속 염 또는 그의 알칼리 토금속 염을 포함한다.
본 발명의 코팅된 제제는 피오글리타존 또는 그의 염을 포함하는 코어 및 코팅층 사이에 형성되는 중간층을 가질 수 있다. 그러한 중간층을 이용하면, 코팅층 중의 피오글리타존 또는 그의 염 상의 코어 중의 유기산 부작용 (예를 들어, 피오글리타존의 분해) 이 예방될 수 있고, 코팅된 제제의 내구성이 길어질 수 있다.
본 발명의 코팅된 제제의 투여량 형태는 일반적으로 고체 제제이다. 고체 제제의 예시는 정제, 당의정, 캡슐, 분말, 과립 및 트로케를 포함한다. 이들 중, 과립, 캡슐 및 정제가 바람직하다. 반-고체 투여량 형태, 예컨대 코팅된 제제를 포함하는 겔, 적당한 투여량의 피오글리타존의 용액을 포함하는 액ㅊ가 또한 본 발명에 따라 이용가능하다.
고체 제제의 형태는 특별히 제한되지 않으며, 임의의 둥근, 당의정, 도넛형, 직사각형 등일 수 있다.
고체 제제는 코팅제로 코팅될 수 있고, 식별을 위한 표식 및 문자 및 추가로 분배를 위한 스코어 라인을 가질 수 있다.
코팅 베이스의 예시는 당 코팅 베이스, 수성 필름 코팅 베이스, 장용 필름 코팅 베이스, 서방성 필름 코팅 베이스 등을 포함한다.
당 코팅 베이스로서, 수크로오스가 사용되고, 탈크, 침전된 칼슘 카르보네이트, 젤라틴, 아라비아 검, 풀루란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택되는 하나 이상의 종류들이 조합하여 사용될 수 있다.
수성 필름 코팅 베이스의 예시는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 등; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐아세틸 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명)], 폴리비닐피롤리돈 등; 다당류, 예컨대 풀루란 등; 등을 포함한다.
장용 필름 코팅 베이스의 예시는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴산 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상품명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상품명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명)] 등; 천연 발생 물질, 예컨대 쉘락 등; 등을 포함한다.
서방성 필름 코팅 베이스의 예시는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 등; 아크릴산 중합체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명)], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명)] 등; 등을 포함한다.
두가지 이상의 상기 언급된 코팅 베이스가 적당한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다. 추가로, 코팅 첨가제가 또한 코팅 동안 사용도리 수 있다.
코팅 첨가제의 예시는 차광제 및/또는 착색제, 예컨대 티탄 옥시드, 탈크, 산화철 등; 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 폴리소르베이트 등; 등을 포함한다.
본 발명의 코팅된 제제는 제제 제형화 분야의 통상적인 방법에 따라 상기 언급된 다양한 첨가제를 이용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 코팅된 제제 다음과 같이 제조될 수 있다:
(1) 유기산을 필요에 따라 첨가제와 혼합하여 유기산을 포함하는 코어를 제공함,
(2) 유기산을 포함하는 코어를 피오글리타존 또는 그의 염 및 필요에 따라 첨가제로 코팅하여 코어 표면 상에 피오글리타존 또는 그의 염을 함유하는 코팅층을 형성함, 및
(3) 수득된 코팅 생성물을 건조시키고 필요에 따라 체질함.
추가로, 본 발명의 코팅된 제제는 또한 건조 및 체질 후 필요에 따라 첨가제와 혼합하고, 혼합물을 타정 성형 또는 캡슐에 충전하여 제조될 수 있다.
여기서, 혼합 (과립화, 건조, 밀링 등을 포함) 은 예를 들어 V-타입 믹서, 텀블러 믹서, 고속 교반 과립기 (FM-VG-10; POWREX CORPORATION), 올-라운드 (all-round) 혼련기 (Hata Tekkosho, Co., Ltd.), 유동층 건조기/과립기 (LAB-1 , FD-3S, FD-3SN; POWREX CORPORATION), 박스 진공 건조기 (Kusunoki Machinery Co., Ltd.), 스크린 밀 (P-3; Showa Kagaku Kikai osakusho Co., Ltd.), 원심분리형 유동층 과립기 (CF-mini, CF-260, CF-360; Freund Corporation), 건식 과립기, 분사 건조 과립기, 회전 유동층 과립기 (MP10; POWREX CORPORATION) 등과 같은 제제 제조기를 이용하여 수행된다.
코팅을 위해서는 예를 들어 원심분리형 유동층 과립기 (CF-mini, CF-260, CF-360; Freund Corporation), 롤링 과립기 (MP10; POWREX CORPORATION), 일반 유동층 코팅 기구, 뤄스터 (wurster) 타입 코팅 기구 등과 같은 제제 제조기가 사용되고, 바람직하게는 원심분리형 유동층 과립기가 사용된다.
타정 성형은 예를 들어 0.3 내지 35 kN/cm2 의 압력에서 단일-펀치 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), 회전 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), Auto-graph (Shimadzu Corporation) 등을 이용하여 펀칭하여 수행된다.
캡슐 충전에 사용될 수 있는 캡슐의 예시는 젤라틴 캡슐, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐, 플루란 캡슐 등 (바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐) Licaps®, Vcaps®, Coni-Snap® caps, Press-fit® caps and Xpress-fit™ caps 을 포함한다.
유기산을 포함하는 상기 언급된 코어는 하기 방법 또는 그와 유사한 방법으로 코팅된다:
1) 결합제 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스) 의 용매 [예를 들어, 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 아세톤 및 아세토니트릴; 바람직하게는 물 또는 이소프로판올로부터 선택되는 한 종류 이상] (용액은 현탁액일 수 있음) 중의 용액을 분사면서, 피오글리타존 또는 그의 염을 필요에 따라 첨가제 (바람직하게는, 부형제 [바람직하게는 결정성 셀룰로오스 (생략될 수 있음), 다당류 (바람직하게는, 만니톨, 트레할로오스, 수크로오스)], 붕해제 (바람직하게는, L-HPC)) 와 함께 유기산을 포함하는 코어 상에 분사하는 것을 포함하는 방법;
2) 피오글리타존 또는 그의 염, 및 필요에 따라 첨가제 [바람직하게는, 부형제 [바람직하게는, 결정성 셀룰로오스 (생략될 수 있음), 다당류 (바람직하게는, 만니톨, 트레할로오스, 수크로오스)], 붕해제 (바람직하게는, L-HPC)) 를 용매 [예를 들어, 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 아세톤, 아세토니트릴로부터 선택되는 한 종류 이상; 바람직하게는 물 또는 이소프로판올] 중에 포함하는 결합제 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스) 의 용액 (용액은 분산액일 수 있음) 을 유기산을 포함하는 코어 상에 분사하는 것을 포함하는 방법;
3) 피오글리타존 또는 그의 염을 필요에 따라 첨가제 (바람직하게는, 부형제 [바람직하게는, 결정성 셀룰로오스 (생략될 수 있음), 다당류 (바람직하게는, 만니톨, 트레할로오스, 수크로오스)], 붕해제 (바람직하게는, L-HPC), 및 결합제 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스)) 와 함께 유기산을 포함하는 코어 상에 분사하는 것을 포함하는 방법, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올];
또는
4) 결합제 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스) 의 용매 [예를 들어, 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 아세톤 및 아세토니트릴로부터 선택되는 한 종류 이상; 바람직하게는 물 또는 이소프로판올] 중 용액 (용액은 현탁액일 수 있음) 을 분사하면서, 피오글리타존 또는 그의 염을 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 [바람직하게는, 셀룰로오스 유도체 (더욱 바람직하게는 L-HPC)], 및 필요에 따라 첨가제 (바람직하게는, 부형제 [바람직하게는 결정성 셀룰로오스 (생략될 수 있음), 다당류 (바람직하게는, 만니톨, 트레할로오스, 수크로오스)] 와 함께 유기산을 포함하는 코어 상에 분사하는 것을 포함하는 방법.
본 발명의 코팅된 제제의 코어는 바람직하게는 시트르산, 타르타르산, 말산 및 아스코르브산 [바람직하게는 시트르산 (특히 무수 시트르산)] 으로부터 선택되는 한 종류 이상의 유기산으로 이루어진다.
추가로, 피오글리타존 또는 그의 염을 본 발명의 코팅된 제제 중에 함유하는 코팅층은 바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 피오글리타존 히드로클로라이드), 부형제 [바람직하게는 결정성 셀룰로오스 (생략될 수 있음), 다당류 (바람직하게는, 만니톨, 트레할로오스, 수크로오스; 더욱 바람직하게는 만니톨)], 붕해제 (바람직하게는 L-HPC) 및 결합제 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스) 로 이루어지거나, 또는 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 피오글리타존 히드로클로라이드), 부형제 [바람직하게는 결정성 셀룰로오스 (생략될 수 있음), 다당류 (바람직하게는, 만니톨, 트레할로오스, 수크로오스; 더욱 바람지하게는, 만니톨)], 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체 (바람직하게는, 셀룰로오스 유도체, 더욱 바람직하게는 L-HPC) 및 결합제 (바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스) 로 이루어진 코팅층이다.
(b) 경구 붕해형 정제 ( OPT ) 제형물
본 발명은 활성 성분이 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 경구 붕해형 정제를 제공한다 (예를 들어, 본원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 US 2010-0278390 에 해당하는 USSN 12/810,779 에 기재된 바와 같음).
본 발명의 제조 방법을 이용하여, 구강에서 신속하게 붕해하는 경구 붕해형 정제가 원하는 경도를 갖고, 저장 안정성에 있어서 우월하며, 임의의 포장이 없어도 고온 및/또는 고압 하에서조차 정제의 경도에서는 적은 감소를, 정제 두께에서는 적은 증가를 나타내기 때문에, 단순한 단계에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 제조 방법을 이용하면, 캡핑 (capping) 및 다이 내벽으로의 결합과 같은 타정 동안 타정의 문제점들이 억제될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 경구 붕해형 정제 또는 ODT 는 구강에서 타액에 의해 신속히 붕해되는 정제를 의미한다.
본 발명의 경구 붕해형 정제는 (a) 만니톨 (특히, D-만니톨), 락토오스 (특히, 락토오스 히드레이트), 자일리톨, 수크로오스, 에리트리톨 및 글루코오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다당류 또는 당 알콜 (본 명세서에서 성분 (a) 로 지칭되기도 함) 및 (b) 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (본 명세서에서 성분 (b) 로 지칭되기도 함) 를 함유할 수 있다.
성분 (a) 로서, 만니톨 및 락토오스가 바람직하다.
성분 (a) 의 함량은 바람직하게는 제제 중량의 50 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 70 내지 90 중량% 이다. 성분 (a) 는 또한 선택저으로는 하기 언급된 바와 같이 물 등에 용해될 수 있고, 교반 과립화를 위한 결합 용액으로 사용될 수 있다. 상기 언급된 성분 (a) 의 함량은 또한 결합 용액으로서 사용되는 양을 포함한다. 결합 용액으로 사용되는 경우, 그의 양은 바람직하게는 상기 언급된 성분 (a) 의 함량의 10 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 5 중량% 이다.
성분 (a) 의 다당류 및 당 알콜의 평균 입자 크기는 바람직하게는 50 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 ㎛ 이다. 평균 입자 크기가 50 ㎛ 를 초과하는 경우, 붕해 시간이 늘어나는 경향이 있다.
상기 언급된 성분 (a) 의 다당류 및 당 알콜의 평균 입자 크기는 교반 과립화에 적용되기 전 그들의 출발 재료의 최초 평균 입자 크기를 의미하며, 그들이 상기 언급된 범위 내의 입자 크기를 가짐을 의미하고, 상기 평균 입자 크기는 후속 제조 프로세스 및 제제의 저장 동안 변화할 수 있다.
상기 언급된 범위 내의 평균 입자 크기를 가진 성분 (a) 의 다당류 및 당 알콜은 시판하여 입수가능하다. 대안적으로, 시판하여 입수가능한 제품은 입자 크기 조정을 위해 통상적인 방법으로 미분화되어 이후 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 본 명세서에서의 평균 입자 크기는 에어플로우-타입 분산기를 이용한 건식 방법을 기반으로 측정되는 입자 크기 분포에서 50% 누적 입자 크기를 나타낸다.
본 발명에서, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스는 등급 등에 있어서 특별히 제한받지 않으며, 시판하여 입수가능한 제품을 이용할 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로폭실기 함량이 약 7.0 내지 12.9 중량% 인 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 이용될 수 있다.
저치환 히드록시프로필셀룰로오스의 함량은 바람직하게는 제제 중량의 3 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 중량% 이다.
본 발명의 경구 붕해형 정제는 바람직하게는 분말 수소첨가된 말토오스 전분 시럽, 말토오스, 말티톨, 소르비톨 및 트레할로오스 (본 명세서에서 성분 (c) 로도 언급됨) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 (c) 하나 이상의 다당류 또는 당 알콜을 포함한다. 성분 (c) 가 존재하면 정제 경도가 추가로 증가한다.
성분 (c) 로서, 분말 수소첨가된 말토오스 전분 시럽 및 말토오스가 바람직하다.
성분 (c) 의 함량은 바람직하게는 제제 중량의 0.1 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량% 이다.
본 발명의 경구 붕해형 정제는 전분 붕해제 (예를 들어, 옥수수 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 예비겔화 전분, 부분 예비겔화 전분 등) 을 실질적으로 포함하지 않는다.
본 명세서에서 실질적으로 없음이란 제제의 저장 안정성에 부정적으로 영향을 주는 양으로 존재하지 않음을 의미한다. 구체적으로, 전분 붕해제의 함량은 바람직하게는 제제 중량의 5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3 중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 1 중량% 이하이다.
본 발명의 경구 붕해형 정제는 바람직하게는 타우마틴을 포함한다. 타우마틴의 함량은 바람직하게는 제제 중량의 0.1 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량% 이다. 타우마틴은 활성 성분의 쓴 맛을 차폐하기 위해 일반적으로 사용되는 감미료이다. 본 발명에서, 타우마틴이 존재함으로 인해 제조 동안 성형성이 증가되고 경도가 증가되는 효과가 제공된다.
상기 언급된 성분들 이외에도, 본 발명의 경구 붕해형 정제는 고체 제제 중에 일반적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제는 예를 들어 부형제, 전분 붕해제 이외의 붕해제, 결합제, 윤활제, 유동화제, 교정제, 감미제, 코팅제, 착색제, 풍미제 등이다. 상기 첨가제의 함량은 특별히 제한되지는 않고, 제약업계에서 통상적으로 사용되는 양으로부터 적절히 선택될 수 있다. 성분 (a) 및 (b) 를 제외한 첨가제의 합계량 (성분 (c) 가 포함되는 경우, 성분 (a) 내지 (c) 를 제외한 첨가제의 합계량) 은 바람직하게는 제제 중량의 50 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 25 중량% 이하이다.
본 발명의 경구 붕해형 정제는 활성 성분으로서 피오글리타존을 포함한다. 활성 성분의 함량은 임상적 적용에 사용되는 양을 기준으로 적절히 결정될 수 있고, 바람직하게는 제제 중량의 50 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 25 중량% 이하이다.
본 발명의 경구 붕해형 정제는 상기 언급된 성분 (a) 및 (b) (바람직하게는 상기 언급된 성분 (a), (b) 및 (c)) 을 포함하는 조성물을 교반 과립화 방법으로 과립화하고, 수득된 과립화 생성물을 타정-성형하는 단계를 포함하는 제조 방법으로 제조되는 것을 특징으로 한다. 과립화 생성물은 교반 과립화에 의해 구형으로 되기 때문에, 후속 타정-성형 단계에서의 타정 문제점 (특히, 다이 내벽에 결합됨) 은 본 발명에서 예방된다.
본 발명의 경구 붕해형 정제의 제조 방법은 하기에 상세하게 설명된다.
1. 과립화 단계
상기 언급된 성분 (a) 및 (b) (바람직하게는, 상기 언급된 성분 (a), (b) 및 (c)), 선택적인 활성 성분 및/또는 선택적인 첨가제를 혼합한다. 첨가제는 예를 들어 부형제 (예를 들어, 탈크), 전분 붕해제 이외의 붕해제 (예를 들어, 크로스포비돈), 감미제, 착색제, 풍미제 등이다. 활성 성분은 먼저 부형제 (예를 들어, 탈크) 와 혼합한 후, 쓴 맛을 차폐하기 위한 목적 등을 위해 코팅제 (예를 들어, 수성 에틸셀룰로오스 분산제, 트리아세틴) 로 코팅될 수 있다.
상기 언급된 혼합물을 교반 과립화 방법으로 과립화한다. 교반 과립화 방법은 또한 일반적으로 고속 교반 과립화 방법으로도 지칭된다. 여기서, (고속) 교반 과립화 방법은 과립기 바닥에 있는 주된 날개 셋트를 회전시켜 결합제 용액을 혼합된 분말 상에 적가 또는 분사하여 큰 입자들을 생성하는 단계 및 그 입자들을 측벽의 분쇄기로 분쇄하여 원하는 입자 크기의 과립을 수득하는 단계를 포함하는 방법이다 (Yoshihisa SAGAWA, Pharmaceutical Product Preparation Technique, CMC Publishing CO., LTD., 2002 년 출판, page 108).
교반 과립화 방법에 의한 과립화는 교반 과립기 (고속 교반 과립기로도 지칭됨) (예를 들어, 고속 믹서, LFS-GS-2J (Fukae Powtec 제조); VERTICAL GRANULATOR (POWREX CORPORATION 제조); NEW SPEED KNEADER (OKADA SEIKO CO., LTD. 제조) 등) 로 지칭되는 것을 이용해 수행될 수 있다. 주된 날개 및 분쇄기의 회전 속도는 특별히 제한되지 않으며, 교반 과립화에 일반적으로 사용되는 범위에서 적절히 선택된다. 구체적으로, 결합 용액 (예를 들어, 물 또는, 필요에 따라 여타 첨가제가 블렌딩될 수 있음) 이 교반 과립기 중의 상기 언급된 혼합물에 첨가되고, 혼합물이 과립화된다. 타우마틴이 본 발명에 첨가되는 경우, 특별히 제한되지는 않지만, 결합 용액 중에 첨가될 수 있다.
2. 타정 성형 단계
과립화 단계에서 수득된 과립 생성물에 선택적인 활성 성분 및/또는 선택적인 첨가제 (예를 들어, 유동화제 (예를 들어, 경질 무수 규산), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 칼슘 스테아레이트) 풍미제) 를 첨가하고, 혼합물을 블렌딩하고 타정기 등으로 타정-성형한다. 타정 성형 압력 (타정 압력) 은 정제 제조에 일반적으로 이용되는 범위에서 적절히 선택될 수 있다. 압력은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 200 kg 이상이다.
상기 언급된 바와 같이 제조되는 본 발명의 경구 붕해형 정제는 타정 후 가습 및 건조의 번잡한 단계 및 외부 윤활 시스템의 특별한 설비 없이도 용이하게 제조될 수 있지만, 원하는 적절한 경도를 갖고, 구강에서 신속히 붕해하며, 월등한 저장 안정성을 나타낸다.
본 발명의 경구 붕해형 정제의 경도는 정제의 직경이 6 내지 7 mm 이고, 두께가 약 3 mm 일 때, 일반적으로 약 3 내지 6 kg 이다. 여기서, 본 명세서에서 정제의 경도는 Schleuniger 정제 경도 시험계 (Dr. Schleuniger Pharmatron AG) 로 측정되는 값이다.
구강에서의 본 발명의 경구 붕해형 정제의 붕해 시간은 제제의 형태, 용량 등에 따라 가변적이나, 일반적으로 60 초 내, 바람직하게는 30 초 내이다.
본 발명의 경구 붕해형 정제는 크기 및 형태에 있어서 특별히 한정되지 않으며, 절단선이 있는 새김이 있는 정제 (scored tablet) 일 수 있다.
본 발명의 경구 붕해형 정제는 물없이 섭취될 수 있다.
VI . 용도
본 발명의 방법은 알츠하이머 병 발생의 위험성이 있는 환자에서 알츠하이머 병 또는 알츠하이머 병의 발생의 표식이 되거나 또는 그와 연관되어 있는 상 또는 단계의 발증을 지연시키기 위해 이용된다. 본 발명은 또한 알츠하이머 병의 발생 위험성이 있는 환자에서의 알츠하이머 병 또는 그의 징후 또는 알츠하이머 병의 발생의 표식이 되거나 또는 그와 연관되어 있는 상 또는 단계의 발증을 지연시키기 위해 이용될 수 있는 약제물을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어들은 본 발명이 속한 업계의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험을 위해 이용될 수도 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재될 것이다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌들, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌들은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함된다. 충돌이 생긴다면, 정의를 포함하는 본 명세서가 기준이 될 것이다. 추가로, 재료, 방법 및 실시예는 오직 설명을 위한 것이고, 제한을 의도하지 않는다.
실시예
지금까지 본 발명을 일반적으로 설명했고, 설명의 수단으로 제공되며, 언급되지 않는 한 본 발명을 제한하려는 의도의 것이 아닌 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 이해하기 쉽게 설명할 것이다.
하기 실시예는 오직 설명의 목적으로 제시되며, 본 발명이 의도하는 범위를 한정하려는 의도의 것이 아니다.
실시예 1
저용량 피오글리타존 과립 1
피오글리타존 HCl (228.1 g), 만니톨 (ROQUETTE, 335.8 g) 및 L-HPC (LH-32 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 115.0 g) 를 혼합해 산포제 (dusting powder) 를 수득했다.
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SSL, NIPPON SODA CO., LTD., 9.2 g) 를 정제수 (194.6 g) 에 용해시켜 결합 액체를 수득했다. 무수 시트르산 결정 (Jungbunzlauer, 1380 g) 을 원심분리형 유동층 과립기 (CF-360, Freund Corporation) 에 주입하고, 결합 액체를 분사하면서 산포제로 코팅했다. 결과로서 수득한 과립을 감압 하에 40℃ 에서 18 hr 동안 건조시키고, 16 mesh 및 42 mesh 의 체 (구멍 0.355 내지 1.00 mm) 를 이용해 16 내지 42 mesh 범위의 과립을 수득했다. 과립 (7193.6 g) 을 탈크 (Matsumurasangyo Co., Ltd., 3.2 g) 및 경질 무수 규산 (AEROSIL, NIPPON AEROSIL, 3.2 g) 과 텀블러 믹서 (60 L, Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.) 에서 혼합해 450 mg 당 하기 조성을 가진 피오글리타존 히드로클로라이드 과립을 수득했다.
무수 시트르산 결정 300 mg
피오글리타존 HCl 49.59 mg
만니톨 73.01 mg
L-HPC 25 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2 mg
탈크 0.2 mg
경질 무수 규산 0.2 mg
합계 450 mg
결과로서 수득한 조성물은 적당한 부형제에 희석하여, 본원에 인용된 임의의 투여량, 예를 들어 0.5 mg, 1.5 mg, 4.5 mg 및 9.0 mg 의 원하는 투여량을 제공할 수 있다. 이어서, 원하는 투여량을 캡슐, 정제 또는 당의정과 같은 경구 투여량 형태로 제형화할 수 있다.
실시예 2
저용량 피오글리타존 과립 2
피오글리타존 HCl (9.90 g), 만니톨 (ROQUETTE, 186.2 g) 및 L-HPC (LH-32 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 39.96 g) 을 혼합하여 산포제를 수득했다.
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SSL, NIPPON SODA CO., LTD., 12.00 g) 를 정제수 (340.2 g) 에 용해시켜 결합 액체를 수득했다. 무수 시트르산 결정 (Jungbunzlauer, 400.0 g) 을 원심분리형 유동층 과립기 (CF-260, Freund Corporation) 에 주입하고, 결합 액체를 분사하면서 산포제로 코팅했다. 결과로서 수득한 과립을 감압 하에 40℃ 에서 18 hrs 동안 건조시키고, 16 mesh 및 42 mesh 의 체 (구멍 0.355 내지 1.00 mm) 를 이용하여 하기 조성을 가진 16 내지 42 메쉬 범위의 피오글리타존 히드로클로라이드의 과립을 수득했다.
무수 시트르산 결정 53.33 mg
피오글리타존 HCl 1.102 mg
만니톨 20.69 mg
L-HPC 4.44 mg
히드록시프로필셀룰로오스 0.36 mg
합계 79.92 mg
실시예 3
저용량 피오글리타존 캡슐
실시예 2 (39.96 g) 에서 제형화한 저용량 피오글리타존 과립 2 를 탈크 (Matsumurasangyo Co., Ltd., 0.02 g) 및 경질 무수 규산 (AEROSIL, NIPPON AEROSIL, 0.02 g) 와 유리병에서 혼합하여 80 mg 당 하기 조성을 가진 피오글리타존 히드로클로라이드 과립을 수득했다. 피오글리타존 히드로클로라이드 과립 (80 mg) 을 No.4 히프로멜로오스 캡슐 (Qualicaps Co., Ltd.) 에 충전하여 하기 조성을 가진 캡슐을 제공했다.
구성성분 첨가된 양
실시예 2 에서 수득한 과립 79.92 mg
탈크 0,04 mg
경질 무수 규산 0,04 mg
No.4 히프로멜로오스 캡슐 1 캡슐
실시예 3
피오글리타존 액체 제형물 1
피오글리타존의 액체 제형물을 하기와 같은 재료를 이용해 제조했다.
재료:
시트르산, Sigma, C1857, 로트 089K0057
증류수, Ice Mountain
HPMC, USP, Sigma, H-3785, 로트 122K0149
피오글리타존 HCl, Takeda, 로트 345
폴리에틸렌 글리콜 200, Sigma, P3015, 로트 098K0056
폴리소르베이트 80, NF, Spectrum, P0138, 로트 XV0879
프로필렌 글리콜, USP/FCC, Fisher, P355, 로트 080676
수크로오스, USP, Sigma, S3929, 로트 086K0022
Syrup NF, Spectrum, SY105, 로트 XP0703
약 0.01496 g 의 피오글리타존 HCl 를 50-mL 눈금 실린더에 옮겼다. 0.69 g 의 폴리에틸렌 글리콜 200 을 첨가하고 혼합하여 고체를 적셨다. 1.51 g 의 프로필렌 글리콜을 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 젓고 초음파처리하여 고체를 혼합 및 용해시켰다. 1.48 g 의 폴리소르베이트 80 를 첨가하고 저어 혼합했다. 0.50373 g 의 시트르산을 첨가하고 저어 혼합했다. 일부 시트르산 고체가 녹지 않고 남았다. 약 10 mL 의 증류수를 첨가하고 저어 고체를 혼합/용해시켰다. 혼합물을 증류수로 50 mL 까지 희석시키고, 잘 혼합하여 모든 고체가 용액 내에 있도록 하여 약 15 mg/50 mL 또는 0.3 mg/mL 의 피오글리타존 농도를 가진 액체를 제형화했다.
본 발명의 방법의 실행에 있어서, 선택된 저용량 피오글리타존은 실시예 4 의 피오글리타존 액체를 이용해 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 5 mL 또는 한 티스푼 분량은 약 1.5 mg 피오글리타존 HCl 의 용량을 전달할 것이며, 15 mL 또는 한 스푼 분량은 약 4.5 mg 의 피오글리타존 HCl 용량을 전달할 것이다. 두 스푼 또는 약 30 mL 의 실시예 4 의 피오글리타존 액체는 용량 당 약 9 mg 의 피오글리타존 HCl 를 전달할 것이다.
실시예 5
피오글리타존 액체 제형물 2
피오글리타존의 액체 제형물을 하기 재료를 이용해 제조했다.
재료:
시트르산, Sigma, C1857, 로트 089K0057
증류수, Ice Mountain
HPMC, USP, Sigma, H-3785, 로트 122K0149
피오글리타존 HCl, Takeda, 로트 345
폴리에틸렌 글리콜 200, Sigma, P3015, 로트 098K0056
폴리소르베이트 80, NF, Spectrum, P0138, 로트 XV0879
프로필렌 글리콜, USP/FCC, Fisher, P355, 로트 080676
수크로오스, USP, Sigma, S3929, 로트 086K0022
Syrup NF, Spectrum, SY105, 로트 XP0703
약 0.01613 g 의 피오글리타존 HCl 을 50-mL 눈금 플라스크에 첨가했다. 1.0043 g 의 시트르산을 첨가했다. 약 25 mL 의 증류수를 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 젓고, 초음파처리하여 용액을 적셨다. 혼합물을 예를 들어 약 50 mL 의 부피로 물로 희석하고, 잘 혼합한 후 1 내지 2 분간 초음파처리하여 모든 고체가 용액 내에 존재하도록 했다.
본 실시예 5 의 액체 피오글리타존 용액은 약 16.13 mg/50 mL 또는 0.326 mg/mL 의 피오글리타존 농도를 가질 것이다.
실시예 5 의 액체 피오글리타존 용액을 이용한 본 발명의 방법의 실행에서, 선택된 저용량 피오글리타존을 대상체에 투여할 수 있다. 예를 들어, 5 mL 또는 한 티스푼은 약 1.63 mg 피오글리타존 HCl 의 용량을 전달할 것이고, 15 mL 또는 한 스푼은 약 4.89 mg 의 피오글리타존 HCl 의 용량을 전달할 것이다. 두 스푼 또는 약 30 mL 의 실시예 5 의 피오글리타존 액체는 용량 당 약 9.78 mg 의 피오글리타존 HCl 를 전달할 것이다.
실시예 6
피오글리타존 현탁액 제형물 1
피오글리타존의 현탁액 제형물을 다음과 같이 제조했다.
피오글리타존 HCl 현탁액 A 의 제조: 현탁 비히클은 Syrup (Syrup NF 의 밀도는 1.30 g/mL).
0.025 g 의 피오글리타존 HCl 약물 물질을 유리 막자 사발에 옮겼다. 피오글리타존 HCl 을 약 4 방울의 현탁 비히클로 적시고, 약 1 분간 혼합/분쇄하여 매끄럽고 균일한 페이스트를 형성했다. 막자 사발 내 합계 중량이 약 1 g 이 될 때까지 현탁 비히클을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 1 분간 혼합/분쇄했다. 합계 중량이 약 8 g 이 될 때까지 더 많은 현탁 비히클을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 1 분간 혼합했다. 합계 중량이 약 48 g 이 될 때까지 더 많은 현탁 비히클을 첨가하고, 이어서 1 분간 혼합했다. 합계 중량이 130.04 g 이 될 때까지 현탁 비히클을 첨가하고, 1 분간 혼합했다. 사발로부터의 혼합물을 4oz 시약병에 부었다. 병에 마개를 덮고, 현탁액을 약 1 분간 손으로 흔들었다.
피오글리타존 HCl 의 이론적 농도를 결정했다;
25.60 mg/130.04 g = 0.1969 mg/g (HCl 염으로서 - 자유 염기가 아님)
25.60 mg/100mL = 0.2560 mg/mL (HCl 염으로서 - 자유 염기가 아님)
본 실시예 6 의 액체 피오글리타존 현탁액을 이용하는 본 발명의 방법의 실행에 있어서, 선택된 저용량 피오글리타존이 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 5 mL 또는 1 티스푼은 약 1.28 mg 피오글리타존 HCl 의 용량을 전달하고, 15 mL 또는 1 스푼은 약 3.84 mg 의 피오글리타존 HCl 을 전달한다. 2 스푼 또는 약 30 mL 의 본 실시예 6 의 액체 피오글리타존 현탁액 1 은 용량 당 약 7.68 mg 의 피오글리타존 HCl 을 전달한다.
실시예 7
피오글리타존 현탁액 제형물 2
현탁 비히클 B 의 제조: 0.6% HPMC + 10% 수크로오스
0.6% HPMC 용액:
1000 mL 의 증류수를 2-L 둥근바닥 플라스크에 옮겼다. 일정한 교반과 함께 물을 60℃까지 가열했다. 6 g 의 HPMC 를 칭량하고, 가열된 물에 균일하게 분산시켰다. 혼합물의 가열은 끓게 될 때까지 계속했다. 혼합물을 가열에서 분리하고, 일정한 교반과 함께 빙욕에 두었다. 맑아지고 실온으로 냉각될 때까지 혼합물을 교반했다.
현탁 비히클 : (10% 수크로오스가 있는 0.6% HPMC):
80 g 의 수크로오스를 1000-mL 유리병에 넣었다. 50 mL 의 증류수를 첨가하고, 모든 고체가 녹도록 교반하면서 혼합물을 혼합했다. 합계 중량이 800 g 이 될 때까지 0.6% HPMC 용액을 첨가했다. 혼합물을 교반시켜 고체를 용해시켰다.
용액의 밀도는 103.86g/100mL 였다.
피오글리타존 HCl 현탁액 B 의 제조: 현탁 비히클은 0.6% HPMC +10% 수크로오스
0.025 g 의 피오글리타존 HCl 약물 물질을 유리 막자 사발에 옮겼다. 피오글리타존 HCl 를 약 4 방울의 현탁 비히클로 적셨고, 약 1 분간 혼합/분쇄하여 매끄러운 균일한 페이스트를 형성했다. 막자 사발 내 합계 중량이 약 1 g 이 될 때까지 현탁 비히클을 첨가했다. 혼합물을 1 분간 혼합/분쇄했다. 합계 중량이 약 8 g 이 될 때까지 추가적인 현탁 비히클을 첨가하고, 1 분간 혼합했다. 합계 중량이 약 20 g 이 될 때까지 추가적인 현탁 비히클을 첨가하고, 1 분간 혼합했다.
합계 중량이 약 40 g 내지 50 g 이 될 때까지 추가적인 현탁 비히클을 첨가한 후, 1 분간 혼합했다. 현탁액의 합계 중량이 103.31 g 이 될 때가지 현탁 비히클을 첨가하고, 1 분간 혼합했다. 혼합물을 막자 사발로부터 4oz 시약병에 부었다. 병에 마개를 덮고, 현탁액을 약 1 분간 손으로 교반시켰다.
피오글리타존 HCl 의 이론 농도를 결정했다;
26.44 mg/103.31 g = 0.25593 mg/g (HCl 염으로서 - 자유 염기 아님)
26.44 mg/100 mL = 0.2644 mg/mL (HCl 염으로서 - 자유 염기 아님)
실시예 8 의 액체 피오글리타존 현탁액 2 를 이용해 본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 선택된 저용량 피오글리타존이 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 5 mL 또는 1 티스푼은 약 1.322 mg 용량의 피오글리타존 HCl 를 전달하고, 15 mL 또는 1 스푼은 약 3.966 mg 용량의 피오글리타존 HCl 를 전달한다. 2 스푼 또는 약 30 mL 의 실시예 7 의 액체 피오글리타존 현탁액이 용량 당 약 7.932 mg 의 피오글리타존 HCl 을 전달한다.
실시예 8
지금까지, 인지 장애 및 궁극적으로 알츠하이머 치매를 유도하는 본원에 기재된 종류의 병리생리학적 변화가 발생할 공산이 더 큰 사람들을 예측하는 능력이 없었다. TOMM40 rs10524523 유전자형은 연령 및 가능하게는 여타 인자들과 함께 향후 5 내지 7 년 내에 알츠하이머성 인지 장애가 발생할 위험이 있는 대상체들을 판정할 예후적 바이오마커를 구성하여, 상기의 진행성인 끔찍한 질환의 조기에 의학적 개입을 위한 기회를 제공한다. 본 발명의 임상적 이익은 하기 기재되는 일반적인 형태의 임상적 연구에서 확인될 수 있다. 추가로, 상기 본성의 유망한 임상적 연구는 예후적 바이오마커의 양성 예측도 및 음성 예측도를 결정할 충분한 데이터를 제공하며, 그것을 이해하는 것은 해당 바이오마커를 임상적 실시에 도입하기 전에 필요한 것이다.
OPAL 연구
rs10524523 (523) 는 APOE 유전자형과의 연결 불균형 (LD) 에서 일어나는 폴리-T 길이 다형성을 가졌는데, LD 영역 내 각 가닥 상의 APOE 유전자형과 함께 유전된다. 본질적으로 TOMM40 의 단일 인트론성 변이는 폴리-T 길이에 의해 변하는데, 더 긴 형태의 변이체는 더 짧은 형태에 비해 발병 연령에 있어서 약 7 년의 차이가 나는 상관관계에 있다. 정상 대상체의 제시 연령을 기준으로, 향후 5 내지 7 년에 인지 장애 및 AD 발병의 '고 위험' 의 결정 또는 '저 위험' 이 결정된다.
본 연구는 알츠하이머 병 발증과 관련되어 있는 특정 유전자형의 존재를 근거로 한 임상적 위험성 및 임상적 발현을 조합하여 5 내지 7 년 내에 AD 발증의 위험성이 더 높은 커다란 다양한 커뮤니티-기반의 집단에서 대상체의 식별을 위한 신규한 유전자-근거 모델을 제공한다. 본 연구는 하기와 같다:
Figure pct00004
인지 장애 및 알츠하이머 병의 발증 연령 예측을 위해, 아마도 APOE 유전자와 공조할, TOMM40 - APOE LD 영역에서의 TOMM40 rs10524523 (523) 폴리-T 길이 다형성을 이용. 구체적으로, 별개의 알츠하이머 병 진단 시험이 대상체들을 알츠하이머 병에 대한 '고-위험' 및 '저-위험' 군으로 나눌 수 있는지 여부를 결정함; 및
Figure pct00005
알츠하이머 병의 발증과 관련된 치매 징후를 지연시키기 위해, 대상체의 TOMM40 - APOE 유전자형에 의해 정해지는 알츠하이머 병의 고 위험성인, 징후가 나타나기 전인 대상체에서 위약과 대비하여 60 개월 (5 년) 동안 저용량 PPARγ 아고니스트를 매일 이용함.
62 세 내지 87 세 사이의 인지적으로 정상인 대상체들을 향후 5 내지 7 년 내 AD 에 대한 취약성에 대해 평가하고, AD 의 발증에 대한 피오글리타존의 영향을 시험했다. 정의 인지적으로 정상이란, 하기 수록된 평가들에 대해 대상체의 연령 및 교육 수준을 고려하여 집단 평균의 1.5 표준 편차 (SD) 내에 있는 것으로 산출된다. 상기 컷 오프 아래의 스코어는 인지적으로 장애를 입은 것으로 간주한다. 하기의 인지 평가들을 이용해 연구 참여시 및 연구 과정 내내 인지 기능을 평가한다.
인지 평가 스케일은 알츠하이머 병의 초기 결실에 민감하도록 선택된다. 그러한 평가 스케일은 ADAPT 연구 (1) 에 사용되는데, 이는 2004 년에 수행된 바있는 NSAID 요법을 이용한 알츠하이머 병에 대한 예방 연구이다. Mini Mental 시험 (2MS-E) 은 AD 의 예방을 위한 호르몬 대체 요법 (2) 을 위해 Women's Health Initiative Study 에서 사용되었다. 따라서, 인지 평가는 하기의 것을 포함한다:
Figure pct00006
Modified Mini Mental State Examination (3MS-E)
Figure pct00007
Brief Visuospatial Memory Test (개정됨) (BVMT-R)
Figure pct00008
Hopkins Verbal Learning Test (개정됨) (HVLT - R)
Figure pct00009
Rivermead Behavioural Memory Test (RBMT)
Figure pct00010
Generative Verbal Fluency Test (GVFT)
Figure pct00011
Digit Span Test (DST)
연구에의 참가는 상기 평가들로부터의 스코어만 기준으로 했다. 연구에 대한 무작위추출을 위해, 개인들은 추가로 APOE 유전자형 검사 및 523 폴리-T 반복 길이 측정으로 이루어진 DNA 시험을 하여 향후 5 내지 7 년에 인지 장애 또는 AD 가 발생할 '고 위험' 또는 '저 위험' 으로 그들의 위험 상태를 평가했다. 하기의 디자인이 연구 과정을 설명한다.
연구 디자인의 가정
종결점은 다음과 같다: 1) 신경심리학적 평가로부터의 스코어를 기준으로 한 기준선으로부터의 인지 측정값의 변화, 및 2) NINCDS-ADRDA 기준 (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) 및 Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (ADRDA) 에 따른 알츠하이머 병의 진단. 2 개의 기본적인 종결점 또는 조합된 이벤트 종결점을 취한다.
표본 크기 산출
상기 종결점을 기준으로 이벤트 데이터에 대한 시간의 로그-랭크 시험 (log-rank test) 에 대해 표본 크기 산출을 결정한다. '고 위험' 군에 대한 변환율은 선행 기술의 예방 연구로부터의 데이터를 근거로 후속 관찰 5 년의 종결시 20% 인 것으로 가정한다 (3,4). 5% 유의 수준 및 90% 검정력에서 상기 변환율 (즉, 20% 내지 10%) 에서 50% 개선을 검출하기 위해서는 374/군의 표본 크기가 필요하다. 그러한 산출에서 5 년의 기간 내 위약 및 치료군의 두가지 모두에 대해서는 중도 탈락 비율이 20% 로 설정된다. 상기 표본 크기는 여러 비교를 위해 조정되지 않는다.
추가로, '저 위험' 군은 일반적 집단에서 알츠하이머 병의 발생율을 근거로 하여 10% 의 변환율을 갖는 것으로 가정한다 (4). 상기 군을 '고 위험' 위약군과 비교하기 위해 필요한 표본 크기는 5% 유의 수준 및 90% 검정력에서 다시금 374/군이다.
연구 디자인
진단 시험은 어느 환자가 알츠하이머 병 또는 인지장애에 대한 변환의 '고 위험' 에 속하는지 (고 위험) 그리고 어떤 환자가 변환의 '저 위험' 에 속하는지 (저 위험) 정한다. 연구자들은 진단 시험 결과에 대해서는 알지 못하게 하고, 그러한 무지를 유지하기 위해 중앙 무작위추출을 이용했다. 그러한 디자인의 주된 목적은 다음과 같다:
진단 시험이 '고 위험' 및 '저 위험' 대상체를 구분할 수 있는 판정함, 및
'고 위험' 환자들의 변환율에 대해 치료가 영향을 주는지 평가함.
그러한 연구를 위해 필요한 모든 대상체들은 선행기술에서 정의된 바와 같은 인지적으로 정상이다.
바람직한 연구 디자인
Figure pct00012
본 디자인에서, 오직 '고 위험' 군만을 무작위추출하여 위약 또는 치료를 수용하도록 한다. 이는 예를 들어 1122 대상체의 합계 표본 크기를 이용하는 간단한 디자인이다. 이 디자인은 두가지 가설을 조사할 수 있게 해준다: 첫번째는 위약 처리 대상체로부터의 데이터를 비교하여 '고 위험' 및 '저 위험' 을 정하도록 판정하는 능력에 관한 것이고; 두번째는 '고 위험' 구분의 치료 및 위약 군으로부터의 데이터를 비교하여 치료가 변환율을 개선할 수 있는지 여부에 관한 것이다.
대안적인 디자인 1
Figure pct00013
이 디자인에서, 네번째 군이 추가되어 치료의 효과를 '저 위험' 군에서 평가할 수 있게 해 준다. 이 디자인은 되는 치료의 효과를 합계 표본 크기를 1496 명의 환자까지 늘릴 수 있다.
이 디자인은 '저 위험' 군이 예상보다 더 높은 변환율을 가졌는지 여부에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있다. 그러나, '저 위험' 군에 대한 위험/유익의 측면에서 이 디자인은 잠재적인 우려가 있다. '저 위험' 군의 대상체들이 그들의 변환율에 대해 예상되는 유익함이 없는 치료로 인해 부작용을 겪을 위험이 있을 수 있다.
대안적인 디자인 2
Figure pct00014
이 디자인은 '저 위험' 군을 미처리로 남겨두고 관찰 군으로만 제공한다는 점을 제외하고는 바람직한 디자인과 동일하다. 이 디자인은 본 연구의 목적에 부합할 수 있지만, 여러가지 잠재적인 함정이 있다:
Figure pct00015
미처리로 구분한 것에 대해 맹검할 수 없어서, 진단 시험을 맹검으로 할 수 없다,
Figure pct00016
환자들이 유익함없이 "치료" 되지 않는다고 느껴서 '저 위험' 군에서 더 높은 중도 탈락 비율이 나올 수 있다.
Figure pct00017
'위약' 효과가 있는 경우 (시간 대 이벤트에서 그렇진 않겠지만, 인지 시험에서는 그럴 수도 있음), 비슷한 것끼리 비교하지 않게 된다.
표본 크기 산출은 5 년의 종결시 변환율들 사이에 10% 포인트의 차이를 검출한 것을 바탕으로 한다. 수가 증가하면 더 작은 차이로도 신호를 더욱 일찍 검출할 수 있게 된다. '고 위험' 군에서의 변환율이 5%/년인 것으로 가정하면, 3 년 후에는 약 15% 의 대상체들이 알츠하이머 병으로 변환되거나 또는 인지 장애를 나타낼 수 있다. 치료가 상기 비율을 50% 개선할 수 있는 것으로 가정하면, 치료한 군에서 예상되는 변환율은 7.5% 가 될 것이다. 90% 검정력 및 5% 유의 수준에서 차이를 검출하기 위해서는, 군마다 559 명의 대상체가 필요할 것이며, 그 결과 바람직한 디자인의 합계 표본 크기는 1677 이 된다. 대상체 수에서의 그러한 증가는 각 TOMM40 - APOE 일배체형과 연관되어 있는 발증 곡선의 연령 패밀리를 조사할 수 있게 해 준다. 탐색적 분석을 이용하여, 콕스의 비례적 위험 시간 대 이벤트 분석 (Cox's proportional hazards time to event analysis) 에서 공변인 (covariate) 으로서 연령을 포함시킴으로써 연령의 영향을 조사하게 된다. 특정 백분율의 대상체들을 스크리닝시 신경심리학적 평가를 바탕으로 경증 인지 장애 (MCI) 를 가진 것으로 정하게 된다. 연구에서는 신경심리학적 평가를 바탕으로 인지적으로 정상으로 정해진 대상체들만을 모집할 것이다.
참고문헌
1) ADAPT Research Group: Cognitive Function Over Time in the Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT) Results of a Randomized, Controlled Trial of Naproxen and Celecoxib: Archives of Neurology, Vol 65 (No 7), July 2008
2) Stephen R. Rapp; Mark A. Espeland; Sally A. Shumaker et al: Effect of Estrogen Plus Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal Women, The Women's Health Initiative Memory Study: 2003;289(20): 2663-2672 JAMA
3) Curtis L. Meinert, John C. S. Breitner: Chronic disease long-term drug prevention trials: Lessons from the Alzheimer's Disease Antiinflammatory Prevention Trial (ADAPT): Alzheimer's & Dementia 4 (2008) S7-S14
4) Stephen Salloway, Stephan Correia: Alzheimer disease: Time to improve its diagnosis and treatment: Cleveland Clinic Journal Of Medicine Volume 76, Number 1 January 2009
5) ADAPT Research Group: Cognitive Function Over Time in the Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT) Results of a Randomized, Controlled Trial of Naproxen and Celecoxib: Archives of Neurology, Vol 65 (No 7), July 2008
6) Stephen R. Rapp; Mark A. Espeland; Sally A. Shumaker et al: Effect of Estrogen Plus Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal Women, The Women's Health Initiative Memory Study: 2003;289(20): 2663-2672 JAMA
7) Curtis L. Meinert, John C. S. Breitner: Chronic disease long-term drug prevention trials: Lessons from the Alzheimer's Disease Antiinflammatory Prevention Trial (ADAPT): Alzheimer's & Dementia 4 (2008) S7-S14
8) Stephen Salloway, Stephan Correia: Alzheimer disease: Time to improve its diagnosis and treatment: Cleveland Clinic Journal Of Medicine Volume 76, Number 1 January 2009
실시예 9
BOLD 연구
본 발명의 하기의 예시 용량 발견 분석을 제공한다.
본 발명은 상이한 저용량의 피오글리타존에 응답하는 약력학적 변화 측정을 제공한다. 상관성있는 약력학적 측정은 혈중 산소 수준에 좌우되는 기능의 자기 공명 영상 (blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging (BOLD fMRI)) 에 의해 측정되는 뉴런 활성과 연계된 국지적 혈중 산소포화에서의 변화이다.
신경보호 및 미토콘드리아 생합성은 티아졸리딘디온의 생리학적 효과 중 일부이다. 한 구현예에서, 대상체의 피오글리타존 처리는 뇌의 활성 영역의 대사 역량을 증가시킬 수 있다. 대사 역량에서의 그러한 변화는 BOLD fMRI 를 이용해 관찰가능할 수 있다.
BOLD fMRI 는 비침습적인 전체 뇌 영상분석을 위해 널리 사용되는 기법이다. 상기 기법은 뉴런 활성과 연계되어 있는 국지적 혈중 산소포화에서의 변화를 측정한다.
BOLD fMRI 은 뉴런 활성의 결과로서 일어나는 뇌에서의 산소-대 데옥시헤모글로빈의 비율에서의 상대적인 변화를 측정한다. 뉴런이 활성으로 되면, 세포 대사가 부수적으로 증가하게 되며, 증가된 뉴런 활성의 영역으로 혈류가 증가되어 그들의 대사 요구를 충족시키게 된다. 그러한 혈류역학 응답의 결과는 산소-대 데옥시헤모글로빈의 국수적 비율에서의 측정가능한 변화이다. 옥시헤모글로빈은 반자성이고, 데옥시헤모글로빈은 상자성이라, 자성에서의 그러한 차이가 BOLD fMRI 에 의해 검출된다.
BOLD 신호는 뉴런 활성으로 인한 뇌혈류 (CBF), 뇌혈류량 (CBV) 및 뇌 산소 소비 대사율 (CMRO2) 에서의 복잡하고 불완전하게 알고 있는 변화들을 반영한다. 다양한 종류의 BOLD 신호를 촉발할 후보자 순환 구성원들은 흥분성 뉴런, 혼합 뉴런 집단, 성상 세포 및 축색 돌기 또는 경로의 섬유 (fibres of passage) 를 포함한다 (각각 본원에 전문이 참고문헌으로 포함되는 하기 문헌에 상세히 기재되어 있음: Lee et al., 2010 Nature 465: 788-792; Logothetis 2008 Nature 453: 869-878; Logothetis et al. 2001 Nature 412: 150-1571; Raichle 2010 Cell 14: 180-190).
본 연구는 관심대상의 연령, 예를 들어 62 세 내지 87 세의 건강하고, 인지적을 정상인 고령 대상체를 이용한다. BOLD fMRI 스캐닝은 고해상도 구조적 및 기능적 뇌 영상에 최적화된 스캐너 (예를 들어, state-of-the-art GE 3 Tesla 스캐너) 를 이용하여 수행된다.
한 구현예에서, 본 연구는 각 코호트마다 상이한 피오글리타존 용량을 수용하도록 한 여러 코호트를 이용하는 이중맹검 연구이다. 또다른 구현예에서, 본 연구는 동일 코호트가 여러 상이한 약물 용량을 수용하도록 하는 연쇄적인 디자인의 것이다. 피오글리타존에 대한 노출 결과로서 뉴런 활성의 변화를 표시하기 위해 사용되는 약력학적 마커는, 특히 알츠하이머 병에서 손상되는 고등 인지 기능과 연관되어 있는 배측면 전두엽 피질 및 해마에서의, BOLD 신호에서의 변화이다.
각 참여자들은 3 가지 이상의 경우에 MRI 스캔을 하게 된다:
1. 예비-용량 (pre-dose) (기준선 또는 각 대상체에 대한 대조군 값을 수득하기 위함);
2. 최초 용량의 수용 직후 (2 시간 후 또는 Cmax 의 적절한 시간 후, 약물에 대한 급성 노출 결과를 측정함); 및
3. 약물에 대한 노출 7 일 후 (피오글리타존 혈청 농도가 각각의 정적인 상태에 있게 되고, 미토콘드리아 기능에 대한 약물의 생리학적 효과가 일어난 때).
피오글리타존은 7 일간 매일 제공될 것이다.
45 mg 의 피오글리타존 (제 2 형 당뇨병 치료를 위한 시판 제형물) 은 혈청에 약 3 mM 의 Cmax 를 제공한다 (참고문헌은, Ghosh et al. 2007 Mol. Pharmacol 71: 1695-1702).
시험 용량은 하기를 포함한다:
a) 0.5 mg 용량-약 33.3 nM 혈청 및 약 6.7 nM 뇌
b) 1.5 mg 용량-약 100 nM 혈청 및 약 20 nM 뇌;
c) 4.5 mg 용량-약 300 nM 혈청 및 약 50 nM 뇌;
d) 9 mg 용량-약 600 nM 혈청 및 약 120 nM 뇌.
자기 공명 영상 프로토콜 개요
일반적인 참여자 스크리닝 과정
참여자들은 선별 전에 스캐닝을 불가능하게 하는 철제 금속 이식물에 대해 스크리닝될 것이다. 참여자들은 스캔 세션 2 시간 전에 금식 및 카페인, 담배 제품 및 운동을 삼가할 것을 지시받을 것이며, 스캔 12 시간 동안은 알콜 섭취 및 불필요한 의약 섭취를 삼가할 것을 지시받을 것이다. 자극이 될 의약을 복용 중인 참여자들은 의사의 승인 하에 적어도 24 시간 동안 그 약을 복용하지 말 것을 권유받을 것이다. 두 모금의 숨 시료를 받아 알콜 수준을 측정할 것이다. 뇨 시료를 받아 5 가지 약물 대사물 (정신자극제, 대마초, 아편 및 진정제) 에 대해 시험할 것이다. 여성 참여자들은 뇨 임신 시험을 하는데, 참여자가 스캐닝을 받기 위해서는 음성이어야 한다.
일반적인 스캐닝 프로토콜
대상체는 MRI 세션에 참여하기 위한 그들의 편의 수준을 평가하기 위해 MRI 모의시험장치에 들어가 볼 기회를 얻을 것이다. 이어서, 참여자들은 심박동수 (광전용적맥) 및 혈압 모니터링을 위해 계장화될 것이며, 스캐너에 위치하게 된다. 베개와 테이프의 병용으로 머리의 움직임은 최소화될 것이다. 로컬라이저 스캔을 한 후에, 프로토콜은 후속 고정 순서대로 제시되어, 총 스캔 시간은 약 60 분이 될 것이다.
구조적 MRI . 전체적 및 국지적인 회백질 및 CSF 의 측정을 고해상도 MRI 를 이용해 수집한다.
기술적인 상세사항: 1 mm 등각 복셀 (isometric voxel) 을 이용한 T1-칭량 영상은 패스트 스포일드 그래디언트-리콜 (fast spoiled gradient-recall (FSPGR)) 을 이용하는 어레이 공간 감도 엔코딩 기법 (Array Spatial Sensitivity Encoding Techniques (ASSET)) 을 이용하여 수득하게 된다. 영상 파라미터는 백질, 회색질 및 CSF 사이의 색상대비를 위해 최적화될 것이다 (TR/TE/플립 각도=7.484 ms/2.984 ms/12°, 256 mm FOV, 1 mm 슬라이스, 166 슬라이스, 256×256 매트릭스, 1 Nex).
관류 MRI . 전체 및 국지적 휴지 뇌 혈류 측정은 펄스 동맥 스핀 라벨링 (Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL)) 을 이용해 수집된다.
기술적인 상세사항: 표지의 존재 및 부재 하의 인터리브 (Interleaved) 영상은 그래디언트 에코-플래너 영상 (gradient echo-planar imaging (EPI)) 시퀀스를 이용해 수득된다. 자료취득 파라미터는 하기의 것으로 이루어진다: 시야 (FOV) = 22 cm, 매트릭스 = 64×64, 반복 시간 (TR) = 3 초, 에코 시간 (TE) = 17 msec, 표지 시간 = 1.6 초, 지연 시간 = 0.8 초, 플립 각도 = 90°. 휴지 관류 스캐닝 프로토콜은 약 6 분 걸리는데, 이 때 대상체는 마음을 비우고 가만히 누워 있되 눈은 뜨고 깨어 있으라는 지시를 받을 것이다. 14 개의 슬라이스 (8 mm 두께 및 2 mm 간격) 에 해당하는 데이터가 열등한 것부터 우월한 것까지 순차적 순서대로 취득될 것이다.
기능성 MRI ( fMRI ). 기록보관 작업 및 일화 기억 자극 패러다임이 투입되어, 특히 알츠하이머 병에서 손상되는 고등 인지 기능과 연관된 배측면 전두엽 피질 및 해마에서의 뉴런 활성화 패턴을 혈중 산소 수준-의존적 (blood oxygen level-dependent (BOLD)) fMRI 를 이용하여 측정한다.
기술적인 상세사항: 인공적인 감수성 (susceptibility artifact) 을 줄이기 위해 인버스-스피럴 펄스 시퀀스 (inverse-spiral pulse sequence) 를 이용해 일련의 34 개의 인터리브 축 기능 슬라이스 (interleaved axial functional slices) 가 뇌 전체에 대해 취해질 것이다 (TR/TE/플립=2000/31 /60; FOV= 240 mm; 3.75×3.75×3.8 mm 복셀; 인터슬라이스 스킵 (interslice skip) = 0). 정규화 및 대상체 평균화를 위한 고해상도 3 차원 스핀-에코 코-플래너 구조 영상이 68 개의 축 슬라이스에서 취해질 것이다 (TR/TE/플립=12.2/5.3/20, 복셀 크기= 1×1×1.9 mm, FOV = 240 mm, 인터슬라이스 스킵 = 0).
fMRI 자극 패러다임 작업 기억; 상세한 설명에 대한 참고문헌으로 Mattay et al., PNAS 2003 참조. 일화 기억: 상세한 설명에 대한 참고문헌으로 Bookheimer et al. New England Journal of Medicine 2000 참조.
실시예 10
래트 BOLD 연구
저용량 피오글리타존이 혈액 뇌장벽을 침투하여, 뇌 생리학에 변화를 유도한다.
저용량의 피오글리타존 HCl 가 뇌에서 기능적 또는 분자적 변화를 이끌어낼 충분한 농도로 혈액 뇌장벽을 침투하는지 여부를 판정했다. BOLD fMRI 를 사용하여 전체 뇌를 통틀어 휴지 상태 기능적 연결성에서의 약물-관련 변화를 측정했다.
성체 수컷 Wistar 래트 (275 ± 25 g) 를 따로따로 가두어 12 시간 명/12 시간 암 스케쥴로 유지했다. 사료 및 물은 자유롭게 이용하도록 했다. 동물들은 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Institutes of Health Publications No. 85-23, Revised 1985) 에서 제공하는 가이드라인에 따라 취급했다. 동물 체중은 제 -3 일의 약 24 시간 전, 제 3 일 및 제 6 일에 측정했다.
피오글리타존 HCl (PIO) 을 0.5 mol/L 시트르산 (CA) 에 용해하여, 농도가 0.32 mg/10 mL/kg 인 스톡 용액을 제조했다. 여타 투여량은 스톡 용액을 0.5 mol/L CA 로 적절히 희석해 용량 부피를 10 mL/kg 로 하여 제조했다. 대조군 래트에는 비히클을 10 mL/kg 로 제공했다. 용량 농도는 공급되는 시험물 (즉, HCl 염으로서) 의 중량을 기준으로 했고, 용량은 동물의 가장 최근 체중에 맞게 조정했다. 용액 중 PIO 의 1 일 용량은 매일 같은 대략 시간에 경구 섭식 (oral gavage) 으로 제공했다. 투여를 촉진하기 위해 동물들은 직전에 이소플루란으로 가볍게 마취시켰다.
영상 연구에 사용된 모든 동물들은 선행기술에서 기재한 바와 같이 7 일 이상 15 내지 90 분 매일 MRI 홀딩 기기에 들어가게 하여 그것에 적응하도록 했다 (Zhang et al. 2010 J Neurosci Methods 189: 186-196; Liang et al. 2011 J Neurosci 31 : 3776-3783).
적응 기간 후, 동물들은 평균 체중에 맞춰 7 가지 치료 구분 중 하나를 정했다. 용량투여는 매일 거의 같은 시간에 1 일 1 회 했다. 모든 동물은 기준선 (연구일 제 -3 일), 비히클 투여 후 약 2.5 내지 3 시간째에 영상을 찍었다. 용량투여는 3 일 후에 시작했다 (연구일 제 1 일). 같은 날에, 모든 동물들에 그의 그룹 지정에 따라 비히클 (CA) 또는 PIO 를 투여했다. 연구일 제 2 일에, 1 개의 비히클 군 및 0.08 mg/kg/day (급성으로 구분한 것) 으로 PIO 를 처리한 1 개의 군에 대해 용량투여 약 2.5 내지 3 시간째에 영상을 취했다. 모든 군에 대해, 총 7 일간 용량투여를 계속했다. 연구일 제 7 일에 모든 래트에 대해 최종 용량투여 후 약 2.5 내지 3 시간째에 영상을 취했다.
[표 1]
Figure pct00018
각각에 대한 상대적인 AUC 에 맞춰가면서 인간에서의 상응하는 투여량에 대한 외삽을 수행했다. 인간에서는, 7.5 mg 의 용량은 2.8 ㎍·h/mL 의 AUC 와 관련되어 있다. 래트에서, 0.50 mg/kg/day PIO HCl 의 용량은 7.11 ㎍·h/mL 의 AUC 와 관련되어 있다. 이들 산출 결과는 표 2 에 제시한다.
[표 2]
Figure pct00019
영상촬영이 용량투여 약 2.5 내지 3 시간 후 일어났음을 보장하기 위해, 영상촬영과 관련된 동물 준비 활동을 개시했다. 동물들은 선행기술 (Zhang et al. 2010, 상기 문헌) 에 기재된 바와 같이 이소플루란 마취 하에 저지하여 위치시켜 준비했다. 상기 과정은 약 10 내지 15 분 소요되었으며, 그 시간에 동물들은 일반적으로 완전히 자각상태에 있었다. 영상촬영은 깨어있는 동물에서 수행했다.
모든 MR 실험은 BiospecBruker 콘솔 (Bruker, Germany) 으로 인터페이스되고, 20G/cm 자기장 구배가 있는 4.7T/40cm 수평 자석 (Oxford, UK) 를 이용해 수행했다. 물 양성자 스핀을 여기시키기 위한 볼륨 코일 및 MRI 신호를 수신하기 위한 표면 코일로 이루어진 이중 1H 라디오파 (RF) 코일 배치 (Insight Neurolmaging Systems, Worcester, MA) 를 이용했으며; 볼륨 및 표면 코일은 능동으로 동조 및 비동조시켜 코일 상호간의 연계를 방지했다. 상기 이중-코일 배치는 더 작은 수용 코일에 의해 제공되는 더 높은 신호-대-노이즈 비율 (SNR) 의 장점을 유지하면서도, RF 전파를 위해 래트 뇌에서 RF 장이 충분히 균질하게 되도록 한다.
해부학적 영상은 하기의 파라미터로 우선 멀티-슬라이스 패스트 스핀-에코 시퀀스 (multi-slice fast spin-echo sequence (RARE)) 를 이용해 취해졌다: 반복 시간 (TR) = 2125 ms; RARE 인자 = 8; 유효 에코 시간 (TE) = 50 ms; 매트릭스 크기 = 256×256; 시야 (FOV) = 3.2×3.2 cm2; 슬라이스 갯수 = 18; 슬라이스 두께 = 1 mm; n = 8. 해부학적 영상의 규모를 기초로 하여, 뇌 전체를 아우르는 멀티-슬라이스 그래디언트-에코 영상을 하기 파라미터로 에코-플래너 영상장치 (echo-planar imaging (EPI)) 를 이용하여 취득했다: TR = 1 s; 플립 각도 = 60°; TE = 30 ms; 매트릭스 크기 = 64×64; FOV = 3.2×3.2 cm2; 슬라이스 갯수 = 18; 슬라이스 두께 = 1 mm. 래트는 영상 촬영 동안 쉬도록 했다. 각 가동에는 200 부피가 필요했고; 각각의 래트에 대해 9 회의 가동을 수득했다.
모든 fMRI 데이터의 분석은 Medical Image Visualization and Analysis (MIVA), Statistical Parametric Mapping (SPM8) 소프트웨어 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK) 및 Matlab (The Mathworks Inc., Natick, MA, USA) 을 이용해 수행했다. 데이터는 먼저 움직임에 대해 보정했다 (역치는 0.25 mm). 데이터의 추가적인 예비-가공은 (a) 슬라이스 스캔 시간 보정, (b) 움직임 및 혈관 효과로 인한 신호에서의 작은 변동을 고려한 3D Gaussian 필터 (1-mm FWHM) 를 이용한 공간 스무딩 (spatial smoothing), 및 (c) 가동 사이마다 스캐너 드리프트를 위한 복셀별 선형 디트렌딩 (voxel-wise linear detrending) 및 프리퀀시의 하이-패스 필터링 (high-pass filtering of frequencies) (타임 코스별 3 싸이클). 이어서, 각 동물의 구조적 및 기능적 데이터를 MIVA 에 내입된 표준 입체정위 공간으로 트랜스폼하여 기능 데이터의 그룹 분석을 용이하게 했다.
상호관계 기능적 연결성 분석을 이용하여 휴지-상태 기능적 연결성을 분석했다. 먼저, 해부학적 영상을 기초로 하여 전체적으로 세그먼트화된 래트 뇌 지도에 각 동물을 지정하고 공동-등록했다. 공동-등록 과정은 영상 공간에 관심 대상의 각 시드 영역 (ROI) 의 좌표를 제공할 것이다. 공동-등록 및 지정 후, 시드 ROI 에서의 개별 복셀에 대한 fMRI 타임 코스는 그들의 상응하는 좌표에 따라 수득했다. 각 시드 영역에 대한 타임 코스는 시드 ROI 내부의 모든 픽셀로부터의 타입 코스들을 국지적으로 평균내어 만들었다. 모든 ROI 타임 코스는 0.002 내지 0.08 Hz 밴드패스 필터되었다. 필터링 후, ROI 타임 코스들 사이의 피어슨 상호-상관관계 (Pearson cross-correlation (CC)) 계수를 산출하고, 기능적 연결성 강도 정량에 이용했다.
전체 뇌를 통틀어 기능적 연결성에 대한 PIO 의 효과를 평가하기 위해, 전체 래트 뇌를 57 개의 ROI 로 나누었다. 각 쌍의 ROI 사이의 기능적 연결성의 강도는 2 개의 ROI 타임 코스 사이의 상호-상관관계 계수를 이용해 평가했다. 각 rsfMRI 가동에 대해 총 57×56/2 = 596 기능 연결성이 평가되었다. 상기 과정은 각 fMRI 세션마다 총 9 회 가동에 대해 반복했고, 해당하는 연결성의 연결 강도를 9 회 가동에 대해 평균냈다. 그 결과, 1596 개 연결의 연결 강도가 각 rsfMRI 스캔 세션마다 수득되었다.
이어서, 각 연결 (즉, 각 쌍의 ROI 사이의 연결) 에 대해, 영상촬영일의 인자, 투여량 및 상호작용을 이용해 반복된 측정 ANOVA 를 산출했다. 통계적 유의성 수준은 P<0.005 로 설정했고, 보정하지 않았다.
개별 뉴런 순환에 대한 PIO 의 영향을 평가하기 위해, 시드-기반의 상관관계 분석을 이용했다 (Zhang et al. 2010, 상기 문헌). 해마의 CA1 를 시드 ROI 로 선택했다. 시드 ROI 와 기능적으로 연결되어 있는 뇌 영역의 공간 패턴을 복셀-대-복셀 방식으로 산출했다. 먼저, 시드 ROI 의 국지적으로 평균낸 타임 코스를 기준으로서 수득했다. 이어서, 각 복셀의 타임 코스 및 기준 타임 코스 사이의 교차-상관관계 계수를 산출했다. 상관관계 계수는 상기 복셀과 시드 사이의 기능적 연결성 강도를 나타낸다. 시드 ROI 에 대한 연결성 지도가 각 fMRI 가동에 대해 작성되었고, 이어서 9 회 가동에 대한 지도를 평균내어 각 스캔 세션에 대한 연결성 지도를 만들었다. 최종적으로, 프로토콜에서 동일자로 영상촬영한 동일한 군의 래트를 통틀어 연결성 지도를 평균내어 복합적 연결성 지도를 만들었다 (Zhang et al. 2010, 상기 문헌).
도 1 은 fMRI 데이터의 예시를 제공하고, 최저 용량의 경구-투여된 속방성 피오글리타존 생성물이라도 뇌의 깊은 피질 구조의 중심 영역에서 대사 변화를 제공한다는 점을 증명한다. 이는 세포내 미토콘드리아 효과와도 일맥상통한다.
결론
1. 비히클 대조군에 비해, 0.04 mg/kg/day 만큼 낮은 용량의 PIO 처리도 래트의 다중적인 뇌 영역에서 변화를 유도한다는 증거가 있다. 그 결과는 경구 투여된 저용량 PIO 가 혈액 뇌장벽을 침투함을 나타낸다.
2. 0.08 mg/kg/day 만큼 낮은 용량의 PIO 가 24 시간 내에 일찌기 기능적 변화를 유도하는데, 이는 치료 개시 후 검정된 가장 이른 시점이다.
도 1 에서 알 수 있듯이, 그들 데이터의 출현을 근거로 하여 0.32 mg/kg/day 투여량에서 감소된 신호가 나타났다. 그러나, 더 낮은 투여량에 비해 상기 투여량에서 실제 감소된 효과가 있는지, 그리고 단순히 동물 대상체들 사이의 내재적인 생물학적 가변성을 반영하는 것은 아닌지 확인하기 위해 추가 실험을 수행했다.
실시예 11
예시 위험 판정
TOMM40 rs1054523 (523) 유전자형, 연령 및 가능하다면 APOE 유전자형을 기준으로 하여 향후 5 년 내에 알츠하이머 유형 (해마형으로도 지칭됨) 의 인지 장애 발생 위험이 높은 정상 인지를 가진 대상체를 식별하기 위해, Duke Bryan ADRC Memory Health and Aging 연구에 참여했던 개인들 중 지망한 438 명의 코호트로부터 연령-대비-발병 데이터를 조사했다.
표 3 은 523 및 APOE 유전자형 및 연령에 근거하여 카테고리를 나눈 예시 위험군들을 요약하여 보여준다. 51 세 내지 59 세의 연령 사이에 알츠하이머 병의 발증이 일어날 VL/VL, APOE ε3/ε3 대상체의 하위셋트가 나타났음에 유의한다. 그러한 대상체들은, 62 세 이후 인지적으로 정상인 VLA L 보유자의 저 위험 하위셋트만을 제시한 표 3 에서 고려되지 않았다. 더 젊은 '고 위험' VL/VL APOE ε3/ε3 대상체들을 포함하는 확대된 위험 카테고리 분류가 또한 고려되었다.
[표 3]
Figure pct00020
상기 지정의 예시적인 이용은 간단하다. 표 3 은 개인들을 다음과 같이 고- 또는 저-위험 군 (민족과 무관할 수 있음) 으로 지정하는데 이용된다:
1 ) (L,L) 또는 (L,VL) 의 523 유전자형을 가진 개인들을 고-위험 군으로 정함,
2) (VL,VL) 의 523 유전자형 (62 세 초과) 또는 (ε2/ε2) 또는 (ε2/ε3) 의 APOE 유전자형을 가진 개인들은 저-위험 군으로 정함,
3) (S,S), (S,VL) 또는 (S,L) 의 523 유전자형을 가진 개인들에 대해, 개인의 현재 연령을 표 2 의 연령과 비교해 위험 지정을 함.
각 523 유전자형에 대해, 인지 장애에 대한 해당하는 연령-대-발증 곡선을 검사하여 곡선의 기울기가 5 년 창에서 인지 장애의 발생의 높은 위험성을 가리키는 연령을 찾아낸다. 곡선의 급경사 부분에는 상대적으로 평평한 점근선이 후속하는데, 인지 장애가 있는 개인의 비율에 급격한 증가가 관찰되는 특징적인 시점 (연령) 이 거기에서 관찰된다 (도 2 및 도 3 참조).
도 3 은 (S,L) 523 유전자형에 대해 저-위험 및 고-위험 분류를 구분하기 위해 이용되는 연령의 결정을 설명한다. 곡선의 급경사 부분은 약 74 세에서 시작하는 것으로 식별될 수 있는데, 이는 상기 유전자형을 가진 개인들 중 인지 장애를 나타내지 않는 90% 의 수준과 연계되어 있는 연령에 해당한다. 따라서, 74 세 이상의 개인들은 본 연구에서 고-위험 군으로 정해질 수 있는 반면, 74 세 미만의 개인들은 저-위험 군으로 정해진다. 나머지 523 유전자형에 대한 인지 장애에 대한 예시 연령-대-발증 곡선이 도 4 내지 9 에 제공되는데, 이는 상기 제시한 표 2 에서의 지정내용을 반영한다.
본원에 제시된 그래프는 기울기 변화가 일어나는 곳에 특정 연령이 있겠지만, 그 그래프는 추가적인 데이터가 수집되는 대로 업데이트되어 본 발명의 방법의 일반적인 교시를 벗어나지 않고 연령 지정을 변경 및/또는 최적화할 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 인용된 특허, 특허 문헌, 논문, 초록 및 기타 공개문헌들의 개시내용은 본원에 그의 전체가 각각 개별적으로 포함되는 것과 마찬가지로 전부 참고문헌으로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 기준이 될 것이다. 본 발명에 대한 다양한 변형 및 변경이 본 발명의 범위 및 진의를 벗어나지 않음은 당업자에게 자명할 것이다. 상세한 구현예 및 실시예는 오직 예시로서 제공되는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 범위는 오직 하기 첨부되는 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (81)

  1. 저용량 피오글리타존을 함유하는 알츠하이머성 인지 장애 치료용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 치료가 알츠하이머성 인지 장애의 발증 지연을 포함하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 치료가 향후 5 내지 7 년 내에 알츠하이머성 인지 장애가 발생할 위험성이 증가된 인간 대상체에서의 알츠하이머성 인지 장애의 발증 지연을 포함하고, 상기 위험은 대상체의 연령 및 rs10524523 유전자형에 근거하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저용량 피오글리타존이 단위 투여량 형태로 투여되는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 투여량 형태가 0.5 내지 12 밀리그램의 피오글리타존을 함유하는 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 투여량 형태가 0.5 내지 10 밀리그램의 피오글리타존을 함유하는 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 투여량 형태가 1.5 내지 12 밀리그램의 피오글리타존을 함유하는 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 투여량 형태가 1.5 내지 10 밀리그램의 피오글리타존을 함유하는 조성물.
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 투여량 형태가 0.5 내지 8 밀리그램의 피오글리타존을 함유하는 조성물.
  10. 제 4 항에 있어서, 상기 단위 투여량 형태가 1.5 내지 6 밀리그램의 피오글리타존을 함유하는 조성물.
  11. 알츠하이머성 인지 장애 치료용 약제학적 제형물 제조에서의 저용량 피오글리타존의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 정제인 용도.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 캡슐인 용도.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 당의정인 용도.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 액체인 용도.
  16. 제 11 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 반-고체인 용도.
  17. 제 11 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 고체인 용도.
  18. 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피오글리타존이 약 0.15 ㎍·h/mL 내지 약 3.6 ㎍·h/mL 의 AUC 를 제공하는 투여량으로 투여되는 용도.
  19. 저용량 피오글리타존을 함유하는 인지력 감퇴 치료용 조성물.
  20. 인간 대상체에 저용량 피오글리타존을 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머성 인지 장애 치료가 필요한 인간 대상체에서의 알츠하이머성 인지 장애의 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 치료가 알츠하이머성 인지 장애의 발증의 지연을 포함하는 방법.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 상기 대상체가 향후 5 내지 7 년 내 알츠하이머성 인지 장애의 발생 위험이 증가되어 있고, 상기 위험은 대상체의 연령 및 rs10524523 유전자형에 근거하는 방법.
  23. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 상기 대상체는 향후 5 내지 7 년 내 알츠하이머성 인지 장애의 발생 위험이 증가되어 있고, 상기 위험은 대상체의 연령에 근거하는 방법.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 50 세 이상인 방법.
  25. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 55 세 이상인 방법.
  26. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 60 세 이상인 방법.
  27. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 62 세 이상인 방법.
  28. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 68 세 이상인 방법.
  29. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 70 세 이상인 방법.
  30. 제 20 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 백인 대상체인 방법.
  31. 제 20 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 비-백인 대상체인 방법.
  32. 제 20 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 1 또는 2 개의 APOE2 대립형질을 갖고 있지 않은 방법.
  33. 제 20 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 1 일 1 회인 방법.
  34. 제 21 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연이 일화 기억 장애 발증의 지연을 포함하는 방법.
  35. 인지력 감퇴 치료가 필요한 인간 대상체에게 저용량 피오글리타존을 투여하는 것을 포함하는 상기 인간 대상체에서의 인지력 감퇴 치료 방법.
  36. 하기 단계를 포함하는, 예측 연령 또는 연령 범위의 인간 대상체에서 알츠하이머성 인지 장애의 발생 위험 증가의 판정 방법:
    상기 대상체의 생물학적 시료로부터 상기 대상체의 rs10524523 유전자형을 검출하는 단계, 여기서 rs10524523 유전자형의 각 대립형질은 다음과 같이 지정함:
    (a) 짧다 (S, 19 개 미만의 T 잔기);
    (b) 길다 (L, 19 내지 29 개의 잔기); 또는
    (c) 아주 길다 (VL, 30 개 이상의 잔기); 및
    상기 rs10524523 유전자형으로부터 상기 대상체가 예측 연령 또는 연령 범위에서 알츠하이머성 인지 장애의 발생 위험이 증가되어 있는지 여부를 판정하는 단계, 여기서:
    (1) 약 62 세를 초과하는 연령 및 L,L 또는 L,VL 은 위험이 증가되어 있음을 나타냄;
    (2) 약 62 세를 초과하는 연령 및 VL,VL 은 위험이 증가되어 있음을 나타내지 않음;
    (3) 약 74 세를 초과하는 연령 및 S,L 은 위험이 증가되어 있음을 나타냄;
    (4) 약 77 세를 초과하는 연령 및 S,S 는 위험이 증가되어 있음을 나타냄;
    (5) 약 76 세를 초과하는 연령 및 S,VL 은 위험이 증가되어 있음을 나타냄.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 판정 상기 대상체의 생물학적 시료로부터 상기 대상체의 APOE 유전자형을 검출하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 유전자형 중에 APOE2 대립형질이 존재한다는 점은 대상체에서 위험이 증가되어 있지 않음을 나타내는 방법.
  38. 하기 단계를 포함하는, 알츠하이머성 인지 장애의 치료를 위해 저용량 피오글리타존을 인간 대상체에게 투여할지 여부를 결정하는 방법:
    상기 대상체의 생물학적 시료로부터 대상체의 rs10524523 유전자형을 검출하는 단계, 여기서 각 대립형질은 하기와 같이 지정함:
    (a) 짧다 (S, 19 개 미만의 T 잔기);
    (b) 길다 (L, 19 내지 29 개의 잔기); 또는
    (c) 아주 길다 (VL, 30 개 이상의 잔기); 및
    상기 rs10524523 유전자형 및 상기 인간 대상체의 연령으로부터 알츠하이머성 인지 장애의 치료를 위해 상기 대상체에게 저용량 피오글리타존을 투여할지 여부를 결정하는 단계, 여기서:
    (1) 약 62 세를 초과하는 연령 및 L,L 또는 L,VL 은 치료를 나타냄;
    (2) 약 62 세를 초과하는 연령 및 VL,VL 은 치료를 나타내지 않음;
    (3) 약 74 세를 초과하는 연령 및 S,L 은 치료를 나타냄;
    (4) 약 77 세를 초과하는 연령 및 S,S 는 치료를 나타냄; 및
    (5) 약 76 세를 초과하는 연령 및 S,VL 은 치료를 나타냄.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 결정이 상기 대상체의 생물학적 시료로부터 상기 대상체의 APOE 유전자형을 검출하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 유전자형 중 APOE2 대립형질이 존재함은 치료를 나타내지 않는 방법.
  40. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 대상체가 정상 인지를 갖고 있는 방법.
  41. 하기 단계를 포함하는, 알츠하이머 병의 발생 위험이 있는 대상체에서 알츠하이머 병의 발증을 지연시키는 방법:
    a. TOMM40 유전자의 하나 이상의 유전자 변이의 존재를 결정하는 단계, 여기서 상기 유전자 변이가 rs10524523 대립형질이고, 상기 하나 이상의 유전자 변이가 존재함은 알츠하이머 병 발생의 위험을 나타냄; 및
    b. 유효량의 저용량 피오글리타존 또는 그의 염을 상기 대상체에 투여함으로써 상기 대상체에서 알츠하이머 병의 발증을 지연시키는 단계.
  42. 하기 단계를 포함하는, 알츠하이머 병의 발생의 위험이 있는 대상체에서 경증 인지 장애의 발증을 지연시키는 방법:
    a. TOMM40 유전자의 하나 이상의 유전자 변이의 존재를 결정하는 단계, 여기서 상기 유전자 변이가 rs10524523 대립형질이고, 상기 하나 이상의 유전자 변이가 존재함은 알츠하이머 병 발생의 위험을 나타냄; 및
    b. 유효량의 저용량 피오글리타존 또는 그의 염을 상기 대상체에 투여함으로써 상기 대상체에서의 경증 인지 장애의 발증을 지연시키는 단계.
  43. 하기 단계를 포함하는, 알츠하이머 병의 발생 위험이 있는 대상체에서 건망성 경증 인지 장애의 발증을 지연시키는 방법:
    a. TOMM40 유전자의 하나 이상의 유전자 변이의 존재를 결정하는 단계, 여기서 상기 유전자 변이가 rs10524523 대립형질이고, 상기 하나 이상의 유전자 변이가 존재함은 알츠하이머 병 발생의 위험을 나타냄; 및
    b. 유효량의 저용량 피오글리타존 또는 그의 염을 상기 대상체에 투여함으로써 상기 대상체에서의 건망성 경증 인지 장애의 발증을 지연시키는 단계.
  44. 하기 단계를 포함하는, 알츠하이머 병의 발생 위험이 있는 대상체에서 임상전 (preclinical) 알츠하이머 병의 발증을 지연시키는 방법:
    a. TOMM40 유전자의 하나 이상의 유전자 변이의 존재를 결정하는 단계, 여기서 상기 유전자 변이가 rs10524523 대립형질이고, 상기 하나 이상의 유전자 변이가 존재함은 알츠하이머 병 발생의 위험을 나타냄; 및
    b. 유효량의 저용량 피오글리타존 또는 그의 염을 상기 대상체에 투여함으로써 상기 대상체에서의 임상전 알츠하이머 병의 발증을 지연시키는 단계.
  45. 하기 단계를 포함하는, 알츠하이머 병의 발생의 위험이 있는 대상체에서 전조성 (prodromal) 알츠하이머 병의 발증을 지연시키는 방법:
    a. TOMM40 유전자의 하나 이상의 유전자 변이의 존재를 결정하는 단계, 여기서 상기 유전자 변이가 rs10524523 대립형질이고, 상기 하나 이상의 유전자 변이가 존재함은 알츠하이머 병 발생의 위험을 나타냄; 및
    b. 유효량의 저용량 피오글리타존 또는 그의 염을 상기 대상체에 투여함으로써 상기 대상체에서의 전조성 알츠하이머 병의 발증을 지연시키는 단계.
  46. 하기 단계를 포함하는, 알츠하이머 병의 발생 위험이 있는 대상체에서 알츠하이머 병과 연관된 생리학적 변화의 발증을 지연시키는 방법:
    a. TOMM40 유전자의 하나 이상의 유전자 변이의 존재를 결정하는 단계, 여기서 상기 유전자 변이가 rs10524523 대립형질이고, 상기 하나 이상의 유전자 변이가 존재함은 알츠하이머 병 발생의 위험을 나타냄; 및
    b. 유효량의 저용량 피오글리타존 또는 그의 염을 상기 대상체에 투여함으로써 상기 대상체에서의 알츠하이머 병과 연관된 생리학적 변화의 발증을 지연시키는 단계.
  47. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 피오글리타존이 1 일 0.5 mg 내지 9 mg 의 투여량으로 투여되는 방법.
  48. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 피오글리타존이 약 0.15 ㎍·h/mL 내지 약 3.6 ㎍·h/mL 의 AUC 를 제공하는 투여량으로 투여되는 방법.
  49. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 단계가 매일 치료 투약 계획에 따라 피오글리타존 또는 그의 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 투여 단계가 약제학적 제형물로서의 피오글리타존 또는 그의 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 정제인 방법.
  52. 제 50 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 캡슐인 방법.
  53. 제 50 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 당의정인 방법.
  54. 제 50 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 액체인 방법.
  55. 제 50 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 반-고체인 방법.
  56. 제 50 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 고체인 방법.
  57. 제 51 항에 있어서, 상기 정제가 경구 붕해형 정제인 방법.
  58. 제 55 항에 있어서, 상기 반-고체 약제학적 제형물이 겔, 크림, 로션, 연고, 살브 및 밤으로 이루어진 반-고체 약제학적 제형물의 군으로부터 선택되는 방법.
  59. 제 54 항에 있어서, 상기 투여 단계가 액체 피오글리타존 약제학적 제형물을 상기 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
  60. 제 54 항에 있어서, 상기 투여 단계가 액체 피오글리타존 약제학적 제형물을 상기 대상체에게 주입하는 것을 포함하는 방법.
  61. 제 54 항에 있어서, 상기 투여 단계가 액체 피오글리타존 약제학적 제형물을 상기 대상체에 비강내 투여하는 것을 투여하는 방법.
  62. 제 55 항에 있어서, 상기 투여 단계가 하기를 포함하는 방법: 반-고체 피오글리타존 약제학적 제형물을 상기 대상체에게 비강내 투여함.
  63. 제 55 항에 있어서, 상기 투여 단계가 상기 반-고체 피오글리타존 약제학적 제형물을 상기 대상체에게 국소 투여하는 것을 포함하는 방법.
  64. 제 56 항에 있어서, 상기 약제학적 제형물이 분말인 방법.
  65. 제 56 항에 있어서, 상기 투여 단계가 상기 고체 피오글리타존 약제학적 제형물을 상기 대상체에게 국소 투여하는 것을 포함하는 방법.
  66. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 정상 인지를 갖고 있는 방법.
  67. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 60 세 미만인 경우 상기 투여를 진행하는 방법.
  68. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 60 세 내지 70 세의 연령일 때 상기 투여를 진행하는 방법.
  69. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 긴 TOMM40 rs10524523 대립형질의 복제본을 1 개 갖고 있는 방법.
  70. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 긴 TOMM40 rs10524523 대립형질의 복제본을 2 개 갖고 있는 방법.
  71. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 대조군 대상체에 비해 증가된 알츠하이머 병의 발생 위험이 있는 방법.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 대조군 대상체가 19 개 미만의 뉴클레오티드 길이의 폴리-T 반복을 포함하는 TOMM40 rs10524523 대립형질의 복제본을 하나 이상 보유하는 방법.
  73. 제 71 항에 있어서, 상기 대조군 대상체가 19 개 이상의 뉴클레오티드 길이의 폴리-T 반복을 포함하는 TOMM40 rs10524523 대립형질의 복제본을 갖고 있지 않는 방법.
  74. 제 50 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제형물이 생물학적 등가성의 제형물인 방법.
  75. 제 50 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제형물이 약제학적으로 등가성인 제형물인 방법.
  76. 제 50 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제형물이 치료면에서 등가성인 제형물인 방법.
  77. 제 20 항, 제 35 항 및 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 0.5 내지 12 mg 의 피오글리타존을 포함하는 방법.
  78. 제 20 항, 제 35 항 및 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 0.5 내지 10 mg 의 피오글리타존을 포함하는 방법.
  79. 제 20 항, 제 35 항 및 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 0.5 내지 8 mg 의 피오글리타존을 포함하는 방법.
  80. 제 20 항, 제 35 항 및 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 1.5 내지 6 mg 의 피오글리타존을 포함하는 방법.
  81. 알츠하이머성 인지 장애 치료용 저용량 피오글리타존.
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