JP7376934B2 - ミトコンドリア性疾患の処置における使用のための5-[[4-[2-[5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンおよびその塩 - Google Patents
ミトコンドリア性疾患の処置における使用のための5-[[4-[2-[5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンおよびその塩 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2018年6月6日に出願された欧州出願番号EP18382397.0への優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ミトコンドリア性疾患の処置または予防における5-[[4-[2-[5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンおよびその薬学的に許容される塩の使用に関する。
ミトコンドリアは、赤血球を除く人体のあらゆる細胞の内部に存在する、極小のサブユニットである。ミトコンドリアの主な役割は、細胞に進入する食物および酸素を細胞に有用なエネルギーに変換することである。ミトコンドリア内膜を通したピルビン酸取込みは、解糖と酸化的リン酸化をバランスし、異化および同化代謝を釣り合わせる能力による細胞のエネルギー代謝の中心的分岐点である(例えば、Divakaruni et al., PNAS 110(14):5422-5427 (2013)を参照されたい)。ミトコンドリアのピルビン酸キャリア(MPC)は、細胞質からミトコンドリアへのピルビン酸取込みを促進する内膜輸送体である。MPCは、ピルビン酸を、ピルビン酸代謝に必要とされかつ代謝経路に極めて重要な、ミトコンドリアマトリクスに輸送する(例えば、McCommis et al., Biochem. J. 466: 443-454 (2015)およびMcCommis et al., Cell Metab. 22(4):682-694 (2015)参照)。これは、ミトコンドリアの基質利用の中心的制御因子であり、ミトコンドリアのピルビン酸取込みの制限は、脂肪酸の使用およびアミノ酸の範囲を増強して細胞エネルギーおよび生合成を促進し得る(例えば、Divakaruni et al., J. Cell Biol. 216(4):1091-1105 (2017)を参照されたい)。
ピオグリタゾンは、2型糖尿病の処置に使用するために販売される薬物である。ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPAR-γ)に対する強力なアゴニストである。しかしピオグリタゾンは、薬物間相互作用の可能性、心血管系作用、体液貯留、体重増加、および膀胱がんを含む望ましくない副作用を伴っている(例えば、Kus et al., PLoS ONE 6(11): e27126 (2011)参照)。従ってピオグリタゾンの高用量および/または慢性的投与は、高い全身曝露が深刻な副作用をもたらす可能性があるので、望ましくない。
ピオグリタゾンは、in vivoで多くの代謝産物に変換される「汚い」薬物である。経口投与後のピオグリタゾンの代謝経路は、数種の動物種およびヒトで研究されており、代謝産物は、文献に記載されている(例えば、Sohda et al., Chem. Pharm. Bull. 43(12):2168-2172 (1995)およびMaeshiba et al., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 47(I):29-35 (1997)参照)。少なくとも6種の代謝産物が特定されており、それらをM-IからM-VIと称する。これらの代謝産物の中で、M-II、M-III、およびM-IVは、いくらかの薬理学的活性を示すが、糖尿病前臨床モデルでのピオグリタゾンほど活性ではない。5-[[4-[2-[5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンは、中枢神経系疾患の処置で有効であることが示されている(WO2015/150476A1参照)。
本開示は、式(1)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することによって、患者においてミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法を提供する。一実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、原発性ミトコンドリア性障害である。別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、続発性ミトコンドリア性障害である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
ミトコンドリア性疾患の処置または予防に使用される、式(1)の化合物
(項目2)
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病;レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;リー様症候群;母系遺伝性リー症候群(MILS);ミトコンドリア枯渇症候群(MDS);ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS);ミトコンドリア脳筋症;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);ミトコンドリアミオパチー;心筋症;ミトコンドリア脳症;ミオクローヌスてんかん;母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);運動失調ニューロパチースペクトル;3-メチルグルタコン酸酸性尿症;感音性難聴;リー様症候群の神経放射線学的所見(MEGDEL);SURF1(複合体IV surfeitタンパク質欠損症に起因するCOX欠損リー症候群);酸化的リン酸化障害;バース症候群;致死性小児心筋症(LIC);ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG突然変異;ピルビン酸酸化の乱れおよびATP+PCr産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性OXPHOS欠乏症;POLG2突然変異;カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチニン欠乏症症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;乳酸アシドーシス;脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症(LBSL);ルフト病;カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ(CPT IまたはCPT II)欠損症;短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);短鎖3-ヒドロキシアセチル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCHAD);中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);多種アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MADD);長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);三機能性タンパク質(TFP)欠損症;およびグルタル酸尿症II型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、項目1に記載の使用のための化合物。
(項目3)
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群;優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);複合体I欠損症;レーバー遺伝性視神経症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;および慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)からなる群から選択される、項目2に記載の使用のための化合物。
(項目4)
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD);ベッカー型筋ジストロフィー(BMD);筋緊張性ジストロフィー(BMD);先天性ミオパチー;グリコーゲン貯蔵障害;球脊髄性筋萎縮症(SBMA);アルギニノコハク酸尿症;自閉スペクトル障害(ASD);皮膚の自己免疫疾患(例えば、尋常性天疱瘡およびループス);メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症;プリンおよび/またはピリミジン合成の障害;顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD);先天性筋ジストロフィー;コラーゲンVI型筋ジストロフィー(例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位、およびエメリ・ドレフュス型);ディジョージ症候群;および神経筋障害(例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース(CMT)ニューロパチー、および薬物誘発性抹消神経障害)からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、項目1に記載の使用のための化合物。
(項目5)
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)またはベッカー型筋ジストロフィー(BMD)である、項目4に記載の使用のための化合物。
(項目6)
式(1)の前記化合物が、
化合物(2): (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(3): (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(4): (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、または
化合物(5): (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、項目1から5のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目7)
式(1)の前記化合物の1モル当たり水素原子の総数の1%以下が 2 H同位体の形態である、項目1から6のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目8)
ミトコンドリア性疾患または機能不全の処置または予防で使用される、項目6で定義される化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、および化合物(5)または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の2種またはそれよりも多くの混合物。
(項目9)
前記混合物が、
(a) 化合物(2)および化合物(3)、
(b) 化合物(4)および化合物(5)、
(c) 化合物(2)および化合物(4)、もしくは
(d) 化合物(3)および化合物(5)、
または薬学的に許容されるその塩を含む、項目8に記載の使用のための混合物。
(項目10)
ミトコンドリア性疾患または機能不全の処置または予防に使用される、項目8で定義された化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、および化合物(5)、または薬学的に許容されるそれらの塩の混合物であって、各化合物を25%±5%w/wの量で含む、混合物。
(項目11)
ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法であって、式(1)
(項目12)
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース疾患;レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;リー様症候群;母系遺伝性リー症候群(MILS);ミトコンドリア枯渇症候群(MDS);ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS);ミトコンドリア脳筋症;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);ミトコンドリアミオパチー;心筋症;ミトコンドリア脳症;ミオクローヌスてんかん;母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);運動失調ニューロパチースペクトル;3-メチルグルタコン酸酸性尿症;感音性難聴;リー様症候群の神経放射線学的所見(MEGDEL);SURF1(複合体IV surfeitタンパク質欠損症に起因するCOX欠損リー症候群);酸化的リン酸化障害;バース症候群;致死性小児心筋症(LIC);ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG突然変異;ピルビン酸酸化の乱れおよびATP+PCr産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性OXPHOS欠乏症;POLG2突然変異;カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチニン欠乏症症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;乳酸アシドーシス;脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL);ルフト病;カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ(CPT IまたはCPT II)欠損症;短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);短鎖3-ヒドロキシアセチル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCHAD);中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);多種アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MADD);長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);三機能性タンパク質(TFP)欠損症;およびグルタル酸尿症II型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア障害である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群;優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);複合体I欠損症;レーバー遺伝性視神経症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;および慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)からなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD);ベッカー型筋ジストロフィー(BMD);筋緊張性ジストロフィー(BMD);先天性ミオパチー;グリコーゲン貯蔵障害;球脊髄性筋萎縮症(SBMA);アルギニノコハク酸尿症;自閉症スペクトル障害(ASD);皮膚の自己免疫疾患(例えば、尋常性天疱瘡およびループス);メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症;プリンおよび/またはピリミジン合成の障害;顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD);先天性筋ジストロフィー;コラーゲンVI筋ジストロフィー(例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型);ディジョージ症候群;および神経筋障害(例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース(CMT)ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害)からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)またはベッカー型筋ジストロフィー(BMD)である、項目14に記載の方法。
(項目16)
式(1)の前記化合物が、以下:
化合物(2): (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]-フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;
化合物(3): (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]-フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;
化合物(4): (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]-フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;および
化合物(5): (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]-フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;
または薬学的に許容されるそれらの塩
からなる群から選択される、項目11から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、および化合物(5)、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の2種またはそれよりも多くの混合物を投与するステップを含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記混合物が、
(a) 化合物(2)および化合物(3);
(b) 化合物(4)および化合物(5);
(c) 化合物(2)および化合物(4);または
(d)化合物(3)および化合物(5)、
または薬学的に許容されるその塩
を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
25%±5%w/wの量で、各化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、および化合物(5)を含む混合物を投与するステップを含む、項目17に記載の方法。
(項目20)
別の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目11から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
式(1)の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩、および前記別の治療剤が、組合せで提供される、項目20に記載の方法。
(項目22)
式(1)の前記化合物の1モル当たり水素原子の総数の1%以下が 2 H同位体の形態である、項目11から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
式(1)の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩が、経口、口内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼内、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で、前記対象に投与される、項目11から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記剤形が、経口剤形である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記経口剤形が固体である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記経口剤形が、経口溶液または経口懸濁液である、項目24に記載の方法。
(項目28)
ミトコンドリア性疾患の処置または予防のための医薬の製造での、式(1)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病;レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;リー様症候群;母系遺伝性リー症候群(MILS);ミトコンドリア枯渇症候群(MDS);ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS);ミトコンドリア脳筋症;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);ミトコンドリアミオパチー;心筋症;ミトコンドリア脳症;ミオクローヌスてんかん;母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);運動失調ニューロパチースペクトル;3-メチルグルタコン酸酸性尿症;感音性難聴;リー様症候群の神経放射線学的所見(MEGDEL);SURF1(複合体IV surfeitタンパク質欠損症に起因するCOX欠損リー症候群);酸化的リン酸化障害;バース症候群;致死性小児心筋症(LIC);ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG突然変異;ピルビン酸酸化の乱れおよびATP+PCr産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性OXPHOS欠乏症;POLG2突然変異;カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチニン欠乏症症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;乳酸アシドーシス;脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症(LBSL);ルフト病;カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ(CPT IまたはCPT II)欠損症;短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);短鎖3-ヒドロキシアセチル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCHAD);中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);多種アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MADD);長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);三機能性タンパク質(TFP)欠損症;およびグルタル酸尿症II型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、項目28に記載の使用。
(項目30)
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群;優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);複合体I欠損症;レーバー遺伝性視神経症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;および慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)からなる群から選択される、項目29に記載の使用。
(項目31)
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD);ベッカー型筋ジストロフィー(BMD);筋緊張性ジストロフィー(BMD);先天性ミオパチー;グリコーゲン貯蔵障害;球脊髄性筋萎縮症(SBMA);アルギニノコハク酸尿症;自閉スペクトル障害(ASD);皮膚の自己免疫疾患(例えば、尋常性天疱瘡およびループス);メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症;プリンおよび/またはピリミジン合成の障害;顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD);先天性筋ジストロフィー;コラーゲンVI型筋ジストロフィー(例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位、およびエメリ・ドレフュス型);ディジョージ症候群;および神経筋障害(例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース(CMT)ニューロパチー、および薬物誘発性抹消神経障害)からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、項目28に記載の使用。
(項目32)
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)またはベッカー型筋ジストロフィー(BMD)である、項目31に記載の使用。
(項目33)
式(1)の前記化合物が、
化合物(2): (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(3): (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(4): (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、または
化合物(5): (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、項目28から32のいずれか一項に記載の使用。
(項目34)
式(1)の前記化合物の1モル当たり水素原子の総数の1%以下が 2 H同位体の形態である、項目28から33のいずれか一項に記載の使用。
(項目35)
前記医薬が、化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、および化合物(5)、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の2種またはそれよりも多くの混合物を含む、項目33または34のいずれか一項に記載の使用。
(項目36)
前記混合物が、光学活性である、項目35に記載の使用。
(項目37)
前記混合物が、
(a) 化合物(2)および化合物(3)、
(b) 化合物(4)および化合物(5)、
(c) 化合物(2)および化合物(4)、もしくは
(d) 化合物(3)および化合物(5)、
または薬学的に許容されるその塩を含む、項目35または36に記載の使用。
(項目38)
前記医薬が、25%±5%w/wの量で、各化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、および化合物(5)、または薬学的に許容されるそれらの塩の混合物を含む、項目35から36のいずれか一項に記載の使用。
(項目39)
前記医薬が、経口、口内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼内、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で製剤化される、項目28から38のいずれか一項に記載の使用。
(項目40)
前記剤形が、経口剤形である、項目39に記載の使用。
(項目41)
前記経口剤形が固体である、項目40に記載の使用。
(項目42)
前記経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、項目41に記載の使用。
(項目43)
前記経口剤形が、経口溶液または経口懸濁液である、項目40に記載の使用。
一態様では、本開示は、ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法であって、式(1)の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を対象とする。一実施形態では、ミトコンドリア性疾患が原発性ミトコンドリア障害である。別の実施形態では、原発性ミトコンドリア性障害は、レット症候群、アルパース病;レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;リー様症候群;母系遺伝性リー症候群(MILS);ミトコンドリア枯渇症候群(MDS);ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS);ミトコンドリア脳筋症;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);ミトコンドリアミオパチー;心筋症;ミトコンドリア脳症;ミオクローヌスてんかん;母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);運動失調ニューロパチースペクトル;3-メチルグルタコン酸酸性尿症;感音性難聴;リー様症候群の神経放射線学的所見(MEGDEL);SURF1(複合体IV surfeitタンパク質欠損症に起因するCOX欠損リー症候群);酸化的リン酸化障害;バース症候群;致死性小児心筋症(LIC);ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG突然変異;ピルビン酸酸化の乱れおよびATP+PCr産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性OXPHOS欠乏症;POLG2突然変異;カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチニン欠乏症症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;乳酸アシドーシス;脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症(LBSL);ルフト病;カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ(CPT IまたはCPT II)欠損症;短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);短鎖3-ヒドロキシアセチル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCHAD);中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);多種アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MADD);長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);三機能性タンパク質(TFP)欠損症;およびグルタル酸尿症II型からなる群から選択される。
(a) 化合物(2)および化合物(3);
(b) 化合物(4)および化合物(5);
(c) 化合物(2)および化合物(4);ならびに
(d) 化合物(3)および化合物(5)
からなる群から選択される2種またはそれよりも多くの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
(a) 活性剤として、化合物(2)および化合物(3)または薬学的に許容されるその塩;
(b) 活性剤として、化合物(4)および化合物(5)または薬学的に許容されるその塩;
(c) 活性剤として、化合物(2)および化合物(4)または薬学的に許容されるその塩;ならびに
(d) 活性剤として、化合物(3)および化合物(5)または薬学的に許容されるその塩
から本質的になる混合物が投与される。
立体異性体(2)から(5)を含む、本方法における式(1)の化合物、混合物(a)から(d)、および薬学的に許容されるその塩の有用性は、例えばCompan et al., Molecular Cell 59:491-501 (2015); Abou-Samra et al., Skeletal Muscle 5:25 (2015); (McGreevy et al., Disease Models & Mechanisms 8:195-213 (2015); Bostick et al., Circulation Research Han. 4/18:121-130 (2008); Bostick et al., Molecular Therapy 17(2):253-261 (2009); Zanou et al., J. Physiol. 593.17:3849-3863 (2010);およびSignorini et al., Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2014, Article ID 195935, 10 pages(2014)に記述されるものなど、in vivoまたはin vitroアッセイで適切に実証することができる。
本開示の化合物を含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路により投与することができる。例えば、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、腟、吸入、頬側、舌下および鼻腔内送達経路のうちの任意のものが好適であり得る。本開示は、ミトコンドリア性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、式(1)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。一実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群;アルパース病;レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;リー様症候群;母系遺伝性リー症候群(MILS);ミトコンドリア枯渇症候群(MDS);ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS);ミトコンドリア脳筋症;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);ミトコンドリアミオパチー;心筋症;ミトコンドリア脳症;ミオクローヌスてんかん;母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);運動失調ニューロパチースペクトル;3-メチルグルタコン酸酸性尿症;感音性難聴;リー様症候群の神経放射線学的所見(MEGDEL);SURF1(複合体IV surfeitタンパク質欠損症に起因するCOX欠損リー症候群);酸化的リン酸化障害;バース症候群;致死性小児心筋症(LIC);ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG突然変異;ピルビン酸酸化の乱れおよびATP+PCr産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性OXPHOS欠乏症;POLG2突然変異;カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチニン欠乏症症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;乳酸アシドーシス;脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症(LBSL);ルフト病;カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ(CPT IまたはCPT II)欠損症;短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);短鎖3-ヒドロキシアセチル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCHAD);中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);多種アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MADD);長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);三機能性タンパク質(TFP)欠損症;およびグルタル酸尿症II型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である。
本開示は、それを必要とする患者の疾患または障害を処置する使用および方法に関する、下記の特定の実施形態も提供する。
化合物(2): (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(3): (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(4): (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、または
化合物(5): (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、実施形態1から5のいずれか1つに記載の使用のための化合物。
(a) 化合物(2)および化合物(3)、
(b) 化合物(4)および化合物(5)、
(c) 化合物(2)および化合物(4)、もしくは
(d) 化合物(3)および化合物(5)、
または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態8に記載の使用のための混合物。
化合物(2): (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]-フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;
化合物(3): (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]-フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;
化合物(4): (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]-フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;および
化合物(5): (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]-フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;
または薬学的に許容されるそれらの塩
からなる群から選択される、実施形態11から15のいずれか1つに記載の方法。
(a) 化合物(2)および化合物(3);
(b) 化合物(4)および化合物(5);
(c) 化合物(2)および化合物(4);または
(d)化合物(3)および化合物(5)、
または薬学的に許容されるその塩
を含む、実施形態17に記載の方法。
化合物(2): (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(3): (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(4): (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、または
化合物(5): (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、実施形態28から32のいずれか1つに記載の使用。
(a) 化合物(2)および化合物(3)、
(b) 化合物(4)および化合物(5)、
(c) 化合物(2)および化合物(4)、もしくは
(d) 化合物(3)および化合物(5)、
または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態35または36に記載の使用。
MIN-102のミトコンドリアピルビン酸キャリア(MPC)阻害活性の評価
BRET-アッセイ
MPCの活性、すなわち、MPC阻害活性(IC50)をリアルタイムでモニタリングするために、BRETアッセイを使用して、Compan et al., Molecular Cell 59:491-501 (2015)に記載されている通り、適切なキメラタンパク質をHEK細胞にトランスフェクトした。
MIN-102が、ピルビン酸媒介性ミトコンドリア呼吸に対する何らかの効果を有するかを決定するために、細胞外フラックスアナライザーSeahorseを、Companらに記載の通りに使用した。Seahorse実験を、以下の細胞系:HeLa(子宮頸がん細胞)、A549(肺がん細胞)、野生型MDA MB 231およびMPC2を欠失させMPCを不活性化させたMDA MB 231(MDA MB231 KO)で実施した。MDA MB231細胞は、上皮乳がん細胞である。細胞を、37℃で1時間、化合物の上昇濃度でインキュベートした後、酸素消費速度(OCR)を測定した。Seahorseアナライザーにより、1μM CCCPによる脱分極時に測定される基底および最大呼吸の測定が可能になる。結果を図2および図3に示す。
MIN-102は、4.1μMのIC50値でMPC活性を阻害し、MPC依存方式で酸素消費を阻害する。実際、MIN-102は、MPCの活性が遺伝的に欠失されている場合は酸素消費を阻害せず、MIN-102がMPCの特異的阻害剤であることを裏付けている。MPCに対するMIN-102の阻害活性は、MPCの強力な化合物阻害剤であるUK5099の活性(IC50=17nM)と比較して低く、ロシグリタゾンの活性(IC50=2μM)よりもわずかに低いが、同じ範囲内である。本開示の化合物、例えばMIN-102は、ピオグリタゾンよりもはるかにより強力である。
MIN-102による血漿中アディポネクチンレベルの大幅な増大
ミトコンドリアの機能は、脂肪細胞中でのアディポネクチン合成と関連しており、脂肪組織中でのミトコンドリア機能不全は、肥満における血漿アディポネクチンレベルの低下を説明し得る。ミトコンドリア機能不全は、ERストレス、JNKおよびATF3が関与する一連のメカニズムを活性化して、アディポネクチン合成を減少する。Eun Hee Koh et al., Diabetes 56(12):2973-2981 (2007)を参照されたい。さらに、肝アディポネクチン受容体は、NASH患者において縮小し、野生型動物と比較してアディポネクチンノックアウトマウスはより頻繁に肝線維症を発症し、一方、アディポネクチンのアデノウイルス媒介性過剰発現により、野生型マウスにおいて肝損傷が改善される(例えば、Kamada et al., Gastroenterology 125:1796-1807 (2003)を参照されたい)。
デュシェンヌのin vivoモデル
本開示の化合物は、下記の通り、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の処置におけるその効力に関して試験することができる。
in vitroでのミトコンドリアの呼吸の分析
iPSC由来のニューロン、またはLHON、KSS、MELAS、Pearson、LeighおよびMILSを含むミトコンドリアDNA疾患からの線維芽細胞などの関連ある細胞に対する、本開示の化合物の影響は、酸素消費に関して試験することができる。
線維芽細胞におけるin vitro研究
線維芽細胞は、急速に増殖し、操作するのが容易であり、かつ1回の抽出しか必要とせず、これらはミトコンドリア機能のどのパラメーターがMIN-102などの本開示の化合物での処置により回復するかについての最初のシナリオを得るための良い要素であるので、第一線で患者のex vivo細胞変化を研究するのに好ましい細胞モデルである。レット症候群、優性視神経萎縮症(DOA)、常染色体優性視神経萎縮症(ADOA)、例えばOPA-1突然変異疾患、およびNDUFS1欠損症を含む複合体I欠損症(NADHデヒドロゲナーゼ(NADH-CoQレダクターゼ)欠損)に苦しむ患者からの線維芽細胞を、以下の研究で使用することができる:
タンパク質の2つの群について研究することができる:一方は、PPARガンマの転写制御下で記述されてきたタンパク質であり、他方は、ミトフシン、ダイナミン、ATPシンターゼ、およびIF1など、ミトコンドリア機能および動態を示すタンパク質である。この分析は、MIN-102などの本開示の化合物に曝露する前および後での線維芽細胞培養物のウェスタンブロットによって行うことができる。
下記のパラメーターは、線維芽細胞でのミトコンドリア呼吸能力を分析するために研究することができる:
文献(例えば、Signorini et al., Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2014, Article ID 195935, 10 pages (2014)参照)に基づけば、ROSの存在はミドコンドリア機能不全に関連付けられ、レット症候群のモデルで測定される。ROSの濃度に対する本開示の化合物の影響は、蛍光顕微鏡法またはフローサイトメトリーによって分析されることになる、MitoSOX、H2DCFDA、およびJM1などの特定のプローブの使用によって、測定することができる。ROSの存在下、細胞内抗酸化システムは、ウェスタンブロットによって分析されることになり、MnSOD、GPX、およびGSHタンパク質の発現を評価する。
ミトコンドリアネットワークの状態に対する、本開示の化合物の影響は、MitoTracker蛍光プローブによるインキュベーション、ならびに電子顕微鏡によりミトコンドリア超微細構造を視覚化することによるミトコンドリアクレストの長さ、構成、および密度の分析を用いて分析することができる。
リンパ芽球(lymphoplast)におけるin vitro研究
フリードライヒ運動失調症およびハンチントン病などの原発性および続発性ミトコンドリア性障害からのリンパ芽球は、MIN-102などの本開示の化合物での処置による、ミトコンドリア機能不全の潜在的な復帰を観察するために研究することができる。リンパ芽球細胞培養物は、エプスタイン・バール・ウイルス(EBV)による患者試料由来の末梢血試料からの細胞の不死化によって確立されたものであり、研究のために急速に増殖し永続的な培養物として働く。
メチオニンコリン欠乏食餌マウスにおけるMIN-102の効果
MIN-102の予防効果を、7週間メチオニンコリン欠乏(MCD)食NASHマウスモデルにおいて評価した(Verdelho Machadoら)。順化期間後、C57BL6/J雄性マウス(n=20)を秤量し、体重に基づいて2つの均質な処置群(n=10/群)に無作為化し、MCD食を与え、ビヒクルまたはMIN-102により7週間、BID経口処置した。
順化期間後、C57BL6/J雄性マウス(n=20)を秤量し、体重に基づいて2つの均質な処置群(n=10/群)に無作為化し、MCD食を与え、ビヒクルまたはMIN-102(125mg/Kg/日)により7週間、BID経口処置した。体重を、実験フェーズの終了まで、週に3回測定した。
予測されたように、MCD食下のマウスは、実質的な体重減少を示した。MIN-102で処置されたマウスは、14日目~50日目にそれほど重度ではない体重減少を示し、30日目~50日目の間に有意差をもたらした。
Claims (23)
- 前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、リー症候群である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、常染色体優性視神経萎縮症(ADOA)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記常染色体優性視神経萎縮症(ADOA)が、OPA-1突然変異疾患である、請求項4に記載の組成物。
- 式(1)の前記化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が、
化合物(2): (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(3): (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
化合物(4): (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、または
化合物(5): (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル]エトキシ]フェニル]メチル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。 - 式(1)の前記化合物の1モル当たり水素原子の総数の1%以下が2H同位体の形態である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、0.1mg~200mgまたは10mg~100mgの前記化合物の1日用量を提供するように小児または10代に投与されるように製剤化される、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- レット症候群、リー症候群、常染色体優性視神経萎縮症(ADOA)、複合体1欠損症、レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS)、ならびNDUFS1欠損症からなる群から選択されるミトコンドリア性疾患または機能不全の処置または予防における使用のための組成物であって、請求項6または請求項7で定義される化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)、および化合物(5)または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の2種またはそれよりも多くの混合物を含む、組成物。
- 前記混合物が、
(a) 化合物(2)、または化合物(2)の薬学的に許容される塩および化合物(3)、または化合物(3)の薬学的に許容される塩、
(b) 化合物(4)、または化合物(4)の薬学的に許容される塩および化合物(5)、または化合物(5)の薬学的に許容される塩、
(c) 化合物(2)、または化合物(2)の薬学的に許容される塩および化合物(4)、または化合物(4)の薬学的に許容される塩、もしくは
(d) 化合物(3)、または化合物(3)の薬学的に許容される塩および化合物(5)、または化合物(5)の薬学的に許容される塩
を含む、請求項9に記載の使用のための組成物。 - レット症候群、リー症候群、常染色体優性視神経萎縮症(ADOA)、複合体1欠損症、レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS)、ならびNDUFS1欠損症からなる群から選択されるミトコンドリア性疾患または機能不全の処置または予防における使用のための請求項9に記載の組成物であって、前記混合物は、各化合物を25%±5%w/wの量で含む、組成物。
- 前記ミトコンドリア性疾患または機能不全が、レット症候群である、請求項9から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリア性疾患または機能不全が、リー症候群である、請求項9から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリア性疾患または機能不全が、常染色体優性視神経萎縮症(ADOA)である、請求項9から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ADOAが、OPA-1突然変異疾患である、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物が、別の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物および前記別の治療剤が、組合せで提供されることを特徴とする、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口、口内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼内、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で製剤化された、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口剤形で製剤化された、請求項18に記載の組成物。
- 前記経口剤形が固体である、請求項19に記載の組成物。
- 前記経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または顆粒剤である、請求項20に記載の組成物。
- 前記経口剤形が、経口溶液または経口懸濁液である、請求項19に記載の組成物。
- 前記混合物が、光学活性である、請求項9に記載の組成物。
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