BR112020024939A2 - Uso de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]benzil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e seus sais - Google Patents

Uso de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]benzil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e seus sais Download PDF

Info

Publication number
BR112020024939A2
BR112020024939A2 BR112020024939-4A BR112020024939A BR112020024939A2 BR 112020024939 A2 BR112020024939 A2 BR 112020024939A2 BR 112020024939 A BR112020024939 A BR 112020024939A BR 112020024939 A2 BR112020024939 A2 BR 112020024939A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
thiazolidine
ethoxy
phenyl
methyl
dione
Prior art date
Application number
BR112020024939-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Martinell Pedemonte
Maria Pilar Pizcueta Lalanza
Estefania Traver Lopez
Ana Maria García Collazo
Maria Angeles Pérez De La Cruz Moreno
Original Assignee
Minoryx Therapeutics S.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minoryx Therapeutics S.L. filed Critical Minoryx Therapeutics S.L.
Publication of BR112020024939A2 publication Critical patent/BR112020024939A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

a presente divulgação refere-se a um método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em um distúrbio do sistema nervoso central, doença hepática gordurosa não alcóolica, esteato-hepatite não alcóolica, um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, uma doença respiratória inflamatória, e uma doença mitocondrial pela administração de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona ou um sal do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo. a divulgação também se refere a 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona para uso em uma composição farmacêutica ou na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença mitocondrial.

Description

“USO DE 5-[[4-[2-[5-ACETILPIRIDIN-2-IL]ETOXI]BENZIL]-1,3-TIAZOLIDINA- 2,4-DIONA E SEUS SAIS”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Europeu Nº. EP18382402.8, depositado em 6 de junho de 2018, a totalidade do qual é aqui incorporado por referência.
CAMPO DA DIVULGAÇÃO
[002]A presente divulgação refere-se ao uso de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em um distúrbio do sistema nervoso central, doença hepática gordurosa não alcóolica, esteato-hepatite não alcóolica, um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, uma doença respiratória inflamatória, e uma doença mitocondrial. A presente divulgação também fornece métodos de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente.
FUNDAMENTO
[003]Pioglitazona é uma medicamento comercializado para uso no tratamento de diabetes mellitus tipo 2. Pioglitazona é um potente agonista do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ). Mas pioglitazona foi associado com efeitos colaterais indesejados incluindo o potencial de interações medicamentosas, efeitos cardiovasculares, retenção de fluidos, ganho de peso e câncer de bexiga (Vide, por exemplo, Kus et al., PLoS ONE 6(11): e27126 ( 2011)). Doses altas e/ou administração crônica de pioglitazona são, portanto, indesejáveis, uma vez que a alta exposição sistêmica pode resultar em efeitos colaterais graves.
[004]Pioglitazona é uma droga “suja” que é convertida em muitos metabólitos in vivo. A via metabólica da pioglitazona após administração oral tem sido estudada em várias espécies animais e em seres humanos, e os metabólitos foram descritos na literatura (Vide, por exemplo, Sohda et al., Chem. Pharm. Bull. 43(12):2168-2172 (1995) e Maeshiba et al., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 47(I):29-35 (1997). Pelo menos seis metabólitos foram identificados, denominados MI a M-VI. Entre esses metabólitos, M-II, M-III e M-IV apresentam alguma atividade farmacológica, mas são menos ativos do que a pioglitazona em modelos pré-clínicos diabéticos.
[005]Na via metabólica de pioglitazona, 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (metabólito M-IV) é formado por hidroxilação do grupo metileno alifático no anel piridina-2-il, que ainda sofre oxidação para formar 5-[[4-[2-[5-acetilpiridina-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (metabólito M-III). Vide, por exemplo, Maeshida et al., supra. Ambos os compostos foram descritos como exibindo uma atividade seletiva de agonista do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ).
[006]O WO 2015/150476 A1 divulga 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para uso no tratamento de doenças ou distúrbios do sistema nervoso central. O WO 2015/150476 A1 descreve que 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil] metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona pode penetrar a barreira hematoencefálica (BBB). O Pedido Internacional Nº. PCT/IB2017/057587 divulga 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para o tratamento de doença hepática gordurosa não alcóolica (“NAFLD”), esteato-hepatite não alcóolica (“NASH”), e outras doenças e distúrbios.
[007]Distúrbios do sistema nervoso central (CNS) são doenças de qualquer componente do cérebro e da medula espinhal. Os distúrbios do CNS incluem distúrbios em que o sistema nervoso é afetado durante toda a progressão das doenças, tais como doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ataxias degenerativas, tais como ataxia de Friedrich, esclerose múltipla, atrofia de múltiplos sistemas e leucodistrofias), doenças cerebrovasculares (por exemplo, isquemia global ou local, hemorragia intracerebral, acidente vascular cerebral), convulsões e epilepsia, doenças virais (por exemplo, meningite, encefalite), tumores cerebrais e doenças neuroinflamatórias. Distúrbios do CNS também incluem distúrbios em que o sistema nervoso é apenas afetado durante os últimos estágios do desenvolvimento do distúrbio. Esses distúrbios compreendem doenças metabólicas raras, tais como acidemias orgânicas ou distúrbios de ácido graxo e distúrbios mitocondriais genéticos.
[008]Uma grande variedade de 2,4-tiazolidinadionas enriquecidas com deutério foi descrita em US 2014/0275180. Esse documento também divulga seu uso profético no tratamento de uma variedade de diferentes doenças.
[009]Mitocôndrias são pequenas subunidades presentes no interior de cada célula do corpo humano, exceto os glóbulos vermelhos. O principal papel da mitocôndria é transformar alimento e oxigênio que entram nas células em energia útil. A captação de piruvato através da membrana mitocondrial interna é um ponto de ramificação central no metabolismo energético celular com a capacidade de equilibrar a glicólise e a fosforilação oxidativa e estabilizar o metabolismo catabólico e anabólico. (Vide, por exemplo, Divakaruni et al., PNAS 110 (14): 5422-5427 (2013)). O veículo de piruvato mitocondrial (MPC) é um transportador da membrana interna que facilita a captação de piruvato do citoplasma para a mitocôndria. É um regulador central da utilização de substrato mitocondrial, e as restrições na captação de piruvato mitocondrial podem potencializar o uso de ácidos graxos e uma gama de aminoácidos para alimentar a energia e biossíntese celular. (Vide, por exemplo, Divakaruni et al.,
J. Cell Biol. (2017)).
[010]O MPC contém duas proteínas, MPC1 e MPC2, que formam um complexo veículo na membrana mitocondrial interna. O MPC transporta piruvato para a matriz mitocondrial que é necessário para o metabolismo de piruvato e é crítico para as vias metabólicas. (Vide, por exemplo, McCommis et al., Biochem. J. 466: 443-454 (2015)).
[011]As doença mitocondriais são um grupo de distúrbios, cada um dos quais envolvendo uma disfunção mitocondrial. As doenças mitocondriais são distúrbios crônicos, genéticos e muitas vezes herdados que ocorrem quando as mitocôndrias falham em produzir energia suficiente para que o corpo funcione adequadamente. As doenças mitocondriais podem estar presentes ao nascimento, mas também podem ocorrer em qualquer idade. Essas doenças podem afetar as células do cérebro, nervos, músculos, rins, coração, fígado, olhos, ouvidos e/ou pâncreas. A disfunção mitocondrial ocorre quando as mitocôndrias não funcionam tão bem quanto deveriam devido a outra doença ou condição. Doença mitocondrial refere-se a um grupo heterogêneo de distúrbios que incluem distúrbios mitocondriais primários e secundários (Vide, por exemplo, Niyazov et al., Mol. Syndromol. 7:122-137 (2016)). Os distúrbios mitocondriais primários podem ser devido a mutações de linha germinal em genes de DNA mitocondrial (mtDNA) e/ou DNA nuclear (nDNA) que codificam proteínas OXPHOS (fosforilação oxidativa) diretamente ou afetam a função de OXPHOS impactando a produção do complexo maquinário necessário para executar o processo de OXPHOS. Distúrbios mitocondriais secundários, por contraste, ocorrem em muitos processos patológicos que não envolvem OXPHOS, incluindo doenças herdadas com mutações da linha germinal em genes não OXPHOS. Os distúrbios mitocondriais secundários podem também ser adquiridos secundários a efeitos ambientais adversos que podem causar estresse oxidativo. Muitas condições podem levar à disfunção mitocondrial secundária incluindo autismo, doença de Parkinson,
doença de Alzheimer, distrofia muscular, doença de Lou Gehrig, diabetes e câncer.
[012]Relatou-se que rosiglitazona, uma tiazolidinadiona, se liga ao veículo de piruvato mitocondrial (MPC) em concentrações fisiológicas e suprime agudamente o metabolismo de piruvato (Vide, por exemplo, Colca et al., PLOS ONE 8(5):e61551- e61551 (2013)). Divakaruni et al. descrevem que as tiazolidinadionas são inibidores agudos e específicos de MPC, referindo-se à Figura 3C. Vide, Divakaruni et al., PNAS 110(14):5424 (2013). No entanto, embora a pioglitazona tenha sido mencionada na publicação, a Figura 3C não fornece quaisquer resultados sobre a inibição de MPC para a pioglitazona.
SUMÁRIO
[013]A presente divulgação fornece um método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em um distúrbio do sistema nervoso central, doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD), esteato-hepatite não alcóolica (NASH), um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, uma doença respiratória inflamatória, e uma doença mitocondrial.
[014]Não foi anteriormente descrito que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona metaboliza para 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona. Além disso, não foi anteriormente descrito que administração de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser usado no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em um distúrbio do sistema nervoso central, doença hepática gordurosa não alcóolica, esteato-hepatite não alcóolica, um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, uma doença respiratória inflamatória, e uma doença mitocondrial.
[015]Os inventores surpreendentemente descobriram que5-[[4-[2-[5- acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (referidos neste documento como “Composto (1)”) metabolizam em 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona. Essa transformação in vivo não foi anteriormente descrita. No entanto, a transformação oposta, isto é, a metabolização de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona em 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona foi descrita, por exemplo, por Maeshida et al., supra.
[016]Além disso, o WO 2015/150476 A1 descreve que o Composto (1) não penetram a BBB. Os inventores assim inesperadamente descobriram que o Composto (1), e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser efetivamente usados para tratar distúrbios do CNS por meio de seu metabólito, 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, que penetra a BBB.
[017]Composto (1) tem um centro assimétrico, ao passo que 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona tem dois centros assimétricos. A administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em vez de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo para alcançar essencialmente os mesmos níveis de exposição e/ou eficácia terapêutica para o tratamento de uma doença ou distúrbio, portanto, oferece benefícios inesperados de uma perspectiva química, de fabricação e controles (CMC).
[018]Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-
hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, em que o referido método compreende administrar o Composto (1), (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[019]Em outro aspecto, o método fornece uma exposição de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e 5-[[4-[2-[5- acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma a uma razão de cerca de 7:3 (5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona:Composto (1)). Os inventores descobriram que, com base no estudo de múltiplas doses ascendentes (MAD), mediante dosagem com cloridrato de 5-[[4-[2-[5- (1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, a razão entre 5-[[4- [2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-IV) e 5-[[4- [2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-III) é 7:3 (M-IV:M- III).
[020]Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, em que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é metabolizado em 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente, e: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml;
(b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
[021]Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, em que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é metabolizado em 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente, e: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 2306 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 2306 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
[022]Em uma modalidade deste aspecto da divulgação, a doença ou distúrbio uma doença ou distúrbio do CNS.
[023]Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em um distúrbio do sistema nervoso central, doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD), esteato-hepatite não alcóolica (NASH), um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, uma doença respiratória inflamatória, e uma doença mitocondrial.
[024]Em outra modalidade, a divulgação fornece uma forma de dosagem oral, compreendendo uma quantidade eficaz de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a quantidade eficaz fornece o seguinte: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia. Em outra modalidade, a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (iii) é medida após 3-15 dias, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 15 dias, de administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia. Em outra modalidade, a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (iii) é medida após 4 dias de administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia. Em outra modalidade, a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (iii) é medida após 5 dias de administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia.
[025]Em outra modalidade, a divulgação fornece uma forma de dosagem oral, compreendendo uma quantidade eficaz de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a quantidade eficaz fornece o seguinte: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 2306 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-
tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 2306 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia. Em outra modalidade, a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (iii) é medida após 3-15 dias, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 15 dias, de administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia. Em outra modalidade, a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (iii) é medida após 4 dias de administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia. Em outra modalidade, a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (iii) é medida após 5 dias de administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia.
[026]Modalidades e vantagens adicionais da divulgação serão apresentadas, em parte, na descrição a seguir, e decorrerão da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da divulgação. As modalidades e vantagens da divulgação serão realizadas e alcançadas por meio dos elementos e combinações particularmente apontados nas reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[027]A Figura 1 representa os níveis plasmáticos de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (mostrados como quadrados) e 5-[[4-[2-[5- (1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (mostrados como círculos) após a administração oral de 50 mg/kg de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a camundongos.
[028]A Figura 2 representa a porcentagem de exposição sistêmica (AUC) de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (rotulado M3 na
Figura) e 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (rotulado MIN-102 na Figura) após uma administração de dose oral única de MIN-102 ou M3 a camundongos machos (Dose: 4.5 mg/kg).
[029]A Figura 3 representa a porcentagem de exposição sistêmica (AUC) de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (rotulado M3 na Figura) e 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (rotulado MIN-102 na Figura) após uma administração de dose oral única de MIN-102 ou M-III a ratos machos (Dose: 10 mg/kg).
[030]A Figura 4 é um gráfico de linhas mostrando a relação de valor mínimo em estado estacionário (rotulado Cmin ng/ml na Figura) para área sob a curva em estado estacionário (rotulado AUC ng.h/ml na Figura) após dosagem oral diária 135 mg e 270 mg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona a pacientes humanos.
[031]A Figura 5 representa uma comparação dos efeitos inibidores de MPC de MIN-102 e pioglitazona em um modelo de atividade inibidora de MPC in vitro usando ensaio BRET em células HEK.
[032]A Figura 6A representa o efeito de MIN-102 em OCR em células Hela.
[033]A Figura 6B representa o efeito de MIN-102 em OCR em células A549.
[034]A Figura 7A representa o efeito de MIN-102 em OCR em células MDS MB231 do tipo selvagem.
[035]A Figura 7B representa o efeito de MIN-102 em OCR em células KO MDS MB231.
[036]A Figura 8 representa uma comparação de níveis de adiponectina em ratos Sprague Dawley após tratamento com MIN-102.
[037]A Figura 9 apresenta porcentagens de exposição sistêmica (AUC) de 5- [[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (rotulado M3 na Figura) e 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
(rotulado MIN-102 na Figura) após uma administração de dose oral única de 5-[[4-[2- [5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona ou MIN-102 a cães machos (dose 3 mg/kg).
[038]A Figura 10 apresenta a conversão de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (rotulado M-III na Figura) em 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (rotulado M-IV na Figura) em cultura de células MDCKII após 120 minutos de incubação.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[039]Os métodos da presente divulgação compreendem administrar 5-[[4-[2- [5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente. Foi inesperadamente descoberto que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (também denominado 5-{4-[2-(5-acetilpiridin-2-il)etoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona, cetopioglitazona, ceto pioglitazona, ou M-III), e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, metaboliza para 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona (também denominado 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil)piridina-2- il)etoxi)benzil)tiazolidina-2,4-diona, hidroxipioglitazona, hidróxi pioglitazona, ou M-IV) em um corpo humano ou animal.
[040]5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona tem um centro quiral na posição 5 do anel tiazolidina-diona como mostrado pela seta: (1)
[041]Como usado neste documento, os termos “5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona ou “Composto (1)” incluem todos os estereoisômeros possíveis, vide Compostos (2) e (3) abaixo, e misturas dos mesmos,
incluindo misturas racêmicas de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona.
[042]Em outra modalidade, Composto (1) é (R)-5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (Composto (2)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[043]Em outra modalidade, Composto (1) é (S)-5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (Composto (3)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[044]Referência a compostos (1) a (3) na presente divulgação pretende designar Compostos (1) a (3) tendo átomos de hidrogênio que são predominantemente na forma de seu isótopo 1H, isto é, não mais do que 1% do número total de átomos de hidrogênio por mol de composto são na forma do 2H isótopo (deutério). Em uma modalidade, não mais do que 0,015% (que é a abundância natural de deutério) do número total de átomos de hidrogênio por mol de composto são na forma do 2H isótopo (deutério).
[045]Em uma modalidade, ao paciente pode ser administrada uma mistura compreendendo uma quantidade não equimolar de cada Composto (2) e (3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a mistura compreende cada um dos Compostos (2) e (3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 45% ± 10% p/p. Em outra modalidade, a mistura compreende cada um dos Compostos (2) e (3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de 50% ± 5% p/p.
[046]Em outra modalidade, ao paciente pode ser administrada uma mistura compreendendo cada Composto (2) e (3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a mistura compreende um excesso enantiomérico de um dos Compostos (2) ou (3). Em outra modalidade, ao paciente pode ser administrada uma mistura compreendendo uma quantidade equimolar de cada Composto (2) e (3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, isto é, cada composto em uma quantidade de 50% p/p.
[047]Em outra modalidade da mistura de compostos (2) ou (3), os dois compostos mencionados estão presentes em quantidades equimolares. As referidas misturas podem também ser enantiomericamente enriquecidas com respeito a um composto (2) ou (3).
[048]Outro aspecto da divulgação, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de Composto (1) incluem, por exemplo, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos Compostos da divulgação podem ser preparados a partir dos seguintes ácidos, incluindo sem limitação, ácidos fórmico, acético, propiônico, benzoico, acético, propiônico, benzoico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, maleico, málico, tartárico, cítrico, nítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, isocítrico, xinafoico, tartárico, trifluoroacético, pamoico, propiônico, antranílico, mesílico, napadisilato, oxalacético, oleico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, nicotínico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, fosfórico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, toluenossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, sulfanílico, sulfúrico, salicílico, ciclohexilaminossulfônico, algênico, β-hidroxibutírico, galactárico e galacturônico. Em uma modalidade, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de ácido clorídrico e ácido bromídrico. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável inclui o sal do ácido clorídrico.
[049]Composto (1) e seus sais podem ser preparados por qualquer método adequado conhecido na técnica, tal como pelos processos descritos no Sohda et al., Chem. Pharm. Bull. 43(12):2168-2172 (1995); Tanis et al., J. Med. Chem. 39:5053- 5063 (1996); e WO 93/224454 A1. 5-[[4-[2-[5-Acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona está também comercialmente disponível em, por exemplo, Santa Cruz Biotechnology e Toronto Research Chemicals (Toronto, Ontário, Canadá). 5-[[4-
[2-[5-Acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona pode também ser sintetizado como descrito no Exemplo 6 de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]-metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona. 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]- fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona pode ser preparado, por exemplo, como descrito no Exemplo WO 2015/150476 A1 ou WO 2018/116281 A1. 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona está também comercialmente disponível em, por exemplo, Santa Cruz Biotechnology e Toronto Research Chemicals (Toronto, Ontário, Canadá). Métodos e Usos da Divulgação
[050]Em um aspecto, a divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, em que o referido método compreende administrar o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[051]Em outra modalidade, o método fornece uma exposição do referido 5- [[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e Composto (1) no plasma do paciente a uma razão de cerca de 7:3 (5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona: Composto (1)).
[052]Em outra modalidade, cerca de 10 mg a cerca de 500 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente.
[053]Em outra modalidade, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente.
[054]Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma abordagem de controle de concentração para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo. Essa abordagem é com base na exposição de estado estacionário medida, por exemplo, AUCss ou Cmin ss, de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-
2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma. usando essa abordagem, um ajuste calculado da quantidade de dosagem inicial, por exemplo, os primeiros 5-14 dias, de Composto (1), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, equilibra a eficácia terapêutica de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona contra toxicidade e efeitos colaterais indesejados para prover o máximo benefício a pacientes ao longo do tempo, por exemplo, semanas, meses, ou anos. Principalmente, entre tais pacientes estão indivíduos humanos.
[055]Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma abordagem de controle de concentração que periodicamente monitora a exposição de Composto (1) em um paciente durante toda a duração de tratamento no paciente. Usando essa abordagem, um ajuste calculado da quantidade de dosagem de Composto (1), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ocorrer a qualquer momento, por exemplo, após cerca de 4 semanas, após cerca de 6 semanas, após cerca de 8 semanas, após cerca de 10 semanas, após cerca de 12 semanas, após cerca de 4 meses, após cerca de 6 meses, após cerca de 8 meses, após cerca de 10 meses, ou após cerca de 1 ano, ou mais, durante tratamento com Composto (1), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[056]Em outra modalidade, a divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (i) administrar uma quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (ii) obter uma amostra de plasma do paciente após pelo menos 5 dias de administração de acordo com (a); (iii) determinar a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona na amostra de plasma obtida em (ii); e
(iv) administrar uma quantidade recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, ao paciente por dia.
[057]Em outra modalidade, a quantidade recalculada (a “nova quantidade em mg”) de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, em (iv) é calculada de acordo com a Equação 1: Equação 1, em que: SD é a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada ao paciente em (i) em mg, vide acima; CMT é a Cmin alvo em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona; Cmin alvo = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341 ± 20%) - 1104 ± 20%; e PC é a concentração de plasma em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona determinado em (iii).
[058]Em outra modalidade, a divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (i) administrar uma quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (ii) obter uma amostra de plasma do paciente após 3-15 dias, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 dias, de administração de acordo com (a); (iii) determinar a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona na amostra de plasma obtida em (ii); e
(iv) administrar uma quantidade recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, ao paciente por dia de acordo com a Equação 1.
[059]Em outra modalidade, CMT ou (Cmin alvo) = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341 ± 10%) – 1104 ± 10% na Equação 1.
[060]Em outra modalidade, CMT ou (Cmin alvo) = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341 ± 5%) – 1104 ± 5% na Equação 1.
[061]Em outra modalidade, CMT ou (Cmin alvo) = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341 – 1104 na Equação 1.
[062]Em outra modalidade, a AUC alvo é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml.
[063]Em outra modalidade, a AUC alvo é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 200 µg.h/ml.
[064]Em outra modalidade, a AUC alvo é cerca de 100 µg.h/ml, cerca de 110 µg.h/ml, cerca de 120 µg.h/ml, cerca de 130 µg.h/ml, cerca de 140 µg.h/ml, cerca de 150 µg.h/ml, cerca de 160 µg.h/ml, cerca de 170 µg.h/ml, cerca de 180 µg.h/ml, cerca de 190 µg.h/ml, ou cerca de 200 µg.h/ml.
[065]Em outra modalidade, a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado ao paciente em (i) é cerca de 10 mg a cerca de 500 mg.
[066]Em outra modalidade, a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado ao paciente em (i) é cerca de 50 mg a cerca de 500 mg.
[067]Em outra modalidade, a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado ao paciente em (i) é cerca de 100 mg a cerca de 200 mg.
[068]Em outra modalidade, a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado ao paciente em (i) é cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, ou cerca de 200 mg.
[069]Em outra modalidade, a AUC alvo é cerca de 200 µg.h/ml e a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado ao paciente em (i) é cerca de 150 mg.
[070]Em outra modalidade, a amostra de plasma é obtida do paciente após pelo menos 7 dias de administração de acordo com (i).
[071]Em outra modalidade, uma amostra de plasma é obtida do paciente após pelo menos 10 dias de administração de acordo com (i).
[072]Em outra modalidade, uma amostra de plasma é obtida do paciente após pelo menos 14 dias de administração de acordo com (i).
[073]Em outra modalidade, o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente ao paciente em (i) e (iv).
[074]Em outra modalidade, Composto (1) HCl é administrado ao paciente por dia em (i) e (iv).
[075]Em outra modalidade, cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente por dia em (i). Em outra modalidade, essa dosagem é administrada para uma doença não CNS.
[076]Em outra modalidade, cerca de 90 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente por dia em (i).
[077]Em outra modalidade, cerca de 120 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente por dia em (i).
[078]Em outra modalidade, cerca de 150 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente por dia em (i).
[079]Em outra modalidade, cerca de 180 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente por dia em (i).
[080]Em outra modalidade, cerca de 210 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao paciente por dia em (i).
[081]Em outra modalidade, cerca de 150 mg de Composto (1) HCl é administrado ao paciente por dia em (i).
[082]Em outra modalidade, uma quantidade recalculada de Composto (1) HCl é administrada ao paciente por dia em (iv).
[083]Em outra modalidade, o Composto (1) HCl é administrado ao paciente em (i) e (iv) como uma suspensão compreendendo cerca de 5-15 mg de Composto (1) HCl por ml.
[084]Em outra modalidade, o Composto (1), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, é administrado a um paciente em (i) e (iv) tendo uma doença ou distúrbio.
[085]Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, com base na concentração de plasma e/ou fluido cerebroespinhal (CSF) de um biomarcador, por exemplo, um biomarcador de acoplamento de PPAR-γ, em uma amostra obtida do paciente, o método compreendendo administrar 5-[[4-[2-[5- acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[086]Em outra modalidade, a divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
(a) determinar uma concentração de plasma ou fluido cerebroespinhal (CSF) de um biomarcador em uma amostra obtida do paciente; (b) administrar uma quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (c) obter uma amostra de plasma ou CSF do paciente após pelo menos 5 dias de administração de acordo com (b); (d) determinar a concentração de plasma ou CSF do biomarcador na amostra de plasma ou CSF obtida em (c); e (e) administrar uma quantidade recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, com base na concentração de biomarcador na amostra de plasma ou CSF obtida em (d).
[087]Em outra modalidade, o biomarcador é um biomarcador de acoplamento de PPAR-γ no plasma.
[088]Em outra modalidade, o biomarcador é um biomarcador de acoplamento de PPAR-γ no CSF.
[089]Em outra modalidade, o biomarcador de acoplamento de PPAR-γ no CSF é adiponectina ou FABP4, e a concentração de adiponectina e/ou FABP4 aumenta como resultado da administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[090]Em outra modalidade, o biomarcador é um biomarcador anti-inflamatório no CSF.
[091]Em outra modalidade, o biomarcador anti-inflamatório no CSF é IP10, IL6, IL8, ou MCP-1, e a concentração de IP10, IL6, IL8, e/ou MCP-1 diminui como resultado da administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[092]Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-
il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo determinar a concentração de plasma de adiponectina em uma amostra obtida do paciente; e (a) administrar uma quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (b) obter uma amostra de plasma do paciente após pelo menos 5 dias de administração de acordo com (a); (c) determinar a concentração de plasma de adiponectina na amostra de plasma obtida em (b); e (d) administrar uma quantidade recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, com base na concentração de adiponectina na amostra de plasma obtida em (c), em que: (i) um aumento em adiponectina de cerca de 200% ou menos em (c) em relação a (a) compreende administrar uma quantidade maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mg por dia, ao paciente; (ii) um aumento em adiponectina de cerca de 600% ou mais em (c) em relação a (a) compreende administrar uma menor quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mg por dia, ao paciente; e (iii) um aumento em adiponectina de cerca de 200% a cerca de 600% em (c) em relação a (a) compreende administrar a mesma quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mg por dia, ao paciente.
[093]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece métodos de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona (Composto (1)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, em que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é metabolizado em 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-
il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente, e: (a) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
[094]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece métodos de tratar uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma doença ou distúrbio do CNS, em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar 5-[[4-[2- [5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (Composto (1)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, em que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é metabolizado em 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente, e: (a) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 2306 a cerca de 9126 ng/ml; ou
(c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 2306 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração do Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
[095]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[096]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 200 µg.h/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[097]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 130 µg.h/ml a cerca de 200 µg.h/ml para tratar uma doença ou distúrbio
[098]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 150 µg.h/ml a cerca de 250 µg.h/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[099]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 175 µg.h/ml a cerca de 225 µg.h/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0100]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 100 µg.h/ml, cerca de 110 µg.h/ml, cerca de 120 µg.h/ml, cerca de 130 µg.h/ml, cerca de 140 µg.h/ml, cerca de 150 µg.h/ml, cerca de 160 µg.h/ml, cerca de 170 µg.h/ml, cerca de 180 µg.h/ml, ou cerca de 190 µg.h/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0101]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece métodos de tratar uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma doença ou distúrbio não CNS, por exemplo, NASH, em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona (Composto (1)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, em que: (a) a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 30 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; e (b) a AUCss é medida após administrar o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por cinco ou mais dias.
[0102]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 30 µg.h/ml a cerca de 250 µg.h/ml.
[0103]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 30 µg.h/ml a cerca de 200 µg.h/ml.
[0104]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 30 µg.h/ml a cerca de 175 µg.h/ml.
[0105]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 30 µg.h/ml a cerca de 150 µg.h/ml.
[0106]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 30 µg.h/ml a cerca de 125 µg.h/ml.
[0107]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 30 µg.h/ml a cerca de 100 µg.h/ml.
[0108]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 50 µg.h/ml a cerca de 225 µg.h/ml.
[0109]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 50 µg.h/ml a cerca de 200 µg.h/ml.
[0110]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 190 µg.h/ml.
[0111]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 120 µg.h/ml a cerca de 220 µg.h/ml.
[0112]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 150 µg.h/ml a cerca de 190 µg.h/ml.
[0113]Em outra modalidade, a AUCss de Composto (1) no plasma do paciente é cerca de 30 µg.h/ml, cerca de 40 µg.h/ml, cerca de 50 µg.h/ml, cerca de 60 µg.h/ml, cerca de 70 µg.h/ml, cerca de 80 µg.h/ml, cerca de 90 µg.h/ml, cerca de 100 µg.h/ml, cerca de 110 µg.h/ml, cerca de 120 µg.h/ml, cerca de 130 µg.h/ml, cerca de 140 µg.h/ml, cerca de 150 µg.h/ml, cerca de 160 µg.h/ml, cerca de 170 µg.h/ml, cerca de 180 µg.h/ml, cerca de 190 µg.h/ml, cerca de 200 µg.h/ml, cerca de 210 µg.h/ml, ou cerca de 220 µg.h/ml.
[0114]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 200 µg.h/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0115]Em outra modalidade, a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 2306 ng/ml a cerca de 9126 ng/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0116]Em outra modalidade, a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 3329 ng/ml a cerca de 5716 ng/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0117]Em outra modalidade, a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 4011 ng/ml a cerca de 7421 ng/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0118]Em outra modalidade, a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 4864 ng/ml a cerca de 6569 ng/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0119]Em outra modalidade, a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 5034 ng/ml a cerca de 6569 ng/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0120]Em outra modalidade, a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 5375 ng/ml a cerca de 6569 ng/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0121]Em outra modalidade, a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 2306 ng/ml, cerca de 2647 ng/ml, cerca de 2988 ng/ml, cerca de 3329 ng/ml, cerca de 3670 ng/ml, cerca de 4011 ng/ml, cerca de 4352 ng/ml, cerca de 4693 ng/ml, cerca de 4864 ng/ml, cerca de 5034 ng/ml, cerca de 5375 ng/ml, cerca de 5716 ng/ml, cerca de 6569 ng/ml, cerca de 7421 ng/ml, cerca de 8274 ng/ml, ou cerca de 9126 ng/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0122]Em outra modalidade, a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 4352 ng/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0123]Em outra modalidade, a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 5716 ng/ml para tratar uma doença ou distúrbio.
[0124]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece métodos de tratar uma doença ou distúrbio, por exemplo, uma doença ou distúrbio não CNS, ou uma doença ou distúrbio em uma criança, em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona (Composto (1)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, em que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é metabolizado em 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-
il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente, e: (a) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 80 µg.h/ml; (b) a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 1624 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 80 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 1624 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administrar 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
[0125]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 40 µg.h/ml para uma doença ou distúrbio.
[0126]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 50 µg.h/ml para uma doença ou distúrbio.
[0127]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 60 µg.h/ml para uma doença ou distúrbio.
[0128]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 70 µg.h/ml para uma doença ou distúrbio.
[0129]Em outra modalidade, a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-
il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 80 µg.h/ml para uma doença ou distúrbio.
[0130]Em outra modalidade, a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos sete dias.
[0131]Em outra modalidade, a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos dez dias.
[0132]Em outra modalidade, a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos quatorze dias.
[0133]Em outra modalidade, a divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) administrar uma quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (b) obter uma amostra de plasma do paciente após 5 dias ou mais de administração de acordo com (a); (c) determinar a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona na amostra de plasma obtida em (b); e (d) administrar uma quantidade recalculada Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia conforme determinado de acordo com a Equação 4: 𝐷𝑜𝑠𝑒 = 𝐷𝑜𝑠𝑒 x Equação 4, em que: 𝐷𝑜𝑠𝑒 é a quantidade recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado ao paciente por dia em (d); 𝐷𝑜𝑠𝑒 é a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada ao paciente em (a);
𝐶 é a Cmin ss, em ng/ml, de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-
il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona determinada em (c) obtida 22-26 horas após a última administração; e 𝐶 é a concentração alvo em ng/ml de 5 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-
il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, em que: (A) 𝐶 é calculada de acordo com a Equação 5A: 𝐶 = 7700 − (88.5 x 𝐷𝑜𝑠𝑒 ) Equação 5A se a amostra de plasma em (b) foi obtida 18 horas a 19,9 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em (a); (B) 𝐶 é calculada de acordo com a Equação 5B: 𝐶 = 7440 − (103.4 x 𝐷𝑜𝑠𝑒 ) Equação 5B se a amostra de plasma em (b) foi obtida 20 horas a 21,9 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em (a); (C) 𝐶 é 5716 se a amostra de plasma em (b) foi obtida 22 horas a 25,9 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em (a); (D) 𝐶 é calculada de acordo com a Equação 5D: 𝐶 = 6740 − (138.6 x 𝐷𝑜𝑠𝑒 ) Equação 5D se a amostra de plasma em (b) foi obtida 26 horas a 27,9 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em (a); ou (E) 𝐶 é calculada de acordo com a Equação 5E: 𝐶 = 6520 − (148.0 x 𝐷𝑜𝑠𝑒 ) Equação 5E se a amostra de plasma em (b) foi obtida 28 horas a 30 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em (a).
[0134]Em outra modalidade em conexão com a modalidade imediatamente acima, a divulgação fornece um método compreendendo ainda: (i) obter uma amostra de plasma do paciente após 5 dias ou mais de administrar a quantidade recalculada Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia em (d); (ii) determinar a 𝐶 , em ng/ml, de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona na amostra de plasma obtida em (i) de acordo com a Equação 6: 𝐶 = Equação 6; (iii) determinar a 𝐴𝑈𝐶 , em µg.h/ml, de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona com base na 𝐶 determinado em (ii), em que: (A) a 𝐴𝑈𝐶 é calculada de acordo com a Equação 7A: ( . ) 𝐴𝑈𝐶 = . Equação 7A, se a amostra de plasma em (i) foi obtida entre 18 horas a 19,9 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (B) a 𝐴𝑈𝐶 é calculada de acordo com a Equação 7B: ( . ) 𝐴𝑈𝐶 = . Equação 7B, se a amostra de plasma em (i) foi obtida 20 horas a 21,9 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (C) a 𝐴𝑈𝐶 é calculada de acordo com a Equação 7C: . 𝐴𝑈𝐶 = . Equação 7C,
se a amostra de plasma em (i) foi obtida 22 horas a 25,9 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (D) a 𝐴𝑈𝐶 é calculada de acordo com a Equação 7D: ( . ) 𝐴𝑈𝐶 = . Equação 7D, se a amostra de plasma em (i) foi obtida 26 horas a 27,9 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (E) a 𝐴𝑈𝐶 é calculada de acordo com a Equação 7E: ( ) 𝐴𝑈𝐶 = . Equação 7E, se a amostra de plasma em (i) foi obtida 28 horas a 30 horas após a última administração de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iv) administrar a mesma quantidade recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia como em (i) por 5 dias ou mais se a 𝐴𝑈𝐶 for 150 a 240 µg.h/ml e, opcionalmente, repetir (i)-(iii); ou (v) administrar uma nova quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia em (i) se a 𝐴𝑈𝐶 for inferior a 150 ou mais de 240 µg.h/ml.
[0135]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 149 µg.h/ml;
(b) administrar uma dose inferior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 241 µg.h/ml; ou (c) administrar uma dose inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 150 µg.h/ml e 240 µg.h/ml.
[0136]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 159 µg.h/ml; (b) administrar uma dose inferior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 231 µg.h/ml; ou (c) administrar uma dose inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 160 µg.h/ml e 230 µg.h/ml.
[0137]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 179 µg.h/ml; (b) administrar uma dose inferior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 221 µg.h/ml; ou (c) administrar uma dose inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 180 µg.h/ml e 220 µg.h/ml.
[0138]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 189 µg.h/ml;
(b) administrar uma dose inferior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 211 µg.h/ml; ou (c) administrar uma dose inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 190 µg.h/ml e 210 µg.h/ml.
[0139]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) aumentar a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 149 µg.h/ml; (b) reduzir a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 241 µg.h/ml; ou (c) não alterar a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 150 µg.h/ml e 240 µg.h/ml; em que a dose aumentada, reduzida ou inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por pelo menos cinco dias.
[0140]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) aumentar a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 159 µg.h/ml; (b) reduzir a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 231 µg.h/ml; ou (c) não alterar a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 160 µg.h/ml e 230 µg.h/ml; em que a dose aumentada, reduzida ou inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por pelo menos cinco dias.
[0141]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e
(a) aumentar a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 179 µg.h/ml; (b) reduzir a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 221 µg.h/ml; ou (c) não alterar a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 180 µg.h/ml e 220 µg.h/ml; em que a dose aumentada, reduzida ou inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por pelo menos cinco dias.
[0142]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) aumentar a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 189 µg.h/ml; (b) reduzir a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 211 µg.h/ml; ou (c) não alterar a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-
2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 190 µg.h/ml e 210 µg.h/ml; em que a dose aumentada, reduzida ou inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por pelo menos cinco dias.
[0143]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método, compreendendo administrar 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, em que: (a) uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; (b) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é elevada se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 149 µg.h/ml; (c) a dose inicial de o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é reduzida se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 241 µg.h/ml; ou (d) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é inalterada se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 150 µg.h/ml e 240 µg.h/ml; e (e) a dose elevada, reduzida ou inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais.
[0144]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método, compreendendo administrar 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, em que:
(a) uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; (b) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é elevada se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 159 µg.h/ml; (c) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é reduzida se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 231 µg.h/ml; ou (d) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é inalterada se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 160 µg.h/ml e 230 µg.h/ml; e (e) a dose elevada, reduzida ou inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais.
[0145]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método, compreendendo administrar 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, em que: (a) uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; (b) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é elevada se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 179 µg.h/ml; (c) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é reduzida se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 221 µg.h/ml; ou
(d) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é inalterada se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 180 µg.h/ml e 220 µg.h/ml; e (e) a dose elevada, reduzida ou inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais.
[0146]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método, compreendendo administrar 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, em que: (a) uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; (b) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é elevada se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 189 µg.h/ml; (c) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é reduzida se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 211 µg.h/ml; ou (d) a dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é inalterada se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 190 µg.h/ml e 210 µg.h/ml; e (e) a dose elevada, reduzida ou inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais.
[0147]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 149 µg.h/ml; (b) administrar uma dose inferior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 241 µg.h/ml; ou (c) administrar uma dose inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 150 µg.h/ml e 240 µg.h/ml.
[0148]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 159 µg.h/ml; (b) administrar uma dose inferior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 231 µg.h/ml; ou (c) administrar uma dose inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 160 µg.h/ml e 230 µg.h/ml.
[0149]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 159 µg.h/ml; (b) administrar uma dose inferior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 231 µg.h/ml; ou (c) administrar uma dose inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 160 µg.h/ml e 230 µg.h/ml.
[0150]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 179 µg.h/ml; (b) administrar uma dose inferior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 221 µg.h/ml; ou (c) administrar uma dose inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 180 µg.h/ml e 220 µg.h/ml.
[0151]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 189 µg.h/ml; (b) administrar uma dose inferior de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for mais de 211 µg.h/ml; ou
(c) administrar uma dose inalterada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 190 µg.h/ml e 210 µg.h/ml.
[0152]Em algumas modalidades da presente divulgação, os métodos ainda compreendem determinar a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente, por exemplo, após administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais.
[0153]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto (1) a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) administrar uma dose inicial de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona ao paciente uma vez por dia por 5 ou mais dias; e (b) administrar uma dose recalculada de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona de acordo com: (i) Equação 8a: Drecal = Dinitial*(AUCTar/AUC_0t) Equação 8a em que: Drecal é dose recalculada do cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona administrado ao paciente em miligramas; Dinitial é a dose inicial do cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona administrado ao paciente em miligramas; AUCTar é a exposição alvo de Composto (1) no paciente 24 horas após a última administração em (a) em ng.h/ml; e
AUC_0t é a exposição calculada de Composto (1) no paciente 24 horas após a última administração em (a) em ng.h/ml; (ii) Equação 8b: AUC_0t = (28.31+0.472*ΔT)*C+(34410+2234* ΔT)*Dinitial/150 Equação 8b em que: AUC_0t é a exposição calculada de Composto (1) no paciente 24 horas após a última administração em (a) em ng.h/ml; Dinitial é a dose inicial do cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona administrado ao paciente em miligramas; C é a concentração de plasma de Composto (1) no paciente em ng/ml, em que a amostra de plasma é obtida do paciente 24 ± 6 horas após a última administração em (a); e ΔT é a diferença entre o momento em que a amostra de plasma é obtida do paciente e 24 horas após a última administração em (a) em horas; em que a exposição alvo é 50.000 ng.h/ml a 250.000 ng.h/ml.
[0154]Por exemplo, com respeito a ΔT, se a amostra de plasma foi obtida 24,5 horas após a última administração, o ΔT seria 0,5 hora. Da mesma forma, se a amostra de plasma foi obtida 23 horas após a última administração o ΔT seria 1 hora.
[0155]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e
(b) administrar uma dose recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as Equações 8a e 8b, em que a exposição alvo é 100.000 ng.h/ml a 200.000 ng.h/ml.
[0156]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (b) administrar uma dose recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as Equações 8a e 8b, em que a exposição alvo é 100.000 ng.h/ml, 120.000 ng.h/ml, 130.000 ng.h/ml, 140.000 ng.h/ml, 150.000 ng.h/ml, 160.000 ng.h/ml, 175.000 ng.h/ml, 180.000 ng.h/ml, 190.000 ng.h/ml, 20 200.000 ng.h/ml.
[0157]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (b) administrar uma dose recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as Equações 8a e 8b, em que a exposição alvo é 50.000 ng.h/ml a 250.000 ng.h/ml.
[0158]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo:
(a) administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (b) administrar uma dose recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as Equações 8a e 8b, em que a exposição alvo é 100.000 ng.h/ml a 200.000 ng.h/ml.
[0159]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) administrar uma dose inicial de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia por 5 dias ou mais; e (b) administrar uma dose recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com as Equações 8a e 8b, em que a exposição alvo é 100.000 ng.h/ml, 120.000 ng.h/ml, 130.000 ng.h/ml, 140.000 ng.h/ml, 150.000 ng.h/ml, 160.000 ng.h/ml, 175.000 ng.h/ml, 180.000 ng.h/ml, 190.000 ng.h/ml, ou 200.000 ng.h/ml.
[0160]Em outra modalidade, cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente em necessidade do mesmo. Cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é também referido neste documento como “Composto (1) HCl.”
[0161]Em outra modalidade, o Composto (1) HCl é administrado ao paciente como uma suspensão compreendendo cerca de 5-15 mg de Composto (1) HCl por ml. Definições
[0162]Vários exemplos e modalidades do objeto da invenção divulgados aqui são possíveis e serão evidentes para uma pessoa versada na técnica, dado o benefício desta divulgação. Nesta divulgação, referência a “algumas modalidades”,
“certas modalidades”, “certas modalidades exemplificativas”, “modalidades particulares” e frases semelhantes, significa, cada uma, que essas modalidades são exemplos não limitantes do objeto da invenção, e há modalidades alternativas que não são excluídas.
[0163]Os artigos “um/uma” e “o/a” são usados neste documento para se referir a um ou a mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais de um elemento.
[0164]A palavra “compreendendo” é utilizada de forma consistente com o seu significado aberto, ou seja, para significar que determinado produto ou processo pode opcionalmente também possuir características ou elementos adicionais aos expressamente descritos. Entende-se que, sempre que as modalidades são descritas com a linguagem “compreendendo”, as modalidades de outra forma análogas descritas em termos de “consistindo em” e/ou “consistindo essencialmente em” são também contempladas no escopo desta divulgação.
[0165]O termo “melhorar” no contexto da presente divulgação é entendido como significando qualquer melhoria na situação do paciente tratado.
[0166]O termo “administração bid” ou “BID” significa administração duas vezes ao dia de um produto terapêutico.
[0167]O termo “SAD” significa uma única administração de dose oral de um produto terapêutico.
[0168]Na presente divulgação, cada um dos termos “composto de fórmula (1)”, “cetopioglitazona,” “ceto pioglitazona (M-III),” “ceto pioglitazona,” e “5-{4-[2-(5- acetilpiridin-2-il)etoxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona” refere-se a 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, que tem a estrutura apresentada acima, e qualquer estereoisômero do mesmo.
[0169]Na presente divulgação, cada um dos termos “hidroxipioglitazona,” “hidróxi pioglitazona (M-IV),” “hidróxi pioglitazona,” e “5-[4-[2-(5-(1-hidroxietil)-2-
piridinyl)etoxi]benzil]-2,4-tiazolidinadiona” refere-se a 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, que tem a estrutura apresentada acima, e qualquer estereoisômero do mesmo. O termo “MIN-102” refere-se ao sal de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona racêmico.
[0170]Por uma quantidade “eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de uma droga ou agente farmacologicamente ativo, entende-se uma quantidade não tóxica, mas suficiente da droga ou agente para prover o efeito desejado. A quantidade que é “eficaz” irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e condição geral do indivíduo, do agente ou agentes ativos específicos, e assim por diante. Assim, nem sempre é possível especificar uma “quantidade eficaz” exata. No entanto, uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um versado na técnica usando experimentação de rotina.
[0171]O termo “tratamento” ou “tratar” e termos semelhantes no contexto desta especificação significa melhorar ou eliminar a doença ou um ou mais sintomas associados à referida doença. “Tratamento” também engloba a melhoria ou eliminação das sequelas fisiológicas da doença.
[0172]Como usado neste documento, a frase “variabilidade PK” ou “variabilidade farmacocinética” refere-se a variações interindividuais de parâmetros farmacocinéticos de uma droga, resultando em diferentes perfis de tempo- concentração de plasma após administração da mesma dose a diferentes pacientes.
[0173]Como usado neste documento, o termo “estado estacionário” refere-se à situação farmacocinética quando a taxa de administração de droga é igual à taxa de eliminação de droga.
[0174]Como usado neste documento, os termos “AUC em estado estacionário” ou “AUCss” referem-se à quantidade total de droga em plasma em estado estacionário.
[0175]Como usado neste documento, os termos “valor mínimo em estado estacionário” ou “Cmin ss” referem-se à concentração mínima em estado estacionário de droga em plasma durante um intervalo de dosagem.
[0176]O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
[0177]O termo “prevenção” ou “prevenir” refere-se à redução do risco de adquirir ou desenvolver uma determinada doença ou distúrbio, ou à redução ou inibição da recorrência ou de uma doença ou distúrbio.
[0178]Como usado neste documento, o termo “estereoisômeros” é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem apenas na orientação de seus átomos no espaço. Inclui enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens de espelho um do outro (diastereômeros).
[0179]O termo “centro quiral” ou “átomo de carbono assimétrico” refere-se a um átomo de carbono al qual quatro grupos diferentes estão ligados.
[0180]Os termos “enantiômero” e “enantiomérico” referem-se a uma molécula que não pode ser sobreposta em sua imagem de espelho e, portanto, é opticamente ativa, em que o enantiômero gira o plano de luz polarizada em uma direção e sua imagem de espelho composta gira o plano luz polarizada em direção oposta.
[0181]O termo “racêmico” refere-se a uma mistura de partes iguais de enantiômeros e cuja mistura é opticamente inativa.
[0182]O termo “configuração absoluta” refere-se ao arranjo espacial dos átomos de uma entidade molecular quiral (ou grupo) e sua descrição estereoquímica, por exemplo, R ou S.
[0183]As convenções e termos estereoquímicos usados na especificação devem ser consistentes com aqueles descritos em Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996),
a menos que indicado de outra forma.
[0184]O termo “excesso enantiomérico” ou “ee” refere-se a uma medida de quanto um enantiômero está presente em comparação com o outro. Para uma mistura de enantiômeros R e S, o excesso enantiomérico percentual é definido como │R - S│*100, onde R e S são as respectivas frações em mol ou peso de enantiômeros em uma mistura, de modo que R + S = 1. Com conhecimento da rotação óptica de uma substância quiral, o excesso enantiomérico percentual é definido como ([]obs/[]max)*100*, em que []obs é a rotação óptica de uma mistura de enantiômeros e []max é a rotação óptica do enantiômero puro. A determinação do excesso enantiomérico é possível usando uma variedade de técnicas analíticas, incluindo espectroscopia de RMN, cromatografia em coluna quiral ou polarimetria óptica.
[0185]Os termos “enantiomericamente puro” ou “enantiopuro” referem-se a uma amostra de uma substância quiral cujas moléculas (dentro dos limites de detecção) têm o mesmo sentido de quiralidade.
[0186]Os termos “enantiomericamente enriquecido” ou “enantioenriquecido” referem-se a uma amostra de uma substância quiral cuja razão enantiomérica é maior que 50:50. Compostos enantiomericamente enriquecidos podem ser enantiomericamente puros.
[0187]O termo “distúrbio mitocondrial primário” ou “PMD” refere-se a uma doença mitocondrial que pode ocorrer devido a mutações na linha germinal em genes de DNA mitocondrial (mtDNA) e/ou DNA nuclear (nDNA) que codificam as proteínas da cadeia de transporte de elétrons (ETC) e, portanto, a produção de adenosina- trifosfato (ATP), principal veículo de energia celular.
[0188]O termo “distúrbio mitocondrial secundário” ou “SMD” refere-se a uma doença mitocondrial que acompanha muitos processos patológicos não envolvendo fosforilação oxidativa (OXPHOS), incluindo doenças herdadas com mutações de linha germinal em genes não OXPHOS. SMD pode também ser adquirido secundário a efeitos ambientais adversos que podem causar estresse oxidativo. Doenças e Distúrbios
[0189]Os métodos e usos da presente divulgação compreendem administrar 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo, para tratar uma variedade de doenças ou distúrbios. Os métodos e usos são com base na descoberta de que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona metaboliza para 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no paciente.
[0190]Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é regulada por receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ). PPAR-γ regula, inter alia, armazenamento de ácido graxo e metabolismo de glicose, e tem sido implicado na patologia de várias doenças e distúrbios.
[0191]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença ou distúrbio do sistema nervoso central, doença mitocondrial, esteato-hepatite não alcóolica (NASH), doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD), distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, e uma doença respiratória inflamatória.
[0192]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central. Em uma modalidade, o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, uma doença cerebrovascular, convulsão, epilepsia, uma doença viral, uma doença neuroinflamatória, um tumor cerebral, uma lesão cerebral traumática, e uma doença metabólica rara.
[0193]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa .
[0194]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em leucodistrofia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, ataxia degenerativa, atrofia de múltiplos sistemas, e uma doença neuronal motora.
[0195]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em leucodistrofia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, ataxia degenerativa, atrofia de múltiplos sistemas, uma doença neuronal motora, neuromielite óptica, NBIA (neurodegeneração e distúrbios de acúmulo de ferro no cérebro), e neuromiopatia.
[0196]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é leucodistrofia, e especificamente a doença ou distúrbio é adrenoleucodistrofia (ALD ou X-ALD).
[0197]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é a ataxia degenerativa,, tais como ataxia de Friedreich.
[0198]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é uma doença neuronal motora.
[0199]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal (SMA), síndrome pós-pólio (PPS)-Doença de Marie-Tooth, síndrome de Guillan-Barré, e adrenomieloneuropatia (AMN).
[0200]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é doença cerebrovascular selecionada do grupo que consiste em isquemia global ou local, hemorragia intracerebral, acidente vascular cerebral, e demência vascular.
[0201]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é um distúrbio do sistema nervoso central selecionado do grupo que consiste em uma doença viral selecionada do grupo que consiste em meningite, encefalite, raiva, sarampo, caxumba, poliomielite, herpes simplex e varicela zoster.
[0202]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é uma doença metabólica rara selecionada do grupo que consiste em acidemias orgânicas, distúrbios de ácidos graxos e distúrbios mitocondriais genéticos.
[0203]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcóolica (NASH).
[0204]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, ou doença respiratória inflamatória.
[0205]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é regulada por inibição de veículo de piruvato mitocondrial (MPC). Doenças mitocondriais são um grupo de distúrbios, cada um dos quais envolve uma disfunção mitocondrial. Os inventores descobriram que 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona apresenta atividades inibidoras de MPC e é, assim, útil no tratamento de doenças mitocondriais. A atividade de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona em tratar doenças mitocondriais pode ser demonstrada em ensaios in vitro ou in vivo apropriados, tais como, como descrito, por exemplo, em Compan et al., Molecular Cell 59:491-501 (2015); Abou-Samra et al., Skeletal Muscle 5:25 (2015); (McGreevy et al., Disease Models & Mechanisms 8:195- 213 (2015); Bostick et al., Circulation Research Han. 4/18:121-130 (2008); Bostick et al., Molecular Therapy 17(2):253-261 (2009); Zanou et al., J. Physiol. 593.17:3849- 3863 (2010); and Signorini et al., Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2014, Article ID 195935, 10 páginas (2014).
[0206]Em outra modalidade, a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial primário selecionado do grupo que consiste em síndrome de Rett, doença de Alper; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; Síndrome do tipo Leigh; síndrome de Leigh de herança materna (MILS); síndrome de depleção mitocondrial (MDS); síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDDS); encefalomiopatia mitocondrial; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios do acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO); atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica dominante autossômica (ADOA); miopatia mitocondrial; cardiomiopatia; encefalopatia mitocondrial; epilepsia mioclônica; diabetes e surdez de herança materna (MIDD); espectro de neuropatia de ataxia; acidúria 3-metilglutacônica; surdez sensoneural; descobertas neurorradiológicas da síndrome do tipo Leigh (MEGDEL); SURF1 (síndrome de Leigh definitiva de COX devido à deficiência de proteína excessiva do complexo IV); distúrbios de fosforilação oxidativa; síndrome de Berth; cardiomiopatia infantil letal (LIC); deficiência de piruvato carboxilase; deficiência de piruvato desidrogenase; mutação POLG; deficiências de OXPHOS isoladas ou combinadas com defeito genético não resolvido até o momento, incluindo oxidação de piruvato alterado e taxas de produção de ATP mais PCr; mutação de POLG2; deficiência de carnitina-acil- cartinina; deficiência de carnitina; síndromes de deficiência de creatinina; deficiência da coenzima Q10; deficiência do Complexo I; deficiência do Complexo II; deficiência do Complexo III; deficiência do Complexo IV; deficiência do Complexo V; acidose láctica; leucoencefalopatia com envolvimento do tronco encefálico e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL); doença de Luft; deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT I ou CPT II); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD); deficiência de 3-hidroxiacetil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD); deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD); deficiência de proteína trifuncional (TFP); e acidúria glutárica tipo II.
[0207]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em síndrome de Rett; atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica autossômica dominante (ADOA); deficiência do Complexo I; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios de acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; e oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO).
[0208]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é um distúrbio mitocondrial secundário selecionado do grupo que consiste em distrofia muscular de Duchenne (DMD); distrofia muscular de Becker (BMD); distrofia miotônica (BMD); miopatias congênitas; distúrbios de armazenamento de glicogênio; atrofia muscular espinhal- bulbar (SBMA); acidúria argininossuccínica; transtorno do espectro do autismo (ASD); doenças autoimunes da pele (tais como pênfigo vulgar e lúpus); acidúrias metilmalônicas e propiônicas; distúrbios ou síntese de purina e/ou pirimidina; distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD); distrofias musculares congênitas; distrofias musculares de colágeno VI (por exemplo, distrofia muscular congênita de Ullrich, miopatia de Bethlem); síndrome de DiGeorge; e distúrbios neuromusculares (tais como distrofia muscular de cintura escapular, miopatias inflamatórias, neuropatia de Charcot Marie Tooth (CMT), e neuropatias periféricas induzidas por droga). Em outra modalidade, distrofias musculares de colágeno VI são selecionadas de distrofia muscular congênita de Ullrich, miopatia de Bethlem, oculofaríngea distal, e Emery- Dreifuss.
[0209]Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é um distúrbio mitocondrial secundário selecionado do grupo que consiste em distrofia muscular de Duchenne (DMD) e distrofia muscular de Becker (BMD). Composições Farmacêuticas e Uso como Medicamento
[0210]Composições farmacêuticas compreendendo Composto (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, podem ser administradas por qualquer via de administração adequada. Por exemplo, qualquer via de entrega oral, intraoral, tópica, epicutânea, subcutânea, transdérmica, intramuscular, parenteral, ocular, retal, vaginal, inalatória, bucal, sublingual e intranasal pode ser adequada.
[0211]A presente divulgação também se refere ao uso de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[0212]Em uma modalidade, composições farmacêuticas compreendendo Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administradas oralmente. As formas orais de composições farmacêuticas podem ser sólidas ou líquidas. Formas de dosagem oral adequadas incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, suspensões, emulsões, xaropes ou soluções. As composições farmacêuticas podem ser uma forma sólida selecionada de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pílulas ou grânulos. Em uma modalidade, a forma oral é um comprimido. Em outra modalidade, a forma oral é uma solução ou suspensão oral. São vantajosos quando o paciente tem dificuldade de engolir, por exemplo, em decorrência da doença ou para uso geriátrico e pediátrico. As preparações sublinguais também são vantajosas.
[0213]A quantidade que é “eficaz” irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e condição geral do indivíduo, do agente ou agentes ativos específicos, e assim por diante. Assim, nem sempre é possível especificar uma “quantidade eficaz” exata. No entanto, uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um versado na técnica usando experimentação de rotina. Assim, a dose do agente ativo dependerá da natureza e grau da condição, idade e condição do paciente, e outros fatores conhecidos pelos versados na técnica. Uma dosagem diária típica de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, para um adulto é de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg. Em uma modalidade, a dose diária para um adulto é de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg. Em uma modalidade, a dose diária para um adulto é de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg. Doses diárias menores para crianças e adolescentes podem ser usadas, tais como, por exemplo, de 10 mg a 100 mg.
[0214]As composições farmacêuticas podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica e podem ser preparadas por métodos convencionais. Um composto ou mistura específica de compostos pode ser selecionado para uma via de entrega particular.
[0215]As formas de dosagem oral podem ser preparadas combinando Composto (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma mistura estreita com pelo menos um excipiente de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica. Os excipientes podem assumir uma grande variedade de formas, dependendo da forma da composição desejada para administração. Por exemplo, os excipientes adequados para uso em formas de dosagem oral líquidas ou em aerossol incluem, mas sem limitação, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes e agentes corantes. Exemplos de excipientes adequados para uso em formas de dosagem oral sólidas (por exemplo, pós, comprimidos, cápsulas e pílulas) incluem, mas sem limitação, amidos, açúcares,
celulose microcristalina, caulim, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, estabilizantes e agentes desintegrantes.
[0216]Devido à sua facilidade de administração, comprimidos, pílulas e cápsulas (tais como cápsulas de gelatina dura, HPMC ou amido) representam uma modalidade das formas unitárias de dosagem oral sólida, em cujo caso excipientes farmacêuticos sólidos são utilizados. Se desejado, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Essas formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia. Em geral, composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas misturando-se uniformemente e intimamente Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então moldando o produto na apresentação desejada, se necessário.
[0217]Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem. Comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada um ou mais Composto (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em forma de escoamento livre, tais como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ou mais excipientes. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[0218]As composições farmacêuticas podem compreender ainda um ou mais outros agentes terapêuticos. Os tratamentos combinados podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente, pela mesma ou por diferentes vias, ou antes, durante e após procedimentos cirúrgicos ou de intervenção.
[0219]Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo Composto (1) HCl como suspensão aquosa.
[0220]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo Composto (1) HCl, Polissorbato 80,
carboximetilcelulose sódica e água.
[0221]Em outra modalidade, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo Composto (1) HCl, celulose microcristalina coloidal e carboximetilcelulose sódica.
[0222]As composições farmacêuticas da presente divulgação compreendendo Composto (1) HCl também podem, opcionalmente, compreender agentes adoçantes, por exemplo, sorbitol em pó, sacarina sódica, conservantes, por exemplo, benzoato de sódio, aromatizantes, reguladores de pH, por exemplo, citrato de sódio, monohidrato de ácido cítrico.
[0223]Composto (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado de acordo com a divulgação quando o paciente é também administrado ou em combinação com um ou mais de outro agente terapêutico selecionado de agentes anti-inflamatórios e analgésicos, antidiabéticos (por exemplo, metformina), agonistas de dopamina (por exemplo, levodopa), inibidores de MAO-B, inibidores de catecol O- metiltransferase (COMT), anticolinérgicos, outros antiparkinsonianos (por exemplo, amantadina), receptores anti-NMDA (por exemplo, memantina), inibidores de colinesterase, inibidores de ACE, antagonista de glutamato (por exemplo, riluzol), antioxidantes, imunomoduladores (por exemplo, fingolimode, anticorpos monoclonais anti-CD52, CD25 e CD20, interferon-β-1a, natalizumab, laquinimode, dimetilfumarato) quimioterápicos, agentes terapêuticos de reposição enzimática, agentes terapêuticos de redução de substrato, corticosteroides, antiproliferativos (por exemplo, metotrexato), medicamentos anticonvulsivantes, anticoagulantes, anti-hipertensivos e neuroprotetores. Os compostos da divulgação também podem ser usados quando o paciente é submetido à terapia gênica, transplante de medula óssea, estimulação cerebral profunda ou radioterapia.
[0224]Um ou mais agentes terapêuticos incluem uma sulfonilureia (por exemplo, glimepirida, glipizida, gliburida), uma glinidina (também conhecida como meglitinidas), uma tiazolidinadiona (por, pioglitazona, rosiglitazona, lobeglitazona), um inibidor de dipeptidil peptidase 4 (DPP4) (por exemplo, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, dutogliptina, omarigliptina), um inibidor de cotransportador de sódio/glicose 2 (SGLT2) (por exemplo, canagliflozina, dapagliflozina), agonista do receptor de peptídeo 1 semelhante a glucagon (GLP1) (por exemplo, exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, taspoglutida, semaglutida), peptídeo 1 semelhante a glucagon (GLP-1) e insulina (por exemplo, preparações de insulina animal extraída do pâncreas de bovinos ou suínos; preparações de insulina humana sintetizada por engenharia genética usando Escherichia coli ou levedura; insulina zinco; protamina insulina zinco; fragmentos ou derivados de insulina (por exemplo, INS-1), e preparações de insulina oral. Modalidades Particulares da Divulgação
[0225]A divulgação também fornece as seguintes modalidades particulares em relação aos métodos de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo.
[0226]Modalidade 1. Um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, em que o referido método compreende administrar o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[0227]Modalidade 2. O método da Modalidade 1, em que o método fornece uma exposição do referido 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona e Composto (1) no plasma do paciente a uma razão de cerca de 7:3 (5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona:Composto (1)).
[0228]Modalidade 3. Um método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade eficaz de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a referida doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em um distúrbio do sistema nervoso central, doença hepática gordurosa não alcóolica, esteato-hepatite não alcóolica, um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, uma doença respiratória inflamatória, e uma doença mitocondrial.
[0229]Modalidade 4. O método da Modalidade 3, em que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, uma doença cerebrovascular, convulsão, epilepsia, uma doença viral, uma doença neuroinflamatória, um tumor cerebral, uma lesão cerebral traumática, e uma doença metabólica rara.
[0230]Modalidade 5. O método, de acordo com Modalidade 4, em que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em leucodistrofia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, ataxia degenerativa, atrofia de múltiplos sistemas, e uma doença neuronal motora.
[0231]Modalidade 6. O método da Modalidade 5, em que a leucodistrofia é adrenoleucodistrofia (ALD ou X-ALD).
[0232]Modalidade 7. O método da Modalidade 5, em que a ataxia degenerativa é ataxia de Friedreich.
[0233]Modalidade 8. O método da Modalidade 5, em que a doença neuronal motora é selecionada do grupo que consiste em paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal (SMA), síndrome pós-pólio (PPS)-Doença de Marie-Tooth,
síndrome de Guillan-Barré, e adrenomieloneuropatia (AMN).
[0234]Modalidade 9. O método da Modalidade 4, em que o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença cerebrovascular selecionada do grupo que consiste em isquemia global ou local, hemorragia intracerebral, acidente vascular cerebral, e demência vascular.
[0235]Modalidade 10. O método da Modalidade 4, o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença viral selecionada do grupo que consiste em meningite, encefalite, raiva, sarampo, caxumba, poliomielite, herpes simplex e varicela zoster.
[0236]Modalidade 11. O método da Modalidade 4, em que a doença metabólica rara é selecionada do grupo que consiste em acidemias orgânicas, distúrbios de ácidos graxos e distúrbios mitocondriais genéticos.
[0237]Modalidade 12. O método de qualquer uma das Modalidades 3 a 11, em que o referido Composto (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose diária de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg.
[0238]Modalidade 13. O método de qualquer uma das Modalidades 3 a 12, em que o referido Composto (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose diária de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg.
[0239]Modalidade 14. O método de qualquer uma das Modalidades 9-13, em que uma quantidade detectável de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona é encontrada no sistema nervoso central (CNS) do indivíduo após a administração.
[0240]Modalidade 15. O método da Modalidade 14, em que o referido 5-[[4- [2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é encontrado no CNS do indivíduo em uma exposição de pelo menos cerca de 100 µg.h/ml após 1 hora após administração oral de uma dose do referido Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a referida dose é de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg.
[0241]Modalidade 16. O método de qualquer uma das Modalidades 9, 12 ou 13, em que a doença ou distúrbio é doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcóolica (NASH).
[0242]Modalidade 17. O método de qualquer uma das Modalidades 9, 12, ou 13, em que a referida doença ou distúrbio é um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, ou doença respiratória inflamatória.
[0243]Modalidade 18. O método de qualquer uma das Modalidades 9, 12 ou 13, em que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial primário selecionado do grupo que consiste em síndrome de Rett, doença de Alper; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; Síndrome do tipo Leigh; síndrome de Leigh de herança materna (MILS); síndrome de depleção mitocondrial (MDS); síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDDS); encefalomiopatia mitocondrial; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios do acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO); atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica dominante autossômica (ADOA); miopatia mitocondrial; cardiomiopatia; encefalopatia mitocondrial; epilepsia mioclônica; diabetes e surdez de herança materna (MIDD); espectro de neuropatia de ataxia; acidúria 3- metilglutacônica; surdez sensoneural; descobertas neurorradiológicas da síndrome do tipo Leigh (MEGDEL); SURF1 (síndrome de Leigh definitiva de COX devido à deficiência de proteína excessiva do complexo IV); distúrbios de fosforilação oxidativa; síndrome de Berth; cardiomiopatia infantil letal (LIC); deficiência de piruvato carboxilase; deficiência de piruvato desidrogenase; mutação POLG; deficiências de
OXPHOS isoladas ou combinadas com defeito genético não resolvido até o momento, incluindo oxidação de piruvato alterado e taxas de produção de ATP mais PCr; mutação de POLG2; deficiência de carnitina-acil-cartinina; deficiência de carnitina; síndromes de deficiência de creatinina; deficiência da coenzima Q10; deficiência do Complexo I; deficiência do Complexo II; deficiência do Complexo III; deficiência do Complexo IV; deficiência do Complexo V; acidose láctica; leucoencefalopatia com envolvimento do tronco encefálico e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL); doença de Luft; deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT I ou CPT II); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD); deficiência de 3- hidroxiacetil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD); deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD); deficiência de proteína trifuncional (TFP); e acidúria glutárica tipo II.
[0244]Modalidade 19. O método da Modalidade 18, em que a doença mitocondrial é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Rett; atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica autossômica dominante (ADOA); deficiência do Complexo I; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns- Sayre (KSS); síndrome de Leigh; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios de acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; e oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO)
[0245]Modalidade 20. O método de qualquer uma das Modalidades 9, 12, ou 13, em que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial secundário selecionado do grupo que consiste em distrofia muscular de Duchenne (DMD); distrofia muscular de Becker (BMD); distrofia miotônica (BMD); miopatias congênitas; distúrbios de armazenamento de glicogênio; atrofia muscular espinhal-bulbar (SBMA); acidúria argininossuccínica; transtorno do espectro do autismo (ASD); doenças autoimunes da pele (tais como pênfigo vulgar e lúpus); acidúrias metilmalônicas e propiônicas; distúrbios ou síntese de purina e/ou pirimidina; distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD); distrofias musculares congênitas; distrofias musculares de colágeno VI (por exemplo, distrofia muscular congênita de Ullrich, miopatia de Bethlem); síndrome de DiGeorge; e distúrbios neuromusculares (tais como distrofia muscular de cintura escapular, miopatias inflamatórias, neuropatia de Charcot Marie Tooth (CMT), e neuropatias periféricas induzidas por droga).
[0246]Modalidade 21. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 9 a 20, compreendendo ainda administrar outro agente terapêutico.
[0247]Modalidade 22. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 21, em que não mais do que 1% do número total de átomos de hidrogênio por mol do referido Composto (1) são na forma do 2H isótopo.
[0248]Modalidade 23. O método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 22, em que o referido Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, intraoral, tópica, epicutânea, subcutânea, transdérmica, intramuscular, parenteral, ocular, retal, vaginal, por inalação, bucal, sublingual ou intranasal.
[0249]Modalidade 24. O método, de acordo com Modalidade 23, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral.
[0250]Modalidade 25. O método, de acordo com Modalidade 24, em que a forma de dosagem oral é sólida.
[0251]Modalidade 26. O método, de acordo com Modalidade 25, em que a forma de dosagem sólida oral é um comprimido, uma cápsula, uma pílula ou uma pluralidade de grânulos.
[0252]Modalidade 27. O método, de acordo com Modalidade 24, em que a forma de dosagem oral é uma solução oral ou uma suspensão oral.
[0253]Modalidade 28. Um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (i) administrar uma quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (ii) obter uma amostra de plasma do paciente após pelo menos 5 dias de administração de acordo com (i); (iii) determinar a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona na amostra de plasma obtida em (ii); (iv) administrar uma quantidade recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, ao paciente por dia conforme determinado como segue: de acordo com a Equação 1: Equação 1, em que: SD é a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada ao paciente em (i) em mg; CMT é a Cmin alvo em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona; Cmin alvo = (AUC alvo ng*h/ml x 0,0341 ± 20%) – 1104 ± 20%; e PC é a concentração de plasma em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona determinado em (iii). Em algumas modalidades, CMT ou Cmin alvo = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341 ± 10%) - 1104 ± 10% na Equação 1. Em algumas modalidades, CMT ou Cmin alvo = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341
± 5%) - 1104 ± 5% na Equação 1. Em algumas modalidades, CMT ou Cmin alvo = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341 – 1104 na Equação 1.
[0254]Modalidade 29. Um método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (i) administrar uma quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (ii) obter uma amostra de plasma do paciente após pelo menos 5 dias de administração de acordo com (i); (iii) determinar a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona na amostra de plasma obtida em (ii); (iv) administrar uma quantidade recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, ao paciente por dia conforme determinado de acordo com a Equação 1: Equação 1, em que: SD é a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada ao paciente em (i) em mg; CMT é a Cmin alvo em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona; Cmin alvo = (AUC alvo ng*h/ml x A) + B, em que A e B são determinados a partir da regressão linear de Cmin e AUC mediante administração oral de Composto (1) a seres humanos; e PC é a concentração de plasma em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona determinado em (iii).
[0255]Modalidade 30. O método da Modalidade 28 ou 29, em que a amostra de plasma é obtida do paciente após pelo menos 7 dias de administração de acordo com (i).
[0256]Modalidade 31. O método da Modalidade 30, em que uma amostra de plasma é obtida do paciente após pelo menos 10 dias de administração de acordo com (i).
[0257]Modalidade 32. O método da Modalidade 31, em que uma amostra de plasma é obtida do paciente após pelo menos 14 dias de administração de acordo com (i).
[0258]Modalidade 33. O método de qualquer uma das Modalidades 29 a 32, em que o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente ao paciente em (i) e (iv).
[0259]Modalidade 34. O método de qualquer uma das Modalidades 29 a 33, em que cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona é administrado ao paciente por dia em (i) e (iv).
[0260]Modalidade 35. O método da Modalidade 34, em que de cerca de 10 a cerca de 500 mg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente por dia em (i).
[0261]Modalidade 36. O método da Modalidade 35, em que de cerca de 50 a cerca de 500 mg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente por dia em (i).
[0262]Modalidade 37. O método da Modalidade 29, em que uma quantidade recalculada de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é administrado ao paciente por dia em (iv).
[0263]Modalidade 38. O método de qualquer uma das Modalidades 29 a 33, em que o cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona é administrado ao paciente em (i) e (iv) como uma suspensão compreendendo cerca de 5-15 mg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona por ml.
[0264]Modalidade 39. O método de qualquer uma das Modalidades 29 a 38, em que o paciente tem uma doença ou distúrbio.
[0265]Modalidade 40. Um método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, em que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é metabolizado em 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona no paciente, e: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
[0266]Modalidade 41. O método da Modalidade 40, em que a AUCss de 5-[[4- [2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml.
[0267]Modalidade 42. O método da Modalidade 41, em que a AUCss de 5-[[4-
[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 150 µg.h/ml a cerca de 250 µg.h/ml.
[0268]Modalidade 43. O método da Modalidade 42, em que a AUCss de 5-[[4- [2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 175 µg.h/ml a cerca de 225 µg.h/ml.
[0269]Modalidade 44. O método da Modalidade 43, em que a AUCss de 5-[[4- [2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 200 µg.h/ml.
[0270]Modalidade 45. O método de qualquer uma das Modalidades 40 a 44, em que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é cerca de 2306 a cerca de 9126 ng/ml.
[0271]Modalidade 46. O método de qualquer uma das Modalidades 40 a 45, em que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é cerca de 5000 a cerca de 6500 ng/ml.
[0272]Modalidade 47. O método de qualquer uma das Modalidades 40 a 46, em que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é cerca de 5500 a cerca de 6000 ng/ml.
[0273]Modalidade 48. O método de qualquer uma das Modalidades 40 a 47, em que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é cerca de 5716 ng/ml.
[0274]Modalidade 49. O método de qualquer uma das Modalidades 40 a 48, em que a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos sete dias.
[0275]Modalidade 50. O método da Modalidade 49, em que a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos dez dias.
[0276]Modalidade 51. O método da Modalidade 50, em que a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos quatorze dias.
[0277]Modalidade 52. O método de qualquer uma das Modalidades 40 a 51,
em que cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona é administrado ao paciente em necessidade do mesmo.
[0278]Modalidade 53. O método da Modalidade 52, em que o cloridrato de 5- [[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente como uma suspensão compreendendo cerca de 5-15 mg de cloridrato de 5- [[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona por ml.
[0279]Modalidade 54. O método de qualquer uma das Modalidades 39 a 53, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença ou distúrbio do sistema nervoso central, doença mitocondrial, esteato-hepatite não alcóolica (NASH), doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD), distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, e uma doença respiratória inflamatória.
[0280]Modalidade 55. O método da Modalidade 54, em que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, uma doença cerebrovascular, convulsão, epilepsia, uma doença viral, uma doença neuroinflamatória, um tumor cerebral, uma lesão cerebral traumática, e uma doença metabólica rara.
[0281]Modalidade 56. O método, de acordo com Modalidade 55, em que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em leucodistrofia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, ataxia degenerativa, atrofia de múltiplos sistemas, e uma doença neuronal motora.
[0282]Modalidade 57. O método da Modalidade 56, em que a leucodistrofia é adrenoleucodistrofia (ALD ou X-ALD).
[0283]Modalidade 58. O método da Modalidade 56, em que a ataxia degenerativa é ataxia de Friedreich.
[0284]Modalidade 59. O método da Modalidade 56, em que a doença neuronal motora é selecionada do grupo que consiste em paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal (SMA), síndrome pós-pólio (PPS)-Doença de Marie-Tooth, síndrome de Guillan-Barré, e adrenomieloneuropatia (AMN).
[0285]Modalidade 60. O método da Modalidade 55, em que o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença cerebrovascular selecionada do grupo que consiste em isquemia global ou local, hemorragia intracerebral, acidente vascular cerebral, e demência vascular.
[0286]Modalidade 61. O método da Modalidade 55, em que o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença viral selecionada do grupo que consiste em meningite, encefalite, raiva, sarampo, caxumba, poliomielite, herpes simplex e varicela zoster.
[0287]Modalidade 62. O método da Modalidade 55, em que a doença metabólica rara é selecionada do grupo que consiste em acidemias orgânicas, distúrbios de ácidos graxos e distúrbios mitocondriais genéticos.
[0288]Modalidade 63. O método da Modalidade 54, em que a doença ou distúrbio é doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcóolica (NASH).
[0289]Modalidade 64. O método da Modalidade 54, em que a referida doença ou distúrbio é um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, ou doença respiratória inflamatória
[0290]Modalidade 65. O método da Modalidade 54, em que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial primário selecionado do grupo que consiste em síndrome de Rett, doença de Alper; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; Síndrome do tipo Leigh; síndrome de Leigh de herança materna (MILS); síndrome de depleção mitocondrial (MDS); síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDDS); encefalomiopatia mitocondrial; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios do acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO); atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica dominante autossômica (ADOA); miopatia mitocondrial; cardiomiopatia; encefalopatia mitocondrial; epilepsia mioclônica; diabetes e surdez de herança materna (MIDD); espectro de neuropatia de ataxia; acidúria 3-metilglutacônica; surdez sensoneural; descobertas neurorradiológicas da síndrome do tipo Leigh (MEGDEL); SURF1 (síndrome de Leigh definitiva de COX devido à deficiência de proteína excessiva do complexo IV); distúrbios de fosforilação oxidativa; síndrome de Berth; cardiomiopatia infantil letal (LIC); deficiência de piruvato carboxilase; deficiência de piruvato desidrogenase; mutação POLG; deficiências de OXPHOS isoladas ou combinadas com defeito genético não resolvido até o momento, incluindo oxidação de piruvato alterado e taxas de produção de ATP mais PCr; mutação de POLG2; deficiência de carnitina-acil-cartinina; deficiência de carnitina; síndromes de deficiência de creatinina; deficiência da coenzima Q10; deficiência do Complexo I; deficiência do Complexo II; deficiência do Complexo III; deficiência do Complexo IV; deficiência do Complexo V; acidose láctica; leucoencefalopatia com envolvimento do tronco encefálico e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL); doença de Luft; deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT I ou CPT II); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD); deficiência de 3-hidroxiacetil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD); deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD); deficiência de acil- CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD); deficiência de proteína trifuncional (TFP); e acidúria glutárica tipo II.
[0291]Modalidade 66. O método da Modalidade 65, em que a doença mitocondrial é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Rett; atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica autossômica dominante (ADOA); deficiência do Complexo I; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns- Sayre (KSS); síndrome de Leigh; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios de acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; e oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO).
[0292]Modalidade 67. O método da Modalidade 54, em que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial secundário selecionado do grupo que consiste em distrofia muscular de Duchenne (DMD); distrofia muscular de Becker (BMD); distrofia miotônica (BMD); miopatias congênitas; distúrbios de armazenamento de glicogênio; atrofia muscular espinhal-bulbar (SBMA); acidúria argininossuccínica; transtorno do espectro do autismo (ASD); doenças autoimunes da pele (tais como pênfigo vulgar e lúpus); acidúrias metilmalônicas e propiônicas; distúrbios ou síntese de purina e/ou pirimidina; distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD); distrofias musculares congênitas; distrofias musculares de colágeno VI (por exemplo, distrofia muscular congênita de Ullrich, miopatia de Bethlem); síndrome de DiGeorge; e distúrbios neuromusculares (tais como distrofia muscular de cintura escapular, miopatias inflamatórias, neuropatia de Charcot Marie Tooth (CMT), e neuropatias periféricas induzidas por droga).
[0293]Modalidade 68. Uma forma de dosagem oral, compreendendo uma quantidade eficaz de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a quantidade eficaz fornece o seguinte: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
[0294]Modalidade 69. A forma de dosagem oral da Modalidade 68, compreendendo de cerca de 10 a cerca de 500 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0295]Modalidade 70. A forma de dosagem oral da Modalidade 68 ou 69, compreendendo de cerca de 50 a cerca de 500 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0296]Modalidade 71. A forma de dosagem oral de qualquer uma das Modalidades 68 a 70, em que a forma de dosagem oral é sólida.
[0297]Modalidade 72. A forma de dosagem oral da Modalidade 71, em que a forma de dosagem sólida oral é um comprimido, uma cápsula, uma pílula ou uma pluralidade de grânulos.
[0298]Modalidade 73. A forma de dosagem oral de qualquer uma das
Modalidades 68 a 70, em que a forma de dosagem oral é uma solução oral ou uma suspensão oral.
[0299]A divulgação também fornece as seguintes “Modalidades de Uso” particulares em relação ao Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio, ou para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz dessa droga e/ou 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente.
[0300]Modalidade de Uso 1. Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente.
[0301]Modalidade de Uso 2. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na Modalidade de Uso 1, em que a exposição do referido 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e Composto (1) no plasma do paciente é a uma razão de cerca de 7:3 (5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona: Composto (1)).
[0302]Modalidade de Uso 3. Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um indivíduo, em que a referida doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em um distúrbio do sistema nervoso central, doença hepática gordurosa não alcóolica, esteato-hepatite não alcóolica, um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, uma doença respiratória inflamatória, e uma doença mitocondrial.
[0303]Modalidade de Uso 4. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 3, em que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, uma doença cerebrovascular, convulsão, epilepsia, uma doença viral, uma doença neuroinflamatória, um tumor cerebral, uma lesão cerebral traumática, e uma doença metabólica rara.
[0304]Modalidade de Uso 5. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 4, em que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em leucodistrofia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, ataxia degenerativa, atrofia de múltiplos sistemas, e uma doença neuronal motora.
[0305]Modalidade de Uso 6. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 5, em que a leucodistrofia é adrenoleucodistrofia (ALD ou X-ALD).
[0306]Modalidade de Uso 7. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 5, em que a ataxia degenerativa é ataxia de Friedreich.
[0307]Modalidade de Uso 8. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 5, em que a doença neuronal motora é selecionada do grupo que consiste em paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal (SMA), síndrome pós-pólio (PPS)-Doença de Marie-Tooth, síndrome de Guillan-Barré, e adrenomieloneuropatia (AMN).
[0308]Modalidade de Uso 9. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 4, em que o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença cerebrovascular selecionada do grupo que consiste em isquemia global ou local, hemorragia intracerebral, acidente vascular cerebral, e demência vascular.
[0309]Modalidade de Uso 10. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 4, o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença viral selecionada do grupo que consiste em meningite, encefalite, raiva, sarampo, caxumba, poliomielite, herpes simplex e varicela zoster.
[0310]Modalidade de Uso 11. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 4, em que a doença metabólica rara é selecionada do grupo que consiste em acidemias orgânicas, distúrbios de ácidos graxos e distúrbios mitocondriais genéticos.
[0311]Modalidade de Uso 12. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 3 a 11, em que o referido Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, é administrado em uma dose diária de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg.
[0312]Modalidade de Uso 13. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 3 a 12, em que o referido Composto (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma dose diária de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg.
[0313]Modalidade de Uso 14. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 9 a 13, em que uma quantidade detectável de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona é encontrada no sistema nervoso central (CNS) do indivíduo após a administração.
[0314]Modalidade de Uso 15. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 14, em que o referido 5-[[4-[2- [5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é encontrado no CNS do indivíduo em uma exposição de pelo menos cerca de 100 µg.h/ml após 1 hora após administração oral de uma dose do referido Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a referida dose é de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg.
[0315]Modalidade de Uso 16. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 9, 12 ou 13, em que a doença ou distúrbio é doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcóolica (NASH).
[0316]Modalidade de Uso 17. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 9, 12, ou 13, em que a referida doença ou distúrbio é um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, ou doença respiratória inflamatória
[0317]Modalidade de Uso 18. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 9, 12 ou 13, em que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial primário selecionado do grupo que consiste em síndrome de Rett, doença de Alper; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; Síndrome do tipo Leigh; síndrome de Leigh de herança materna (MILS); síndrome de depleção mitocondrial (MDS); síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDDS); encefalomiopatia mitocondrial; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios do acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO); atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica dominante autossômica (ADOA); miopatia mitocondrial; cardiomiopatia; encefalopatia mitocondrial; epilepsia mioclônica; diabetes e surdez de herança materna (MIDD); espectro de neuropatia de ataxia; acidúria 3- metilglutacônica; surdez sensoneural; descobertas neurorradiológicas da síndrome do tipo Leigh (MEGDEL); SURF1 (síndrome de Leigh definitiva de COX devido à deficiência de proteína excessiva do complexo IV); distúrbios de fosforilação oxidativa; síndrome de Berth; cardiomiopatia infantil letal (LIC); deficiência de piruvato carboxilase; deficiência de piruvato desidrogenase; mutação POLG; deficiências de OXPHOS isoladas ou combinadas com defeito genético não resolvido até o momento, incluindo oxidação de piruvato alterado e taxas de produção de ATP mais PCr; mutação de POLG2; deficiência de carnitina-acil-cartinina; deficiência de carnitina; síndromes de deficiência de creatinina; deficiência da coenzima Q10; deficiência do Complexo I; deficiência do Complexo II; deficiência do Complexo III; deficiência do Complexo IV; deficiência do Complexo V; acidose láctica; leucoencefalopatia com envolvimento do tronco encefálico e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL); doença de Luft; deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT I ou CPT II); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD); deficiência de 3- hidroxiacetil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD); deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD); deficiência de proteína trifuncional (TFP); e acidúria glutárica tipo II.
[0318]Modalidade de Uso 19. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 18, em que a doença mitocondrial é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Rett; atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica autossômica dominante (ADOA); deficiência do Complexo I; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns- Sayre (KSS); síndrome de Leigh; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios de acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de
Pearson; e oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO).
[0319]Modalidade de Uso 20. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 9, 12, ou 13, em que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial secundário selecionado do grupo que consiste em distrofia muscular de Duchenne (DMD); distrofia muscular de Becker (BMD); distrofia miotônica (BMD); miopatias congênitas; distúrbios de armazenamento de glicogênio; atrofia muscular espinhal-bulbar (SBMA); acidúria argininossuccínica; transtorno do espectro do autismo (ASD); doenças autoimunes da pele (tais como pênfigo vulgar e lúpus); acidúrias metilmalônicas e propiônicas; distúrbios ou síntese de purina e/ou pirimidina; distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD); distrofias musculares congênitas; distrofias musculares de colágeno VI (por exemplo, distrofia muscular congênita de Ullrich, miopatia de Bethlem); síndrome de DiGeorge; e distúrbios neuromusculares (tais como distrofia muscular de cintura escapular, miopatias inflamatórias, neuropatia de Charcot Marie Tooth (CMT), e neuropatias periféricas induzidas por droga).
[0320]Modalidade de Uso 21. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 9 a 20, compreendendo ainda administrar outro agente terapêutico.
[0321]Modalidade de Uso 22. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 1 a 21, em que não mais do que 1% do número total de átomos de hidrogênio por mol do referido Composto (1) são na forma do 2H isótopo.
[0322]Modalidade de Uso 23. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 1 a 22, em que o referido Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, intraoral, tópica, epicutânea, subcutânea, transdérmica, intramuscular, parenteral, ocular, retal,
vaginal, por inalação, bucal, sublingual ou intranasal.
[0323]Modalidade de Uso 24. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 23, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral.
[0324]Modalidade de Uso 25. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 24, em que a forma de dosagem oral é sólida.
[0325]Modalidade de Uso 26. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 25, em que a forma de dosagem sólida oral é um comprimido, uma cápsula, uma pílula ou uma pluralidade de grânulos.
[0326]Modalidade de Uso 27. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 24, em que a forma de dosagem oral é uma solução oral ou uma suspensão oral.
[0327]Modalidade de Uso 28. Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (i) administrar uma quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (ii) obter uma amostra de plasma do paciente após pelo menos 5 dias de administração de acordo com (i); (iii) determinar a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona na amostra de plasma obtida em (ii); (iv) administrar uma quantidade recalculada de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, ao paciente por dia conforme determinado as de acordo com a Equação 1:
Equação 1, em que: SD é a quantidade de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada ao paciente em (i) em mg; CMT é a Cmin alvo em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona Cmin alvo = (AUC alvo ng*h/ml x 0,0341 ± 20%) – 1104 ± 20%; e PC é a concentração de plasma em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona determinado em (iii) em algumas modalidades, CMT ou Cmin alvo = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341 ± 10%) - 1104 ± 10% na Equação 1. Em algumas modalidades, CMT ou Cmin alvo = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341 ± 5%) - 1104 ± 5% na Equação 1. Em algumas modalidades, CMT ou Cmin alvo = (AUC alvo ng.h/ml x 0,0341 – 1104 na Equação 1.
[0328]Modalidade de Uso 29. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 28, em que a amostra de plasma é obtida do paciente após pelo menos 7 dias de administração de acordo com (i).
[0329]Modalidade de Uso 30. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 29, em que uma amostra de plasma é obtida do paciente após pelo menos 10 dias de administração de acordo com (i).
[0330]Modalidade de Uso 31. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 30, em que uma amostra de plasma é obtida do paciente após pelo menos 14 dias de administração de acordo com (i).
[0331]Modalidade de Uso 32. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 28 a 31, em que o Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente ao paciente em (i) e (iv).
[0332]Modalidade de Uso 33. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 28 a 32, em que cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente por dia em (i) e (iv).
[0333]Modalidade de Uso 34. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 33, em que de cerca de 10 a cerca de 500 mg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente por dia em (i) e a AUC alvo é cerca de 200 µg.h/ml.
[0334]Modalidade de Uso 35. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 34, em que de cerca de 50 a cerca de 500 mg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente por dia em (i) e a AUC alvo é cerca de 200 µg.h/ml.
[0335]Modalidade de Uso 36. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso das Modalidades de Uso 28, ou 33 a 35, em que uma quantidade recalculada de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona é administrada ao paciente por dia em (iv).
[0336]Modalidade de Uso 37. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 28 a 32, em que o cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente em (i) e (iv) como uma suspensão compreendendo cerca de 15 mg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona por ml.
[0337]Modalidade de Uso 38. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 28 a 37, em que o paciente tem uma doença ou distúrbio.
[0338]Modalidade de Uso 39. Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente, em que Composto (1) é metabolizado em 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente, e: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
[0339]Modalidade de Uso 40. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 39, em que a AUCss de 5-[[4-[2- [5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml.
[0340]Modalidade de Uso 41. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 40, em que a AUCss de 5-[[4-[2- [5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 150 µg.h/ml a cerca de 250 µg.h/ml.
[0341]Modalidade de Uso 42. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 41, em que a AUCss de 5-[[4-[2- [5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 175 µg.h/ml a cerca de 225 µg.h/ml.
[0342]Modalidade de Uso 43. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 42, em que a AUCss de 5-[[4-[2- [5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 200 µg.h/ml.
[0343]Modalidade de Uso 44. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 39 a 43, em que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona é cerca de 2306 a cerca de 9126 ng/ml.
[0344]Modalidade de Uso 45. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 39 a 44, em que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona é cerca de 5000 a cerca de 6500 ng/ml.
[0345]Modalidade de Uso 46. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 39 a 45, em que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona é cerca de 5500 a cerca de 6000 ng/ml.
[0346]Modalidade de Uso 47. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 39 a 46, em que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona é cerca de 5716 ng/ml.
[0347]Modalidade de Uso 48. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 39 a 47, em que a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos sete dias.
[0348]Modalidade de Uso 49. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 48, em que a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos dez dias.
[0349]Modalidade de Uso 50. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 49, em que a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos quatorze dias.
[0350]Modalidade de Uso 51. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 39 a 50, em que cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente em necessidade do mesmo.
[0351]Modalidade de Uso 52. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 51, em que o cloridrato de 5-[[4- [2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente como uma suspensão compreendendo cerca de 15 mg de cloridrato de 5- [[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona por ml.
[0352]Modalidade de Uso 53. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de qualquer uma das Modalidades de Uso 38 a 52, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença ou distúrbio do sistema nervoso central, doença mitocondrial, esteato-hepatite não alcóolica (NASH), doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD), distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, e uma doença respiratória inflamatória.
[0353]Modalidade de Uso 54. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 53, em que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, uma doença cerebrovascular, convulsão, epilepsia, uma doença viral, uma doença neuroinflamatória, um tumor cerebral, uma lesão cerebral traumática, e uma doença metabólica rara.
[0354]Modalidade de Uso 55. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de acordo com a Modalidade de Uso 54, em que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em leucodistrofia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, ataxia degenerativa, atrofia de múltiplos sistemas, e uma doença neuronal motora.
[0355]Modalidade de Uso 56. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 55, em que a leucodistrofia é adrenoleucodistrofia (ALD ou X-ALD).
[0356]Modalidade de Uso 57. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 55, em que a ataxia degenerativa é ataxia de Friedreich.
[0357]Modalidade de Uso 58. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 55, em que a doença neuronal motora é selecionada do grupo que consiste em paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal (SMA), síndrome pós-pólio (PPS)-Doença de Marie-Tooth, síndrome de Guillan-Barré, e adrenomieloneuropatia (AMN).
[0358]Modalidade de Uso 59. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 54, em que o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença cerebrovascular selecionada do grupo que consiste em isquemia global ou local, hemorragia intracerebral, acidente vascular cerebral, e demência vascular.
[0359]Modalidade de Uso 60. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 54, o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença viral selecionada do grupo que consiste em meningite, encefalite, raiva, sarampo, caxumba, poliomielite, herpes simplex e varicela zoster.
[0360]Modalidade de Uso 61. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 54, em que a doença metabólica rara é selecionada do grupo que consiste em acidemias orgânicas, distúrbios de ácidos graxos e distúrbios mitocondriais genéticos.
[0361]Modalidade de Uso 62. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 53, em que a doença ou distúrbio é doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcóolica (NASH).
[0362]Modalidade de Uso 63. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 53, em que a referida doença ou distúrbio é um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, ou doença respiratória inflamatória.
[0363]Modalidade de Uso 64. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 53, em que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial primário selecionado do grupo que consiste em síndrome de Rett, doença de Alper; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; Síndrome do tipo Leigh; síndrome de Leigh de herança materna (MILS); síndrome de depleção mitocondrial (MDS); síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDDS); encefalomiopatia mitocondrial; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios do acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial
(MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO); atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica dominante autossômica (ADOA); miopatia mitocondrial; cardiomiopatia; encefalopatia mitocondrial; epilepsia mioclônica; diabetes e surdez de herança materna (MIDD); espectro de neuropatia de ataxia; acidúria 3-metilglutacônica; surdez sensoneural; descobertas neurorradiológicas da síndrome do tipo Leigh (MEGDEL); SURF1 (síndrome de Leigh definitiva de COX devido à deficiência de proteína excessiva do complexo IV); distúrbios de fosforilação oxidativa; síndrome de Berth; cardiomiopatia infantil letal (LIC); deficiência de piruvato carboxilase; deficiência de piruvato desidrogenase; mutação POLG; deficiências de OXPHOS isoladas ou combinadas com defeito genético não resolvido até o momento, incluindo oxidação de piruvato alterado e taxas de produção de ATP mais PCr; mutação de POLG2; deficiência de carnitina-acil-cartinina; deficiência de carnitina; síndromes de deficiência de creatinina; deficiência da coenzima Q10; deficiência do Complexo I; deficiência do Complexo II; deficiência do Complexo III; deficiência do Complexo IV; deficiência do Complexo V; acidose láctica; leucoencefalopatia com envolvimento do tronco encefálico e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL); doença de Luft; deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT I ou CPT II); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD); deficiência de 3-hidroxiacetil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD); deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD); deficiência de acil- CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD); deficiência de proteína trifuncional (TFP); e acidúria glutárica tipo II.
[0364]Modalidade de Uso 65. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 64, em que a doença mitocondrial é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Rett; atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica autossômica dominante (ADOA); deficiência do Complexo I; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns- Sayre (KSS); síndrome de Leigh; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; e oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO).
[0365]Modalidade de Uso 66. O Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso da Modalidade de Uso 53, em que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial secundário selecionado do grupo que consiste em distrofia muscular de Duchenne (DMD); distrofia muscular de Becker (BMD); distrofia miotônica (BMD); miopatias congênitas; distúrbios de armazenamento de glicogênio; atrofia muscular espinhal-bulbar (SBMA); acidúria argininossuccínica; transtorno do espectro do autismo (ASD); doenças autoimunes da pele (tais como pênfigo vulgar e lúpus); acidúrias metilmalônicas e propiônicas; distúrbios ou síntese de purina e/ou pirimidina; distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD); distrofias musculares congênitas; distrofias musculares de colágeno VI (por exemplo, distrofia muscular congênita de Ullrich, miopatia de Bethlem); síndrome de DiGeorge; e distúrbios neuromusculares (tais como distrofia muscular de cintura escapular, miopatias inflamatórias, neuropatia de Charcot Marie Tooth (CMT), e neuropatias periféricas induzidas por droga).
[0366]Modalidade de Uso 67. Uma forma de dosagem oral, compreendendo uma quantidade eficaz de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a quantidade eficaz fornece o seguinte: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml;
(b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
[0367]Modalidade de Uso 68. A forma de dosagem oral da Modalidade de Uso 67, compreendendo de cerca de 10 a cerca de 500 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0368]Modalidade de Uso 69. A forma de dosagem oral da Modalidade de Uso 67 ou 68, compreendendo de cerca de 50 a cerca de 500 mg de Composto (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0369]Modalidade de Uso 70. A forma de dosagem oral de qualquer uma das Modalidades de Uso 67 a 69, em que a forma de dosagem oral é sólida.
[0370]Modalidade de Uso 71. A forma de dosagem oral da Modalidade de Uso 70, em que a forma de dosagem sólida oral é um comprimido, uma cápsula, uma pílula ou uma pluralidade de grânulos.
[0371]Modalidade de Uso 72. A forma de dosagem oral de qualquer uma das Modalidades de Uso 67 a 69, em que a forma de dosagem oral é uma solução oral ou uma suspensão oral.
EXEMPLOS
[0372]Os métodos de tratamento ou prevenção e usos aqui descritos são agora ainda detalhados com referência aos exemplos a seguir. Esses exemplos são fornecidos apenas para fins de ilustração e as modalidades aqui descritas não devem ser interpretadas como estando limitadas a esses exemplos. Em vez disso, as modalidades devem ser interpretadas para abranger quaisquer e todas as variações que se tornem evidentes como resultado dos ensinamentos fornecidos neste documento. Exemplo 1 A metabolização de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona (M-III) to 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona (M-IV)
[0373]A farmacocinética plasmática de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-III) e 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-IV) foi determinada em camundongos C57BL/6 machos após uma única administração de dose oral (50 mg/kg) de M-III.
[0374]Nove animais foram administrados oralmente com formulação de suspensão de M-III em 0,1% de Tween 80 e 99,9% de NaCMC em água (0,5% p/v) a 50 mg/kg dose. O volume de dosagem administrado foi 10 ml/kg. As amostras de sangue foram coletadas do conjunto de três camundongos em cada ponto de tempo em tubo de microcentrífuga rotulado contendo solução de K2EDTA como anticoagulante na pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 h. Amostras de plasma foram separadas por centrifugação de sangue total e armazenadas abaixo de -70 ± 10ºC até a bioanálise. Todas as amostras foram processadas para análise por precipitação de proteínas utilizando acetonitrila e analisadas com método LC-MS/MS adequado (LLOQ = 2,46 ng/ml para M-III e 2,49 ng/ml para M-IV). Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados utilizando a ferramenta de análise não compartimental de Phoenix WinNonlin® (Versão 6.3).
[0375]Perfis de tempo-concentração de plasma médio de M-III e M-IV após uma administração de dose oral única de M-III para camundongos C57BL/6 machos
(Dose: 50 mg/kg) são mostrados na Figura 1. Como pode ser observado na Figura 1, M-III é metabolizado em M-IV após administração oral. Em termos de exposição (AUC), M-IV representa cerca de 75% da exposição total e M-III representa cerca de 25% da exposição total. Exemplo 2
[0376]A farmacocinética plasmática de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-III) e 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-IV) foi determinada em camundongos C57BL/6 machos após uma única dose oral (4,5 mg/kg) de M-III ou MIN-102 (cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona).
[0377]Os animais foram administrados oralmente com a formulação de suspensão de M-III ou MIN-102 em 0,1% de Tween 80 e 99,9% de NaCMC em água (0.5% p/v) a 4,5 mg/kg dose. As amostras de sangue foram coletadas de um conjunto de três camundongos em cada ponto de tempo em tubos de microcentrífuga rotulados contendo solução de K2EDTA como anticoagulante em pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 h. Amostras de plasma foram separadas por centrifugação de sangue total e armazenadas abaixo de -70±10 ºC até a bioanálise. Todas as amostras foram processadas para análise por precipitação de proteína usando acetonitrila e analisadas com método LC-MS/MS adequado (LLOQ = 2,46 ng/ml para M-III e 2,49 ng/ml para M-IV). Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados utilizando a ferramenta de análise não compartimental de Phoenix WinNonlin® (Versão 6.3).
[0378]As porcentagens de exposição sistêmica (AUC) de M-III e M-IV após uma administração de dose oral única de MIN-102 ou M-III a camundongos machos (Dose: 4.5 mg/kg) são mostrados na Figura 2. Como pode ser visto na Figura 2, M-III é metabolizado em M-IV e M-IV é metabolizado em M-III após administração oral. Em termos de exposição (AUC), M-IV representa cerca de 62 e 75% da exposição total e M-III representa cerca de 38% e 27% da exposição total após administração de MIN-
102 ou M-III. Exemplo 3
[0379]A farmacocinética plasmática de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-III; M3) e 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-IV; M4) foi determinada em Sprague Dawley machos após uma única administração de dose oral (10 mg/kg) de M-III ou MIN-102.
[0380]Seis animais foram doseados oralmente com a formulação de suspensão de M-III ou MIN-102 em 0,1% de Tween 80 e 99,9% de CMC (0,5% p/v de solução em água RO) a 10 mg/kg.
[0381]O volume de dosagem administrado foi 10 ml/kg. Amostras de sangue (aproximadamente 60 L) foram coletadas do plexo retro-orbital de três ratos a 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 h (IV) e em pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 h. As amostras foram coletadas em microtubos rotulados, contendo solução de K2EDTA (20% de solução de K2EDTA) como um anticoagulante. Plasma foi imediatamente coletado do sangue por centrifugação a 4000 rpm por 10 min a 4  2ºC e armazenado abaixo de -70ºC até a bioanálise.
[0382]As concentrações de M-III e M-IV em amostras de plasma de rato foram determinadas por método LC-MS/MS adequado. O módulo de análise não compartimental em Phoenix WinNonlin® (versão 6.3) foi usado para avaliar os parâmetros farmacocinéticos. Picos de concentração de plasma (Cmax) e tempo para os picos de concentração de plasma (Tmax) foram os valores observados. As áreas sob a curva de tempo de concentração (AUClast e AUCinf) foram calculadas por regra trapezoidal linear.
[0383]Porcentagens de exposição sistêmica (AUC) de M-III e M-IV após uma administração de dose oral única de MIN-102 ou M-III a ratos machos (Dose: 10 mg/kg) são mostradas na Figura 3. Como pode ser visto na Figura 3, M-III é metabolizado em M-IV e M-IV é metabolizado em M-III após administração oral. Em termos de exposição (AUC), M-IV representa cerca de 58% e 48% da exposição total e M-III representa cerca de 42% e 53% da exposição total após administração de MIN- 102 ou M-III. Exemplo 4
[0384]Dados de um estudo de múltiplas doses ascendentes (MAD) de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona em indivíduos humanos a 135 mg e 270 mg confirmaram que não houve alteração na depuração com o tempo. A média AUC0-tau ss(%CV) (135 µg.h/ml (20) e Cmax ss(%CV) (9488 ng/ml (17) foi determinada no dia 8 de estado estacionário no caso de 135 mgrs e a média AUC0-tau ss (%CV) (299 µg.h/ml (21) e Cmax ss (%CV) (17200 ng/ml (18) foi determinada no dia 8 de estado estacionário no caso de 270 mgrs.
[0385]Os dados do dia 8 do estudo MAD mostraram que Cmin ss e AUCss foram correlacionados como mostrado na Figura 4. A Equação que descreve a linha de melhor ajuste indica que a Cmin ss associada com a AUCss alvo (200 µg.h / ml) para efeito é 5716 ng / ml.
[0386]Em todos os estudos de dose ascendente em seres humanos, o aumento em dose é linearmente relacionado ao aumento em AUC. Para evitar a variabilidade interindividual, é necessário selecionar uma dose inicial que não seja excessivamente acima de 200 µg.h/ml da AUCss alvo.
[0387]Os dados PK do estudo MAD foram usados para gerar uma dose inicial que muito provavelmente não causa toxicidade ou efeitos adversos em indivíduos. Uma dose de 150 mg foi escolhida porque daria uma AUCtau média geométrica de 167 µg.h/ml de SD 33 com um intervalo de confiança de 95% de 102-232 µg.h/ml. Nesta dose, aproximadamente 75% dos pacientes estarão abaixo de 200 µg.h/ml e é improvável que algum paciente exceda 240 µg.h/ml.
[0388]Após 2 semanas de dosagem, uma amostra PK Cmin ss será coletada de cada paciente e o resultado será usado para ajustar a dose de cloridrato de 5-[[4-[2- [5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona usando a Equação 2: Equação 2, em que PC é a concentração de plasma em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona.
[0389]A suspensão de dosagem é 15 mg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona por ml e, assim, a nova dose será arredondada para o 0,1 ml mais próximo. Exemplo 5
[0390]O cálculo de dose de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona para seres humanos.
[0391]A dose adequada de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável, para um ser humano de 70 kg foi extrapolada dos estudos de metabolização descritos no Exemplo 1. Após a administração de 50 mg/kg de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona a camundongos, a AUCinf foi de 337 µg.h/ml.
[0392]Pode-se assumir que a exposição à dose seja linear. A exposição eficaz mínima de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona é 130 µg.h/ml em camundongos, o que corresponde à administração de 50 mg/kg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a camundongos. Conclui-se que a dose para alcançar essa exposição em camundongos é de 19 mg/kg.
[0393]A dose equivalente humana (HED) pode ser calculada como segue: 19 mg/kg x 0,08 = 1,52 mg/kg de peso. Para um ser humano de 70 kg, a dose seria de
100 mg. Exemplo 6 Síntese de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona
[0394]O composto de partida 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-IV) pode ser preparado como descrito no Exemplo WO 2015/150476 A1.
[0395]5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M- III) foi preparado a partir de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona (M-IV) como segue:
[0396]PCC (clorocromato de piridínio) (641 mg, 2,97 mmoles, 2 eq.) foi adicionado a uma solução de composto M-IV (554 mg, 1,49 mmol, 1,0 eq) em THF (30 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12h. Após consumo do material de partida conforme determinado por TLC, a mistura de reação foi resfriada e filtrada sobre um tampão de celite. O filtrado foi concentrado em rotavapor até o volume mínimo, e um concentrado foi diluído com água (30 ml) e extraído em etil acetato (2 × 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 ml) seguido de solução de salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol) para fornecer o composto M-III desejado como um sólido branco.
[0397]Espectros de 1H RMN foram registrados em espectrômetro de RMN 400 MHz Varian usando DMSO-d6 como o solvente.
[0398]Análise de LC-MS dos Compostos foi conduzida com o seguinte método:
[0399]Coluna: Agilent Zorbax 3,5µm, SB-C8 (4,6 × 75 mm); comprimento de onda: 210/254 nm; fluxo: 1ml/min; tempo de execução: 7 min; Tempo & gradiente de fase móvel (tempo em min/B): 0/5, 3,5/90, 5/90, 5,5/5, 7/5 [B: Acetonitrila; A: Ácido Fórmico (0,1% em água)]; MASSA: Agilent-single quad-multimode-APCI-ESI. Rendimento: 349 mg (63%). ES-MS [M+H]+: 371.1; tR = 4,02 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,00 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,31 (m, 1H, fundido com pico de H-O-D), 3,26 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,60 (s, 3H). Exemplo 7 Avaliação de atividade inibidora de veículo de piruvato mitocondrial (MPC) de MIN-102 Ensaio BRET
[0400]Para monitorar a atividade do MPC em tempo real, isto é, a atividade inibidora de MPC (IC50), um ensaio BRET foi usado para transfectar as proteínas quiméricas apropriadas em células HEK conforme descrito em Compan et al., Molecular Cell 59:491-501 (2015).
[0401]O MPC é um heterodímero composto por duas subunidades, MPC1 e MPC2. MPC1 e MPC2 interagem para formar um veículo ativo. No ensaio, MPC2 foi fundido a Rluc8 (Doador) e MPC1 a Vênus (Aceptor). Essas proteínas quiméricas foram expressas de forma estável em células HEK. A atividade BRET foi medida após adição de coelenterazina ao meio de cultura. A ceelenterazina entra nas células e, em contato com luciferase Rluc8, emite luz, que ativa a emissão de fluorescência pelo Aceptor, desde que a distância entre o Doador e o Aceptor seja <100 nm. Se a distância entre o Doador e o Aceptor for > 100 nm, nenhuma atividade BRET é medida.
O nível de atividade BRET reflete uma mudança na conformação do MPC: é alto quando o veículo está em uma conformação, baixo quando o veículo está em repouso e intermediário quando transporta piruvato. Nesse caso, a atividade BRET é o valor médio entre o valor BRET quando o veículo está em repouso (distância máxima entre Doador e Aceptor) e o valor BRET quando está fechado (distância mais curta entre Doador e Aceptor).
[0402]Uma ampla gama de concentrações de cada um dos compostos testados foi usada de 1 nM a 100 µM. As curvas de resposta à dose dos compostos testados MIN-102 e pioglitazona são mostradas na Figura 5.
[0403]A atividade BRET medida para cada composto testado foi comparada com a atividade BRET obtida quando células HEK são incubadas em PBS (estado de repouso) e em PBS+ piruvato, que corresponde ao valor intermediário entre o estado de repouso e estado próximo (fechamento máximo obtido com UK5099). A Tabela 1 abaixo fornece os valores IC50 para os compostos testados MIN-1202, pioglitazona, rosiglitazona e UK5099 obtidos no ensaio BRET descrito acima. TABELA 1 Composto IC50 MIN-102 4,1 µM Rosiglitazona 2 µM UK5099 17 nM Pioglitazona >100 µM
[0404]MIN-102 inibe a atividade de MPC no ensaio BRET com um valor de IC50 de 4,1 µM. A atividade de MIN-102 é ligeiramente inferior à atividade de Rosiglitazona (IC50 = 2 µM). Assim, o Composto (1) HCl é um inibidor de MPC com um IC50 de 4,1 µM, enquanto a pioglitazona não inibe o MPC tendo um valor de IC50 superior a 100 µM.
Respiração Mitocondrial
[0405]Para determinar se MIN-102 tem algum efeito na respiração mitocondrial mediada por piruvato, o analisador de fluxo extracelular Seahorse foi usado como descrito em Compan et al. Experimentos Seahorse foram realizados nas seguintes linhagens celulares: HeLa (células de câncer cervical), A549 (células de câncer de pulmão), MDA MB 231 de tipo selvagem e MDA MB 231, em que MPC2 foi excluído, levando à inativação do MPC (MDA MB231 KO). Células MDA MB231 são células epiteliais de câncer de mama. As células foram incubadas com aumento das concentrações dos compostos por uma hora a 37ºC antes das medições da taxa de consumo de oxigênio (OCR). O analisador Seahorse permitiu medir a respiração basal e máxima medida mediante despolarização com 1 µM CCCP. Os resultados são mostrados na Figura 4 e na Figura 5.
[0406]Efeitos de MIN-102 nas taxas de consumo de oxigênio (OCR) em células Hela (Figura 4A) e células A549 (Figura 4B) em um experimento representativo de n=3. Os valores de OCR são expressos como razões de OCR na presença de diferentes concentrações de compostos sobre OCR em PBS sozinho. O IC50 em ambas as linhagens celulares foi de cerca de 5 µM.
[0407]A Figura 5 mostra os efeitos de MIN-102 em células MDA MB231 de tipo selvagem (Figura 5A) e células KO MDA MB231 (FIGURA 5B). As células KO foram excluídas do gene MPC2 e, portanto, não exibem atividade MPC. O painel superior mostra um experimento representativo de qualquer linhagem celular de tipo selvagem (WT) ou KO. O painel inferior mostra os valores médios de OCR máximo em 3 experimentos diferentes. Os valores de OCR são expressos como razões de OCR na presença de diferentes concentrações do composto testado sobre o OCR em PBS sozinho. Conclusão
[0408]MIN-102 inibe a atividade de MPC com um valor de IC50 de 4,1 µM e inibe o consumo de oxigênio de maneira dependente de MPC. MIN-102 não inibe o consumo de oxigênio quando a atividade do MPC foi geneticamente excluída, sustentando que MIN-102 é um inibidor específico de MPC. A atividade inibidora de MIN-102 no MPC é baixa em comparação com a atividade de UK5099 (IC50 = 17 nM), um potente composto químico inibidor de MPC, e ligeiramente inferior, mas na mesma faixa que, a atividade de rosiglitazona (IC50 = 2 µM). MIN-102 é significativamente mais potente do que pioglitazona.
[0409]Com base nos resultados, pode-se concluir que MIN-102 ofereceria melhor tratamento do que pioglitazona para doenças em que as necessidades energéticas são modificadas. Exemplo 8 MIN-102 aumenta significativamente os níveis de adiponectina em plasma
[0410]A função mitocondrial está ligada à síntese de adiponectina em adipócitos, e a disfunção mitocondrial em tecido adiposo pode explicar níveis plasmáticos reduzidos de adiponectina em obesidade. A função mitocondrial prejudicada ativa uma série de mecanismos envolvendo o estresse ER, JNK, e ATF3 para diminuir a síntese de adiponectina. Vide, Eun Hee Koh et al., Diabetes 56(12):2973-2981 (2007). Além disso, os receptores de adiponectina hepática são diminuídos em pacientes com NASH e camundongos knockout para adiponectina desenvolvem fibrose hepática mais extensa em comparação com animais do tipo selvagem, enquanto a superexpressão de adiponectina mediada por adenovírus melhora os danos ao fígado em camundongos do tipo selvagem. (Vide, por exemplo, Kamada et al., Gastroenterology 125:1796-1807 (2003)).
[0411]A avaliação do efeito do Composto (1) HCl em adiponectina foi realizada em ratos Sprague Dawley do tipo selvagem como uma medida de acoplamento de PPAR gama. Os ratos foram tratados por 7 dias com aumento das doses de MIN-102 a 54 mg/Kg/dia. O plasma foi obtido 1 hora após a última administração de MIN-102. Níveis de adiponectina foram medidos por ELISA. Os resultados foram representados como média + erro padrão da média de n=8. Os dados foram analisados por Kruskal-Wallis seguido pelo teste post-hoc de Dunn versus o grupo de veículo (****, p<0,0001).
[0412]Conforme mostrado na Figura 8, tratamento com MIN-102 significativamente elevou os níveis de adiponectina. Assim, pode-se concluir com base nesses dados que, como o tratamento com MIN-102 aumenta significativamente os níveis de adiponectina, o MIN-102 também pode corrigir a deficiência de adiponectina observada em pacientes que sofrem de uma doença mitocondrial. Exemplo 9 Effects de MIN-102 nos Ratos Alimentados com Dieta Deficiente em Metionina Colina
[0413]Os efeitos preventivos de MIN-102 foram avaliados em um modelo de camundongo NASH com dieta Deficiente em Metionina Colina (MCD) de 7 semanas (Verdelho Machado et al.). Após o período de aclimatação, camundongos C57BL6/J machos (n=20) foram pesados e randomizados em 2 grupos de tratamento homogêneos com base no peso corporal (n=10/grupo), colocados em dieta com MCD, e tratados BID oralmente com veículo ou Composto (1) HCl por 7 semanas. MIN-102 foi dosado 62,5 mg/kg BID oralmente por gavagem.
[0414]Quando camundongos C57BL6/J são alimentados com uma dieta MCD, eles desenvolvem rapidamente esteatose hepática, inflamação e fibrose com aumento concomitante dos níveis plasmáticos de alanina transaminase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST). Material e Métodos
[0415]Após o período de aclimatação, camundongos C57BL6/J machos (n=20) foram pesados e randomizados em 2 grupos de tratamento homogêneos com base no peso corporal (n=10/grupo), submetidos à dieta com MCD, e tratados BID oralmente com um veículo ou MIN-102 (125 mg/Kg/dia) por 7 semanas. O peso corporal foi medido 3 vezes/semana até o final da fase experimental.
[0416]Às 7 semanas de dieta/tratamento, os camundongos foram pesados e tratados às ~8h da manhã, em seguida, sangrados (volume máximo/EDTA) às ~1h. O plasma foi, então, imediatamente submetido e armazenado a -80ºC antes do ensaio de ALT e AST em plasma. O volume de plasma restante foi armazenado a -80ºC para eventual análise adicional.
[0417]Após a coleta de sangue, os camundongos foram sacrificados por deslocamento cervical sob anestesia com isoflurano e sangramento com solução salina estéril.
[0418]Um sistema de pontuação NAFLD (NAS) adaptado de Kleiner et al. (Hepatology. 41(6):1313-1321 (2005)) usando os critérios descritos na Tabela 2 abaixo: TABELA 2 Sistema de Pontuação NAFLD (“NAS”) Pontuação Esteatose Inflamação Fibrose Balonamento de Hepatócitos 0 <5% de parênquima Sem focos Nenhum Nenhum hepático 1 5 a 33% de <2 focos em Zona 3 e/ou fibrose Focal mínimo a parênquima campo 20x perisinusoidal suave hepático envolvendo menos de 3 hepatócitos por foco 2 34 a 66% de 2 a 4 focos Como grau 1 e Multifocal parênquima em campo fibrose portal moderado hepático 20x envolvendo mais de 3 hepatócitos por foco 3 >66% de >4 focos em Como grau 2 e Multifocal parênquima campo 20x fibrose ponte proeminente hepático envolvendo grande número de hepatócitos 4 Não aplicável Não aplicável Cirrose Não aplicável
[0419]Várias outras observações histopatológicas descritas em casos humanos clínicos e originalmente relatadas no sistema de pontuação NAS publicado por Kleiner et al. não foram observadas neste estudo animal, tais como lipogranuloma, corpos acidófilos, megamitocôndrias, e macrófagos pigmentados. Portanto, foi eleito não incluí-los no sistema de pontuação descrito acima. Uma pontuação total NAS de camundongo individual foi obtida para cada animal pela soma da pontuação para (1) esteatose hepatocelular, (2) inflamação do fígado, (3) fibrose lobular e (4) balonamento de hepatócitos. Resultados
[0420]Como esperado, os camundongos em dieta MCD apresentaram perda substancial de peso corporal. No entanto, os camundongos tratados com MIN-102 apresentaram um declínio menos severo na perda de peso corporal, do dia 14 ao dia 50, levando a diferenças significativas entre o dia 30 e o dia 50.
[0421]Como também esperado, a dieta MCD resultou em níveis plasmáticos de ALT e AST muito elevados (valores médios de 480 U/L e 455 U/L, respectivamente) ao final do tratamento. O tratamento com MIN-102 reduziu substancialmente os níveis plasmáticos de ALT e AST em 78% e 55%, respectivamente (ambos p <0,01 vs. veículo).
[0422]Os camundongos tratados com MIN-102 não apresentaram uma mudança nos níveis de colesterol hepático, mas apresentaram uma redução dramática nos níveis de triglicerídeos hepáticos em 92% (p <0,001 vs. veículo).
[0423]A análise histológica foi realizada (coloração com óleo vermelho O, H&E e Sirius Red) para o sistema de pontuação NAFLD (NAS) para esteatose hepática, inflamação, fibrose e balonamento de hepatócitos.
[0424]As pontuações médias do grupo NAS foram 3,40 ± 0,3 e 0,44 ± 01 em veículo e MIN-102, respectivamente (p<0,001 vs. veículo). A forte redução na pontuação NAS foi relacionada a uma pontuação de esteatose embotada (p<0,001 vs.
veículo), que foi confirmada por uma % de coloração de com óleo vermelho extremamente baixa em comparação com o veículo (p<0,001), e o desaparecimento total da inflamação .
[0425]Em conclusão, o presente estudo demonstra uma redução da inflamação e esteatose hepática em camundongos MCD tratados com MIN-102. Exemplo 10 Farmacocinética plasmática de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-III ou M3) em Cães
[0426]A farmacocinética plasmática de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridina-2-il]etoxi] fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-III; M3) e 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (M-IV; M4) foi determinada em cães Beagle machos após administração de uma dose oral única (3 mg/kg) de M3 ou MIN-102.
[0427]Seis animais foram doseados oralmente com uma formulação de suspensão de M-III ou MIN-102 em 0,1% de Tween 80 e 99,9% de CMC (solução aquosa de carboximetilcelulose 0,5% p/v em água RO) a 3 mg/kg. Amostras de sangue (0,5 ml) foram coletadas das veias safena ou cefálica ou jugular de cães na pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6 e 24 horas. Amostras foram coletadas em microtubos rotulados, contendo solução de K2EDTA (20% de solução de K2EDTA) como anticoagulante. O plasma foi imediatamente colhido do sangue por centrifugação a 4000 rpm por 10 min e armazenado abaixo de -70ºC até a bioanálise.
[0428]As concentrações de M3 e M-IV em amostras de plasma de cão foram determinadas por método LC-MS/MS adequado. O módulo de análise não compartimental em Phoenix WinNonlin® (versão 6.3) foi usado para avaliar os parâmetros farmacocinéticos. O pico da concentração de plasmas (Cmax) e o tempo para os picos de concentração de plasma (Tmax) foram os 59 valores observados. As áreas sob a curva de tempo de concentração (AUClast e AUCinf) foram calculadas por regra trapezoidal linear.
[0429]Porcentagens de exposição sistêmica (AUC) de M3 e M-IV após uma administração de dose oral única de M3 ou MIN-102, respectivamente, a cães machos (Dose: 3mg/kg) são mostradas na Figura 9. Como pode ser visto na Figura 9, M3 é metabolizado em M-IV (rotulado MIN-102 na Figura) e MIN-102 é metabolizado em M3 após administração oral. Em termos de exposição (AUC), M-IV (rotulado MIN-102 na Figura) representa cerca de 92% e 84% da exposição total e M3 representa cerca de 8% e 16% da exposição total após administração de MIN-102 ou M3. Exemplo 11 Exemplos de ensaios monocamada de MDCKII Sistema de Teste
[0430]Os ensaios de monocamada foram realizados usando monocamadas de células MDCKII parentais e transfectadas com MDR1. Células MDCKII e MDCKII- MDR1 foram cultivadas em meio Eagle Modificado de Dulbecco com 4,5 g/L de glicose (DMEM) suplementado com 10% (v/v) de soro fetal bovino (FBS) a 37 ± 1ºC em uma atmosfera de 95: 5 ar:CO2 em frascos de cultura celular antes da semeadura em inserções de 24 transcavidades. Células MDCKII parentais e transfectadas foram cultivadas nos insertos com 400 μL de meio por cavidade no lado apical e 25 ml em uma bandeja receptora de cavidade única para todas as 24 cavidades no lado basolateral, por 96 horas. O meio foi trocado 24 horas antes do experimento. Resistência elétrica transepitelial (TEER) de cada cavidade foi medida para confirmar a confluência das monocamadas antes dos experimentos. As incubações de permeabilidade foram realizadas em Solução Salina Tamponada de Hank (HBSS) a 37 ± 1ºC. A permeabilidade apical a basolateral de amarelo Lúcifer (LY) foi avaliada como um controle de baixa permeabilidade e a antipirina foi como um composto de alta permeabilidade. LY foi também incubado na presença de M-III (maior concentração de teste, 100 μM) para avaliar o efeito de M-III na integridade da monocamada. As amostras de LY foram analisadas medindo a fluorescência com os seguintes comprimentos de onda: excitação - 485 nm emissão - 520 nm, enquanto as amostras de antipirina foram analisadas com LC-MS/MS.
[0431]Como outro acompanhamento, o experimento do substrato MDCKII- MDR1 foi repetido a 10 μM M-III. As quantidades de M-III e M-IV foram determinadas ao final do tempo de incubação. Além disso, ao final do ensaio, os insertos de filtro com células foram removidos e embebidos em MeOH:H2O (2:1). Resultados
[0432]Os resultados do teste acima são descritos na Figura 10 mostrando a permeabilidade de M-III após 120 minutos de administração de M-III em ambas as linhagens celulares MDCKII-MDR1 e MDCKII-Mock. A recuperação de M-III foi baixa (30-60%) devido a uma conversão inesperada de M-III (o principal metabólito de MIN- 102 ou M-IV) em M-IV. As porcentagens de ambos os compostos juntos alcançaram a recuperação total (100% ± 20%).
[0433]Tendo agora totalmente descrito esta divulgação, será entendido por aqueles versados na técnica que a mesma pode ser realizada dentro de uma ampla e equivalente faixa de condições, formulações e outros parâmetros sem afetar o escopo da invenção ou qualquer modalidade da mesma.
[0434]Outras modalidades serão evidentes para os versados na técnica a partir da consideração da especificação e prática da invenção aqui divulgada. Pretende-se que a especificação e exemplos sejam considerados apenas exemplificativos, com o verdadeiro escopo e espírito da invenção sendo indicado pelas reivindicações a seguir.
[0435]Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadas neste documento são totalmente incorporados por referência neste documento em sua totalidade.

Claims (65)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4-[2- [5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método compreende administrar 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método fornece uma exposição do referido 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente a uma razão de cerca de 7:3 (5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona: 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona).
3. Método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma forma de dosagem compreendendo uma quantidade eficaz de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em um distúrbio do sistema nervoso central, doença hepática gordurosa não alcóolica, esteato-hepatite não alcóolica, um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, uma doença respiratória inflamatória, e uma doença mitocondrial.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, uma doença cerebrovascular, convulsão, epilepsia, uma doença viral, uma doença neuroinflamatória, um tumor cerebral, uma lesão cerebral traumática, e uma doença metabólica rara.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em leucodistrofia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, ataxia degenerativa, atrofia de múltiplos sistemas, uma doença neuronal motora, neuromielite óptica, NBIA (neurodegeneração e distúrbios de acúmulo de ferro no cérebro), e neuromiopatia.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a leucodistrofia é adrenoleucodistrofia (ALD ou X-ALD).
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a ataxia degenerativa é ataxia de Friedreich.
8. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neuronal motora é selecionada do grupo que consiste em paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal (SMA), síndrome pós-pólio (PPS)- Doença de Marie-Tooth, síndrome de Guillan-Barré, e adrenomieloneuropatia (AMN).
9. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença cerebrovascular selecionada do grupo que consiste em isquemia global ou local, hemorragia intracerebral, acidente vascular cerebral, e demência vascular.
10. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença viral selecionada do grupo que consiste em meningite, encefalite, raiva, sarampo, caxumba, poliomielite, herpes simplex e varicela zoster.
11. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica rara é selecionada do grupo que consiste em acidemias orgânicas, distúrbios de ácidos graxos e distúrbios mitocondriais genéticos.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona ou um sal farmaceuticamente aceitável é administrado uma dose diária de de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona ou um sal farmaceuticamente aceitável é administrado uma dose diária de de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que uma quantidade detectável de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é encontrada no sistema nervoso central (CNS) do indivíduo após a administração.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é encontrado no CNS do indivíduo em uma exposição de pelo menos cerca de 100 µg.h/ml após 1 hora após administração oral de uma dose do referido 5-[[4-[2- [5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a referida dose é de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9, 12 ou 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcóolica (NASH).
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9, 12, ou 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida doença ou distúrbio é um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, ou doença respiratória inflamatória.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9, 12 ou 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial primário selecionado do grupo que consiste em síndrome de Rett, doença de Alper; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; Síndrome do tipo Leigh; síndrome de Leigh de herança materna (MILS); síndrome de depleção mitocondrial (MDS); síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDDS); encefalomiopatia mitocondrial; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios do acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO); atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica dominante autossômica (ADOA); miopatia mitocondrial; cardiomiopatia; encefalopatia mitocondrial; epilepsia mioclônica; diabetes e surdez de herança materna (MIDD); espectro de neuropatia de ataxia; acidúria 3-metilglutacônica; surdez sensoneural; descobertas neurorradiológicas da síndrome do tipo Leigh (MEGDEL); SURF1 (síndrome de Leigh definitiva de COX devido à deficiência de proteína excessiva do complexo IV); distúrbios de fosforilação oxidativa; síndrome de Berth; cardiomiopatia infantil letal (LIC); deficiência de piruvato carboxilase; deficiência de piruvato desidrogenase; mutação POLG; deficiências de OXPHOS isoladas ou combinadas com defeito genético não resolvido até o momento, incluindo oxidação de piruvato alterado e taxas de produção de ATP mais PCr; mutação de POLG2; deficiência de carnitina-acil- cartinina; deficiência de carnitina; síndromes de deficiência de creatinina; deficiência da coenzima Q10; deficiência do Complexo I; deficiência do Complexo II; deficiência do Complexo III; deficiência do Complexo IV; deficiência do Complexo V; acidose láctica; leucoencefalopatia com envolvimento do tronco encefálico e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL); doença de Luft; deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT I ou CPT II); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD); deficiência de 3-hidroxiacetil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD); deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD); deficiência de proteína trifuncional (TFP); e acidúria glutárica tipo II.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mitocondrial é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Rett; atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica autossômica dominante (ADOA); deficiência do Complexo I; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; e oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO).
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9, 12, ou 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial secundário selecionado do grupo que consiste em distrofia muscular de Duchenne (DMD); distrofia muscular de Becker (BMD); distrofia miotônica (BMD); miopatias congênitas; distúrbios de armazenamento de glicogênio; atrofia muscular espinhal- bulbar (SBMA); acidúria argininossuccínica; transtorno do espectro do autismo (ASD); doenças autoimunes da pele (tais como pênfigo vulgar e lúpus); acidúrias metilmalônicas e propiônicas; distúrbios ou síntese de purina e/ou pirimidina; distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD); distrofias musculares congênitas; distrofias musculares de colágeno VI (por exemplo, distrofia muscular congênita de Ullrich,
miopatia de Bethlem, distal oculofaríngea, e Emery-Dreifuss); síndrome de DiGeorge; e distúrbios neuromusculares (tais como distrofia muscular de cintura escapular, miopatias inflamatórias, neuropatia de Charcot Marie Tooth (CMT), e neuropatias periféricas induzidas por droga).
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que ainda compreende administrar outro agente terapêutico.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que não mais do que 1% do número total de átomos de hidrogênio por mol do referido 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona são na forma do 2H isótopo.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo em uma forma de dosagem oral, intraoral, tópica, epicutânea, subcutânea, transdérmica, intramuscular, parenteral, ocular, retal, vaginal, por inalação, bucal, sublingual ou intranasal.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral é sólida.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem sólida oral é um comprimido, uma cápsula, uma pílula ou uma pluralidade de grânulos.
27. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral é uma solução oral ou uma suspensão oral.
28. Método de tratar uma doença ou distúrbio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar 5-[[4-[2-[5- acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é metabolizado em 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona no paciente, e: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente é cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é cerca de 100 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é cerca de 150 µg.h/ml a cerca de 250 µg.h/ml.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é cerca de 175 µg.h/ml a cerca de 225 µg.h/ml.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina- 2,4-diona é cerca de 200 µg.h/ml.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 2306 a cerca de 9126 ng/ml.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 33, CARACTERIZADO pelo fato de que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 5000 a cerca de 6500 ng/ml.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 5500 a cerca de 6000 ng/ml.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 35, CARACTERIZADO pelo fato de que a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é cerca de 5716 ng/ml.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos sete dias.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos dez dias.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a AUCss, Cmin ss, ou AUCss e Cmin ss é medida após pelo menos quatorze dias.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é administrado ao paciente em necessidade do mesmo.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona é administrado ao paciente como uma suspensão compreendendo cerca de 5- 15 mg de cloridrato de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona per ml.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em doença ou distúrbio do sistema nervoso central, doença mitocondrial, esteato-hepatite não alcóolica (NASH), doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD), distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, e uma doença respiratória inflamatória.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em uma doença neurodegenerativa, uma doença cerebrovascular, convulsão, epilepsia, uma doença viral, uma doença neuroinflamatória, um tumor cerebral, uma lesão cerebral traumática, e uma doença metabólica rara.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em leucodistrofia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, ataxia degenerativa, atrofia de múltiplos sistemas, uma doença neuronal motora, neuromielite óptica, NBIA (neurodegeneração e distúrbios de acúmulo de ferro no cérebro), e neuromiopatia.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a leucodistrofia é adrenoleucodistrofia (ALD ou X-ALD).
46. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a ataxia degenerativa é ataxia de Friedreich.
47. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neuronal motora é selecionada do grupo que consiste em paralisia bulbar progressiva, paralisia pseudobulbar, esclerose lateral primária (PLS), atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal (SMA), síndrome pós-pólio (PPS)- Doença de Marie-Tooth, síndrome de Guillan-Barré, e adrenomieloneuropatia (AMN).
48. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença cerebrovascular selecionada do grupo que consiste em isquemia global ou local, hemorragia intracerebral, acidente vascular cerebral, e demência vascular.
49. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é uma doença viral selecionada do grupo que consiste em meningite, encefalite, raiva, sarampo, caxumba, poliomielite, herpes simplex e varicela zoster.
50. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica rara é selecionada do grupo que consiste em acidemias orgânicas, distúrbios de ácidos graxos e distúrbios mitocondriais genéticos.
51. Método, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença hepática gordurosa não alcóolica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcóolica (NASH).
52. Método, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida doença ou distúrbio é um distúrbio granulomatoso crônico, uma síndrome do ovário policístico, um carcinoma de tireoide, um distúrbio autoimune de tireoide, um adenoma pituitário, aterosclerose, hipertensão, uma doença de pele, uma inflamação e doença autoimune, ou doença respiratória inflamatória.
53. Método, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial primário selecionado do grupo que consiste em síndrome de Rett, doença de Alper; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; síndrome do tipo Leigh; síndrome de Leigh de herança materna (MILS); síndrome de depleção mitocondrial (MDS); síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDDS); encefalomiopatia mitocondrial; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios do acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO); atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica dominante autossômica (ADOA); miopatia mitocondrial; cardiomiopatia; encefalopatia mitocondrial; epilepsia mioclônica; diabetes e surdez de herança materna (MIDD); espectro de neuropatia de ataxia; acidúria 3- metilglutacônica; surdez sensoneural; descobertas neurorradiológicas da síndrome do tipo Leigh (MEGDEL); SURF1 (síndrome de Leigh definitiva de COX devido à deficiência de proteína excessiva do complexo IV); distúrbios de fosforilação oxidativa; síndrome de Berth; cardiomiopatia infantil letal (LIC); deficiência de piruvato carboxilase; deficiência de piruvato desidrogenase; mutação POLG; deficiências de OXPHOS isoladas ou combinadas com defeito genético não resolvido até o momento, incluindo oxidação de piruvato alterado e taxas de produção de ATP mais PCr; mutação de POLG2; deficiência de carnitina-acil-cartinina; deficiência de carnitina; síndromes de deficiência de creatinina; deficiência da coenzima Q10; deficiência do Complexo I; deficiência do Complexo II; deficiência do Complexo III; deficiência do Complexo IV; deficiência do Complexo V; acidose láctica; leucoencefalopatia com envolvimento do tronco encefálico e medula espinhal e elevação do lactato (LBSL); doença de Luft; deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT I ou CPT II); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD); deficiência de 3-
hidroxiacetil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD); deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenase (MADD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD); deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD); deficiência de proteína trifuncional (TFP); e acidúria glutárica tipo II.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mitocondrial é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Rett; atrofia óptica dominante (DOA); atrofia óptica autossômica dominante (ADOA); deficiência do Complexo I; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); síndrome de Kearns-Sayre (KSS); síndrome de Leigh; encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e acidente vascular cerebral (MELAS); epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); síndrome da encefalopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; e oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO).
55. Método, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mitocondrial é um distúrbio mitocondrial secundário selecionado do grupo que consiste em distrofia muscular de Duchenne (DMD); distrofia muscular de Becker (BMD); distrofia miotônica (BMD); miopatias congênitas; distúrbios de armazenamento de glicogênio; atrofia muscular espinhal-bulbar (SBMA); acidúria argininossuccínica; transtorno do espectro do autismo (ASD); doenças autoimunes da pele (tais como pênfigo vulgar e lúpus); acidúrias metilmalônicas e propiônicas; distúrbios ou síntese de purina e/ou pirimidina; distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD); distrofias musculares congênitas; distrofias musculares de colágeno VI (por exemplo, distrofia muscular congênita de Ullrich, miopatia de Bethlem, distal oculofaríngea, e Emery-Dreifuss); síndrome de DiGeorge; e distúrbios neuromusculares (tais como distrofia muscular de cintura escapular, miopatias inflamatórias, neuropatia de Charcot Marie Tooth (CMT), e neuropatias periféricas induzidas por droga).
56. Forma de dosagem oral, compreendendo uma quantidade eficaz de 5-[[4- [2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade eficaz fornece o seguinte: (a) a área de estado estacionário sob a curva (AUCss) de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml; (b) a concentração mínima de droga em plasma em estado estacionário (Cmin ss) de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; ou (c) a AUCss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 34 µg.h/ml a cerca de 300 µg.h/ml, e a Cmin ss de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona no plasma do paciente de cerca de 55 a cerca de 9126 ng/ml; e a AUCss de (i), a Cmin ss de (ii), ou a AUCss e Cmin ss de (c) é medida após pelo menos cinco dias de administração oral de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia.
57. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende de cerca de 10 a cerca de 500 mg de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
58. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 56 ou 57, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende de cerca de 50 a cerca de 500 mg de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
59. Forma de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem oral é sólida.
60. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem sólida oral é um comprimido, uma cápsula, uma pílula ou uma pluralidade de grânulos.
61. Forma de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem oral é uma solução oral ou uma suspensão oral.
62. Método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4- [2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende determinar a concentração de plasma de um biomarcador de acoplamento de PPAR-γ em uma amostra obtida do paciente para dar uma concentração de linha de base do biomarcador de acoplamento de PPAR-γ; e (a) administrar uma quantidade de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (b) obter uma amostra de plasma do paciente após 5 dias ou mais de administração de acordo com (a); (c) determinar a concentração de plasma do biomarcador de acoplamento de PPAR-γ na amostra de plasma obtida em (b); e (d) administrar uma quantidade recalculada de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, com base na concentração do biomarcador de acoplamento de PPAR-γ na amostra de plasma obtida em (c), em que: (i) um aumento no biomarcador de acoplamento de PPAR-γ de cerca de 200% ou menos em (c) em relação à concentração de linha de base do biomarcador de acoplamento de PPAR-γ compreende administrar uma quantidade maior de 5-[[4- [2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mg por dia, ao paciente; (ii) um aumento no biomarcador de acoplamento de PPAR-γ de cerca de 600% ou mais em (c) em relação à concentração de linha de base do biomarcador de acoplamento de PPAR-γ compreende administrar uma menor quantidade de 5-[[4-[2- [5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mg por dia, ao paciente; e (iii) um aumento no biomarcador de acoplamento de PPAR-γ de cerca de 200% a cerca de 600% em (c) em relação à concentração de linha de base do biomarcador de acoplamento de PPAR-γ compreende administrar a mesma quantidade de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mg por dia, ao paciente.
63. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o biomarcador de acoplamento de PPAR-γ é adiponectina.
64. Método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4- [2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende: (i) administrar uma quantidade de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente por dia; (ii) obter uma amostra de plasma do paciente após pelo menos 4 dias de administrar de acordo com (i); (iii) determinar a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona na amostra de plasma obtida em (ii); e (iv) administrar uma quantidade recalculada de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-
il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em miligramas, ao paciente por dia conforme determinado de acordo com a Equação 1: Equação 1, em que: SD é a quantidade de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3- tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada ao paciente em (i) em mg; CMT é a Cmin alvo em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona; Cmin alvo = (alvo AUC em ng.h/ml x 0,0341 ± 20%) - 1104 ± 20%; e PC é a concentração de plasma em ng/ml de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin- 2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona determinado em (iii).
65. Método de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 5-[[4- [2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona a um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar uma dose inicial de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia for 5 dias ou mais; e (a) administrar uma dose maior de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]fenil]metil]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for inferior a 149 µg.h/ml; (b) administrar uma dose inferior de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1-
hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for superior a 241 µg.h/ml; ou (c) administrar uma dose inalterada de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2- il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente uma vez por dia se a concentração de plasma de 5-[[4-[2-[5-(1- hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona no paciente for entre 150 µg.h/ml e 240 µg.h/ml.
BR112020024939-4A 2018-06-06 2019-06-06 Uso de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]benzil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e seus sais BR112020024939A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18382402 2018-06-06
EP18382402.8 2018-06-06
PCT/IB2019/054744 WO2019234690A1 (en) 2018-06-06 2019-06-06 Use of 5-[[4-[2-[5-acetylpyridin-2-yl]ethoxy]benzyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione and its salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020024939A2 true BR112020024939A2 (pt) 2021-03-09

Family

ID=62716011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020024939-4A BR112020024939A2 (pt) 2018-06-06 2019-06-06 Uso de 5-[[4-[2-[5-acetilpiridin-2-il]etoxi]benzil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e seus sais

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20210228558A1 (pt)
EP (1) EP3801517A1 (pt)
JP (1) JP7510170B2 (pt)
KR (1) KR20210031867A (pt)
CN (1) CN112823004A (pt)
AU (1) AU2019283650A1 (pt)
BR (1) BR112020024939A2 (pt)
CA (1) CA3102584A1 (pt)
CL (1) CL2020003163A1 (pt)
EA (1) EA202092954A1 (pt)
IL (1) IL279186A (pt)
MX (1) MX2020013182A (pt)
SG (1) SG11202012095XA (pt)
WO (1) WO2019234690A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
EP3801515A1 (en) 2018-06-06 2021-04-14 Minoryx Therapeutics S.L. 5-[[4-[2-[5-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione and its salts for use in the treatment of mitochondrial diseases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE177476T1 (de) 1992-04-30 1999-03-15 Pasteur Institut Schnellnachweis der antibiotikaresistenz in mycobacterium tuberculosis
GB0030845D0 (en) 2000-12-18 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB0510469D0 (en) * 2005-05-23 2005-06-29 Leuven K U Res & Dev Insulin sensitization to slow down pubertal tempo and to augment pubertal growth
AU2012203941A1 (en) * 2006-06-27 2012-07-26 Sandoz Ag New method for salt preparation
WO2008000418A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag New method for salt preparation
US20150224120A1 (en) * 2011-09-14 2015-08-13 Catherine Clelland Compositions and methods for treating hyperprolinemia-associated mental disorders
US8969581B2 (en) 2013-03-14 2015-03-03 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
AU2015239112C1 (en) 2014-04-02 2020-08-20 Minoryx Therapeutics S.L. 2,4-thiazolidinedione derivatives in the treatment of central nervous system disorders
WO2017083739A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A method for predicting a subject's response to valproic acid therapy
MX2019007327A (es) 2016-12-23 2019-09-02 Minoryx Therapeutics S L Proceso para preparar 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)-2-piridinil] etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona y sus sales.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019283650A1 (en) 2021-01-07
IL279186A (en) 2021-01-31
CN112823004A (zh) 2021-05-18
US20210228558A1 (en) 2021-07-29
CL2020003163A1 (es) 2021-07-02
US20240091210A1 (en) 2024-03-21
KR20210031867A (ko) 2021-03-23
EP3801517A1 (en) 2021-04-14
JP7510170B2 (ja) 2024-07-03
MX2020013182A (es) 2021-02-26
SG11202012095XA (en) 2021-01-28
WO2019234690A1 (en) 2019-12-12
JP2021527061A (ja) 2021-10-11
CA3102584A1 (en) 2019-12-12
EA202092954A1 (ru) 2021-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220274989A9 (en) Compositions and Methods of Using the Same for Treatment of Neurodegenerative and Mitochondrial Disease
US20200163937A1 (en) Pyrazole-amide compounds and pharmaceutical use thereof
US20240091210A1 (en) Use of 5-[[4-[2-[5-acetylpyridin-2-yl]ethoxy]benzyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione and its salts
EP4309738A2 (en) Method of treating medulloblastoma with an ezh2 inhibitor
US20180065933A1 (en) Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors
US20230044606A1 (en) Spiro compound serving as erk inhibitor, and application thereof
JP7549344B2 (ja) 治療有効量の５－［［４－［２－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］エトキシ］フェニル］メチル］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオンを投与する方法
US9913828B2 (en) Benzothiazolone compound
US20200223851A1 (en) Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
US11957670B2 (en) 5-[[4-[2-[5-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione and its salts for use in the treatment of mitochondrial diseases
EA047194B1 (ru) Применение 5-[4-[2-[5-ацетилпиридин-2-ил]этокси]бензил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и его солей
EA047277B1 (ru) Способ введения терапевтически эффективного количества 5-[[4-[2-[5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]этокси]фенил]метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона
KR20150047586A (ko) 베타-2-아드레날린수용체 효능제로서의 벤조티아졸론 화합물의 염

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]