KR20230134755A - 유럽 인구 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법 - Google Patents

유럽 인구 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법 Download PDF

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김희진
원홍희
김항래
정상혁
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Abstract

일 양상은 유럽 인구 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다. 일 양상에 따르면, 상기 방법은 최소 11개의 단일염기다형성만으로도 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군의 예측이 정확하게 가능하며, 최대 39개까지 추가로 단일염기다형성을 사용하는 경우, 상기 위험군들의 예측력이 보다 우수하다. 또한, 상기 방법은 지표로서 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형을 더 확인함으로써, 상기 위험군들의 예측력이 보다 우수해지는 바, 상기 위험군들을 높은 정확도로 조기에 예측할 수 있다.

Description

유럽 인구 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법{A method of providing information for predicting a group at risk for Alzheimer's disease dementia or early onset of symptoms, a risk group for amnesia-type mild cognitive impairment and/or a PET-positive risk group for amyloid β deposition based on European population data}
유럽 인구 데이터 기반 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병은 전 세계적으로 약 5천만명에게 영향을 미치는 치매의 주요 원인이며, 인구 고령화로 인해 2050년까지 그 수가 3배로 증가할 것으로 예상된다. 특히, 인구 고령화가 빠르게 진행되는 동아시아에서 문제가 된다. 치매 환자의 거의 4분의 1이 동아시아에 거주하는 것으로 추정되며, 그 수는 20년마다 두 배로 증가할 것으로 예상된다.
알츠하이머병의 병리학적 과정은 임상적 치매가 발병하기 훨씬 전에 시작된다. 따라서 알츠하이머병 발병 위험이 높은 개인을 식별하는 것은 잠재적인 예방 및 치료 전략에 매우 중요하다. 알츠하이머병의 유전력은 60-80%로 추정되기 때문에 유전 정보는 알츠하이머병에 걸릴 위험이 높은 개인을 식별하는 데 사용될 수 있다. 이전 연구에서는 GWAS(genome-wide association studies)에서 확인된 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)의 유전적 효과를 집계하는 다유전자 위험 점수(polygenic risk score, PRS)가 알츠하이머병에 대한 유전적 위험이 높은 개인을 구별하는데 도움이 될 수 있다는 것을 입증하였다.
그러나 이전의 유전 연구는 주로 유럽 인종 집단에서 수행되었다. 따라서 비유럽 인구에 대한 PRS의 일반화 가능성은 아직 알려지지 않았다. 최근 연구에서는 다양한 표현형에 대해 비유럽계 조상 표본에서 유럽계 조상 유래 PRS의 예측력을 조사하였다. 유럽 인구에서 파생된 알츠하이머병에 대한 PRS는 히스패닉계가 아닌 흑인 및 카리브해 히스패닉계 인구에서 평가되었다. 그러나 아시아 인구에서 알츠하이머병에 대한 PRS의 성능은 아직 평가되지 않았다.
이에, 본 발명자들은 유럽 인구에 대한 이전 대규모 GWAS의 요약 통계를 사용하여 한국 인구에서 알츠하이머병에 대한 PRS의 인종 간 전이 가능성을 검증하는 것을 목표로 연구하였다. 그 다음 연구 결과를 한국 인구의 독립적인 코호트에 재현하였으며, 다유전자 위험 점수를 적용하여 알츠하이머병 치매(ADD), 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 또는 아밀로이드 β(Aβ) 침착을 예측할 수 있는지를 평가하였다.
한국등록특허 제10-2171747호
본 발명은 기존의 유럽인 대상 유전체 다중유전자위험점수(PRS)를 이용한 알츠하이머병 치매 위험군 예측 방법을 바탕으로 한국인 대상 유전체 다중유전자위험점수(PRS)를 이용한 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및 아밀로이드β 침착에 대한 PET 양성 위험군 예측 방법을 개발하고 제공하는 것을 목적으로 한다.
일 양상은 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
상기 시료 내 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
상기 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 여러 유럽 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 도출되었다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 시료 내 최소 11개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
상기 용어 "개체"는 포유류일 수 있고, 예를 들면 마우스, 쥐, 고양이, 기니피그, 햄스터, 개, 원숭이, 침팬지, 인간 등일 수 있으며, 구체적으로는 인간일 수 있다.
상기 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 조직, 세포, 림프액, 골수액, 타액, 안구액, 정액, 뇌 추출물, 척수액, 관절액, 흉선액, 복수액, 양막액, 세포 조직액 및 세포 배양액일 수 있고, 구체적으로는 혈액, 혈장, 혈청, 조직, 세포, 림프액, 골수액, 세포 조직액 및 세포 배양액일 수 있으며, 보다 구체적으로는 혈액 또는 타액일 수 있다.
상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 용어 "프라이머(primer)"는 주형 가닥에 상보적인 염기쌍을 형성할 수 있고, 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능하는 핵산서열을 의미하며, 예를 들어, 5개 내지 50개의 핵산 서열일 수 있다. 상기 프라이머는 보통 합성하지만 자연적으로 생성된 핵산에서 이용할 수도 있다. 상기 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화될 수 있으면 된다.
상기 용어 "프로브(probe)"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다.
상기 용어 "앱타머(Aptamer)"란 저분자 화합물로부터 단백질까지 다양한 종류의 물질에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특성을 가지는 작은 단일가닥핵산(DNA 혹은 RNA) 조각을 의미하며, 예를 들어, 10 내지 60 뉴클레오타이드로 이루어진 단일가닥 핵산 조각일 수 있다.
상기 용어 "항체(antibody)"란 항체는 항원과 특이적 결합을 하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 의미하며, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 합성 항체 및/또는 친화도 성숙 항체일 수 있다.
상기 용어 "펩타이드"는 아마이드 결합 (또는 펩티드 결합)으로 연결된 2개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미한다.
상기 용어 "단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)"은 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 의미하며, 다형성 부위(polymorphic site) 중에서, 단일염기만이 다른 것을 의미한다.
상기 용어 "알츠하이머병 치매(Alzheimer's disease dementia)"는 알츠하이머병에 의하여 유발된 치매증상을 의미한다. 상기 알츠하이머병은 독일의 알츠하이머 박사에 의하여 최초로 보고된, 치매를 유발하는 가장 일반적인 퇴행성 뇌질환을 의미하는데, 상기 알츠하이머병이 진행됨에 따라 기억력을 포함하는 전체적인 인지기능이 점진적으로 약화된다고 알려져 있다.
상기 용어 "발병"은 병의 시작을 의미하며, 상기 용어 "조기 증상 발현"은 병이 발병하는 초기에 병을 앓을 때 나타나는 여러 가지 상태나 모양이 드러나는 것을 의미한다.
상기 시료 내 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 결정하는 단계는 상기 시료에서 핵산(예를 들어, DNA, RNA 등) 및/또는 단백질을 검출하여 유전자형을 분석함으로써 상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 결정하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 유전자형의 분석은 예를 들어, Illumina Asian Screening Array BeadChip(ASA 칩, CA, CA)을 사용하여 시료 내 DNA를 검출하여 유전자형을 분석하는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3795065, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs11039165, rs28482811, rs3135348, rs9381563, rs9268112, rs3865444, rs11230227, rs9271375, rs2293579, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs2526378, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 방법의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 복수의 단일염기다형성 중 상기 시료 내 위험 대립유전자(risk allele)가 존재하는 것으로 결정된 단일염기다형성은 1점을 부여하되, 상기 복수의 단일염기다형성 중 상기 시료 내 위험 대립유전자(risk allele)가 부존재하는 것으로 결정된 단일염기다형성은 0점을 부여하여 단일염기다형성 별 점수를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 부여된 단일염기다형성 별 점수와 하기 단일염기다형성 별 부여된 계수(β)를 곱한 값을 모두 더하여 제1 PRS(polygenic risk score) 값을 얻는 단계를 더 포함할 수 있고,
상기 rs6733839의 계수는 0.1693이고, 상기 rs1582763의 계수는 -0.1232이고, 상기 rs679515의 계수는 0.1508이고, 상기 rs1532276의 계수는 -0.1266이고, 상기 rs3851179의 계수는 -0.1198이고, 상기 rs1752684의 계수는 0.1432이고, 상기 rs56201148의 계수는 -0.1137이고, 상기 rs67472071의 계수는 -0.0981이고, 상기 rs35832505의 계수는 0.1213이고, 상기 rs12151021의 계수는 0.1071이고, 상기 rs73223431의 계수는 0.0936이고, 상기 rs12358692의 계수는 0.6429이고, 상기 rs11218343의 계수는 -0.2053이고, 상기 rs6014724의 계수는 -0.1319이고, 상기 rs17125924의 계수는 0.1222이고, 상기 rs35695568의 계수는 0.1152이고, 상기 rs11767557의 계수는 -0.1028이고, 상기 rs3795065의 계수는 0.0968이고, 상기 rs3752786의 계수는 0.0964이고, 상기 rs11623019의 계수는 0.0913이고, 상기 rs12590654의 계수는 -0.0906이고, 상기 rs11039165의 계수는 0.0894이고, 상기 rs28482811의 계수는 -0.0872이고, 상기 rs3135348의 계수는 0.0837이고, 상기 rs9381563의 계수는 0.0821이고, 상기 rs9268112의 계수는 0.0815이고, 상기 rs3865444의 계수는 -0.0804이고, 상기 rs11230227의 계수는 0.0792이고, 상기 rs9271375의 계수는 -0.0789이고, 상기 rs2293579의 계수는 0.0771이고, 상기 rs7831810의 계수는 -0.0765이고, 상기 rs11168036의 계수는 0.0754이고, 상기 rs598561의 계수는 0.0747이고, 상기 rs3017432의 계수는 -0.0735이고, 상기 rs2526378의 계수는 0.0717이고, 상기 rs8111708의 계수는 0.0696이고, 상기 rs7805776의 계수는 -0.0695이고, 상기 rs12197146의 계수는 -0.0674일 수 있다.
상기 용어 "다유전자 위험 점수(PRS: Polygenic risk score)"는 하나의 질병과 관련된 여러 유전자의 인자를 평가하여 질병의 발생 위험성을 예측한 점수를 의미한다.
상기 용어 "유전자(gene)"는 폴리펩티드 사슬을 생성하는데 수반된 DNA의 분절을 의미한다. 상기 DNA 분절은 유전자 산물의 전사/번역 및 전사/번역의 조절에 수반된 암호화 영역(리더 또는 트레일러) 이전 및 이후의 영역들뿐 아니라, 개개 암호화 분절(엑손) 사이의 개재 서열(인트론)을 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 제1 PRS 값이 알츠하이머병 치매를 보유하지 않는 개체의 제1 PRS 값 보다 높을 경우, 상기 개체를 알츠하이머병의 치매 발병 고위험군 또는 조기 증상 발현 고위험군으로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성이 rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3795065, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs11039165, rs28482811, rs3135348, rs9381563, rs9268112, rs3865444, rs11230227, rs9271375, rs2293579, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs2526378, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146을 더 포함하는 경우, 상기 제1 PRS 값을 구하는 단계는 예를 들어, 하기 수학식 1로 표시되는 수학식으로 제1 PRS 값을 계산하는 것일 수 있다:
[수학식 1]
제1 PRS 값 (39 SNPs) = rs12358692*0.6429 + rs11218343*-0.2053 + rs6733839*0.1693 + rs679515*0.1508 + rs1752684*0.1432 + rs6014724*-0.1319 + rs6805148*-0.1293 + rs1532276*-0.1266 + rs1582763*-0.1232 + rs17125924*0.1222 + rs35832505*0.1213 + rs3851179*-0.1198 + rs35695568*0.1152 + rs56201148*-0.1137 + rs12151021*0.1071 + rs11767557*-0.1028 + rs67472071*-0.0981 + rs3795065*0.0968 + rs3752786*0.0964 + rs73223431*0.0936 + rs11623019*0.0913 + rs12590654*-0.0906 + rs11039165*0.0894 + rs28482811*-0.0872 + rs3135348*0.0837 + rs9381563*0.0821 + rs9268112*0.0815 + rs3865444*-0.0804 + rs11230227*0.0792 + rs9271375*-0.0789 + rs2293579*0.0771 + rs7831810*-0.0765 + rs11168036*0.0754 + rs598561*0.0747 + rs3017432*-0.0735 + rs2526378*0.0717 + rs8111708*0.0696 + rs7805776*-0.0695 + rs12197146*-0.0674.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법이 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함하는 경우, 상기 방법의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 확인하는 지표의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
상기 용어 "APOE(Apolipoprotein) 유전형"이란 아포리포단백질 E(Apolipoprotein E)를 코딩하는 유전자의 유전형을 의미한다. APOE는 HDL(High Density Lipoprotein), LDL(Low Density Lipoprotein), VLDL(Very Low Density Lipoprotein) 같은 혈장의 정상 구성성분인 lipoprotein의 구성단백질을 코딩하는 유전자로 19번 염색체에 위치하여, 지방 운반 물질로서 중추 및 말초 신경계의 손상 후 지방대사를 조절하는 핵심적 역할을 한다. 상기 APOE 유전자는 3가지의 대립 유전형인 ε2, ε3 및 ε4가 있으며, 모든 사람은 각 부모로부터 APOE 유전자의 한 개를 대립유전자로 물려받게 되어, 총 6개의 유전형인 ε2/ε2, ε3/ 3, ε4/ε4, ε2/ε3, ε2/ ε4 및 ε3/ε4로 분류된다. 상기 대립 유전형 중에서 ε2 및 ε4는 알츠하이머병 치매와 연관된다고 알려져 있는데, ε2 타입은 알츠하이머병 치매의 위험도를 낮추며, ε4 타입은 알츠하이머병 치매의 위험도를 증가시킨다고 알려져 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 개체의 지표 중 연령 및 교육연수의 경우, 연수(years) 기준으로 점수(자연수)를 부여하되,
상기 개체의 지표 중 성별의 경우, 남성은 1점을 부여하고, 여성은 2점을 부여하되,
상기 개체의 지표 중 APOE 유전형의 경우, ε2/ε2, ε2/ε3 및 ε3/ε3는 0점을 부여하고, ε2/ε4, ε3/ε4 및 ε4/ε4는 1점을 부여하여, 각 지표 별 점수를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 각 지표 별 점수를 얻는 단계에서 상기 지표가 연령인 경우, 연수 기준으로 점수(자연수)를 부여하며, 예를 들어, 72년 6개월령의 경우, 72점을 부여할 수 있다.
상기 각 지표 별 점수를 얻는 단계에서 상기 지표가 교육연수인 경우, 연수 기준으로 점수(자연수)를 부여하며, 예를 들어, 11년 2개월령의 경우, 11점을 부여할 수 있다.
상기 각 지표 별 점수를 얻는 단계에서 상기 지표가 성별인 경우, 남성은 1점으로 부여하고, 여성은 2점을 부여할 수 있다.
상기 개체의 지표 중 APOE 유전형의 경우, ε2/ε2, ε2/ε3 및 ε3/ε3는 0점을 부여하고, ε2/ε4, ε3/ε4 및 ε4/ε4는 1점을 부여하여, 각 지표 별 점수를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 부여된 지표 별 점수와 하기 지표 별 부여된 계수(β)를 곱한 값을 모두 더한 값에 상기 제1 PRS 값과 하기 제1 PRS 값에 부여된 계수(β)를 곱한 값을 더 하여 제2 PRS 값을 구하는 단계를 더 포함할 수 있고,
상기 연령의 계수는 0.02879이고, 상기 성별의 계수는 0.03618이고, 상기 교육연수의 계수는 -0.02615이고, 상기 APOE 유전형의 계수는 1.3712이고, 제1 PRS 값의 계수는 0.66119일 수 있다.
상기 제2 PRS 값을 구하는 단계는 예를 들어, 하기 수학식 2로 표시되는 수학식으로 제2 PRS 값을 계산하는 것일 수 있다:
[수학식 2]
제2 PRS 값 (4 가지 인자 포함) = 제1 PRS *0.66119 + 연령*0.02879 + 성별*0.03618 + 교육연수*-0.02615 + APOEε4*1.37120.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 제2 PRS 값이 알츠하이머병 치매를 보유하지 않는 개체의 제2 PRS 값 보다 높을 경우, 상기 개체를 알츠하이머병 치매의 발병 고위험군 또는 조기 증상 발현 고위험군으로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 양상은 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021, rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs28482811, rs9381563, rs11230227, rs9271375, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "제제", "알츠하이머병 치매" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 여러 유럽 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 도출되었다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 시료 내 31개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 조성물로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431인, 조성물을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "알츠하이머병 치매" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 조성물은 여러 유럽 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 발명되었다.
일 양상에 따르면, 상기 조성물은 시료 내 최소 11개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3795065, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs11039165, rs28482811, rs3135348, rs9381563, rs9268112, rs3865444, rs11230227, rs9271375, rs2293579, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs2526378, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 조성물의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물은 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물이 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측 성능이 보다 우수하다.
또 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 키트를 제공한다.
상기 "알츠하이머병 치매"는 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 키트는 RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, DNA 칩 키트일 수 있다.
상기 알츠하이머병 치매 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치를 추가로 포함할 수 있다.
일 예로서, 상기 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 진단용 키트일 수 있고, 상기 APOE 유전자 또는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기서열에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머 이외에, 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNAse, RNAse 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
다른 예로서, 상기 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 진단용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 키트는 시료 내 최소 11개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 기억상실형 경도인지장애(aMCI: amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "제제" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 용어 "기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)"란 기억이 주로 영향을 받은 경도 정상인지(MCI: mild cognitive impairment)의 한 종류를 의미하며, 상기 "경도 정상인지"는 1 미만의 CDR(Clinical Dementia Rating, 임상 치매 등급)을 갖는 정신적 악화의 한 종류를 의미한다.
상기 기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 여러 유럽 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 도출되었다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 시료 내 최소 11개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3795065, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs11039165, rs28482811, rs3135348, rs9381563, rs9268112, rs3865444, rs11230227, rs9271375, rs2293579, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs2526378, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 방법의 기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법이 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함하는 경우, 상기 방법의 기억상실형 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 확인하는 지표의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 조성물로서,
상기 복수의 SNP는 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431인, 조성물을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "기억상실형 경도인지장애" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 조성물은 여러 유럽 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 발명되었다.
일 양상에 따르면, 상기 조성물은 시료 내 최소 11개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3795065, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs11039165, rs28482811, rs3135348, rs9381563, rs9268112, rs3865444, rs11230227, rs9271375, rs2293579, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs2526378, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 조성물의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물은 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물이 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측 성능이 보다 우수하다.
또 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 키트를 제공한다.
상기 "기억상실형 경도인지장애", "키트"는 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 키트는 시료 내 최소 11개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431를 포함하는 것인, 방법을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "제제" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 용어 "아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성"이란 아밀로이드β 침착 여부를 아밀로이드 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 통해 시각적으로 확인한 것이다.
상기 용어 "PET(positron emission tomography)"는 생체 내에 양전자를 방출하는 방사성의약품을 정맥주사 또는 흡입으로 주입한 후 양전자 소멸현상에 의해 발생한 감마선이 생체를 투과한 것을 생체를 둘러싸고 있는 원형 고리 모양의 검출기로 측정하여 양전자 방출 핵종의 체내 분포를 컴퓨터로 연산 처리하여 영상으로 재구성하는 기술이다.
상기 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법은 여러 유럽 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 도출되었다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 시료 내 최소 11개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 기아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3795065, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs11039165, rs28482811, rs3135348, rs9381563, rs9268112, rs3865444, rs11230227, rs9271375, rs2293579, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs2526378, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 방법의 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법은 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 방법이 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함하는 경우, 상기 방법의 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 확인하는 지표의 수가 증가할수록 상기 방법의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
또 다른 양상은 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 조성물로서,
상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431인, 조성물을 제공한다.
상기 "개체", "시료", "단일염기다형성", "아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성"등은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 조성물은 여러 유럽 GWAS 결과들의 역분산 가중 고정 효과 메타 분석에서 얻은 유럽 기반 메타 GWAS 결과를 이용하고, GWAS의 P 값 임계값 범위에서 단일염기다형성들을 포함시켜 예측 성능을 분석함으로써 발명되었다.
일 양상에 따르면, 상기 조성물은 시료 내 최소 11개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성은 rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3795065, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs11039165, rs28482811, rs3135348, rs9381563, rs9268112, rs3865444, rs11230227, rs9271375, rs2293579, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs2526378, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 단일염기다형성이 상기와 같이 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측 성능이 보다 우수하며, 더 포함되는 단일염기다형성의 수가 증가할수록 상기 조성물의 예측 성능은 더 우수해질 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물은 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 조성물이 상기 시료에서 상기 개체의 APOE 유전형을 확인할 수 있는 제제를 더 포함하는 경우, 상기 조성물의 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측 성능이 보다 우수하다.
또 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 키트를 제공한다.
상기 "아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성", "키트"는 전술한 범위 내일 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 키트는 시료 내 최소 11개의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인함으로써 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 우수한 정확도로 예측할 수 있다.
일 양상에 따르면, 상기 방법은 최소 11개의 단일염기다형성만으로도 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군, 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 및/또는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군의 예측이 정확하게 가능하며, 최대 39개까지 추가로 단일염기다형성을 사용하는 경우, 상기 위험군들의 예측력이 보다 우수하다. 또한, 상기 방법은 지표로서 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형을 더 확인함으로써, 상기 위험군들의 예측력이 보다 우수해지는 바, 상기 위험군들을 높은 정확도로 조기에 예측할 수 있다.
도 1은 한국 연구 집단과 게놈 프로젝트 모집단의 주성분 비교 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 유전자형 배열에 따른 연구 피험자 간의 PRS 분포 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 연구 데이터 세트 및 분석 단계의 개요를 나타낸 도이다.
도 4는 단일염기다형성 선택 임계값에 걸친 각 모집단 기반 PRS의 Nagelkerke의 R2 값에 대한 분포 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 39개 단일염기다형성의 베타 계수에 대한 산점도를 나타낸 도이다.
도 6은 PRS 그룹 및 APOE ε4 상태에 따른 알츠하이머병 치매(ADD) 관련 결과의 포레스트 스팟(Forest plots)의 결과를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 검증과 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 데이터세트
2013년 1월부터 2019년 7월까지 대한민국 14개 병원에서 전체 1,255명의 한국인 피험자를 모집하였다. 구체적으로, 삼성서울병원에서 954명, 알츠하이머병 조기 진단 및 예측을 위한 한국 뇌 노화 연구의 다기관 연구(Korean Brain Aging Study for Early Diagnosis and Prediction of AD)에서 202명, 치매 코호트 기반의 다기관 임상 연구 플랫폼 연구(multicenter clinical research platform study based on the Dementia Cohort)에서 99명을 모집하였다(표 1). 상세한 신경심리학적 검사 결과에 근거하여 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia) 또는 기억상실형 경도인지장애(aMCI: amnestic mild cognitive impairment)로 진단된 피험자 또는 정상인지(CU: cognitively unimpaired)로 진단된 피험자를 포함하였으며, 가장 최근의 평가 시점에서 피험자들의 진단을 사용하였다. 알츠하이머병 치매(ADD)는 National Institute on Aging-Alzheimer's Association에 따라 유력 알츠하이머병 치매(ADD)에 대한 핵심 임상 기준으로 정의하였다. 기억상실형 경도인지장애(aMCI)는 Peterson의 기준에서 수정된 다음 기준에 따라 정의하였다: (i) 일상 생활 수행의 정상적인 활동, (ii) 객관적인 기억 장애, 즉, 언어기억 또는 시각기억 테스트에서 연령 및 교육 일치 규범의 16번째 백분위수 미만의 수행능력 그리고 (iii) 치매 없음.
피험자는 (i) PSEN1(Presenilin-1), PSEN2(Presenilin-2) 및 APP(Amyloid-beta precursor protein)와 같은 알려진 유전자에서 알츠하이머병(AD)에 대한 원인 유전자 돌연변이가 있는 경우에 제외하였고; (ii) 심각한 뇌허혈, 뇌경색 또는 뇌종양과 같은 뇌 자기공명영상에서 발견된 구조적 이상; 또는 (iii) 인지저하를 유발할 수 있는 기타 의학적 또는 정신과적 질병이 있는 경우에 제외하였다. 모든 피험자는 서면 동의서를 제공하였으며, 연구는 각 센터의 기관 검토 위원회의 승인을 받았다.
Characteristics Validation dataset(n=1,033) Replication dataset(n=379) aMCI dataset
CU(n=479) ADD(n=554) CU(n=220) ADD(n=159) aMCI(n=222)
Age, mean(SD), year 70.7±7.6 73.1±10.0 67.8±9.2 72.6±8.6 73.0±8.2
Female sex, no(%) 282(58.9%) 348(62.8%) 139(63.2%) 91(57.2%) 109(49.1%)
Education, mean(SD), year 11.2±4.9 10.4±5.0 11.3±4.6 9.7±5.3 11.9±4.7
APOE ε4 carrier, no(%) 118(24.6%) 314(56.7%) 55(25.0%) 74(46.5%) 79(35.6%)
Amyloid PET positivity, no(%) 63(14.0%) 479(87.7%) 33(15.0%) 119(74.8%) 108(49.3%)
약어: CU, 정상인지; aMCI, 기억상실형 경도인지장애; ADD, 알츠하이머병 치매; SD, 표준편차; PET, 양전자 방출 단층 촬영.
2. 재현 데이터세트
재현 데이터세트를 위해 한국의 20개 위탁 병원에서 379명의 한국인 데이터를 확보하였다. 구체적으로, 125명의 피험자는 2016년부터 2018년까지 모집된 만성 뇌혈관 질환 협력단(Chronic Cerebrovascular Disease consortium)의 인체자원은행(biobank)으로부터 확보하였으며, 나머지 254명의 데이터는 PRECISION medicine platform for mild cognitive impairment based on Multi-omics, Imaging 및 Evidence-based R&BD(PREMIER) 코호트에서 확보하였다. 또한, 검증 데이터 세트의 동일한 기준에 따라 알츠하이머병 치매(ADD) 또는 정상인지(CU)를 포함하였다.
3. 유전자형 분석 및 통계적 추정
DNA 검체는 Illumina Asian Screening Array BeadChip(ASA 칩, CA, CA)을 사용하여 유전자형을 분석하였다. 검체의 일부(n=125)는 Affymetrix 맞춤형 Korea Biobank Array chip(KBA 칩, Affymetrix, CA, USA)을 사용하여 유전자형을 분석하였으며, 두 가지 유형의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms) 데이터에 대해 품질 관리(QC: Quality control)를 수행하였다. SNP는 다음 기준에 따라 제거하였다: (i) <98%의 call rate, (ii) <1%의 소수 대립 유전자 빈도(MAF), 또는 (iii) <10-6의 P 값으로 Hardy-Weinberg 평형에서 상당히 벗어나는 유전자형 빈도. 품질 관리(QC) 후, 유전자형 데이터는 직접적으로 유전자형이 지정되지 않은 변이에 대한 유전자형을 추정하고, 서로 다른 유전자형 어레이(ASA 칩 및 KBA 칩)의 데이터 세트를 결합하기 위해 통계적 추정(imputation) 방법을 적용하였다. 유전자형의 통계적 추정(imputation)은 University of Michigan Imputation Server의 Haplotype Reference Consortium(HRC-r1.1 2016)에서 사용 가능한 모든 참조 Haplotype과 함께 Minimac4 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 결과적으로, 우리는 (i) <1%의 MAF 또는 (ii) 낮은 추정 품질(추정된 SNP의 경우 R2<0.8)로 통계적 추정(imputation) 후 품질 관리(QC)를 수행하였다. 두 유전자형 데이터 세트의 적절한 조합을 확인하기 위해, EIGENSTRAT를 사용하여 주성분 분석(PCA: principal component analysis)을 수행하였다. 또한, 1,000 Genomes Project 샘플에 대해 PCA를 수행하고, 인종 구별을 확인하기 위해 두 개의 유전자형 데이터 세트를 PCA 플롯에 투영하였다. 유전자형 데이터를 기반으로, 피험자는 다음 기준에 따라 제외하였다: (i) <95%의 call rate, (ii) 성 불일치, (iii) 이형 접합성 초과(평균에서 ±5 표준 편차[SDs: standard deviations]), 또는 (iv) KING 소프트웨어를 사용하여 추정된 2급 친족 이내의 혈연 관계를 가진 관련 쌍 중 하나.
한국 연구 집단과 1,000 Genomes Project 모집단의 주성분을 비교한 결과, 1,000 Genomes Project 데이터 세트가 있는 주성분 분석(PCA)에서 다른 동아시아 인구의 데이터와 인종적으로 중복이 존재하였다. 그러나 유전형 배열에 의한 계층화는 없었으며, 유전자형 배열에 따른 연구 피험자 간의 다유전자 위험 점수(PRS: polygenic risk score) 분포는 유전형 배열에 따라 큰 차이는 없었다(도 1 및 도 2).
4. 아밀로이드 양전자 방출 단층 촬영 (PET)
검증 및 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 데이터 세트의 일부 피험자(n=1,214)는 Discovery STE PET/컴퓨터 단층 촬영 스캐너(GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA)를 사용하여 수행된 아밀로이드 PET(Amyloid positron emission tomography)를 하였다. PET 이미지는 18F-플로르베타벤(18F-florbetaben) 또는 18F-플루테메타몰(18F-flutemetamol)의 정맥 주사 후 90분부터 시작하여 20분 동안 획득하였다. 아밀로이드β(Aβ: Amyloid β) 양성 또는 음성은 잘 훈련된 핵의학과 전문의에 의해 플로르베타벤 PET(florbetaben PET) 또는 플루테메타몰 PET(flutemetamol PET)에 대한 시각적 평가를 사용하여 결정하였다. 추적자 흡수(tracer uptake)에 대한 양성은 플로르베타벤 PET(florbetaben PET)의 경우 4개의 피질 영역(측두엽, 전두엽, 두정엽 및 후방 대상 피질)에서 평가하였고, 플루테메타몰 PET(flutemetamol PET)의 경우 5개 영역(측두 측두엽, 전두엽, 두정엽, 후대상 피질 및 선조체)에서 평가하였다. 아밀로이드 PET 양성은 양성 흡수의 증거를 가진 최소 하나의 피질 영역을 갖는 것으로 정의하였다.
5. GWAS 요약 통계
한국 인구에서 다유전자 위험 점수(PRS)의 전이 가능성을 조사하기 위해, 유럽 국제 알츠하이머 유전체 프로젝트(IGAP) META GWAS (21,982명의 AD 환자 및 41,944명의 대조군에서 11,480,632 SNP)에서 생성된 요약 통계를 활용하였다.
6. PRS 생성
이전 연구 데이터를 기반으로, APOE 영역으로부터 독립적인 PRS를 도출하기 위해 APOE를 둘러싼 3,877개의 SNP(염색체 19, 44,400-46,500kb, GRCh37/hg19)를 제외하였으며, PRS 계산을 위한 최상의 매개변수(P 값 임계값 및 연결 불균형(LD: linkage disequilibrium) r2 값)를 결정하기 위해 이전 유럽 IGAP GWAS 요약 통계를 기반으로 PRSice-2를 사용하였다. 요약 통계의 P 값과 효과 크기는 검증 데이터 세트(한국인 554명의 알츠하이머병 치매(ADD) 및 479명의 정상인지(CU) 대조군)에서 최상의 PRS 모델을 생성하는데 사용하였다. 최상의 모델을 도출하기 위해 Kunkle 등이 수행한 GWAS의 P 값 임계값 범위(5 x 10-8 - 1.0)를 바꾸어가며 SNP을 포함하여 검사하였다. 또한, 로지스틱 회귀에서 계산된 가장 큰 Nagelkerke의 R2 값을 보이는 임계값을 조사하기 위해, 1,000kb 내에서 연결 불균형(LD) r2(0.1-0.9) 범위를 검사하였다. 그 후, 검체 379명(159명의 알츠하이머병 치매(ADD) 케이스 및 220명의 정상인지(CU) 대조군)의 독립적인 데이터 세트와 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 222명의 환자의 적용 데이터 세트에서 PRS의 연관성을 재현하기 위해 동일한 SNP와 가중치를 사용하였으며, 연구 데이터 세트 및 분석 단계를 나타내는 개요를 나타내었다(도 3).
그 결과, 다양한 임계값(P 값 및 LD 값)에 걸쳐, IGAP GWAS를 기반으로 한 PRS의 경우, Nagelkerke의 최고 R2 값은 0.020(P<0.001)으로 확인하였으며, 다양한 임계값 중에서 P 값 및 LD 값이 각각 4.15Х10-6 및 0.1인 경우에 가장 높은 Nagelkerke의 R2 값(0.020)을 확인하였다(도 4). 또한, 이 임계값으로부터 39개의 SNP를 선택하였고, 베타 계수를 PRS 생성에 사용하였으며(표 2), IGAP 데이터 세트에서 계산된 39개 SNP의 베타 계수와 검증 데이터 세트의 베타 계수 사이에 높은 상관 관계(Spearman의 상관 관계=0.533, P<0.001)를 확인하였다(도 5).
CHR SNP Nearest gene Risk allele EUR 1 EAS 1 IGAP Korean (our validation dataset)
MAF MAF Beta 2 SE 2 Beta 3 SE 3
10 rs12358692 RP11-138I18.1 T 0.6572 0.3264 0.6429 0.0154 0.0133 0.0828
11 rs11218343 SORL1 C 0.0389 0.2977 -0.2053 0.0369 -0.0936 0.0826
2 rs6733839 BIN1 T 0.3921 0.4363 0.1693 0.0154 0.0048 0.0759
1 rs679515 CR1 T 0.1988 0.0284 0.1508 0.0183 0.1816 0.2186
1 rs1752684 CR1 A 0.2037 0.3526 0.1432 0.0178 0.0241 0.0789
20 rs6014724 CASS4 G 0.0905 0.3689 -0.1319 0.0259 -0.0474 0.0796
3 rs6805148 CLEC3B C 0.0891 0.0812 -0.1293 0.0257 -0.0455 0.1387
8 rs1532276 CLU T 0.3919 0.2031 -0.1266 0.0154 -0.0834 0.0901
11 rs1582763 MS4A6A A 0.3593 0.133 -0.1232 0.0149 -0.0215 0.098
14 rs17125924 FERMT2 G 0.0954 0.2262 0.1222 0.0246 0.0298 0.0889
2 rs35832505 BIN1 C 0.1662 0.0562 0.1213 0.019 0.0318 0.1419
11 rs3851179 PICALM T 0.3542 0.4103 -0.1198 0.0148 -0.0433 0.0783
2 rs35695568 RPL21P32 T 0.0963 0.1247 0.1152 0.0247 0.0645 0.113
11 rs56201148 MS4A6A T 0.3823 0.2189 -0.1137 0.0146 -0.0955 0.0965
19 rs12151021 ABCA7 A 0.3205 0.5081 0.1071 0.0169 0.0267 0.0737
7 rs11767557 EPHA1-AS1 C 0.2011 0.1401 -0.1028 0.0182 -0.0759 0.1068
11 rs67472071 SPI1 A 0.3396 0.3026 -0.0981 0.0152 -0.0281 0.0773
19 rs3795065 ABCA7 C 0.3498 0.2548 0.0968 0.0171 -0.0152 0.0908
16 rs3752786 MTSS2 G 0.2213 0.1324 0.0964 0.0209 0.0354 0.1038
8 rs73223431 PTK2B T 0.3352 0.2991 0.0936 0.0153 -0.0211 0.0906
14 rs11623019 SLC24A4 T 0.1934 0.4447 0.0913 0.0174 0.0615 0.0773
14 rs12590654 SLC24A4 A 0.3429 0.464 -0.0906 0.0157 -0.0668 0.0772
11 rs11039165 MADD G 0.2668 0.0244 0.0894 0.0158 -0.0139 0.2328
16 rs28482811 GPRC5B C 0.16 0.2671 -0.0872 0.0189 -0.0443 0.0894
6 rs3135348 BTNL2 A 0.4198 0.3705 0.0837 0.015 -0.0026 0.0818
6 rs9381563 AL355353.1 C 0.355 0.1979 0.0821 0.0148 0.0298 0.0977
6 rs9268112 TSBP1-AS1 A 0.3256 0.2629 0.0815 0.0159 -0.0208 0.0981
19 rs3865444 SIGLEC22P A 0.3212 0.1733 -0.0804 0.0158 0.0035 0.0947
11 rs11230227 MS4A4E A 0.3804 0.2584 0.0792 0.0153 0.0162 0.0843
6 rs9271375 HLA-DRB1 A 0.485 0.6226 -0.0789 0.0157 -0.0261 0.082
11 rs2293579 PSMC3 A 0.3868 0.3743 0.0771 0.0145 -0.0644 0.0825
8 rs7831810 GULOP A 0.586 0.4013 -0.0765 0.0146 -0.0343 0.0793
5 rs11168036 PFDN1 T 0.4918 0.4339 0.0754 0.0143 0.0734 0.0768
11 rs598561 SLC25A1P1 A 0.4873 0.0963 0.0747 0.0143 0.0508 0.1088
21 rs3017432 ADAMTS1 T 0.3967 0.7336 -0.0735 0.0151 -0.0481 0.0825
17 rs2526378 BZRAP1 A 0.4551 0.5304 0.0717 0.0145 -0.0026 0.0764
19 rs8111708 ELL G 0.3562 0.2523 0.0696 0.0151 0.0667 0.0869
7 rs7805776 EPHA1-AS1 A 0.5248 0.3732 -0.0695 0.0148 -0.0237 0.0776
6 rs12197146 CD2AP C 0.4873 0.1731 -0.0674 0.0144 -0.0164 0.0933
게놈 집계 데이터베이스부터의 비핀란드 EUR 및 EAS 샘플에 대한 1MAF. (gnomAD version 2.1.1, https://gnomad.broadinstitute.org)
통계적 값은 2a 이전 연구와 3우리의 검증 데이터 세트에서 획득하였다.
약어: IGAP, 국제 알츠하이머 유전체 프로젝트; CHR, 염색체; SNP, 단일염기다형성; SE, 표준 오차; MAF, 소수 대립 유전자 빈도; PRS, 다유전자 위험 점수; EUR, 유럽인; EAS, 동아시아인.
7. 알츠하이머병 치매(ADD) 진단을 위한 PRS 검증 및 재현
각 피험자의 PRS를 계산한 후, 유럽 모집단에 기초한 알츠하이머병(AD) 위험에 대한 요약 통계에서 파생된 PRS가 다변수 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 연령, 성별, 교육연수, APOE ε4 보유상태 및 유전 조상의 처음 4개 주성분 (PCs: principal components)을 보정한 후 유효성 검사 및 복제 데이터 세트에서 알츠하이머병 치매(ADD) 진단과 연관되었는지 여부를 결정하기 위해 로지스틱 회귀 분석을 수행하였다. 또한, 알츠하이머병 치매(ADD) 진단과 PRS의 연관성이 APOE ε4 보인자 상태에 따른 차이를 확인하기 위해 피험자를 APOE ε4 보인자와 비보인자로 계층화한 후 동일한 분석을 수행하였으며, 이전의 유럽 IGAP GWAS 결과를 기반으로 PRS를 개발하고 PRS 예측 성능을 비교하였다. OR(Odds ratio) 및 P 값은 다변수 로지스틱 회귀 분석(표준화된 PRS의 표준 편차 증가당 OR)을 사용하여 계산하였다.
그 결과, 높은 PRS는 연령, 성별, 교육 및 APOE ε4 상태의 영향을 보정한 후 알츠하이머병 치매(ADD)의 위험 증가와 관련이 있다는 것을 확인하였으며, PRS는 APOE ε4 보인자(교차비[OR]=2.73, 95% CI=1.53-4.97, P=0.001) 및 비보인자(OR=1.70, 95% CI=1.14-2.59, P=0.01) 모두에서 알츠하이머병 치매(ADD) 위험과 관련이 있다는 것을 확인하였다. 또한, 더 높은 PRS가 뇌에서 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 및 아밀로이드β(Aβ) 침착의 증가된 위험과 유의하게 연관되어 있는 것을 확인하였다(표 3).
ADD diagnosis 1 aMCI diagnosis 2 Aβ PET deposition 3
Dataset Validation Replication Application Application
Diagnosis, no CU (n=479) vs.
ADD (n=554)		 CU (n=220) vs.
ADD (n=159)		 CU (n=479) vs.
aMCI (n=220)		 Aβ (-) (n=564) vs.
Aβ (+) (n=650)
OR
(95% CI)		 P OR
(95% CI)		 P OR
(95% CI)		 P OR
(95% CI)		 P
PRS 1.95
(1.40-2.72)		 <0.001 1.85
(1.05-3.32)		 0.036 1.74
(1.16-2.64)		 0.008 1.81
(1.32-2.48)		 <0.001
알츠하이머병 치매(ADD), 기억상실형 경도인지장애(aMCI) 및 아밀로이드β(Aβ) PET 침착의 진단 방법은 다음과 같다.
1진단(CU=0, ADD=1)
= 성별 + 연령 + 교육연수 + PC1-4 + APOE ε4 보유자(0 또는 1) + PRS
2진단(CU=0, aMCI=1) 확인
= 성별 + 연령 + 교육연수 + PC1-4 + APOE ε4 보유자(0 또는 1) + PRS
3 아밀로이드β(Aβ) 침착(음수=0, 양수=1)
= 성별 + 연령 + 교육연수 + PC1-4 + APOE ε4 보유자(0 또는 1) + PRS
약어: CU, 정상인지; ADD, 알츠하이머병 치매; OR, 교차비; CI, 신뢰 구간; aMCI, 기억상실형 경도인지장애; Aβ, 아밀로이드β; PRS, 다유전자 위험 점수; PC, 주성분.
8. 다양한 표현형에서 PRS의 적용
연령, 성별, 교육연수, APOE ε4 보인자 상태 및 유전 조상의 처음 4개 주성분(PCs)과 독립적으로 PRS가 기억상실형 경도인지장애(aMCI)를 예측하는지 여부를 평가하기 위해 기억상실형 경도인지장애(aMCI)가 있는 피험자에 대해 다변수 로지스틱 회귀 분석을 수행하였다. 아밀로이드β(Aβ) PET도 시행한 일부 피험자(n=1,214)로 PRS가 아밀로이드β(Aβ) 양성을 예측하는지 여부를 평가하기 위해 로지스틱 회귀 분석도 수행하였으며, 아밀로이드β(Aβ) PET를 수행한 연령, 성별, 교육연수 및 APOE ε4 보인자 상태의 영향을 조정하였다.
또한, PRS의 임상적 유용성을 테스트하기 위해 각 피험자의 알츠하이머병 치매(ADD) 진단을 예측하는 다변수 로지스틱 모델을 개발하였으며, 로지스틱 모델의 성능을 평가하기 위해 AUC(area under curve)를 측정하였다. 내부 검증을 위해, 검증 데이터를 사용하여 10-fold 교차 검증을 100회 반복하여 수행하였다. 평균 AUC를 모델의 95% 신뢰 구간(CI: confidence interval)으로 보고 하였으며, DeLong의 테스트를 적용함으로써 모델의 AUC를 비교하였다.
그 결과, 예측 모델에서, 단지 임상적 요인(연령, 성별, 교육연수)만을 포함하는 모델(Model 1)은 0.581(95% CI=0.578-0.585)의 AUC를 나타내었으며, APOE ε4 상태를 모델 1(모델 2)에 통합한 후 예측 성능이 증가하는 것을 확인하였다(AUC=0.693; 95% CI=0.690-0.696). 또한, 모델에 PRS(모델 3)가 포함된 경우 모델 2에 비해 예측 성능이 현저히 향상되는 것을 확인하였다(AUC=0.706; 95% CI=0.703-0.709, P=6.30Х10-9)(도 6).
또한, PRS의 사분위수를 기반으로 피험자를 계층화하고, APOE ε4 유전자형 외에 위험 계층화에도 PRS를 사용할 수 있는지 여부를 평가하였으며, 높은 PRS를 가진 피험자가 낮은 PRS를 가진 피험자보다 알츠하이머병(AD)의 조기 발달을 보이는지 평가하였다. 또한, 마지막 임상 방문 시 연령 또는 알츠하이머병(AD) 발병 연령을 시간 변수로 하고 알츠하이머병(AD)을 상태 변수로하여 콕스 회귀 분석(Cox regression analysis)을 수행하였다.
그 결과, PRS와 APOE ε4 상태를 결합하는 경우, APOE ε4 보인자와 비보인자 모두에서 PRS 사분위수에 따라 알츠하이머병 치매(ADD), 아밀로이드β(Aβ) 침착 및 알츠하이머병 치매의 조기 증상 발병 위험이 단계적으로 증가하는 것을 확인하였다(도 6). 특히, 낮은 PRS 그룹의 APOE ε4 비보인자와 비교하여 매우 높은 PRS 그룹의 APOE ε4 보인자는 6.73배(95% CI=3.99-11.75), 15.04배(95% CI=8.45-28.13) 및 2.74배(95% CI=1.88-4.00)로 알츠하이머병 치매(ADD), 아밀로이드β(Aβ) 침착 위험 및 증상 발병 초기 연령이 각각 더 높은 것을 확인하였다. 이는 PRS가 알츠하이머병 병리(Aβ 침착, 타우(tau) 및 신경변성)와 관련 있음을 보여주었던 이전 연구 결과와 일치하며, 아밀로이드β(Aβ) 침착이 있는 환자를 식별하는 것은 예후를 예측하고, 항-Aβ 요법의 임상 시험을 위한 환자를 선택하는데 중요하다는 것을 확인하였다. 현재 아밀로이드β(Aβ) 침착 측정을 위한 진단 도구는 침습적(뇌척수액 검사)이거나 고가(PET)이다. 연구 결과는 덜 침습적인 방법(혈액 또는 타액 검체 평가)에서 얻은 유전자 데이터(PRS 및 APOE ε4 상태)가 아밀로이드β(Aβ) 양성에 대한 사전 선별에 사용될 수 있음을 강조한다.
또한, PRS가 높은 환자는 젊은 나이에 알츠하이머병 치매(ADD) 증상이 발생할 가능성이 더 높다는 것을 확인하였다. 증상 발병 시 평균 연령은 PRS가 낮은 그룹에 비해 PRS가 매우 높은 그룹에서 약 3.7세 더 젊다는 것을 확인하였다. APOE ε4가 알츠하이머병 치매(ADD)의 초기 증상 발병과 관련이 있다는 것은 잘 알려져 있으며, 우리의 결과로 PRS가 APOE ε4의 효과를 넘어 증상 발병 연령을 더욱 앞당긴다는 것을 확인하였다.
9. 통계학적 분석
PRS 분위수에 따른 피험자의 인구통계학적 특성과 임상적 특성에 대한 범주형 변수와 연속형 변수를 각각 개수(%)와 평균(SDs)으로 나타내었다. 범주형 변수와 연속형 변수에 대한 분산 분석에 카이제곱 검정(chi-square test)을 사용함으로써 P 값을 획득하였다(표 4). 양측 P 값을 보고하였으며, P 값 <0.05를 통계적으로 유의한 것으로 정의하였다. 또한, 모든 통계 분석 및 결과에 대하여 PLINK 1.90, R version 3.6.1(R Project for Statistical Computing) 및 MATLAB으로 시각화하였다.
Low PRS
group
(n=314) 		Intermediate
PRS group
(n=314) 		High
PRS group
(n=314) 		Very high
PRS group
(n=313) 		P
Age, mean (SD), year 72.6±8.9 72.6±8.8 71.9±9.1 71.7±8.7 0.146
Education, mean (SD), year 11.2±4.9 10.9±5.0 10.7±5.1 11.1±4.9 0.761
Female sex, no(%) 172 (54.8) 182 (58.0) 197 (62.7) 188 (60.1) 0.221
APOE ε4 carrier, no(%) 117 (37.3) 129 (41.1) 132 (42.0) 133 (42.5) 0.531
Amyloid positivity, no(%) 139 (45.7) 161 (53.1) 169 (55.6) 181 (59.7) 0.005
Age at ADD symptom onset, mean(SD), year 69.0±9.9 68.1±9.8 66.5±10.4 65.3±9.7 0.012
Diagnosis, no(%) 0.005
CU 150 (47.8%) 115 (36.6%) 112 (35.7%) 102 (32.6%)
aMCI 51 (16.2%) 59 (18.8%) 53 (16.9%) 59 (18.8%)
ADD 113 (36.0%) 140 (44.6%) 149 (47.5%) 152 (48.6%)
약어: CU, 정상인지; aMCI, 기억상실형 경도인지장애; ADD, 알츠하이머병 치매; PRS, 다유전자 위험 점수; SD, 표준 편차.
10. 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 모델
(1) 각 SNP 별 계수를 고려한 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군 예측 모델
실제 각 SNP 별 계수를 고려하여(표 5), 위험군 예측 모델에 사용될 수 있는 하기 수학식 1에 해당하는 계산식을 획득하였다.
[수학식 1]
<모델 1> PRS (39 SNPs)= rs12358692*0.6429 + rs11218343*-0.2053 + rs6733839*0.1693 + rs679515*0.1508 + rs1752684*0.1432 + rs6014724*-0.1319 + rs6805148*-0.1293 + rs1532276*-0.1266 + rs1582763*-0.1232 + rs17125924*0.1222 + rs35832505*0.1213 + rs3851179*-0.1198 + rs35695568*0.1152 + rs56201148*-0.1137 + rs12151021*0.1071 + rs11767557*-0.1028 + rs67472071*-0.0981 + rs3795065*0.0968 + rs3752786*0.0964 + rs73223431*0.0936 + rs11623019*0.0913 + rs12590654*-0.0906 + rs11039165*0.0894 + rs28482811*-0.0872 + rs3135348*0.0837 + rs9381563*0.0821 + rs9268112*0.0815 + rs3865444*-0.0804 + rs11230227*0.0792 + rs9271375*-0.0789 + rs2293579*0.0771 + rs7831810*-0.0765 + rs11168036*0.0754 + rs598561*0.0747 + rs3017432*-0.0735 + rs2526378*0.0717 + rs8111708*0.0696 + rs7805776*-0.0695 + rs12197146*-0.0674
또한, <모델 1> PRS 모델 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 단독 성능을 분석하였으며, AUC (Area Under Curve): 0.5678; Nagelkerke R2: 0.0203; P-value<0.0001의 값을 획득하였다.
　 구성요소 계수 구성요소 계수
1 rs12358692 0.6429 21 rs11623019 0.0913
2 rs11218343 -0.2053 22 rs12590654 -0.0906
3 rs6733839 0.1693 23 rs11039165 0.0894
4 rs679515 0.1508 24 rs28482811 -0.0872
5 rs1752684 0.1432 25 rs3135348 0.0837
6 rs6014724 -0.1319 26 rs9381563 0.0821
7 rs6805148 -0.1293 27 rs9268112 0.0815
8 rs1532276 -0.1266 28 rs3865444 -0.0804
9 rs1582763 -0.1232 29 rs11230227 0.0792
10 rs17125924 0.1222 30 rs9271375 -0.0789
11 rs35832505 0.1213 31 rs2293579 0.0771
12 rs3851179 -0.1198 32 rs7831810 -0.0765
13 rs35695568 0.1152 33 rs11168036 0.0754
14 rs56201148 -0.1137 34 rs598561 0.0747
15 rs12151021 0.1071 35 rs3017432 -0.0735
16 rs11767557 -0.1028 36 rs2526378 0.0717
17 rs67472071 -0.0981 37 rs8111708 0.0696
18 rs3795065 0.0968 38 rs7805776 -0.0695
19 rs3752786 0.0964 39 rs12197146 -0.0674
20 rs73223431 0.0936
(2) 4가지 인자(연령, 성별, 교육연수 및 APOE 4)를 더 포함하는 경우의 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군 예측 모델
4 가지 인자(연령, 성별, 교육연수 및 APOE ε4)를 각각 포함하였을 때, 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군 예측 모델에 사용되는 계산식을 획득하였다. 각 인자 별 정의; PRS는 상기 제시한 모델을 통해 개개인에 계산된 개개인 별 유전적 위험 점수이다; 연령은 연수를 기준으로 부여한다; 성별은 남성을 1, 여성을 2로 정의한다; 교육연수를 연수를 기준으로 부여한다; 상기 개체의 지표 중 APOE 유전형의 경우, ε2/ε2, ε2/ε3 및 ε3/ε3는 0점을 부여하고, ε2/ε4, ε3/ε4 및 ε4/ε4는 1점을 부여하여, 각 지표 별 점수를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. PRS 점수와 추가 4가지 인자를 종속항으로 하는 회귀 모델에 사용될 수 있는 하기 수학식 2에 해당하는 계산식을 획득하였다.
[수학식 2]
PRS (4 가지 인자 포함) = <모델 1> PRS *0.66119 + 연령*0.02879 + 성별*0.03618 + 교육연수*-0.02615 + APOEε4*1.37120
또한, 4가지 인자가 함께 고려된 PRS <모델 1>의 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 성능을 분석하였으며, AUC (Area Under Curve): 0.7101; Nagelkerke R2: 0.1756; P-value=0.0002의 값을 획득하였다.
(3) 31개의 SNP의 예측력
모델 2는 모델 1 구성에 활용된 39개의 SNP 중, 추가 선별 과정으로써 한국인 데이터와 유럽인 데이터에서 알츠하이머병 치매(ADD) 환자 그룹과 대조 그룹 사이에 association β coefficient의 방향성이 같은 31개의 SNP을 선별하여 PRS 모델을 구성하였다(도 5). 모델 별 차이는 인자 유무의 차이이며, 인자 별로 추정된 계수는 동일하다(표 6). 또한, 선별된 31개의 SNP 별 계수를 고려하여, 위험군 예측 모델에 사용될 수 있는 하기 수학식 3에 해당하는 계산식을 획득하였다.
[수학식 3]
<모델 2> PRS (31 SNPs with feature selection) = rs12358692*0.6429 + rs11218343*-0.2053 + rs6733839*0.1693 + rs679515*0.1508 + rs1752684*0.1432 + rs6014724*-0.1319 + rs6805148*-0.1293 + rs1532276*-0.1266 + rs1582763*-0.1232 + rs17125924*0.1222 + rs35832505*0.1213 + rs3851179*-0.1198 + rs35695568*0.1152 + rs56201148*-0.1137 + rs12151021*0.1071 + rs11767557*-0.1028 + rs67472071*-0.0981 + rs3752786*0.0964 + rs11623019*0.0913 + rs12590654*-0.0906 + rs28482811*-0.0872 + rs9381563*0.0821 + rs11230227*0.0792 + rs9271375*-0.0789 + rs7831810*-0.0765 + rs11168036*0.0754 + rs598561*0.0747 + rs3017432*-0.0735 + rs8111708*0.0696 + rs7805776*-0.0695 + rs12197146*-0.0674
PRS 모델 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 단독 성능을 분석한 결과, 추가로 선별된 31SNPs 모델이 39SNPs 모델보다 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측력이 우수하다는 것을 확인하였으며, AUC (Area Under Curve): 0.5787; Nagelkerke R2: 0.02771; P-value<0.0001의 값을 획득하였다.
4가지 인자가 함께 고려된 PRS <모델 1>의 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군의 예측 성능을 분석한 결과, AUC (Area Under Curve): 0.7143; Nagelkerke R2: 0.1804; P-value<0.0001의 값을 획득하였다.
구성요소 계수 구성요소 계수
1 rs12358692 0.6429 17 rs67472071 -0.0981
2 rs11218343 -0.2053 18 rs3752786 0.0964
3 rs6733839 0.1693 19 rs11623019 0.0913
4 rs679515 0.1508 20 rs12590654 -0.0906
5 rs1752684 0.1432 21 rs28482811 -0.0872
6 rs6014724 -0.1319 22 rs9381563 0.0821
7 rs6805148 -0.1293 23 rs11230227 0.0792
8 rs1532276 -0.1266 24 rs9271375 -0.0789
9 rs1582763 -0.1232 25 rs7831810 -0.0765
10 rs17125924 0.1222 26 rs11168036 0.0754
11 rs35832505 0.1213 27 rs598561 0.0747
12 rs3851179 -0.1198 28 rs3017432 -0.0735
13 rs35695568 0.1152 29 rs8111708 0.0696
14 rs56201148 -0.1137 30 rs7805776 -0.0695
15 rs12151021 0.1071 31 rs12197146 -0.0674
16 rs11767557 -0.1028
(4) 28개의 PRS 모델들의 성능
39개의 SNP들을 순차적으로 제외하며 구성한(P-value의 유의수준에 따라 덜 유의한 순서대로 줄여가며) PRS 모델들의 성능 및 28가지 PRS 모델들을 획득하였다.
실험은 PRS (39 SNPs) 모델에서 유의성 수준(P-value)이 상대적으로 높았던 SNP들을 순차적으로 제거하며 여러 PRS 모델들을 구성하였고, 각 모델은 단독 혹은 잘 알려진 4 가지 인자(연령, 성별, 교육연수 및 APOE ε4)가 고려된 모델로 평가하였으며, 성능 수준은 AUC와 유의수준 P-value로 비교하였다.
실험 결과, <모델 1> PRS에서 1개의 SNP가 제외된 PRS(38 SNPs) 모델부터 11개의 SNP들을 활용한 PRS까지 총 28가지의 PRS 세부 모델들이 알츠하이머병 치매(ADD) 위험군을 예측하는 인자로써 통계적인 유의성이 확보되며 작용하는 것을 확인하였다(표 7).
No. SNP Nearest Gene Risk allele Beta
(IGAP2019) 		Association
P -value
(IGAP2019) 		PRS 단독 모델의
AUC 성능
및 PRS유의수준 		5가지 인자
보정 후 최종 모델 AUC 성능 및 PRS의 유의수준
1 rs6733839 BIN1 T 0.1693 4.02E-28 AUC=0.5043, P=0.8136 AUC=0.6978, P=0.8888
2 rs1582763 MS4A6A A -0.1232 1.19E-16 AUC=0.5089, P=0.4870 AUC=0.6982, P=0.6347
3 rs679515 CR1 T 0.1508 1.56E-16 AUC=0.5191, P=0.2041 AUC=0.6988, P=0.3380
4 rs1532276 CLU T -0.1266 1.73E-16 AUC=0.5285, P=0.0738 AUC=0.7001, P=0.1627
5 rs3851179 PICALM T -0.1198 5.81E-16 AUC=0.5279, P=0.0853 AUC=0.7012, P=0.1847
6 rs1752684 CR1 A 0.1432 9.39E-16 AUC=0.5363, P=0.0304 AUC=0.7031, P=0.0828
7 rs56201148 MS4A6A T -0.1137 6.00E-15 AUC=0.5370, P=0.0276 AUC=0.7033, P=0.0586
8 rs67472071 SPI1 A -0.0981 1.14E-10 AUC=0.5392, P=0.0293 AUC=0.7033, P=0.0639
9 rs35832505 BIN1 T -0.1213 1.82E-10 AUC=0.5393, P=0.0260 AUC=0.7036, P=0.0501
10 rs12151021 ABCA7 A 0.1071 2.56E-10 AUC=0.5386, P=0.0339 AUC=0.7037, P=0.0547
11 rs73223431 PTK2B T 0.0936 8.34E-10 AUC=0.5463, P=0.0135 AUC=0.7046, P=0.0298
12 rs12590654 SLC24A4 A -0.0906 8.73E-09 AUC=0.5465, P=0.0132 AUC=0.7045, P=0.0307
13 rs11039165 MADD A -0.0894 1.50E-08 AUC=0.5504, P=0.0068 AUC=0.7057, P=0.0152
14 rs11767557 EPHA1-AS1 T 0.1028 1.56E-08 AUC=0.5452, P=0.0126 AUC=0.7043, P=0.0265
15 rs3795065 ABCA7 T -0.0968 1.63E-08 AUC=0.5442, P=0.0140 AUC=0.7045, P=0.0269
16 rs3135348 BTNL2 A 0.0837 2.34E-08 AUC=0.5485, P=0.0025 AUC=0.7060, P=0.0074
17 rs11218343 SORL1 T 0.2053 2.63E-08 AUC=0.5495, P=0.0025 AUC=0.7058, P=0.0073
18 rs9381563 AL355353.1 T -0.0821 2.93E-08 AUC=0.5454, P=0.0056 AUC=0.7046, P=0.0112
19 rs12358692 RP11-138I18.1 T 0.6429 4.65E-08 AUC=0.5528, P=0.0022 AUC=0.7063, P=0.0044
20 rs2293579 PSMC3 A 0.0771 1.14E-07 AUC=0.5537, P=0.0021 AUC=0.7060, P=0.0053
21 rs11168036 PFDN1 T 0.0754 1.43E-07 AUC=0.5591, P=0.0008 AUC=0.7077, P=0.0022
22 rs7831810 GULOP A -0.0765 1.58E-07 AUC=0.5594, P=0.0006 AUC=0.7078, P=0.0020
23 rs11623019 SLC24A4 T 0.0913 1.66E-07 AUC=0.5570, P=0.0008 AUC=0.7073, P=0.0023
24 rs598561 SLC25A1P1 A 0.0747 1.87E-07 AUC=0.5561, P=0.0011 AUC=0.7065, P=0.0032
25 rs11230227 MS4A4E A 0.0792 2.27E-07 AUC=0.563, P=0.0004 AUC=0.7077, P=0.0013
26 rs9268112 TSBP1-AS1 A 0.0815 2.94E-07 AUC=0.5624, P=0.0005 AUC=0.7078, P=0.0016
27 rs6014724 CASS4 A 0.1319 3.65E-07 AUC=0.5624, P=0.0004 AUC=0.7077, P=0.0013
28 rs3865444 SIGLEC22P A -0.0804 3.93E-07 AUC=0.5619, P=0.0003 AUC=0.7074, P=0.0011
29 rs9271375 HLA-DRB1 A -0.0789 4.73E-07 AUC=0.5628, P=0.0003 AUC=0.7083, P=0.0008
30 rs6805148 CLEC3B A 0.1293 4.77E-07 AUC=0.5608, P=0.0003 AUC=0.7076, P=0.0009
31 rs17125924 FERMT2 A -0.1222 6.62E-07 AUC=0.5636, P=0.0002 AUC=0.7079, P=0.0005
32 rs2526378 BZRAP1 A 0.0717 7.74E-07 AUC=0.5634, P=0.0002 AUC=0.7084, P=0.0004
33 rs3017432 ADAMTS1 T -0.0735 1.05E-06 AUC=0.5642, P=0.0002 AUC=0.7089, P=0.0003
34 rs7805776 EPHA1-AS1 A -0.0695 2.61E-06 AUC=0.5658, P<0.0001 AUC=0.7089, P=0.0003
35 rs12197146 CD2AP T 0.0674 2.85E-06 AUC=0.5646, P<0.0001 AUC=0.7088, P=0.0003
36 rs35695568 RPL21P32 T 0.1152 3.20E-06 AUC=0.5672, P<0.0001 AUC=0.7096, P=0.0002
37 rs28482811 GPRC5B T 0.0872 3.94E-06 AUC=0.5696, P<0.0001 AUC=0.7101, P=0.0001
38 rs8111708 ELL A -0.0696 3.95E-06 AUC=0.5680, P<0.0001 AUC=0.7099, P=0.0002
이하 <모델 1> PRS (39 SNPs)
39 rs3752786 MTSS2 A -0.0964 4.07E-06 AUC=0.5678, P<0.0001 AUC=0.7101, P=0.0002
알츠하이머병 치매(ADD) 위험군 예측 모델에 사용될 수 있는 하기 수학식 4에 해당하는 계산식을 획득하였다.
[수학식 4]
<모델 3> PRS (11 SNPs)
= rs6733839*0.1693 + rs1582763*-0.1232 + rs679515*0.1508 + rs1532276*-0.1266 + rs3851179*-0.1198 + rs1752684*0.1432 + rs56201148*-0.1137 + rs67472071*-0.0981 + rs35832505*-0.1213 + rs12151021*0.1071 + rs73223431*0.0936
상기 수학식에 유전 인자를 하나씩 추가해가며 이하 <모델 30> PRS까지 구성이 가능하다. 예를 들어, 모델 4부터 모델 30의 경우, 다음과 같이 구성할 수 있다.
<모델 4> PRS (11 SNPs)
= rs6733839*0.1693 + rs1582763*-0.1232 + rs679515*0.1508 + rs1532276*-0.1266 + rs3851179*-0.1198 + rs1752684*0.1432 + rs56201148*-0.1137 + rs67472071*-0.0981 + rs35832505*-0.1213 + rs12151021*0.1071 + rs73223431*0.0936 + rs12590654*-0.0906부터 순차적으로,
<모델 30> PRS (38 SNPs)
= rs6733839*0.1693 + rs1582763*-0.1232 + rs679515*0.1508 + rs1532276*-0.1266 + rs3851179*-0.1198 + rs1752684*0.1432 + rs56201148*-0.1137 + rs67472071*-0.0981 + rs35832505*-0.1213 + rs12151021*0.1071 + rs73223431*0.0936 + rs12590654*-0.0906 + rs11039165*-0.0894 + rs11767557*0.1028 + rs3795065*-0.0968 + rs3135348*0.0837 + rs11218343*0.2053 + rs9381563*-0.0821 + rs12358692*0.6429 + rs2293579*0.0771 + rs11168036*0.0754 + rs7831810*-0.0765 + rs11623019*0.0913 + rs598561*0.0747 + rs11230227*0.0792 + rs9268112*0.0815 + rs6014724*0.1319 + rs3865444*-0.0804 + rs9271375*-0.0789 + rs6805148*0.1293 + rs17125924*-0.1222 + rs2526378*0.0717 + rs3017432*-0.0735 + rs7805776*-0.0695 + rs12197146*0.0674 + rs35695568*0.1152 + rs28482811*0.0872 + rs8111708*-0.0696 까지 구성할 수 있다.

Claims (20)

  1. 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
    상기 시료 내 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병 치매(ADD: Alzheimer's disease dementia)의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431를 포함하는 것인, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3795065, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs11039165, rs28482811, rs3135348, rs9381563, rs9268112, rs3865444, rs11230227, rs9271375, rs2293579, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs2526378, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성을 더 포함하는 것인, 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 복수의 단일염기다형성 중 상기 시료 내 위험 대립유전자(risk allele)가 존재하는 것으로 결정된 단일염기다형성은 1점을 부여하되, 상기 복수의 단일염기다형성 중 상기 시료 내 위험 대립유전자(risk allele)가 부존재하는 것으로 결정된 단일염기다형성은 0점을 부여하여 단일염기다형성 별 점수를 얻는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 부여된 단일염기다형성 별 점수와 하기 단일염기다형성 별 부여된 계수(β)를 곱한 값을 모두 더하여 제1 PRS(polygenic risk score) 값을 얻는 단계를 더 포함하는, 방법으로서,
    상기 rs6733839의 계수는 0.1693이고, 상기 rs1582763의 계수는 -0.1232이고, 상기 rs679515의 계수는 0.1508이고, 상기 rs1532276의 계수는 -0.1266이고, 상기 rs3851179의 계수는 -0.1198이고, 상기 rs1752684의 계수는 0.1432이고, 상기 rs56201148의 계수는 -0.1137이고, 상기 rs67472071의 계수는 -0.0981이고, 상기 rs35832505의 계수는 0.1213이고, 상기 rs12151021의 계수는 0.1071이고, 상기 rs73223431의 계수는 0.0936이고, 상기 rs12358692의 계수는 0.6429이고, 상기 rs11218343의 계수는 -0.2053이고, 상기 rs6014724의 계수는 -0.1319이고, 상기 rs17125924의 계수는 0.1222이고, 상기 rs35695568의 계수는 0.1152이고, 상기 rs11767557의 계수는 -0.1028이고, 상기 rs3795065의 계수는 0.0968이고, 상기 rs3752786의 계수는 0.0964이고, 상기 rs11623019의 계수는 0.0913이고, 상기 rs12590654의 계수는 -0.0906이고, 상기 rs11039165의 계수는 0.0894이고, 상기 rs28482811의 계수는 -0.0872이고, 상기 rs3135348의 계수는 0.0837이고, 상기 rs9381563의 계수는 0.0821이고, 상기 rs9268112의 계수는 0.0815이고, 상기 rs3865444의 계수는 -0.0804이고, 상기 rs11230227의 계수는 0.0792이고, 상기 rs9271375의 계수는 -0.0789이고, 상기 rs2293579의 계수는 0.0771이고, 상기 rs7831810의 계수는 -0.0765이고, 상기 rs11168036의 계수는 0.0754이고, 상기 rs598561의 계수는 0.0747이고, 상기 rs3017432의 계수는 -0.0735이고, 상기 rs2526378의 계수는 0.0717이고, 상기 rs8111708의 계수는 0.0696이고, 상기 rs7805776의 계수는 -0.0695이고, 상기 rs12197146의 계수는 -0.0674인, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 제1 PRS 값이 알츠하이머병 치매를 보유하지 않는 개체의 제1 PRS 값 보다 높을 경우, 상기 개체를 알츠하이머병 치매의 발병 고위험군 또는 조기 증상 발현 고위험군으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 개체의 연령, 성별, 교육연수 및 APOE 유전형으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지표를 확인하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 개체의 지표 중 연령 및 교육연수의 경우, 연수(years) 기준으로 점수를 부여하되,
    상기 개체의 지표 중 성별의 경우, 남성은 1점을 부여하고, 여성은 2점을 부여하되,
    상기 개체의 지표 중 APOE 유전형의 경우, ε2/ε2, ε2/ε3 및 ε3/ε3는 0점을 부여하고, ε2/ε4, ε3/ε4 및 ε4/ε4는 1점을 부여하여, 각 지표 별 점수를 얻는 단계를 더 포함하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 부여된 지표 별 점수와 하기 지표 별 부여된 계수(β)를 곱한 값을 모두 더한 값에 상기 제1 PRS 값과 하기 제1 PRS 값에 부여된 계수(β)를 곱한 값을 더 하여 제2 PRS 값을 구하는 단계를 더 포함하는 방법으로서,
    상기 연령의 계수는 0.02879 이고, 상기 성별의 계수는 0.03618이고, 상기 교육연수의 계수는 -0.02615이고, 상기 APOE 유전형의 계수는 1.3712이고, 제1 PRS 값의 계수는 0.66119인, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 제2 PRS 값이 알츠하이머병 치매를 보유하지 않는 개체의 제2 PRS 값 보다 높을 경우, 상기 개체를 알츠하이머병 치매의 발병 고위험군 또는 조기 증상 발현 고위험군으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  10. 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
    상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021, rs12358692, rs11218343, rs6014724, rs6805148, rs17125924, rs35695568, rs11767557, rs3752786, rs11623019, rs12590654, rs28482811, rs9381563, rs11230227, rs9271375, rs7831810, rs11168036, rs598561, rs3017432, rs8111708, rs7805776 및 rs12197146를 포함하는 것인, 방법.
  11. 청구항 1 또는 청구항 10에 있어서, 상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 상기 염기 서열이 코딩하는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  12. 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 조성물로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431인, 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 제제는 상기 단일염기다형성을 포함하는 염기 서열 또는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머, 프로브, 앱타머, 항체, 펩타이드 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  14. 청구항 12의 조성물을 포함하는 알츠하이머병 치매의 발병 위험군 또는 조기 증상 발현 위험군 예측용 키트.
  15. 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
    상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 기억상실형 경도인지장애(aMCI: amnestic mild cognitive impairment)의 발병 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431를 포함하는 것인, 방법.
  16. 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 조성물로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431인, 조성물.
  17. 청구항 15의 조성물을 포함하는 기억상실형 경도인지장애의 발병 위험군 예측용 키트.
  18. 개체로부터 분리된 시료와 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 접촉시키는 단계; 및
    상기 복수의 단일염기다형성의 위험 대립유전자(risk allele) 존재여부를 결정하는 단계를 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431를 포함하는 것인, 방법.
  19. 개체로부터 분리된 시료 내 복수의 단일염기다형성(SNP: single-nucleotide polymorphisms)의 위험 대립유전자(risk allele) 존재 여부를 확인할 수 있는 제제를 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 조성물로서,
    상기 복수의 단일염기다형성은 rs6733839, rs1582763, rs679515, rs1532276, rs3851179, rs1752684, rs56201148, rs67472071, rs35832505, rs12151021 및 rs73223431인, 조성물.
  20. 청구항 18의 조성물을 포함하는 아밀로이드β 침착에 대한 PET(positron emission tomography) 양성 위험군 예측용 키트.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102171747B1 (ko) 2011-01-10 2020-11-04 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 알츠하이머 병 치료를 위한 방법 및 약품

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003289881A (ja) * 2001-07-31 2003-10-14 Chubu National Hospital アルツハイマー病関連遺伝子のスクリーニング方法
EP2891723B1 (en) * 2009-07-03 2017-10-04 University College Cardiff Consultants Limited Diagnosis and treatment of Alzheimer's disease
WO2019169049A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Human Longevity, Inc. Multimodal modeling systems and methods for predicting and managing dementia risk for individuals
KR102303638B1 (ko) * 2018-04-13 2021-09-23 사회복지법인 삼성생명공익재단 알츠하이머성 치매가 발병될 가능성 평가방법
KR20200130165A (ko) * 2019-05-10 2020-11-18 주식회사 엠제이브레인바이오 Top3b 유전자 변이 기반 치매 진단방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102171747B1 (ko) 2011-01-10 2020-11-04 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 알츠하이머 병 치료를 위한 방법 및 약품

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US20120065096A1 (en) Genotyping tool for improving the prognostic and clinical management of ms patients
Wauters et al. Clinical variability and onset age modifiers in an extended Belgian GRN founder family
Chen et al. Underestimated disease prevalence and severe phenotypes in patients with biallelic variants: a cohort study of primary familial brain calcification from China
US20080286876A1 (en) GENES ASSOCIATED WITH ALZHEIMER&#39;S DISEASE - Hltdip
Fardo et al. CSF protein changes associated with hippocampal sclerosis risk gene variants highlight impact of GRN/PGRN
Wang et al. Polygenic risk score for Alzheimer’s disease is associated with Ch4 volume in normal subjects
Zou et al. Linking protective GAB2 variants, increased cortical GAB2 expression and decreased Alzheimer’s disease pathology
Wang et al. X chromosome-wide association study of quantitative biomarkers from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative study
Chuang et al. Association of apolipoproteins e4 and c1 with onset age and memory: a study of sporadic Alzheimer disease in Taiwan
Jang et al. Identification of DCX gene mutation in lissencephaly spectrum with subcortical band heterotopia using whole exome sequencing
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