JP2021527061A - 5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]ベンジル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンおよびその塩の使用 - Google Patents
5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]ベンジル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンおよびその塩の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月6日に出願された欧州出願番号EP18382402.8への優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防における、5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンおよびその薬学的に許容される塩の使用に関する。本開示はまた、治療有効量の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与する方法を提供する。
ピオグリタゾンは、2型糖尿病の処置における使用のために市販されている薬物である。ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPAR−γ)のための強力なアゴニストである。しかし、ピオグリタゾンは、薬物間相互作用の可能性、心臓血管系作用、体液貯留、体重増加および膀胱がんを含む望ましくない副作用と関連する(例えば、Kus et al., PLoS ONE 6(11): e27126 (2011)を参照されたい)。したがって、ピオグリタゾンの高用量および/または慢性投与は、高い全身曝露が深刻な副作用をもたらす可能性があるため、望ましくない。
ミトコンドリア性疾患は、その各々がミトコンドリア機能不全と関連する障害の群である。ミトコンドリア性疾患は、慢性、遺伝性、および多くの場合先天性の障害であり、これは、ミトコンドリアが、身体が適切に機能するのに十分なエネルギーを生成できない場合に起こる。ミトコンドリア性疾患は、出生時に存在し得るが、また、何歳であっても起こり得る。これらの疾患は、脳、神経、筋肉、腎臓、心臓、肝臓、眼、耳および/または膵臓の細胞を冒し得る。ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリアが機能しない場合に起こるだけでなく、別の疾患または状態に起因することもある。ミトコンドリア性疾患とは、原発性および続発性ミトコンドリア性障害を含む障害の異種群を指す(例えば、Niyazov et al., Mol. Syndromol. 7:122-137 (2016)を参照されたい)。原発性ミトコンドリア性障害は、OXPHOS(酸化的リン酸化)タンパク質を直接コードするか、またはそれらがOXPHOSプロセスを動かすために必要な複合体機構の産生に影響を及ぼすことによってOXPHOS機能を冒すかのいずれかによる、ミトコンドリアDNA(mtDNA)および/または核DNA(nDNA)遺伝子の生殖細胞系列変異に起因し得る。これとは対照的に、続発性ミトコンドリア性障害は、非OXPHOS遺伝子における生殖細胞系列変異による先天性疾患を含む、OXPHOSが関与しない多くの病理プロセスにおいて起こる。続発性ミトコンドリア性障害はまた、酸化ストレスを引き起こし得る有害環境効果に続いて獲得され得る。多くの状態は、自閉症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリック病、糖尿病およびがんを含む続発性ミトコンドリア機能不全につながり得る。
ロシグリタゾン、チアゾリジンジオンは、生理学的濃度でミトコンドリアピルビン酸キャリア(MPC)に結合し、ピルビン酸代謝を急速に抑制すると報告されている(例えば、Colca et al., PLOS ONE 8(5):e61551-e61551 (2013)を参照されたい)。Divakaruniらは、図3Cを参照して、チアゾリジンジオンが、MPCの急性特異的阻害剤であると記載している。Divakaruni et al., PNAS 110(14):5424 (2013)を参照されたい。しかしながら、ピオグリタゾンは、この公開において言及されているものの、図3Cは、ピオグリタゾンのMPC阻害に対して何の結果も提供していない。
本開示は、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される疾患または障害を処置または予防する方法を提供する。
(a)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss)が、約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLであるか;
(b)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss)が、約55〜約9126ng/mLであるか;または
(c)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLであり、かつ患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約55〜約9126ng/mLであり;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、方法を提供する。
(a)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss)が、約100μg・時/mL〜約300μg・時/mLであるか;
(b)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss)が、約2306〜約9126ng/mLであるか;または
(c)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約100μg・時/mL〜約300μg・時/mLであり、かつ患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約2306〜約9126ng/mLであり;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、方法を提供する。
(a)約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss);
(b)約55〜約9126ng/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss);または
(c)約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCss、および約55〜約9126ng/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ss
を提供し;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、経口剤形を提供する。別の実施形態では、(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(iii)のAUCssおよびCmin ssは、1日1回の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の3〜15日後、例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15日後に測定される。別の実施形態では、(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(iii)のAUCssおよびCmin ssは、1日1回の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の4日後に測定される。別の実施形態では、(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(iii)のAUCssおよびCmin ssが、1日1回の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の5日後に測定される。
(a)約100μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss);
(b)約2306〜約9126ng/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss);または
(c)約100μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCss、および約2306〜約9126ng/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ss
を提供し;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、経口剤形を提供する。別の実施形態では、(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(iii)のAUCssおよびCmin ssは、1日1回の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の3〜15日後、例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15日後に測定される。別の実施形態では、(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(iii)のAUCssおよびCmin ssは、1日1回の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の4日後に測定される。別の実施形態では、(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(iii)のAUCssおよびCmin ssが、1日1回の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の5日後に測定される。
本開示の方法は、5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含む。ヒトまたは動物の体内で5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(5−{4−[2−(5−アセチルピリジン−2−イル)エトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、ケトピオグリタゾン、ケトピオグリタゾンまたはM−IIIとも呼ばれる)および薬学的に許容されるその塩が、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(5−(4−(2−(5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン、ヒドロキシピオグリタゾン、ヒドロキシピオグリタゾンまたはM−IV)に代謝されることが予想外に発見された。
一態様では、本開示は、治療有効量の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
(i)1日当たり、所定量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ;
(ii)(a)による投与の少なくとも5日後に、患者から血漿試料を得るステップ;
(iii)(ii)で得られた血漿試料中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度を決定するステップ;および
(iv)1日当たり、再計算された量(ミリグラム)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
SDは、(i)において患者に投与された化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の量(mg)(上記を参照されたい)であり;
CMTは、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin target(ng/mL)であり;
Cmin target=(目標AUC(ng・時/mL)×0.0341±20%)−1104±20%であり;
PCは、(iii)で決定された5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度(ng/mL)である)
に従って計算される。
(i)1日当たり、所定量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ;
(ii)(a)による投与の3〜15日後、例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14日後に、患者から血漿試料を得るステップ;
(iii)(ii)で得られた血漿試料中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度を決定するステップ;および
(iv)1日当たり、式1に従って再計算された量(ミリグラム)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
(a)患者から得られた試料中のバイオマーカーの血漿または脳脊髄液(CSF)濃度を決定するステップ;
(b)1日当たり、所定量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ;
(c)(b)による投与の少なくとも5日後に、患者から血漿またはCSF試料を得るステップ;
(d)(c)において得られた血漿またはCSF試料中のバイオマーカーの血漿またはCSF濃度を決定するステップ;および
(e)(d)において得られた血漿またはCSF試料中のバイオマーカー濃度に基づいて再計算された量(ミリグラム)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
(a)1日当たり、所定量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ;
(b)(a)による投与の少なくとも5日後に、患者から血漿試料を得るステップ;
(c)(b)で得られた血漿試料中のアディポネクチンの血漿濃度を決定するステップ;および
(d)(c)において得られた血漿試料中のアディポネクチンの濃度に基づいて再計算された量(ミリグラム)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、
(i)(a)と比べた、(c)におけるアディポネクチンの約200%またはそれ未満の増加が、1日当たり、より多い量(mg)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含み;
(ii)(a)と比べた、(c)におけるアディポネクチンの約600%またはそれを超える増加が、1日当たり、より少ない量(mg)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含み;
(iii)(a)と比べた、(c)におけるアディポネクチンの約200%〜約600%の増加が、1日当たり、同量(mg)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
(a)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLであるか;
(b)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約55〜約9126ng/mLであるか;または
(c)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLであり、かつ患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約55〜約9126ng/mLであり;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の少なくとも5日後に測定される、方法を提供する。
(a)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約100μg・時/mL〜約300μg・時/mLであるか;
(b)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約2306〜約9126ng/mLであるか;または
(c)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約100μg・時/mL〜約300μg・時/mLであり、かつ患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約2306〜約9126ng/mLであり;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の少なくとも5日後に測定される、方法を提供する。
(a)患者由来の血漿中化合物(1)のAUCssが、約30μg・時/mL〜約300μg・時/mLであり;
(b)AUCssが、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与した後に測定される、方法を提供する。
(a)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約34μg・時/mL〜約80μg・時/mLであるか;
(b)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約55〜約1624ng/mLであるか;または
(c)患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約34μg・時/mL〜約80μg・時/mLであり、かつ患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約55〜約1624ng/mLであり;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の患者への投与の少なくとも5日後に測定される、方法を提供する。
(a)1日当たり、所定量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ;
(b)(a)による投与の5日後またはそれよりも後に、患者から血漿試料を得るステップ;
(c)(b)で得られた血漿試料中5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssを決定するステップ;および
(d)1日当たり、式4:
用量v1は、(d)において1日当たり、患者に投与される化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の再計算された量であり;
用量pre−v1は、(a)において患者に投与された化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の量であり;
Cminv1は、最後の投与の22〜26時間後に採取された(c)において決定された5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ss(ng/mL)であり;
CminTARは、5 5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの目標濃度(ng/mL)であり;
(A)(b)の血漿試料が(a)における化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の18時間〜19.9時間後に得られた場合、CminTARは、式5A:
CminTAR=7700−(88.5×用量pre−v1) 式5A
に従って計算され;
(B)(b)の血漿試料が(a)における化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の20時間〜21.9時間後に得られた場合、CminTARは、式5B:
CminTAR=7440−(103.4×用量pre−V1) 式5B
に従って計算され;
(C)(b)の血漿試料が(a)における化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の22時間〜25.9時間後に得られた場合、CminTARは、5716であり;
(D)(b)の血漿試料が(a)における化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の26時間〜27.9時間後に得られた場合、CminTARは、式5D:
CminTAR=6740−(138.6×用量pre−V1) 式5D
に従って計算され;
(E)(b)の血漿試料が(a)における化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の28時間〜30時間後に得られた場合、CminTARは、式5E:
CminTAR=6520−(148.0×用量pre−V1) 式5E
に従って計算される)
に従って決定した通りの、再計算された量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
(i)(d)において、1日当たり、再計算された量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与した5日後またはそれよりも後に、患者から血漿試料を得るステップ;
(ii)式6:
(iii)(ii)で決定したCmin calcdに基づいて、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCCalcd(μg・時/mL)を決定するステップであって、
(A)(i)の血漿試料が化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与後18時間〜19.9時間の間に得られた場合、AUCCalcdは、式7A:
(B)(i)の血漿試料が化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の20時間〜21.9時間後に得られた場合、AUCCalcdは、式7B:
(C)(i)の血漿試料が化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の22時間〜25.9時間後に得られた場合、AUCCalcdは、式7C:
(D)(i)の血漿試料が化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の26時間〜27.9時間後に得られた場合、AUCCalcdは、式7D:
(E)(i)の血漿試料が化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の28時間〜30時間後に得られた場合、AUCCalcdは、式7E:
(iv)AUCCalcdが150〜240μg・時/mLである場合、1日当たり、(i)におけるのと同じ再計算された量の化合物(1)もしくは薬学的に許容されるその塩を、5日間もしくはそれよりも長く、患者に投与し、必要に応じて(i)〜(iii)を繰り返すステップ;または
(v)(i)において、AUCCalcdが150未満または240μg・時/mLを超える場合、1日当たり、新しい量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ
をさらに含む、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が149μg・時/mL未満である場合、より高用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、241μg・時/mLを超える場合、より低用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が150μg・時/mL〜240μg・時/mLである場合、非変更用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与する、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が159μg・時/mL未満である場合、より高用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、231μg・時/mLを超える場合、より低用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が160μg・時/mL〜230μg・時/mLである場合、非変更用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与する、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が179μg・時/mL未満である場合、より高用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、221μg・時/mLを超える場合、より低用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が180μg・時/mL〜220μg・時/mLである場合、非変更用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与する、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が189μg・時/mL未満である場合、より高用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、211μg・時/mLを超える場合、より低用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が190μg・時/mL〜210μg・時/mLである場合、非変更用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与する、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が149μg・時/mL未満である場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を増加し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、241μg・時/mLを超える場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を低減し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が150μg・時/mL〜240μg・時/mLである場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を変更せず、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、1日1回、少なくとも5日間、患者に投与される、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が159μg・時/mL未満である場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を増加し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、231μg・時/mLを超える場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を低減し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が160μg・時/mL〜230μg・時/mLである場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を変更せず、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、1日1回、少なくとも5日間、患者に投与される、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が179μg・時/mL未満である場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を増加し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、221μg・時/mLを超える場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を低減し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が180μg・時/mL〜220μg・時/mLである場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を変更せず、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、1日1回、少なくとも5日間、患者に投与される、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が189μg・時/mL未満である場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を増加し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、211μg・時/mLを超える場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を低減し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が190μg・時/mL〜210μg・時/mLである場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量を変更せず、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、1日1回、少なくとも5日間、患者に投与される、方法を提供する。
(a)患者への、1日1回、5日間またはそれよりも長い化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が149μg・時/mL未満である場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が増加され;
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、241μg・時/mLを超える場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が低減され;または
(d)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が150μg・時/mL〜240μg・時/mLである場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が変更されず;
(e)化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
(a)1日1回、5日間またはそれよりも長い化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が患者へ投与され;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が159μg・時/mL未満である場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が増加され;
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、231μg・時/mLを超える場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が低減され;または
(d)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が160μg・時/mL〜230μg・時/mLである場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が変更されず;
(e)化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
(a)1日1回、5日間またはそれよりも長い化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が患者へ投与され;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が179μg・時/mL未満である場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が増加され;
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、221μg・時/mLを超える場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が低減され;または
(d)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が180μg・時/mL〜220μg・時/mLである場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が変更されず;
(e)化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
(a)1日1回、5日間またはそれよりも長い化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が患者へ投与され;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が189μg・時/mL未満である場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が増加され;
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、211μg・時/mLを超える場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が低減され;または
(d)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が190μg・時/mL〜210μg・時/mLである場合、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の初期用量が変更されず;
(e)化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が149μg・時/mL未満である場合、より高用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、241μg・時/mLを超える場合、より低用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が150μg・時/mL〜240μg・時/mLである場合、非変更用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与する、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が159μg・時/mL未満である場合、より高用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、231μg・時/mLを超える場合、より低用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が160μg・時/mL〜230μg・時/mLである場合、非変更用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与する、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が159μg・時/mL未満である場合、より高用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、231μg・時/mLを超える場合、より低用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が160μg・時/mL〜230μg・時/mLである場合、非変更用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与する、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が179μg・時/mL未満である場合、より高用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、221μg・時/mLを超える場合、より低用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が180μg・時/mL〜220μg・時/mLである場合、非変更用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与する、方法を提供する。
(a)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が189μg・時/mL未満である場合、より高用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;
(b)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が、211μg・時/mLを超える場合、より低用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与し;または
(c)患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が190μg・時/mL〜210μg・時/mLである場合、非変更用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、患者に投与する、方法を提供する。
(a)初期用量の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩を、1日1回、5日またはそれよりも長い日数の間、患者に投与するステップ;および
(b)(i)式8a:
Drecal=Dinitial*(AUCTar/AUC_0t) 式8a
(式中、
Drecalは、患者に投与される5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩の再計算された用量(ミリグラム)であり;
Dinitialは、患者に投与された5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩の初期用量(ミリグラム)であり;
AUCTarは、(a)における最後の投与の24時間後の患者における化合物(1)の目標曝露(ng・時/ml)であり;
AUC_0tは、(a)における最後の投与の24時間後の患者における化合物(1)の計算された曝露(ng・時/ml)である)、
(ii)式8b:
AUC_0t=(28.31+0.472*ΔT)*C+(34410+2234*ΔT)*Dinitial/150 式8b
(式中、
AUC_0tは、(a)における最後の投与の24時間後の患者における化合物(1)の計算された曝露(ng・時/ml)であり;
Dinitialは、患者に投与された5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩の初期用量(ミリグラム)であり;
Cは、患者における化合物(1)の血漿濃度(ng/ml)であり、血漿試料は、(a)における最後の投与の24±6時間後に患者から採取され;
ΔTは、血漿試料が患者から採取された時間と、(a)における最後の投与の24時間後との間の差(時)である)、
に従って再計算された用量の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩を投与するステップ
を含み、目標曝露は、50,000ng・時/mL〜250,000ng・時/mLである、方法。
(a)初期用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ;および
(b)式8aおよび8bに従って再計算された用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、100,000ng・時/mL〜200,000ng・時/mLである、方法を提供する。
(a)初期用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ;および
(b)式8aおよび8bに従って再計算された用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、100,000ng・時/mL、120,000ng・時/mL、130,000ng・時/mL、140,000ng・時/mL、150,000ng・時/mL、160,000ng・時/mL、175,000ng・時/mL、180,000ng・時/mL、190,000ng・時/mL、20 200,000ng・時/mLである、方法を提供する。
(a)初期用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ;および
(b)式8aおよび8bに従って再計算された用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、50,000ng・時/mL〜250,000ng・時/mLである、方法を提供する。
(a)初期用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ;および
(b)式8aおよび8bに従って再計算された用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、100,000ng・時/mL〜200,000ng・時/mLである、方法を提供する。
(a)初期用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、1日1回、5日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ;および
(b)式8aおよび8bに従って再計算された用量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、100,000ng・時/mL、120,000ng・時/mL、130,000ng・時/mL、140,000ng・時/mL、150,000ng・時/mL、160,000ng・時/mL、175,000ng・時/mL、180,000ng・時/mL、190,000ng・時/mL、または200,000ng・時/mLである、方法を提供する。
ここで開示される本発明の主題の種々の例および実施形態が可能であり、本開示の利益を考慮することで当業者に明らかとなる。本開示では、「一部の実施形態」、「ある特定の実施形態」、「ある特定の例示的実施形態」、「特定の実施形態」および類似の語句への参照は各々、それらの実施形態が、本発明の主題の非限定例であり、除外されない代替の実施形態が存在することを意味する。
本開示の方法および使用は、種々の疾患または障害を処置するために、5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。方法および使用は、患者において5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンが5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンに代謝されるという発見に基づく。
化合物(1)または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路によって投与できる。例えば、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、腟、吸入、頬側、舌下および鼻腔内送達経路のうちの任意のものが好適であり得る。
本開示はまた、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法に関する以下の特定の実施形態を提供する。
(i)1日当たり、所定量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ;
(ii)(i)による投与の少なくとも5日後に、患者から血漿試料を得るステップ;
(iii)(ii)で得られた血漿試料中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度を決定するステップ;
(iv)1日当たり、以下のように式1:
SDは、(i)において患者に投与された化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の量(mg)であり;
CMTは、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin target(ng/mL)であり;
Cmin target=(目標AUC(ng*時)/mL×0.0341±20%)−1104±20%であり;
PCは、(iii)で決定された5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度(ng/mL)である)
に従って決定された通りの再計算された量(ミリグラム)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ
を含む方法。一部の実施形態では、式1中、CMTまたはCmin target=(目標AUC(ng・時/mL)×0.0341±10%)−1104±10%である。一部の実施形態では、式1中、CMTまたはCmin target=(目標AUC(ng・時/mL)×0.0341±5%)−1104±5%である。一部の実施形態では、式1中、CMTまたはCmin target=(目標AUC(ng・時/mL)×0.0341)−1104である。
(i)1日当たり、所定量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ;
(ii)(i)による投与の少なくとも5日後に、患者から血漿試料を得るステップ;
(iii)(ii)で得られた血漿試料中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度を決定するステップ;
(iv)1日当たり、式1:
SDは、(i)において患者に投与された化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の量(mg)であり;
CMTは、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin target(ng/mL)であり;
Cmin target=(目標AUC(ng*時)/mL×A)+Bであり、ここで、AおよびBは、ヒトへの化合物(1)の経口投与時、CminおよびAUCの線形回帰から決定され;
PCは、(iii)で決定された5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度(ng/mL)である)
に従って決定した通りの再計算された量(ミリグラム)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップ
を含む、方法。
(a)前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss)が、約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLであるか;
(b)前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss)が、約55〜約9126ng/mLであるか;または
(c)前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約100μg・時/mL〜約300μg・時/mLであり、かつ前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約55〜約9126ng/mLであり;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、方法。
(a)約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss);
(b)約55〜約9126ng/mLの、前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss);または
(c)約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCss、および約55〜約9126ng/mLの、前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ss
を提供し、
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、経口剤形。
(i)1日当たり、所定量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ;
(ii)(i)による投与の少なくとも5日後に、患者から血漿試料を得るステップ;
(iii)(ii)で得られた血漿試料中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度を決定するステップ;
(iv)1日当たり、式1:
SDは、(i)において患者に投与された化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の量(mg)であり;
CMTは、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin target(ng/mL)であり;
Cmin target=(目標AUC(ng*時)/mL×0.0341±20%)−1104±20%であり;
PCは、(iii)で決定された5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度(ng/mL)である)に従って決定した通りの再計算された量(ミリグラム)の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップを含む、使用のための化合物(1)または薬学的に許容されるその塩。一部の実施形態では、式1中、CMTまたはCmin target=(目標AUC(ng・時/mL)×0.0341±10%)−1104±10%である。一部の実施形態では、式1中、CMTまたはCmin target=(目標AUC(ng・時/mL)×0.0341±5%)−1104±5%である。一部の実施形態では、式1中、CMTまたはCmin target=(目標AUC(ng・時/mL)×0.0341)−1104である。
(a)前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss)が、約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLであるか;
(b)前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss)が、約55〜約9126ng/mLであるか;または
(c)前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLであり、かつ前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約55〜約9126ng/mLであり;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、患者における疾患または障害の処置または予防における使用のための化合物(1)または薬学的に許容されるその塩。
(a)約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss);
(b)約55〜約9126ng/mLの、前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss);または
(c)約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCss、および約55〜約9126ng/mLの、前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ss
を提供し、
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、経口剤形。
5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−III)の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−IV)への代謝
5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−III)および5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−IV)の血漿薬物動態を、M−IIIの単回経口(50mg/kg)用量投与後、雄性C57BL/6マウスにおいて決定した。
5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−III)および5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−IV)の血漿薬物動態を、M−IIIまたはMIN−102(5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩)のいずれかの単回経口(4.5mg/kg)用量後、雄性C57BL/6マウスにおいて決定した。
5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−III;M3)および5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−IV;M4)の血漿薬物動態を、M−IIIまたはMIN−102の単回経口(10mg/kg)用量投与後、雄性Sprague Dawleyにおいて決定した。
ヒト対象における135mgおよび270mgの5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩の複数漸増用量(MAD)研究からのデータにより、経時的なクリアランスの変化が存在しなかったことを確認した。135mgの場合、平均AUC0−tau ss(%CV)(135μg・時/mL)(20)およびCmaxss(%CV)(9488ng/ml)(17)を、8日目に定常状態において決定し、270mgの場合、平均AUC0−tau ss(%CV)(299μg・時/mL)(21)およびCmaxss(%CV)(17200ng/ml)(18)を、8日目に定常状態において決定した。
を使用し、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩の用量を調整するために使用する。
ヒトへの5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの用量計算
5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの合成
カラム:Agilent Zorbax 3.5μm、SB−C8(4.6×75mm);波長:210/254nm;流れ:1mL/分;実行時間:7分;時間&移動相−勾配(時間(分)/B):0/5、3.5/90、5/90、5.5/5、7/5[B:アセトニトリル;A:ギ酸(水中0.1%)];MASS:Agilent−single quad−multimode−APCI−ESI。
収率:349mg(63%)。
ES−MS[M+H]+:371.1;tR=4.02分;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.31 (m, 1H, H-O-Dからのピークとマージ), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.60 (s, 3H).
MIN−102のミトコンドリアピルビン酸キャリア(MPC)阻害活性の評価
BRET−アッセイ
MPCの活性、すなわち、MPC阻害活性(IC50)をリアルタイムでモニタリングするために、BRETアッセイを使用して、Compan et al., Molecular Cell 59:491-501 (2015)に記載されている通り、適切なキメラタンパク質をHEK細胞にトランスフェクトした。
MIN−102が、ピルビン酸媒介性ミトコンドリア呼吸に対する何らかの効果を有するかを決定するために、細胞外フラックスアナライザーSeahorseを、Companらに記載の通りに使用した。Seahorse実験を、以下の細胞系:HeLa(子宮頸がん細胞)、A549(肺がん細胞)、野生型MDA MB 231およびMPC2を欠失させMPCを不活性化させたMDA MB 231(MDA MB231 KO)で実施した。MDA MB231細胞は、上皮乳がん細胞である。細胞を、37℃で1時間、化合物の上昇濃度でインキュベートした後、酸素消費速度(OCR)を測定した。Seahorseアナライザーにより、1μM CCCPによる脱分極時に測定される基底および最大呼吸の測定が可能になる。結果を図4および図5に示す。
MIN−102は、4.1μMのIC50値でMPC活性を阻害し、MPC依存方式で酸素消費を阻害する。実際、MIN−102は、MPCの活性が遺伝的に欠失されている場合は酸素消費を阻害せず、MIN−102がMPCの特異的阻害剤であることを裏付けている。MPCに対するMIN−102の阻害活性は、MPCの強力な化合物阻害剤であるUK5099の活性(IC50=17nM)と比較して低く、ロシグリタゾンの活性(IC50=2μM)よりもわずかに低いが、同じ範囲内である。MIN−102は、ピオグリタゾンよりもはるかにより強力である。
MIN−102による血漿中アディポネクチンレベルの大幅な増大
ミトコンドリアの機能は、脂肪細胞中でのアディポネクチン合成と関連しており、脂肪組織中でのミトコンドリア機能不全は、肥満における血漿アディポネクチンレベルの低下を説明し得る。ミトコンドリア機能不全は、ERストレス、JNKおよびATF3が関与する一連のメカニズムを活性化して、アディポネクチン合成を減少する。Eun Hee Koh et al., Diabetes 56(12):2973-2981 (2007)を参照されたい。さらに、肝アディポネクチン受容体は、NASH患者において縮小し、野生型動物と比較してアディポネクチンノックアウトマウスはより頻繁に肝線維症を発症し、一方、アディポネクチンのアデノウイルス媒介性過剰発現により、野生型マウスにおいて肝損傷が改善される(例えば、Kamada et al., Gastroenterology 125:1796-1807 (2003)を参照されたい)。
メチオニンコリン欠乏食餌マウスにおけるMIN−102の効果
MIN−102の予防効果を、7週間メチオニンコリン欠乏(MCD)食NASHマウスモデルにおいて評価した(Verdelho Machadoら)。順化期間後、C57BL6/J雄性マウス(n=20)を秤量し、体重に基づいて2つの均質な処置群(n=10/群)に無作為化し、MCD食を与え、ビヒクルまたはMIN−102により7週間、BID経口処置した。
順化期間後、C57BL6/J雄性マウス(n=20)を秤量し、体重に基づいて2つの均質な処置群(n=10/群)に無作為化し、MCD食を与え、ビヒクルまたはMIN−102(125mg/Kg/日)により7週間、BID経口処置した。体重を、実験フェーズの終了まで、週に3回測定した。
予測されたように、MCD食下のマウスは、実質的な体重減少を示した。しかしながら、MIN−102で処置されたマウスは、14日目〜50日目にそれほど重度ではない体重減少を示し、30日目〜50日目の間に有意差をもたらした。
イヌにおける5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−IIIまたはM3)の血漿薬物動態
5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−III;M3)および5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(M−IV;M4)の血漿薬物動態を、M3またはMIN−102のいずれかの単回経口(3mg/kg)用量投与後、雄性ビーグル犬において決定した。
MDCKII単層アッセイの例
試験システム
単層アッセイは、親およびMDR1トランスフェクトMDCKII細胞単層を使用して実施した。MDCKIIおよびMDCKII−MDR1細胞を、細胞培養フラスコ中空気:CO2 95:5の雰囲気下、37±1℃で、10%(v/v)ウシ胎児血清(FBS)を添加した4.5g/Lグルコース(DMEM)を含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した後、24トランスウェルインサートに播種した。トランスフェクトおよび親MDCKII細胞を、頂端側で1ウェル当たり400μL培地を含むインサートで、および基底側で全24ウェルについて単一ウェルレシーバートレイ中25mLで、96時間培養した。培地を、実験の24時間前に交換した。各ウェルの経上皮電気抵抗(TEER)を測定して、実験前の単層のコンフルエンシーを確認した。浸透インキュベーションを、ハンク緩衝塩溶液(HBSS)中、37±1℃で実施した。ルシファーイエロー(LY)の頂端から基底への浸透度を、低浸透度対照として評価し、アンチピリンを高浸透度化合物として評価した。LYはまた、M−IIIの単層完全性に対する影響を評価するために、M−III(最高試験濃度、100μM)の存在下でインキュベートした。LY試料を、以下の励起485nm、発光520nmの波長で蛍光を測定することによって分析した一方、アンチピリン試料は、LC−MS/MSで分析した。
上の試験の結果は、図10に示されており、これは、細胞系MDCKII−MDR1およびMDCKII−Mockの両方におけるM−IIIの120分の投与後のM−IIIの浸透度を示す。M−IIIの回収率は、M−III(MIN−102またはM−IVの主代謝物質)のM−IVへの予想外の変換に起因して、低かった(30〜60%)。両方の化合物のパーセンテージはいずれも、総回収率(100%±20%)に達した。
Claims (65)
- 治療有効量の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 約7:3の(5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン:5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)の比の前記患者の血漿中の前記5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンおよび5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの曝露を提供する、請求項1に記載の方法。
- 疾患または障害を処置または予防する方法であって、有効量の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む剤形を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記疾患または障害が、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される、方法。
- 前記中枢神経系障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、外傷性脳損傷、および稀な代謝疾患からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症、運動ニューロン疾患、視神経脊髄炎、NBIA(神経変性および脳鉄蓄積障害)、およびニューロミオパチーからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記白質ジストロフィーが、副腎白質ジストロフィー(ALDまたはX-ALD)である、請求項5に記載の方法。
- 前記変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、請求項5に記載の方法。
- 前記運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症(PLS)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、ポリオ後症候群(PPS)−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー(AMN)からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、請求項4に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、請求項4に記載の方法。
- 稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容される塩が、約10mg〜約500mgの1日用量で投与される、請求項3から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容される塩が、約50mg〜約500mgの1日用量で投与される、請求項3から12のいずれか一項に記載の方法。
- 検出可能な量の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンが、投与後に前記対象の中枢神経系(CNS)において見出される、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンが、ある用量の前記5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の経口投与後、1時間後に少なくとも約100μg・時/mLの曝露で前記対象のCNSにおいて見出され、前記用量が約10mg〜約500mgである、請求項14に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項9、12または13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、または炎症性呼吸器疾患である、請求項9、12または13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病;レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;リー様症候群;母系遺伝性リー症候群(MILS);ミトコンドリア枯渇症候群(MDS);ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS);ミトコンドリア脳筋症;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);ミトコンドリアミオパチー;心筋症;ミトコンドリア脳症;ミオクローヌスてんかん;母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);運動失調ニューロパチースペクトル;3−メチルグルタコン酸酸性尿症;感音性難聴;リー様症候群の神経放射線学的所見(MEGDEL);SURF1(複合体IV surfeitタンパク質欠損症に起因するCOX欠損リー症候群);酸化的リン酸化障害;バース症候群;致死性小児心筋症(LIC);ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG突然変異;ピルビン酸酸化の乱れおよびATP+PCr産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性OXPHOS欠乏症;POLG2突然変異;カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチニン欠乏症症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;乳酸アシドーシス;脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症(LBSL);ルフト病;カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ(CPT IまたはCPT II)欠損症;短鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);短鎖3−ヒドロキシアセチル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCHAD);中鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);多種アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MADD);長鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);超長鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);三機能性タンパク質(TFP)欠損症;およびグルタル酸尿症II型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、請求項9、12または13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群;優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);複合体I欠損症;レーバー遺伝性視神経症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;および慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD);ベッカー型筋ジストロフィー(BMD);筋緊張性ジストロフィー(BMD);先天性ミオパチー;糖原貯蔵障害;球脊髄性筋萎縮症(SBMA);アルギニノコハク酸尿症;自閉症スペクトル障害(ASD);皮膚の自己免疫疾患(例えば、尋常性天疱瘡およびループス);メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症;プリンおよび/またはピリミジン合成の障害;顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD);先天性筋ジストロフィー;コラーゲンVI筋ジストロフィー(例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型);ディジョージ症候群;および神経筋障害(例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース(CMT)ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害)からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、請求項9、12または13のいずれか一項に記載の方法。
- 別の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項9から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン1モル当たりの水素原子の総数の1%以下が、2H同位体の形態である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩が、前記対象に、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で投与される、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤形が、経口剤形である、請求項23に記載の方法。
- 前記経口剤形が、固体である、請求項24に記載の方法。
- 前記経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、請求項25に記載の方法。
- 前記経口剤形が、経口溶液剤または経口懸濁液剤である、請求項24に記載の方法。
- それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含み、前記患者において5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンが5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンに代謝され、
(a)前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss)が、約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLであるか;
(b)前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss)が、約55〜約9126ng/mLであるか;または
(c)前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLであり、かつ前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約55〜約9126ng/mLであり;
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、方法。 - 5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約100μg・時/mL〜約300μg・時/mLである、請求項28に記載の方法。
- 5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約150μg・時/mL〜約250μg・時/mLである、請求項29に記載の方法。
- 5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約175μg・時/mL〜約225μg・時/mLである、請求項30に記載の方法。
- 5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCssが、約200μg・時/mLである、請求項31に記載の方法。
- 5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約2306〜約9126ng/mLである、請求項28から32のいずれか一項に記載の方法。
- 5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約5000〜約6500ng/mLである、請求項28から33のいずれか一項に記載の方法。
- 5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約5500〜約6000ng/mLである、請求項28から34のいずれか一項に記載の方法。
- 5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ssが、約5716ng/mLである、請求項28から35のいずれか一項に記載の方法。
- AUCss、Cmin ss、またはAUCssおよびCmin ssが、少なくとも7日後に測定される、請求項28から36のいずれか一項に記載の方法。
- AUCss、Cmin ss、またはAUCssおよびCmin ssが、少なくとも10日後に測定される、請求項37に記載の方法。
- AUCss、Cmin ss、またはAUCssおよびCmin ssが、少なくとも14日後に測定される、請求項38に記載の方法。
- 5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩が、それを必要とする前記患者に投与される、請求項28から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩が、1mL当たり約5〜15mgの5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩を含む懸濁液として前記患者に投与される、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、中枢神経系疾患または障害、ミトコンドリア性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群から選択される、請求項28から41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、外傷性脳損傷、および稀な代謝疾患からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症、運動ニューロン疾患、視神経脊髄炎、NBIA(神経変性および脳鉄蓄積障害)、およびニューロミオパチーからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記白質ジストロフィーが、副腎白質ジストロフィー(ALDまたはX−ALD)である、請求項44に記載の方法。
- 前記変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、請求項44に記載の方法。
- 前記運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症(PLS)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、ポリオ後症候群(PPS)−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー(AMN)からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、請求項43に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、請求項43に記載の方法。
- 前記稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項42に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、または炎症性呼吸器疾患である、請求項42に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病;レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;リー様症候群;母系遺伝性リー症候群(MILS);ミトコンドリア枯渇症候群(MDS);ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS);ミトコンドリア脳筋症;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);ミトコンドリアミオパチー;心筋症;ミトコンドリア脳症;ミオクローヌスてんかん;母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);運動失調ニューロパチースペクトル;3−メチルグルタコン酸酸性尿症;感音性難聴;リー様症候群の神経放射線学的所見(MEGDEL);SURF1(複合体IVsurfeitタンパク質欠損症に起因するCOX欠乏リー症候群);酸化的リン酸化障害;バース症候群;致死性小児心筋症(LIC);ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG突然変異;ピルビン酸酸化の乱れおよびATP+PCr産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性OXPHOS欠乏症;POLG2突然変異;カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチニン欠乏症症候群;補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;乳酸アシドーシス;脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症(LBSL);ルフト病;カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(CPT IまたはCPT II)欠損症;短鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);短鎖3−ヒドロキシアセチル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCHAD);中鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);多種アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MADD);長鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);超長鎖アシル−CoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);三機能性タンパク質(TFP)欠損症;ならびにグルタル酸尿症II型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア障害である、請求項42に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群;優性視神経萎縮症(DOA);常染色体優性視神経萎縮症(ADOA);複合体I欠損症;レーバー遺伝性視神経症(LHON);カーンズ・セイヤー症候群(KSS);リー症候群;乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS);ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE);ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性(NARP);ピアソン症候群;ならびに慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD);ベッカー型筋ジストロフィー(BMD);筋緊張性ジストロフィー(BMD);先天性ミオパチー;糖原貯蔵障害;球脊髄性筋萎縮症(SBMA);アルギニノコハク酸尿症;自閉症スペクトル障害(ASD);皮膚の自己免疫疾患(例えば、尋常性天疱瘡およびループス);メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症;プリンおよび/またはピリミジン合成の障害;顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHD);先天性筋ジストロフィー;コラーゲンVI筋ジストロフィー(例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型);ディジョージ症候群;ならびに神経筋障害(例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース(CMT)ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害)からなる群から選択される続発性ミトコンドリア障害である、請求項42に記載の方法。
- 有効量の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形であって、前記有効量が、以下:
(a)約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの定常状態曲線下面積(AUCss);
(b)約55〜約9126ng/mLの、前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度(Cmin ss);または
(c)約34μg・時/mL〜約300μg・時/mLの、前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのAUCss、および約55〜約9126ng/mLの、前記患者由来の血漿中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin ss
を提供し、
(i)のAUCss、(ii)のCmin ss、または(c)のAUCssおよびCmin ssが、1日当たり、5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも5日後に測定される、経口剤形。 - 約10〜約500mgの5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項56に記載の経口剤形。
- 約50〜約500mgの5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項56または57に記載の経口剤形。
- 前記経口剤形が、固体である、請求項56から58のいずれか一項に記載の経口剤形。
- 前記経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、請求項59に記載の経口剤形。
- 経口溶液剤または経口懸濁液剤である、請求項56から58のいずれか一項に記載の経口剤形。
- 治療有効量の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者から得られた試料中のPPAR−γ結合バイオマーカーの血漿濃度を決定して、前記PPAR−γ結合バイオマーカーのベースライン濃度を与えるステップ;および
(a)1日当たり、所定量の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、前記患者に投与するステップ;
(b)(a)による投与の5日後またはそれよりも後に、前記患者から血漿試料を得るステップ;
(c)(b)で得られた前記血漿試料中の前記PPAR−γ結合バイオマーカーの血漿濃度を決定するステップ;および
(d)(c)で得られた前記血漿試料中の前記PPAR−γ結合バイオマーカーの濃度に基づいて、再計算した量(ミリグラム)の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、
(i)前記PPAR−γ結合バイオマーカーの前記ベースライン濃度と比べた、(c)における前記PPAR−γ結合バイオマーカーの約200%またはそれ未満の増加が、1日当たり、より多い量(mg)の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含み;
(ii)前記PPAR−γ結合バイオマーカーの前記ベースライン濃度と比べた、(c)における前記PPAR−γ結合バイオマーカーの約600%またはそれを超える増加が、1日当たり、より少ない量(mg)の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含み;
(iii)前記PPAR−γ結合バイオマーカーのベースライ濃度と比べた、(c)における前記PPAR−γ結合バイオマーカーの約200%〜約600%の増加が、1日当たり、同量(mg)の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含む、方法。 - 前記PPAR−γ結合バイオマーカーが、アディポネクチンである、請求項62に記載の方法。
- 治療有効量の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
(i)1日当たり、所定量の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、前記患者に投与するステップ;
(ii)(i)による投与の少なくとも4日後に、前記患者から血漿試料を得るステップ;
(iii)(ii)で得られた前記血漿試料中の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度を決定するステップ;および
(iv)1日当たり、式1:
SDは、(i)において前記患者に投与された5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の量(mg)であり、
CMTは、5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンのCmin target(ng/mL)であり;
Cmin target=(目標AUC(ng・時/mL)×0.0341±20%)−1104±20%であり;
PCは、(iii)で決定された5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの前記血漿濃度(ng/mL)である)
に従って決定した通りの再計算された量(ミリグラム)の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、前記患者に投与するステップ
を含む、方法。 - 治療有効量の5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、1日1回、5日間またはそれよりも長く、前記患者に投与するステップを含み;
(a)前記患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が149μg・時/mL未満である場合、より高用量の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、1日1回、前記患者に投与し;
(b)前記患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が241μg・時/mLを超える場合、より低用量の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、1日1回、前記患者に投与し;または
(c)前記患者における5−[[4−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンの血漿濃度が150μg・時/mL〜240μg・時/mLである場合、非変更用量の5−[[4−[2−[5−アセチルピリジン−2−イル]エトキシ]フェニル]メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、1日に1回、前記患者に投与する、方法。
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